DE69315841T2 - Indolinyl n-hydroxyharnstoffe und n-hydroxamsäure derivate als lipoxygenese inhibitoren - Google Patents
Indolinyl n-hydroxyharnstoffe und n-hydroxamsäure derivate als lipoxygenese inhibitorenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft neue N-Hydroxyharnstoff- und Hydroxamsäureverbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Wirkung des Lipoxygenaseenzyms und sind bei der Behandlung oder Linderung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und kardiovaskulären Erkrankungen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, verwendbar. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen umfassen.
- Arachidonsäure ist als biologische Vorstufe für einige Gruppen von endogenen Metaboliten, Prostaglandinen, einschließlich Prostacyclinen, Thromboxanen und Leukotrienen bekannt. Der erste Schritt des Arachidonsäure-Metabolismus ist die Freisetzung von Arachidonsäure und verwandten ungesättigten Fettsäuren aus Membranphospholipiden über die Wirkung von Phospholipase A2. Freie Fettsäuren werden dann entweder durch Cyclooxygenase unter Herstellung der Prostaglandine oder Thronboxane oder durch Lipoxygenase unter Herstellung von Hydroperoxyfettsäuren, die zu den Leukotrienen weiter umgewandelt werden können, metabolisiert. Leukotriene sind in die Pathophysiologie von entzündlichen Erkrankungen, einschließlich rheumatischer Arthritis, Gicht, Asthma, Ischämie, Wiederdurchblutungsschädigung, Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen, verwickelt. Von einen Arzneistoff, der Lipoxygenase inhibiert, wird erwartet, daß er eine signifikant neue Therapie sowohl für akute als auch chronische entzündliche Zustände bereitstellt.
- Kürzlich wurde in verschiedenen Übersichtsartikeln von Lipoxygenase-Inhibitoren berichtet. Siehe H. Masamune und L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), Seiten 71-80 (Academic), und B.J. Fitzsimmons und J. Rokach: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), Seiten 427-502 (Elsevier).
- Verbindungen von ähnlicher Struktur wie jene Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung werden in EP-A2-279 263, WO 89/04299, EP-A2-416 609 und WO 91/16298 beschrieben.
- Die Autoren der vorliegenden Erfindung arbeiteten an der Entwicklung von Verbindungen, die in der Lage sind, die Wirkung von Lipoxygenase zu inhibieren, und nach ausgedehnter Forschung waren sie erfolgreich bei der Synthese einer Reihe von Verbindungen, die hierin im einzelnen offenbart werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt neue N-Hydroxyharnstoff- und Hydroxamsäurederivate der nachstehenden chemischen Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit
- worin R&sub1; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -NR&sub2;R&sub3; darstellt;
- R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl darstellen;
- R&sub4; C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkylalkyl, Aryloxy- C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Arylthio-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Arylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Arylsulfinyl-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryloxyaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Arylthioaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt und die Arylgruppe in dem Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Arylaminoalkyl, Arylsulfinylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyarylalkyl und Arylthioarylalkyl bis zu der maximalen Zahl an Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyloxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, halogensubstituiertem C&sub1;C&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio;
- A C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, C&sub3;-C&sub6;-Alkenylen oder -O-(CH&sub2;)m- darstellt;
- Y jeweils unabhängig Halogen, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub3;-C&sub8;-Alkenyloxy darstellt;
- m 2, 3 oder 4 ist;
- n 0, 1, 2 oder 3 ist;
- und mit der Maßgabe, daß der Substituent Y, falls vorliegend, und die Bindungsgruppe A an den aronatischen Ring gebunden sind,
- und worin "Aryl" einzeln verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet.
- In dieser Anmeldung bedeutet der hierin verwendete Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- Der hierin verwendete Begriff "Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, einschließlich, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Butyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
- Der hierin verwendete Begriff "Alkoxy" bedeutet -OR&sub5; (R&sub5; ist Alkyl), einschließlich, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und n-Butoxy, ist jedoch nicht darauf begrenzt; der hierin verwendete Begriff "Alkylthio" bedeutet
- -SR&sub6; (R&sub6; ist Alkyl), einschließlich Methylthio, Ethylthio n- Propylthio, Isopropylthio und n-Butylthio, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettenreste mit einer Doppelbindung, einschließlich Ethenyl, 1- und 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl und 1- und 2-Butenyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Alkenyloxy" bedeutet
- -OR&sub7; (R&sub7; ist Alkenyl), einschließlich Ethenyloxy, 1- und 2- Propenyloxy, 2-Methyl-1-propenyloxy und 1- und 2-Butenyloxy, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Alkylen" bedeutet gegebenenfalls geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten-Abstandsreste, die -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;CH&sub2;- und -CH&sub2;CH(CH&sub3;) - einschließen;
- der hierin verwendete Begriff "Alkenylen" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten-Abstandsreste mit einer Doppelbindung, die -CH=OH-, -CH= CHCH&sub2;und -CH=CHCH(CH&sub3;)- einschließen;
- der hierin verwendete Begriff "Alkoxyalkyl" bedeutet -R&sub8;OR&sub9; (R&sub8; ist Alkylen und R&sub9; ist Alkyl), einschließlich Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxynethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl und t-Butoxymethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Cycloalkyl" bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Alkylrest, der mit einer Cycloalkylgruppe substituiert ist, einschließlich Cycloprcpylmethyl, Cyclobutylnethyl, Cyclopentylethyl und Cyclohexylmethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "halogensubstituiertes Alkyl" bedeutet einen wie vorstehend beschriebenen Alkylrest, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einschließlich Chlormethyl, Bromethyl und Trifluormethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "halogensubstituiertes Alkoxy" bedeutet einen wie vorstehend beschriebenen Alkoxyrest, substituiert mit einen oder mehreren Halogenatonen, einschließlich Chlormethoxy, Bromethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Alkoxycarbonyl" bedeutet -COOR&sub1;&sub0; (R&sub1;&sub0; ist Alkyl), einschließlich Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl und Benzofuryl;
- der hierin verwendete Begriff "Arylen" bedeutet zweiwertige aromatische Reste, einschließlich o-Phenylen und m- Phenylen, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Arylalkyl" bedeutet einen Alkylrest, der mit einer Arylgruppe (wie vorstehend definiert) substituiert ist, einschließlich Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl und Furylmethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Aryloxy" bedeutet -C- Ar&sub1; (Ar&sub1; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenoxy, Naphthoxy und Pyridyloxy, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Arylthioalkyl" bedeutet -R&sub1;&sub1;-S-Ar&sub2; (R&sub1;&sub1; ist Alkylen und Ar&sub2; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenylthioethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Aryloxyalkyl" bedeutet -R&sub1;&sub2;-O-Ar&sub3; (R&sub1;&sub2; ist Alkylen und Ar&sub3; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenyloxyethyl und Pyridyloxypropyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Arylsulfinylalkyl" bedeutet -R&sub1;&sub3;-SO-Ar&sub4; (R&sub1;&sub3; ist Alkylen und Ar&sub4; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenylsulfinylethyl und Pyridylsulfinylpropyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Arylaminoalkyl" bedeutet -R&sub1;&sub4;-N(R&sub1;&sub5;)-Ar&sub5; (R&sub1;&sub4; ist Alkylen, R&sub1;&sub5; ist Wasserstoff oder Alkyl und Ar&sub5; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenylaminoethyl und N-Phenyl-N-methylaminoethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt;
- der hierin verwendete Begriff "Aryloxyarylalkyl" bedeutet -R&sub1;&sub6;-Ar&sub6;-O-Ar&sub7; (R&sub1;&sub6; ist Alkyl, Ar&sub6; ist Arylen und Ar&sub7; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenoxybenzyl und Pyridyloxyphenethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt; und
- der hierin verwendete Begriff "Arylthioarylalkyl" bedeutet -R&sub1;&sub7;-Ar&sub8;-S-Ar&sub9; (R&sub1;&sub7; ist Alkyl, Ar&sub8; ist Arylen und Ar&sub9; ist Aryl, wie vorstehend definiert), einschließlich Phenylthiobenzyl und Pyridylthiophenethyl, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch eine Vielzahl von synthetischen Verfahren hergestellt werden.
- In einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (IV) gemäß den in Schema 1 ausgewiesenen Reaktionsschritten hergestellt. Schema 1 worin Q darstellt:
- Im ersten Schritt wird die Diacetylverbindung (III) durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt. Beispielsweise wird das Hydroxylamin (II) mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Bevorzugte basische Mittel sind Triethylamin und Pyridin, jedoch kann Natriumhydrid verwendet werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol ein. Die Reaktion wird üblicherweise in dem Temperaturbereich von 0ºC bis zur Ungebungstemperatur ausgeführt. Reaktionszeiten von 30 Minuten bis zu einigen Stunden sind üblich. Das Produkt kann isoliert werden und durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
- Der zweite Schritt bezieht selektive Hydrolyse von (III) mit einer geeigneten Base ein. Die in dieser Reaktion geeigneterweise angewendeten basischen Mittel schließen Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, vorzugsweise in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder Wasser, ein, obwohl binäre Lösungsmittelsysteme, wie Alkohol-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser und dergleichen, angewendet werden können. Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich im Temperaturbereich von -10ºC bis Umgebungstemperatur und die Reaktion wird gewöhnlich in einigen Minuten bis einigen Stunden vollständig sein. Das Produkt der Formel (IV) wird durch Standardverfahren isoliert und Reinigung kann durch übliche Mittel, wie Umkristallisation und Chromatographie, erreicht werden.
- In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (V) wie in Schema 2 erläutert hergestellt. Schema 2
- Beispielsweise wird das Hydroxylamin (II) mit Trimethylsilylisocyanat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gewöhnlich bei Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur behandelt unter Gewinnung der Verbindung (V), worin R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoff darstellen. Geeignete Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktanten und/oder Produkten reagieren, sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder Benzol. Ahnlich können N-Hydroxy-N'-alkylharnstoff-Verbindungen (R&sub2; ist Wasserstoff, R&sub3; ist Alkyl) durch Behandeln des Hydroxylamins (II) mit einem geeigneten Alkylisocyanat anstelle von Trinethylsilylisocyanat hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren wendet Behandlung von (II) mit gasförmigem Chlorwasserstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und anschließende Behandlung mit Phosgen an. Die Reaktionstemperaturen sind gewöhnlich in Bereich von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Zwischenprodukt Carbamoylchlorid wird nicht isoliert, jedoch (d.h. in situ) mit wässerigem Ammoniak, einem primären Amin (R&sub3;NH&sub2;) oder einem sekundären Amin (R&sub2;R&sub3;NH) umgesetzt. Dieses ergibt Verbindungen der Formel (V), worin R&sub2; und R&sub3; jeweils Wasserstoff darstellen, R&sub2; Wasserstoff darstellt und R&sub3; Alkyl darstellt bzw. R&sub2; und R&sub3; beide Alkyl darstellen. Das so erhaltene Produkt der Formel (V) wird durch Standardverfahren isoliert und Reinigung kann durch übliche Maßnahmen, wie Umkristallisation und Chromatographie, erfolgen.
- Das vorstehend erwähnte Hydroxylamin (II) wird leicht durch Standardsyntheseverfahren aus der leicht erhältlichen Carbonylverbindung, d.h. Keton oder Aldehyd, oder Alkohol oder Halogenverbindung hergestellt. Beispielsweise wird eine geeignete Carbonylverbindung zu ihrem Oxim umgewandelt und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu dem erforderlichen Hydroxylamin (II) reduziert (beispielsweise siehe R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Reduktionsmittel der Wahl sind, jedoch nicht begrenzt darauf, Natriumcyanoborhydrid und Borankomplexe, wie Boran-Pyridin, Boran- Triethylamin und Boran-Dimethylsulfid, jedoch kann Triethylsilan in Trifluoressigsäure ebenfalls angewendet werden.
- Alternativ kann das Hydroxylamin (II) durch Behandeln des entsprechenden Alkohols mit N,O-Bis(tert-butyloxycarbonyl)hydroxylamin unter Reaktionsbedingungen vom Mitsunobu- Typ, gefolgt von Säure-katalysierter Hydrolyse des N,O-geschützten Zwischenprodukts hergestellt werden. Die N,O-Diacetylverbindung (III) kann durch Anwenden von N,O-Diacetylhydroxylamin anstelle von N,O-Bis (tert-butyloxycarbonyl) hydroxylamin hergestellt werden, wobei ein geeigneter Weg zu den Produkt der Formel (III) bereitgestellt wird.
- Das vorstehend erwähnte Hydroxylamin (II) kann auch aus der geeigneten Halogenidverbindung durch die Reaktion mit O-geschütztem Hydroxylamin und anschließend Entfernen der Schutzgruppen (siehe W.P. Jackson et al., J. Med. Chem., 31, 499, 1988) hergestellt werden. Bevorzugte O-geschützte Hydroxylamine sind O-Tetrahydropyranyl-, O-Trimethylsilyl- und O- Benzylhydroxylamin, sind jedoch nicht derauf begrenzt.
- Die erforderliche synthetische Zwischenprodukt-Carbonylverbindung (Keton oder Aldehyd) wird leicht durch Standardsyntheseverfahren aus einer leicht erhältlichen Indolinverbindung hergestellt. Beispielsweise wird eine geeignete Indolinverbindung mit Vilsmeier-Reagenz oder mit geeignetem Säurechlond oder -anhydrid unter Friedel Crafts Reaktionsbedingung umgesetzt unter Gewinnung eines Formyl- bzw. analogen Alkylcarbonylindolins. Für typische Reaktionsbedingungen siehe Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Dritte Ausgabe, Seiten 484-488 (1985).
- Die erforderlichen synthetischen Zwischenprodukt-Alkoholverbindungen werden leicht durch Standardsyntheseverfahren aus leicht erhältlicher Carbonylverbindung (beispielsweise Aldehyd, Keton oder Ester) durch Reduktion mit herkömmlichen Reduktionsmitteln, wie NaBH&sub4;, LiAlH&sub4;, BH&sub3; THF- Komplex und dergleichen, hergestellt.
- Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit asymmetrischem Zentrum können in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen vorkommen. Folglich können die Verbindungen in getrennten (+)- und (-)-optisch aktiven Formen vorkommen sowie als racemische oder (±)-Gemische davon und im Fall von Verbindungen mit zwei oder mehreren asymmetrischen Zentren können sie zusätzlich als Diastereomeren bezüglich der optischen Isomeren davon vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt alle solchen Formen innerhalb ihres Schutzbereichs ein. Beispielsweise können Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation und dergleichen getrennt werden, obwohl optisch aktive Isomeren durch einfaches Auftrennen der für diese Zwecke bekannten chemischen Derivate erhalten werden können.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen der Erfindung werden leicht durch Inkontaktbringen der Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge eines geeigneten Metallhydroxids oder -alkoxids oder -amins in entweder wässeriger Lösung oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Die entsprechenden Salze können anschließend durch Fällung oder Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren die Aktivität des Lipoxygenaseenzyms. Diese Inhibierung kann durch ein Assay unter Verwendung von Bauchhöhlenzellen von Ratten gezeigt werden, wodurch die Wirkung der Verbindungen auf den Metabolismus der Arachidonsäure ermittelt wird.
- Alle nachfolgenden Beispiele 1 bis 18 wurden gemäß den Verfahren, beschrieben in Jap. J. Inflammation 7: 145-150 (1987), "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macropharges" untersucht und von ihnen wurde gezeigt, daß sie Wirksamkeit zum Inhibieren der Lipoxygenaseaktivität besitzen.
- In diesem Test sind bevorzugte Verbindungen mit niedrigen IC&sub5;&sub0;-Werten in einem Bereich von 0,01 bis 30 µM, bezogen auf die Lipoxygenaseaktivität ausgewiesen.
- Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Lipoxygenaseenzyme zu inhibieren, macht sie zur Bekämpfung der Symptome verwendbar, die durch die endogenen Metaboliten, welche von der Arachidonsäure in einem Säuger, insbesondere einen Menschen, stammen, induziert werden. Die Verbindungen sind deshalb bei der Verhinderung und Behandlung solcher Erkrankungszustände, worin die Akkumulation von Arachidonsäurenetaboliten der verursachende Faktor ist, beispielsweise bei allergischem Bronchialasthma, Hauterkrankungen, rheumatischer Arthritis, Csteoarthritis und Thrombose, verwendbar.
- Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze besonders bei der Behandlung oder Linderung von entzündlichen Erkrankungen in einem Menschen verwendbar.
- Zur Behandlung von verschiedenen vorstehend beschriebenen Zuständen können die Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze an einen Menschen entweder einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden.
- Die Verbindungen können durch verschiedene übliche Wege der oralen oder parenteralen Verabreichung und durch Inhalation verabreicht werden. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, wird der Dosierungsbereich bei etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1,0 mg/kg pro Tag in einzelnen oder verteilten Dosen liegen. Wenn parenterale Verabreichung erwünscht ist, dann wird eine wirksame Dosis bei etwa 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag liegen. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen anzuwenden, da die Dosierungen erforderlichenfalls gemäß dem Alter, Gewicht und Reaktion des einzelnen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten und der Stärke der einzelnen zu verabreichenden Verbindung schwanken.
- Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze beispielsweise in Form von Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupen oder Kapseln oder als eine wässerige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Weitere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden üblicherweise angewendet. Im Fall von Kapseln sind verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Lösungen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln vereinigt. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmacksmittel zugegeben werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, sübkutanen und intravenösen Verwendung werden sterile Lösungen des Wirkstoffs gewöhnlich hergestellt und der pH-Wert der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert sein. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration des Gelösten gesteuert werden, um die Zubereitung isotonisch zu machen.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die Erfindung durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele nicht begrenzt wird. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 270 MHz gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen, und Peakstellungen werden in parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend benannt: s - Singulett, d - Duplett, t - Triplett, q - Quartett, quint - Quintett, m - Multiplett, br - breit. Beispiel 1 N-(1-Benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyharnstoff
- Zu einer Lösung von Indolin (2,8 ml, 25,2 mMol) in THF (60 ml) wurde 1,65N n-BuLi (16 ml, 26,5 mMol) bei -68º0 unter Stickstoffatmosphäre gegeben und das Gemisch wurde 35 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde Benzylbromid (3,2 ml, 26,5 mMol) bei 6800 gegeben und das Gesamte 15 Minuten bei -68ºC gerührt und anschließend bei Umgebungstemperatur 2 h belassen. H&sub2;O (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Essigsäureethylester (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (2 x 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Gewinnung eines hellbraunen Öls (1, 5,16 g).
- Eine Lösung des Produkts in DMF (13 ml) wurde zu einen Gemisch von POCl&sub3; (3,52 ml, 37,8 mMol) in DMF (38 ml) bei Raumtemperatur gegeben und 2 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. H&sub2;O (20 ml) wurde zugegeben und das Gesamte in Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (3 x 50 ml) extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und in Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (80 g), eluiert mit Hexan/Essigsäureethylester (4:1), ergibt ein hellgelbes Öl (2, 2,82 g, 47,2% Ausbeute).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,68 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,27- 7,41 (m, 5H), 6,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,08 (t, J=8,8 Hz, 2H).
- Zu einer Lösung des Aldehyds (2, 2,75 g, 11,6 mMol) in ETOH (11,6 ml) und Pyridin (11,6 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (1,25 g, 17,4 mMol) bei Umgebungstenperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1,7 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gesamte wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und H&sub2;O (20 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (2 x 50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet zu einen hellgelben Feststoff (3, 3,71 g).
- Das Oxin (3, 3,71 g) wurde in Essigsäure (23,2 ml, 0,403 Mol) gelöst und NaB(CN)H&sub3; (889 mg, 13,4 mMol) wurde portionsweise zu der Lösung innerhalb eines Zeitraums von 2 h gegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, anschließend in einen Eisbad abgekühlt und mit 10N NaOH-Lösung (38,2 ml, 0,382 Mol) und anschließend 10%iger wässeriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2 x 50 ml) extrahiert und mit gesättigter NaCl- Lösung (2 x 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft zu einen gelben Öl (4, 3,07 g).
- Zu einer Lösung des Hydroxylamins (4, 3,07 g) in trockenen THF (23 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (2,77 ml, 17,4 mMol) gegeben und das Gesamte wurde unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt zu einem gelben Öl (4,51 g). Chromatographie an Kieselgel (100 g), eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2;/Essigsäureethylester/MeOH (30:1:1), ergab weiße Feststoffe. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab N-(1-Benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyharnstoff (5, 2,26 g, 65,5%) als weiße Feststoffe.
- Fp. : 106,8-107,2ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹,: 3476, 3171, 2801, 1639, 1598, 1494, 1444, 1148, 1081, 695.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,18 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,23 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J=8,2 Hz, 2H). Beispiel 2 N-Hydroxy-N-{1-(3-phenylpropyl)indolin-5-yl}methylharnstoff
- Zu einer Lösung von Indolin (2,5 ml, 20 mMol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde Hydrocinnamoylchlorid (3,1 ml, 21 mMol) gegeben und ein weißer Feststoff erhalten. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 h unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und ein elfenbeinfarbener Feststoff erhalten. Diese wurden in trockenem Tetrahydrofuran (28 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde BH&sub3; SME&sub2; (3,8 ml, 40 mMol) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach 2 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurde vorsichtig Na&sub2;SO&sub4; 10H&sub2;O (Überschuß) gegeben, anschließend H&sub2;O zugegeben. Das Gesamte wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und in Vakuum eingeengt zu einem gelben Öl (5,1 g). Chromatographie an Kieselgel (50 g), eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (30:1), ergab ein farbloses Öl (6, 4,05 g, 85%
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,15-7,33 (m, 5H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,63 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,34 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93 (Quintett, J=7,4 Hz, 2H).
- POCl&sub3; (2,39 ml) wurde zu DMF (25 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Verbindung (6, 4,05 g, 17,1 mMol) in DMF (9 ml) gegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. H&sub2;O (5 ml) wurde zugegeben und im Vakuum eingeengt zu einen dunkelgrünen Öl. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und H&sub2;O (70 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (30 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt zu einem dunkelgrünen Öl. Chromatographie an Kieselgel (50 g), eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (5:1), ergab ein gelbes Öl L7, 3,09 g, 68,2%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,65 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,16- 7,34 (m, SH), 6,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,59 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,04 (t, J=8,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,95 (Quintett, J=7,5 Hz, 2H).
- N-Hydroxy-N-{1-(3-phenylpropyl)indolin-5-yl}methylharnstoff, 8 wurde aus Verbindung 7 gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (B), hergestellt.
- Fp. : 94,0-94,5ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3470, 3330, 3190, 2950, 2800, 1618, 1575, 1497.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,16 (s, 1H) , 7,14-7,32 (n, 5H) 6,96 (s, 5H) , 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J=8,1 Hz, 1H) 6,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,27 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,83 (Quintett, J=7,3 Hz, 2H).
- Ein Synthesezwischenprodukt, N-Phenylindolin, wurde durch bekannte Reaktionsverfahren hergestellt. Siehe die nachfolgenden Literaturstellen; Gordon N. Walker, Ronald T. Smith und Barbara N. Weaver, J. Med. Chem., 8, S. 626, 1965, Heinz Sirowej, Shafiq Ahmad Khan und Hans Plieninger, Synthesis, S. 84, 1972, Bruce E. Martanoff und David F. McComsey, J. org. Chem., 43, S. 2733, 1978.
- Umwandlung zu der Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erreicht.
- Fp. : 143,0-143,3ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3490, 3320, 2860, 1625, 1580, 1510, 1380, 1325.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,23 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,4 Hz, 2H).
- Die Verbindungen der Beispiele 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 und 11 wurden in der gleichen Weise wie für die Herstellung der Verbindungen von Beispiel 1 verwendet hergestellt.
- Fp. : 73,4-74,5ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3516, 3234, 2806, 1660, 1629, 1581, 1489, 1265, 1141, 1044, 789, 765, 697, 506.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,05 (s, 1H), 7,13 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,74-6,83 (m, 3H), 6,71 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J=8,2 Hz, 2H)
- Fp. : 109,3-109,9ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500, 3242, 2847, 1640, 1575, 1500, 1454, 1352, 1327, 1265, 1108, 951, 797, 700.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,19 (s, 1H), 7,55-7,79 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,26 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,9 Hz, 2H).
- Fp. : 97,1-98,0ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500, 3345, 2829, 2224, 1644, 1574, 1492, 1249, 818, 780, 683.
- NMR (DMSO) δ: 9,19 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
- Fp. : 106,2-107,3ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3435, 3202, 2855, 1673, 1586, 1507, 1450, 1341, 1262, 1119, 949, 773, 681, 500.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,18 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 1H), 7,03-7,23 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1H) , 6,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
- Fp. : 123,6-123,9ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500, 3186, 2858, 1638, 1571, 1500, 1462, 1352, 1245, 1146, 781, 770, 692.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,18 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
- Fp. : 89,4-89,8ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3450, 3350, 3270, 3200, 2860, 1675, 1620, 1587, 1550, 1440, 1410, 1340, 1303, 1278.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,16 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,09 (t&sub1; J=7,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,22 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
- Fp. : 112,0-112,2ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500, 3230, 2847, 1639, 1570, 1500, 1454, 1351, 1245, 1165, 1120, 1039, 950, 800, 780.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,20 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 7,23 (t, J=74,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (dd, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H) , 6,91 (dd, J=1,5, 7,7 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
- Fp. : 96,5-97,3ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3410, 2850, 1630, 1550, 1480, 1472, 1455, 1360, 1213, 1117.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,08 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H), 6,96 (5, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,81 (t,. J=5,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,23 (t, J=8,3 Hz, 2H) , 3,01-3,12 (m, 2H) , 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H) 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H).
- Die Verbindungen von Beispielen 12 und 13 wurden in der gleichen Weise wie für die Herstellung von Verbindungen von Beispiel 2 verwendet hergestellt.
- Fp. : 122,0-122,4ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3490, 3320, 2890, 2800, 1625, 1580, 1500, 1479, 1377, 1245, 1080, 1053.
- NMR (DMSO) δ: 9,17 (5, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 6,88- 7,01 (m, 5H), 6,50 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,38-3,49 (m, 4H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H).
- Fp.: -(Öl)
- IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3550, 3420, 3010, 1675, 1565, 1495, 1440, 1260, 1155.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,16 (5, 1H), 7,20 (t, J=8,T Hz, TH), 6,96 (5, 1H), 6,77 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,T Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 2,74-2,90 (m, 4H)
- Zu einer Lösung der Verbindung (4, 1,806 g, 7,11 mMol) in Pyridin (3 ml) wurde Acetanhydrid (3 ml) gegeben.
- Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (70 ml) und H&sub2;O (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NAHCO&sub3;-Lösung (3 x 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel (40 g), eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (2:1), ergab ein gelbes Öl (9, 1,29 g, 53,9%).
- NMR (CDCl&sub3;) 5: 7,21-7,37 (m, 5H), 7,03 (5, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H) , 4,24 (s, 2H), 3,34 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,96 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (br s, 3H).
- Zu einer Lösung der Verbindung (9, 1,29 g, 3,8 mMol) in Methanol (4 ml) wurde konzentriertes wässeriges Ammoniak (25%, 1,6 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (2 x 20 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet und in Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (30 g), eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (2:1 - 1:1), ergab N-(1-Benzylindolin-5-yl) methyl-N-hydroxyacetamid, 10, als farbloses Öl (0,7 g, 62%).
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9,70 (5, 1H), 7,21-7,39 (m, 5H), 6,96 (5, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,25 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H).
- Die Verbindung von Beispiel 15 wurde in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 1 hergestellt.
- Fp.: -(Öl)
- IR (rein) cm&supmin;¹: 3534, 3032, 1674, 1587, 1565, 1487, 1444, 1248, 1212, 929, 785, 732, 669, 626.
- NMR (DMSO) δ: 9,18 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,13 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J=8,T Hz, 2H), 6,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,16-3,33 (m, 2H) , 2,86 (t, J=7,9 Hz, 2H)
- Indolin-4-Carbonsäurenethylester, 11 wurde durch bekannte Verfahren synthetisiert: siehe Gerald S. Ponticello und John J. Baldwin, J. Org. Chem. 44 4003 (T979) und Alan P. Kozikowski, Hitoshi Ishida und Yon-Yih Chen, 45 3350 (1980).
- Zu einer Suspension von 60% NaH (2,33 g, 58,4 mMol) in trockenem THF (167 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Indolin-4-Carbonsäuremethylester (9,73 g, 55,6 mMol) in trokkenem THF (63 ml) bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben.
- Das Gemisch wurde bei Umgebungstenperatur 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu dem gerührten Gemisch wurde 3-Methoxybenzylchlorid (8,7 ml, 58,3 mMol) gegeben und das Rühren wurde unter Stickstoffatmosphäre 2 h fortgesetzt. Zu dem Gemisch wurde H&sub2;O (80 ml) gegeben und mit Essigsäureethylester (300 ml und anschließend 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger NaCl- Lösung (80 ml) gewaschen und über MGSO&sub4; getrocknet zu 12 als braunes Öl (16,51 g, 100%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,88-7,94 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 6,60-7,00 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
- Zu einer gekühlten Lösung des Esters (12, 16,51 g, 55,6 mMol) in trockenem THF (167 ml) bei 0ºC wurde portionsweise LiAlH&sub4; (3,15 g, 83,3 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gerührt. Zu den Gemisch wurde Na&sub2;SO&sub4; 10H&sub2;O und danach H&sub2;O zur Erzeugung eines weißen Niederschlags gegeben. Das Gesamte wurde filtriert und der erhaltene Kuchen wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MGSO&sub4;) und im Vakuum zu einem braunen öl aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (3:1 bis 1:1), ergab einen Alkohol 13 als braunes Öl (9,09 g, 61,2%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,10-7,34 (m, 5H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,61-6,74 (m, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H)
- Zu einer Lösung des Indolderivats (13, 0,529 g, 1,98 mMol) in Essigsäure (5 ml) wurde NABCNH&sub3; (0,393 g, 5,94 mMol) bei 1500 gegeben und 2 h bei 15ºC gerührt. Zu dem Gemisch wurde H&sub2;O (20 ml) gegeben und das gekühlte Gemisch wurde bei 0ºC mit iN NaOH-Lösung neutralisiert. Das Gesamte wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt zu einen Indolinderivat 14 als schwach gelbes Öl.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,20-7,29 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,98 (t, J=8,4 Hz, 2H).
- Zu einer Lösung des Alkohols (14, 0,45 g, 1,67 mMol), Ph&sub3;P (0,59 g, 2,17 mMol) und BocNHOBoc (0,411 g, 1,75 mMol) in trockenem THF (3,5 ml) wurde Azodicarbonsäurediethylester (0,34 ml, 2,2 mMol) bei -70ºC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gesamte wurde im Vakuum aufkonzentriert und das erhaltene Triphenylphosphinoxid wurde aus Hexan-Essigsäureethylester (3:1) kristallisiert und durch Saugfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert zu einem schwach gelben Öl (1,579 g). Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (5:1 bis 2:1), ergab 15 als schwach gelbes Öl (660 mg, 81,5%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,19-7,25 (m, 1H), 7,03 (t, J=7,5 Hz, TH), 6,88-6,97 (m, 2H) , 6,78-6,85 (m, 1H), 6,65 (d, J=7,5 Hz, TH), 6,43 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,68 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,34 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 3,00 (t, J=7,7 Hz, 2H) 1,49 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H).
- Zu einer Lösung der Verbindung (15, 0,582 g, 1,2 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,4 ml) gegeben und unter Stickstoffatmosphäre 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde NaHCO&sub3;-Lösung (10 ml) gegeben und mit Essigsäureethylester (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert zu Hydroxylamin 16 als schwach gelbes Öl (292 mg, 86,2%).
- - NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,,20-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J=7,5 Hz, TH), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,64 (d, J=7,7 Hz, TH), 6,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,7.9 (s, 3H), 3,34 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J=8,2 Hz, 2H).
- Zu einer Lösung des Hydroxylamins (16, 292 mg, 1,03 mMol) in trockenem THF (2,1 ml) wurde Trinethylisocyanat (0,25 ml, 1,57 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gesamte wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Kieselgelchromatographie, eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2; MeOH: Essigsäureethylester = 15:1:1 bis 10:1:1), gereinigt zu weißen Feststoffen. Umkristallisation aus Essigsäureethylester-MeOH ergab die Titelverbindung 17 als weißes Pulver (44,6 mg, 13,2%).
- Fp. : T34,4-35,0ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3470, 3340, 3251, 1635, 1587, 1448, 1273, 1140, 1052, 769, 752, 693, 608, 524.
- NMR (DMSO) δ: 9,25 (s, 1H), 7,25 (t, J=8,T Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,i Hz, 1H), 6,89 (5, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,55 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,7 Hz, TH), 6,27 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,90 (t=8,2 Hz, 2H). Beispiel 17 N-Hydroxy-N-[1-{1-(3-methoxybenzyl)indolin-5-yl}ethan-1-yl]- harnstoff 5-(1-Hydroxyethyl)-1-(3-methoxybenzyl)indolin 19
- Ein Zwischenprodukt von 18 wurde in der gleichen Weise wie für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 1 synthetisiert.
- Zu einer Lösung des Aldehyds (18, 20,05 g, 75 mMol) in trockenem THF (200 ml) wurde 3,0 M MeMgBr bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Eis und danach Hexan (200 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Mgso&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert zu einem braunen Öl (18,9 g). Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit Hexan:Essigsäureethylester = 2:1 bis 3:2), ergab ein hellgelbes Öl (19, 19,61 g, 92,3%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,21-7,28 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,78-4,82 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,65 (d, J=3,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J=6,2 Hz, 3H).
- Der Alkohol 19 wurde in der gleichen Weise wie für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 16 in die Titelverbindung 20 umgewandelt.
- Fp. : 81,3-83,6ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3462, 3194, 1656, 1600, 1569, 1471, 1448, 1263, 1224, 1148, 1039, 810, 768.
- NMR (DMSO) δ: 8,90 (5, 1H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,T Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,20 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (5, 3H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 3H).
- Ein Gemisch des Aldehyds (18, 5,76 g, 21,6 mMol) und 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon (8,28 g, 26 mMol) in trockenem Toluol (26 ml) wurde 4 h unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit einer Kieselgelsäule (100 g), eluiert mit Hexan-Essigsäureethylester (2:1), gereinigt unter Gewinnung eines gelben Öls, das aus Hexan kristallisiert wurde, zu gelben Feststoffen 21 (6,04 g, 91%)
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,44 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 3H), 6,79-6,91 (m, 3H), 6,51 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
- Eine Lösung des konjugierten Ketons (21, 0,601 g, 1,95 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde bei 25ºC und 3 atm über 5% Pd auf Kohle (98 mg) 3 h hydriert. Das Gesamte wurde durch Celite filtriert und der Celitekuchen wurde mit Ethanol (80 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert zu einem gelben Öl. Chromatographie an Kieselgel, eluiert mit Hexan: Essigsäureethylester = 4:1 bis 2:1, ergab ein schwach gelbes Öl (22, 480 mg, 79,6%).
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 6,92-6,98 (m, 3H), 6,77-6,89 (m, 2H), 6,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,93 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,79 (td, J=2,6, 7,0 Hz, 2H), 2,71 (td, J=3,7, 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H).
- Das Keton 22 wurde in der gleichen Weise wie für die Herstellung von Verbindungen von Beispiel 1 in die Titelverbindung 23 umgewandelt.
- Fp. : 142,3-143,2ºC
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3474, 3356, 3170, 1652, 1458, 1440, 1274.
- NMR (DMSO) δ: 8,88 (5, 1H), 7,30 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,94-6,98 (m, 3H), 6,88 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, TH), 6,51 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,i2 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,25 (t, J=8,1 Hz, 2H) , 2,89 (t=8,2 Hz, 2H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Claims (1)
- (1) Verbindung der nachstehenden chemischen Formel oder pharmazeutisch verträgliches Salz davonworin R&sub1; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -NR&sub2;R&sub3; darstellt; R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl darstellen;R&sub4; C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub7;-Cycloalkylalkyl, Aryloxy- C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Arylthio-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Arylamino-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Arylsulfinyl-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryloxyaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Arylthioaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt und die Arylgruppen in dem Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl, Arylaminoalkyl, Arylsulfinylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxyarylalkyl und Arylthioarylalkyl bis zu der maximalen Zahl an Substituenten substituiert sein können und die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio;A C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, C&sub3;-C&sub6;-Alkenylen oder -O-(CH&sub2;)m- darstellt;Y jeweils unabhängig Halogen, halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub3;-C&sub8;-Alkenyloxy darstellt;m 2, 3 oder 4 ist;n 0, 1, 2 oder 3 ist;und mit der Maßgabe, daß der Substituent Y, falls vorliegend, und die Bindungsgruppe A an den aronatischen Ring gebunden sind,und worin "Aryl" wie vorstehend verwendet oder als Teil eines Substituenten Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Benzothienyl oder Benzofuryl bedeutet.(2) Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; -NH&sub2; darstellt;R&sub4; Phenyl, Phenoxy-C&sub2;-C&sub4;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenoxyphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, monosubstituiertes Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, worin der Substituent Halogen, Cyano, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, CF&sub3; oder OCF&sub2; darstellt, bedeutet; A Alkylen bedeutet und n 0 ist.(3) Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub4; Phenyl, Benzyl, 3-Phenylpropyl, monosubstituiertes Phenyl, monosubstituiertes Benzyl oder monosubstituiertes 3-Phenylpropyl darstellt.(4) Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub4; Phenyl, Bemzyl oder Methoxybenzyl darstellt.(5) N-(1-Benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyharnstoff.(6) N-Hydroxy-N-{1-(3-methoxybenzyl)indolin-5-yl}methylharnstoff.(7) N-Hydroxy-N-(1-phenylindolin-5-yl)methylharnstoff.(8) Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Zuständen bei einem Säuger, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der vorangehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.(9) Verbindung oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.(10) Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines allergischen oder entzündlichen Zustands.
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