FI62285C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensocykloalkylen-1-karboxiamidoximderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensocykloalkylen-1-karboxiamidoximderivat Download PDF

Info

Publication number
FI62285C
FI62285C FI2306/74A FI230674A FI62285C FI 62285 C FI62285 C FI 62285C FI 2306/74 A FI2306/74 A FI 2306/74A FI 230674 A FI230674 A FI 230674A FI 62285 C FI62285 C FI 62285C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
hydroxylamine
acid addition
Prior art date
Application number
FI2306/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI230674A (fi
FI62285B (fi
Inventor
Harm Jan Panneman
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI230674A publication Critical patent/FI230674A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62285B publication Critical patent/FI62285B/fi
Publication of FI62285C publication Critical patent/FI62285C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Rj555T1 γ·ι KUULUTUSJULKAISU /Ό O p c Wä [b] W utlaggningsskrift 62285 c(45) Patentti oyonnjtty 10 12 1932 *Patent raediielat * (51) Kv.»k./int.ci. C 07 C 123/00, 131/00, C 07 D 317/70 SUOM I—FI N LAN D (21) ρ>*««»βι»ι««ι 2306/71* (22) Hak«ml*p<tvt — Aneöknlnpdij 01.08.7^ ^ ^ (23) AikupUvl—Glkl*h*ttd«| 01.08.
(41) Tullutlulktoukal — Muleeffumflg 0^.02.75 Γ>tantti- )a rekisterihallitut (44) Nthtlvftkslpunon )· kuuLlulkslaun pvm. —
Patent- och registerstyrelsan ' 7 AnaOkan titled och uttskrtfMn publtcerad 31.08.82 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —l«|M prtarltet 03.08.73
Hollanti-Holland(NL) 73107^1 (71) Akzo N.V., Ijssellaan 82,. Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Harm Jan Panneman^ Oss, Hollanti-Holland(NL) ilb) 0y Roister Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsosykloalkyleeni--1-karboksiamidoksiimijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bensocykloalkylen-l-karb- oxiamidoximderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien bentsosykloalkyleeni-l-karboksiamidoksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on /\
R2 CnH2n'B
jossa B on N-hydroksi-amidinoryhmä, jonka kaava on -C = N-OR, tai -C - N - OR, R5-N-R4 NR4 Rg jossa kaavassa R^ on vety,C-^_g-alkyyli, fenyyli-C^_^-alkyyli tai asyyli, joka on johdettu orgaanisesta, 1-18 hiiliatomia sisältävästä karboksyylihaposta, R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, C^_g-alkyyliä tai fenyyli-C^_4-alkyyliä ja Rg on vety, C^_g-alkyyli tai mahdollisesti 2 62285 metyylillä substituoitu fenyyli- tai bentsyyliryhmä, A on metyleeni-, etyleeni- tai propyleeniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu C^_g“alkyylillä, r on 0, 1, 2, 3 tai 4, R^ on hydroksi, C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, amino tai C^_4-alkyleenidioksi, n on kokonaisluku 0-4 ja R2 on vety, C^.g-alkyyli, fenyyli-C2_4~alkyyli tai mahdollisesti metyylillä substituoitu fenyyli.
R3:n määritelmän yhteydessä mainittu asyyliryhmä on yleensä karbamiinihappojen, pienimolekyylisten alifaattisten karboksyylihap-pojen, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja syklo- tai aralifaattisen karbok-syylihappojen happotähde.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on verenpainetta alentava ja verisuonia laajentava vaikutus. Päinvastoin kuin monet muut verenpainetta alentavat yhdisteet ne säilyvät aktiivisina suun kautta annettaessa. Niillä on lisäksi arvokas verisuonitukoksia ehkäisevä vaikutus, täsmällisemmin sanoen ne ehkäisevät verihiutaleiden kasautumisen, ja indusoivat trombiinientsyymin vaikutuksen ehkäisyn. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös biosidinen vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) saatetaan nitriili, jonka kaava on
(RlV (I I XX
*2 Sftn-™ jossa A, R^, R2, n ja r tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai -johdannaisen kanssa, jonka kaava on ^/0R3
HN^^ III
tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) saatetaan (0)- tai (S)-alkyyli-iso(tio)amidi, jonka kaava on 62285
(Ri> r —fjT~jk 1V
/'\
r ' CnH2n”C = NR4 2 I
XR0 jossa A, R^, R2, n, R^ ja r tarkoittavat samaa kuin edellä, X on happi- tai rikkiatomi ja Rq on alempi alkyyli, reagoimaan hydroksyyli-amiinin tai kaavan III mukaisen -johdannaisen tai sen happoadditiosuo-lan kanssa, tai c) saatetaan karbotioamidi, jonka kaava on <El>r— y iva J '>CnH2n-c-NR4R5 jossa A, R^, R2, n, R4, R5 ja rtarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai kaavan III mukaisen hydroksyyliamii-nijohdannaisen tai sen happoadditiosuolan kanssa, tai d) saatetaan yhdiste, jonka kaava on (Rl) r-f^T ^k
L Ji y VI
/\ r r2 CnH2n-c = N0R3 jossa A, R^, r2, n, R^ ja r tarkoittavat samaa kuin edellä Hai on halogeeni reagoimaan ammoniakin tai amiinin kanssa, jonka kaava on
HN VII
^R4
Menetelmävaihtoehdossa b) käytettävä kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavasti happokloridista, jonka kaava on _ '--CC'
R2 cnH2nC
Cl 4 62285
Kaavan V mukainen happokloridi muutetaan ammoniakilla tai primäärisellä amiinilla vastaavaksi primääriseksi tai sekundääriseksi amidiksi, minkä jälkeen, tarvittaessa, karboksiamidiryhmän happiatomi korvataan rikkiatomilla sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi yhdisteellä P2S5 * Se^ä tällä tavalla saatu karbotioniamidoyhdiste että synteesin aikaisemmassa vaiheessa saatu karboksiamido-yhdiste voidaan muuttaa lähtöaineeksi IV alkyloimalla rikki- tai vastaavasti happiatomi esimerkiksi alkyylihalogenidilla, edullisesti metyylijodi-dilla tai etyylijodidilla.
Kaavan IV mukaista lähtöainetta voidaan edelleen valmistaa kaavan II mukaisesta yhdisteestä hyvin yksinkertaisella tavalla antamalla tämän reagoida metanolin tai etanolin kanssa, edullisesti happa-missa olosuhteissa tai katalysaattorin läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehdossa d) käytettävä kaavan VI lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla halogenoimalla vastaavaa aldoksii-mia (jota saadaan vastaavasta aldehydistä).
Kaavan (III) mukaisia hydroksyyliamiinijohdannaisia, joita käytetään edellä mainituissa kondensointireaktioissa, menetelmät a), b), c), ovat esimerkiksi hydroksyyliamiini (vapaa emäs), hydroksyyliamiinime-tyyli-, hydroksyyliamiinietyyli-, hydroksyyliamiinipropyyli-, hydroksyy-liamiinibentsyylieetteri, metyylihydroksyyli-, etyylihydroksyyli-, iso-propyylihydroksyyli-, bentsyylihydroksyyli-, fenyylihydroksyyli-, o-tolyylihydroksyyli-, p-tolyylihydroksyyli-, metyylihydroksyyliamiini-metyylieetteri ja niiden happoadditiosuolat.
Kaavan VII mukaisia amiineja, joita voidaan käyttää edellä mainitussa kondensointireaktioissa kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa ovat, esimerkiksi, ammoniakki, metyyli-, dimetyyli, etyyli-, isopropyyli-, bentsyyli-, fenyylietyyli-, N-bentsyyli-N-metyyli-, fenyylipropyyli-amiini, ja niiden happoadditiosuolat.
Useimmissa tapauksissa on edullista, että fenyylirenkaan substi-tuentti R^, typpiatomien substituentit R4, Rg ja Rg sekä happoatomin substituentti Rg ovat läsnä ja kaavojen II, IV ja VI mukaisissa lähtöaineissa. Näitä substituentteja voidaan kuitenkin myös liittää yhdisteeseen edellä mainittujen kondensointireaktioiden jälkeen. Tämä pätee erityisesti kun kyseessä on kaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollinen asylointi .
Esimerkiksi kaavan I mukaisen yhdisteen N-hydroksi-ryhmä (R^-H) voidaan (ar)-alkyloida tavalliseen tapaan esimerkiksi diatsometaanilla, diatsoetaanilla, dimetyylisulfaatilla tai käyttämällä Williamson1 in synteesiä. Tämä N-hydroksi-ryhmä voidaan tavalliseen tapaan asyloida orgaanisella karboksyylihapolla tai edullisesti sen reaktiokykyisella johdannaisella.
Typpiatomikaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa ainakin yksi substituenteista R^, R^, Rg on vety voidaan (ar)alkyloida esimerkiksi (ar)alkyylihalogenideilla tai Eschweiler-Clarke-reaktiolla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan aikalisiä. Riippuen reaktio-olosuhteista, joissa niitä valmistetaan, ne voidaan saada vapaana emäksinä tai happoadditiosuoloina. Haluttaessa vapaa emäs voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saadaan antamalla vapaan emäksen reagoida happojen, kuten suola-, rikki-, fosfori-, etikka-, propioni-, glykoli-, maleiini-, fumaari-, maloni-, meripihka-, viini-, maito-, sitruuna-, askorbiini-, salisyyli- tai bentsoehapon kanssa.
Kaavasta I ilmenee, että uusissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi, mikä merkitsee, että yhdisteet voivat esiintyä joko rasee-misina seoksina tai optisesti aktiivisina isomeereinä. Kaava I käsittää siis sekä raseemisia että optisesti aktiivisia yhdisteitä. Optiset isomeerit voidaan valmistaa joko suoraan optisesti aktiivisista lähtöaineista (II, IV, VI) tai niitä voidaan saada hajoittamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset sinänsä tunnetulla tavalla.
Edullisia verenpainetta alentavia ja verisuonia laajentavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on etyleeni edullisimmin metyleeni, joka voi olla substituoitu, r on 0, 1 tai 2, edullisimmin 0, CnH2n on metyleeniryhmää, edullisimmin yhdiste ei sisällä tällaista alkyleeniryhmää (n = 0), R^ on vety tai asyyliryhmä, erityisesti sellainen, joka on johdettu karbamiinihaposta tai pienimolekyylisestä alifaattisesta tai aralifaattisesta karboksyylihaposta, kuten karbamoyyli, N-metyyli-, Ν,Ν-dimetyyli-, N-etyyli-, N-propyyli-, N-fenyyli-, N-bentsyylikarbamoyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, pentanoyyli, bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai fenyylipropionyyli ja R^, R^ja Rg tarkoittavat vetyä.
Antitromboottisten vaikutuksen kannalta erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on mahdollisesti substituoitu metyleeni- tai etyleeniryhmä, r on 0, 1 tai 2, edullisimmin 1 tai 2; cnH2n on metyleeniryhmä edullisimmin yhdiste ei sisällä tällaista alkyleeniryhmää (n = 0), R^ on vety ja R^, R^ ja Rg tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä.
Antihypertensiivinen aktiivisuus
Verenpainetta alentava vaikutus määritettiin DOCA-hypertensiivisissä rotissa 3 tuntia (ja 24 tuntia) sen jälkeen kun koeyhdistettä oli annettu oraalisesti tai subkutaanisesti. Verenpainetta alentava teho mitattiin prosentuaalisena muutoksena (alenemisena) tai absoluuttisena arvona. Alkuverenpaine vaihteli välillä 200-250 irniHg. Nörmaaliverenpaineeksi määriteltiin 130 mtrHg.
6 62285 C (O _ (#> = = dP = <d -h
Gx-P™ r* cm ^ vom tn -h \ c m cm m in mi c 51 3 ;
to 6 ^ I I I I I I
to o--------------i +J r—( (0 dP dP ε r r dP r r = G ·Η κι X O 4j tn tntntn *9* m <—ι m r-t vo m m m σι σ\ vo ΟΛ-Pg m <M cm cm m cm i" cm m co m σ\ cm σν -P G G G Ή
GcntoH lii lii I i. ιιιιιι i
£(0 dP = dP dP
*H
Gfri-P^ ovo vo γ- vo (Die: vo m cm in cm
0) \ G
C G 51 H II III
H 0) B___________________ (0 C o
Gv Ή CM (0 dP dP = dp = £ ^ (Dtoo+i00 m m ον σι ovo ^ pio-pq mm r-io r-io vo
CD P G G rH rH rH
> O <0 E-ι II II 11= I
— _ — ε 10) Μ r ε ε r ε ε εεεεεεεε ε 'v (0 (0 (0 H (0 (0 Ο Ον I—I Qv G (0 U (0 £>»>= = = = = = = = = = = = = = = m X S ε ε ε ε ε ε ε εεεεεεεε m TT κ X K = U K = = = = εεεεεεεε TSv
CM
w cm c_) mm
^ cm i S S
m m K cm u O
K S3 2 K S, K ä
U U 1 U 1 z Z
' 53 «-—% **·">*» »—·. r*—» z z o o o o o m | | w w w PS ffi = = = = ε U = O 0=0 00000= = = m -— ----------- u m OS isl S3
(X *r | Z
0 « cm I
\ / e 8 " 8
\/pS 03==l®== = = ε ε = O ® = = OCM
O---I S3 1 --« » -S t-Λ / x m Vj/ /zr\ ° -2 >/
O il M
V__/ 0) <D \\ // 0) 0) m \\ // rH Ή K V-'
. >1' >1 O
H P) +) I
^ m oi <D -nm ^ P S3 E g Ό S3 * Oi I l ® O Ή
rH o m m vooOU
OS I - - 'lii - Hr ε ε m tj· h -rr 33= = 'a,S3mmin
Ö I
·· r—i cm m m vo r- oo cnOrHCMm^rmio n-
t—\ r-t f—*. r—t r-t rH *—I *—H
7 62285
Adenosiinidlfosfaatin (A), kollageenia (C) tai trombilnln (T) aiheuttamaa verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus kaniinissa in vitro
Adenosiinidifosfaatin, kollageenin tai trombiinin lisääminen kaniinin runsaasti verihiutaleita sisältävään plasmaan (PRP) in vitro aiheuttaa verihiutaleiden kasautumista. Tapahtuva PRP:n optisen tiheyden aleneminen mahdollistaa kasautumisprosessin seuraamisen. Tämän kokeen avulla määritetään koeyhdisteen vaikutus kasautumisprosessiin. Koeyhdistettä käytetään konsentraationa 0,1 mg/1.
Määritettiin koeyhdisteen prosentuaalinen estovaikutus.
Viite: Born, Nature 197, 927 (1962).
R7 Koeyhdisteellä (0,1 mg/1
Jv. aikaansaatu estovaikutus % Χ?η-<Ν0Η
Rq 1 Indusointiaine y felO R2 nh2 -
N:0 R2 I R? [ Rg Rg R1Q ACT
1 H H H H H 38 38 91 2 " " " ” " (-)isomeeri 60 27 23 3 " " " " " (+)" 59 " 60 4 " " OCH3 0CH3 " 15 10 40 5 " " CH3 H CH3 44 " 25 6 " ” H N02 H 56 25 40 7 " " " 0CH3 " 45 30 55 8 " " " OH " 36 16 50 —^ 52 7 25 ^ NH~ 10 \ 18 42 38 ^nhch3
L O ^NH
11 47 8 30 12 NH2 24 16 50 8 62285
Kuten jo aikaisemmin on mainittu kaavan I mukaisia O-asyylijoh-dannaisia, valmistetaan edullisesti asyloimalla kaavan I vastaavaa yhdistettä (jossa R^ = H) tavalliseen tapaan esimerkiksi anhydrideillä kuten etikkahappoan-, propionihappo-, voihappo-, fenyylietikkahappo-anhydridillä jne. tai happohalogenideillä, kuten asetyyli-, propionyy-likloridilla, butyryylibromidilla, dimetyylikarbamoyyli-, fenyyliasetyy-likloridilla jne. O-karbamoyylijohdannaisia voidaan kuitenkin valmistaa myös käyttämällä syaanihappoa tai sopivia suoloja, lähinnä sen alkalime-tallisuoloja, kuten natrium-, kalium- tai litiumsuolaa, tai isosyanaatteja, erityisesti N-alempi-alkyyli-, N-fenyyli- ja N fenyyli(alempi)-alkyyli-isosyanaatteja, kuten N-metyyli-, N-etyyli-, N-propvyli-, N-p-tolyyli-, N-bentsyyli-, N-fenyylietyyli-isosvanaattia jne.
Kaavan I mukaisten O-karbamoyyli-yhdisteiden valmistus isosyanaatin avulla tapahtuu konvertoimalla kaavan I mukaista amidoksiimia (R^ = H) isosyanaatin kanssa ympäristön lämpötilassa (-20 - +50°C). Substituoimattomia O-karbamoyyliyhdisteitä voidaan valmistaa konvertoimalla kaavan I mukaista amidoksiimia syaanihapon kanssa edullisesti vesiliuoksessa tai konvertoimalla amidoksiimin happoadditiosuolaa alkalimetallisyanaatin kanssa. Viimeksi mainitussa konversiossa muodostuu syaanihappoa in situ.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, paikallisesti sekä parenteraalisesti, päivittäisen annoksen ollessa edullisesti 0,001-50 mg/kg kehon painoa. Tätä tarkoitusta varten yhdiste sekoitetaan sopivaksi suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti annettavaksi annosmuodoksi, esimerkiksi tabletiksi, pilleriksi, kapseliksi, liuokseksi, suspensioksi, emulsioksi, pastaksi tai suihkeeksi menetelmällä, jota yleisesti käytetään muiden, biologisesti aktiivisten yhdisteiden yhteydessä.
Suositeltavin annosmuoto on suun kautta annettava annos.
Kaksoissidoksen paikkaa ryhmän B typpi- ja hiiliatomien välissä kaavassa I ei voida määritellä täysin selvästi. Koska voi esiintyä tautomeriaa (mikäli R^ ja Rg = H), yhdisteiden: ^ N-OR, ^.NH-OR, X 3 3
R-C tai R-C
"'^V^NHR4 NH4 välillä vallitsee tasapaino.
Esimerkeissä käytetty nimistö perustuu kuitenkin siihen, että tautomerian ollessa mahdollinen saadaan pääasiallisesti oksiimia, jolloin näitä yhdisteitä nimitetään karboksiamidoksiini-johdannai- r ‘ i ' I · _ i-.
C ^ ^ siksi. Ellei tautomeria ole mahdollinen (R^ tai Rg on muu kuin vety), tuotteista käytetään nimitystä N-hydroksikrboamidiinit.
Esimerkki I
a) Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi ja sen suolat 50 g 1-syano-bentsosyklobuteenia (Org. Synth. 48, 92 (1968) sekoitetaan liuoksen kanssa, joka on saatu 250 ml:sta metanolia, 7 g:sta litiumia ja 70 g:sta hydroksyyliamiini-hydrokloridia. 30 minuutin sekoittaminen nostaa reaktioseoksen lämpötilan 30-35°C:een. Kun seosta on sekoitettu vielä 4 tuntia saadaan sakka, joka eristetään suodattamalla ja pestään 50 ml :11a vettä. Kiinteä aine kiteytetään kerran eetteristä; sulamispiste (vapaa emäksen): 110-113°C. Tämä aine liuotetaan absoluuttiseen etanoliin. Liuokseen lisätään 40,5 ml 7,7 n HCl-liuosta, jossa HC1 on liuenneena absoluuttiseen etanoliin, minkä jälkeen lisätään 600 ml eetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etano-li-eetteri-liuoksesta. Saanto: 57 g; HCl-suolan sulamispiste 170-172°C.
Korvaamalla HC1 maleiinlhapolla saadaan vastaavaa maleaattia, sp. 106-107°C.
b) Käyttämällä hydroksyyliamiini .HCL:n asemesta N-metyylihyd-roksyyliamiinin alkoholiliuosta, saadaan yhdistettä N-hydroksi-N-metyy-li-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidiini .HCl; sulamispiste 184-185°C.
Esimerkki II
Raseemisen (-)-bentsyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimia hajottaminen.
Liuokseen, jossa on 20 g esimerkissä I saatua vapaata emästä 50 ml:ssa metanolia, lisätään 9,6 g L (-)mantelihappoa ja liuotetaan lämmittämällä .
Jäähtyessä saostuva suola eristetään ja kiteytetään uudelleen etanoli-isopropanoli-seoksesta (2:1).
Hydrolysoitaessa näin saatua suolaa NaOH:lla saadaan 3 g (+) -bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimia, /0^_7D = +42°C (c = 1 kloro formissa) .
Lisättäessä ekvivalenttimäärä HCl:a absoluuttiseen alkoholiin liuotettuna saadaan hydrokloridisuolaa (2,4 g), jonka sulamispiste on 159-161°C ja = +77°C (c = 1,05 metanolissa) .
Emäliuoksen suodosta käsitellään natriumvetykarbonaatilla.
Saatua vapaata emästä käsitellään D(+)-mantelihapon kanssa alkoholissa samalla tavalla kuin edellä on selostettu.
Puhdistettua suolaa käsitellään myös samalla tavalla NaOH:n kanssa, jolloin saadaan 2,5 g (-)-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidok-siimia: = -42°C (c = 1 kloroformissa).
Siitä saadun HCl-suolan (2,5 g) sp. on 159-161°C ja = -77°c (c = 0,98 metanolissa).
10 62285
Esimerkki III
Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-O-karbamaatti.
30 g esimerkissä I saatua bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi. HC1 liuotetaan 10 ml:aan vettä, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 5°C:een. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 3 g kaliumsyanaattia 10 ml:ssa vettä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan. Valkea jauhe kiteytetään uudelleen bentseeni/-sykloheksaani-seoksesta. Saanto: 1,3 g; sp. 106-107°C; Rf tolueeni/-asetoni-seoksessa (6:4) = 0,45 SiC^lla.
Esimerkki IV
Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-O-(N-metyylikarbamaatti)
Suspensioon, jossa on 8,1 g bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidok-siimia (saatu esimerkin I mukaisesti) 50 ml:ssa bentseeniä lisätään noin 8°C:ssa liuos, jossa on 2,75 g metyyli-isosyanaattia 25 ml:ssa bentseeniä. (Lämpötila on pidettävä 10°C:n alapuolella). Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan ja sitten se tislataan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saanto: 4,0 g; 134-135°C.
Rf kloroformi/metanoli-seoksessa (95:5) = 0,44 Sienillä.
Samalla tavalla valmistetaan yhdisteet: 4.5- metyleenidioksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-0-(N-metyylikarbamaattia), sp. 170-171°C; 4.6- dimetyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-0-(N-metyylikarbamaattia), sp. 103-105°C.
Indaani-l-karboksiamidoksiimi-O-(N-metyylikarbamaatti, sp.
77-79°C.
1-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-O-(N-metyylikarbamaatti) .HC1, sp. 151-153°Cj 5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-0-(N-metyylikarbamaatti) , sp. 150-152°C; 5-metoksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-0-(N-metyylikarbamaatti) .HCl, sp. 144°C; ja 5-kloori-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-0-(N-metyylikarbamaatti) , sp. 126-127°C.
Esimerkki V
a) Indaani-l-karboksiamidoksiimi-hydrokloridi 6,4 g 1-syanoindaania (J. Org. Chem. 27, 3 836 (1962) kiehutetaan 2,5 tuntia 83 ml:n kanssa 0,8-norm. hydroksyyliamiiniliuosta, jossa hydroksyyliamiini on liuotettuna absoluuttiseen etanoliin.
Sitten liuotin haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan etanoliin, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan uudelleen pois. Jäännökseen lisätään 11 62285 ensin ekvivalenttimäärä HCl:n 6,5-norm. liuosta, jossa HC1 on liuotettuna absoluuttiseen etanoliin, minkä jälkeen lisätään eetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään etanoli/eetteri-seokses-ta. Saanto: 3 g; sp. 188-190°C. Rf metanoli/etikkahapposeoksessa (98:2) = 0,80 SiC^lla.
Esimerkki VI
a) 1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-l-karboksiamidoksiimi-hydrcikloridi.
Seosta, jossa on 6,9 g l-syano-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenia (J. Org. Chem. 27, 3 836 (1962)) ja 165 ml 0,4 norm, liuosta, jossa on hydroksyyliamiinia liuotettuna absoluuttiseen etanoliin, kiehutetaan 7 tuntia. Kun liuotin on haihdutettu pois vakuumissa, ylimääräinen hydroksyyliamiini poistetaan toistamalla haihduttaminen etanolin kanssa. Jäännöstä käsitellään 6,4 ml:n kanssa 6,8-norm. HCl:n etanoliliuosta. Muodostunut sakka kiteytetään uudelleen etanoli-eetteri-seoksesta.
Saanto: 4,3 g; sp. 195-197°C. Rf tolueeni/etanolissa (7:3) = 0,68 Si02:lla.
Esimerkki VII
1-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-hydrokloridi 2,9 g 1-metyyli-l-syano-bentsosyklobuteenia (J. Org. Chem. 37, 820 (1972)) sekoitetaan 94 ml:n kanssa 0,3-norm. liuosta, jossa on hydroksyyliamiinia liuotettuna absoluuttiseen etanoliin, ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, joka toimenpide uusitaan sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty alkoholia - muutamia kertoja ylimääräisen hydroksyyliamiinin poistamiseksi .
Sen jälkeen jäännöstä sekoitetaan muutaman minuutin ajan syklo-heksaanissa, minkä jälkeen kiinteä aine suodatetaan erilleen ja liuotetaan alkoholiin. Tähän liuokseen lisätään 2,5 ml 6,5 norm. HCl:n etanoliliuosta, minkä jälkeen lisätään eetteriä, jolloin saadaan sakkaa, joka kiteytetään uudelleen absoluuttisen etanolin ja eetterin seoksesta.
Saanto: 2,2 g; sp. 154-156°C.
RF metanoli/etikkahappo-seoksessa (98:2) = 0,80 SiC^rlla.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia vapaita emäksiä: 1-bentsyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimia; sp. 129- 130°C.
1-isopropyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimia; sp. 109-110°C.
Esimerkki VIII
N-metyyli-bentsosyklobuteeni-1-karboksiamidoksiimi-hydrokloridi a) Liuos, jossa on 33,3 g bentsosyklobuteeni-l-karbonyylikiori- 12 62285 dia (J. Med. Chem. 8, 255, (1965)) eetterissä lisätään tiputtamalla liuokseen, jossa on 100 ml 4-norm. liuosta, jossa on metyyliamiinia absoluuttisessa etanolissa. Kun seosta on sekoitettu 15 minuuttia se kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteiden kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista.
Saanto: 25,3 g N-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidia.
Sp. 106-109°C.
b) 31,8 g kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan 800 ml:aan dioksaania ja kun tähän on lisätty 12,4 g kiinteätä natriumsulfidia, sekoitetaan 10 minuuttia. Sitten lisätään 44,4 g P2S5' jälkeen seosta lämmitetään ja sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa.
Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan veteen, minkä jälkeen saatu seos uutetaan Ci^C^illa.
Jäännös, joka on saatu pesemällä, kuivaamalla ja kuiviin haihduttamalla uutteet, kiteytetään uudelleen etanoli/vesi-seoksesta (1:1). Saanto: 32 g N-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karbotioniamidia. Sp. 65-68°C.
c) Kohdassa b) saatu tuote (32 g) liuotetaan bentseeniin, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 28,4 g metyylijodidia. Seosta kiehutetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytetään 0°C:een.
Muodostunut sakka suodatetaan erilleen.
Saanto: 46,8 g N,S-dimetyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboisotio-amidi.hydrojodidia.
d) 3,2 g kohdassa c) saatua tuotetta liuotetaan 15 ml n 0,8 norm, liuosta, jossa on hydroksyyliamiinia absoluuttisessa etanolissa, ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Hydrojodidia, jota on saatu haihduttamalla seos kuiviin, käsitellään 4-norm. NaOH:lla, minkä jälkeen seos uutetaan metyleenikloridilla.
Uutteiden kuivaamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatuun jäännökseen lisätään ekvivalenttimäärä 6,5-norm. liuosta, jossa on HCl:a absoluuttisessa etanolissa. Lisäämällä eetteriä saadaan sakkaa, joka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.
Saanto: 0,5 g N-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-hydrokloridia; sp. 148-150°C.
RF metanoli/etikkahapposeoksessa (98:2) = 0,75 Sienillä.
Esimerkki IX
Bentsosyklobuteeni-l-metyylikarboksiamidoksiimi.hydrokloridi a) 1-syanometyyli-bentsosyklobuteeni.
Liuos, jossa on 13 g 1-hydroksimetyyli-bentsosyklobuteeni-tosy-laattia (J. Med. Chem. 8, 256 (1965)) 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 13 62285 lisätään liuokseen, jossa on 2,6 g natriumsyanidia 26 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia. Tätä seosta lämmitetään 65°C:ssa tunnin ajan.
Sitten reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteiden kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen jäännös tislataan vakuumissa. Tuotteen (5,3 g Öljyä) kiehumispiste on 104-105°C/2 mmHg. Rf tolueeni/etanoli-seoksessa (8:2) = 0,9 SiC^lla.
b) 3,25 g bentsosyklobuteeni-l-metyylikarboksiamidoksiimi.hydro-kloridi. Kohdassa a) saatua öljyä, lisätään 50 ml:aan 4-norm.liuosta, jossa on hydroksyyliamiinia absoluuttisessa metanolissa. 3 tunnin kiehuttamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja sen jälkeen kun jäännökseen on lisätty absoluuttista etanolia, haihdutetaan uudelleen kuiviin. Sen jälkeen jäännös liuotetaan eetteriin ja saatu liuos pestään vedellä, kuivataan MgS04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 10 ml absoluuttista etanolia ja ekvivalenttimäärä 8-norm. HCl:a kuivan etanolin liuoksena.
Eetterin lisääminen tähän liuokseen helpottaa otsikon yhdisteen saostumista. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen; saanto: 3,3 g; sp. 161-163°C. Rf tolueenissa (8:2) = 0,40 SiOj^la.
Esimerkki X
Samalla tavalla kuin esimerkissä IX kohdassa b) on mainittu valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5-metoksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi.hydrokloridi, sp. 175-178°C; 4,5-dimetoksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi, sp. 162-164°C, hydrokloridisuolan sp. 215°C; 5-nitro-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi.HC1, sp. 208- 210°C; 5-kloori-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi.HCl, sp. 191- 193°C; 5-hydroksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi.HCl, sp. 202°C; 4.5- metyleenidioksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi .HCl, sp. 190°C 4-kloori-6-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi. HCl, öljy, Rf tolueeniasetonissa (8:2) = 0,54 SiC^lla.
Esimerkki XI
4.6- dimetyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi .HCl a) l-syano-4,6-dimetyyli-bentsosyklobuteeni 12 g natriumsyanidia lisätään liuokseen, jossa on 20,5 g raakaa l-kloori-4,6-dimetyylibentsosyklobuteenia (Org. Preparations & Procedures 2, 89, (1970)) liuotettuna 75 ml:aan dimetyylisulfoksidia.
Reaktioseosta lämmitetään 70°C:ssa yön ajan. Jäähdyttämisen 14 62285 jälkeen seos kaadetaan veteen ja uutetaan heksaanilla. Heksaaniuute pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
Tislauksen ja petrolieetteristä suoritetun jäännöksen kitetyttä-misen jälkeen saadaan 4 g l-syano-4,6-dimetyyli-bentsosyklobuteenia.
Sp. 62-64°C.
b) 4,6-dimetyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi .HC1. 9ml 4-norm. liuosta, jossa on hydroksyyliamiinia absoluuttisessa meta-nolissa, lisätään 2,85 g:aan kohdassa a) saatua yhdistettä. Kun seosta on kiehutettu 2 tuntia ylimääräinen hydroksyyliamiini poistetaan haihduttamalla. Jäännös uutetaan eetterillä ja eetteriuutteet pestään vedellä. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös konvertoidaan 3.5 ml:n kanssa 5,5-norm. liuosta, jossa on HCl:a absoluuttisessa alkoholissa, hydrokloridisuolaksi. Saanto: 2,4 g; sp. 174-176°C. Rf tolueeni/etanoli-seoksessa (8:2) = 0,49 Sienillä.
Esimerkki XII
3,3-dimetyyli-indaani-l-karboksiamidoksiimi.hydrokloridi a) Kuivaa HCl-kaasua johdetaan 4,5 tuntia liuoksen läpi, jossa on 27 g 3,3-dimetyyli-indanoli-l:tä, Can. J. Chem. 42, 1 718 (1964), heksaanissa, johon on lisätty 22,5 g CaClj· Reaktioseos suodatetaan ja suodos pestään heksaanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin alhaisessa lämpötilassa. Saadaan 29,6 g raakaa klooriyhdistettä. Rf tolueeni/etyy-liasetaatti-seoksessa (7:3) = 0,85 Sienillä.
b) 12,5 natriumsyanidia lisätään kohdassa a) saadun l-kloori-3,3-dimetyyli-indaanin joukkoon, joka on liuotettu 125 ml:aan dimetyylisul-foksidia. Seosta lämmitetään 60°C:ssa tunnin ajan ja sitten 70°C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen ja seoksen veteen kaatamisen jälkeen vesiseos uutetaan heksaanilla ja heksaaniuutteet pestään, kuivataan ja haihdutetaan öljyksi. Kun öljy on tislattu vakuumissa, saadaan 22,3 g 1-syano- 3,3-dimetyyli-indaania, jonka kiehumispiste on 95-97°/0,l mmHg. Rf tolueeni/etyyliasetaatti-seoksessa (9:1) = 0,68 SiC^lla.
c) 190 ml 0,4 norm, hydroksyyliamiinin etanoliliuosta lisätään 8.6 g:aan kohdan b) mukaisesti saatua yhdistettä.
Seosta kiehutetaan 7 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja liuos haihdutetaan uudelleen kuiviin. Tämä toimenpide uusitaan useaan kertaan ylimääräisen hydroksyyliamiinin poistamiseksi täydellisesti. Saatua jäännöstä käsitellään sitten 7,75 ml:n kanssa 6,8-norm. HCl:n etanoliliuosta. Sakka kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saanto 7,6 g; sp. 197-199°C. Rf tolueeni/-etyyliasetaatti-seoksessa (7:3) = 0,70 SiC^lla.
15 62285
Esimerkki XIII
Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-O-(N,Ν-dimetyylikarba- maatti) 2.4 g bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimia liuotetaan 30 mlraan kloroformia. Tähän liuokseen lisätään 1,6 g trietyyliamiinia ja 1,6 g dimetyylikarbamoyylikloridia. Saatua seosta kiehutetaan noin tunnin ajan ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös laimennetaan vedellä ja sen jälkeen uutetaan bentseenillä. Bentseeni-uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kiteytetään bentseeni/-sykloheksaani-seoksesta. Saanto: 1,3 g; sp. 145-147°C. Rf metyleeniklo-ridi/asetoni-seoksessa (7:3) = 0,64 SiC^rlla.
Esimerkki XIV
Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-O-asetaatti
Liuokseen, jossa on 4 g bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksii-mia 40 ml:ssa kuivaa pyridiiniä lisätään 2,6 ml asetyylikloridia. Kun reaktioseosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 3 tuntia, se kaadetaan jää-vesi-seokseen ja uutetaan sitten eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään mety-leenikloridista. Saanto: 2,8 g; sp. 126-128°C.
Esimerkki XV
Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-O-(3-fenyylipropio- naatti) 2.4 g bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimia liuotetaan 22,5 ml:aan kuivaa pyridiiniä ja jäähdytetään 0°C:een. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 3,35 ml 3-fenyylipropionyylikloridia. Kun reaktio-seosta on sekoitettu 3 tuntia se kaadetaan 50 ml:aan vettä ja sakka suodatetaan erilleen. Kiinteä aine kiteytetään tolueenista. Saanto: 1,5 g; 144-145°C. Samalla tavalla valmistetaan: bentsosyklobuteeni-l-karboksi-amidoksiimi-O-bentsoaattia; sp. 130-132°C? bentsosyklobuteeni-l-karboksi-amidoksiimi-O-undekylaattia, sp. 70-72°C; ja bentsosyklobuteeni-1-karboksiamidoksiimi-0-3-karboksipropionaattia, sp. 140-141°C, joka on valmistettu käyttämällä meripihkahappoanhydridiä vastaavan meripihka-happokloridin asemesta.
Esimerkki XVI
N-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimihydrokloridi a) bentsosyklobuteeni-l-karboksialdehydi 3,6 g:aan 1-syanobentsosyklobuteenia, joka on liuotettu 20 ml:aan tolueenia, lisätään 20 ml 1,4-norm. di-isobutyylialumiinihydridiä tolu-eenissa 10°C:ssa. Seosta sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa, jäähdytetään 10°C:seen ja hajotetaan hitaasti 14 ml :11a 2-norm. rikkihappoa. Uute- 16 62285 taan sen jälkeen eetterillä, kuivataan ja tislataan, jolloin saadaan öljy (3,4 g), jonka k.p. on 79-80°C 0,5 mmHgtssa. N^° = 1,5512.
b) bentsosyklobuteeni-l-karboksialdoksiimi 1,8 g bentsosyklobuteeni-l-karboksialdehydiä, joka on liuotettu 12,5 mlraan etanolia, lisätään 12,5 ml:aan 4-norm. NI^OH etanolissa. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Yhdiste uutetaan eetterillä, pestään vedellä ja eetteriliuos kuivataan MgSO^:lla.
Kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan raaka tuote. Kiteytys eetteri:-heksaanista 1:1 antaa saannoksi 1,75 g, sp. 113-114°C.
c) bentsosyklobuteeni-l-hydroksiamoyylikloridi (kaava VI) 1,47 g kohdassa b) valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan kuivaa eetteriä ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. NOCl:a johdetaan liuokseen kunnes havaitaan vihreänkeltaista väriä. Reaktioseosta käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
d) N^-metyyli-bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimihydroklo- ridi
Kohdassa c) saatu liuos lisätään 0°C:ssa tiputtamalla liuokseen, joka sisältää ylimäärin metyyliamiinia etanolissa.
Reaktioseosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan metyleenikloridiin. Pesemällä tavalliseen tapaan vedellä ja kuivaamalla magnesiumsulfaatilla saadaan vapaan emäksen liuos, jota käsitellään ekvivalenttisella määrällä 6-norm. HCl:a etanolissa. Haihduttamalla liuotin saadaan jäännös, joka kiteytetään uudelleen etanoli/etyyliasetaatista, jolloin saanto on 240 mg, sp. 148-154°C.
Esimerkki XVII
Bentsosyklobuteeni-l-karboksiamidoksiimi-HCl 1 g bentsosyklobuteeni-l-tioniamidia, joka on valmistettu samalla tavalla kuin N-metyylijohdannainen esimerkissä VIII, lisätään huoneen lämpötilassa 4-norm. liuokseen, joka sisältää hydroksyyliamiinia meta-nolissa. Reaktioseosta refluksoidaan sen jälkeen kaksi tuntia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etanoliin, joka sisältää 1 ekvivalentin hydrokloridia. Lisäämällä eetteriä saadaan kiteinen tuote, 0,95 g, sp. 169-171°C.

Claims (2)

17 62285 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsosykloalkyleeni-1-karboksiamidoksiimijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla on kaava »‘’-CiO l\ R2 CnH2n-B jossa B on N-hydroksi-amidinoryhmä, jonka kaava on -C * N-OR, tai -C - N - 0R3 R5-H-R4 N*4 R6 jossa R3 on vety, C1_g-alkyyli, fenyyli-C^_4-alkyyli tai asyyli, joka on johdettu orgaanisesta, 1-18 hiiliatomia sisältävästä karboksyy-lihaposta, R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, C^_g-alkyyliä tai fenyyli-C^_^-alkyyliä ja Rg on vety, Cj^g-alkyyli tai mahdollisesti metyylillä substituoitu fenyyli- tai bentsyyliryhmä, A on metyleeni-, etyleeni-tai propyleeniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu C1__g-alkyylil-lä, r on 0, 1, 2, 3 tai 4, R^ on hydroksi, C^_g-alkyyli, C1_g-alkyyli-tio, C^_g-alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, amino tai Cj^-alkyleenidioksi, n on kokonaisluku 0-4 ja R2 on vety, C^-g-alkyyli, fenyyli-C1_^-alkyyli tai mahdollisesti metyylillä substituoitu fenyyli, tunnettu siitä, että a) saatetaan nitriili, jonka kaava on <Ri)r~dO 11 *2 cnH2n-CT jossa A, R^, R2, n Ja r tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on OR^ HNv. III *6 18 62285 tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) saatetaan (0)- tai (S)-alkyyli-iso(tio)amidi, jonka kaava on (¾)---I a iv l\ *2 CnB2n-<j: ' NR4 XRo jossa A, R^, R2, n, R4 ja r tarkoittavat samaa kuin edellä, X on happi- tai rikkiatomi ja RQ on alempi alkyyli, reagoimaan hydroksyyli-amiinin tai kaavan III mukaisen hydroksyyliemiinijohdannaisen tai sen happoadditiosuolan kanssa, tai c) saatetaan karbotioamidi, jonka kaava on
4 V2n-|-NR4R5 S jossa A, Rlf R2, n, R4, r5 ja r tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai kaavan III mukaisen hydroksyyliamii-nijohdannaisen tai sen happoadditiosuolan kanssa, tai d) saatetaan yhdiste, jonka kaava on (R1) r--- | VI Hai / \ V CnH2n-C - N0R3 jossa A, Rlf R2, n, R3 ja r tarkoittavat samaa kuin edellä jei Hai on halogeeni, reagoimaan ammoniakin tai amiinin kanssa, jonka kaava on HN^ VII ^R4 19 62285 tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä; minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste asyloi-daan tai (ar)alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai hajotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan happoadditiosuo-laksi. 20 62285 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bensocykloalkylen-l-karboxiamidoximderivat med formeln I och farmaceu-tiskt godtagbara syraäöditionssalter därav, ti J I ^ A R2 cnH2n'B i vilken forinel B är en N-hydroxi-amidino-grupp med formeln -C = N-OR- eller -C - N - 0R-, r5-n-r4 Är4 r6 där R^ är väte, C^_g-alkyl, fenyl-Cj^-alkyl eller acyl härledd ur en organisk karboxylsyra med 1-18 kolatomer, R^ och R^ betecknar väte, <Y_g-alkyl eller fenyl-C^_4-alkyl och Rg är väte, C^_g-alkyl eller en eventuellt med metyl substituerad fenyl- eller bensylgrupp, A är en metylen-, etylen- eller propylengrupp, som eventuellt är substituerad med C1_g-alkyl, r är 0, 1, 2, 3 eller 4, R^ är hydroxi, C^_g-alkyl, C1_g-alkyltio, C^g-alkoxi, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, eller <Y_4-alkyleenidioxi, n är ett heltal 0-4 och R2 är väte, C^_g-alkyl, fenyl-C^_4-alkyl eller eventuellt med metyl substituerad fenyl, kännetecknat därav, att a) en nitril med formeln “‘“Ov R2 CnH2n~CN där A, R^,R2, n och r betecknar samma som ovan, omsätts med hydroxylamin eller att hydroxylaminderivat med formeln .°r3 HN^ III eller ett syraadditionssalt därav, i vilken formel R^ och Rg betecknar samma som ovan, eller b) en (0)- eller (S)-alkyl-iso(tio)amid, med formeln
FI2306/74A 1973-08-03 1974-08-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensocykloalkylen-1-karboxiamidoximderivat FI62285C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7310741 1973-08-03
NL7310741A NL7310741A (nl) 1973-08-03 1973-08-03 Nieuwe n-hydroxy-amidine verbindingen.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI230674A FI230674A (fi) 1975-02-04
FI62285B FI62285B (fi) 1982-08-31
FI62285C true FI62285C (fi) 1982-12-10

Family

ID=19819367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2306/74A FI62285C (fi) 1973-08-03 1974-08-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensocykloalkylen-1-karboxiamidoximderivat

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3978126A (fi)
JP (1) JPS5082047A (fi)
BE (1) BE818443A (fi)
CA (1) CA1051009A (fi)
CH (1) CH605707A5 (fi)
DE (1) DE2437117A1 (fi)
DK (1) DK142054B (fi)
ES (1) ES428897A1 (fi)
FI (1) FI62285C (fi)
FR (1) FR2239997B1 (fi)
GB (1) GB1475586A (fi)
HU (1) HU168584B (fi)
IE (1) IE39875B1 (fi)
NL (1) NL7310741A (fi)
SE (1) SE419540B (fi)
ZA (1) ZA744584B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024306B1 (de) * 1979-08-10 1986-12-03 L. Givaudan & Cie Société Anonyme Neue substituierte Tetraline und Indane (I), Verwendung von (I) als Riech- und/oder Geschmackstoffe sowie Riech- und/oder Geschmackstoffkompositionen mit einem Gehalt an (I)
NL7908922A (nl) * 1979-12-12 1981-07-16 Akzo Nv Carboximidamide derivaten.
DE3583900D1 (de) * 1984-06-06 1991-10-02 Abbott Lab Adrenergische verbindungen.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE328274B (fi) * 1963-05-02 1970-09-14 Parke Davis & Co
US3356684A (en) * 1966-07-28 1967-12-05 Lilly Co Eli Novel compositions for the treatment of helminthiasis
US3742056A (en) * 1971-04-20 1973-06-26 Du Pont Aromatic acet amidoxime-o-carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
ZA744584B (en) 1975-10-29
IE39875B1 (en) 1979-01-17
BE818443A (fr) 1975-02-03
GB1475586A (en) 1977-06-01
HU168584B (fi) 1976-06-28
FI230674A (fi) 1975-02-04
SE419540B (sv) 1981-08-10
CA1051009A (en) 1979-03-20
US3978126A (en) 1976-08-31
FR2239997A1 (fi) 1975-03-07
NL7310741A (nl) 1975-02-05
DK142054B (da) 1980-08-18
FI62285B (fi) 1982-08-31
JPS5082047A (fi) 1975-07-03
ES428897A1 (es) 1976-08-16
SE7409976L (fi) 1975-02-04
CH605707A5 (fi) 1978-10-13
DE2437117A1 (de) 1975-02-20
FR2239997B1 (fi) 1978-07-28
DK413674A (fi) 1975-04-07
IE39875L (en) 1975-02-03
DK142054C (fi) 1981-01-12
AU7150274A (en) 1976-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Iwanami et al. Synthesis and neuroleptic activity of benzamides. Cis-N-(1-benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chloro-2-methoxy-4-(methylamino) benzamide and related compounds
CA1057767A (en) Amino acid esters
SK151699A3 (en) Process for the preparation of pharmacologically active racemic or optically active compounds
FR2471968A1 (fr) Ethers basiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU638413B2 (en) Pharmaceutical composition having relaxing activity which contains a nitrate ester as active substance
FI62285C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensocykloalkylen-1-karboxiamidoximderivat
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
PL82184B1 (fi)
HU226421B1 (en) Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
US3988464A (en) Cyclopropylamines as pharmaceuticals
US2446192A (en) Preparation of threonine and derivatives thereof
US2784182A (en) Nx o ohs
FI66601B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen
US4013682A (en) N-hydroxy-amidine compounds
US4499105A (en) Carboxyimidamide derivatives
US3121074A (en) Nitro substituted jh-l
DE69315841T2 (de) Indolinyl n-hydroxyharnstoffe und n-hydroxamsäure derivate als lipoxygenese inhibitoren
CA2065086A1 (en) Cycloalkylurea compounds
US4123531A (en) Anti-convulsant N-ethanolamine diphenyl acetamides
US3509211A (en) Sulfamides
US3300480A (en) Certain adamantane aziridides
US5110946A (en) Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid
CA2111460C (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase
Peet et al. Synthesis of 1, 2, 3‐thiadiazoles
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones