SK8695A3

SK8695A3 - Indolinylsubstitutes n-hydrozyurea and n-hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical agents on their base

Info

Publication number: SK8695A3
Application number: SK86-95A
Authority: SK
Inventors: Takafumi Ikeda; Rodney W Stevens
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-07-23
Filing date: 1993-06-10
Publication date: 1995-07-11
Also published as: NZ253881A; PL307229A1; BR9306762A; ATE161250T1; FI933307A; HU9302126D0; HUT70182A; EP0651743A1; FI104068B; YU50893A; KR950702533A; DK0651743T3; GR3025809T3; FI104068B1; CA2140344C; AU675654B2; CA2140344A1; WO1994002459A1; CN1085894A; ZA935304B

Description

Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a N-hydroxámovej kyseliny a farmaceutické prostriedky na ich báze

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových indolinylsubstituovaných derivátov N-hydroxymočoviny a N-hydroxámovej kyseliny a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Zlúčeniny pódia vynálezu inhibujú pôsobenie enzýmu lipoxygenázy a sú užitočné pri liečbe a potlačovaní zápalových chorôb, alergie a kardiovaskulárnych chorôb cicavcov, najmä iudí.

Doterajší stav techniky

Je známe, že kyselina arachidónová je biologickým prekurzorom niekoikých skupín endogénnych metabolitov, prostaglandínov, vrátane prostacyklínov, tromboxánov a leukotriénov. Prvým stupňom metabolizmu kyseliny arachidónovej je uvolňovanie tejto kyseliny a podobných nenasýtených mastných kyselín z membránových fosfolipidov pôsobením fosfolipázy A2. Voľné mastné kyseliny sa potom metabolizujú buď pôsobením cyklooxygenázy za vzniku prostaglandínov a tromboxánov, alebo pôsobením lipoxygenázy za vzniku hydroperoxomastných kyselín, ktoré sa môžu ďalej premieňať na leukotriéný. O leukotriénoch sa predkladá, že sa uplatňujú pri patofyziológii zápalových chorôb, vrátane reumatoidnej artritis, dny, astma, ischemického reperfúzneho poškodenia, psoriázy, a zápalovej choroby čriev. Od každého liečiva, ktoré inhibuje lipoxygenázu, sa očakáva, že bude predstavovať nové významné liečivo ako pre akútne, tak pre chronické zápalové choroby.

Nedávno bolo publikovaných niekoľko prehľadných článkov týkajúcich sa inhibítorov lipoxygenázy (H. Masamune a L. S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), strana 71 až 80 (Academic) a B. J. Fitzsimmons a J. Rokach: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), strana 427 až 502 (Elsevier)).

Zlúčeniny, ktoré majú podobnú štruktúru ako zlúčeniny podlá tohto vynálezu boli publikované v prihláškach EP 279 263 A2, WO 89/04 299 a WO 91/16 298.

Pôvodcovia tohto vynálezu pokračovali v úsilí vyrobiť: zlúčeniny schopné inhibovaú pôsobenie lipoxygenázy a po rozsiahlom výskume sa im podarilo syntetizovať: sériu zlúčenín, ktoré sú podrobne opísané ďalej.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú nové indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I kde

(I)

R₂ a R₃ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NR₂R₃;

nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 7 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryltioalkylskupinu s 2 až 4 *

atómami uhlíka v alkylovej časti, arylaminoalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfinylalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryltioarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom arylová časé hore uvedenej aryloxyalkyl-, aryltioalkyl-, arylaminoalkyl-, arylsulfinylalkyl-, aryl-, arylalkyl-, aryloxyarylalkyl- a aryltioarylalkylskupiny je prípadne substituovaná až maximálnym počtom substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénsubstituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénsubstituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, aminokarbonylskupinu a alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

A predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo ‘ skupinu vzorca -O-(CH₂)_m-;

Y nezávisle predstavuje vždy halogén, halogénsubstituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

m predstavuje číslo s hodnotou 2, 3 alebo 4;

n predstavuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 alebo 3;

pričom prípadne prítomné substituenty Y a spojovacia skupina A sú pripojené k aromatickému kruhu, a ich farmaceutický vhodné soli.

Nasledujú definície niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto popise.

Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pod pojmom alkylskupina sa rozumie príslušná skupina s priamym alebo rozvetveným uhľovodíkovým reťazcom. Ako neobmedzujúce príklady alkylskupín je možné uviesť metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupinu apod.

Pod pojmom alkoxyskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -OR₅, kde R₅ predstavuje alkylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady alkoxyskupín je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu apod.

Pod pojmom alkyltioskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -SRg, kde Rg predstavuje alkylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady alkyltioskupín je možné uviesť metyltioskupinu, etyltioskupinu, n-propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, n-butyltioskupinu apod.

Pod pojmom alkenylskupina sa rozumie príslušná skupina s priamym alebo rozvetveným uhľovodíkovým reťazcom obsahujúca jednu dvojnú väzbu. Ako neobmedzujúce príklady alkenylskupín je možné uviesť etenylskupinu, 1- a 2-pro penylskupinu, 2-metyl-l-propenylskupinu, 1- a 2-butenylskupinu apod.

Pod pojmom alkenyloxyskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -ORy, kde Ry predstavuje alkenylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady alkenyloxyskupín je možné uviesť etenyloxyskupinu, 1- a 2-propenyloxyskupinu, 2-metyl-lpropenyloxyskupinu, 1- a 2-butenyloxyskupinu apod.

Pod pojmom alkylénskupina sa rozumie uhľovodíková spojovacia skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je skupina vzorca -CH₂~, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- apod.

Pod pojmom alkenylénskupina sa rozumie uhľovodíková spojovacia skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca jednu dvojnú väzbu, ako je skupina vzorca -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH(CH₃)- apod.

Pod pojmom alkoxyalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -RgOR_g, kde Rg predstavuje alkylénskupinu a R_g predstavuje alkylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady alkoxyalkylskupín je možné uviesť metoxymetylskupinu, etoxymetylskupinu, n-propoxymetylskupinu, izopropoxymetylskupinu, n-butoxymetylskupinu, izobutoxymetylskupinu, terc.butoxymetylskupinu apod.

Pod pojmom cykloalkylskupina sa rozumie cyklická uhľovodíková skupina. Ako neobmedzujúce príklady cykloalkylskupín je možné uviesť cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu apod.

Pod pojmom cykloalkylalkylskupina sa rozumie alkylová skupina, ktorá je substituovaná cykloalkylskupinou. Ako neobmedzujúce príklady cykloalkylalkylskupín je možné uviesť cyklopropylmetylskupinu, cyklobutylmetylskupinu, cyklopentyletylskupinu, cyklohexylmetylskupinu apod.

Pod pojmom halogénsubstituovaná alkylskupina sa rozumie alkylová skupina opísaná hore, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť chlórmetylskupinu, brómetylskupinu, trifluórmetylskupinu apod.

Pod pojmom halogénsubstituovaná alkoxyskupina sa rozumie alkoxyskupina opísaná hore, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť chlórmetoxyskupinu, brómetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu apod.

Pod pojmom alkoxykarbonylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -COOR₁₀, kde R_lo predstavuje alkylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady alkoxykarbonylskupín je možné uviesť metoxykarbonylskupinu, etoxykarbonylskupinu, propoxykarbonylskupinu apod.

Pod pojmom arylskupina sa rozumie aromatická skupina. Ako neobmedzujúce' príklady arylskupín je možné uviesť, fenylskupinu, naftylskupinu, pyridylskupinu, chinolylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu apod.

Pod pojmom arylénskupina sa rozumie dvojmocná aromatická skupina. Ako neobmedzujúce príklady arylénskupín je možné uviesť o-fenylénskupinu, m-fenylénskupinu apod.

Pod pojmom arylalkylskupina sa rozumie alkylskupina, ktorá je substituovaná arylskupinou. Ako neobmedzujúce príklady arylalkylskupín je možné uviesť benzylskupinu, fen7 etylskupinu, fenylpropylskupinu, pyridylmetylskupinu, tienylmetylskupinu, furylmetylskupinu.

Pod pojmom aryloxyskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -O-Ar^, kde Ar·^ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady aryloxyskupín je možné uviesť fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, pyridyloxyskupinu apod.

Pod pojmom aryltioalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -R₁₁-S-Ar₂, kde R-jj predstavuje alkylénskupinu a Ar₂ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady aryltioalkylskupín je možné uviesť fenyltioetylskupinu apod.

Pod pojmom aryloxyalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -R₁₂~O-Ar₃, kde R₁₂ predstavuje alkylénskupinu a Ar₃ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady aryloxyalkylskupín je možné uviesť fenyloxyetylskupinu, pyridyloxypropylskupinu apod.

Pod pojmom arylsulfinylalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -R₁₃-SO-Ar₄, kde R₁₃ predstavuje alkylénskupinu a Ar₄ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady týchto skupín je možné uviesť fenylsulfinyletylskupinu, pyridylsulfinylpropylskupinu apod.

Pod pojmom arylaminoalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -R₁₄-N(R₁₅)-Ar₅, kde R₁₄ predstavuje alkylénskupinu, R₁₅ predstavuje vodík alebo alkylskupinu a Ar₅ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť fenylaminoetylskupinu, Nfenyl-N-metylaminoetylskupinu apod.

Pod pojmom aryloxyarylalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -R₁₆-Ar₆-O-Ar₇, kde R₁₆ predsta8 vuje alkylskupinu, Ar₆ predstavuje arylénskupinu a Ar₇ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviest fenoxybenzylskupinu, pyridyloxyfénetylskupinu apod.

Pod pojmom aryltioarylalkylskupina sa rozumie skupina všeobecného vzorca -R₁₇-Ar₈-S-Ar₉, kde R₁₇ predstavuje alkylskupinu, ΑΓθ predstavuje arylénskupinu a Ar₉ predstavuje arylskupinu. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviest fenyltiobenzylskupinu, pyridyltiofénetylskupinu apod.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné vyrábať radom syntetických postupov.

Podía jednej varianty je možné vyrábať zlúčeniny všeobecného vzorca IV sekvenciou reakčných stupňov, ktorá je znázornená v schéme 1.

Schéma 1

OH I

Q-A-NH

O (D)

(111)

(IV) kde Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca

V prvom stupni sa vyrobí diacetylzlúčenina všeobecného vzorca III štandardnými postupmi známymi v tomto odboru. Tak napríklad sa nechá hydroxylamín všeobecného vzorca II reagovať s acetylchloridom alebo acetanhydridom v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, v prítomnosti vhodnej bázy. Ako prednostné bázické činidlá je možné uviesť trietylamín a pyridín; môže sa však tiež použiť nátriumhydrid. Ako vhodné rozpúšťadlá, ktoré sú inertné voči tejto reakcii, je možné uviesť metylénchlorid, chloform, tetrahydrofurán, benzén a toluén. Reakcia sa obyčajne vykonáva v teplotnom rozmedzí od 0° do teploty okolia. Obvyklý reakčný čas leží v rozmedzí od 30 minút do niekolkých hodín. Produkt sa môže izolovať a prečistiť konvenčnými postupmi, ako napríklad prekryštalizovaním alebo chromatografiou.

Druhý stupeň zahŕňa selektívnu hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca III vhodnou bázou. Ako bázické činidlá, ktoré sa účelne používajú pri tejto reakcii, je možné uviesť hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lítny, prednostne v metanole, etanole, izopropylalkohole alebo vode. Môžu sa tiež použiť binárne rozpúšťadlové systémy, ako je systém alkohol-voda, tetrahydrofuránvoda apod. Reakčná teplota obyčajne leží v rozmedzí od -10°C do teploty okolia. Reakcia je obyčajne dokončená počas niekolkých minút až niekolkých hodín. Produkt všeobecného vzorca IV sa izoluje štandardnými postupmi a môže sa tiež prečistiť štandardnými postupmi, ako je prekryštalizovanie alebo chromatografia.

Podlá inej varianty je možné vyrábať zlúčeniny všeobecného vzorca V reakciou znázornenou v schéme 2.

OH I Q-A-NH

Q-A-N .CD môže napríklad na hydroxylamín trimetylsilylizokyanátom v rozreakcii sa

II pôsobiť inertné voči tejto reakcii, obyčajne pri od teploty okolia do teploty spätného toku,

Pri tejto všeobecného vzorca púšťadle, ktoré je teplote v rozmedzí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R₂ a R₃ predstavuje vždy atóm vodíka. Ako vhodné rozpúšťadlá, ktoré nereagujú s reakčnými zložkami a/alebo produktmi, je napríklad možné uviesť tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid alebo benzén. Podobne je možné vyrábať deriváty N-hydroxyN'-alkylmočoviny (zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R₂predstavuje atóm vodíka a R₃ predstavuje alkylskupinu) reakciou hydroxylamínu všeobecného vzorca II s vhodným alkylizokyanátom miesto trimetylsilylizokyanátu. Pri alternatívnom postupu sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II pôsobí plynovým chlorovodíkom v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, ako je benzén alebo toluén, a potom sa na vzniknutý produkt pôsobí fosgénom. Reakčná teplota obyčajne leží v rozmedzí od teploty okolia do teploty varu pcužiťého rozpúšťadla. Intermediárny karbamoylchlorid sa neizoluje, ale sa nechá in situ reagovať s vodným amoniakom, pr amínom (R₃NH₂) alebo sekundárnym amínom (R₂R₃NH). Ta získajú zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde buď R₂ a stavuje vždy atóm vodíka, alebo kde R₂ predstavuje a vodíka a R₃predstavuje ného vzorca čistenie sa vanie a chromatografia .

imárnym k sa

R₃ predtóm predstavuje alkylskupinu, alebo kde R₂ ^avždy alkylskupinu. Takto získaný produkt V sa izoluje štandardnými postupmi a tie vykonáva bežnými spôsobmi, ako je prekry ^R3 všeobecž jeho štalizo11

Hore uvedený hydroxylamín všeobecného vzorca II sa ľahko vyrába štandardnými syntetickými postupmi z ľahko dostupnej karbonylovej zlúčeniny, tj. ketónu alebo aldehydu, alebo alkoholu alebo halogénsubstituovanej zlúčeniny. Tak napríklad vhodná karbonylová zlúčenina sa premení na svoj oxím a potom redukuje na požadovaný hydroxylamín všeobecného vzorca II vhodným redukčným činidlom (vid’ napríklad R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)). Ako neobmedzujúce príklady redukčných činidiel, ktoré sa hodia na tento účel, je možné uviesť: nátriumkyánbórhydrid a boránové komplexy, ako je komplex borán-pyridín, borán-trietylamín a borán-dimetylsulfid. Môže sa však tiež použiť trietylsilán v kyseline trifluóroctovej.

Alternatívne sa môže hyroxylamín všeobecného vzorca II vyrábať reakciou zodpovedajúceho alkoholu s N,O-bis(terc.butoxykarbonylJhyroxylamínom za podmienok reakcie Mitsunobuvho typu, po ktorej sa vykoná kyslo katalyzovaná hydrolýza Ν,Ο-chráneného intermediárneho produktu. N,O-diacetylzlúčeninu všeobecného vzorca III je možné pripraviť pri použití Ν,Ο-diacetylhydroxylamínu miesto N,O-bis(terc.butoxykarbonyl)hyroxylamínu a tento postup poskytuje vhodnú cestu pre získanie produktu všeobecného vzorca III.

Hore uvedený hydroxylamín všeobecného vzorca II je tiež možné vyrobiť z vhodnej halogenidovej zlúčeniny reakciou s O-chráneným hydroxylamínom a nasledujúcou deprotekciou (vid’ W. P. Jackson et al., J. Med. Chem. 31, 499, 1988). Ako prednostné O-chránené hydroxylamíny, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť O-tetrahydropyranyl-, O-trimetylsilyl- a O-benzylhydroxylamín.

Potrebné karbonylové medziprodukty pre túto syntézu (ketóny alebo aldehydy) sa ľahko pripravujú štandardnými syntetickými postupmi z ľahko dostupných indolínových zlúčenín. Tak napríklad sa môže vhodná indolínová zlúčenina nechať, reagovať s Vilsmeierovým reakčným činidlom alebo vhodným chloridom alebo anhydridom kyseliny za podmienok Friedel-Craftsovy reakcie za vzniku formyl- alebo alkylkarbonylindolínového analógu. Typické reakčné podmienky sú uvedené v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, strana 484 až 488 (1985).

Potrebné alkoholové medziprodukty pre túto syntézu sa lahko vyrobia štandardnými syntetickými postupmi z lahko dostupných karbonylových zlúčenín (napríklad aldehydov, ketónov alebo esterov) redukciou konvenčnými redukčnými činidlami, ako je nátriumbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, komplex boránu s tetrahydrofuránom apod.

Niektoré zlúčeniny pódia vynálezu, ktoré obsahujú asymetrické centrum, sa môžu vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách alebo konfiguráciách. Tieto zlúčeniny teda môžu existovať buď v oddelených (+)- a (-)-opticky aktívnych formách alebo vo forme racemických alebo (±)-zmesí a v prípade, že tieto zlúčeniny obsahujú dve alebo viaceré asymetrické centrá, môžu naviac existovať vo forme diastereomérov príslušných optických izomérov. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také formy. Diastereoméry je možné oddelovať frakčnou kryštalizáciou apod., zatial čo opticky aktívne izoméry je možné získať jednoduchým štiepením pri použití chémie, ktorá je pre tento účel známa.

Farmaceutický vhodné soli nových zlúčenín pódia vynálezu sa lahko pripravujú tak, že sa východiskové zlúčeniny uvedú do styku so stechiometrickým množstvom vhodného hydroxidu alebo alkoxidu kovu alebo amínu vo vodnom roztoku alebo vhodnom organickom rozpúšťadle. Príslušné soli sa dajú potom získať vyzrážaním alebo odparením rozpúšťadla.

Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú pôsobenie enzýmu lipoxygenázy. Táto inhibícia bola demonštrovaná skúškou pri použití buniek v peritoneálnej dutine potkana. Pri tejto skúške sa stanovuje účinnosť zlúčenín na metabolizmus kyseliny arachidónovej.

Všetky zlúčeniny z príkladu 1 až 18 boli skúšané spôsobmi opísanými v Jap. J. Inflammation 7: 145 až 150 (1987), Synthesis of Leukotrienes by Peritoneal Macropharges a bolo potvrdené, že vykazujú inhibičnú účinnosť na aktivitu lipoxygenázy.

Niektoré prednostné zlúčeniny pri tejto skúške vykázali s ohľadom na aktivitu lipoxygenázy nízku hodnotu IC50 v rozmedzí od 0,01 do 30μΜ.

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať enzým lipoxygenázu je činí užitočnými pre potlačovanie symptómov indukovaných endogénnymi metabolitmi, ktoré vznikajú v subjektu cicavca, najmä človeku, z kyseliny arachidónovej. Tieto zlúčeniny sú preto cenné pri prevencii a liečbe chorobných stavov, pri ktorých je kauzatívnym faktorom akumulácia metabolitov kyseliny arachidónovej, ako napríklad pri alergickom bronchiálnom astma, chorobách kože, reumatoidnej artritis, osteoartritis a trombózis.

Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodné soli sa dajú preto používať najmä pri liečbe alebo potlačovaní zápalových chorôb človeka.

Pri liečbe rôznych chorôb opísaných hore sa zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodné soli môžu podávať humánnemu subjektu buď samotné alebo prednostne v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami, v podobe farmaceutických prostriedkov, ako je to obvyklé v štandardnej farmaceutickéj praxi.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať rôznymi konvenčnými spôsobmi, ako je orálne a parenterálne podávanie alebo podávanie vo forme inhalácie. Pokial sa zlúčeniny podlá vynálezu podávajú orálne, leží ich denná dávka v rozmedzí od asi 0,1 do 20, prednostne od asi 0,1 do 1,0 mg/kg telesné hmotnosti liečeného pacienta. Táto dávka môže byt podávaná naraz alebo v podobe niekolkých čiastkových dávok za deň. Pokial sa používa parenterálne podávanie, leží vhodná denná dávka v rozmedzí od asi 0,1 do 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta.

V niektorých prípadoch môže byt potrebné používať dávkovanie mimo hore uvedené rozmedzia, vzhľadom na to, že dávkovanie nutne závisí od takých faktorov, ako je vek, hmotnosť a odpoved' individuálneho pacienta, závažnosť symptómov a účinnosť konkrétne podávanej zlúčeniny.

Pri orálnom podávaní sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodné soli používať napríklad vo forme tabliet, práškov, pastiliek, sirupov alebo kapsúl, alebo vo forme vodných roztokov alebo suspenzií. Ako vhodné nosiče, ktoré sa obyčajne používajú v tabletách pre orálne podávanie, je možné uviesť laktózu a kukuričný škrob. Ďalej sa k takým tabletám pridávajú obyčajne lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý. Ako vhodné riedidlá pre prípravky v podobe kapsúl je možné uviesť laktózu a vysušený kukuričný škrob. Pokial sa majú vyrobiť vodné suspenzie pre orálne podávanie, mieša sa účinná prísada s emulgačnými a suspenznými činidlami. Keď je to žiadúce, môžu sa tiež pridávať určité sladidlá a/alebo aromatizačné látky. Pre intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie sa môžu vyrábať sterilné roztoky účinných prísad. Hodnota pH týchto roztokov sa účelne nastavuje alebo tlmí. Pri roztokoch určených pre intravenózne podávanie je potrebné dbať o nastavenie celkovej koncentrácie rozpustených látok, aby prípravok bol izotonický.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Spektra protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) bola meraná pri 270 MHz, pokial nie je uvedené inak, a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dolu od tetrametylsilánu. Tvary pikov sú označené nasledujúcimi skratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, quint = kvintet, m = multiplet, br = široký.

Príklady predvedenia vynálezu

Príklad 1

N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N-hydroxymočovina

A) l-benzyl-5-formylindolín (zlúčenina 2)

K roztoku indolínu (2,8 ml, 25,2 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa pridá 1,65N roztok n-butyllítia (16 ml, 26,5 mmol) pri -68’C a pod atmosférou dusíka a zmes sa 35 minút mieša. K vzniknutej zmesi sa pridá benzylbromid (3,2 ml, 26,5 mmol) pri -68°C a vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri -68°C a potom nechá 2 hodiny stáť pri teplote okolia. Po tom sa k zmesi pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Extrakty sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku na svetle hnedý olej (zlúčenina 1, 5,16 g).

Roztok tohto produktu v dimetylformamide (13 ml) sa pridá k zmesi oxichloridu fosforečného (3,52 ml, 37,8 mmol) v dimetylformamide (38 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa 2 hodiny mieša pod atmosférou dusíka. Potom sa k nej pridá voda (20 ml) a vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) a extrakty sa spoja, premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (80 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 4:1, ako elučného činidla. Získa sa svetle žltý olej (zlúčenina 2, 2,28 g, výťažok 47,2 %).

NMR (CDC1,) Ô: 9,68 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 6,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,08 (t, J=8,8 Hz, 2H).

B) N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N-hydroxymočovina (zlúčenina 5)

K roztoku aldehydu (zlúčenina 2, 2,75 g, 11,6 mmol) v etanole (11,6 ml) a pyridíne (11,6 ml) sa pridá hydroxylamínhydrochlorid (1,25 g, 17,4 mmol) pri teplote okolia. Zmes sa mieša 1,7 hodiny pri teplote okolia a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml) a organické extrakty sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml) a vysušia síranom horečnatým. Získa sa svetle žltá pevná látka (zlúčenina 3, 3,71 g).

Oxím (zlúčenina 3, 3,71 g) sa rozpustí v kyseline octovej (23,2 ml, 0,403 mol) a k vzniknutému roztoku sa po častiach v priebehu 2 hodín pridá nátriumkyánbórhydrid (889 mg, 13,4 mmol). Zmes sa ďalších 30 minút mieša, potom sa ochladí v íadovom kúpeíu a neutralizuje 10N roztokom hydroxidu sodného (38,2 ml, 0,382 mol) a potom 10% vodným roztokom uhličitanu draselného. Potom sa zmes extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí na žltý olej (zlúčenina 4, 3,07 g) .

K roztoku tohto hydroxylamínu (zlúčenina 4, 3,07 g) v suchom tetrahydrofuráne (23 ml) sa pridá trimetylsilylizokyanát (2,77 ml, 17,4 mmol) a zmes sa cez noc mieša pod atmosférou dusíka. Potom sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej (4,51 g). Tento olej sa chromatografuje na silikagélu (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu v pomeru 30 : 1 : 1, ako elučného činidla. Získaná biela pevná látka sa prekryštalizuje z etylacetátu. Tak sa získa N-(l-benzylindolín-5-yl)metylN-hydroxymočovina (zlúčenina 5, 2,26 g, výťažok 65,5 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 106,8 až 107,2’C. IR (KBr) cm'¹: 3476, 3171, 2801, 1639, 1598, 1494, 1444, 1148, 1081, 695.

NMR (DMSO-d,) δ: 9,18 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, ’lH),

6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,lHz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,23 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J=8,2 Hz, 2H).

Príklad 2

N-hydroxy-N- {1- ( 3-f enylpropyl) indolín-5-yl }metylmočovina

H

A) 1-( 3-fenylpropyl)indolín (zlúčenina 6)

K roztoku indolínu (2,5 ml, 20 mmol) v suchom toluéne (5 ml) sa pridá hydrocinamoylchlorid (3,1 ml, 21 mmol) za vzniku bielej pevnej látky. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pod dusíkovou atmosférou za varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku na pevnú látku farby slonoviny. Táto látka sa suspenduje v suchom tetrahydrofuráne (28 ml). K suspenzii sa pridá komplex borándimetylsulfid (3,8 ml, 40 mmol), zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny za varu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. K vzniknutej zmesi sa opatrne pridá nadbytok dekahydrátu síranu sodného a potom voda. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml), premyje roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej (5,1 g). Tento olej sa chromátografuje na silikagélu (50 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 30 : 1, ako elučnéhó činidla. Získa sa bezfarbý olej (zlúčenina 6, 4,05 g, 85 %). NMR (CDC1,) δ: 7,15-7,33 (m, 5H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,63(t, J=7,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93 (quint, J=7,4 Hz, 2H).

B) 1-( 3-fenylpropyl)-5-formylindolín (zlúčenina 7)

K dimetylformamidu (25 ml) sa pridá oxichlorid fosforečný (2,39 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. K vzniknutej zmesi sa pridá zlúčenina 6 (4,05 g, 17,1 mmol) v dimetylformamide (9 ml) a vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k zmesi pridá voda (5 ml) a zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku na tmavozelený olej. Tento olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (70 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (50 ml) a extrakty sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného (30 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokom chloridu sodného (30 ml). Potom sa roztok vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku na tmavozelený olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagélu (50 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 5:1, ako elučného činidla. Získa sa žltý olej (zlúčenina 7, 3,09 g, 68,2 %).

j NMR (CDClj) δ: 9,65 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 5H), 6,28 (d, J=8,8 ’ Hz, 1H), 3,59 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,22 (t, 1=7,3 Hz, 2H), 3,04 (t, J=8,6 Hz, 2H), : 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,95 (quint, J=7,5 Hz, 2H).

C) N-hydroxy-N-{1-(3-fenylpropyl)indolín-5-ylJmetylmočovina (zlúčenina 8)

N-hydroxy-N-{1-(3-fenylpropyl)indolín-5-ylJmetylmočovina (zlúčenina 8) sa vyrobí zo zlúčeniny 7 spôsobom opísaným v príklade 1, časť B). Táto látka má teplotu topenia 94,0 až 94,5’C.

IR (KBr) cm’¹: 3470, 3330, 3190, 2950, 2800, 1618, 1575, 1497.

NMR (DMSO-d_e) δ: 9,16 (s, 1H), 7,14-7,32 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1 = 8,1 Hz, 1H), 6,33 (d, 1=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,27 (t, 1 = 8,3 Hz, 2H), 3,01 (t, 1=7,2Hz, 2H), 2,85 (t, 1 = 8,3 Hz, 2H), 2,66 (t, 1=7,7 Hz, 2H), 1,83 ( quint, 1=7,3 Hz, 2H).

Príklad 3

N-hydroxy-N-(1-fenylindolín)-5-ylmetylmočovina

Medziprodukt pre túto syntézu, N-fenylindolín, sa vyrobí známymi reakčnými postupmi (viď napríklad Gordon N. Walker, Ronald T. Smith a Barbara N. Weaver, J. Med. Chem., 8, str. 626, 1965, Heinz Sirowej, Shafiq Ahmad Khan a Hans Plieninger, Synthesis, str. 84, 1972, Bruce E. Martanoff a Dávid F. McComsey, J. Org. Chem., 43, str. 2733, 1978.

Premenenie na zlúčeninu menovanú v nadpise sa vykoná spôsobom opísaným v príklade 1.

Teplota topenia: 143,0 až 143,3°C

ĽR (KBr) cnT¹: 3490, 3320, 2860, 1625, 1580, 1510, 1380, 1325.

NMR (DMSO-dJ ô: 9,23 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 2H),

3,91 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,4 Hz, 2H).

Zlúčeniny z príkladov 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 a 11 sa vyrobia rovnakým spôsobom, ktorý bol použitý na výrobu zlúčeniny z príkladu 1.

Príklad 4

N-hydroxy-N-{1-(3-metoxybenzyl)indolín-5-ylJmetylmočovina

Teplota topenia: 73,4 až 74,5’C

IR (KBr) cm’¹: 3516, 3234, 2806, 1660, 1629, 1581, 1489, 1265, 1141, 1044, 789, 765, 697, 506.

NMR (DMSO-d,) δ: 9,05 (s, 1H), 7,13 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6.74-6,83

Príklad 5

N-hydroxy-N-{1-(trifluórmetylbenzyl)indolín-5-yl} netylmočovina

Teplota topenia: 109,3 až 109,9°C

IR (KBr) cm’¹: 3500, 3242, 2847, 1640, 1575, 1500, 1454, 1352, 1327, 1265, 1108, 951, 797, 700.

NMR (DMSO-d₆) δ: 9,19 (s, 1H), 7,55-7,79 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,26 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,9 Hz, 2H).

Príklad 6

N-{1-(3-kyanobenzyl)indolín-5-yl}metyl-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 97,1 až 98,0°C

IR (KBr) cm'¹: 3500,3345, 2829, 2224, 1644, 1574, 1492, 1249, 818, 780, 683. NMR (DMSO) δ: 9,19 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t=8,2 Hz, 2H).

Príklad 7

N-{1-(3-fluórbenzyl)indolín-5-yl}metyl-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 106,2 až 107,3°C

IR (KBr) cm’¹: 3435, 3202, 2855, 1673, 1586, 1507, 1450, 1341, 1262, 1119, 949, 773, 681, 500.

NMR (DMSO-d«) δ: 9,18 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 1H), 7,03-7,23 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H),

4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).

Príklad 8

N- {1- ( 3-chlórbenzyl) indolín-5-yl }iuetyl-N-hydroxyinočovina Teplota topenia: 123,6 až 123,9°C

IR (KBr) cm'¹: 3500, 3186, 2858, 1638, 1571, 1500, 1462, 1352, 1245, 1146, 781, 770, 692.

NMR (DMSO-d.) δ: 9,18 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,48 (d, 1=8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

Príklad 9

N-hydroxy-N-{1-(3-metylbenzyl)indolín-5-yl}metylmočovina

Teplota topenia: 89,4 až 89,8°C

IR (KBr) cm·’: 3450^3350, 3270, 3200, 2860, 1675, 1620, 1587, 1550, 1440, 1410, 1340, 1303, 1278.

NMR (DMSO-d.) δ: 9,16 (s, 1H), 7,22 (t, 1=7,4 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,09 (t, 1=7,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, 1=7,7 Hz, 1H), 6,48 (d, 1=8,0 Hz, 1H),

6.23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,22 (t, 1=8,3 Hz, 2H), 2,85 (t, 1 = 8,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).

Príklad 10

N-{1-(3-difluórmetoxybenzyl)indolín-5-yl}metyl-Nhydroxymočovina

Teplota topenia: 112,0 až 112,2^eC

IR (KBr) cm·¹: 3500, 3230, 2847, 1639, 1570, 1500, 1454, 1351, 1245, 1165, 1120, 1039, 950, 800, 780.

NMR (DMSO-d₆) δ: 9,20 (s, 1H), 7,40 (t, 1=7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, 1=7,7 Hz, 1H),

7.23 (t, 1=74,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (dd, 1 = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H),

6,91 (dd, J=l,5, 7,7 Hz, 1H), 6,64 (d, 1 = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H),

4,26 (s, 2H), 3,26 (t, 1 = 8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, 1=8,2 Hz, 2H).

Príklad 11

N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N'-etyl-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 96,5 až 97,3°C

IR (KBr) cm’¹: 3410, 2850, 1630, 155071480, 1472, 1455^736071^3, 1117.

NMR (DMSO-d₆) δ: 9,08 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1=8,1 Hz, 1H), 6,81 (t, 1=5,7 Hz, 1H), 6,50 (d, 1 = 8,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,23 (t, 1 = 8,3 Hz, 2H), 3,01-3,12 (m, 2H), 2,85 (t, 1=8,3 Hz, 2H), 1,00 (t, 1=7,2 Hz, 3H).

Zlúčeniny z príkladov 12 a 13 sa vyrobia rovnakým spôsobom, ktorý bol použitý na výrobu zlúčeniny z príkladu 2.

Príklad 12

N-hydroxy-N-{(1-fenoxyetyl)indolín-5-yl}metylmočovina

Teplota topenia: 122,0 až 122,4'C

IR (KBr) cm’¹: 3490, 3320, 2890, 2800, 1625, 1580, 1500, 1470, 1377, 1245, 1080, 1053.

NMR (DMSO) δ: 9,17 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 6,88-7,01 (m, 5H), 6,50 (d, 7=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,38-3,49 (m, 4H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H).

Príklad 13

N-hydroxy-N-[1-{1-(3-metoxyfenyl)etyl}indolín-5-yl ] metylmočovina

Teplota topenia: - (olej)

IR (CHClj) cm·¹: 3550? 3420, 3010, 1675,1565, 1495, 1440, 1260, 1155.

NMR (DMSO-d.) δ: 9,16 (s, 1H), 7,20 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,77 (br d, 7=7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, 1=8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,74 (m,4H), 2,74-2,90 (m, 4H).

Príklad 14

N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N-hydroxyacetamid

O

1D

A) N-acetoxy-N-{(l-benzylindolín-5-yl)metyl}acetamid (zlúčenina 9)

K roztoku zlúčeniny 4 (1,806 g, 7,11 mmol) v pyridíne (3 ml) sa pridá acetanhydrid (3 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Vzniknutý zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (70 ml) a vodu (30 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 20 ml) a roztokom chloridu sodného (20 ml). Potom sa tento roztok vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromátografuje na silikagélu (40 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 2:1, ako elučného činidla. Získa sa žltý olej (zlúčenina 9, 1,29 g, výťažok 53,9 %). NMR (CDC1,) δ: 7,21-7,37 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H),

6,42 (d, 1=8,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,34 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,96 (t, 1 = 8,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (br s, 3H).

B) N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N-hydroxyacetamid (zlúčenina 10)

K roztoku zlúčeniny 9 (1,29 g, 3,8 mmol) v metanole (4 ml) sa pridá koncentrovaný vodný amoniak (25%, 1,6 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia a vzniknutý zvyšok sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (2 x 20 ml). Potom sa organický roztok vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (30 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 2 : 1 až 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N-hydroxyacetamid (zlúčenina 10) vo forme bezfarbého oleja (0,7 g, 62 %).

NMR (DMSO-d₆) δ: 9,70 (s, 1H), 7,21-7,39 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,l, 1H), 6,51 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,25 (t, 1=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, 1 = 8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, 1 = 8,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H).

Príklad 15

N-hydroxy-N-{1-(3-fenoxybenzyl)indolín-5-ylJmetylmočovina

Táto zlúčenina sa vyrobí rovnakým spôsobom, ktorý bol použitý na výrobu zlúčeniny z príkladu 1.

Teplota topenia: olej

IR (v substancii) cn^-^ 3534, 3032, 1674, 1587, 1565, 1487, 1444, 1248, 1212, 929, 785, 732, 669, 626

NMR (DMSO) ô: 9,18 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,13 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,48 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,16-3,33 (m, 2H), 2,86 (t, J=7,9 Hz, 2H).

Príklad 16

N-hydroxy-N-{1-(3-metoxybenzyl)indolín-4-ylJmetylmočovina

COOMe

H n

COOMe

MeO

n

A) 4-hydroxymetyl-l-(3-metoxybenzyl)indol (zlúčenina 13)

Metylindolín-4-karboxylát (zlúčenina 11) sa syntetizuje známymi postupmi (viď Gerald S. Ponticello a John J. Baldwin, J. Org. Chem. 44, 4003 (1979) a Alan P. Kozikowski, Hitoshi Ishida a Yon-Yih Chen, 45, 33 50 (1980).

K suspenzii 60% nátriumhydridu (2,33 g, 58,4 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (167 ml) sa prikvapká roztok metylindolín-4-karboxylátu (9,73 g, 55,6 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (63 ml) pri teplote 0°C a pod atmosférou dusíka. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pod dusíkovou atmosférou pri teplote okolia a potom sa k.nej za miešania pridá 3-metoxybenzylchlorid (8,7 ml, 58,3 mmol), potom sa v miešaní pokračuje pod atmosférou dusíka 2 hodiny. Potom sa k zmesi pridá voda (80 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (1 x 300 ml a 1 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (80 ml) a vysušia síranom horečnatým. Získa sa zlúčenina 12 vo forme hnedého oleja (16,51 g, 100 %).

NMR (CDC1,) δ: 7,88-7,94 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 6,60-7,00 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).

K ochladenému roztoku esteru (zlúčenina 12, 16,51 g, 55,6 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (167 ml), sa pri'O’C po častiach pridá lítiumalumíniumhydrid (3,15 g, 83,3 mmol). Zmes sa 1 hodinu mieša pod atmosférou dusíka pri 0°C a potom sa k nej pridá najprv dekahydrát síranu sodného a potom voda. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje etylacetátom (200 ml). Filtrát sa spojí s premývacími lúhmi a vzniknutá organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného (50 ml). Vzniknutý roztok sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej. Tento olej sa chromatografuje na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu pomeru 3 : 1 až 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa alkohol (zlúčenina 13) vo forme hnedého oleja (9,09 g, 61,2 %))

J NMR (CDC1,) ó: 7,10-7,34 (m, 5H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,61-6,74 (m, 2H), 5,30 (s, ¹ 2H), 5,00 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

B) N, O-dibutoxykarbonyl-N- {1-(3-metoxybenzyl) indolín-3-ylmetylJhydroxylamín (zlúčenina 15)

K roztoku indolového derivátu 13 (0,529 g, 1,98 mmol) v kyseline octovej (5 ml) sa pridá nátriumkyánbórhydrid (0,393 g, 5,94 mmol) pri 15°C a zmes sa 2 hodiny mieša pri tejto teplote. Potom sa k zmesi pridá voda (20 ml), zmes sa ochladí na 0’C a neutralizuje IN roztokom hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml) a extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa derivát indolínu (zlúčenina 14) vo forme svetle žltého oleja.

NMR (CDC1,) δ: 7,20-7,29 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 1H), 6,89-6,97 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

K roztoku tohto alkoholu (zlúčenina 14, 0,45 g,

1,67 mmol), trifenylfosfínu (0,59 g, 2,17 mmol) zlúčeniny BocNHOBoc (0,411 g, 1,75 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (3,5 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (0,34 ml, 2,2 mmol) pri -70 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Vzniknutý trifenylfosfínoxid sa vykryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 3:1a odsaje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na svetle žltý olej (1,579 g). Tento olej sa chromatografuje na silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 15 vo forme svetle žltého oleja (660 mg, 81,5 %).

NMR (CDClj) δ: 7,19-7,25 (m, 1H), 7,03 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,88-6,97(m, 2H), 6,78-

6,85 (m, 1H), 6,65 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,68 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,80 ( s, 3H), 3,34 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7,7 Hz 2H), 1,49 (s, 9H),

1,45 (s, 9H).

C) N-hydroxy-N-{1-(3-metoxybenzyl)indolín-4-ylJmetylmočovina (zlúčenina 17)

K roztoku zlúčeniny 15 (0,581 g, 1,2 ool) v dichlórmetáne (12 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (2,4 ml) a zmes sa pod atmosférou dusíka 2 hodiny mieša pri teplote okolia. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa hydroxylamín (zlúčenina 16) vo forme svetle žltého oleja (292 mg, 84,2 %)

NMR (CDC1,) δ: 7,20-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,64 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J=8,2 Hz, 2H).

K roztoku tohto hydroxylamínu (zlúčenina 16, 292 mg, 1,03 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2,1 ml) sa pridá trimetylizokyanát (0,25 ml, 1,57 mmol). Vzniknutá zmes ša 30 minút mieša pod atmosférou dusíka pri teplote okolia a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a etylacetátu v pomeru 15 : 1 : 1 až 10 : 1 : 1, ako elučného činidla. Získaná biela pevná látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a metanolu. Získa sa zlúčenina menovaná v nadpise (zlúčenina 17) vo forme bieleho prášku (44,6 mg, 13,1 %).

Teplota topenia: 134,4 až 135,0’C

IR (KBr) cnľ': 3470, 3340, 3251, 1635, 1587, 1448, 1273, 1140, 1052, 769, 752, 693, 608, 524.

NMR (DMSO) δ: 9,25 (s, 1H), 7,25 (t, J=8,l Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,1 Hz, 1H),

6,92 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,55 (d, 1=7,0 Hz, 1H),

6,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,90 (t=8,2 Hz, 2H).

Príklad 17

N-hydroxy-N-[1-(1-(3-metoxybenzyl)indolín-5-yl}etán1-ylJmočovina

5-(1-hydroxyetyl)-1-(3-metoxybenzyl)indolín (zlúčenina 19)

Medziprodukt (zlúčenina 18) sa syntetizuje spôsobom použitým na výrobu zlúčeniny z príkladu 1.

K roztoku aldehydu (zlúčenina 18, 20,05 g, 75 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridá 3,0M roztok metylmagnéziumbromidu pri teplote 0°C a pod atmosférou dusíka. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote okolia a potom sa k nej pridá íad a hexán (200 ml). Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedý olej (18,9 g). Tento olejovitý zvyšok sa chromatografuje na šili30 kagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 2 : 1 až 3 : 2, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina 19 vo forme svetle žltého oleja (19,61 g, 92,3 %)

NMR (CDC1₃) δ: 7,21-7,28 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1=7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, 1=7,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,78-4,82 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (t, 1=8,4 Hz, 2H), 2,97 (t, 1 = 8,2 Hz, 2H), 1,65 (d, 1=3,3 Hz, 1H), 1,47, (d, 1=6,2 Hz, 3H).

Alkohol (zlúčenina 19) sa premení na titulnú zlúčeninu 20 rovnakým spôsobom, ktorý bol použitý na výrobu zlúčeniny z príkladu 16.

Teplota topenia: 81,3 až 83,6°C

IR (KBr) cm’¹: 3462, 3194, 1656, 1600, 1569, 1471, 1448, 1263, 1224, 1148, 1039, 810, 768.

NMR (DMSO) δ: 8,90 (s, 1H), 7,25 (t, 1=7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1=8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, 1=7,0, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,20 (q, 1=7,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,26 (t, 1 = 8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, 1=8,2 Hz, 2H), 1,36 (d, 1 = 6,9 Hz, 3H).

Príklad 18

N-hydroxy-N-[4-{1-(3-metoxybenzyl)indolín-5-yl}bután-2-yl] močovina

Zmes aldehydu (zlúčenina 18, 5,76 g, 21,6 mmol) a

1-trifenylfosforanylidén-2-propanónu (8,28 g, 26 mmol) v su31 chom toluéne (26 ml) sa 4 hodiny mieša za varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu (100 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru : 1, ako elučného činidla. Získa sa žltý olej, ktorý vykryštalizuje z hexánu v podobe žltej pevnej látky (zlúčenina 21, 6,04 g, 91 %).

NMR (CDC1₃) ó: 7,44 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 7,21-7,34(m, 3H), 6,79-6,91 (m, 3H), 6,51(d, J=16,l Hz, 1H), 6,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).

Roztok konjugovaného ketónu (zlúčenina 21, 0,601 g, 1,95 mmol) v etanole (20 ml) sa hydrogenuje pri 25°C za tlaku 0,3 MPa v prítomnosti 5% paladia na uhlíku (98 mg) hodiny. Vzniknutá zmes sa prefiltruje cez celit a celitový koláč sa premyje etanolom (80 ml). Filtrát sa spojí s premývacími lúhmi a vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý olej. Tento zvyšok sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru 4 : 1 až 2 : 1, ako elučného činidla. Získa sa svetle žltý olej (zlúčenina 22, 480 mg, 79,6 %).

NMR (CDCIj) δ: 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,77-6,89 (m, 2H),

6,42 (d, J=8,l Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,93 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,79 (td, J =2,6, 7,0 Hz, 2H), 2,71 (td, J =3,7, 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H).

Ketón (zlúčenina 22) sa premení na titulnú zlúčeninu 23 rovnakým spôsobom, ktorý bol použitý na výrobu zlúčeniny z príkladu 1.

Teplota topenia: 142,3 až 143,2°C.

IR (KBr) cm’’: 3474, 3356, 3170, 1652, 1458, 1440, 1274.

NMR (DMSO) ô: 8.88 (s, 1H), 7,30 (t, J=1,1 Hz, 1H), 6,94-6,98 (m, 3H), 6,88 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,25 (t, J = 8,l Hz, 2H), 2,89 (1=8,2 Hz, 2H), 1,02 (d, 7=6,6 Hz, 3H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočo- viny a hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I kde

R^ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NR₂R₃;

R₂ a R₃ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

r₄ predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 4 až 7 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylti'oalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylaminoalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylsulfinylalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylalkylskupinu s » 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryltioarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej * časti, pričom arylová časť hore uvedenej aryloxyalkyl-, aryltioalkyl-, arylaminoalkyl-, arylsulfinylalkyl-, aryl-, arylalkyl-, aryloxyarylalkyl- a aryltioarylalkylskupiny je prípadne substituovaná až maximálnym počtom substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, (Λ alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénsubstituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénsubstituovanú alkoxys.kupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, aminokarbonylskupinu a alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

A predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -O-(CH₂)_m-;

Y nezávisle predstavuje vždy halogén, halogénsubstituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

m predstavuje číslo s hodnotou 2, 3 alebo 4;

n predstavuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 alebo 3;

pričom prípadne prítomné substituenty Y a spojovacia skupina A sú pripojené k aromatickému kruhu, a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Rj predstavuje aminoskupinu; R₄ predstavuje fenylskupinu, fenoxyalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenoxyfenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyI* lovej časti, monosubstituovanú fenylskupinu alebo (monosubstituovanú fenyl)alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom substituent fenylových zvyškov je zvolený zo súboru zahŕňajúceho halogén, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu a skupinu vzorca OCF₂; A predstavuje alkylénskupinu a n predstavuje číslo 0.
3. Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny _u a hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku • 2, kde R₄ predstavuje fenylskupinu, benzylskupinu, 3-fenyl• propylskupinu, monosubstituovanú fenylskupinu, monosubstituovanú benzylskupinu alebo monosubstituovanú 3-fenylpropylskupinu.
4. Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku

3, kde R₄ predstavuje fenylskupinu, benzylskupinu alebo metoxybenzylskupinu.
5. N-(l-benzylindolín-5-yl)metyl-N-hydroxymočovina.
6. N-hydroxy-N-{1-(3-metoxybenzyl)indolín-5-yl}metylmočovina.
7. N-hydroxy-N-(1-fenylindolín-5-yl)metylmočovina.
8. Farmaceutický prostriedok pre liečbu alergických alebo zápalových chorôb subjektov cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo indolinylsubstituovaného derivátu N-hydroxymočoviny alebo hydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.