Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амира Фармасутикалз, Инк.filedCriticalАмира Фармасутикалз, Инк.
Publication of UA95084C2publicationCriticalpatent/UA95084C2/en
Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds
(AREA)
Plural Heterocyclic Compounds
(AREA)
Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions
(AREA)
Abstract
Described herein are compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds, which modulate the activity of 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP). Also described herein are methods of using such FLAP modulators, alone and in combination with other compounds, for treating respiratory, cardiovascular, and other leukotriene-dependent or leukotriene mediated conditions or diseases.
Description
1. Сполука, що має структуру формули (0):1. A compound having the structure of formula (0):
Кв -я й К.2Kv-I and K.2
Ки , (б) де й вибрано з |С(ФІОзІт/С(Ко)2Ів, (СОС )2ІтО, /О|ЇС(К 2 С(Ко)»|н 0 абоКy , (b) where and is chosen from |С(ФОзИт/С(Ко)2Ив, (СОС )2ИТО, /О|ІС(К 2 С(Ко)»|n 0 or
ІС(ФК1)2ІвОЇС(К2)2н, де кожне Кі незалежно є Н, СЕз або необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл, або дві групиИС(ФК1)2ИВОИС(К2)2н, where each Ki is independently H, SEz, or an optionally substituted Ci-Szalkyl, or two groups
Кі на тому самому карбоні можуть з'єднуватися з утворенням оксогрупи (-0); та кожне Ко незалежно є Н, ОН, ОМе, СІз або необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл, або дві групи Ко на тому самому карбоні можуть з'єднуватися з утворенням оксогрупи (-0); т дорівнює 1 або 2; кожне п незалежно - 0, 1, 2 або 3;Ki on the same carbon can combine to form an oxo group (-0); and each Co is independently H, OH, OMe, CI3, or optionally substituted C-Salkyl, or two Co groups on the same carbon may combine to form an oxo group (-0); t is equal to 1 or 2; each n independently - 0, 1, 2 or 3;
У це -(заміщений або незаміщений гетероарил); де кожний замісник на У або 7 це (15К5)), де кожне І незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, -С(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -НС(О3-, -Ф(О)МН-, 5«-02МН-, -МНЮ(-О)», -In this -(substituted or unsubstituted heteroaryl); where each substituent on U or 7 is (15K5)), where each And is independently selected from the following: bond, -О-, -С(-0)-, -5-, -5(-0)-, - 5(-0)2-, -НС(О3-, -Ф(О)МН-, 5"-02МН-, -МНЮ(-О)", -
ОоС()МН-, -МНСТС(О)0-, -ОС(0)0-, -МНС()МнН-, -С(0)0-, -ОС(О0)-, заміщений або незаміщений Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, -Сі-Свефлуоралкіл, заміщений або незаміщений карбоциклічний арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група; та кожне К» незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(Ка)», -СМ, -МО», Мз3, - 5(-0)2МНо, заміщений або незаміщений Сі-Сзалкіл, заміщений або незаміщений Сз-ОоС()МН-, -МНСТС(О)0-, -ОС(0)0-, -МНС()МнН-, -С(0)0-, -ОС(О0)-, substituted or unsubstituted Si-Svalkil , Co-Svalkenyl, -Ci-Swefluoroalkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heteroalicyclic group; and each K» is independently selected from the following: H, halogen, -M(Ka)», -СМ, -МО», Mz3, - 5(-0)2МНо, substituted or unsubstituted Ci-Szalkyl, substituted or unsubstituted Cz-
Сіоциклоалкіл, Сі-Сефлуоралкіл, заміщений або незаміщений карбоциклічний арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;Ciocycloalkyl, C-Sefluoroalkyl, substituted or unsubstituted carbocyclic aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heteroalkyl; where | equal to 0, 1, 2, 3 or 4;
Ко це Іо-(заміщений або незаміщений алкіл), Іо-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), де необов'язковими замісниками на алкілі або циклоалкілі є галогени; де Іо це зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)», С(О), -СН(ОН), -(незаміщений Сі-Свалкіл) або - (незаміщений Со-Свалкеніл);Co is Io-(substituted or unsubstituted alkyl), Io-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), where optional substituents on alkyl or cycloalkyl are halogens; where Io is a bond, O, 5, -5(-0), -5(-0)", C(O), -CH(OH), -(unsubstituted Si-Svalkyl) or - (unsubstituted Co- Svalkenil);
К» це І3-Х-І4-С1, деK" is I3-X-I4-C1, where
І з це заміщений або незаміщений алкіл;And from this substituted or unsubstituted alkyl;
Х це зв'язок;X is a connection;
І 4 це зв'язок;And 4 is a connection;
Сі це тетразоліл, -АНЯ(-О)»Кав, 5(-0)2М(К»о)», «ОК», -С(С-ОСЕ, -С(ОМНО(-О»К», - 5(-02»МНС(О)К», СМ, М(Ко)», -М(Ко)С(О)К», -С(«-МКіо)М(Ко)», -МКоС(-МКіо)М(Ко)», -Si is tetrazolyl, -ANYA(-O)"Kav, 5(-0)2M(K"o)", "OK", -C(C-OSE, -C(OMNO(-O"K), - 5 (-02»МНС(О)К», СМ, M(Ко)», -М(Ко)С(О)К», -С(«-МКио)М(Ко)», -МКоС(-МКио) M(Co)", -
МКоС(-СНК о) М(Ко)», -С(ОХМКоС(-МК0)М(Ко)», -С(О)МКоС(-СНКІо)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(К»)», -5К8», -5(-0)К8, -5(-0)2К8, -І5-(заміщений або рнезаміщений алкіл), -І5- (заміщений або незаміщений алкеніл), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил) або І 5- (заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), де І» представляє -ОС(О)О-, -MKoS(-СНКо) М(Ко)», -С(OHМКоС(-МК0)М(Ко)», -С(О)МКоС(-СНКИо)М(Ко)», -СО»Ко, -С( О)К», -СОМ(К»)», -5К8», -5(-0)К8, -5(-0)2К8, -И5-(substituted or r-unsubstituted alkyl), -И5- (substituted or unsubstituted alkenyl), -I 5-(substituted or unsubstituted heteroaryl) or I 5- (substituted or unsubstituted carbocyclic aryl), where I" represents -OC(O)O-, -
МНСТстмн-, -МНС(ОО, -ФФСОСМН-, -МНСсо), -С(О)МН, -С(О)О або -ОСС(О); кожне Ка» незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений Сі-Сзалкіл, заміщений або незаміщений Сз-Сіоциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; кожне Ко незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений Сі-Сзалкіл, заміщений або незаміщений Сз-Сіоциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; або дві групи Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7- або 8-членне гетероциклічне кільце; або Ку» та Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7- або 8-членне гетероциклічне кільце, та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -55--0)2К38, -51--:02МН», -С(О)Кв, -СМ, -МНСТстмн-, -МНС(ОО, -FFСОСМН-, -МНСсо), -С(О)МН, -С(О)О or -ОСС(О); each Ka" is independently selected from the following: substituted or unsubstituted C1-C3alkyl, substituted or unsubstituted C3-C3-Ciocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl; each Co is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted C1-C3alkyl, substituted or unsubstituted C3-C3-Ciocycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl; or two Co groups may together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Ku" and Co can together form a 5-, 6-, 7- or 8-membered heterocyclic ring, and each Kio is independently selected from the following: Н, -55--0)2К38, -51--:02МН", - S(O)Kv, -SM, -
МО», гетероарил або гетероалкіл;MO", heteroaryl or heteroalkyl;
ЕК» це Н, галоген, заміщений або незаміщений С1-Свалкіл, заміщений або незаміщенийEC" is H, halogen, substituted or unsubstituted C1-alkyl, substituted or unsubstituted
О-Сі-Свалкіл;O-Si-Swalkill;
Ки це І5-Іло-Св, де І; це зв'язок, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О) або (заміщений або незаміщений Сі-Свалкіл); Їло це (заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), (заміщений або незаміщений гетероарил) або (заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група);What is I5-Ilo-Sv, where I; is a bond, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О) or (substituted or unsubstituted Si-Svalkyl); It is (substituted or unsubstituted carbocyclic aryl), (substituted or unsubstituted heteroaryl) or (substituted or unsubstituted heteroalicyclic group);
С(Ко»С(-О)М(Ко)». /-С«-МКіоОМ(Ко)», /-МКоС(-МКіо)М(Ко)», МКоС(-СНКІо0)М(Ко)», --І 5- (заміщений або незаміщений гетероарил) або -І5-(заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), де І 5 це -0О-, С(-О), 5, 5(-0), 5(-0)», -МН, -МНС(О)О, -МНСТОЖНЯ, -С(Ко»С(-О)М(Ко)». --I 5- (substituted or unsubstituted heteroaryl) or -I5-(substituted or unsubstituted carbocyclic aryl), where I 5 is -0О-, С(-О), 5, 5(-0), 5(-0) », -МН, -МНС(О)О, -МНСТОЖНЯ, -
ОоС()О-, -ВБС(ОМН-, -МНСсо), -С(ОМН, -С(О)О або -ОС(О), або Св це У-О07, де У/ це заміщений або незаміщений гетероарил або заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група, або (заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), та б7 це Н, галоген, СМ, МО», Мз3з, СЕз, ОСІ», Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -Сі-ОоС()О-, -ВБС(ОМН-, -МНСко), -С(ОМН, -С(О)О or -ОС(О), or Св is У-О07 where У/ is a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heteroalicyclic group, or (substituted or unsubstituted carbocyclic aryl), and b7 is H, halogen, CM, MO», Mz3z, CEz, OCI», Ci-Salkyl, C3-Svcycloalkyl, -Ci-
Сефлуоралкіл, тетразоліл, -МН5(-О)К8, 5(-0)М(Ко)», ОН, -ОК5, -С(-О0)СЕ5, -Cefluoroalkyl, tetrazolyl, -МН5(-О)К8, 5(-0)М(Ко)», ОН, -ОК5, -С(-О0)СЕ5, -
С(О)МНВ(-О»К», -5(--0)2МНС(О)Кк», СМ, М(Ко)», -М(КоС(О)К», -С(-МКіо)М(Ко)», -С(О)МНВ(-О»К», -5(--0)2МНС(О)Кк», СМ, M(Ко)», -М(КоС(О)К», -С(-МКио) M(Co)", -
С«ООМКоС(І-СНЕК:о)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(Ко)», -5Кв8, -53-0)Ка8 або -5(--0)К, -1І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -Ї 5- (заміщений або незаміщений гетероалкіл), І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил), І 5- (заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група) або -І 5-(заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), де Ї5 це зв'язок, -0-, С(-0), 5, 5(-0), 5(-0)», -МН, -МНС(О)О, -С«ООМКоС(И-СНЕК:о)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(Ко)», -5Кв8, -53-0)Ка8 or -5(- -0)К, -1І 5- (substituted or unsubstituted alkyl), -І5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -І 5- (substituted or unsubstituted heteroalkyl), І 5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), І 5- (substituted or unsubstituted heteroalicyclic group) or -I 5-(substituted or unsubstituted carbocyclic aryl), where Y5 is a bond, -0-, C(-0), 5, 5(-0), 5(-0) », -МН, -МНС(О)О, -
МНеСстмн-, -ЮСС(О0-, -СС(ОМН-, -МНСс(О), -(ОМН, -С(О3О або -ОСС(О); за умови, що Кії містить принаймні одну (незаміщену або заміщену) ароматичну складову та принаймні одну (незаміщену або заміщену) циклічну складову, де (незаміщена або заміщена) циклічна складова - (заміщений або незаміщений) гетероарил або (заміщена або незаміщена) гетероаліциклічна група, та Кі не є групою тієнілфенілу;МНеСстмн-, -УСС(О0-, -СС(ОМН-, -МНСс(О), -(ОМН, -С(О3О or -ОСС(О)); provided that Kii contains at least one (unsubstituted or substituted) aromatic component and at least one (unsubstituted or substituted) cyclic component, where the (unsubstituted or substituted) cyclic component is a (substituted or unsubstituted) heteroaryl or (substituted or unsubstituted) heteroalicyclic group, and Ki is not a thienylphenyl group;
Кі» це Н, (заміщений або незаміщений Сі-Свалкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Ki" is H, (substituted or unsubstituted Si-Svalkil), (substituted or unsubstituted Cz-
Сециклоалкіл); або її сольват або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятні проліки. 2. Сполука за п. 1, де 7, це |С(К»)2|нС(К1)20. 3. Сполука за п. 2, де Св це М-О7. 4. Сполука за п. І, де У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, тіофенопіридиніл та фуропіридиніл, де У - Ззаміщений або незаміщений. 5. Сполука за п. 4, де У вибрано із групи, що складається з піридинілу або хінолінілу, де У - заміщений або незаміщений. 6. Сполука за п. 1, де Ке це Іо-(незаміщений алкіл) або І 2-(незаміщений циклоалкіл), де І2 це зв'язок, О, 5, -510)2», -С(О) або незаміщений алкіл. 7. Сполука за п. 1, де Сі це тетразоліл, -ЧН5(-О»Кав, 5(-0)2М(К»)», -ОК,, -С(-ОСЕ», -Secycloalkyl); or a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable prodrug. 2. The compound according to item 1, where 7 is |С(К»)2|нС(К1)20. 3. The compound according to item 2, where Sv is M-O7. 4. The compound according to item I, where Y is selected from the group consisting of the following: pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl , indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazinyl, benzofurazinyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyl, 2| -α|pyridinyl, thiophenopyridinyl and furopyridinyl, where Y is substituted or unsubstituted. 5. The compound according to claim 4, where Y is selected from the group consisting of pyridinyl or quinolinyl, where Y is substituted or unsubstituted. 6. The compound according to item 1, where Ke is I0-(unsubstituted alkyl) or I 2-(unsubstituted cycloalkyl), where I2 is a bond, O, 5, -510)2", -C(O) or unsubstituted alkyl 7. The compound according to item 1, where Si is tetrazolyl, -ЧН5(-О»Кав, 5(-0)2М(К»)», -ОК,, -С(-ОСЕ», -
СООМНВ(-О)2Кв, -5(--0)2МНС(О)Кк», СМ, М(Ко)», -М(КоС(О)К», -С(-МКіо)М(Ко)», -СООМНВ(-О)2Кв, -5(--0)2МНС(О)Кк», СМ, M(Ко)», -М(КоС(О)К», -С(-МКио)М(Ко)» , -
С(ОООМКоС(І-СНЕ0)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(К»)», -5Кав, -53--:0)Ка або -5І--0)К3. 8. Сполука за п. 1, де І з це незаміщений алкіл, та Сб1 це -ССО)ОК». 9. Сполука за п. 8, де Ко це Н або незаміщений алкіл. 10. Сполука за п. І, де Їло це заміщений або незаміщений карбоциклічний арил, заміщений або незаміщений гетеро арил, та Св це У/-О7, де УУ це заміщений або незаміщений гетероарил або заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група. 11. Сполука за п. 10, де Іло це заміщений або незаміщений карбоциклічний арил. 12. Сполука за п. 1, де Із це незаміщений алкіл, та б1 це -ОК». 13. Сполука, вибрана з наступного: 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-2-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонамід (сполука 1-1); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонової кислоти етилестер (сполука 1-2); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонової кислоти б-гідроксигексилестер (сполука 1-3); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-2-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |-2- метилпропан-2-ол (сполука 1-4); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-3-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |-2- метилпропан-2-ол (сполука 1-5); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-1л |-2- метилпропан-2-ол (сполука 1-6); 1-І(З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(1,3,4 |оксадіазол-2-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2-метилпропан-2-ол (сполука 1-7); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піразин-2-іІлпропіонамід (сполука 1-10); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-М-тіазол-2-ілпропіонамід (сполука 1-11); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піридин-3-ілпропіонамід (сполука 1-12); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-М-(2-диметиламіноетил)-2,2-диметилпропіонамід (сполука 1-13); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропаноїл гуанідин (сполука 1-15); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-1л |-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-1); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-ілбензил)- ІН-іІндол-2- іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-2); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-3-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметокси)- 1 Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-3); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-піримідин-5-1ілбензил)- 1Н-індол-2- іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-4); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піразин-2-ілбензил)-2-(піридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-і1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-5); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-6); 3-11-(4-(5-амінопіразин-2-1л)-бензил |-3-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-7); 3-І3-(3,3-диметилбутирил)-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- 1 Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-8); 3-ІЗ-ацетил-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-іл |-2,2-С(ОООМКоС(И-СНЕ0)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(К»)», -5Кав, -53--:0)Ка or -5И- -0)K3. 8. The compound according to clause 1, where I is an unsubstituted alkyl, and Сб1 is -ССО)ОК». 9. The compound according to item 8, where Co is H or unsubstituted alkyl. 10. The compound according to clause 1, where Ylo is a substituted or unsubstituted carbocyclic aryl, substituted or unsubstituted hetero aryl, and Сv is U/-O7, where UU is a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heteroalicyclic group. 11. The compound according to item 10, where Ilo is a substituted or unsubstituted carbocyclic aryl. 12. The compound according to item 1, where Iz is an unsubstituted alkyl, and b1 is -OK". 13. A compound selected from the following: 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-1l |- 2, 2-dimethylpropionamide (compound 1-1); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-methoxypyridin-3-1l)-benzyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-2,2 -dimethylpropionic acid ethyl ester (compound 1-2); - indol-2-yl|-2,2-dimethylpropionic acid b-hydroxyhexyl ester (compound 1-3); 1-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-5-(pyridin-2 -ylmethoxy)-IN-indol-2-1l |-2-methylpropan-2-ol (compound 1-4); 1-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-3-ylbenzyl)-5-( pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-1l |-2-methylpropan-2-ol (compound 1-5); 1-III-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1- (4-thiazol-2-ylbenzyl)-IN-indol-2-1l|-2-methylpropan-2-ol (compound 1-6); 1-I(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(1 ,3,4 |oxadiazol-2-ylbenzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-2-methylpropan-2-ol (compound 1-7); 3-|Z- tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-methoxypyridin-3-1l)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-M- pyrazine-2-ylpropionamide (spol uka 1-10); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-methoxypyridin-3-1l)-benzyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-M-thiazol-2-ylpropionamide (compound 1-11); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-methoxypyridin-3-1l)-benzyl 2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-M-pyridin-3-ylpropionamide (compound 1-12); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-( b-methoxypyridin-3-1l)-benzyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-M-(2-dimethylaminoethyl)-2,2-dimethylpropionamide (compound 1-13) 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(5-fluoropyridin-2-1l)-benzyl |-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-IN-indol-2-yl|-2, 2-dimethylpropanoyl guanidine (compound 1-15); 3-III-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-ylbenzyl)-IN-indol-2-1l |- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-1); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-IN-iIndol-2- yl|-2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-2); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-3-ylbenzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indole -2-1 l |- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-3); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyrimidin-5-1ylbenzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethylpropionic acid (compound 2- 4); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)-2-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2- 5); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-methoxypyridazin-3-1l)-benzyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-1l|-2,2 -dimethylpropionic acid (compound 2-6); 3-11-(4-(5-aminopyrazin-2-1l)-benzyl |-3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-IN-indole- 2-yl|-2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-7); 3-I3-(3,3-dimethylbutyryl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-ylbenzyl) )- 1 H-indol-2-1l|- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-8); 3-3-acetyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2- ylbenzyl)- IN-indol-2-yl |-2,2-
3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4-(3-флуорпіридин-2-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-228); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-229); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4--4-метоксипіридин-2-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-230); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)- 1-(4-(піридин-2-1л)-бензил)- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-231); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(2-метоксипіридин-3-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-232); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(2-метоксипіридин-3-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-233); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)- 1-(4--2-метоксипіридин-3-і1л)-бензил)- І Н- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-234); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(6'-метокси-|2,3Д|біпіридиніл-5-ілметил)-3-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-1); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|6-(4-метоксифеніл)-піридин-3-ілметил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-2); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(І6-(4-трифлуорметоксифеніл)-піридин- 3-ілметил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-3); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-ілметил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-4) та 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І5-("4-трифлуорметоксифеніл)-піридин- 2-ілметил|-ІН-індол-2-іл Ї-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-5). 14. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки формули за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату та фармацевтично прийнятний наповнювач. 15. Застосування сполуки формули С за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату у виготовленні медикаменту для лікування запалення у ссавця. 16. Застосування сполуки формули С за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату у виготовленні медикаменту для лікування респіраторної хвороби у ссавця. 17. Застосування за п. 16, де 7; це |С(К2»)»|нС(К1)20. 18. Застосування сполуки формули С за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату у виготовленні медикаменту для лікування серцево-судинної хвороби у ссавця. 19. Сполука за п. 1, де Ке це 5С(СНз)з та К7 це СНС(СНЗ»СО»Н або3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethylpyridin-b-ylmethoxy)-1-(4-(3-fluoropyridin-2-1l)-benzyl)-1H-indole-2-1l|- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-228); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethylpyridin-b-ylmethoxy)-1-(4-(5-fluoropyridin-3-1l)-benzyl)-IN-indol-2-yl|- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-229); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethylpyridin-b-ylmethoxy)-1-(4--4-methoxypyridin-2-1l)-benzyl)-1H-indole-2-1l|- 2,2-dimethylpropionic acid (compound 2-230); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethylpyridin-b-ylmethoxy)-1-(4-(pyridin-2-1l)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2, 2-dimethylpropionic acid (compound 2-231); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(2-methoxypyridin-3-1l)-benzyl)-1H-indole-2-1l|-2, 2-dimethylpropionic acid (compound 2-232); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethylpyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(2-methoxypyridin-3-1l)-benzyl)-IN-indol-2-yl|-2, 2-dimethylpropionic acid (compound 2-233); 3-III-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4--2-methoxypyridin-3-yl)-benzyl)-IN-indol-2-yl|-2,2- dimethylpropionic acid (compound 2-234); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(6'-methoxy-|2,3D|bipyridinyl-5-ylmethyl)-3-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2 -dimethylpropionic acid (compound 3-1); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-|6-(4-methoxyphenyl)-pyridin-3-ylmethyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2- dimethylpropionic acid (compound 3-2); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(I6-(4-trifluoromethoxyphenyl)-pyridin-3-ylmethyl |-IN-indol-2-yl)-2,2 -dimethylpropionic acid (compound 3-3); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-|5-(4-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylmethyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indole -2-yl|-2,2-dimethylpropionic acid (compound 3-4) and 3-I(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-I5-((4-trifluoromethoxyphenyl)- pyridin-2-ylmethyl|-IN-indol-2-yl Y-2,2-dimethylpropionic acid (compound 3-5). 14. Pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound of the formula according to item 1 or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate and a pharmaceutically acceptable excipient. 15. Use of a compound of formula C according to clause 1 or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation in a mammal. 16. Use of a compound of formula C according to clause 1 or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate in the manufacture of a medicine for the treatment of respiratory disease in ss sheep 17. Application according to item 16, where 7; is |С(К2»)»|нС(К1)20. 18. Use of the compound of formula C according to item 1 or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate in the manufacture of a medicament for the treatment of cardiovascular disease in a mammal. 19. The compound according to item 1, where Ke is 5С(СН3)z and K7 is СНС(СНЗ»СО»Н or
СТС(СНЗ»СОВ,. 20. Сполука за п. 19 формули: ук р (в) (в) ус х ус ЗхSTS(СНЗ»СОВ,. 20. The compound according to item 19 of the formula: uk r (c) (c) us x us Zx
М СО І сон де У та Сб є групами, такими що ОСНоУ означає ЛУ та СНоСеНае, а Ов означаєM SO I son where U and Сb are groups such that ОСНоУ means ЛУ and СНоСеНае, and Ов means
СНКикКІ».SNKikKI".
21. Сполука за п. 20, де У це піридильна або заміщена піридильна група. 22. Сполука за п. 21 формули Аб21. The compound according to item 20, where U is a pyridyl or substituted pyridyl group. 22. The compound according to clause 21 of formula Ab
С. Ї сх (в)S. Y skh (c)
М ЗM. Z
М ія сон де К це СНоСеНа-Неї, де Пеї це заміщений або незаміщений гетероарил, за умови, що К це СНКикКІ?. 23. Сполука за п. 2І, де ОСНоКІ це 5-метилпіридин-2-ілметокси або піридин-2- ілметокси та Ко» це 2-піримідиніл, 3З-піридил, 4-піримідиніл, 2-піразиніл, б-метоксил-3- піридазиніл, 2-аміно-4-піридазиніл, 3-гідрокси-б-піридазиніл, 4-піридил, 2-метоксипіридин- 5-іл, 2-метил-4-піридазиніл, 5-метилтіазол-2-іл, 1-(піридин-2-іІлметил)-2-метилімідазол-4-і1л, 2,А-диметилтіазол-5-іл, 5-флуоротіазол-2-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 1- метилімідазол-з-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 2-придон-5-іл, 2-ціанопіридин-5-іл, 2- трифлуорометилпіридин-5-1л, 5-карбоксамідопіридин-2-і1л, 5-ціанопіридин-2-іл, 5- метокситіазол-2-іл, 2-метилпіридин-5-іл, 5-трифлуорометилпіридин-2-іл, 2-етокситіазол-4-1л, 4-метилімідазол-2-іл, 2-етоксипіридин-5-1л, б-метоксипіридин-2-іл, 5-метоксипіридин- 3-17, 2- карбоксамідопіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2-іл, б-метоксипіридин-3-іл, б-етоксипіридин-3- іл, 5У-флуоропіридин-2-і1л. 24. Сполука за п. І формули:My dream where K is СНоСеНа-Ней, where Peй is a substituted or unsubstituted heteroaryl, provided that K is СНКікКИ?. 23. The compound according to item 2I, where OSNoKI is 5-methylpyridin-2-ylmethoxy or pyridin-2-ylmethoxy and Co» is 2-pyrimidinyl, 33-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, b-methoxyl-3- pyridazinyl, 2-amino-4-pyridazinyl, 3-hydroxy-b-pyridazinyl, 4-pyridyl, 2-methoxypyridin-5-yl, 2-methyl-4-pyridazinyl, 5-methylthiazol-2-yl, 1-(pyridine -2-ylmethyl)-2-methylimidazol-4-yl, 2,A-dimethylthiazol-5-yl, 5-fluorothiazol-2-yl, 4-methylthiazol-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 1- methylimidazol-z-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyrdon-5-yl, 2-cyanopyridin-5-yl, 2-trifluoromethylpyridin-5-1l, 5-carboxamidopyridin-2- i1l, 5-cyanopyridin-2-yl, 5-methoxythiazol-2-yl, 2-methylpyridin-5-yl, 5-trifluoromethylpyridin-2-yl, 2-ethoxythiazol-4-1l, 4-methylimidazol-2-yl, 2-ethoxypyridin-5-1l, b-methoxypyridin-2-yl, 5-methoxypyridin-3-17, 2-carboxamidopyridin-2-yl, 5-methylpyridin-2-yl, b-methoxypyridin-3-yl, b- ethoxypyridin-3-yl, 5U-fluoropyridin-2-yl. 24. The compound according to item I of the formula:
С. ЇS. Y
ХУ (в) (в)ХУ (c) (c)
М онM on
ХеHeh
М то 25. Сполука за п. І формули:M is 25. The compound according to Clause I of the formula:
С. Ї с (в)S. Y s (c)
І Со (в)I So (c)
М онM on
ХМ йHM and
МM
26. Сполука за п.26. Compound according to p.
І, якою є 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-і1л)- бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |-2,2-диметилпропіонова кислота або її фармацевтично прийнятний сольват, фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятні проліки.And what is 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxypyridin-3-yl)-benzyl |-5-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)- I H-indol-2-1l |-2,2-dimethylpropionic acid or its pharmaceutically acceptable solvate, pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable prodrugs.
27. Сполука за п.27. The compound according to p.
І, якою є 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-і1л)- бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |-2,2-диметилпропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.And what is 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxypyridin-3-yl)-benzyl |-5-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)- I H-indol-2-1l |-2,2-dimethylpropionic acid or its pharmaceutically acceptable salt.
28. Сполука за п. 1, якою є сіль натрію 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(6- етоксипіридин-3-і1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі)- І Н-індол-2-1л|-2,2- диметилпропіонової кислоти.28. The compound according to item 1, which is the sodium salt of 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(6-ethoxypyridin-3-yl)-benzyl |-5-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy) )- and H-indole-2-1l|-2,2- dimethylpropionic acid.
ЦяThis one
Claims (2)
формула винаходу згідно із заявкою є переважною стосовно попередньої заявки США Мо. 60/734,030, озаглавленої "Інгібітори 5-ліпоксигеназа-активувального білку (БАР) зареєстрованої 4 листопаду, 2005; попередньої заявки США Мо. 60/747,174, озаглавленої "Інгібітори 5-ліпоксигеназа- активувального білку (БГ АР)", зареєстрованої 12 травня, 2006; та попередньої заявки США Мо. 60/823,344, озаглавленої "Інгібітори 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РГГАР)", зареєстрованої 23 серпня, 2006, усі охоплено тут посиланнями.the claim of the invention according to the application is superior to the previous application of the US Mo. 60/734,030, entitled "Inhibitors of 5-Lipoxygenase Activating Protein (BAR)", filed Nov. 4, 2005; US Patent Application No. 60/747,174, entitled "Inhibitors of 5-Lipoxygenase Activating Protein (BG AR)", filed May 12, 2006; and prior application US Mo. 60/823,344, entitled “Inhibitors of 5-Lipoxygenase Activating Protein (RGPAR),” filed Aug. 23, 2006, all incorporated herein by reference.Описане тут представляє сполуки, способи отримання таких сполук, фармацевтичні композиції та медикаменти, що містять такі сполуки, та способи застосування таких сполук для лікування або попередження хвороб або станів, асоційованих із активністю 5-ліпоксигеназа-активувального білку (Р АР).Described herein are compounds, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments containing such compounds, and methods of using such compounds for the treatment or prevention of diseases or conditions associated with 5-lipoxygenase-activating protein (P AP) activity.5-Ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) асоційовано зі шляхом синтезу лейкотриєну.5-Lipoxygenase-activating protein (LPAR) is associated with the leukotriene synthesis pathway.Зокрема, 5- ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) асоційовано зі зв'язуванням арахідонової кислоти та її переносом до 5-ліпоксигенази.In particular, 5-lipoxygenase-activating protein (PGAR) is associated with the binding of arachidonic acid and its transfer to 5-lipoxygenase.Дивись, наприклад, Абгатомії, М. еї аї., Еиг.See, for example, Abgatomyi, M. ei ai., Eig.У.IN.Віоспет. 215:105-111 (1993). У такому разі 5-ліпоксигеназа може каталізувати двоступеневу оксигенацію та дегідратацію арахідонової кислоти, її конверсію до проміжної сполуки 5-НРЕТЕ (5-гідропероксиейкозатетраєнової кислоти), та в присутності ЕГАР перетворювати 5-НРЕТЕ до лейкотриєну Ал (І ТАй).Viospet. 215:105-111 (1993). In this case, 5-lipoxygenase can catalyze the two-step oxygenation and dehydration of arachidonic acid, its conversion to the intermediate compound 5-HRETE (5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid), and in the presence of EGAR, convert 5-HRETE to leukotriene Al (I TAi).Лейкотриєни є біологічними сполуками, утвореними шляхом синтезу лейкотриєну з арахідонової кислоти (Затиеї!55оп еї аї., Зсіепсе, 220, 568-575, 1983; Соорег, Тпе СеїЇ, МоїІесшаг Арргоасі, 2па Еа. зЗіпацег Аззосіасез, Іпс., зЗипаепапа (МА), 2000). Вони спершу синтезувались еозинофілами, нейтрофілами, мастоцитами, базофілами деревовидними клітинами, макрофагами та моноцитами.Leukotrienes are biological compounds formed by the synthesis of leukotriene from arachidonic acid (Zatieli!55op ei ai., Zsiepse, 220, 568-575, 1983; Sooreg, Tpe Seyi, MoiIesshag Argoasi, 2pa Ea. zZipaceg Azzosiasez, Ips., zZypaepapa (MA ), 2000). They were first synthesized by eosinophils, neutrophils, mast cells, basophils, dendritic cells, macrophages and monocytes.Лейкотриєни залучались в біологічні дії, охоплюючи, тільки як приклад, контрактуру гладенького м'язу, активацію лейкоциту, секрецію цитокіну, секрецію слизу та функцію судин.Leukotrienes have been implicated in biological actions including, but not limited to, smooth muscle contracture, leukocyte activation, cytokine secretion, mucus secretion, and vascular function.Заявлені тут способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти призначено для наступного: (а) діагностування, попередження, або лікування алергічного та неалергічного запалення, (Б) контрольні сигнали та симптоми, асоційовані із запаленням, та/або (с) контроль проліферативних або метаболічних розладів.The methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments disclosed herein are intended to: (a) diagnose, prevent, or treat allergic and non-allergic inflammation, (b) control signals and symptoms associated with inflammation, and/or (c) control proliferative or metabolic disordersЦі розлади можуть виникати як результат генетичної, ятрогенної, імунологічної, інфекційної, метаболічної, онкологічної, токсичної та/або травматичної етіології.These disorders can occur as a result of genetic, iatrogenic, immunological, infectious, metabolic, oncological, toxic and/or traumatic etiologies.В одному аспекті описані тут способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти містять описані тут інгібітори 5-ліпоксигеназа- активувального білку (РІГ АР).In one aspect, the methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments described herein comprise the 5-lipoxygenase-activating protein (LIPO) inhibitors described herein.Згідно з одним аспектом тут запропоновано сполуки формули (Е), фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично придатні проліки та їх фармацевтично придатні сольвати, що породжують антагонізм або інгібують РІГ АР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від станів або хвороб, залежних від лейкотриєну, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади та запальні стани.In accordance with one aspect, provided herein are compounds of formula (E), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable M-oxides, pharmaceutically active metabolites, pharmaceutically acceptable prodrugs, and pharmaceutically acceptable solvates thereof that antagonize or inhibit RIH AR and can be used to treat patients , suffering from leukotriene-dependent conditions or diseases, including, but not limited to, the following: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, rhinitis, arthritis, allergy, psoriasis, inflammatory bowel disease, adult respiratory distress syndrome , myocardial infarction, aneurysm, stroke, cancer, endotoxic shock, proliferative disorders and inflammatory conditions.Наступна формула:The following formula:ке ши шах р с де їх М Ку ще де,ke shi shah r s where their M Ku still where,2 вибрано з (С(Кі)гію(С(Аг)г|в, (С(А2г)2г | С(Ат)г)тО, О|С(Аї)2)т, (С(Аг)2Ін., (С(А2)2)еО|С(Ат1)2|)н, або ІС(А)2гІпО|С(Р2г) гін,2 is selected from (С(Ки)гию(С(Аг)г|в, (С(А2г)2г | С(Ат)г)тО, О|С(Ай)2)т, (С(Аг)2Ин. , (C(A2)2)eO|C(At1)2|)n, or IS(A)2gIpO|C(P2g) gin,де кожне Ві незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ві на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне К2 незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два К» на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, або 3;where each B is independently H, C3, or optionally substituted lower alkyl, and two B on the same carbon can combine to form a carbonyl (50); and each K2 is independently H, OH, OMe, C3, or optionally substituted lower alkyl, and two K» on the same carbon can combine to form a carbonyl (50); each n is independently equal to 0, 1, 2, or 3;У - Н або -(заміщений або незаміщений арил); або -(заміщений або незаміщений гетероарил);Y - H or -(substituted or unsubstituted aryl); or -(substituted or unsubstituted heteroaryl);де кожний замісник на У або 2 - (І зВ5)),where each substituent on U or 2 - (I with B5)),де кожне І незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, -С(20)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНО(О)-, - С(ОМН-, 5(-0)2МН-, -МНО(-0)», -ОС(О)МН-, -МНО(О0О-, -0ОС(Ф00-, -МНОТ(О)МН-, -С5(00-, -ОС(0)-, заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл, -С1-Свє флуоралкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероцикл; та кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)», -СМ, -МО», Ма, -5(-0)2МНг, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, -С1-Сє флуоралкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, або заміщений або незаміщений гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1,2, 3, або 4;where each AND is independently selected from the following: bond, -О-, -С(20)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНО(О)- . , -C5(00-, -OC(0)-, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, -C1-C6 fluoroalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle; and each Kz is independently selected from the following: H, halogen, -M(Na)", -CM, -MO", Ma, -5(-0)2MHg, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, -C1- C is fluoroalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heteroalkyl, wherein | is 0, 1, 2, 3, or 4;Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І12- (заміщений або незаміщений алкеніл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І 2-(заміщений або незаміщений арил), де 12 - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Av - H, I2-(substituted or unsubstituted alkyl), I2-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), I12-(substituted or unsubstituted alkenyl), I2-(substituted or unsubstituted cycloalkenyl), I2-(substituted or unsubstituted heterocycle), I »-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or I 2-(substituted or unsubstituted aryl), where 12 is a bond, O, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О ), -CH(OH), -(substituted or unsubstituted C-Cv alkyl), or - (substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl);Во - І 3-Х-14-С, де,Vo - I 3-X-14-S, where,Ї з - заміщений або незаміщений алкіл;Y z - substituted or unsubstituted alkyl;Х - зв'язок, О, -С(20), -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -Ф(О)МА», -МАаС(О)МНз-;X - bond, O, -С(20), -"СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН", -МНаеС(О), -Ф (О)МА», -МааС(О)МНз-;Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;Y 4 - bond, or substituted or unsubstituted alkyl;(і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);(and - H, tetrazolyl, -"МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)", "ОВ", -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв . МАзС(-Махо)М(Не)2, /-МаеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА to) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(- SVAcho)M(A")2, -"COg Na", -С(О)Н", -"СОМ(Не)"2, -ЗАв, -5(-0) Nv, -5(-0)2Nv , -I5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I5-(substituted or unsubstituted aryl), where 5 represents -OC(O )О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО or -ОС(О);або Сі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Аа)», -МАзаС(-САто) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС(-МАто) М(Ва)», -С(ОМАзС(-САто)М(Аа)», «СО» На», -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв8;or Si - M/-C5, where M/ - substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted heteroaryl and Sv - H, tetrazolyl, -МН(-О)2Нав, 5(-0)2М(На) ", ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!", СМ, M(Не)», - M (НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- MAzС(-МА чо) М(Аа)», -МАзАС(-САto) М(Ав)г2, -« C(OHMAaS(-MAto) M(Ba)", -C(OMAzC(-CAto)M(Aa)", "CO" Na", -C(O)H"9, -COM(Pv)"2, -9Ав, -5(-0)Нв, or -5(-0)2Нв8;кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил;each Kv is independently selected from the following: substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl;кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; або дві групи Ке можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та А» можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -5-0)2Нв,-5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл;each Ka is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl; or two Ke groups can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Kv and A" can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring and each Kio is independently selected from the following: О)Ав, -СМ, -МО», heteroaryl, or heteroalkyl;В5 - Н, галоген, заміщений або незаміщений Сі1-Свє алкіл, заміщений або незаміщений О-С1-Св алкіл;B5 - H, halogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted O-C1-C8 alkyl;Ви - 17-Ї10о-Св, де 17 - зв'язок, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О), або (заміщений або незаміщений Сі1-Св алкіл); Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл);You are 17-І10о-Св, where 17 is a bond, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О), or (substituted or unsubstituted Си1-Св alkyl); It is a bond, (substituted or unsubstituted alkyl), (substituted or unsubstituted cycloalkyl), (substituted or unsubstituted heteroaryl), (substituted or unsubstituted aryl), or (substituted or unsubstituted heterocycle);Св - ОА», -С(-0)Не, -С(-0)0Н», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2АН8, М(Не)», тетразоліл, -МНО(-О)2НАв, - З(-0)2М(Не)», -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)Н», -С(-О)М(Не)2, МАзС(О)Не, /С(Неа)25С(-О)М(Нае)»2- С(-МАтом(Аа)», -МАзС(-МАто)М(Аае)»,./ -МАзС(-СВАто)М(Ае)2, -І5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І5- (заміщений або незаміщений алкеніл), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де І5 представляє -О-, С(-0), 5, 5(-50), 5(20)», -МН, -МНС(О)О, -МНО(ОмМнН-, - ОоСФС(О0О-, --"бС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(О)О або -ОС(О)Sv - OA», -С(-0)Не, -С(-0)0Н», -5Нав, -5(-0)Нв, -5(-0)2АН8, M(Не)», tetrazolyl, - МНО(-О)2НАв, - З(-0)2М(Не)», -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)Н», -С(-О)М (He)2, МАзС(О)Не, /С(Неа)25С(-О)М(Нае)»2- С(-МАтом(Аа)», -МАзС(-МАто)М(Аае)». / -МАзС(-СВАто)М(Ае)2, -І5-(substituted or unsubstituted alkyl), -І5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -І 5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -І 5-( substituted or unsubstituted aryl), where I5 represents -O-, С(-0), 5, 5(-50), 5(20)", -МН, -МНС(О)О, -МНО(ОмМнН-, - ОоСФС(О0О-, --"бС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(О)О or -ОС(О)або Св - М/-С7, де МУ - (заміщений або незаміщений гетероцикл), (заміщений або незаміщений арил) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та 7 - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Св флуоралкіл, тетразоліл, -МНО(-О)2Нв, 5(-0)2М(Не)», ОН, -ОНв, -С(-0)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНС(О)А», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-МАчїо)М(Не)», / «МАеС(-МАчто)М(Ве)2, - МАзС(-СВАіо)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М(Ав)»,. -«С(О)МАаС(-САіо)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)НАв, або -5(-0)2Н8, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І 5-(заміщений або незаміщений алкеніл), - І 5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5--(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де 15 - зв'язок, -О-, С(-0О), 5, 5(-0), 5(-0)»2, -«МН, -«МНС(ООЮ, -«МНОС(О)МН-, -ОС(ОЮ-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);or Sv - M/-C7, where MU - (substituted or unsubstituted heterocycle), (substituted or unsubstituted aryl) or (substituted or unsubstituted heteroaryl) and 7 - H, halogen, CM, MO», Mz, CEz, OSEz, Si -Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, -C1-Cv fluoroalkyl, tetrazolyl, -МНО(-О)2Нв, 5(-0)2М(Не)», ОН, -ОНв, -С(-0)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНС(О)А», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-Мачио)М( Ne)", / "MAeS(-MAchto)M(Ve)2, - MAzS(-SVAio)M(Av)", -С(О)MAzS(-MAto)M(Av)", -"С( О)МааС(-Саио)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)НАв, or -5(- 0)2H8, -I 5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I 5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I 5-(substituted or unsubstituted heteroalkyl), -I 5--substituted or unsubstituted heteroaryl), -I 5--(substituted or unsubstituted heterocycle), or -I 5-(substituted or unsubstituted aryl), where 15 is a bond, -O-, C(-0O), 5, 5(-0), 5(- 0)»2, -«МН, -«МНС(ООЙ, -«МНОС(О)МН-, -ОС(ОЙ-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, - С(ОО or -ОС(О);за умови, що Киї містить, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) ароматичну складову та, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) циклічну складову, де (незаміщена або заміщена) циклічна складова - (незаміщена або заміщена) гетероциклічна група або (незаміщена або заміщена) група гетероарилу, та Кі: не є групою тієнілфенілу;provided that Kii contains at least one (unsubstituted or substituted) aromatic component and at least one (unsubstituted or substituted) cyclic component, where the (unsubstituted or substituted) cyclic component is an (unsubstituted or substituted) heterocyclic group or (unsubstituted or substituted) heteroaryl group, and Ki: is not a thienylphenyl group;Ві» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл);Bi" - H, (substituted or unsubstituted C3-C6 alkyl), (substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl);або її активний метаболіт, або сольват, або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятні проліки.or an active metabolite thereof, or a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutically acceptable prodrug.Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (с), формула (0-І) та формула (0- І)), замісники можна вибирати з підгруп перерахованих варіантів.According to any and all embodiments (such as, for example, formula (c), formula (0-I) and formula (0-I)), substituents may be selected from a subset of the listed options.Наприклад, у деяких утіленнях, 7 - ІС(Аг)гнС(АТ2О.For example, in some embodiments, 7 is IS(Ag)gnS(AT2O.У подальших або альтернативних утіленнях, У - -(заміщений або незаміщений гетероарил) або - (заміщений або незаміщений арил) та Св - М/-С.In further or alternative embodiments, Y is -(substituted or unsubstituted heteroaryl) or - (substituted or unsubstituted aryl) and C is M/-C.У подальших або альтернативних утіленнях, У - --(заміщений або незаміщений гетероарил).In further or alternative embodiments, Y is --(substituted or unsubstituted heteroaryl).У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо|(1,2-аІпіридиніл та фуропіридиніл, де М - заміщений або незаміщений.In further or alternative embodiments, Y is selected from the group consisting of pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazinyl, benzofurazinyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, imidazo(I) and furopyridinyl, where M is substituted or unsubstituted.У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл або хінолініл, де У - заміщений або незаміщений.In further or alternative embodiments, Y is selected from the group consisting of pyridinyl or quinolinyl, wherein Y is substituted or unsubstituted.У подальших або альтернативних утіленнях, Ке - І2-(заміщений або незаміщений алкіл), або І15- (заміщений або незаміщений циклоалкіл), І 2-(заміщений або незаміщений арил), де 12 - зв'язок, О, 5, - З(О)», -Ф(О), або заміщений або незаміщений алкіл.In further or alternative embodiments, Ke is I2-(substituted or unsubstituted alkyl), or I15-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), I2-(substituted or unsubstituted aryl), where 12 is a bond, O, 5, - C (O)", -F(O), or substituted or unsubstituted alkyl.У подальших або альтернативних утіленнях, Х - зв'язок, О, -С(20), -СНе(ОНа), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», - МА»С(О), -С(О)МНА».In further or alternative embodiments, X is a bond, O, -С(20), -СНе(ОНа), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», - MA» S(O), -S(O)MNA".У подальших або альтернативних утіленнях, С - тетразоліл, -МНО(-О)2НАв, 5(-0)2М(Не)2, - ОН», - С(-О)СЕз, - Ф(ОМНВ(-О)2Ав, - 5(-0)2МНС(О)Н», СМ, М(Не)2, -М(Не)С(О)Не, -С(-МАчо)М(Не)г, -- МАзС(-МА чо) М(Ав)», -МАС(-САчто)М(Ав)», С(О)МАзС(-МА1о) М(Не)», -«С(О)МАзС(-САто)М(Ав)2, -СО»2В», -С(О) На, -СомМ(Ре)2, -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2НВв.In further or alternative incarnations, С - tetrazolyl, -МНО(-О)2Нав, 5(-0)2М(Не)2, - ОН", - С(-О)СЕз, - Ф(ОМНВ(-О)2Ав ... MA cho) M(Av)», -MAS(-САchto)M(Аv)», С(О)МАзС(-МА1о) M(Не)», -«С(О)МазС(-САto)М(Ав )2, -СО»2В», -С(О)На, -СомМ(Ре)2, -ЗАв, -5(-0)Нв, or -5(-0)2НВв.У подальших або альтернативних утіленнях, І з - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та сі - - С(ОЮН».In further or alternative embodiments, I z is unsubstituted alkyl; X - connection; And 4 - communication; and so - - S(OYUN".У подальших або альтернативних утіленнях, Кз - Н або незаміщений алкіл. У подальших або альтернативних утіленнях, Їїо - заміщений або незаміщений арил заміщений або незаміщений гетероарил та Св - М/-(27 де УМ - заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл. У подальших або альтернативних утіленнях, І 1о - заміщений або незаміщений арил. У подальших або альтернативних утіленнях, І з - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та Сі - -In further or alternative embodiments, Kz is H or unsubstituted alkyl. In further or alternative embodiments, R10 is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and C10 is M/-(27 where UM is a substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle. In further or alternative embodiments, I10 is a substituted or unsubstituted aryl In further or alternative embodiments, I c is unsubstituted alkyl, X is a bond, I 4 is a bond, and Si is -Оп». У подальших або альтернативних утіленнях, С1 - МУ-С5, де М/ - заміщений або незаміщений гетеро цикл, або заміщений або незаміщений гетероарил. Тут розглядається будь-яка комбінація описаних вище груп для різних варіантів. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення на запропонованих тут сполуках може вибрати кожний звичайний спеціаліст у рівні техніки, щоб запропонувати сполуки, які є хімічно стабільними та які можна синтезувати такими, як викладено тут способами, які відомі в рівні техніки. Згідно з одним аспектом запропоновану тут сполуку вибрано з наступного: 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1- (4-піридин-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонамід (сполука 1-1); 3-(3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естер (сполука 1-2); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти б-гідрокси-гексил-естер (сполука 1-3); 1-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2- метил-пропан-2-ол (сполука 1-4); 1-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-З3-іл-бензил)-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|---метил-пропан-2-ол (сполука 1-5); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2- ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2-ол (сполука 1-6); 1-(З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-1,3,Аоксадіазол-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2- ол (сполука 1-7); З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-2-(2-метил-2- І1,9,4|оксадіазол-2-іл-пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол (сполука 1-8); 5-(2-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1- І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-1,1-диметил-етил)у- І1,9,4|оксадіазол-2-іламін (сполука 1-9); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піразин-2-іл-пропіонамід (сполука 1-10); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-М- тіазол-2-іл-пропіонамід (сполука 1-11); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піридин-З-іл-пропіонамід (сполука 1-12); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-М-(2- диметиламіно-етил)-2,2-диметил-пропіонамід (сполука 1-13); 5-(4-(З-трет-бутилсульфаніл-2-(2,2-диметил- пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-індол-1-ілметил|-феніл)-(1,3,4|оксадіазол-2-іламін (сполука 1-14); 3-І(З-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-Тндол-2-іл|-М-(2- диметиламіно-етил)-2,2-диметил-пропаноїл гуанідин (сполука 1-15); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2- ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-1); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-2); -ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-З-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол- 2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-3); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4- піримідин-5-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-4); 3-|З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-піразин-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-5); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридазин-З-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-6); 3-(1-4-(5-аміно-піразин-2-іл)- бензил|-З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-7); 3-І3-(3,3-диметил-бутирил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-8); 2,2-диметил-3-|5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)- 1Н-індол-2-іл|-пропіонова кислота (сполука 2-9); 3-ІЗ-ацетил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл- бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-10); 3-(1-І4-(б-метокси-піридазин-З-іл)- бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-11); 3-ІЗ-ацетил- 1-(4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-12); 3-|ІЗ-етил-1-І4-(б-метокси-піридазин-З3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол- 2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-13); 3-І3-(3,3-диметил-бутил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4- тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-ілІ|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-14); 3-Ї3- циклопропанкарбоніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-15); 3-ІЗ-циклобутанкарбоніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл- бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-16); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- гідрокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-17); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-4-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-г-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-18); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-19); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метил-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-20); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-метил-тіазол-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-21); 3-І(ІЗ-циклобутилметил-5-(піридин- 2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-22); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-23); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1- (4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-24); 2,2-диметил-3-|5-(2- метил-тіазол-4-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|- пропіонова кислота (сполука 2-25); 3-І3- (3,3-диметил-бутирил)-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-26); 3-11-(4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(2-метил-тіазол-4- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-27); 3-І3-(3,3-диметил-бутирил)-1-(4- (б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-28); 3-ІЗ-етил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-29); 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл- 1-І4-(6- метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-30); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-31); 3-І5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піримідин-2- іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-32); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(2- метил-З-піридин-2-ілметил-ЗН-імідазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-33); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2,4-диметил-тіазол-5-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-34); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-тіазол-2-іл)-бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-35); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(4-метил-тіазол-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-39); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4- (3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-41); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(З3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-43); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-метокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-47); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-(1,3,4|гіадіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-55); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-гідрокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-62); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(6-ціано-піридин-З3-іл)-бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-64); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(6- трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілІу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-65); 3-|Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-метокси-піримідин-5-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-67); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-метокси-тіазол-4-іл)-бензил|- 5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-68); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-73); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-|4- (4-метокси-піридин-2-іл)-бензил)|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-76); З3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(4-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-77); 3-(3З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(4- метокси-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-78); З3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(3-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-82); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-|4- (З-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-Індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-84); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(3-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-85); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-кабамоїл-піридин-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-87); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(5-ціано-піридин-2-іл)-бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-88); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(5-метокси-тіазол-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-89); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метил-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-90); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-|4-(5- трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілІу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-91); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-92); 3-ІЇЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-93); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-94); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-95); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(5-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-96); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-кабамоїл-піридин-3-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-97); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(5-метил-піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-98); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(6- метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-99); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(б-метокси-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-100); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)- бензил|-5-(б-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-101); 3- (З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензилі-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-102); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин- 2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-103); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-циклопропіл-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-104); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4- (5-метил-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-105); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил- піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-106); 3-|З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-107); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-хлоро-піридин-2-ілметокси)-1- І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-108); 3-(3- трет-бутилсульфаніл-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1-(4-(х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-109); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)- 1-(4-(б-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1Н-індол-2-ілі-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 110); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1Н-індол-Op". In further or alternative embodiments, C1 is MU-C5, where M/ is a substituted or unsubstituted heterocycle, or a substituted or unsubstituted heteroaryl. Any combination of the groups described above for different options is considered here. It will be understood that the substituents and substitution patterns on the compounds provided herein can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds which are chemically stable and which can be synthesized as set forth herein by methods known in the art. According to one aspect, the compound provided herein is selected from the following: 3-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-2-yl-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl |-2,2-dimethyl-propionamide (compound 1-1); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2 - dimethyl propionic acid ethyl ester (compound 1-2); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2- ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid b-hydroxy-hexyl-ester (compound 1-3); 1-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridine- 2-yl-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2-methyl-propan-2-ol (compound 1-4); 1-(3-tert- butylsulfanyl-1-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|---methyl-propan-2-ol (compound 1-5) 1-3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2-methyl-propan-2- ol (compound 1-6); 1-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-1,3,Aoxadiazol-2-yl-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol- 2-yl|-2-methyl-propan-2-ol (compound 1-7); 3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-2-(2 -methyl-2- 1,9,4|oxadiazol-2-yl-propyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indole (compound 1- 8); 5-(2-I(13-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl) |-1,1-dimethyl-ethyl)y- I1,9,4|oxadiazol-2-ylamine (compound 1-9); 3-I(III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy- pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-M-pyrazin-2-yl-propionamide (compound 1-10 ); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2 ,2-dimethyl-N-thiazol-2-yl-propionamide (compound 1-11); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-14-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5 - (pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-M-pyridin-3-yl-propionamide (compound 1-12); 3-III-tert-butylsulfanyl-1- (4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-M-(2-dimethylamino-ethyl)-2, 2-dimethyl-propionamide (compound 1-13); 5-(4-(3-tert-butylsulfanyl-2-(2,2-dimethyl-propyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-indol-1- ylmethyl|-phenyl)-(1,3,4|oxadiazol-2-ylamine (compound 1-14); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(5-fluoro o-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-tridol-2-yl|-M-(2-dimethylamino-ethyl)-2,2-dimethyl-propanoyl guanidine ( compound 1-15); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-1); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-2); -3-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2- yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-3); 3-III-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)- 1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-4); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-5- (pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-5); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b- methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-6); 3-(1 -4-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzyl|-3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-7); 3-I3-(3,3-dime tyl-butyryl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2 -8); 2,2-dimethyl-3-|5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-propionic acid (compound 2-9) ; 3-3-acetyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2 -10); 3-(1-I4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ( compound 2-11); 3-13-acetyl-1-(4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl |-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-12); 3-|13-ethyl-1-I4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2- ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-13); 3-I3-(3,3-dimethyl-butyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy) -1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-14); 3-Y3-cyclopropanecarbonyl-5-(pyridine -2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-15); 3-III-cyclobutanecarbonyl -5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-16); 3 -|13-tert-butylsulfanyl-1-|4-(6-hydroxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-17); 3-tert-butylsulfa nil-1-(4-pyridin-4-yl-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-g-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-18); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-19); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methyl-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy) -1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-20); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-14-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-21); 3-I(III-cyclobutylmethyl-5-(pyridin-2 -ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-22); 3-N3-tert-butylsulfanyl- 1-I4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(2-methyl-thiazol-4-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|- 2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-23); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(2-methyl-thiazol-4-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol 2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-24); 2,2-dimethyl-3-|5-(2-methyl-thiazol-4-ylmethoxy)-1-(4-thiazol- 2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-propionic acid (p box 2-25); 3-I3-(3,3-dimethyl-butyryl)-5-(2-methyl-thiazol-4-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl| -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-26); 3-11-(4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(2-methyl-thiazol-4-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl -propionic acid (compound 2-27); 3-I3-(3,3-dimethyl-butyryl)-1-(4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(2-methyl -thiazol-4-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-28); 3-13-ethyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1- (4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-29); 3-(5-(benzothiazol-2-ylmethoxy)- 3-tert-butylsulfanyl-1-N4-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-30); 3-3-tert-butylsulfanyl-5-(2-methyl-thiazol-4-ylmethoxy)-1-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl - propionic acid (compound 2-31); 3-15-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl| -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-32); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-|4-(2-methyl-3-pyridin-2-ylmethyl-3-H-imidazol-4-yl) )-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-33); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2 ,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-34); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-I4-(5-fluoro-thiazol-2-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-Indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-35); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2- dimethyl propionic acid (compound 2-39); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2 ,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-41); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2 -ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-43); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(5-methoxy-pyridin-2-yl )-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-47); 3-I(III-tert-butylsulfanyl- 5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(1,3,4|hiadiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ( compound 2-55); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-hydroxy-pyridin-3-yl)-benzyl|- 5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indole -2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-62); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(6-cyano-pyridin-3-yl)-benzyl|-5 -(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-64); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2- ylmethoxy)-1-I4-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)- benzyl|-1H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-65); 3-|13-tert-butylsulfanyl-1-14-(2-methoxy-pyrimidin-5-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2, 2- dimethyl-propionic acid (compound 2-67); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-4-(2-methoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-68); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl |-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-73); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-|4-(4-methoxy- pyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-76); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(4-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-77); 3-(33-tert-butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(4-methoxy-pyridin-2-yl) )-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-78); C3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(3-fluoro-pyridine-2 -yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-82); 3-(Z- tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-|4-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-Indol-2-yl)y-2 ,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-84); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-14-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(quinolin-2-ylmethoxy) -1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl- propionic acid (compound 2-85); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(5-cabamoyl-pyridin-2-yl)- benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-87); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4- (5-cyano-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(pi rydin-2-ylmethoxy)-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-88); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(5-methoxy-thiazol-2-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-89); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methyl-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy) -1 H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-90); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-|4- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-91); 3-Y3-tert-butylsulfanyl-1-Y4 -(2-ethoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-92); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-14-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2 ,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-93); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy) )-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-94); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-2-yl) -benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-95); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2, 2-Dimethylpropionic acid (compound 2-96); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-Cabamoyl-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)- 1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-97); 3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-benzyl |-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-98); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(b -fluoro-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2 -99); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(b-methoxy-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol- 2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-100); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-( b-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-101); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5- methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b- trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-benzyl-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-102); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-14-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl )-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-103); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(b-cyclopropyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl )-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-104); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-( 5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-105); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b -methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-106) 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1 H-indol-2 -yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-107); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-chloro-pyridin-2-ylmethoxy)-1- I4-(b-methoxy) -pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-108); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-((5 )-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1-(4-(x-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-109); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-((A) -1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1-(4-(b-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-110); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-((5)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indol-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-111); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензил|-5-(А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-112); 3- ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-113); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)- бензилі|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-114); 3-|3- трет-бутилсульфаніл-1-|4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-115); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5- (А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-116); 3-|ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(З-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-117); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(З-метил-піридин-2-ілметокси)-1- І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-118); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н- індол-2-ілі--,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-119); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметил- піридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|)-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-120); 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-121); 3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іліу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-122); 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутанкарбоніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|- 1Н-індол-2-ілі-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-123); 3-5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3- циклобутилметил-1-І(4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензилі|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-124); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензилі|-1Н-індол-2-іліу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-125); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-126); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-трифлуорметил-піридин-3- іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-127); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5- етил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-128); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(5- метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-129); 3-|З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(2-метокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-130); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)- бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-131); 3- З-циклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-132); 3-(З-циклобутилметил-1-|4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-133); 3-ІЗ-ізобутил- 1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-134); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензил|-5- (хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-135); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-136); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-|4-(5- трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілІу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-137); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-138); 3-(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|--,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-139); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-140); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1- І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-141); 3-|3- трет-бутилсульфаніл-1-|4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-142); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1- І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-143); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|- 1Н-індол-2-ілі-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-144); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуоро- хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(Х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-145); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б6-метокси- піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-146); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(7-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-147); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(3-флуоро-піридин-2-іл)- бензилі|-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-148); 3- (З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-149); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-І4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-150); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-151); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(6- флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-156); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридин-З3-іл)-бензил|-5-(3- метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-157); 3-(3З-трет- бутилсульфаніл-5-(З-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-158);. 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметил-піридин-2- ілметокси)-1-І4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 159); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(4-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-160); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-3-іл)-бензил|-5-(4-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-161); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(4-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин- 2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-162); 3-(3-циклобутилметил-5-(5-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-111); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(A)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indol- 2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-112); 3- 3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-((5)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indole -2-yl|- 2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-113); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|- 5-((A)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-114); 3-|3-tert-butylsulfanyl -1-|4-(2-ethoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|-5-((5)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1 H-indol-2-yl|-2 ,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-115); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(2-ethoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|-5-(A)-1 -pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-116); 3-|III-tert-butylsulfanyl-1-(4-( b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(3-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2- 117); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(3-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1- 4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2 -yl)y-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-118); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(3,5-dimethyl-pi ridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl--,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-119) ; 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|)-1H-indole -2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-120); 3-(5-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2 ,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-121);3-15-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-tert-butylsulfanyl-1-14-(5-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl| -1 H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-122); 3-(5-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-cyclobutanecarbonyl-1-(4-(b- methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-123); 3-5-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-cyclobutylmethyl -1-I(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-124); 3-(3 -tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-ylyl-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-125); 2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-126); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy) )-1-(4- (b-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-127); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-14-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl )-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-128); 3-|13-tert-butylsulfanyl-1-14-(2-ethoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl| -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-129); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(2-methoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2- yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-130); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(5- methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-131); 3-3-Cyclobutylmethyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin- 3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-132); 3-(3-cyclobutylmethyl-1 -|4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-133); 3-III-isobutyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1 H -Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-134);3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl| -5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-135); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin- 2-ylmethoxy)-1-I4-(b-trifluoromethyl-pyr idin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-136); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-|4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl Iu-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-137); 1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-138); 3-(13-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl |- 5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|--,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-139); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(b- fluoroquinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2 -140); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1- 4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indole -2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-141); 3-|3-tert-butylsulfanyl-1-|4-(2-ethoxy-thiazol-4-yl)-benzyl|- 5-(b-Fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-142); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-( b-fluoro-quinolin-2-ylmetho xy)-1-I4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)y-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-143); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(7-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b--rifluoromethyl-pyridin-3-yl)-benzyl|- 1H-indol-2-yl -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-144); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(7-fluoroquinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(X-trifluoromethyl-pyridine) -2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-145); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(7-fluoro- quinolin-2-ylmethoxy)-1-14-(β6-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-146); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(7-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl| -2,2- dimethyl-propionic acid (compound 2-147); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(6-fluoro -quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-148); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridine -2-ylmethoxy)-1-I4-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-149); 3 -(3-tert-butylsu phenyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-14-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl -propionic acid (compound 2-150); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-151); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) )-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-156); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-ethoxy-pyridine -3-yl)-benzyl|-5-(3-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-157); 3-( 33-tert-butylsulfanyl-5-(3-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-14-(b-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-158); 3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-159); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy- pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(4-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-160); 3 -(Z-tert-butylsulfanes 1-1-(4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(4-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl -propionic acid (compound 2-161); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(4-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-I4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl) -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-162); 3-(3-cyclobutylmethyl-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-163); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридин-З3-іл)-бензил|-5-(6- флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-164); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-165); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензил|-5-(б-метил-хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-166); 3- (З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-метил-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(5Х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н- індол-2-іл|--,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-167); З3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метил- піридазин-3-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 168); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-169); 3-І(3-ізобутил-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-179); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(6б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-171); 3-І(1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-3-(2-метил-пропан-2- сульфоніл)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-172); 3-11-І4- (б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-3-(2-метил-пропан-2-сульфініл)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-173); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)- бензил|-5-(1-окси-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-174); 3-13- трет-бутилсульфаніл-5-(імідазо|(1,2-а|піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|-1Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-175); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридин-З-іл)- бензилі|-5-(імідазо(1 2-а|піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 176); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(імідазо|(1,2-а|піридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-177); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-178); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(б-метил-піридазин-3З-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-179); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-ізоксазол-З-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-180); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-ізоксазол- З-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-181); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5- метил-ізоксазол-З-ілметокси)-1-І4--(х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-182); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,5-диметил-2Н-піразол-З-ілметокси)-1-|4- (б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|)|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-183); 3-(З-трет- бутилсульфаніл-5-(1,5-диметил-1 Н-піразол-З-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-184);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридазин-3- іл)-бензил|-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-185); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридазин-3-іл)-бензилі|-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2- іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-186); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-187);. 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-188); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(5-флуоро- піридин-2-іл)-бензил|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-189); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(6б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-190); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-191);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-192); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-193); 3-(5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-3-ізобутил-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-194); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-б- (піридин-2-ілметокси)-1-ІЗ-(хХ-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-195); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(3-(б-метокси-піридин-З-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-196); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(5- флуоро-піридин-2-іл)-бензил/|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-197); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-198); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 199); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметил-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-200);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(5- флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-201);. 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин- 2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-202); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5- (хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-203); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин- 2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-204);. 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5- (хінолін-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 205); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|3-(4-метокси-тетрагідро-піран-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-206); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін- 2-ілметокси)-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-207); 3-І(3- трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-3-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-208); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-З-іл-бензил)-5-(хінолін-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-209);. 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6- флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-піридин-З-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-210); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-1 Н-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-I4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl- propionic acid (compound 2- 163); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl |-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-164); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(b-trifluoromethyl- pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-165); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-( b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(b-methyl-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2- 166); 3- (3-tert-butylsulfanyl-5-(b-methyl-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(5X-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indole -2-yl|--,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-167); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methyl-pyridazin-3-yl)-benzyl 5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-168); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b -ethoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-169); 3-I (3-isobutyl-1-(4-(b-methoxy-pyrides n-3-yl)-benzyl|-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-179); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(6b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2- yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-171); 3-I(1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-3-(2-methyl-propane- 2-sulfonyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-172); 3-11-I4-(b-methoxy- pyridin-3-yl)-benzyl|-3-(2-methyl-propan-2-sulfinyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-173); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-14-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(1-oxy-pyridin-2-ylmethoxy)-1H -indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-174); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(imidazo|(1,2-a|pyridin-2-ylmethoxy)- 1-I4-(b-Methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-175); 3-III-tert-butylsulfanyl -1-I4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(imidazo(1 2-a|pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2- dimethyl propionic acid (compound 2-176); 3-(3-tert-butylsulfa nil-5-(imidazo|(1,2-a|pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)u -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-177); 3-|13-tert-butylsulfanyl-1-|4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-((A)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indole -2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-178); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(b-methyl-pyridazin-33-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl )y-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-179); 5-methyl-isoxazol-3-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-180); 3-I(III-tert-butylsulfanyl-1-I( 4-(b-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ( compound 2-181); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethoxy)-1-I4-(x-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H -indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-182); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-ylmethoxy)- 1-|4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|)|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-183); 3-( 3-tert-butylsulfanyl-5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylmethoxy)-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol- 2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-184); 3-I 3-tert-butylsulfanyl-1-I(4-(b-ethoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|- 2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-185); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-4-(b-ethoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl| -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-186); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl )-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-187);. 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-I4-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl |-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-188); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-( (A)-1-pyridin-2-yl-ethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-189); 3-13-tert-butylsulfanyl-1- (4-(b-ethoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(6b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-190); 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-((A)-1-pyridin-2-yl) -ethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-191); -yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-192); 3-I( 3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-ethoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|- 2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-193); 3-(5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-3-isobut yl-1-I4-(b-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-194); 3-(3-tert-butylsulfanyl-b-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-3-(xX-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-195); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-(3-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-196); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-benzyl/|-5-(quinolin-2-ylmethoxy) -1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-197); 3-III-tert-butylsulfanyl-1-I4-(b-ethoxy-pyridin-2-yl)- benzyl|-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-198); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1- (4-(b-ethoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2- 199); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b--rifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol- 2-yl)y-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-200); 5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-201);. 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5- methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-trifluoro methyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-202); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-14-(b-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-203); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 2-204);. 3-I(3-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl- propionic acid (compound 2-205); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-|3-(4-methoxy-tetrahydro-pyran-4-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-206); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4 -pyridin-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-207); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-5-(5- ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-208); 3-| 13-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2 -209); |-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-210); 3-III-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyridin-2-yl- benzyl)-1 H-індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-211); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-212); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-213); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин- З-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-214); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4- (4-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-215); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(З-метоксипіридин-2-іл)- бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-216); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5- метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(З-метоксипіридин-2-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-217); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(З-метоксипіридин-2- іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-218); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5- метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(4-флуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-219); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(4- флуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-220); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(4-рлуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-221); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1- (4-(5-флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-222); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-223); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(5- флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-224); 3-|ЇЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(2-метоксипіридин-5-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-225); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-6- ілметокси)-1-(4-(З-трифлуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-226); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(4- трифлуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-227); 3-|3- трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(3-флуорпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2- іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-228); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-6- ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 229); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(4-метоксипіридин-2-іл)-бензил)- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-230);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил- піридин-б-ілметокси)-1-(4-(піридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 231); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(2-метокси-піридин-З3-іл)-бензил)-1 Н- індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-232); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-(4-(2-метокси-піридин-3-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 233); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(2-метокси-піридин-3-іл)-бензил)-1Н-індол-г-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-234); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(6'-метокси-(2,3|біпіридиніл-5- ілметил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-1); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(6-(4-метокси-феніл)-піридин-З-ілметил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 3-2); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(6-(4- трифлуорметокси-феніл)-піридин-З-ілметил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-3); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-ілметил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-4); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-|5-(4- трифлуорметокси-феніл)-піридин-2-ілметил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-5); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-ізопропіл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 4-1); та 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-гідрокси-1-І4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензил|-1Н-індол-2-ілу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 4-2).Indole-12-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-211); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyridin-2-yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-212); 3-Y3-tert-butylsulfanyl-1-(4-pyridin-2-yl-benzyl)-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2 -yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-213); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-pyridin-C -yl-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-214); 3-I(3-tert-butylsulfanyl-1-(4- (4-methoxy- pyridin-2-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-215); 3 -13-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(3-methoxypyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl- propionic acid (compound 2-216); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(3-methoxypyridin-2-yl)-benzyl)-1 N-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-217); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4 -(3-methoxypyridin-2-yl)-benzyl)-1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-218); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(4-fluoromethylpyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|- 2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-219); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(4-fluoromethylpyridin-2-yl) )-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-220); 3-III-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-( 4-(4-fluoromethylpyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-221); 3-13-tert-butylsulfanyl-5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(5-fluoropyridin-3-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-222); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(5-fluoropyridin-3-yl)-benzyl)-1H-indol- 2-yl|-2,2- dimethyl-propionic acid (compound 2-223); 3-|III-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(5- fluoropyridine-3 -yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-224); 3-|III-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethyl- pyridine-b-ylmethox i)-1-(4-(2-methoxypyridin-5-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-225); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethyl-pyridin-6-ylmethoxy)-1-(4-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl| -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-226); 3-I(13-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethyl-pyridin-b-ylmethoxy)-1-(4-(4-trifluoromethylpyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2 -yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-227); 3-|3-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethyl-pyridin-b-ylmethoxy)-1-(4-( 3-fluoropyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-228); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(2,3 -dimethyl-pyridin-6-ylmethoxy)-1-(4-(5-fluoropyridin-3-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-229 ); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(2,3-dimethyl-pyridin-b-ylmethoxy)-1-(4-(4-methoxypyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2 -yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-230); pyridin-2-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-231); 3-13-tert-butylsulfanyl-5-(5-methyl-pyridine -2-ylmethoxy)-1-(4-(2-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl)-1H-indol-12-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-232) 3-III-tert-butylsulfanyl-5-( 5-ethyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1-(4-(2-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-233); 3-III-tert-butylsulfanyl-5-(quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(2-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl)-1H-indol-g-yl|- 2,2 -dimethyl-propionic acid (compound 2-234); 3-3-tert-butylsulfanyl-1-(6'-methoxy-(2,3|bipyridinyl-5-ylmethyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2, 2-dimethyl-propionic acid (compound 3-1); 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(6-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy) -1 H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 3-2); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-(6- (4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyridin-3-ylmethyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 3-3); 3-III-tert-butylsulfanyl-1- 15-(4-methoxy-phenyl)-pyridin-2-ylmethyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 3-4) 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1-|5-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyridin-2-ylmethyl|-1 H-indol-2-yl)- 2,2-dimethyl-propionic acid (compound 3-5); 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-isopropyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indole -2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 4-1); and 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl) - benzyl| -1H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 4-2).Згідно з одним аспектом тут запропоновано фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість запропонованої тут сполуки та фармацевтично прийнятний наповнювач.According to one aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound provided herein and a pharmaceutically acceptable excipient.Згідно з ще одним аспектом тут запропоновано спосіб лікування запалення у ссавця, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості запропонованої тут сполуки до ссавця при потребі.In accordance with yet another aspect, provided herein is a method of treating inflammation in a mammal, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to the mammal in need thereof.Згідно з ще одним аспектом тут запропоновано спосіб лікування астми у ссавця, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості запропонованої тут сполуки до ссавця при потребі.In accordance with yet another aspect, provided herein is a method of treating asthma in a mammal, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein to the mammal in need thereof.Згідно з наступним або альтернативним утіленням тут запропоновано спосіб лікування астми у ссавця, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості запропонованої тут сполуки, як-то, наприклад сполуки будь-якої з наступних формул: формула (с), формула (6-І) або формула (С-ІЇ), де 2 - |С(Аг)гиС(АЦ2О до ссавця при потребі.According to the following or alternative embodiment, there is provided a method of treating asthma in a mammal, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound provided herein, such as, for example, a compound of any of the following formulas: formula (c), formula (6-I) or formula (C-III), where 2 - |С(Аг)гиС(АЦ2О) to a mammal if necessary.Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки, представлені на будь-якій з Фіг. 8, 9, 10, або 11, або фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та їх фармацевтично придатні сольвати, що породжують антагонізм або інгібують ЕГАР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від станів або хвороб, залежних від лейкотриєну, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади та запальних стани.According to yet another aspect, the compounds shown in any of Figs. 8, 9, 10, or 11, or pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable M-oxides, pharmaceutically active metabolites, pharmaceutically acceptable prodrugs, and pharmaceutically acceptable solvates thereof that antagonize or inhibit EGAR, and can be used to treat patients suffering from from leukotriene-dependent conditions or diseases, including but not limited to the following: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, rhinitis, arthritis, allergy, psoriasis, inflammatory bowel disease, adult respiratory distress syndrome, myocardial infarction , aneurysm, stroke, cancer, endotoxic shock, proliferative disorders, and inflammatory conditions.Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки, представлені в будь-якій з таблиць 1, 2, або 3, або фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та їх фФбармацевтично придатні сольвати, що породжують антагонізм або інгібують ЕГАР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від станів або хвороб, залежних від лейкотриєну, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади та запальних стани.According to yet another aspect, there are provided the compounds presented in any of Tables 1, 2, or 3, or pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable M-oxides, pharmaceutically active metabolites, pharmaceutically acceptable prodrugs, and pharmaceutically acceptable solvates thereof, which produce antagonism or inhibit EGAR and can be used to treat patients suffering from leukotriene-dependent conditions or diseases including, but not limited to, the following: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, rhinitis, arthritis, allergy, psoriasis, inflammatory bowel disease, adult respiratory failure syndrome, myocardial infarction, aneurysm, stroke, cancer, endotoxic shock, proliferative disorders and inflammatory conditions.У подальших або альтернативних утіленнях сполуки будь-якої з наступних формул: формула (5),In further or alternative embodiments of the compound of any of the following formulas: formula (5),формула (с-І) або формула О-ІЇ) можуть бути інгібіторами 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РІГ АР), у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями такі інгібітори є селективними до РІ АР.formula (c-I) or formula O-II) can be inhibitors of 5-lipoxygenase-activating protein (RIH AR), while according to further or alternative embodiments, such inhibitors are selective for RI AR.Навіть згідно ще з подальшими або альтернативними утіленнями такі інгібітори мають ІКзо нижче 50 мкМ у аналізі зв'язуванні РІ АР.Even according to further or alternative embodiments, such inhibitors have an IC of less than 50 μM in the RI AR binding assay.У подальших або альтернативних утіленнях сполуки будь-якої з наступних формул: формула (5), формула (0-І)Й або формула (0-ІЇ) можна залучати в фармацевтичні композиції або медикаменти, застосовані для лікування залежного від лейкотриєну або опосередкованого лейкотриєном стану або хвороби у пацієнта.In further or alternative embodiments, compounds of any of the following formulas: formula (5), formula (O-I)Y, or formula (O-II) may be incorporated into pharmaceutical compositions or medicaments used to treat a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or illness in the patient.Згідно з ще одним аспектом запальні стани охоплюють, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, аневризма аорти, інфаркт міокарду та інсульт.In yet another aspect, inflammatory conditions include, but are not limited to, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, rhinitis, aortic aneurysm, myocardial infarction, and stroke.Згідно з іншими аспектами проліферативні розлади охоплюють, але без обмеження, наступне: рак та неракові розлади, охоплюючи, але без обмеження, розлади, що охоплюють тканини шкіри та лімфатичні тканини.In other aspects, proliferative disorders include, but are not limited to, cancer and non-cancerous disorders, including, but not limited to, disorders involving skin tissue and lymphoid tissue.Згідно з іншими аспектами метаболічні розлади охоплюють, але без обмеження, реконструкцію, втрату або приріст кістки.In other aspects, metabolic disorders include, but are not limited to, bone remodeling, loss, or growth.Згідно з додатковими аспектами такі стани є ятрогенними, та підвищення або аномальна локалізація лейкотриєнів може індукуватися іншими терапіями або медичними або хірургічними процедурами.In additional aspects, such conditions are iatrogenic, and the elevation or abnormal localization of leukotrienes may be induced by other therapies or medical or surgical procedures.Згідно з іншими аспектами, способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти, описані тут, можна застосовувати для попередження клітинної активації 5-ліпоксигенази, тоді як згідно з іншими аспектами способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти, описані тут, можна застосовувати для обмеження утворення лейкотриєнів.In other aspects, the methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments described herein can be used to prevent cellular activation of 5-lipoxygenase, while in other aspects, the methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments described herein can be used to limit the formation leukotrienes.Згідно з іншими аспектами такі способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти можуть містити розкриті тут інгібітори ЕГАР для лікування астми наступним: (а) зниження концентрацій лейкотриєнів в деякій тканині(ах) організму або в суцільному організмі пацієнта, (Б) модулювання активності ферментів або білків у пацієнта, де такі ферменти або білки залучено у шляху метаболізму лейкотриєну як-то, наприклад, 5-ліпоксигеназа-активувального білку або 5-ліпоксигенази або (с) сумісні дії (а) та (Б). Згідно ще з іншими аспектами способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти, описані тут, можна застосовувати в комбінації з іншими медичними лікуваннями або способами хірургічного лікування.According to other aspects, such methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments may comprise the EGAR inhibitors disclosed herein for the treatment of asthma by: (a) reducing leukotriene concentrations in some tissue(s) of the body or in the whole body of the patient, (B) modulating enzyme activity, or proteins in the patient, where such enzymes or proteins are involved in the leukotriene metabolism pathway in some way, for example, 5-lipoxygenase-activating protein or 5-lipoxygenase or (c) combined actions of (a) and (B). In still other aspects, the methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments described herein may be used in combination with other medical treatments or surgical treatments.Згідно з одним аспектом запропоновано способи для зменшення/Інгібування синтетичної активності лейкотриєну 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РІГ АР) у ссавця, який полягає у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (5), формула (С-І) або формула (0-11).According to one aspect, methods are provided for reducing/inhibiting the synthetic activity of leukotriene 5-lipoxygenase-activating protein (LIP) in a mammal, which comprises administering to the mammal at least a single effective amount of a compound having the structure of any one of the following formulas: (5), formula (C-I) or formula (0-11).Згідно з подальшим або альтернативним утіленням група "с" (наприклад, Сі, (а5, Св, С17) будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (0-1), є будь-якою групою, що застосовують для адаптування фізичних та біологічних властивостей молекули.According to a further or alternative embodiment, the group "c" (for example, C, (а5, Св, C17) of any of the formulas: formula (C), formula (0-I) or formula (0-1), is any which group is used to adapt the physical and biological properties of the molecule.Такі адаптування/модифікації досягаються застосуванням груп, що модулюють кислотність, основність, ліпофільність, розчинність та інші фізичні властивості молекули.Such adaptations/modifications are achieved by using groups that modulate acidity, basicity, lipophilicity, solubility and other physical properties of the molecule.Фізичні та біологічні властивості, модульовані таким модифікаціями "с", охоплюють, тільки як приклад, розчинність, абсорбцію іп мімо та метаболізм іп мімо.The physical and biological properties modulated by such "c" modifications include, by way of example only, solubility, ip mimo absorption, and ip mimo metabolism.Крім того, метаболізм іп мімо може охоплювати, тільки як приклад, контролювання властивостей РК іп мімо, недієві активності, потенціальні токсичності, асоційовані зі взаємодіями сурР450, взаємодії ліки-ліки та подібне.In addition, the metabolism of ip mimo may include, by way of example only, control of ip mimo LC properties, inactive activities, potential toxicities associated with surP450 interactions, drug-drug interactions, and the like.Далі, модифікації "с" дозволяють адаптування ефективності сполуки іп мімо через модулювання, наприклад, зв'язування специфічного та неспецифічного білку з плазмою білків та ліпідів, і тканинний розподіл іп мімо.Further, modifications "c" allow adaptation of the effectiveness of the compound ip mimo through modulation, for example, binding of specific and non-specific protein to plasma proteins and lipids, and tissue distribution of ip mimo.Крім того, такі адаптування/модифікації "5" передбачають синтез сполук, більш селективних щодо 5-ліпоксигеназа- активувального білку ніж щодо інших білків.In addition, such adaptations/modifications of "5" provide for the synthesis of compounds more selective for 5-lipoxygenase-activating protein than for other proteins.У подальших або альтернативних утіленнях "0" - І 20-О), де І 20 - ферментативно розщеплюваний лінкер, та 0 - ліки, або компонент по спорідненості.In further or alternative embodiments, "0" is I 20-O), where I 20 is an enzymatically cleavable linker, and 0 is a drug or related component.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.In further or alternative embodiments, drugs include, by way of example only, leukotriene receptor antagonists and anti-inflammatory agents.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, антагоністи подвійного Сузі Т1/СубіТ2 та антагоністи СузітТ1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості надає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, антитіла, фрагменти антитіл, ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.In further or alternative embodiments, leukotriene receptor antagonists include, but are not limited to, dual Suzi T1/SubiT2 antagonists and SuziT1 antagonists. In further or alternative embodiments, the affinity component provides a specific binding site and includes, but is not limited to, antibodies, antibody fragments, DNA, RNA, 5iRNA, and ligands.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи модулювання, охоплюючи зниження та/або інгібування активності 5-ліпоксигеназа-активувального білку, безпосередньо або опосередковано, у ссавця, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).According to yet another aspect, methods of modulating, including reducing and/or inhibiting the activity of 5-lipoxygenase-activating protein, directly or indirectly, in a mammal are provided, comprising administering to the mammal, at least once, an effective amount of at least one compound that has the structure of any of the formulas: formula (C), formula (0-I) or formula (C-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи модулювання, охоплюючи безпосереднє або опосередковане зниження та/або інгібування активності лейкотриєнів у ссавця, що полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (б-І) або формула (С-1І1).According to yet another aspect, methods of modulation are provided, comprising directly or indirectly reducing and/or inhibiting the activity of leukotrienes in a mammal, comprising administering to the mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas : formula (C), formula (b-I) or formula (C-1I1).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).According to yet another aspect, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (c) , formula (5-I) or formula (O-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування запалення, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь- якої з формул: формула (с), формула (с-Ї) або формула (5-11).According to yet another aspect, methods of treating inflammation are provided, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (c-Y) or formula (5-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування респіраторних хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (0-1). Згідно з подальшим утіленням цього аспекту респіраторною хворобою є астма.According to another aspect, methods of treating respiratory diseases are proposed, which consist in applying to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (0-I) or formula (0-1). According to a further embodiment of this aspect, the respiratory disease is asthma.Згідно з подальшим утіленням цього аспекту респіраторна хвороба охоплює, але без обмеження, наступне: синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, астма кашльового різновиду, професійна астма, резистентна до стероїду астма,According to a further embodiment of this aspect, respiratory disease includes, but is not limited to, the following: adult respiratory distress syndrome and allergic (acquired bronchial) asthma, non-allergic (infectious-allergic) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, induced allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, asthma attack in a child, asthma attack in an adult, cough type asthma, occupational asthma, steroid-resistant asthma,сезонна астмаseasonal asthmaЗгідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування хронічної обструктивної хвороби легенів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (б), формула (0-І) або формула (0-1). Згідно з подальшим утіленням цього аспекту хронічна обструктивна хвороба легенів охоплює, але без обмеження, наступне: хронічний бронхіт або емфізема, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз.According to yet another aspect, methods of treating chronic obstructive pulmonary disease are proposed, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (b), formula (0- I) or formula (0-1). According to a further embodiment of this aspect, chronic obstructive pulmonary disease includes, but is not limited to, the following: chronic bronchitis or emphysema, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis and/or airway inflammation, and cystic fibrosis.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження збільшення секреції та/або набряки слизової оболонки при хворобі або стані, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (5), формула (С-І) або формула (0-11).According to yet another aspect, methods of preventing increased secretion and/or edema of the mucosa in a disease or condition are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: (5), formula (C-I) or formula (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування наступного: ангіоспазм, атеросклероз та його наслідок - ішемія міокарду, інфаркт міокарду, аневризма аорти, васкуліт та інсульт, які полягають у застосуванні до ссавця ефективної кількості сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (б), формула (С-І) або формула (0-11).According to yet another aspect, methods of treating the following are provided: angiospasm, atherosclerosis and its sequelae - myocardial ischemia, myocardial infarction, aortic aneurysm, vasculitis and stroke, comprising administering to a mammal an effective amount of a compound having the structure of any one of the following formulas: (b), formula (C-I) or formula (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування реперфузійної травми з подальшою ішемією органу та/або ендотоксичного шоку, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).According to yet another aspect, methods of treating reperfusion injury with subsequent organ ischemia and/or endotoxic shock are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula ( c), formula (5-I) or formula (O-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи збільшення звуження кровоносних судин у ссавця, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).According to yet another aspect, methods of increasing the constriction of blood vessels in a mammal are provided, which consist in administering to the mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (0 -I) or formula (C-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи зниження або попередження підвищення тиску крові у ссавця, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (С-ЇІ) або формула (0-1).According to yet another aspect, methods of reducing or preventing an increase in blood pressure in a mammal are provided, which comprise administering to the mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (C-II) or formula (0-1).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження поповнення еозинофілів та/або базофілів, та/або деревовидних клітин, та/або нейтрофілів, та/або моноцитів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь- якої з формул: формула (с), формула (с-Ї) або формула (5-11).According to yet another aspect, methods of preventing the recruitment of eosinophils and/or basophils, and/or dendritic cells, and/or neutrophils, and/or monocytes are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound, which has the structure of any of the formulas: formula (c), formula (c-Y) or formula (5-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи попередження або лікування аномальної реконструкції, втрати або приросту кістки, охоплюючи хвороби або стани як-то, наприклад, остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак та інші хвороби, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).According to a further aspect, methods are provided for preventing or treating abnormal bone remodeling, loss or growth, including diseases or conditions such as, for example, osteopenia, osteoporosis, Paget's disease, cancer, and other diseases, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (5-I) or formula (O-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження наступного: запалення очей та алергічний кон'юнктивіт, весняний кератокон'юктивіт та капілярний кон'юнктивіт, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (б-І) або формула (0-11).According to yet another aspect, methods are provided for preventing eye inflammation and allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis, and capillary conjunctivitis, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure any of the formulas: formula (c), formula (b-I) or formula (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування розладів ЦНС, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (с-ЇІ) або формула (0-1). Розлади ЦНС охоплюють, але без обмеження, наступне: розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, інсульт, ішемія головного мозку, ішемія сітківки, когнітивна дисфункція після хірургічного втручання, мігрень, периферійний невропатичний/невропатичний біль, ушкодження спинного мозку, набряк головного мозку та травма голови.According to yet another aspect, methods of treating disorders of the central nervous system are provided, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (c-III) or formula (0-1). CNS disorders include, but are not limited to, the following: multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, cerebral ischemia, retinal ischemia, cognitive dysfunction after surgery, migraine, peripheral neuropathic/neuropathic pain, spinal cord injury, cerebral edema, and head injuryЗгідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування раку, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-Ї) або формула (О-ІІ). Тип раку може охоплювати, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші тверді або гематологічні новоутворення.According to a further aspect, methods of treating cancer are provided, which comprise administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (C), formula (O-Y) or formula (O-II). The type of cancer may include, but is not limited to, pancreatic cancer and other solid or hematologic malignancies.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування ендотоксичного шоку та септичного шоку, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (о-І) або формула (С-ІЇ).According to yet another aspect, methods of treating endotoxic shock and septic shock are provided, which comprise administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (C), formula (o -I) or formula (C-II).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування ревматоїдного артриту та остеоартриту, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).According to yet another aspect, methods of treating rheumatoid arthritis and osteoarthritis are provided, which comprise administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (C), formula (0- I) or formula (C-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження збільшення шлунково-кишкових хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (с-ЇІ) або формула (О-1ІІ). Такі хвороби охоплюють, тільки як приклад, хронічний гастрит, еозинофільний гастроентерит, та дисфункцію моторики шлунку.According to yet another aspect, methods of preventing an increase in gastrointestinal diseases are proposed, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (c -II) or formula (O-1II). Such diseases include, by way of example only, chronic gastritis, eosinophilic gastroenteritis, and gastric motility dysfunction.Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування хвороб нирок, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-Ї) або формула (О-ІІ). Такі хвороби охоплюють, тільки як приклад, гломерулонефрит, циклоспоринова нефротоксична ниркова ішемічна реперфузія.According to a further aspect, methods of treating kidney diseases are proposed, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (0-Y) or formula (O-II). Such diseases include, but only as an example, glomerulonephritis, cyclosporine nephrotoxic renal ischemic reperfusion.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження або лікування гострої або хронічної ниркової недостатності, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-Ї) або формула (0-11).According to yet another aspect, methods of preventing or treating acute or chronic renal failure are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (5-Y) or formula (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування діабету ІІ типу, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (б-І) або формула (С-1І1).According to yet another aspect, methods of treating type II diabetes are proposed, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (b-I ) or formula (C-1I1).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи зменшення запальних перспектив гострих інфекцій в одному або більше твердих органах або тканинах, як-то нирки з гострим пієлонефритом.According to yet another aspect, methods are provided to reduce the inflammatory outlook of acute infections in one or more solid organs or tissues, such as kidneys with acute pyelonephritis.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження або лікування гострих або хронічних розладів, які залучають поповнення або активацію еозинофілів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (С-І) або формула (о-11Ї).According to yet another aspect, methods of preventing or treating acute or chronic disorders involving the recruitment or activation of eosinophils are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (C), formula (C-I) or formula (o-11Y).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження або лікування гострої або хронічної ерозійної хвороби або дисфункції моторики шлунково-кишкового тракту, спричиненої нестероїдними протизапальними ліками (охоплюючи селективні або неселективні інгібітори циклоциклооксигенази-1 або - 2), які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).According to yet another aspect, methods of preventing or treating acute or chronic erosive disease or gastrointestinal motility dysfunction caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (including selective or nonselective cyclocyclooxygenase-1 or -2 inhibitors) are provided, comprising administering to a mammal at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (0-I) or formula (C-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи попередження або лікування відторгнення або дисфункції в трансплантованому органі або тканині, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).According to a further aspect, methods of preventing or treating rejection or dysfunction in a transplanted organ or tissue are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (c) , formula (5-I) or formula (O-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування запальних реакцій шкіри, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної описаної тут сполуки.According to yet another aspect, methods of treating inflammatory skin reactions are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound described herein.Такі запальні реакції шкіри охоплюють, наприклад, дерматит, контактний дерматит, екзема, кропив'янка, рожеві вугри та рубцювання.Such inflammatory skin reactions include, for example, dermatitis, contact dermatitis, eczema, urticaria, rosacea and scarring.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи для зменшення псоріатичних уражень шкіри, суглобів, або інших тканин або органів, які полягають у застосуванні до ссавця ефективної кількості першої сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (с-І) або формула (5-11).According to yet another aspect, methods for reducing psoriatic lesions of the skin, joints, or other tissues or organs are provided, comprising administering to a mammal an effective amount of a first compound having the structure of any one of the formulas: formula (C), formula (c- I) or formula (5-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування циститу, охоплюючи, тільки як приклад, інтерстиціальний цистит, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-Ї) або формула (0-11).According to a further aspect, methods of treating cystitis, including, but not limited to, interstitial cystitis, are provided, comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (c) , formula (5-Y) or formula (0-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування метаболічних синдромів, як-то сімейна середземноморська лихоманка, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-Ї) або формула (0-11).According to a further aspect, there are provided methods of treating metabolic syndromes, such as familial Mediterranean fever, which comprise administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any one of the formulas: formula (c), formula (5-Y) or formula (0-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування печінково-ниркового синдрому, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (0-11).According to a further aspect, methods of treating hepatorenal syndrome are proposed, which consist in administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (0-I ) or formula (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано застосування сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-І) або формула (0-ІЇ) у виробництві медикаменту для лікування запальної хвороби або стану у тварини, у якої активність, принаймні, одного білку лейкотриєну залучено до патології тал"або симптомів хвороби або стану.According to another aspect, it is proposed to use a compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (0-I) or formula (0-II) in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease or condition in an animal in which the activity of at least one leukotriene protein is involved in the pathology or symptoms of a disease or condition.Згідно з одним утіленням цього аспекту білок шляху метаболізму лейкотриєну - 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР). Згідно з ще одним або подальшим утіленням цього аспекту запальні хвороби або стани - респіраторні, серцево-судинні, або проліферативні хвороби.According to one embodiment of this aspect, the leukotriene metabolic pathway protein is 5-lipoxygenase-activating protein (LPAR). According to another or further embodiment of this aspect, inflammatory diseases or conditions are respiratory, cardiovascular, or proliferative diseases.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, в яких застосування - ентеральне, парентеральне або обидва, та де (а) ефективну кількість сполуки систематично застосовано до ссавця; та/або (Б) ефективну кількість сполуки застосовано перорально до ссавця; та/або (с) ефективну кількість сполуки внутрішньовенно застосовано до ссавця; та/або (4) ефективну кількість сполуки застосовано інгаляцією; та/або (е) ефективну кількість сполуки застосовано назальним застосуванням; або та/або () ефективну кількість сполуки застосовано до ссавця ін'єкцією; та/або (д) ефективну кількість сполуки застосовано до ссавця місцево (дермально); та/або (п) ефективну кількість сполуки застосовано через очі; та/або (ї) ефективну кількість сполуки застосовано до ссавця ректально.In accordance with any of the foregoing aspects, further embodiments are provided wherein administration is enteral, parenteral, or both, and wherein (a) an effective amount of the compound is systemically administered to the mammal; and/or (B) an effective amount of the compound is administered orally to the mammal; and/or (c) an effective amount of the compound is intravenously administered to the mammal; and/or (4) an effective amount of the compound is administered by inhalation; and/or (e) an effective amount of the compound is administered by nasal administration; or and/or () an effective amount of the compound is administered to the mammal by injection; and/or (e) an effective amount of the compound is applied topically (dermally) to the mammal; and/or (n) an effective amount of the compound is administered via the eye; and/or (i) an effective amount of the compound is administered to the mammal rectally.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, в яких ссавець - людина, охоплюючи утілення, де (а) людина має астматичний стан або один або більше інших станів, вибраних з групи: алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, кашльова астма, професійна астма, резистентна до стероїду астма, або сезонна астма, або хронічна обструктивна хвороба легенів, або легенева гіпертензія, або інтерстиціальний легеневий фіброз.In accordance with any of the foregoing aspects, further embodiments are provided wherein the mammal is a human, including embodiments wherein (a) the human has an asthmatic condition or one or more other conditions selected from the group consisting of: allergic (acquired bronchial) asthma, non-allergic (infectious- allergic) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, asthma attack in a child, asthma attack in an adult, cough asthma, occupational asthma, steroid-resistant asthma, or seasonal asthma, or chronic obstructive pulmonary disease, or pulmonary hypertension, or interstitial pulmonary fibrosis.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, в яких ссавець є твариною з типом легеневого запалення, приклади якого тут запропоновано.Further embodiments are provided in accordance with any of the foregoing aspects, wherein the mammal is an animal with the type of pulmonary inflammation exemplified herein.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, які містять єдині застосування ефективної кількості сполуки, охоплюючи подальші утілення, в яких (ї) сполуку застосовано однократно; (ії) сполуку застосовано до ссавця багаторазово протягом одної доби; (іїї) постійно; або (ім) тривало.In accordance with any of the foregoing aspects, further embodiments are provided which comprise a single application of an effective amount of the compound, including further embodiments in which (i) the compound is administered once; (ii) the compound was applied to the mammal multiple times within one day; (iii) constantly; or (him) lasted.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, які містять багаторазові застосування ефективної кількості сполуки, охоплюючи подальші утілення, в яких (ї) сполуку застосовано одноразовій дозі; (і) час між багаторазовими застосуваннями - кожні 6 годин; (ії) сполуку застосовували до ссавця кожні 8 годин;. Згідно з подальшими або альтернативними утіленнями спосіб містить перерву у застосуванні ліків, де застосування сполуки тимчасово призупинено або дозу застосованої сполуки тимчасово зменшено; після закінчення зупинки дозування сполуки відновлюють.In accordance with any of the foregoing aspects, further embodiments are provided which comprise multiple administrations of an effective amount of the compound, including further embodiments in which (i) the compound is administered in a single dose; (i) time between multiple applications - every 6 hours; (iii) the compound was administered to the mammal every 8 hours;. According to further or alternative embodiments, the method includes a break in the use of drugs, where the use of the compound is temporarily suspended or the dose of the applied compound is temporarily reduced; after the end of the dosing stop, the compounds are restored.Довжина зупинки застосування ліків може змінюватися від 2 діб до 1 року.The length of stopping the use of drugs can vary from 2 days to 1 year.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють лікування хвороб або станів, залежних від лейкотриєну, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, кожний засіб можна застосовувати в будь-якій послідовності, охоплюючи, наприклад, протизапальний засіб, різні сполуки, що мають структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-1) або формула (5-1), антагоніст рецептору Сузі Ті, або антагоніст рецептору подвійного Сузі Т1/Суві Т». У подальших або альтернативних утіленнях антагоніст Сувзі Ті вибрано з наступного: монтелукаст (Зіпдшіаігтм;:In accordance with any of the foregoing aspects comprising the treatment of leukotriene-dependent diseases or conditions, further embodiments are provided which comprise the administration of at least one additional agent, each agent can be administered in any sequence, including, for example, an anti-inflammatory agent , various compounds having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (0-1) or formula (5-1), Susi T receptor antagonist, or dual Susi T1/Suvi T receptor antagonist." In further or alternative embodiments, the Suzy Ti antagonist is selected from the following: montelukast (Zipdsiaigtm;:11-Щ1-ІЗ-І2-І(7-хлор-2-хіноліл)|вінілІіфеніл|-3-(2-(1-гідроксил-1-метил-етил)феніл|- пропілісульфанілметил|циклопропіл|оцтова кислота), зафірлукаст (Ассоїагетм: 3-Ц2-метокси-4-(о- толілсульфонілкарбамоїл)феніл|метил|-1-метил-1Н-індол-5-іл|карбамінової кислоти циклопентил-естер) або пранлукаст (Опоп'!м: 4-оксо-8-(п-(4-фенілбутилокси)бензоїламін|-2-тетразол-5-іл)-4АН-1-бензопіран).11-Sh1-IZ-I2-I(7-chloro-2-quinolyl)|vinylphenyl|-3-(2-(1-hydroxyl-1-methyl-ethyl)phenyl|- propylsulfanylmethyl|cyclopropyl|acetic acid), zafirlukast (Associate: 3-C2-methoxy-4-(o-tolylsulfonylcarbamoyl)phenyl|methyl|-1-methyl-1H-indol-5-yl|carbamic acid cyclopentyl ester) or pranlukast (Opop'!m: 4-oxo -8-(p-(4-phenylbutyloxy)benzoylamine|-2-tetrazol-5-yl)-4AN-1-benzopyran).У подальших або альтернативних утіленнях протизапальний засіб охоплює, але без обмеження, наступне: нестероїдні протизапальні ліки, як-то інгібітор циклооксигенази (СОХ-1 та/або СОХ-2), інгібітори ліпоксигенази та стероїди, як-то преднізон або дексаметазон.In further or alternative embodiments, the anti-inflammatory agent includes, but is not limited to, the following: non-steroidal anti-inflammatory drugs such as cyclooxygenase (COX-1 and/or COX-2) inhibitors, lipoxygenase inhibitors, and steroids such as prednisone or dexamethasone.У подальших або альтернативних утіленнях протизапальний засіб вибрано із групи: артротекФ, асакол, ауралганФ, азулфідин, даупро, етодолак, понстан, салофелк, солу-медрол, аспірин, індометацин (Іпдосіптм), рофекоксиб (Міохх"м), целекоксиб (СеІебгех"м), валдекоксиб (Вехіга"!"), диклофенак, етодолак, кетопрофен, лодин, мобік, набуметон, напроксен, піроксикам, целестон, преднізон, дельтазон, або будь-яких їх загальний еквівалент.In further or alternative embodiments, the anti-inflammatory agent is selected from the group: arthrotecF, asacol, auralganF, azulfidine, daupro, etodolac, ponstan, salofelk, solu-medrol, aspirin, indomethacin (Ipdosiptm), rofecoxib (Miochkh"m), celecoxib (SeIebgekh"m ), valdecoxib (Vehiga"!"), diclofenac, etodolac, ketoprofen, lodin, mobic, nabumetone, naproxen, piroxicam, celeston, prednisone, deltasone, or any of their generic equivalents.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють лікування проліферативних розладів, охоплюючи рак, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: алемтузумаб, арсен триоксид, аспарагіназа (пегілована або непегілована), бевацизумаб, цетуксимаб, базовані на платині сполуки, як-то цисплатин, кледрибін, даунорубіцин/доксорубіцин/ідарубіцин, іринотексан, флудерабін, 5-флуорурацил, гемтузумаб, метотрексат, раклітакселім, таксол, темозоломід, тіогуанін, або класи ліків, що охоплюють гормони (антиестроген, антиандроген, або аналоги гормону, що звільняють гонадотропін, інтерферони, як-то альфа інтерферон, азотисті іприти, як-то бусульфан або мелфалан або мехлоретамін, ретиноїди, як-то третиноїн, інгібітори топоізомерази, як-то іринотексан або топотекан, інгібітори тирозинкінази, як-то гефінітиніб або іматиніб, або засоби для лікування ознак або симптомів, індукованих такою терапією, охоплюючи алопуринол, філграстим, гранісетрон/ондансетрон/пелоносетрон, дронабінол.In accordance with any of the above aspects covering the treatment of proliferative disorders, including cancer, further embodiments are provided which comprise the administration of at least one additional agent selected from the group consisting of: alemtuzumab, arsenic trioxide, asparaginase (pegylated or non-pegylated), bevacizumab, cetuximab, platinum-based compounds such as cisplatin, cledribine, daunorubicin/doxorubicin/idarubicin, irinotexan, fluderabine, 5-fluorouracil, gemtuzumab, methotrexate, raclitaxel, taxol, temozolomide, thioguanine, or drug classes that include hormones (antiestrogens, antiandrogen or gonadotropin-releasing hormone analogs, interferons such as alpha interferon, nitrogen mustards such as busulfan or melphalan or mechlorethamine, retinoids such as tretinoin, topoisomerase inhibitors such as irinotexan or topotecan, tyrosine kinase inhibitors, such as gefinitinib or imatinib, or agents for the treatment of signs or symptoms induced by such therapy, including allopurinol, filgrast i.m., granisetron/ondansetron/pelonosetron, dronabinol.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють терапію трансплантованих органів, тканин або клітин, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: азатіоприн, кортикостероїд, циклофосфамід, циклоспорин, даклузимаб, мукофенолят мофетил, ОКТЗ, рапаміцин, такролімус або тимоглобін.According to any of the above aspects involving the therapy of transplanted organs, tissues or cells, further embodiments are provided which comprise the administration of at least one additional agent selected from the group consisting of: azathioprine, a corticosteroid, cyclophosphamide, cyclosporine, dacluzimab, mucophenolate mofetil, OKTZ, rapamycin, tacrolimus or thymoglobin.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють терапію інтерстиціального циститу запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: диметилсульфоксид, омалізумаб, та пентозанполісульфат.According to any of the above aspects covering the therapy of interstitial cystitis, further embodiments are provided, which consist in the use of at least one additional agent selected from the group: dimethyl sulfoxide, omalizumab, and pentosan polysulfate.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють терапію розладів кісток, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: мінерали, вітаміни, бісфосфонати, анаболічні стероїди, гормон паращитоподібної залози або його аналоги, та інгібітори катепсину К дронабінол.According to any of the foregoing aspects involving the therapy of bone disorders, further embodiments are provided which comprise the administration of at least one additional agent selected from the group consisting of: minerals, vitamins, bisphosphonates, anabolic steroids, parathyroid hormone or analogs thereof, and cathepsin K inhibitors dronabinol.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування запалення, запропоновано подальші втілення, які містять наступне: (а) моніторинг запалення у ссавця; (б) вимірювання бронхостенозу у ссавця; (с) вимірювання поповнення еозинофілу та/або базофілу, та/(або деревовидної клітини, та/(або нейтрофілу, та/або моноциту, та/(або лімфоциту в ссавця; (4) моніторинг секреції слизової оболонки у ссавця; (є) вимірювання набряку слизової оболонки у ссавця; (є) вимірювання рівнів І ТВа у крові ссавця, спровокованих кальцій іонофором; (ї) вимірювання рівнів І ТЕ« у сечовиділенні ссавця; або (9) ідентифікація пацієнта вимірюванням керованих лейкотриєном запальних біомаркерів, як-то І ТВае, І ТСа, І- 6, САР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о, 5КІАМ5, 11-4, 11-13.In accordance with any of the aforementioned aspects involving the prevention or treatment of inflammation, further embodiments are provided which include: (a) monitoring inflammation in a mammal; (b) measurement of bronchostenosis in a mammal; (c) measuring eosinophil and/or basophil, and/or dendritic cell, and/or neutrophil, and/or monocyte, and/or lymphocyte recruitment in a mammal; (4) monitoring mucosal secretion in a mammal; (e) measurement of mucosal edema in a mammal; (i) measurement of calcium ionophore-induced levels of I TE in the blood of a mammal; (i) measurement of levels of I TE in the urine of a mammal; or (9) patient identification by measurement of leukotriene-driven inflammatory biomarkers such as I TVae, I TSa, I-6, SAR, ZAO, MRO, ERO, MSP-1, MIP-o, 5KIAM5, 11-4, 11-13.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів скринінгом генного гаплотипу лейкотриєну.In accordance with any of the foregoing aspects involving the prevention or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, further embodiments are provided that include identifying patients by leukotriene gene haplotype screening.У подальших або альтернативних утіленнях генний гаплотип лейкотриєну - ген шляху метаболізму лейкотриєну, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями генний гаплотип лейкотриєну - гаплотип 5- ліпоксигеназа-активувального білку (Р АР).In further or alternative embodiments, the leukotriene gene haplotype is a leukotriene metabolic pathway gene, while according to further or alternative embodiments, the leukotriene gene haplotype is a 5-lipoxygenase-activating protein (P AR) haplotype.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів моніторингом пацієнта тим чи іншим з наступного:In accordance with any of the foregoing aspects involving the prevention or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, further embodiments are provided that comprise identifying patients by monitoring the patient for one or more of the following:ї) принаймні, один споріднений з лейкотриєном запальний біомаркер; або ії) принаймні, один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну; або ії) принаймні, один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер та, принаймні, один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.i) at least one leukotriene-related inflammatory biomarker; or ii) at least one response of a functional marker to a leukotriene modifying agent; or ii) at least one leukotriene-dependent inflammatory biomarker and at least one functional marker response to a leukotriene modifying agent.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВа, цистеїніл-лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МОСП-1, МІП-со;, звІСАМ, І -6, І--4, та І--13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (ГЕМ'1).In further or alternative embodiments, leukotriene-dependent inflammatory biomarkers are selected from the group: I TVa, cysteinyl-leukotrienes, SER, ZAA, MRO, ERO, MOSP-1, MIP-so;, zVISAM, I-6, I--4, and I--13, while according to the following or alternative embodiments, the response of the functional marker is the designation of the lung volume (HEM'1).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів тим чи іншим з наступного:In accordance with any of the foregoing aspects involving the prevention or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, further embodiments are provided which comprise identifying patients as either of the following:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один ЗМР-гену лейкотриєну та/або 5МР'И, що містять гаплотип, в інтронній або екзонній локалізаціях; або ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер; або ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.i) screening of the patient for at least one ZMP-gene of leukotriene and/or 5MP'I, containing the haplotype, in intron or exon localizations; or ii) monitoring the patient for at least one leukotriene-dependent inflammatory biomarker; or iii) monitoring the patient for at least one functional marker response to the leukotriene modifying agent.У подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ген шляху метаболізму лейкотриєну.In further or alternative embodiments of the ZMR of the leukotriene gene or haplotype - the gene of the leukotriene metabolism pathway.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) 5МР або гаплотипу.In further or alternative embodiments of the ZMR of the leukotriene gene or haplotype - 5-lipoxygenase-activating protein (PGAR) 5MR or haplotype.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВи, цистеїніл- лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о,, 5ІСАМ, 1-6, ІІ -4, та 1-13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (РЕМ).In further or alternative embodiments, leukotriene-dependent inflammatory biomarkers are selected from the group: 1 TVy, cysteinyl leukotrienes, SER, ZAA, MRO, ERO, MSP-1, MIP-o,, 5ISAM, 1-6, II-4, and 1 -13, while according to the following or alternative embodiments, the response of the functional marker is an indication of lung volume (PEM).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів, принаймні, двома з наступного:In accordance with any of the foregoing aspects involving the prevention or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, further embodiments are provided that comprise identifying patients with at least two of the following:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу;i) screening of the patient for at least one ZMR of the leukotriene gene or haplotype;ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер;ii) patient monitoring for at least one leukotriene-dependent inflammatory biomarker;її) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.her) patient monitoring for at least one functional marker response to a leukotriene modifying agent.У подальших або альтернативних утіленнях 5МР-ген лейкотриєну або гаплотип є геном шляху метаболізму лейкотриєну.In further or alternative embodiments, the leukotriene 5MR gene or haplotype is a leukotriene metabolic pathway gene.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ЗМР 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) або гаплотип.In further or alternative embodiments, the leukotriene gene or haplotype ZMP is the 5-lipoxygenase-activating protein (PGAR) or haplotype.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВи, цистеїніл- лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о,, 5ІСАМ, 1-6, ІІ -4, та 1-13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (РЕМ).In further or alternative embodiments, leukotriene-dependent inflammatory biomarkers are selected from the group: 1 TVy, cysteinyl leukotrienes, SER, ZAA, MRO, ERO, MSP-1, MIP-o,, 5ISAM, 1-6, II-4, and 1 -13, while according to the following or alternative embodiments, the response of the functional marker is an indication of lung volume (PEM).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів наступним:In accordance with any of the foregoing aspects involving the prevention or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, further embodiments are provided that include identification of patients as follows:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один 5МР гену лейкотриєну або гаплотипу; та ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер; та її) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.i) screening of the patient for at least one 5MR of the leukotriene gene or haplotype; and iii) patient monitoring for at least one leukotriene-dependent inflammatory biomarker; and her) monitoring the patient for at least one functional marker response to the leukotriene modifying agent.У подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ген шляху метаболізму лейкотриєну.In further or alternative embodiments of the ZMR of the leukotriene gene or haplotype - the gene of the leukotriene metabolism pathway.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ЗМР 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) або гаплотип.In further or alternative embodiments, the leukotriene gene or haplotype ZMP is the 5-lipoxygenase-activating protein (PGAR) or haplotype.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВа, цистеїніл- лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о,, 5ІСАМ, 1-6, ІІ -4, та 1-13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (РЕМ).In further or alternative embodiments, leukotriene-dependent inflammatory biomarkers are selected from the group: 1 TVa, cysteinyl leukotrienes, SER, ZAA, MRO, ERO, MSP-1, MIP-o,, 5ISAM, 1-6, II-4, and 1 -13, while according to the following or alternative embodiments, the response of the functional marker is an indication of lung volume (PEM).Згідно з ще одним аспектом запропоновано попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, які полягають у застосуванні до пацієнта ефективної кількості модулятору ЕГАР, де пацієнтів ідентифікували, застосовуючи інформацію, отриману наступним способом:According to yet another aspect, the prevention or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions is provided by administering to a patient an effective amount of an EGFR modulator, wherein the patients are identified using information obtained by the following method:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один 5МР гену лейкотриєну або гаплотипу; та ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер; та її) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.i) screening of the patient for at least one 5MR of the leukotriene gene or haplotype; and iii) patient monitoring for at least one leukotriene-dependent inflammatory biomarker; and her) monitoring the patient for at least one functional marker response to the leukotriene modifying agent.У подальших або альтернативних утіленнях модулятор РГАР - інгібітор РГАР.In further or alternative embodiments, the PGAR modulator is a PGAR inhibitor.У подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ген шляху метаболізму лейкотриєну.In further or alternative embodiments of the ZMR of the leukotriene gene or haplotype - the gene of the leukotriene metabolism pathway.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ЗМР 5-ліпоксигеназа- активувальний білок (ГГ АР) або гаплотип.In further or alternative embodiments of the leukotriene gene or haplotype ZMP - 5-lipoxygenase-activating protein (GG AR) or haplotype.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВеа, цистеїніл-лейкотриєни, СЕР, 5БАА, МРО, ЕРО, МСОП-1, МІП-о, 5ІСАМ, 1-6, І/-4, та І--13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (ЕЕМ1). У подальших або альтернативних утіленнях інформацію, отриману з трьох діагностичних способів, можна застосовувати в алгоритмі, в якому інформація аналізується для ідентифікації пацієнтів, якім потрібне лікування модулятором РГАР, щодо режиму лікування та типу застосованого модулятору РІГ АР.In further or alternative embodiments, the leukotriene-dependent inflammatory biomarkers are selected from the group: 1 TVea, cysteinyl-leukotrienes, SER, 5BAA, MRO, ERO, MSOP-1, MIP-o, 5ISAM, 1-6, I/-4, and I --13, while according to the following or alternative embodiments, the response of the functional marker is an indication of the lung volume (EEM1). In further or alternative embodiments, the information obtained from the three diagnostic methods can be used in an algorithm in which the information is analyzed to identify patients in need of treatment with an ARB modulator, with respect to the treatment regimen and the type of ARB modulator used.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хвороби або стани охоплюють, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак та ендотоксичний шок.According to any of the foregoing aspects, leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions include, but are not limited to, the following: asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, rhinitis, arthritis, allergy, inflammatory bowel disease, respiratory syndrome adult failure, myocardial infarction, aneurysm, stroke, cancer and endotoxic shock.Деяка хімічна термінологіяSome chemical terminologyЯкщо не встановлено інакше, у цій заявці застосовано наступні терміни, охоплюючи опис та формулу винаходу, мають визначення, надані нижче.Unless otherwise specified, the following terms used in this application, covering the description and claims, have the definitions given below.Слід розуміти, як застосовано в описі та доданій формулі винаходу, що сингулярні форми "а," "ап" та "пе" охоплюють багато об'єктів посилань, якщо у контексті ясно не обумовлено інакше.It should be understood, as used in the description and the appended claims, that the singular forms "a," "ap," and "pe" include multiple reference objects, unless the context clearly dictates otherwise.Визначення звичайних хімічних термінів можна знайти в довідкових роботах, охоплюючи Сагеу та Зипарегуд "Адмапсеа Огдапіс Спетівігу 4" Ей." Моїв. (2000) та В (2001), Ріеєпит Ргевв, Мем/ ХогК.Definitions of common chemical terms can be found in reference works, including Sageu and Ziparegud "Admapsea Ogdapis Spetivigu 4" Ey." Moiv. (2000) and V (2001), Riepyt Rgevv, Mem/ HogK.Якщо не позначено інакше, звичайні способи мас-спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білків, біохімії, способів рекомбінантної ДНК та фармакології застосовано у рівні техніки.Unless otherwise noted, conventional methods of mass spectroscopy, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA methods, and pharmacology are employed in the art.У цій заявці, вживання "або" означає "та/або", якщо не встановлено інакше.In this application, the use of "or" means "and/or" unless otherwise specified.Крім того, вживання терміну "охоплюючи" а також інші форми, як-то "охоплюють", "охоплює," та "охоплено" не є обмежувальними.In addition, the use of the term "comprising" as well as other forms such as "comprising," "encompasses," and "involved" are not limiting."Алкоксил"-група стосується групи (алкіл)О-, де алкіл є таким, як тут визначено."Alkoxyl" refers to the group (alkyl)O-, wherein alkyl is as defined herein."Алкіл"-група стосується групи аліфатичного гідрокарбону.The "alkyl" group refers to the aliphatic hydrocarbon group.Алкіл може бути "насиченим алкілом", що означає, що він не містить будь-яких часточок алкену або алкіну.Alkyl can be "saturated alkyl", meaning that it does not contain any alkene or alkyne moieties.Часточка алкілу також може бути часточкою "ненасиченого алкілу", що означає, що він містить, принаймні, один алкен або алкін. "Алкен" стосується групи, що містить, принаймні, два атоми карбону та, принаймні, один подвійний зв'язок карбон- карбон, та "алкін" стосується групи, що містить, принаймні, два атоми карбону та, принаймні, один потрійний зв'язок карбон-карбон.An alkyl moiety may also be an "unsaturated alkyl" moiety, meaning that it contains at least one alkene or alkyne. "Alkene" refers to a group containing at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, and "alkyne" refers to a group containing at least two carbon atoms and at least one triple bond carbon-carbon bond.Насичена або ненасичена часточка алкілу може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, або виявлятися циклічною.A saturated or unsaturated alkyl moiety can be straight or branched, or cyclic."Алкіл" може мати 1-10 атомів карбону (коли тут виявляється числовий діапазон, то "1-10" стосується кожного цілого числа даного діапазону; наприклад, "1-10 атомів карбону" означає, що алкіл може складатися з 1 атому карбону, 2 атомів карбону, З атомів карбону, т.д., упритул до охоплення 10 атомів карбону, хоча представлене визначення також охоплює термін "алкіл", де не визначено числовий діапазон). Алкіл також може бути "нижчим алкілом", що має 1-5 атомів карбону. Алкіл описаних тут сполук можна визначати як "С1-Са алкіл" або подібними визначеннями. Тільки як приклад, "С1-Са алкіл" означає, що є 1-4 атоми карбону в ланцюгу алкілу, тобто, ланцюг алкілу вибрано із групи: метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, н- бутил, ізо-бутил, втор-бутил, та т-бутил. Типовий алкіл охоплює, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил, гексил, етеніл, пропеніл, бутеніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та подібне. Термін "алкіламін" стосується групи -М(алкіл)хНу, де х та у вибрано із групи х-1, у-1 та х-2, ух0. Коли х:2, взяті разом групи алкілу необов'язково можуть утворювати циклічну кільцеву систему. Термін "алкеніл" стосується типу алкілу, в якому перші два атоми алкілу утворюють подвійний зв'язок, який не є частиною ароматичної групи. Тобто, алкеніл починається з атомів -С(Н)-С-К, де К стосується частин алкенілу, що залишаються, які можуть бути однаковими або різними. Необмежувальні приклади алкенілу охоплюють -«СНеСН, -С(СНз)-СН, -СНАССН»з та -С(СНз)-ССН»з. Алкенілова частина може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, або циклічною (у цьому випадку вона відома як "циклоалкеніл"). Термін "алкініл" стосується типу алкілу, в якому перші два атоми алкілу утворюють потрійний зв'язок. Тобто, алкініл починається з атомів -С-С-Е, де ЕК стосується частин алкінілу, що залишаються, які можуть бути однаковими або різними. Необмежувальні приклади алкінілу охоплюють -С-СН, -С-ССНз та - С-ССНоСН»з. Ділянка "К" алкінілової частини може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, або циклічною. "Амід" - хімічна часточка з формулою -С(О)МНЕ або -МНС(ОЕ, де Е вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця). Амід може бути амінокислотою або молекулою білку, приєднаною до сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (0-1), таким чином утворюючи проліки. Будь-який амін або карбоксильний бічний ланцюг на описаній тут сполуці можна амідифікувати. Процедури та специфічні групи, що утворюють такі аміди, є відомими у рівні техніки та їх можна легко знайти в зразкових джерелах, як-то сгеепе та Умуцї5, Ргоїесіїме Стгоимрв іп Огдапіс бупіпевів, 39 Ед., допп Уміеу 8 Боп5, Мем/ Могк, МУ, 1999, які повністю охоплено тут посиланнями. Термін "ароматична" або "арил" стосується ароматичної групи, що має, принаймні, одне кільце, яке має спряжену пі-електронну систему та охоплює карбоциклічний арил (наприклад, феніл) та гетероциклічний арил («гетероарил" або "гетероароматичний", наприклад, піридин). Термін охоплює моноциклічні або поліциклічні з конденсованим кільцем групи (тобто, кільця, що мають спільну суміжну пару атомів карбону). Термін "карбоциклічна" стосується сполук, що містить одну (або більше) ковалентно замкнуту кільцеву структуру, та атоми, що утворюють остів кільця, усі є атомами карбону. Термін, таким чином, відрізняє карбоциклічне від гетероциклічного кільця, в якому остів кільця містить, принаймні, один атом, що відрізняється від карбону. Термін "зв'язок" або "одиничний зв'язок" стосується хімічного зв'язку між двома атомами, або двома часточками, де з'єднані зв'язком атоми розглядаються як частини більшої субструктури. "Ціано"-група стосується групи -СМ. Термін "циклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного радикалу, що містить тільки карбон та гідроген, та може бути насиченим, частково ненасиченим, або повністю ненасиченим. Циклоалкіл охоплює групи, що мають 3-10 атомів у кільці. Ілюстративні приклади циклоалкілу охоплюють наступні часточки:"Alkyl" can have 1-10 carbon atoms (when a numerical range appears here, "1-10" refers to every whole number in that range; for example, "1-10 carbon atoms" means that an alkyl can consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to and including 10 carbon atoms, although the definition presented also includes the term "alkyl" where no numerical range is defined). Alkyl can also be "lower alkyl" having 1-5 carbon atoms. Alkyl of the compounds described herein can be defined as "C1-C6 alkyl" or similar definitions. By way of example only, "C1-Ca alkyl" means that there are 1-4 carbon atoms in the alkyl chain, i.e., the alkyl chain is selected from the group: methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec -butyl, and t-butyl. Typical alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, ethenyl, propenyl, butenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like. The term "alkylamine" refers to the group -M(alkyl)хНу, where x and y are selected from the group x-1, y-1 and x-2, х0. When x:2, the alkyl groups taken together may not necessarily form a cyclic ring system. The term "alkenyl" refers to a type of alkyl in which the first two alkyl atoms form a double bond that is not part of an aromatic group. That is, the alkenyl starts with the atoms -C(H)-C-K, where K refers to the remaining alkenyl moieties, which may be the same or different. Non-limiting examples of alkenyl include -"CHNeCH, -C(CH3)-CH, -CHNACH"z and -C(CH3)-CCH"z. The alkenyl moiety can be straight or branched chain, or cyclic (in which case it is known as "cycloalkenyl"). The term "alkynyl" refers to a type of alkyl in which the first two alkyl atoms form a triple bond. That is, alkynyl starts with -C-C-E atoms, where EC refers to the remaining alkynyl moieties, which may be the same or different. Non-limiting examples of alkynyl include -C-CH, -C-CCH3, and -C-CCNoCH»3. Section "K" of the alkynyl part can be straight or branched, or cyclic. "Amide" is a chemical molecule with the formula -С(О)МНЕ or -МНС(ОЕ, where E is selected from the group: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (bonded through the carbon of the ring) and heteroalicyclic (bonded through the carbon of the ring ).The amide can be an amino acid or a protein molecule attached to a compound of any formula (5), formulas (0-I) or formula (0-1), thereby forming a prodrug. Any amine or carboxyl side chain on the described here the compounds can be amidified.Procedures and specific groups to form such amides are known in the art and can be easily found in exemplary sources such as sgeepe and Umuci5, Rgoiesiime Stgoimrv ip Ogdapis bupipeviv, 39 Ed., dopp Umieu 8 Bop5 , Mem/ Mogk, MU, 1999, which are fully incorporated herein by reference.The term "aromatic" or "aryl" refers to an aromatic group having at least one ring having a conjugated pi-electron system and encompassing a carbocyclic aryl (eg, phenyl ) and heterocyclic aryl ("heteroaryl" or "heteroaromatic", eg, pyrides N). The term covers monocyclic or polycyclic fused ring groups (ie, rings sharing a contiguous pair of carbon atoms). The term "carbocyclic" refers to compounds containing one (or more) covalently closed ring structure, and the atoms forming the ring backbone are all carbon atoms. The term thus distinguishes a carbocyclic from a heterocyclic ring in which the ring backbone contains at least one atom other than carbon. The term "bond" or "single bond" refers to a chemical bond between two atoms, or two particles, where the bonded atoms are viewed as parts of a larger substructure. The "cyano" group refers to the -CM group. The term "cycloalkyl" refers to a monocyclic or polycyclic radical containing only carbon and hydrogen, and may be saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated. Cycloalkyl includes groups having 3-10 ring atoms. Illustrative examples of cycloalkyl include the following moieties:в. шк ех, па г ОЗ В не а 7 Ше Й чи й и х Ки 7 дн і Хан Ка сх М оч ання й тує ві й ту З є Шо У Кк дн Й з шт и й дну Кй Н СК я имя "жа подюна. Термін "естер" стосується хімічної часточки з формулою -СООК, де ЕК вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця). Будь-як гідроксил або карбоксильний бічний ланцюг на описаних тут сполуках можна етерифікувати. Процедури та специфічні групи, що утворюють такі естери, є відомими у рівні техніки та їх можна легко знайти в зразкових джерелах, як-то Сгеепе та Ууцї5, Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупіпевів, ЗУin. shk eh, pa g OZ V ne a 7 She Y chi y y y kh Ky 7 days and Khan Ka sk M och anya y tuye vi y tu Z is Sho U Kk dn Y z sh ty i dnu Ky N SK i imya "zha The term "ester" refers to a chemical moiety of the formula -SOOC, where EC is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (bonded through a ring carbon), and heteroalicyclic (bonded through a ring carbon). Any hydroxyl or the carboxyl side chain on the compounds described herein can be esterified.Procedures and specific groups to form such esters are known in the art and can be readily found in exemplary sources such as Sgeepe and Uucci5, Rgoiesiime Sgoirv ip Ogdapis Zupipeviv, ZUЕЯ., допп Уміеу 5 Боп5, Мем/ Могк, МУ, 1999, які повністю охоплено тут посиланнями. Термін "гало" або, альтернативно, "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод. Терміни "галогеналкіл," "галогеналкеніл," "галогеналкініл" та "галогеналкоксил" охоплюють структури алкілу, алкенілу, алкінілу та алкоксилу, заміщені одною або більше групами галогену або їх комбінаціями. Терміни "флуоралкіл" та "рлуоралкоксил" охоплюють галогеналкіл та галогеналкоксил, відповідно, де галоген - флуор. Терміни "гетероалкіл" "гетероалкеніл" та "гетероалкініл" охоплюють необов'язково заміщені радикали алкілу, алкенілу та алкінілу та ті, що мають один або більше атомів скелетного ланцюгу, вибраних з атому, відмінного від карбону, наприклад, з наступного: оксиген, нітроген, сульфур, фосфор або їх комбінації.EYA., add Umieu 5 Bop5, Mem/ Mogk, MU, 1999, which are fully covered by references here. The term "halo" or, alternatively, "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The terms "haloalkyl," "haloalkenyl," "haloalkynyl," and "haloalkyl" encompass alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkoxy substituted with one or more halogen groups or combinations thereof. The terms "fluoroalkyl" and "fluoroalkyl" include haloalkyl and haloalkyl, respectively, where the halogen is fluorine. The terms "heteroalkyl", "heteroalkenyl" and "heteroalkynyl" include optionally substituted alkyl, alkenyl and alkynyl radicals and those having one or more backbone atoms selected from an atom other than carbon, for example from the following: oxygen, nitrogen , sulfur, phosphorus or their combinations.Терміни "гетероарил" або, альтернативно, "гетероароматичний" стосується груп арилу, що охоплюють один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру.The terms "heteroaryl" or, alternatively, "heteroaromatic" refers to aryl groups comprising one or more ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.М-утримуюча "гетероароматична" або "гетероарилова" часточка стосується ароматичної групи, де, принаймні, один із скелетних атомів кільця - атом нітрогену.An M-containing "heteroaromatic" or "heteroaryl" moiety refers to an aromatic group where at least one of the skeletal ring atoms is a nitrogen atom.Поліциклічні групи гетероарилу можуть бути конденсованим або неконденсованими.Polycyclic heteroaryl groups can be fused or non-fused.Ілюстративні приклади груп гетероарилу охоплюють наступне:Illustrative examples of heteroaryl groups include the following:ау р дн М, ери, ви Сей ТМ ї ей » ван х ванн 7 х І КУ Ко М є сх ет у ка. мл сту ех ни Хол є Ж ше Я нн М З ВК ЗУ : їх що х ве - 8. БУ Бк, ж. т, ба х бу х ди «М зд і: мл МК ї х як у І Е й брату І Мак: ЗЕ ТІНІ.au r dn M, ery, you Sei TM i ey » van x vann 7 x I KU Ko M is sh et u ka. ml stu eh ny Hol is Jshe I nn M Z VK ZU : ih that x ve - 8. BU Bk, w. t, ba x bu x dy "M zd i: ml MK ih x as in I E and brother I Mak: ZE TINI.Термін «гетероцикл» стосується гетероароматичних та гетероаліциклічних груп, що містять один- чотири гетероатоми, де кожний вибрано із О, 5 та М, де кожна гетероциклічна група має 4-10 атомів в її кільцевій системі, та за умови, що кільце названої групи не містить двох суміжних атомів О або 5. Неароматичні гетероциклічні групи охоплюють групи, що мають тільки 4 атоми в їх кільцевій системі, але ароматичним гетероциклічним групам слід мати, принаймні, 5 атомів у їх кільцевій системі.The term "heterocycle" refers to heteroaromatic and heteroalicyclic groups containing one to four heteroatoms, each selected from O, 5, and M, wherein each heterocyclic group has 4 to 10 atoms in its ring system, and provided that the ring of said group is not contains two adjacent O or 5 atoms. Non-aromatic heterocyclic groups include groups having only 4 atoms in their ring system, but aromatic heterocyclic groups should have at least 5 atoms in their ring system.Гетероциклічні групи охоплюють бензо-конденсовані кільцеві системи.Heterocyclic groups include benzo-fused ring systems.Прикладом 4-членної гетероциклічної групи є азетидиніл (похідне від азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл.An example of a 4-membered heterocyclic group is azetidinyl (derived from azetidine). An example of a 5-membered heterocyclic group is thiazolyl.Прикладом 6- членної гетероциклічної групи є піридил, та прикладом 10-членної гетероциклічної групи є хіноліл.An example of a 6-membered heterocyclic group is pyridyl, and an example of a 10-membered heterocyclic group is quinolyl.Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло|Ї3,1 ОІгексаніл, 3- азабіцикло(4,1 ФІгептаніл, ЗН-індоліл та хінолізиніл.Examples of non-aromatic heterocyclic groups are pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, 1, 2, diazepinyl ... .Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індопізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, та фуропіридиніл.Examples of aromatic heterocyclic groups are pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indopizinyl, phthalazinyl , pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and furopyridinyl.Там, де це можливо, вищенаведені групи, як похідні перерахованих вище груп, можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними.Where possible, the above groups, as derivatives of the above groups, can be C-attached or M-attached.Наприклад, похідна від піролу група може бути пірол-1-ілом (М-приєднаним) або пірол-З-ілом (С-приєднаним). Далі, група, похідна від імідазолу може бути наступним: імідазол-1-іл або імідазол-З-іл (обидва М-приєднані) або імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідазол-б-іл (усі С-приєднані). Гетероциклічні групи охоплюють бензо-конденсовані кільцеві системи та кільцеві системи, заміщені одною або двома оксо-часточками (-О), як-то піролідин-2-он.For example, a pyrrole-derived group can be pyrrole-1-yl (M-attached) or pyrrole-Z-yl (C-attached). Further, the group derived from imidazole can be as follows: imidazol-1-yl or imidazol-3-yl (both M-attached) or imidazol-2-yl, imidazol-4-yl or imidazol-b-yl (all C- attached). Heterocyclic groups include benzo-fused ring systems and ring systems substituted with one or two oxo moieties (-O), such as pyrrolidin-2-one."Гетероаліциклічна" група стосується групи циклоалкілу, що містить, принаймні, один гетероатом, кожний вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру.A "heteroalicyclic" group refers to a cycloalkyl group containing at least one heteroatom each selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.Радикали можуть бути конденсованими з арилом або гетероарилом.Radicals can be fused with aryl or heteroaryl.Ілюстративні приклади груп гетероциклоалкілів стосуються також гетероаліциклічних груп, що охоплюють:Illustrative examples of heterocycloalkyl groups also include heteroalicyclic groups, including:? Фо в о Й б су конф У Ж у М : С з Мой - Мен й ще ї х н і; З г з шк з Є, и ня се їх Н "В х оч ов х бок я ба Ух Мк я оф н В М НІ о? Fo v o Y b su conf U Zh u M: S z Moi - Men and still her x n i; Z g z shk z E, y nya se ih N "W h och ov h bok i ba Uh Mk i of n V M NI oКу й о ех ко | ях, ще; Во шен шо ни нн ОО ЩОKu y o eh ko | yes, still; Vo shen sho ni nn OO WHATЗ Зк ри : вже та подібні.From Zk ry: already and similar.Термін гетероаліциклічні також охоплює усі кільцеві форми карбоксигідратів, охоплюючи але без обмеження моносахариди, дисахариди та олігосахариди.The term heteroalicyclic also encompasses all ring forms of carboxyhydrates, including but not limited to monosaccharides, disaccharides, and oligosaccharides.Термін "членне кільце" може охоплювати будь-яку циклічну структуру.The term "membered ring" can encompass any cyclic structure.Термін "членне" застосовано для позначення числа скелетних атомів, що складають кільце.The term "membered" is used to denote the number of skeletal atoms that make up the ring.Отже, наприклад, циклогексил, піридин, піран та тіопіран - 6-членні кільця та циклопентил, пірол, фуран, та тіофен - 5-членні кільця.So, for example, cyclohexyl, pyridine, pyran, and thiopyran are 6-membered rings, and cyclopentyl, pyrrole, furan, and thiophene are 5-membered rings.«Ізоціанато»-група стосується групи -МСО.The "Isocyanato" group refers to the -MSO group.«Ізотіоціанато»-група стосується групи -МС5.The "isothiocyanato" group refers to the -MC5 group.«Меркаптил»-група стосується групи (алкіл)5-.The "mercaptyl" group refers to the (alkyl)5- group.Термін "часточка" стосується специфічного сегменту або функціональної групи молекули.The term "particle" refers to a specific segment or functional group of a molecule.Хімічними часточками є пізнавані хімічні об'єкти, які вставлені у молекулу або приєднані до молекули.Chemical particles are recognizable chemical objects that are inserted into a molecule or attached to a molecule.«Сульфініл» стосується -5(-0)-К, де К вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця)."Sulfinyl" refers to -5(-0)-K, where K is selected from the group: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (bonded through a ring carbon) and heteroalicyclic (bonded through a ring carbon).«Сульфоніл» стосується -5(-0)2-К, де К вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця)."Sulfonyl" refers to -5(-0)2-K, where K is selected from the group: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (bonded through a ring carbon) and heteroalicyclic (bonded through a ring carbon).«Тіоціанато»-група стосується -СМ5.The "thiocyanato" group refers to -CM5.Термін "необов'язково заміщено" або "заміщено" означає, що розглянута група може заміщуватися одною (або більше) додатковою групою(ми) індивідуально та незалежно вибраними з наступного: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліциклічний, гідроксил, алкоксил, арилоксил, меркапто, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфоксид, арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, нітро, пергалогеналкіл, перфлуоралкіл, силіл та аміно, охоплюючи моно- та ди-заміщені аміногрупи, та їх захищені похідні.The term "optionally substituted" or "substituted" means that the group in question may be substituted by one (or more) additional group(s) individually and independently selected from the following: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxyl, alkyl, aryloxy , mercapto, alkylthio, arylthio, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylsulfone, arylsulfone, cyano, halogen, carbonyl, thiocarbonyl, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, perhaloalkyl, perfluoroalkyl, silyl and amino, encompassing mono- and di-substituted amino groups, and their hedged derivatives.Наприклад, необов'язковими замісниками можуть бути І5Рз, де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, -С(20)-, -5-, - 5(-0)-, -5(-0)2-, -МН-, -МНО(Ф)-, -Ф(О)МН-, 5(-0)2Мн-, -«МНО(-0)2, -«ОС(ОМН-, -МНОС(О)С-, -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або -(заміщений або незаміщений С2-Свє алкеніл); та кожне Ез незалежно вибрано з наступного: Н, (заміщений або незаміщений нижчий алкіл), (заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл), гетероарил, або гетероалкіл.For example, optional substituents can be I5P3, where each Iz is independently selected from the following: bond, -O-, -C(20)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0 )2-, -МН-, -МНО(Ф)-, -Ф(О)МН-, 5(-0)2МН-, -«МНО(-0)2, -«ОС(ОМН-, -МНОС( O)C-, -(substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl), or -(substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl); and each Ez is independently selected from the following: H, (substituted or unsubstituted lower alkyl), (substituted or unsubstituted lower cycloalkyl), heteroaryl, or heteroalkyl.Захисні групи, що можуть утворювати захисні похідні вищезгаданих замісників, є відомими у рівні техніки та їх можна знайти в посиланнях, як-то вищезгадане Огеепе та Ууцї5.Protecting groups that can form protective derivatives of the above substituents are known in the art and can be found in references such as the aforementioned Ogeepe and Wutsi5.Запропоновані тут сполуки можуть мати один або більше стереоізомерів та кожний центр може існувати в ВА- або 5-конфігурації.The compounds provided herein may have one or more stereoisomers and each center may exist in the BA- or 5-configuration.Запропоновані тут сполуки охоплюють усі діастереоізомерні, енантіомерні та епімерні форми а також їх придатні суміші.The compounds provided herein encompass all diastereoisomeric, enantiomeric and epimeric forms as well as suitable mixtures thereof.Стереоїзомери можна отримувати, якщо бажано, способами, відомими у рівні техніки, наприклад, сепарацією стереоізомерів на хіральних хроматографічних колонках.Stereoisomers can be obtained, if desired, by methods known in the art, for example, by separation of stereoisomers on chiral chromatographic columns.Способи та композиції, описані тут, охоплюють застосування М-оксидів, кристалічних форм (також відомих як поліморфи) або фармацевтично прийнятних солей сполук, що мають структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-І) або формула (С-ІЇ), а також активних метаболітів цих сполук, що мають однаковий тип активності.The methods and compositions described herein encompass the use of M-oxides, crystalline forms (also known as polymorphs), or pharmaceutically acceptable salts of compounds having the structure of any of formulas: formula (c), formula (O-I), or formula ( C-II), as well as active metabolites of these compounds, which have the same type of activity.У деяких випадках сполуки можуть існувати як таутомери.In some cases, compounds may exist as tautomers.Усі таутомери охоплено у межах запропонованих тут сполук.All tautomers are covered within the scope of the compounds proposed here.Крім того, описані тут сполуки можуть існувати в несольватованих а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібне.Additionally, the compounds described herein may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like.Заявлені тут сольватовані форми сполук також вважаються розкритими тут.The solvated forms of the compounds disclosed herein are also considered to be disclosed herein.Деяка фармацевтична термінологіяSome pharmaceutical terminologyТермін "прийнятний" стосовно підбору складу, композиції або інгредієнту, як тут застосовано, означає, що відсутня стійка шкідлива дія на загальне здоров'я суб'єкта, якого лікують.The term "acceptable" in relation to the selection of a composition, composition or ingredient, as used herein, means that there is no persistent adverse effect on the general health of the subject being treated.Термін "агоніст," як тут застосовано, стосується молекули, як-то сполука, ліки, активатор ферменту або модулятор гормону, що підсилює активність іншої молекули або активність локалізації рецептору.The term "agonist," as used herein, refers to a molecule, such as a compound, drug, enzyme activator, or hormone modulator, that enhances the activity of another molecule or the activity of a receptor site.Термін "антагоніст," як тут застосовано, стосується молекули, як-то сполука, ліки, активатор ферменту або модулятор гормону, що зменшує, або попереджує дію іншої молекули або активність локалізації рецептору.The term "antagonist," as used herein, refers to a molecule, such as a compound, drug, enzyme activator, or hormone modulator, that reduces or prevents the action of another molecule or receptor localization activity.Термін "астма", як тут застосовано, стосується будь-якого розладу легенів, охарактеризованого варіаціями потоку легеневого газу, асоційованого зі звуженням дихального шляху з будь-якої причини (інфекційно-алергічна, зовнішня, або обидві; алергічна або неалергічна). Термін астма можна застосовувати з одним або більше визначеннями вказаної причини.As used herein, the term "asthma" refers to any lung disorder characterized by variations in pulmonary gas flow associated with airway narrowing from any cause (infectious-allergic, extrinsic, or both; allergic or non-allergic). The term asthma can be used with one or more definitions of a given cause.Термін «хвороба кістки", як тут застосовано, стосується хвороби або стану кістки, охоплюючи, але без обмеження, наступне: невідповідна реконструкція, втрата або приріст кістки, остеопенія, остеомаляція, остеофіброз, та хвороба Педжета (Сагсіа, "І ейКоїгіепе В4 зійтшіагез о5іеосіавзіїс ропе гезогріїоп роїй іп іпіго апа іп мімо", У Вопе Міпег Нез., 1996;11:1619-27).The term "bone disease" as used herein refers to a disease or condition of bone, including, but not limited to, the following: inappropriate remodeling, loss or gain of bone, osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis, and Paget's disease rope gezogriiop roii ip ipigo apa ip mimo", In Vope Mipeg Nez., 1996; 11:1619-27).Термін "серцево-судинна хвороба", як тут застосовано, стосується хвороби, що впливають на серце або кровоносні судини, або обидві, охоплюючи але без обмеження наступне: аритмія; атеросклероз та його наслідки; стенокардія; ішемія міокарду; інфаркт міокарду; аневризма серця або судин; васкуліт, інсульт; периферійна обструктивна артеріопатія кінцівок, органу, або тканини; реперфузийне ураження з подальшою ішемією мозку, серця, іншого органу або тканини; ендотоксичний; хірургічний, або травматичний шок; гіпертензія, хвороба серцевого клапану, серцева недостатність, аномальний кров'яний тиск; шок; ангіоспазм (охоплюючи асоційований з мігренями); аномалія судин, запалення, недостатність, обмежена окремим органом або тканиною. (І ої2ег К еї а!., "Те 5-ІІПрохудепазе раїпуау іп апепа! маї! біоїоду апа ашШегозсієговів", Віоспіт Віорпуз Асіа 2005; 1736:30-7; Неїдадоціг екс а). "Те депе епсодіпуд 5- Грохудепазе асіїмаййпа ргоївїп сопіегз гізкК ої туосагаїа! іпгагсіоп апа вігоке", Маї Сепеї. 2004 Маг; 36(3):233-9. Ериб 2004 Реб 8; |Неїзе СЕ, Емапз ЧУБ еї аї., "Снагасієгігайоп ої Ше питап сувзівїпу! Іеикоїпепе 2 гесеріог", / Віо! Спет. 2000 бер 29; 275(39):30531-6).The term "cardiovascular disease" as used herein refers to disease affecting the heart or blood vessels, or both, including but not limited to the following: arrhythmia; atherosclerosis and its consequences; angina pectoris; myocardial ischemia; myocardial infarction; aneurysm of the heart or blood vessels; vasculitis, stroke; peripheral obstructive arteriopathy of limbs, organ, or tissue; reperfusion injury with subsequent ischemia of the brain, heart, other organ or tissue; endotoxic; surgical or traumatic shock; hypertension, heart valve disease, heart failure, abnormal blood pressure; shock; angiospasm (including associated with migraines); vascular anomaly, inflammation, insufficiency limited to a single organ or tissue. (I oi2eg K ei a!., "Te 5-IIProhudepaze raipuau ip apepa! mai! bioiodu apa ashShegozsiegoviv", Viospit Viorpuz Asia 2005; 1736:30-7; Neidadotsig ex a). "Te depe epsodipud 5- Grohudepaze asiimayypa rgoivip sopiegz gizkK oi tuosagaia! ipgagsiop apa vigoke", Mai Sepei. 2004 Magician; 36(3):233-9. Eryb 2004 Reb 8; |Neize SE, Emapz CHUB ei ai., "Snagasiegigayop oi She pitap suvzivipu! Ieikoipepe 2 geseriog", / Vio! Spent 2000 Mar 29; 275(39):30531-6).Термін "рак", як тут застосовано, стосується аномального росту клітин, які мають тенденцію до проліферації неконтрольованим шляхом та у деяких випадках до метастазування (розповсюдження). Типи раку охоплюють, але без обмеження, наступне: солідні пухлини (як-то органи з групи: сечовий міхур, кишечник, мозок, молочна залоза, ендометрій, серце, нирки, легені, лімфатична тканина (лімфома), яєчник, підшлункова залоза або інший ендокринний орган (щитоподібна залоза), простата, шкір (меланома) або гематологічні новоутворення (як-то лейкемія) (Оіпд ХА еї аї., "А помеї апіі-рапсгеєаїййс сапсег адепі, ГМ2931117", Апіїсапсег Огидв. 2005 дип;16(5):467-73. Немієм; Спеп Х еї аї., "Омегехргевзвіоп ої 5-Ірохудепавзе іп гаї апа питап езорпадеа! адепосагсіпота апа іппіріогу емйесів ої 2Іешоп апа сеїІесохір оп сагсіподепевів", СіїпThe term "cancer" as used herein refers to the abnormal growth of cells that have a tendency to proliferate in an uncontrolled manner and in some cases to metastasize (spread). Cancer types include, but are not limited to, the following: solid tumors (such as organs from the group consisting of: bladder, bowel, brain, breast, endometrium, heart, kidney, lung, lymphoid tissue (lymphoma), ovary, pancreas, or other an endocrine organ (thyroid gland), prostate, skin (melanoma) or hematological neoplasms (such as leukemia) (Oipd Kha ei ai., "A pomei apii-rapsgeeaiiys sapseg adepi, ГМ2931117", Apiisapseg Ogydv. 2005 dip; 16(5 ):467-73. Nemiem; Spep Khei ai., "Omegehrgevviop oi 5-Irokhudepavze ip hai apa pitap ezorpadea! adeposagsipota apa ippriyogu emyesiv oi 2Ieshop apa seiIesohir op sagsipodepeviv", SiipСапсег Нез. 2004 Осі 1; 10(19):6703-9).Sapseg Nez. 2004 Axles 1; 10(19):6703-9).Термін «носій", як тут застосовано, стосується нетоксичних хімічних сполук або засобів, що сприяють інкорпоруванню сполук у клітини або тканини.The term "carrier" as used herein refers to non-toxic chemical compounds or agents that facilitate the incorporation of compounds into cells or tissues.Терміни "співзастосування" або подібне, як тут застосовано, означають застосування вибраних терапевтичних засобів до окремого пацієнта та наміри охопити схеми лікування, де засоби застосовано однаковими або різними шляхами або у той самий або інший час.The terms "co-administration" or the like, as used herein, mean the administration of selected therapeutic agents to an individual patient and are intended to encompass regimens where the agents are administered by the same or different routes or at the same or different times.Термін "дерматологічний розлад,", як тут застосовано, стосується розладу шкіри.The term "dermatological disorder," as used herein, refers to a disorder of the skin.Такі дерматологічні розлади охоплюють, але без обмеження, наступне: проліферативні або запальні розлади шкіри, як-то, атопічний дерматит, бульозні розлади, колагенози, контактний дерматит екзема, хвороба Кавасакі, рожеві вугри, синдром Сьогрена-Ларсо, кропив'янка (Муеаі В еї аї., "Раїйорпузіоіодіса! гоїе ої Іеийкоїгіепе5 іп дептайоодіса! аізеазев: роїепіа! «(Пегарешіїс ітріїсайопвг", Віобгидв. 2001; 15(11):729-43).Such dermatological disorders include, but are not limited to, the following: proliferative or inflammatory skin disorders such as atopic dermatitis, bullous disorders, collagenoses, contact dermatitis, eczema, Kawasaki disease, rosacea, Sjogren's syndrome, urticaria (Mueai B ei ai., "Raiyorpuzioiodisa! goie oi Ieiykoigiepe5 ip deptayoodisa! aizeazev: roiepia! "(Pegareshiis itriisaiopvg", Viobgydv. 2001; 15(11):729-43).Термін "розріджувач" стосується хімічних сполук, що застосовуються для розбавлення корисних сполук до застосування.The term "diluent" refers to chemical compounds used to dilute useful compounds for use.Розріджувачі також можна застосовувати для стабілізації сполук, бо вони можуть забезпечувати більшу стабільність середовища.Diluents can also be used to stabilize compounds, as they can provide greater stability to the medium.Солі, розчинені в буферованих розчинах (що також може забезпечувати контроль або підтримання рн), застосовуються як розріджувачі у рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження, буферований фосфатом фізіологічний розчин.Salts dissolved in buffered solutions (which may also provide pH control or maintenance) are used as diluents in the prior art, including but not limited to phosphate buffered saline.Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість", як тут застосовано, стосується достатньої кількості застосованих засобу або сполуки, якими слід полегшувати до деякого ступеню один або більше симптомів хвороби або стану, які лікують.The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" as used herein refers to a sufficient amount of the agent or compound administered to alleviate to some degree one or more symptoms of the disease or condition being treated.Результатом може бути зменшення та/або пом'якшення ознак, симптомів або причин хвороби, або будь-якої іншої бажаної зміни біологічної системи.The result may be a reduction and/or amelioration of the signs, symptoms or causes of the disease, or any other desired change in the biological system.Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичних застосувань є кількістю композиції, що містить розкриту тут сполуку, яка потрібна для забезпечення клінічно важливого зменшення симптомів хвороби, Придатну "ефективну" кількість в будь-якому окремому випадку можна визначати, застосовуючи техніки, як- то дослідження підвищення дози.For example, an "effective amount" for therapeutic applications is an amount of a composition containing a compound disclosed herein that is required to provide a clinically significant reduction in the symptoms of a disease. A suitable "effective" amount in any particular case can be determined using techniques such as testing dose increase.Терміни "підсилити" або "підсилення,", як тут застосовано, означає збільшити або пролонгувати силу або тривалість бажаного ефекту.The terms "enhance" or "enhance," as used herein, mean to increase or prolong the strength or duration of a desired effect.Отже, стосовно підсилення дії терапевтичних засобів, термін "підсилення" стосується здатності збільшити або пролонгувати силу або тривалість дії інших терапевтичних засобів на систему. «Підсилення-ефективна кількість», як тут застосовано, стосується кількості, здатній підсилити дію іншого терапевтичного засобу в бажаній системі.Thus, in relation to enhancing the action of therapeutic agents, the term "enhancement" refers to the ability to increase or prolong the strength or duration of action of other therapeutic agents on the system. "Enhancement-effective amount" as used herein refers to an amount capable of enhancing the effect of another therapeutic agent in a desired system.Термін "ферментативно розщеплюваний лінкер», як тут застосовано, стосується нестабільних або здатних до розкладу сполучень, що можуть розкладатися одним або більше ферментами.The term "enzymatically cleavable linker" as used herein refers to unstable or degradable compounds that can be degraded by one or more enzymes.Терміни "фіброз" або "фіброзувальний розлад», як тут застосовано, стосується станів, що є наслідком гострого або хронічного запалення та є асоційованими з аномальним накопиченням клітин та/або колагену та охоплюють, але без обмеження, фіброз окремих органів або тканин, як-то серце, нирки, суглоби, легені, або шкіра, та охоплюють такі розлади, як ідіопатичний фіброз легенів та криптогенний фіброзувальний альвеоліт (Спагрепеаи КР еї аї., "Еісозапоїд5: тедіаюг5 апа Іпегарешіс їагдеїв5 іп Яргоїїс Ішпд дізеавзе", Сіїп Зсі (Гопа). 2005 дип; 108(6):479-911.The terms "fibrosis" or "fibrotic disorder" as used herein refer to conditions resulting from acute or chronic inflammation and associated with abnormal accumulation of cells and/or collagen and include, but are not limited to, fibrosis of individual organs or tissues such as the heart, kidneys, joints, lungs, or skin, and include disorders such as idiopathic pulmonary fibrosis and cryptogenic fibrosing alveolitis (Spagrepeai KR ei ai., "Eisozapoid5: tediayug5 apa Ipegareshis iagdeiv5 ip Yargoiis Ishpd diseavze", Siip Zsi (Gopa) 2005 Dip; 108(6):479-911.Термін "ятрогенний" означає залежний від лейкотриєну або опосередкований лейкотриєном стан, розлад, або хворобу, створену або погіршену медичним або хірургічним лікуванням.The term "iatrogenic" means a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition, disorder, or disease caused or aggravated by medical or surgical treatment.Термін "запальні розлади" стосується хвороб або станів, охарактеризованих одною або більше ознаками болю (запалення, від генерування токсичних речовин та збудження нервової системи), підвищення температури (жар від розширення судин), почервоніння (почервоніння шкіри від розширення судин та підвищення кровотоку), пухлина (новоутворення від надмірного притоку, обмеженого витоку рідини), та втрата функції (функція лаеса, що може бути частковим або повним, тимчасовим або постійним). Запалення має багато форм та охоплює, але без обмеження, запалення одне або більше з наступного: гостре, адгезивне, атрофічне, катаральне, хронічне, циротичне, дифузне, розсіяне, ексудативне, фібринозне, фіброзувальне, фокальне, грануломатозне, гіперпластичне, гіпертрофічне, інтерстиціальне, метастатичне, некротичне, облітеративне, паренхіматозне, пластичне, продуктивне, проліферативне, псевдомембранне, гнійне, склерозувальне, серозно-фіброзне, серозне, легке, специфічне, підгостре, гноїсте, токсичне, травматичне та/або виразкове.The term "inflammatory disorders" refers to diseases or conditions characterized by one or more signs of pain (inflammation, from the generation of toxic substances and excitation of the nervous system), fever (fever from vasodilation), redness (redness of the skin from vasodilation and increased blood flow), tumor (neoplasm from excessive inflow, limited outflow of fluid), and loss of function (laes function, which may be partial or complete, temporary or permanent). Inflammation takes many forms and includes, but is not limited to, inflammation that is one or more of the following: acute, adhesive, atrophic, catarrhal, chronic, cirrhotic, diffuse, diffuse, exudative, fibrinous, fibrosing, focal, granulomatous, hyperplastic, hypertrophic, interstitial, metastatic, necrotic, obliterative, parenchymal, plastic, productive, proliferative, pseudomembranous, purulent, sclerosing, serous-fibrous, serous, mild, specific, subacute, purulent, toxic, traumatic, and/or ulcerative.Запальні розлади далі охоплюють, без обмеження цього, що впливає на кровоносні судини, (поліартрит, тимчасовий артеріїт); суглоби (артрит: кристалічний, остео-, псоріатичний, реактивний, ревматоїдний, Рейтера); шлунково-кишковий тракт (хвороб); шкіра (дерматит); або різні органи та тканини (системний ериматозний вовчак) (Нагтізоп'є Рііпсірієв ої Іпієгпа! Меадісіпе, 16!" Едйоп, Казгрег ОЇ, еї аї., Еадіюге; МеСтам-НіЇй, рибіїєНегві.Inflammatory disorders further include, but are not limited to, those affecting blood vessels (polyarthritis, temporal arteritis); joints (arthritis: crystalline, osteo-, psoriatic, reactive, rheumatoid, Reiter's); gastrointestinal tract (disease); skin (dermatitis); or various organs and tissues (systemic lupus erythematosus) (Nagtizopye Riipsiriev oi Ipiegpa! Meadisipe, 16!" Edyop, Kazgreg OYI, ei ai., Eadiyuge; MeStam-NiYi, ribiiieNegvi.Термін "інтерстиціальний цистит" стосується розладу, охарактеризованого нижнім абдомінальним дискомфортом, часто та інколи больове сечовипускання, не спричинене анатомічними аномаліями, інфекцією, токсинами, травмою або новоутвореннями |ВоиспеІоиспе К еї аї., "Те сузівїпу! ІєиКоїпе 04 гесеріог апіадопв5і топіеійКказнопНе ігеайтепі ої іпіегзійаї! сувійів", У Ого! 2001; 166:1734).The term "interstitial cystitis" refers to a disorder characterized by lower abdominal discomfort, frequent and sometimes painful urination, not caused by anatomical abnormalities, infection, toxins, trauma or neoplasms. ! scrolls", In Ogo! 2001; 166:1734).Термін "стимульовані лейкотриєном медіатори», як тут застосовано, стосується молекул, здатних продукуватися у пацієнта, що може бути результатом надмірного стимулювання лейкотриєну клітин, як-то, тільки як приклад, ТВ, ІТС, І ТЕ4, цистеїніл-лейкотриєни, запальний білок моноциту (МІП-102), інтенлейкін-8 (ІІ -8), інтенлейкін-4 (ІІ -4), інтенлейкін-13 (І/-13), білок хемоатрактанту моноцитів (МСП-1), розчинна внутрішньоклітинна адгезійна молекула (зІСАМ; розчинна КІАМ), мієлопероксидаза (МРО), еозинофіл-пероксидаза (ЕРО), та молекули загального запалення, як-то інтенлейкін-б (1І1-6), С-реактивний білок (СЕР), та А-білок сироватки амілоїду (5АА).The term "leukotriene-stimulated mediators" as used herein refers to molecules capable of being produced in the patient as a result of excessive leukotriene stimulation of cells, such as, by way of example only, TB, ITS, and TE4, cysteinyl leukotrienes, monocyte inflammatory protein (MIP-102), intenleukin-8 (II -8), intenleukin-4 (II -4), intenleukin-13 (I/-13), monocyte chemoattractant protein (MSP-1), soluble intracellular adhesion molecule (zISAM; soluble KIAM), myeloperoxidase (MPO), eosinophil peroxidase (EPO), and molecules of general inflammation such as intenleukin-b (1I1-6), C-reactive protein (CRP), and serum amyloid A protein (5AA) .Термін "залежні від лейкотриєну медіатори", як тут застосовано, стосується молекул, здатних продукуватися у пацієнта, що може бути результатом надмірного стимулювання продукування лейкотриєну клітин, як-то, тільки як приклад, І ТВа, І ТСа, І ТЕм, цистеїніл-лейкотриєни, запальний білок моноциту (МІП- 10), інтенлейкін-8 (ІІ -8), інтенлейкін-4 (ІІ -4), інтенлейкін-13 (1-13), білок моноциту хемоатрактанту (МСП-1), розчинна внутрішньоклітинна адгезійна молекула (зІСАМ; розчинна КІАМ), мієлопероксидаза (МРО), еозинофіл-пероксидаза (ЕРО), та молекули загального запалення, як-то інтенлейкін-б (1І1-6), С-реактивний білок (СЕР), та А-білок сироватки амілоїду (5АА).The term "leukotriene-dependent mediators", as used herein, refers to molecules capable of being produced in the patient, which may result from overstimulation of leukotriene production by cells, such as, by way of example only, AND TVa, AND TSa, AND TEm, cysteinyl leukotrienes , monocyte inflammatory protein (MIP-10), intenleukin-8 (II-8), intenleukin-4 (II-4), intenleukin-13 (1-13), monocyte chemoattractant protein (MSP-1), soluble intracellular adhesion molecule (cISAM; soluble KIAM), myeloperoxidase (MPO), eosinophil peroxidase (EPO), and molecules of general inflammation such as intenleukin-b (1I1-6), C-reactive protein (CRP), and serum amyloid A protein (5AA).Термін "залежні від лейкотриєну", як тут застосовано, стосується станів або розладів, що не відбувся 6, або не відбувся б до того самого ступеню при відсутності одного або більше лейкотриєнів.The term "leukotriene-dependent" as used herein refers to conditions or disorders that would not occur, or would not occur to the same degree, in the absence of one or more leukotrienes.Термін "опосередковані лейкотриєном", як тут застосовано, стосується станів або розладів, що можуть спостерігатися при відсутності лейкотриєнів, але можуть спостерігатися у присутності одного або більше лейкотриєнів.The term "leukotriene-mediated" as used herein refers to conditions or disorders that may occur in the absence of leukotrienes but may occur in the presence of one or more leukotrienes.Термін "чутливий до лейкотриєну пацієнт», як тут застосовано, стосується пацієнта, якого розпізнавали генотипуванням галотипів ЕГАР або генотипуванням одного або більше інших генів у шляху метаболізму лейкотриєну, та/або фенотипуванням пацієнтів попереднім позитивним клінічним відгуком на інший модулятор лейкотриєну, охоплюючи, тільки як приклад, зилеутон(2уйо"М), монтелукаст (зіпдшиіаїстм), пранлукаст (Опоп'м), зафірлукаст (Ассоїаге"м), талабо профілем уведених лейкотриєном медіаторів, що показують надмірне стимулювання лейкотриєну запальних клітин, як вірогідно для сприятливого відгуку на терапію модулятору лейкотриєну.The term "leukotriene-sensitive patient" as used herein refers to a patient identified by genotyping of EGAR halotypes or genotyping of one or more other genes in the leukotriene metabolic pathway, and/or by phenotyping patients with a previous positive clinical response to another leukotriene modulator, including, but not limited to example, zileuton(2uio"M), montelukast (Zipdshiiaistm), pranlukast (Opop'm), zafirlukast (Assoiage"m), talabo profile of leukotriene-induced mediators showing excessive leukotriene stimulation of inflammatory cells, as likely for favorable response to modulator therapy leukotrieneТерміни "комплект" та "предмет виробництва" застосовано як синоніми.The terms "set" and "item of production" are used as synonyms."Метаболіт" розкритої тут сполуки - похідне цієї сполуки, що утворюється, коли сполука є метаболізованою.A "metabolite" of a compound disclosed herein is a derivative of that compound formed when the compound is metabolized.Термін "активний метаболіт" стосується біологічно активного похідного сполуки, що утворюється, коли сполука є метаболізованою.The term "active metabolite" refers to a biologically active derivative of a compound formed when the compound is metabolized.Термін "метаболізована», як тут застосовано, стосується суми процесів (охоплюючи, але без обмеження, реакції гідролізу та реакції, каталізовані ферментами), якими конкретна субстанція змінюється організмом.The term "metabolized," as used herein, refers to the sum of the processes (including, but not limited to, hydrolysis reactions and enzyme-catalyzed reactions) by which a particular substance is changed by the body.Отже, ферменти можуть продукувати специфічні структурні зміни сполуки.Therefore, enzymes can produce specific structural changes in a compound.Наприклад, цитохром Р4А50 каталізує різноманітні окиснювальні та відновлювальні реакції, тоді як уридин-дифосфат глюкоуронілтрансферази каталізують перехід активованої молекули глюкуронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатичних спиртів, карбонових кислот, амінів та вільних сульфгідрильних груп.For example, cytochrome P4A50 catalyzes a variety of oxidation and reduction reactions, while uridine diphosphate glucoronyltransferases catalyze the transfer of an activated glucuronic acid molecule to aromatic alcohols, aliphatic alcohols, carboxylic acids, amines, and free sulfhydryl groups.Подальшу інформацію про метаболізм можна отримати з Те Рпагтасоїодіса! Ваві5 ої Тпегареціїсв5, 9 Еайоп, МеСтгам/-Нії! (1996). Метаболіти розкритих тут сполук можна ідентифікувати застосуванням сполук до хазяїна та аналізом зразків тканин від хазяїна, або інкубацією сполук з клітинами печінки іп міго та аналізом отриманих сполук.Further information on metabolism can be obtained from Te Rpagtasoiodis! Vavi5 oi Tpegaretsiisv5, 9 Eayop, MeStgam/-Nii! (1996). Metabolites of the compounds disclosed herein can be identified by applying the compounds to a host and analyzing tissue samples from the host, or by incubating the compounds with human liver cells and analyzing the resulting compounds.Обидва способи є добре відомими у рівні техніки.Both methods are well known in the art.Термін "модулюють», як тут застосовано, означає безпосередню або опосередковану взаємодії з мішенню для зміни активності мішені, охоплюючи, тільки як приклад, підсилення активності мішені, інгібування активності мішені, обмеження активності мішені або розширення активності мішені.The term "modulate" as used herein means directly or indirectly interacting with a target to alter target activity, including, by way of example only, enhancing target activity, inhibiting target activity, limiting target activity, or enhancing target activity.Термін "модулятор», як тут застосовано, стосується молекул, які безпосередньо або опосередковано взаємодіють з мішенню.The term "modulator" as used herein refers to molecules that directly or indirectly interact with a target.Взаємодії охоплюють, але без обмеження, взаємодії агоністу та антагоністу.Interactions include, but are not limited to, agonist-antagonist interactions.Терміни "нейрогенеративна хвороба" або "розлад нервової системи», як тут застосовано, стосується станів, що змінюють структуру або функцію мозку, спинного мозку або периферійної нервової системи, охоплюючи, але без обмеження, наступне: хвороба Альцгеймера, набряк головного мозку, ішемія головного мозку, розсіяний склероз, невропатії, хвороба Паркінсона, що утворюється після ураження або хірургічної травми (охоплюючи когнітивну дисфункцію після хірургічного втручання та пошкодження спинного мозку або мозку твердим предметом), а також неврологічні аспекти розладів, як-то дегенеративна хвороба диску та ішіас.The terms "neurogenerative disease" or "nervous system disorder," as used herein, refers to conditions that alter the structure or function of the brain, spinal cord, or peripheral nervous system, including, but not limited to, the following: Alzheimer's disease, cerebral edema, cerebral ischemia of the brain, multiple sclerosis, neuropathies, Parkinson's disease secondary to injury or surgery (covering cognitive dysfunction following surgery and spinal cord or brain injury by a solid object), and neurological aspects of disorders such as degenerative disc disease and sciatica.Абревіатура "ЗНО" стосується розладів центральної нервової системи, тобто, мозку та спинного мозку ІЗидауа К, еї аї., "Мем апіі-іпПаттайюгу ігеайтепі зігагеду іп АІ2глеїтег5 аївеазе", Урп ) Рпаптасої. 2000 Рер; 82(2):85-94; Му С, єї аї., "МопівішКаві, сузієїпу! Іеикоїпепе гесеріог-1 апіадопівзі, дозе- апа (те- дерепаепну ргоїесі5 адаїіпві Тоса! сегерга! в тісе", Рпаппасоіоду. 2005 дап; 73(1):31-40. Ериб 2004 бер 27; 2папо МУР, еї аї., "Меигоргоїесіме епйесі ої ОМО-1078, ІєиКкоїпепе гесеріог апіадопівї, оп оса! сегебгаї ізспетіа іп гаїв", Асіа Рнаптасої! 5іп. 2002 Осі; 23(10):871-7|.The abbreviation "ZNO" refers to disorders of the central nervous system, i.e., the brain and spinal cord. 2000 rer; 82(2):85-94; Mu S, eyi ai., "MopivishKavi, suzieyipu! Ieikoipepe geseriog-1 apiadopivzi, dose- apa (te- derepaepnu rgoyesi5 adaiipvi Tosa! segerga! in tese", Rpappasoiodu. 2005 dap; 73(1):31-40. Eryb 2004 Mar 27; 2papo MUR, ei ai., "Meygorgoyesime epyesi oi OMO-1078, IeikKkoipepe geseriog apiadopivy, op osa! segebgai izspetia ip gayiv", Asia Rnaptasoi! 5ip. 2002 Osi; 23(10):871-7|.Терміни "хвороба очей" або «офтальмологічна хвороба", як тут застосовано, стосуються хвороб, що уражують око або очі та потенційно також навколишні тканини.The terms "eye disease" or "ophthalmic disease" as used herein refer to diseases affecting the eye or eyes and potentially the surrounding tissues.Очні або офтальмологічні хвороби охоплюють, але без обмеження, наступне: кон'юнктивіт, ретиніт, склерит, увеїт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, папілярний кон'юнктивіт (Гогіуата 5., "ЕнНесів ої Іеикоїієпе В4 гесеріог апіадопіві оп ехрегітепіа! ашоіїттипе имеогеїїпійіз іп гаїв", Мірроп Сапка СаккКаї 7ав5пі. 2000 дип; 104(6):396-40; |Спеп Е, еї а!., "Тгеаїтепі ої 5 апіїдеп имеогеїйпійв Мп Прохудепазе апа сусіо-охудепаззе іппіріюгвг", Орпіна!тіс Нев. 1991; 23(2):84-91).Eye or ophthalmic diseases include, but are not limited to, the following: conjunctivitis, retinitis, scleritis, uveitis, allergic conjunctivitis, vernal conjunctivitis, papillary conjunctivitis ! ashoiittipe imeogeiiiipiyiz ip gaiiv", Mirrop Sapka SakkKayi 7av5pi. 2000 dip; 104(6):396-40; |Spep E, ei a!., "Tgeaitepi oi 5 apiidep imeogeiyipiiv Mp Prohudepaze apa susio-ohudepaze ippiriyugvg", Orpina! tis Nev. 1991; 23(2):84-91)."Фармацевтично прийнятний", як тут застосовано, стосується матеріалу, як-то носій або розріджувач, що не анулює біологічну активність або властивості сполуки, та є відносно нетоксичною, тобто, матеріал можна застосовувати до індивідуума без спричинення небажаних біологічних дій або взаємодії шкідливим способом з будь-якими складовими композиції, де вони містяться."Pharmaceutically acceptable" as used herein refers to a material, such as a carrier or diluent, that does not nullify the biological activity or properties of the compound and is relatively non-toxic, i.e., the material can be administered to an individual without causing undesirable biological effects or interacting in a harmful manner with any components of the composition, where they are contained.Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується форми сполуки, яка не спричиняє важливого роздратування в організмі, до якого застосована, та не анулює біологічної активності та властивостей сполуки.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a form of the compound that does not cause significant irritation in the body to which it is applied and does not nullify the biological activity and properties of the compound.Фармацевтично прийнятну сіль можна отримувати реакцією сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (О-ІЇ), з кислотами, як-то хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота та подібне.A pharmaceutically acceptable salt can be obtained by reacting a compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (O-I) or formula (O-II) with acids, such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid , nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.Фармацевтично прийнятні солі також можна отримувати реакцією сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-І) або формула (0-ІІ), з основою для отримання солі, як-то сіль амонію, сіль лужного металу, як-то сіль натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, як-то сіль кальцію або магнію, сіль органічної основи, як-то дициклогексиламін, М-метил-О-глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, та солі з амінокислотами, як-то аргінін, лізин та подібне, або іншими способами, що відомі у рівні техніки.Pharmaceutically acceptable salts can also be obtained by reacting a compound having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (0-I) or formula (0-II) with a base for obtaining a salt, such as an ammonium salt, a salt an alkali metal such as a sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium or magnesium salt, an organic base salt such as dicyclohexylamine, M-methyl-O-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like, or by other methods known in the art.Термін "фармацевтична композиція", як тут застосовано, означає продукт, що є результатом змішування або комбінування більше одного активного інгредієнту та охоплює постійні та непостійні комбінації активних інгредієнтів.The term "pharmaceutical composition" as used herein means a product resulting from mixing or combining more than one active ingredient and includes permanent and non-permanent combinations of active ingredients.Термін "постійна комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполуку, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (5-Ї) або формула (9-1), та співзасіб застосовують до пацієнта одночасно у вигляді єдиної складової або дозування.The term "constant combination" means that the active ingredients, for example, a compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (5-I) or formula (9-1), and the co-agent are applied to the patient simultaneously in in the form of a single component or dosage.Термін "непостійна комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (с-І) або формула (о-ІЇ), та співзасіб, застосовують до пацієнта як окремі складові одночасно, послідовно або роздільно без специфічних обмежень часу, де таке застосування постачає ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта.The term "permanent combination" means that the active ingredients, for example, a compound having the structure of any of the formulas: formula (C), formula (c-I) or formula (o-II), and a co-agent, are administered to the patient as the individual components simultaneously, sequentially or separately without specific time limits, where such administration delivers effective levels of the two compounds in the patient's body.Останнє також стосується лікування сумішшю, наприклад, застосуванням трьох або більше активних інгредієнтів.The latter also applies to treatment with a mixture, for example, using three or more active ingredients.Термін "фармацевтична композиція" стосується суміші сполук, що мають структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-ЇІ) або формула (0-1), з іншими хімічними складовими, як-то носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергувальні засоби, суспендувальні засоби, загущувальні засоби, та/або наповнювачі.The term "pharmaceutical composition" refers to a mixture of compounds having the structure of any of the formulas: formula (c), formula (0-II) or formula (0-1), with other chemical components, such as carriers, stabilizers, diluents , dispersing agents, suspending agents, thickening agents, and/or fillers.Фармацевтична композиція сприяє застосування сполуки до організму.The pharmaceutical composition facilitates the application of the compound to the body.Загальні способи застосування сполуки існують у рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження: внутрішньовенне, пероральне, аерозольне, парентеральне, офтальмічне, легеневе та місцеве застосування.Common methods of administration of the compound exist in the art including, but not limited to, intravenous, oral, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, and topical administration."Проліки" стосуються засобу, що перетворюється у вихідні ліки іп мімо."Prodrugs" refer to the agent that is converted into the parent drug ip mimo.Проліки часто є корисними, тому що у деяких ситуаціях, їх легше застосовувати ніж вихідні ліки.Prodrugs are often useful because, in some situations, they are easier to use than the parent drug.Вони можуть, наприклад, бути біодоступними пероральним застосуванням, а вихідні ліки - ні.They may, for example, be bioavailable orally, while the parent drug is not.Проліки також можуть мати покращену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідними ліками.Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical formulations compared to the parent drug.Прикладом, без обмеження, проліків могла б бути сполука будь-якої формули (с), формул (0-ЇІ) або формули (О-ІЇ), що застосовується як естер ("проліки") для поліпшення транспортування через мембрану клітини, де розчинність у воді є шкідливою для мобільності, але потім вона метаболічно однократно гідролізується усередині клітини до карбонової кислоти, активної категорії, де розчинність у воді - корисна.An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of any formula (c), formulas (O-III), or formula (O-II) used as an ester ("prodrug") to improve transport across a cell membrane where the solubility in water is detrimental to mobility, but then it is metabolically hydrolyzed once inside the cell to carboxylic acid, the active category, where solubility in water is beneficial.Подальшим прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), зв'язаний з кислотною групою, де пептид метаболізується з виявленням активної часточки.A further example of a prodrug can be a short peptide (polyamino acid) linked to an acid group, where the peptide is metabolized to reveal an active moiety.Термін "респіраторна хвороба", яку тут застосовано, стосується хвороб, що впливають на органи, що залучені в дихання, як-то ніс, горло, гортань, трахея, бронхи, та легені.The term "respiratory disease" as used herein refers to diseases affecting the organs involved in breathing, such as the nose, throat, larynx, trachea, bronchi, and lungs.Респіраторні хвороби охоплюють, але без обмеження, наступне: астма, синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, різновид астми з кашлем, професійна астма, резистентна до стероїду астма, сезонна астма, сезонний алергічний риніт, багаторічний алергічний риніт, хронічна обструктивна хвороба легенів, охоплюючи хронічний бронхіт або емфізему, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз, та гіпоксія (Емап5 УЕ, "Те Сузіеїпу! І еокоїпепе (Сузі т) Раїпулау іп АйПегдіє КПіпйіз", АПегдоїоду Іпіегпакопа! 2005;54:187-90); Кетр УР., "і ейКоїгіепе гесеріог апіадопіві5 Тог те їгеайтепі ої азіпта", ІОгид5. 2000 Арг; 3(4):430-41; Кіссіопі б, еї аї., "Емесі ої Те їмо аїйегепі ІеиоКоїгіепе гесеріог апіадопівзів, топіеїшКаві апа 2айпикКаві, оп диаїйу ої ІШе: 12-меек гапдотігей 5зішау", АПегду Азіпта Ргос. 2004 Мом-ЮОес; 25(6):445-8).Respiratory diseases include, but are not limited to, the following: asthma, adult respiratory distress syndrome and allergic (acquired bronchial) asthma, non-allergic (infectious-allergic) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, sensitive pre-aspirin asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, asthma attack in a child, asthma attack in an adult, asthma with cough, occupational asthma, steroid-resistant asthma, seasonal asthma, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease , including chronic bronchitis or emphysema, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis and/or airway inflammation and cystic fibrosis, and hypoxia (Emap5 UE, "Te Suzieipu! I eokoipepe (Suzi t) Raipulau ip AiPegdie KPipyiz", APegdoiodu Ipiegpakopa! 2005; 54:187-90); Ketr UR., "and eiKoigiepe geseriog apiadopivi5 Tog te igeaitepi oi azipta", IOgyd5. 2000 Arg; 3(4):430-41; Kissiopi b, ei ai., "Emesi oi Te yimo aiyegepi IeioKoigiiepe geseriog apiadopivziv, topieishKavi apa 2aipikKavi, op diaiyu oi IShe: 12-meek hapdotigei 5zischau", APegdu Azipta Rgos. 2004 Mom-Uoes; 25(6):445-8).Термін "суб'єкт" або "пацієнт" охоплює ссавців та не ссавців.The term "subject" or "patient" includes mammals and non-mammals.Приклади ссавців охоплюють, але без обмеження, будь-якого члена класу ссавців з наступного: люди, примати, як-то шимпанзе та інші людиноподібні мавпи та види мавп; свійські тварини, як-то велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашні тварини, як-то кролі, собаки та коти; лабораторні тварини охоплюють гризунів, як-то щури, миші та гвінейські свинки та подібне.Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the mammalian class of the following: humans, primates such as chimpanzees and other great apes and monkey species; domestic animals, such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; pets such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals include rodents such as rats, mice and guinea pigs and the like.Приклади не ссавців охоплюють, але без обмеження, птахів, рибу та подібне.Non-mammalian examples include, but are not limited to, birds, fish, and the like.В одному утілені запропонованих тут способів та композицій ссавець - людина.One embodiment of the methods and compositions proposed here is a mammal - a person.Терміни "лікувати, "лікування" або "лікування", як тут застосовано, охоплюють полегшення, послаблення або поліпшення симптомів хвороби або стану, попередження додаткових симптомів, поліпшення або попередження метаболічних причин симптомів, інгібування хвороби або стану, наприклад, затримання розвитку хвороби або стану, пом'якшення хвороби або стану, спричинення регресії хвороби або стану, пом'якшення стану, спричиненого хворобою або станом, або припинення симптомів хвороби або стану профілактично та/або терапевтично.The terms "treating," "treating" or "treating" as used herein include ameliorating, alleviating, or ameliorating symptoms of a disease or condition, preventing additional symptoms, ameliorating or preventing metabolic causes of symptoms, inhibiting a disease or condition, such as arresting the progression of a disease or condition , ameliorating a disease or condition, causing regression of a disease or condition, alleviating a condition caused by a disease or condition, or terminating the symptoms of a disease or condition prophylactically and/or therapeutically.Про інші об'єкти, особливості та переваги описаних тут способів та композицій слід довідатися з наступного детального опису.Other objects, features and advantages of the methods and compositions described here should be learned from the following detailed description.Однак, зрозуміло, що докладний опис та конкретні приклади, як і конкретні втілення, надано тільки як ілюстрація, оскільки різні зміни та модифікації у суті та межах винаходу слід розуміти спеціалістам у рівні техніки з цього детального опису.However, it is to be understood that the detailed description and specific examples, as well as specific embodiments, are provided by way of illustration only, as various changes and modifications within the spirit and scope of the invention should be understood by those skilled in the art from this detailed description.Усі цитовані тут посилання, охоплюючи патенти, заявки на патент та публікації повністю охоплено тут посиланням.All references cited herein, including patents, patent applications, and publications, are fully incorporated herein by reference.Стислий опис ілюстраційA brief description of the illustrationsНа Фіг. 1 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.In Fig. 1 shows illustrative schemes of syntheses of the compounds described here.На Фіг. 2 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.In Fig. 2 shows illustrative synthesis schemes of the compounds described here.На Фіг.In Fig.З показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.C shows illustrative schemes of syntheses of the compounds described here.На Фіг. 4 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.In Fig. 4 shows illustrative synthesis schemes of the compounds described here.На Фіг. 5 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.In Fig. 5 shows illustrative synthesis schemes of the compounds described here.На Фіг. 6 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.In Fig. 6 shows illustrative synthesis schemes of the compounds described here.На Фіг. 7 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.In Fig. 7 shows illustrative synthesis schemes of the compounds described here.На Фіг. 8 показано ілюстративні приклади описаних тут сполук.In Fig. 8 shows illustrative examples of the compounds described herein.На Фіг. 9 показано Ілюстративні приклади описаних тут сполук.In Fig. 9 shows Illustrative examples of the compounds described herein.На Фіг. 10 показано ілюстративні приклади описаних тут сполук.In Fig. 10 shows illustrative examples of the compounds described herein.На Фіг. 11 показано ілюстративні приклади описаних тут сполук.In Fig. 11 shows illustrative examples of the compounds described here.На Фіг. 12 показано ілюстративну схему для лікування пацієнтів із застосуванням описаних тут сполук та способів.In Fig. 12 shows an illustrative scheme for treating patients using the compounds and methods described herein.На Фіг. 13 показано ілюстративну схему для лікування пацієнтів із застосуванням описаних тут сполук та способів.In Fig. 13 shows an illustrative scheme for treating patients using the compounds and methods described herein.На Фіг. 14 показано ілюстративну схему для лікування пацієнтів із застосуванням описаних тут сполук та способів.In Fig. 14 shows an illustrative scheme for treating patients using the compounds and methods described herein.Детальний опис винаходуDetailed description of the inventionБіологічна активність (для ілюстрації)Biological activity (for illustration)Лейкотриєни (75) є сильними скорочувальними та запальними медіаторами, продукованими вивільненням арахідонової кислоти з мембран клітин та перетворенням до лейкотриєнів дією 5- ліпоксигенази, 5-ліпоксигеназа-активувального білку, гідролази І ТАа4 та синтази І ТС4. Шлях метаболізму синтезу лейкотриєну, або шлях метаболізму 5-ліпоксигенази, охоплює серії ензиматичних реакцій, де арахідонову кислоту перетворено до лейкотриєну І ТВи, або цистеїніл-лейкотриєнів, ГТСа, І ТО», та І. ТЕ»х. Шлях метаболізму відбувається, головним чином, на оболонці ядра, що описано. Дивись, наприклад, Ууоса, Л/М еї аї., У. Ехр. Мед., 178: 1935-1946, 1993; Реїег5-СоїЇдеп, Ат. У. Везріг. Стії. Саге Мед. 157: 5227-5232, 1998; Огагеп, єї а/!., еа.Ріме-І Іірохудепазе Ргодисів іп Азіпта, І по Віоіоду іп Неайй апа Оізеазе Зепев, Мої. 120, Св. 1, 2, апа 7, Маїсєї ОекКег, Іпс. МУ, 1998. Складові білку, призначені для шляху метаболізму синтезу лейкотриєну, охоплюють 5-ліпоксигеназу (5-0), 5-ліпоксигеназа-активувальний білок, гідролазу ТА; та синтазу І ТСи. Синтез лейкотриєнів описано в літературі, наприклад, у Затпие!550п еї аї., Зсієпсе, 220, 568-575, 1983; Реїег5-Сюоїдеп, "Сеї! Віоіоду ої Ше 5-Г Ірохудепазе Раїйуау" Ат У Везріг Стії Саге Мед 157: 5227-5232 (1998). Лейкотриєни синтезували безпосередньо з арахідонової кислоти різними клітинами, охоплюючи еозинофіли, нейтрофіли, базофіли лімфоцити, макрофаги, моноцити та мастоцити. Надлишок І ТА», наприклад, із активованого нейтрофілу може входити у клітину трансклітинним шляхом метаболізму. Більшість клітин в організмі мають СТАй-гідролазу і, таким чином, можуть продукувати І-ТВа. Клітини тромбоцитів та ендотелію мають синтазу ГТС, тому, коли вони присутні, можуть утворювати ІТС4 транклітинним шляхом метаболізму І ТАх. Арахідонова кислота - поліненасичена жирна кислота та є присутньою, головним чином, в мембранах клітин організму. Після надходження зовні збудника запалення клітини вивільнюється кальцій та зв'язується з фосфоліпазою Аг (РІГА2) та 5-ГО. Активація клітини має наслідком транслокацію РІГАг та 5-ГО із цитоплазми до ендоплазматичної сітки та/"або ядерних мембран, де у присутності РГАР вивільнена арахідонова кислота перетворюється через інтермедіат 5-НРЕТЕ на епоксид І ТАг. Залежно від типу клітини СТА може негайно перетворюватися на І ТС. пов'язаною з ядром синтазою І ТСа або на І ТВа дією цитозольної ІТАгд-гідролази. І.ТВи експортується із клітин ще неохарактеризованим транспортером та може активувати інші клітини, або це зроблено через високу спорідненість зв'язування до одного з двох о білково-спряжених рецепторів (СРСК5), тобто ВІ ТЕ або ВІ Т2В. І ТСа4 експортується до крові через МКП-1 аніонний насос та швидко перетворюється до ІТО4 дією у-глутамілтранспептидази, та ІТО4 тоді перетворюється до І ТЕ« дією дипептидаз. ІТС, ЇТО4 та ІТЕ« разом розглядаються як цистеїніл- лейкотриєни (або попередньо як повільно реагуюча субстанція анафілаксії, зЗК5-А). Цистеїніл-лейкотриєни активують інші клітини, або це зроблено через високу спорідненість зв'язування до одного з двох ОРСЕ5, тобто в Сузі ТІК або Сузі То. Рецептори Сузі Ті знайдено в еозинофілах, нейтрофілах, макрофагах, мастоцитах, В-лімфоцитах дихального шляху людини та гладкому м'язі та індукують бронхостеноз. 2пи єї аІ., Ат У Везріг Сеї! Мої Віо!ї Ериб Аца 25 (2005). Рецептори Суві Т» локалізовано в еозинофілах дихального шляху людини, макрофагах, мастоцитах легеневої васкулатури людини Рідцегоа еї аї., Сіп Ехр АїШегду 33:1380-1388(2003). Залучення лейкотриенів у хвороби або стани Залучення лейкотриєнів у хворобу детально описано в літературі. Дивись наприклад, Вивзе, Сіїп. Ехр. АйПегду 26:868-79, 1996; О'Вугпе, Спеві 111(Зирр. 2): 275-345, 1977; ЗПепеї, Р.О., єї аІ., Неадасне, 40:158- 163, 2000; КіїсКеїеїп еї аї., 9У. Сіїп. Іпмев5і, 66:1166-1170, 1950; Юамідзоп єї аІ., Апп. АПпейт. Оів., 42:677-679, 1983. Лейкотриєни генерують помітні запальні реакції на шкірі людини. Докази залучення лейкотриєнів у хвороби людини знайдено у випадку псоріазу, де лейкотриєни виявляли у псоріазних ураженнях (Кгадбраїйе еї аї., Агон. ЮОегпта!о!., 119:548-552, 1983). Наприклад, вважалось, що запальні відгуки відображають три типи змін в локальних кровоносних судинах. Головною зміною є збільшення діаметру судин, що призводить до збільшення потоку локальної крові та призводить до підвищення температури, почервоніння та зменшення швидкості потоку крові, головним чином, уздовж поверхонь малих кровоносних судин. Другою зміною є активація ендотеліальних клітин внутрішнього покриття судин крові, що експресує молекули адгезії що промотує зв'язування лейкоцитів, які циркулюють. Комбінація повільного потоку крові та індукованих молекул адгезії дозволяють лейкоцитам прикріплятися до ендотелію та мігрувати в тканини, процес - відомий як екстравазація. Ці зміни ініційовано цитокінами та лейкотриєнами, продукованими активованими макрофагами. Однократно запалення має починається з перших клітин, залучених до місця інфекції, що звичайно є нейтрофілами. А далі йдуть моноцити, що диференціюють у більш численні макрофаги тканини. На останніх етапах запалення інші лейкоцити, як-то еозинофіли та лімфоцити, також поступають в інфіковане місце. Третя головна зміна в локальних кровоносних судинах - збільшення судинної проникності. Замість щільного поєднання разом ендотеліальні клітини внутрішнього покриття стінок судин крові стають розділеними, що призводить до виходу рідини та білків із крові та їх локального накопичення в тканині. (Дивись дапемау, єї а!., Іттипобіоіоду: (пе іттипе з5увієт іп пеайй апа аізеавзе, Бій єд., Сапапа Рибіїзпіпд, Мем Моїк, 2001). ЇТВа продукує відносно слабку контрактуру окремої трахеї та паренхіми легенів, та ці контрактури частково блоковано інгібіторами циклооксигенази, що підказує, що контрактура є вторинною для виділення простагландинів. Однак, показано, що ІТВ4 є сильним засобом хемотаксису для еозинофілів та попередниками мастоцитів, та рецептор (ТВ. нокаутованих мишей ВІ-Т1-/- є захищеним від еозинофільного запалення та опосередкованої Т-клітиною алергічної гіперактивності дихального шляху. Міуапага еї аї.,./ Іттипої! 174:4979-4784; (УМепПег еї аї., У Ехр Меа 201:1961-1971 (2005). Лейкотриєни С. та 04 є сильними скорочувальними засобами гладкого м'язу, що промотують бронхостеноз у різних видів, охоплюючи людей (Оапіеп еї аї!., Маштге, 288:484-486, 1980). Ці сполуки мають сильні гемодинамічні дії, які звужують коронарні кровоносні судини, призводять до зменшення хвилинного серцевого викиду (Магопе еї аї., іп Віоіоду ої І еикоїпПепев, ей. Ву В. І емі апа А.О. КугєїІЇ, Апп. Мем ХогКк Асад.Leukotrienes (75) are strong contractile and inflammatory mediators produced by the release of arachidonic acid from cell membranes and conversion to leukotrienes by the action of 5-lipoxygenase, 5-lipoxygenase-activating protein, hydrolase I TAa4 and synthase I TC4. The metabolic pathway of leukotriene synthesis, or the metabolic pathway of 5-lipoxygenase, includes a series of enzymatic reactions where arachidonic acid is converted to leukotriene I TVy, or cysteinyl-leukotrienes, GTsa, I TO", and I. TE"x. The metabolic pathway occurs mainly on the nuclear envelope, which is described. See, for example, Uuosa, L/M ei ai., U. Ehr. Med., 178: 1935-1946, 1993; Reieg5-SoiYidep, At. U. Vezrig. Stia Sage Med. 157: 5227-5232, 1998; Ogagep, eyi a/!., ea.Rime-I Iirokhudepaze Rgodisiv ip Azipta, I po Viiodu ip Neayy apa Oizease Zepev, Moi. 120, St. 1, 2, apa 7, Maisei OekKeg, Ips. MU, 1998. Protein components intended for the metabolic pathway of leukotriene synthesis include 5-lipoxygenase (5-0), 5-lipoxygenase-activating protein, TA hydrolase; and I TS synthase. The synthesis of leukotrienes is described in the literature, for example, in Zatpye!550p ei ai., Zsiepse, 220, 568-575, 1983; Reyeg5-Syuoidep, "Sei! Vioiodu oi She 5-G Irokhudepase Raiyuau" At U Vezrig Stii Sage Med 157: 5227-5232 (1998). Leukotrienes are synthesized directly from arachidonic acid by various cells, including eosinophils, neutrophils, basophils, lymphocytes, macrophages, monocytes, and mast cells. Excess I TA", for example, from an activated neutrophil can enter the cell via transcellular metabolism. Most of the cells in the body have CTA hydrolase and thus can produce I-TVa. Platelet and endothelial cells have HTS synthase, so when they are present, they can form ITS4 by transcellular metabolism of AND TAx. Arachidonic acid is a polyunsaturated fatty acid and is present mainly in the cell membranes of the body. After an external inflammatory agent enters the cell, calcium is released and binds to phospholipase Ag (RIGA2) and 5-HO. Cell activation results in the translocation of RIGAg and 5-GO from the cytoplasm to the endoplasmic reticulum and/or nuclear membranes, where in the presence of RGAR, the released arachidonic acid is converted through the intermediate 5-HRETE into epoxide and TAg. Depending on the cell type, STA can immediately convert to I TS. by the nuclear-bound synthase I TSa or on I TVa by the action of cytosolic ITAgd hydrolase. I. TVy is exported from cells by an as yet uncharacterized transporter and can activate other cells, or this is done due to the high affinity of binding to one of the two proteins -coupled receptors (SRSK5), i.e. VI TE or VI T2B. And TSa4 is exported to the blood through the MKP-1 anion pump and is quickly converted to ITO4 by the action of y-glutamyltranspeptidase, and ITO4 is then converted to I TE" by the action of dipeptidases. ITS, ITO4 and ITE" are considered together as cysteinyl-leukotrienes (or previously as the slow-reacting substance of anaphylaxis, zZK5-A). Cysteinyl-leukotrienes activate other cells, or this is done through high eye binding affinity to one of the two ORSE5, i.e. in Suzi TIC or Suzi To. Suzy T receptors are found on eosinophils, neutrophils, macrophages, mast cells, B-lymphocytes of the human respiratory tract, and smooth muscle and induce bronchostenosis. 2py eyi aI., At U Vezrig Sei! My Life Erib Atsa 25 (2005). Suvi T receptors are localized in eosinophils of the human respiratory tract, macrophages, mast cells of the human pulmonary vasculature Ridtsegoa ei ai., Sip Ehr AiShegdu 33:1380-1388(2003). Involvement of Leukotrienes in Diseases or Conditions Involvement of leukotrienes in disease is described in detail in the literature. See, for example, Vyvze, Siip. Ex. AIPegdu 26:868-79, 1996; O'Wugpe, Spevy 111(Zirr. 2): 275-345, 1977; ZPepei, R.O., Yei AI., Neadasne, 40:158-163, 2000; KiisKeiieip ei ai., 9U. Siip. Ipmev5i, 66:1166-1170, 1950; Yuamidzop eyi aI., App. Appetite. Oiv., 42:677-679, 1983. Leukotrienes generate noticeable inflammatory reactions on human skin. Evidence for the involvement of leukotrienes in human diseases was found in the case of psoriasis, where leukotrienes were detected in psoriatic lesions (Kgadbraiye ei ai., Agon. YuOegpta!o!., 119:548-552, 1983). For example, inflammatory responses were thought to reflect three types of changes in local blood vessels. The main change is an increase in the diameter of the vessels, which leads to an increase in local blood flow and leads to an increase in temperature, redness and a decrease in the speed of blood flow, mainly along the surfaces of small blood vessels. The second change is the activation of endothelial cells of the inner lining of blood vessels, which express adhesion molecules that promote binding of circulating leukocytes. The combination of slow blood flow and induced adhesion molecules allow leukocytes to attach to the endothelium and migrate into tissues, a process known as extravasation. These changes are initiated by cytokines and leukotrienes produced by activated macrophages. Once inflammation must begin with the first cells involved in the site of infection, which are usually neutrophils. And then there are monocytes that differentiate into more numerous tissue macrophages. In the final stages of inflammation, other leukocytes, such as eosinophils and lymphocytes, also enter the infected site. The third main change in local blood vessels is an increase in vascular permeability. Instead of tightly fitting together, the endothelial cells of the inner lining of the blood vessel walls become separated, which leads to the release of fluid and proteins from the blood and their local accumulation in the tissue. (See dapemau, yei a!., Ittypobioiodu: (pe ittype z5uviet ip peayy apa aizeavze, Biy ed., Sapapa Rybiizpipd, Mem Moik, 2001). YTVa produces a relatively weak contracture of the individual trachea and lung parenchyma, and these contractures are partially blocked by inhibitors cyclooxygenase, suggesting that contracture is secondary to prostaglandin release However, ITV4 has been shown to be a potent chemotaxis agent for eosinophils and mast cell progenitors, and the receptor (TV. knockout mice of VI-T1-/- is protected against eosinophilic inflammation and T-mediated - a cell of allergic hyperactivity of the respiratory tract. Miuapaga ei ai.,./ Ittipoi! 174:4979-4784; (UMepPeg ei ai., In Ehr Mea 201:1961-1971 (2005). Leukotrienes S. and 04 are strong contractile agents of smooth muscle, promoting bronchostenosis in various species, including humans (Oapiep ei ai!., Mashtge, 288:484-486, 1980). These compounds have strong hemodynamic effects that narrow the coronary blood vessels, lead to a decrease in the minute heart of the emission (Magope ei ai., ip Vioiodu oi I eikoipPepev, ey. Wu V. and Amy Apa A.O. KugeiII, App. Meme HogKk Asad.сі. 524:321-333, 1988). Лейкотриєни також діють як судинозвужувачі, однак, помічено відмінності в існуванні різних судинних русел. Сповіщають припущення, що лейкотриєни сприяють серцевому реперфузійному ураженню з подальшою ішемією міокарду (Ваг5ї та Миїапе, Еиг. 9). Рпаптасої., 114: 383- 387, 1985; Зазакі єї аї!., Сагаіомазс. Нев., 22: 142-148, 1988). | ТСа та ГТО4 безпосередньо збільшують судинну проникність можливо тим, що промотують ретракцію капілярних ендотеліальних клітин через активацію рецептору Сузі Тг та можливо інших поки невизначених рецепторів Сузі т (оїгег еї аї., Апегіозсієї Тпготр Мавзе Віо! 23: ез3з2-36.(2003)). І ТВ. підсилює прогресування атеросклерозу в двох моделях мишей з атеросклерозом, тобто при недостатності рецептору низької щільності рецептору ліпопротеїну (СОГг-/-) та при недостатності аполіпопротеїну Е (АроЕ-/-) у мишей (Аїейо еї аї!., Апепозсіегsi. 524:321-333, 1988). Leukotrienes also act as vasoconstrictors, however, differences in the existence of different vascular channels have been observed. It has been suggested that leukotrienes contribute to cardiac reperfusion injury with subsequent myocardial ischemia (Wag5i and Miiape, Eig. 9). Rpaptasoi., 114: 383-387, 1985; Zazaki eyi ai!., Sagaiomazs. Nev., 22: 142-148, 1988). | TSa and HTO4 directly increase vascular permeability, possibly by promoting the retraction of capillary endothelial cells through the activation of the Suzi Tg receptor and possibly other as yet unidentified Suzi t receptors (оигег еи аи., Apegiossiei Tpgotr Mawze Vio! 23: ez3z2-36. (2003)) . And TV. enhances the progression of atherosclerosis in two models of mice with atherosclerosis, i.e., low-density lipoprotein receptor deficiency (COHg-/-) and apolipoprotein E deficiency (ApoE-/-) in mice (Aieyo ei ai!., ApepossiegТпготь Мазе Віо! 22:443-449 (2002); З!йрбагао евї а!., Апепозсіег Тиготь Магзе Віо! 24:369-375 (2004); Неїег єї аі., Сігшайоп 112:578-586 (2005). Також показано, що І ТВ. підвищує білок моноциту хемоатрактанту людини (МОП-1), відомий підсилювач прогресування атеросклерозу (Ниапод еї аї., Агепозсіеєї Тигото Мазе Віо! 24:1783-1788 (2004). Роль РГАР в шляху метаболізму синтезу лейкотриєну є важливою тому, що РГАР у взаємодії з 5- ліпоксигсеназою виконує перший етап на шляху синтезу лейкотриєнів. Тому шлях метаболізму синтезу лейкотриєну постачає число мішеней сполук, корисних у лікуванні залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, охоплюючи, наприклад, судинні та запальні розлади, проліферативні хвороби, та неракові розлади. Залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном стани, які лікують Із застосуванням способів, сполук, фармацевтичних композицій та медикаментів, описаних тут, охоплюють, але без обмеження, наступне: хвороби та розлади кісток, серцево-судинні хвороби та розлади, запальні хвороби та розлади, дерматологічні хвороби та розлади, хвороби та розлади очей, рак та інші проліферативні хвороби та розлади, респіраторні хвороби та розлади, та неракові розлади. Вибір лікування Лейкотриєни - відомі як такі, що причетні до запалення дихальних шляхів пацієнтів з астмою. Показано ефективність антагоністів рецептору Сузі-Ті, як-то монтелукасту (зіпошіаї"м), при астмі та алергічному риніті, (Кеїз5 еї аї., Агсп Іпіегп Мей 158:1213-1220 (1998); РАЙІір еї аї., Сіїп Ехр АПегоду 32:1020-1028 (2002))|. Також показано ефективність антагоністів СузЇ ТІК пранлукасту (Опоп"") та зафірлукасту (Ассоїагетм) при астмі. Визначено число ліків, що інгібують утворення лейкотриєну, охоплюючи інгібітор 5-ліпоксигенази зилеутон (2уйотм, для якого показано ефективність при астмі, Ізгаеєї! еї аі., Апп Іпіегп Мей 119:1059-1066 (1993). Показано ефективність інгібітору 5-ліпоксигенази 202138 в інгібуванні падіння РЕМІ, що є результатом астми, індукованої аспірином, Маззег еї а!Ї., Тпогах, 49; 749-756 (1994). Наступні інгібітори синтезу лейкотриєну показали ефективність при астмі наступного: МК-0591, конкретний інгібітор 5- ліпоксигеназа-активувального білку (РГ АР), Вгідеаи, єї а!., Са. 9. Рпузіо!. Рнагтасої!. 70:799-807 (1992)., МК- 886, конкретний інгібітор 5-ліпоксигеназа-активувального білку (ГГ АР), ЕРпіеатап еї аіІ., Ат Аем Невгріг Оів., 147: 839-844 (1993), та ВАМ Х1005, конкретний інгібітор 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РГАР), Егосітапп еї аї., Адепів Асійоп5 38: 188-195(1993). Інгібування ЕРГАР обов'язково зменшує І ТВи із моноцитів, нейтрофілів та інших клітин, залучених до запалення судин та таким чином зменшує прогресування атеросклерозу. Показано, що інгібітор ЕГАР МК- 886 зменшує вазоконстрикторний відгук після ангіопластики в моделі каротидного ураження у свиней Ргомові еї аї., Вип дУ Ріпаптасо!ї 123: 251-258 (1998). Також показано, що МК-886 послабляє інтимальну гіперплзію артерії стегна на моделі фотохімічного ураження ендотелію у щура Копоао еї аї., Тпготьо Наєетозі 79:635-639 (1998). Показано, що інгібітор 5-ліпоксигенази зилеутон послабляє ниркову ішемію на моделі миші, Мітевзі еї а!., Мої! Рпагт 66:220-227 (2004). Модулятори ЕРГАР застосовано для лікування різноманітних хвороб або станів, охоплюючи, тільки як приклад, (ї) запалення (дивись наприклад, Геї АК еї аї., "ОРізсомегу ої Іеикоїгіепе5 апа (Ше демеюортепі ої апшШеикоїпепе адепів", Апп АПегду Авійта Іттипо!ї 2001 586 (Зиррі 1)4-8; Віссіопі С, єї аї., "Адмапсез іп Шегару мій апійешцйКоїпепе агпдв", Апп Сіїп І аб 5сі. 2004, 34(4):379-870; (ії) респіраторні хвороби охоплюючи наступне: астма, синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, різновид астми з кашлем, професійна астма, резистентна до стероїду астма, сезонна астма (дивись наприклад, Кіссіопі еї аї., Апп. Сіїп. Гар. 5сі., м34, 379-387 (2004)); (її) хронічна обструктивна хвороба легенів, охоплюючи хронічний бронхіт або емфізему, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз ( дивись наприклад, Ковіїказ К евї аї., "І еникоїпйепе МА іп ехпаїєй Бгеаїйн сопдепзаїє апа врийшт взирегпайапі іп райепів уУмйй СОРО апа авійта", Спевзі 2004; 127:1553-9); (ім) підвищена секреція та/або набряк слизової оболонки при хворобі або стані (дивись наприклад, Зпапаь г еї а!І., "Рговіадіапаїп5, Іеикоїієпев5, апа регеппіа! гпіпйів", д ІГагупдо! ОпоїІ., 2004:118;500-7); (м) ангіоспазм, атеросклероз та його наслідок - ішемія міокарду, інфаркт міокарду, аневризма аорти, васкуліт та інсульт (дивись наприклад, Уаїа еї аї., Тгепавз іп Іттипої., м25, 315-322 (2004) та Мепгабіап еї аї., Сит. Оріп. І Ірідої., м14, 447-457 (2003)); (мі) зменшення реперфузійного ураження органу з подальшою ішемією органу та/або ендотоксичного шоку (дивись наприклад, Маївиі М, еї аї., "Ргоїесіїме еМесі ої Ше 5-Ірохудепазе іппіріог агаіївіадпіпопе оп Пераїйс ізспетіа-герепивіоп іпішгу іп гаїв", Ріапіа Мей. 2005 А!йо; 71(8):717-20); (мії) зменшення звуження кровоносних судин (дивись наприклад, 5іапке-іарездцие Б еї аї., "Іппірйопоої Іеикоїмієпе зупіпезівз м/ййп МК-886 ргемепів гівзе іп Біоса ргеззиге апа гедисез погадгепаіїїпе-емоКей сопігасійоп іп Г-МАМЕ-їгеаїей гаїв", Ві У РІПаптасої. 2003 бер; 140(1):186-94); (мії) зменшення або попередження зростання тиску крові (дивись наприклад, 5іапке-І арездпе Е еї аї., "І(ппірйоп ої Іеикоїмієпе зупіпевзів мій МК- 886 ргемепів гізе іп Біоса ргеззиге апа гедисез погадгепаїїпе-емокей сопітасіоп іп І -МАМЕ-ггеагеа гаїв", Ві у Рпагтасої. 2003 Бер; 140(1):186-94, та Умаїси Г,, еї аі!., "Рпагтасоіодіса! емідепсе ог помеї! сузіеїпуІ--"еикоїпйепе гесеріог зибіуре іп питап риїтопагу апегу зтооїй тизсіє", Вг ) Рпаптасої. 2002 Оес; 137(8): 1339-45), Ві У Рпагтасої. 2002 Оес; 137(8): 1339-45); (іх) попередження поповнення еозинофілів та/або базофілів, та/або деревовидних клітин, та/"або нейтрофілів, та/"або моноцитів (дивись наприклад, Міуапага М, еї аї., "Геикошіепе 84 гесеріо!-1 і5 евзепіаі г апПегдеп-тедіате(й гесгийтепі ої СО8- Т сеї5 апа аїгмау Нурегтезропвімепевзв", Іттипої. 2005 Арг 15; 174(8):4979-84); (хХх) аномальна реконструкція, втрата або приріст кістки, охоплюючи наступне: остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак та інші хвороби (дивись наприклад, "ГеиКоїгіепе В4 гесеріог-1 із еззепіа! г аІегдеп-теаїйагеа гесгийтепі ої СО8-- Т сеї апа аіглау Нуреїгтезропзімепезвз", Віотей Маїег Нез. 2001; 58(4):406-140; (хі) запалення очей та алергічний кон'юнктивіт, весняний кератокон'юктивіт та папілярний кон'юнктивіт (дивись наприклад, І атбіазе еї аї!., Агой. Оріпаїтої., м121, 615-620 (2003)); (хі) розлади ЦНС, охоплюючи, але без обмеження, наступне: розсіяний склероз,Tpgot Maze Vio! 22:443-449 (2002); Z!yrbagao evy a!., Apepozsieg Tigot Magze Vio! 24:369-375 (2004); Sci. Sci., Sci. 112:578-586 (2005). It is also shown that I TV. increases human monocyte chemoattractant protein (MOP-1), a known enhancer of atherosclerosis progression (Niapod ei ai., Agepossieei Tygoto Maze Vio! 24:1783-1788 (2004). The role of RGAR in the metabolic pathway of leukotriene synthesis is important because RGAR in interaction with 5-lipoxyxenase performs the first step in the leukotriene synthesis pathway.The leukotriene synthesis pathway therefore provides a number of targets for compounds useful in the treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, including, for example, vascular and inflammatory disorders, proliferative diseases, and non-cancerous disorders Leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions treated by the methods, compounds, pharmaceutical compositions, and medicaments described herein include, but are not limited to, the following: bone diseases and disorders, cardiovascular diseases and disorders, inflammatory diseases and disorders, dermatological diseases and disorders, eye diseases and disorders, cancer and other proliferative diseases and disorders, respiratory diseases and disorders, and non-cancerous disorders. Choice of treatment Leukotrienes are known to be involved in inflammation of the airways of patients with asthma. The effectiveness of Suzi-T receptor antagonists, such as montelukast (Ziposhiai), has been shown in asthma and allergic rhinitis (Keiz5 ei ai., Agsp Ipiegp Mei 158:1213-1220 (1998); RAIIir ei ai., Siip Ehr APegodu 32:1020-1028 (2002))|. The effectiveness of the narrow TIC antagonists pranlukast (Opop"") and zafirlukast (Assoiagetm) in asthma has also been shown. A number of drugs that inhibit leukotriene formation have been identified, including the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton (2uyotm, for which has been shown to be effective in asthma, Izgaelli et al., Appl Epigp May 119:1059-1066 (1993).The 5-lipoxygenase inhibitor 202138 has been shown to be effective in inhibiting the decline in REM resulting from aspirin-induced asthma, Mazzeg et al. , Tpogah, 49; 749-756 (1994). The following inhibitors of leukotriene synthesis have shown efficacy in the following asthma: MK-0591, a specific inhibitor of 5-lipoxygenase-activating protein (RH AR), Vgideai, eyi a!., Sa. 9. Rpusio!. Rnagtasoi!. 70:799-807 (1992)., MK-886, a specific inhibitor of 5-lipoxygenase-act uvular protein (GG AR), ERpieatap ei ai., At Aem Nevgrig Oiv., 147: 839-844 (1993), and VAM X1005, a specific inhibitor of 5-lipoxygenase-activating protein (PGAR), Egositapp ei ai., Adepiv Asiyop5 38: 188-195 (1993). Inhibition of ERGAR necessarily reduces ITVs from monocytes, neutrophils and other cells involved in vascular inflammation and thus reduces the progression of atherosclerosis. It was shown that EGAR inhibitor MK-886 reduces the vasoconstrictor response after angioplasty in a carotid lesion model in pigs. MK-886 has also been shown to attenuate femoral artery intimal hyperplasia in a rat model of photochemical endothelial injury Kopoao et al., Tpgotyo Naeetozi 79:635-639 (1998). The 5-lipoxygenase inhibitor zileuton has been shown to attenuate renal ischemia in a mouse model, Mitevzi ei a!., Moi! Rpagt 66:220-227 (2004). ERGAR modulators have been applied to the treatment of a variety of diseases or conditions, including, but not limited to, (i) inflammation (see, for example, Gei AK ei ai., "ORizsomegu oi Ieikoigiepe5 apa (She demeyuortepi oi apshSheikoipepe adepiv), App APegdu Aviita Ittypo!yi 2001 586 (Zirri 1)4-8; Vissiopi S, yei ai., "Admapsez ip Shegaru my apiyeshtsyKoipepe agpdv", App Siip I ab 5si. 2004, 34(4):379-870; (ii) respiratory diseases covering the following: asthma, adult respiratory failure syndrome and allergic (acquired bronchial) asthma, non-allergic (infectious-allergic) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, asthma attack in a child, asthma attack in an adult, type of asthma with cough, occupational asthma, steroid-resistant asthma, seasonal asthma (see, for example, Kissiopi ei ai., App. Siip. Gar. 5si., m34, 379-387 (2004)); (her) chronic obstructive disease of the lungs, including chronic bronchitis or emphysema, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis and/or inflammation of the airways, and cystic fibrosis (see, for example, Koviikaz K evi ai., "I enikoipyepe MA ip ekhpaiye Bgeaiin sopdepsaiye apa vryisht vzyregpayapi ip raiepiv uUmyy SORO apa Aviita", Spewsey 2004; 127:1553-9); (im) increased secretion and/or swelling of the mucous membrane during a disease or condition (see, for example, Zpapai gei a!I., "Rgoviadiapaip5, Ieikoiiipev5, apa regepia! gpipiiv", d IGagupdo! OpoiI., 2004:118;500- 7); (m) angiospasm, atherosclerosis and its consequences - myocardial ischemia, myocardial infarction, aortic aneurysm, vasculitis and stroke (see, for example, Uaia ei ai., Tgepavz ip Ittipoi., m25, 315-322 (2004) and Megpabiap ei ai., Sit. Orip. I Iridoi., m14, 447-457 (2003)); (mi) reduction of organ reperfusion damage with subsequent ischemia of the organ and/or endotoxic shock (see, for example, Maivyi M, ei ai., "Rgoyesiime eMesi oi She 5-Irokhudepase ippiriog agaiiviadpipope op Peraiis izspetia-herepiviop ipishgu ip haiiv", Riapia Mei. 2005 A!yo; 71(8):717-20); (mii) reduction of narrowing of blood vessels (see, for example, 5iapke-iarezdcie Bei ai., "Ippiriopooi Ieikoimiiepe zupipezivz m/yip MK-886 rgemepiv givze ip Biosa rgezzige apa gedysez pogadgepaiiiipe-emoKey sopigasiiop ip G-MAME-igeaiisei gaiv", Vi In RIPaptasoi. 2003 Mar; 140(1):186-94); (my) reduction or prevention of blood pressure increase (see, for example, 5iapke-I arezdpe E ei ai., "I(ppiryop oi Ieikoimiepe zupipevziv myi MK- 886 rgemepiv gize ip Biosa rgezzige apa gedysez pogadgepaiiipe-emokei sopitasiop ip I -MAME-ggeagea gaiv", Vi u Rpagtasoi. 2003 Ber; 140(1):186-94, and Umaisi G,, ei ai!., "Rpagtasoiodisa! emidepse og pomei! suzieipuI--"eikoipyepe geseriog zibiure ip pitap ryitopagu apegu ztooi tizsie" , Vg ) Rpaptasoi. 2002 Oes; 137(8): 1339-45), Vi U Rpagtasoi. 2002 Oes; 137(8): 1339-45); (their) prevention of replenishment of eosinophils and/or basophils, and/or dendritic cells, and/"or neutrophils, and/"or monocytes (see, for example, Miuapaga M, ei ai., "Geikoshiepe 84 heserio!-1 i5 euzepiai g apPegdep-tediate(y hesgiytepi oi СО8- T sei5 apa aigmau Nuregtezropvimepevzv", Ittipoi. 2005 Arg 15;174(8):4979-84); (xXx) abnormal remodeling, loss or growth of bone, including the following: osteopenia, osteoporosis, Paget's disease, cancer and other diseases (see e.g. , "HeyKoigiepe B4 heseriog-1 from ezzepia! g aIegdep-teaiiagea hesgyytepi oi СО8-- T sei apa aiglau Nureigtezropzimepezvz", Viotei Maieg Nez. 2001; 58(4):406-140; (xi) eye inflammation and allergic conjunctivitis, spring keratoconjunctivitis and papillary con' conjunctivitis (see, for example, I atbiaze ei ai!., Agoi. Oripaitoi., m121, 615-620 (2003)); (xi) CNS disorders, including but not limited to the following: multiple sclerosis,хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, інсульт, ішемія головного мозку, ішемія сітківки, когнітивна дисфункція після хірургічного втручання, мігрень (дивись наприклад, де 50цй2а СагуаІпо 0, еї аї., "Автта рів тідгайпе іп спйдНооа апа адоїІезсепсе: ргорпуїасіїс Брепеїйй5 м/ййп Іеикоїєпе гесеріог апіадопів"", Неадасне. 2002 Мом-Оес; 42(10): 1044-7; ЗНенеї! Е, еї аї., "МопіеішКаві іп Ше ргорнуїахіз ої тідгаіпе: роїепіа! гоїе ого ЗеикКоїШієпе тоаййєегв", Неадасне. 2000 Рер; 40(2): 158-63); (хії) периферійний невропатичний/невропатичний біль, ушкодження спинного мозку (дивись наприклад, Акрек ЕА, еї аї., "А взщшау ої адеповіпе ігеайтепі іп ехрегітепіа! асше 5ріпа! сога іпішгу. ЕМесії оп агаспідопіс асій тегароїйев", Зріпе. 1999 дап 15; 24(2): 128-32), набряк головного мозку та травма голови; (хім) рак, охоплюючи, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші тверді або гематологічні новоутворення, (дивись наприклад, Роїї та Ваїіагу, Ст. Огпид Тагдеїв5 ІпПатт. АПегду, хЗ3, 19-33 (2004) апа 5іевіе еї аї., Сапсег Ерідетіоіоду 8 Ргемепійп, м8, 467-483 (1999); (ху) ендотоксичний шок та септичний шок ( дивись наприклад, І ейе МБ, еї аї., "Меспапівзтв ої іпстеазейа зигуїма! апег Пророїузасснпагіде-іпдисей епдоюхіс в5поскК іп тісе сопзитіпд оїїме оїї- епгісней аїєї", Зпоск. 2005 Ребр; 23(2): 173-8); (хмі) ревматоїдний артрит та остеоартрит (дивись наприклад, Аїйіеп В, еї аї., Іппірйоп ої Ієикоїпєпе Ва-іпдисеа СО118В/СО18 (Мас-1) ехргезвіоп Бу ВІЇ. 284, пемжм/ Іопд асіїпд І ТВа гесерюг апіадопіві, іп райепів ул тешйтайоій аппийів", Апп АНпешт біз. 2004 Рер; 63(2): 170-6); (хмії) попередження зростання шлунково-кишкових хвороб, охоплюючи, тільки як приклад, хронічний гастрит, еозинофільний гастроентерит та дисфункцію моторики шлунку, (дивись наприклад, Суотбрег еї аї., Сазігоепіего! Нераїйо)|., м11, 922-927 (1996); Омцаск І еї а! ВМС Савігоепієгої! м18,24 (2005); Сиг2остгтева 5, ві аї., "5-Прохудепазе тоаціагев соїйіз (годи Ше гедшайоп ої адпевіоп тоіесце ехргевзвіоп апа пецгорнії тідгайоп", ар Іпуезі 2005 дип; 85(6):808-22); (хмії) хвороби нирок, охоплюючи, тільки як приклад, гломерулонефрит, циклоспоринова нефротоксична ниркова ішемічна реперфузія. (дивись наприклад, Сяшазсеп еї аї., Нирк Іпі., моб, 261-267; Вицепу еї аї., м57, 2586-2593 (2000); Смавзс еї аї!., "МК-591 асшеїу гевіоге5 діотегціаг зіле зеїесіїмйу апа гедисев ргоївіпипа іп питап діотепіопернійів", Кідпеу Іпі. 1999; 56:261-7; Вицепу ОМУ еї аї., "А гоїе ог ІеиКкоїпепез іп сусіогрогіпе перпгоїюхісйцу", Кідпеу Іпі. 2000; 57:2586-93); (хіх) попередження або лікування гострої або хронічної ниркової недостатності (дивись наприклад, Массаггопе М, еї аї., "Асіїмайоп ої 5-Ірохудепавзе апа геїасгеа сеї тетбгапе Ірорегохідайоп іп петодіа|увів райепів", У Ат бос Мерпгої. 1999;10:1991-6); (хх) діабет ІІ типу (дивись наприклад, Маїамів!:о сеї аї., м16, 85- 94 (2003); (ххі) зменшення запальних аспектів гострих інфекцій в одному або більше твердих органах або тканинах, як-то нирки з гострим пієлонефритом (дивись наприклад, Тагаїї М, еї аї., 1-651,392, "А роїепі Іеикоїмієпе іппірйог, сопігоів іпйаттайгту ргосе5з5 іп ЕвсПепсніа соїї руєіоперніййв", Апііїтістр Адепів Спетоїнег. 1994 ди; 38(7): 1555-60); (ххії) попередження або лікування гострих або хронічних розладів, які залучають поповнення або активацію еозинофілів (дивись наприклад, Оцчаск і, еї аї., "Еовіпорпійїс давігоепіетійв іп усипд дій - пд їегпт гетіввіоп ипдег топієїшкавзі", ВМС Савігоепіего!., 2005; 5:24; (ххіїї) попередження або лікування гострої або хронічної ерозійної хвороби або дисфункції моторики шлунково- кишкового тракту, спричиненої нестероїдними протизапальними ліками (охоплюючи селективні або неселективні інгібітори циклоциклооксигенази-1 або -2) (дивись наприклад, Магизома ІВ, еї аї., "Рогепіа! давігоргоїесіїме ейесі ої Суві Т1 гесеріог ріоскег зодійт топіеїШКкаві іп азріпп-іпаисей Іевіоп5 ої Ше гаї вЮютаси тисоза", ЕкКер Кіїп Раптакої, 2002; 65:16-8 апа Суотрбег Е, еї а)ї., "ЕКесі ої Ірохудепавзе іппіріюг5 апа Іеюкоїпепе апіадопівзів оп асше апа спгопіс дазітс паето!їтпадіс тисозаї Іевіопв іп цсег тодеї!5 іп (Не гаї,Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, cerebral ischemia, retinal ischemia, cognitive dysfunction after surgery, migraine (see, for example, de 50cy2a SaguaIpo 0, ei ai., "Avtta riv tidgaipe ip spydNooa apa adoiIezsepse: rgorpuiasiis Brepeiiij5 m/yyp Ieikoiepe geseriog apiadopiv"", Neadasne. 2002 Mom-Oes; 42(10): 1044-7; ZNeney! E, ei ai., "MopieishKavi ip She rgornuiahiz oi tidgaipe: roiepia! goie ogo ZeikKoiShiiepe toaiyyeegv", Neadasne. 2000 Rer; 40(2): 158-63); (khii) peripheral neuropathic/neuropathic pain, spinal cord injury (see, for example, Akrek EA, ei ai., "A vzshshau oi adepovipe igeaytepi ip ekhregitepia! asshe 5ripa! soga ipishgu. EMesii op agaspidopis asii tegaroiyev", Zripe. 1999 dap 15; 24(2): 128-32), cerebral edema and head injury; (chem) cancer, including but not limited to pancreatic cancer and other solid or hematological neoplasms, ( see, for example, Roii and Vaiiagu, St. Ogpid Tagdeiv5 IpPatt APegdu, xZ3, 19-33 (2004 ) apa 5ievie ei ai., Sapseg Eridetiodu 8 Rhemepiip, m8, 467-483 (1999); (hu) endotoxic shock and septic shock (see, for example, I eye MB, ei ai., "Mespapivztvo oi ipsteaseya zyguima! apeg Proroiiuzassnpagide-ipdysey epdoyuhis v5poskK ip tise sopzytipd oiime oii- epgisney aiyei", Zposk. 2005 Rebr; 23(2 ): 173-8); (khmi) rheumatoid arthritis and osteoarthritis (see, for example, Aiiiep V, ei ai., Ipiryop oi Ieikoipepe Va-ipdisea СО118В/СО18 (Мас-1) ehrgezviop Bu VII. 284, pemjm/ Iopd asiipd I TVa geseryug apiadopivi, ip rayepiv ul teshytaioiy appiyiv", App ANpesht biz. 2004 Rer; 63(2): 170-6); (chemicals) prevention of the development of gastrointestinal diseases, including, by way of example only, chronic gastritis, eosinophilic gastroenteritis and gastric motility dysfunction, (see e.g. , Suotbreg ei ai., Sazigoepiego! Neraiyo)|., m11, 922-927 (1996); Omtsak I ei a! VMS Savigoepiegoi! m18,24 (2005); Syg2ostgteva 5, vi ai., "5-Prokhudepaze toatsiagev soiiiz (godi She gedshayop oi adpeviop toiesce ehrgevsviop apa petzgornii tidgayop", ar Ipuesi 2005 dip; 85(6):808-22); (chemicals) kidney disease, including, by way of example only, glomerulonephritis, cyclosporine nephrotoxic renal ischemic reperfusion. (see for example, Syashazep ei ai., Nyrk Ipi., mob, 261-267; Vytsepu ei ai., m57, 2586-2593 (2000); Smavss ei ai!., "MK-591 assheiu gevi oge5 diotegtsiag zile zeiesiimyu apa gedysev rgoivipypa ip pitap diotepioperniiv", Kidpeu Ipi. 1999; 56:261-7; Vytsepu OMU ei ai., "A goye og IeiKkoipepez ip susiogrogipe perpgoiyuhisytsu", Kidpeu Ipi. 2000; 57:2586-93); (hih) prevention or treatment of acute or chronic kidney failure (see, for example, Massaggope M, ei ai., "Asiimayop oi 5-Irokhudepavze apa geiasgea sei tetbgape Iroregohidayop ip petodia|uviv rayepiv", U At bos Merpgoi. 1999;10:1991 -6); (xx) type II diabetes (see, for example, Miami!:o sei ai., m16, 85-94 (2003); (xxi) reduction of inflammatory aspects of acute infections in one or more solid organs or tissues, such as kidneys with acute pyelonephritis (see, for example, Tagaiyi M, ei ai., 1-651,392, "A royepi Ieikoimiyepe ippiryog, sopigoiv ipyattaigttu rgose5z5 ip EvsPepsnia soii ruieioperniyiv", Apiiitistr Adepiv Spetoineg. 1994 di; 38(7): 1555-60); ) prevention or treatment of acute or chronic disorders that involve recruitment or activation of eosinophils (see, for example, Otschask and, et al., "Eoviporpiyis davigoepietiyiv ip usypd dyi - pd iegpt getivviop ipdeg topiyeishkavzi", VMS Savigoepiego!., 2005; 5:24 ; (xhiii) prevention or treatment of acute or chronic erosive disease or gastrointestinal motility dysfunction caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (including selective or nonselective inhibitors of cyclocyclooxygenase-1 or -2) (see, for example, Magisoma IV, et al., "Rogepia long time rgoyesiime eyesi oi Suvi T1 geseriog rioskeg zodiyt topieiShKkavi ip azrippp-ipaisei Ieviop5 oi She gai vyyutasi tysoza", Ekker Kiip Raptakoi, 2002; 65:16-8 apa Suotrbeg E, ei a)i., "EKesi oi Irokhudepavze ippiriyug5 apa Ieyukoipepe apiadopivziv op asshe apa spgopis dazits paeto!itpadis tysozai Ieviopv ip tseg todei!5 ip (Ne gai,У. Савігоепієго!. Нераїйо)., 1996, 11, 922-7) апа Магпіп 51 еї а!., "Завігіс тоїюг дузішпсйоп: із еовіпорпіїїс тигаї давігйів сайзайме Тасіог?", Еиг ) СавзігоепіегоЇ. Нераїйо!., 2005, 17:983-6; (ххім) лікування діабету І! типу (дивись наприклад, Маїдіміеізо ОМ, еї аї., "ппірйоп ої 5-Іїрохудепаве асіїмайіпо ргоїєїп десгеавзез ргоїєїпита іп аіабеїйс гаїв", У Мернгої. 2003 Чап-Рер; 16(1):85-94; Рапаріапо С, еї а!., "Те геіайопепір реїмєеп діусаїєй Ппетодіобіп апа роїутогрпописієаг Іеикосуїге ІеиКоїпепе ВА геїІєазе іп реоріє мій аіаребез теййив", Оіареїгев5 Вез Сіїп Ргасі. 1999 Осі; 46(1):43-5; (хху) лікування метаболічних синдромів, охоплюючи, тільки як приклад, сімейну середземноморську лихоманку (дивись наприклад, Вепіапсиг АС, еї аї., "Оппе ІеиКоїепе В4 іп Татійа! Меайегтапеап їемег", Сіїп Ехр Апешйтаїйоі. 2004 диІ-Ацо; 22(4 Зиррі 34):556-8; та (ххмі) лікування гепаторенального синдрому (дивись, наприклад, Сареїа с, "Апіі-Ієюкоїепе агиде5 іп (пе ргемепіп апа ігеайтепі ої пераюгепаї! зупаготе", Рговіадіапаїпв І еикої Евзепі Байцу Асіаз. 2003 Арг; 68(4):263-5)|. Кілька інгібіторів ЕГАР описано в (сШага еї аї., Мої. У. Рнузіоі. Рпаптасої., 67, 456-464, 1989; Емапзг еї аї., МоїІесшаг Рнаптасої., 40, 22-27, 1991; Відеаи еї аї., Мої. 9. Рпузіої. Рпагтасої., Мизгзег евї аї., 9). Мед. Снет., 35, 2501-2524, 1992; Зівїппірег, Си. Мей. Спет. 6(1):71-85, 1999; Вієпдеац, Віоогд Мей Спет Гей, 15(14):3352-5, 2005; Ріатапа, єї аї., Мої. Рпагтасої. 62(2):250-6, 2002; Роісо, єї а!., Ат. 9. Везріг. Стії. СагеU. Savigoepiego!. Neraiyo)., 1996, 11, 922-7) apa Magpip 51 ei a!., "Zavigis toiyug duzishpsyop: iz eoviporpiiis tigai davigyiov saizaime Tasiog?", Eig ) SavzigoepiegoY. Neraiyo!., 2005, 17:983-6; (ххим) treatment of diabetes I! type (see, for example, Maidimieizo OM, ei ai., "ppiryop oi 5-Iirokhudepave asiimayipo rgoieip desgeavzez rgoieieipita ip aiabeiis gaiv", In Merngoi. 2003 Chap-Rer; 16(1):85-94; Rapariapo S, ei a! ., "Te geiyaopepir reimeep diusaiei Ppetodiobip apa roiutogrpopisieag Ieikosuige IeiKoipepe VA geiiIease ip reorie my aiarebez teyiiv", Oiareigev5 Ves Siip Rgasi. 1999 Osi; 46(1):43-5; (xxu) treatment of metabolic syndromes, including, as an example only . treatment of hepatorenal syndrome (see, for example, Sareia s., "Apii-Iyeukoiepe agide5 ip (pe rgemepip apa igeaitepi oi peraugepai! zupagote", Rgoviadiapaipv I eikoi Evzepi Baytsu Asiaz. 2003 Arg; 68(4):263-5)|. Several EGAR inhibitors are described in (sShaga ei ai., Moi. U. Rnuzioi. Rnaptasoi., 67, 456-464, 1989; Emapzg ei ai., MoiIesshag Rnaptasoi., 40, 22-27, 1991; Her videos, mine. 9. Rpuzioi. Rpagtasoi., Myzgzeg evy ai., 9). Honey. Snet., 35, 2501-2524, 1992; Zyvippireg, Sy. May Spent 6(1):71-85, 1999; Viepdeats, Viogd May Speth Gay, 15(14):3352-5, 2005; Riatapa, yei ai., My. Rpagtasoi 62(2):250-6, 2002; Roiso, yei a!., At. 9. Vezrig Stia SageМеа. 161(2 РІ 2):5112-6, 2000; Накопагзоп, ЗАМА, 293(18):2245-56, 2005). Ідентифікація Інгібіторів шляху метаболізму синтезу лейкотриєну Розробка та тестування нових інгібіторів ЕГАР, що є ефективними як такі або в комбінації з іншими ліками, та які мають мінімальну негативні побічні дії, були б корисними для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, Інгібітори шлях метаболізму синтезу лейкотриєну, описані тут, можуть бути метою будь-якого етапу шляху для попередження або зменшення утворення лейкотриєнів. Такі інгібітори синтезу лейкотриєну, наприклад, можуть інгібувати при рівні ГГАР або 5--О, таким чином доводити до мінімуму утворення різних продуктів на шляху метаболізму лейкотриєну, таким чином зменшуючи кількості сполук, досяжних в клітині. Інгібітори синтезу лейкотриєну можна ідентифікувати, базуючись на їх здатності зв'язуватися з білками на шляху метаболізму синтезу лейкотриєну. Наприклад, інгібітори ЕГАР можна ідентифікувати базуючись на їх зв'язуванні з ГГ АР. Сполуки Сполуки формули (с), формули (0-Ї) та формули (9-11): Сполуки формули (С), формули (0-Ї) та формули (С-ІЇ), фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та їх фармацевтично придатні сольвати породжують антагонізм або інгібують ЕГАР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, інфаркт міокарду, рак, та запальні стани.Mea. 161(2 RI 2):5112-6, 2000; Nakopagzop, ZAMA, 293(18):2245-56, 2005). Identification of Inhibitors of the Leukotriene Synthesis Metabolic Pathway Development and testing of novel EGAR inhibitors that are effective alone or in combination with other drugs and that have minimal adverse side effects would be useful in the treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, Pathway Inhibitors of leukotriene synthesis metabolism described here can be targeted at any step of the pathway to prevent or reduce leukotriene formation. Such inhibitors of leukotriene synthesis, for example, can inhibit at the level of GGAR or 5--O, thus minimizing the formation of various products in the pathway of leukotriene metabolism, thus reducing the amount of compounds available in the cell. Inhibitors of leukotriene synthesis can be identified based on their ability to bind to proteins in the metabolic pathway of leukotriene synthesis. For example, EGAR inhibitors can be identified based on their binding to GH AR. Compounds Compounds of formula (c), formula (0-Y) and formula (9-11): Compounds of formula (C), formula (0-Y) and formula (C-II), pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable M-oxides , pharmaceutically active metabolites, pharmaceutically acceptable prodrugs, and pharmaceutically acceptable solvates thereof, antagonize or inhibit EGAR, and can be used to treat patients suffering from leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases, including but not limited to the following: asthma, myocardial infarction, cancer, and inflammatory conditions.Формула ВЗЯЕ ниFormula VZYAE usЇМ. Ве Ке (п де, 2 вибрано з М(Ні), 5(О)т, СВАІ-СВІ, -С-60-, 2 С(Ві)гІС(Аг)2г|п, (С(Аг)гаС(Ат2О, ОС(Аг|С(А2)2н, ІС(Аг)2гнС(Ат»в(О)т, / З(О)тС(А12|С(Аг)г)й, / (С(Аг)г|оС(Ат)аМАї, 0 МАС(А|С(Аг)2г|в, / (С(Аг)гіпО|С(А 2 в, ІС(АВі)гіО|С(Р2)2|н,. «С(О)МА»-, -МА»С(О)-, -МН2С(О0О-, -ОС(О)МА»-,. -50)2МА2-,-СА1-М-М-, МА»2С(О)МА»-, - ОС(ОО-, 5(О2МА», або -МА25(О)2-, де кожне Ні незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ні на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне Ко незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Кг: на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); т дорівнює 0, 1 або 2; кожне п незалежно дорівнює 0, 1,2, або 3; У - - (заміщений або незаміщений арил); -І 1-(заміщений або незаміщений гетероарил); -І 1-(заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикл), за умови, якщо гетероатом безпосередньо зв'язаний з 7, неароматичний гетероцикл є заміщеним; де І - зв'язок, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений арил, -С(0), С(ВвХОН), С(ВаОМе), С(-МОН), С(-МОНаь), С(-О)МН, С(-О)МАль, -МНО(-О), МАльсС(-О), 5, 5(-0), 5(-0)2, -МНС(-ОМН, або МЕльС(-О)МАаь; де кожний замісник на М або 72 - (І5А5), де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - МНС(О)-, -ЧЬЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)», - ОС(ОМН-, -«МІНС(ОЮ-, -ОС(ОО-, - МНС(О)МН-, -С(000-, -0ОС(0)-, С1-Св алкіл, С2-Св алкеніл, -С1-Сє флуоралкіл, гетероарил, арил, або гетероцикл; та кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)2, -СМ, -МО», Мз, -5(-0)2МН», нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, -С1-Свє флуоралкіл, гетероарил, або гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1, 2, 3, або 4; кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, -5(-0)2Вв, -5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл; кожне Езь незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або бензил; кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Ка можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кзь та Ка. можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або в8-членне гетероциклічне кільце; кожне Кль незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений бензил; заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл; Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І! 2- (заміщений або незаміщений алкеніл), І »-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І «-(заміщений або незаміщений арил), де І» - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл); Во - І 3-Х-14-С, де, Ї з - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл; Х - зв'язок, О, -С(20), -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -С(О)МНА», -МАНеС(О)МН»-, або арил; Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл; (і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О); або бі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Аа)», -МАзаС(-САто) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС(-МАто) М(Ва)», -С(ОМАзС(-САто)М(Аа)», «СО» На», -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв8; кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Ке» можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -5-0)2Нв,-5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл; В5 - Н, галоген, -Мз, -СМ, -ОМО», -І в-(заміщений або незаміщений Сі1-Сє алкіл), -І в-(заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл), -І6-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 6-(заміщений або незаміщений арил), де 6 - зв'язок, ОО, 5, -5(-0), 5(-0)2, МН, С(0), -МНС(ОЮ, -ОС(О)МН, -МНО(О), - МНСТесмн-, або -Ф(О)МН;THEM. Ve Ke (p de, 2 selected from M(Ni), 5(O)t, SVAI-SVI, -С-60-, 2 С(Ви)гИС(Аг)2г|п, (С(Аг)гаС( At2O, ОС(Аг|С(А2)2н, IS(Аг)2гнС(Ат»в(О)т, / З(О)тС(А12|С(Аг)г)й, / (С(Аг)г |оС(Ат)аМай, 0 МАС(А|С(Аг)2г|в, / (С(Аг)гипО|С(А 2 в, IS(АВи)гиО|С(Р2)2|н,. « С(О)МА»-, -МА»С(О)-, -МН2С(О0О-, -ОС(О)МА»-, -50)2МА2-,-СА1-М-М-, MA»2С (O)MA"-, - OS(OO-, 5(O2MA", or -MA25(O)2-, where each Ni is independently - H, SEz, or optionally substituted lower alkyl, and two Ni on the same carbons can combine to form a carbonyl (50); and each Co is independently H, OH, OMe, Ce3, or an optionally substituted lower alkyl, and two Kg: on the same carbon can combine to form a carbonyl (50 ); t is 0, 1 or 2; each n is independently 0, 1, 2, or 3; Y - - (substituted or unsubstituted aryl); -I 1-(substituted or unsubstituted heteroaryl); -I 1-(substituted or an unsubstituted non-aromatic heterocycle), provided that if the heteroatom is directly bonded to 7, the non-aromatic heterocycle is substituted; where I is a bond substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted or unsubstituted aryl, -C(0), C(BvHOH), C(BaOMe) . -O)2, -MHC(-OMN, or MElS(-O)MAa; where each substituent on M or 72 - (I5A5), where each Iz is independently selected from the following: bond, -O-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5 (-0)2-, - МНС(О)-, -ЧЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)", - ОС(ОМН-, -"MINS(ОЮ-, -ОС( OO-, - MHC(O)MH-, -C(000-, -0OC(0)-, C1-Cv alkyl, C2-Cv alkenyl, -C1-Ce fluoroalkyl, heteroaryl, aryl, or heterocycle; and each Kz independently selected from the following: H, halogen, -M(Na)2, -CM, -MO", Mz, -5(-O)2MH", lower alkyl, lower cycloalkyl, -C1-C1 fluoroalkyl, heteroaryl, or heteroalkyl ; where | equals 0, 1, 2, 3, or 4; each Kz is independently selected from the following: Н, -5(-0)2Вв, -5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, - MO", heteroaryl, or heteroalkyl; each Ez is independently selected from the following: substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl or benzyl; each Ka is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, phenyl or benzyl; or two Ka groups may together form and a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Kz and Ka. can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; each Cl is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted benzyl; substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle; Av - H, I2-(substituted or unsubstituted alkyl), I2-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), I! 2- (substituted or unsubstituted alkenyl), I "-(substituted or unsubstituted cycloalkenyl), I2-(substituted or unsubstituted heterocycle), I "-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or I "-(substituted or unsubstituted aryl), where And" - bond, O, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(substituted or unsubstituted C-Cv alkyl), or - (substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl); Vo - I 3-X-14-C, where, I z - connection, or substituted or unsubstituted alkyl; X - bond, O, -С(20), -"СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН", -МНаеС(О), -С (O)MNA», -MANeS(O)MH»-, or aryl; Y 4 - bond, or substituted or unsubstituted alkyl; (and - H, tetrazolyl, -"МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)", "ОВ", -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв . МАзС(-Махо)М(Не)2, /-МаеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА to) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(- SVAcho)M(A")2, -"COg Na", -С(О)Н", -"СОМ(Не)"2, -ЗАв, -5(-0) Nv, -5(-0)2Nv , -I5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I5-(substituted or unsubstituted aryl), where 5 represents -OC(O )О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО or -ОС(О); or bi - M/-С5, where M/ is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocycle or a substituted or unsubstituted heteroaryl and Св is H, tetrazolyl, -МН(-О)2Нав, 5(-0)2М(На)», ОН . С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- MAzС(-МА чо) М(Аа)», -МАзАС(-САto) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС (-MAto) M(Ba)", -С(ОМАзС(-САto)М(Аа)", "СО" Na", -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0) Nv, or -5(-0)2Нв8; each Kv is independently selected from the following: substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, phenyl or benzyl; each Ka is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, phenyl or benzyl; or two Ke" groups can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Kv and Co can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring and each Kio is independently selected from the following: )Av, -CM, -MO", heteroaryl, or heteroalkyl; B5 - H, halogen, -Mz, -CM, -OMO», -I c-(substituted or unsubstituted C1-Ce alkyl), -I c-(substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl), -I6-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I 6-(substituted or unsubstituted aryl), where 6 is a bond, ОО, 5, -5(-0), 5(-0)2, МН, С(0), -МНС (ОЮ, -ОС(О)МН, -МНО(О), - МНСТесмн-, or -Ф(О)МН;Ап - 17-Їчо-Св, де 17 - зв'язок, -О, -5, -5(-0), -5(-0)2, -МН, -С(0), -С(О)МН, -МНС(О), (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Ap - 17-Yicho-Sv, where 17 is a connection, -О, -5, -5(-0), -5(-0)2, -МН, -С(0), -С(О) MH, -MHC(O), (substituted or unsubstituted C-Cv alkyl), or (substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl);Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкеніл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл);It is a bond, (substituted or unsubstituted alkyl), (substituted or unsubstituted cycloalkyl), (substituted or unsubstituted cycloalkenyl), (substituted or unsubstituted heteroaryl), (substituted or unsubstituted aryl), or (substituted or unsubstituted heterocycle);Св - Н, СМ, 5СМ, Ма, МО», галоген, ОК», -С(-0О)СЕз, -С(-0)Не, -С(-0)ОН», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2Нв8, М(ВА»)», тетразоліл, -МН(-О)2Нв, -5(-0)2М(Не)», -С(О)МНОЗ(-О)2Нв, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», М ВеС(О)В», С(Не)»С(-О)М(Аа)»-С(-МАт10)М(Ав)2,. «МАзС(-МАто)М(Ав)2,. «-«МАзС(-СВАіо)М(Ав)2,. -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -МНС(О)0, -МНО(ОМН-, - Оос(ФО-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ФО або -ОС(О);Св - Н, СМ, 5СМ, Ma, MO», halogen, OK», -С(-0О)СЕз, -С(-0)Не, -С(-0)ОН», -5Нав, -5(- 0)Hv, -5(-0)2Hv8, M(BA")", tetrazolyl, -MH(-O)2Hv, -5(-0)2M(He)", -C(O)MNOZ(-O )2Нв, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», M БеС(О)В», С(Не)»С(-О)М(Аа) »-С(-МАт10)М(Ав)2,. "МАзС(-МАто)М(Ав)2,. "-"MAzS(-SVAio)M(Av)2,. -I 5-(substituted or unsubstituted alkyl), -15-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I 5-(substituted or unsubstituted aryl), where 5 represents -MHC(O )0, -МНО(ОМН-, - Оос(ФО-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ФО or -ОС(О);або Св - М/-Сс7, де М - (заміщений або незаміщений гетероцикл) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та С»; - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Сє флуоралкіл, тетразоліл, -МНВ(-О)2НАв, 5(-0)2М(Не)2, ОН, -ОВв, -С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2НАв, -5(-0)2МНО(О)Н», СМ, М(Р9)», -М(Аа)С(О)Н», -С(-МАчто)М(Аа)2, -МАзС(-МАчо)М(Аа)»2, «МАеС(-СВАіо) М(Аа)2, -С(О)МАзС(-МА 10) М(Ав)»2,. - С(ОМА»С(-САто)М(Ав)», -СО2Аа, -С(О)Не, -«СОМ(Не)», -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І5--заміщений або незаміщений арил), де 15 - зв'язок, -О-, С(-20), 5, 5(-20), 5(20)»2, -МН, -МНО(ОО, - Мнесмн-, -юс(о0О-, -сС(ОоМнН-, -МНО(о), -С(О)МН, -С(ФОО або -ОС(О);or Sv - M/-Cs7, where M - (substituted or unsubstituted heterocycle) or (substituted or unsubstituted heteroaryl) and C"; - H, halogen, SM, MO», Mz, CEz, OSEz, C1-Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, -C1-Ce fluoroalkyl, tetrazolyl, -МНВ(-О)2НАв, 5(-0)2М(He )2, ОН, -ОВв, -С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2НАв, -5(-0)2МНО(О)Н», СМ, М(Р9)», - М(Аа)С(О)Н», -С(-МАчто)М(Аа)2, -МАзС(-МАчто)М(Аа)»2, «MAeС(-SVAio) М(Аа)2, -С (О)МазС(-МА 10) М(Ав)»2,. - С(ОМА»С(-САto)М(Ав)», -СО2Аа, -С(О)Не, -«СОМ(Не)», -ЗАв, -5(-0)Нв, or -5(- 0)2Hv, -I 5-(substituted or unsubstituted alkyl), -15-(substituted or unsubstituted alkenyl), -i5-(substituted or unsubstituted heteroalkyl), -I 5--substituted or unsubstituted heteroaryl), -I 5- (substituted or unsubstituted heterocycle), or -I5--substituted or unsubstituted aryl), where 15 is a bond, -O-, С(-20), 5, 5(-20), 5(20)»2, -МН, -МНО(ОО, - Мнесмн-, -ус(о0О-, -сС(ОоМнН-, -МНО(о), -С(О)МН, -С(ФОО or -ОС(О);за умови, якщо Іо - феніл або тіофеніл, У - --заміщений або незаміщений гетероарил), -- заміщений або незаміщений арил), та 2 - |С(Н2г)2|иС(А)20, тоді Св - МУ-Су7; таprovided that if I0 is phenyl or thiophenyl, Y is --substituted or unsubstituted heteroaryl), -- substituted or unsubstituted aryl), and 2 is |С(Н2г)2|иС(А)20, then Св is МУ-Су7 ; andВі» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл).Bi» - H, (substituted or unsubstituted C3-C6 alkyl), (substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl).Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (Е), формула (Е-І) та формула (Е- І), кожний із замісників вибрано із опису варіантів.According to any and all embodiments (such as, for example, formula (E), formula (E-I) and formula (EI-I), each of the substituents is selected from the description of options.Наприклад, в одному утіленні гетероаліциклічну групу У вибрано з наступного: хінолізини, діоксини, піперидини, морфоліни, триазини, тетрагідропіридини, піперазини, оксазинанони, дигідропіроли, дигідроіїмідазоли, тетрагідрофурани, дигідрооксазоли, оксирани, піролідини, піразолідини, дигідротіофенони, імідазолідинони, піролідинони, дигідрофуранони, діоксоланони, тіазолідини, піперидинони, тетрагідронафтиридини, тетрагідрохіноліни, тетрагідротіофени та тіазепани.For example, in one embodiment, the heteroalicyclic group В is selected from the following: quinolysines, dioxins, piperidines, morpholines, triazines, tetrahydropyridines, piperazines, oxazinanones, dihydropyrroles, dihydroimidazoles, tetrahydrofurans, dihydrooxazoles, oxiranes, pyrrolidines, pyrazolidines, dihydrothiophenones, imidazolidinones, pyrrolidinanones, dihydrofurones dioxolanones, thiazolidines, piperidinones, tetrahydronaphthyridines, tetrahydroquinolines, tetrahydrothiophenes, and thiazepanes.В подальших утіленнях гетероаліциклічну групу М вибрано із групи, що складається з наступних структур:In further embodiments, the heteroalicyclic group M is selected from the group consisting of the following structures:нт, - х ТУ их, -я ї з й 3 ск т ке - у У Ох З Кох є ЯМ ою ї Н : : К ин З К сб Б й здо й -е і Х К М. а КУ Єшя м 5 нн ше: ше Тільки як приклад, гетероциклічну групу У вибрано із га І тА ре ЩІ ( ї ми их, ва нн о ; і і й «їі В і з К я ям КІ че ц шк Е ше ч и дя р З тА чула Ота НО й -7 о БаТ в що ЗХ п бе їні - ще ра Ку Ї йnt. only as an example, the heterocyclic group U is chosen from the heard Ota NO and -7 o BaT in that ХХ p beyini - still ra Ku Y yВ т З.In t Z.ІЗ ро , та б ЙIZ ro, and b YЗгідно з подальшим або альтернативним утіленням група "с" (наприклад, 1, (5, Св, 7) є будь-якою групою, що застосовують для адаптування фізичних та біологічних властивостей молекули.According to a further or alternative embodiment, the "c" group (eg, 1, (5, Sv, 7) is any group used to tailor the physical and biological properties of the molecule.Такі адаптування/модифікації досягаються із застосуванням груп, що модулюють кислотність, основність, ліпофільність, розчинність та інші фізичні властивості молекули.Such adaptations/modifications are achieved with the use of groups that modulate the acidity, basicity, lipophilicity, solubility and other physical properties of the molecule.Фізичні та біологічні властивості, модульовані таким модифікаціями "с", охоплюють, тільки як приклад, розчинність, абсорбцію іп ммо та метаболізм іп мімо.The physical and biological properties modulated by such "c" modifications include, by way of example only, solubility, absorption of ip mmo and metabolism of ip mimo.Крім того, метаболізм іп мімо може охоплювати, тільки як приклад, контролювання властивостей РК іп мімо, недієві активності, потенціальні токсичності, асоційовані зі взаємодіями сурР450, взаємодії ліки-ліки та подібне.In addition, the metabolism of ip mimo may include, by way of example only, control of ip mimo LC properties, inactive activities, potential toxicities associated with surP450 interactions, drug-drug interactions, and the like.Далі, модифікації "с" дозволяють адаптувати ефективності сполуки іп мімо через модулювання, наприклад, зв'язування специфічного та неспецифічного білку з плазмою білків та ліпідів та тканинний розподіл іп мімо.Further, the "c" modifications allow tailoring the effectiveness of the ip mimo compound by modulating, for example, specific and non-specific protein binding to plasma proteins and lipids and the tissue distribution of ip mimo.Крім того, такі адаптування/модифікації "з" передбачають синтез сполук, більш селективних щодо 5-ліпоксигеназа-активувального білку ніж щодо інших білків.In addition, such adaptations/modifications "with" provide for the synthesis of compounds that are more selective for 5-lipoxygenase-activating protein than for other proteins.У подальших або альтернативних утіленнях "а" - І го-О, де І2го - ферментативно розщеплюваний лінкер та О - ліки, або компонент по спорідненості.In further or alternative embodiments, "a" is Igo-O, where I2go is an enzymatically cleavable linker and O is a drug or affinity component.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.In further or alternative embodiments, drugs include, by way of example only, leukotriene receptor antagonists and anti-inflammatory agents.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, наступне: антагоністи подвійного Сузі Т1/Суві Т2 та антагоністи Сузі Т1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості передбачає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, наступне: антитіла, фрагменти антитіла, ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.In further or alternative embodiments, leukotriene receptor antagonists include, but are not limited to, dual Susi T1/Susi T2 antagonists and Susi T1 antagonists. In further or alternative embodiments, the affinity component provides a specific binding site and includes, but is not limited to, the following: antibodies, antibody fragments, DNA, RNA, 5iRNA, and ligands.Формула (9-11):Formula (9-11):У их, че ех с пе па Ж у В ня в З)In ih, che eh s pe pa Zh u V nya v Z)де,where,2 вибрано з М(Ні), 5(О)т, СА-СНАї, -С-6-, С(ВО)гІС(А2)2гів, (С(Аг)гас(ВОгО, ОС(КО| (Аг) 2, ІС(Аг)2гнС(Ат»в(О)т, / З(О)тС(А12|С(Аг)г)й, / (С(Аг)г|оС(Ат)аМАї, 0 МАС(А|С(Аг)2г|в, / (С(Аг)гіпО|С(А 2 в, ІС(Ат)2ІпО|С(Аг)гів, «С(О)МА»-, -МА2С(0)-, МАгО(ОО-, -ОС(ОМН»-, -5(0)2МА2-, -СВ1-М-М-, МАгО(О)МАе-, - ОС(ОО-, 5(О2МА», або -МА25(О)2-, де кожне Ні незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ні на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне Ко незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Кг: на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); т дорівнює 0, 1 або 2; кожне п незалежно дорівнює 0, 1,2, або 3;2 selected from M(Ni), 5(O)t, CA-SNAi, -C-6-, C(VO)gIS(A2)2hyv, (C(Ag)gas(VOgO, OS(KO| (Ag) 2, ИС(Аг)2гнС(Ат»в(О)т, / З(О)тС(А12|С(Аг)г)й, / (С(Аг)г|оС(Ат)аМай, 0 MAС( A|C(Ag)2g|v, / (C(Ag)hypO|C(A 2v, IS(At)2IpO|C(Ag)giv, "C(O)MA"-, -MA2C(0) -, MAgO(OO-, -OS(OMN»-, -5(0)2MA2-, -СВ1-М-М-, MAgO(O)MAe-, - OS(OO-, 5(О2MA), or - MA25(O)2-, where each Ni is independently H, C3, or an optionally substituted lower alkyl, and two Ni on the same carbon can combine to form a carbonyl (50); and each Co is independently H, OH , OMe, CEz, or optionally substituted lower alkyl, and two Kg: on the same carbon may combine to form a carbonyl (50); t is 0, 1, or 2; each n is independently 0, 1, 2, or 3;М - -л1-(заміщений або незаміщений арил); -І 1-(заміщений або незаміщений гетероарил); -І 1-(заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикл), за умови, якщо гетероатом безпосередньо зв'язаний з 7, неароматичний гетероцикл є заміщеним; де І - зв'язок, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений арил, -С(0), С(К8хОН), С(ВаОМе), С(-МОН), С(-МОНаь), С(-О)МН, С(-О)МАль, -МНО(-О), МАльсС(-О), 5, 5(-0), 5(-0)2, -МНС(-О)МН, або МЕльС(-О)МАаь;M - -l1-(substituted or unsubstituted aryl); -And 1-(substituted or unsubstituted heteroaryl); -And 1-(substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle), provided that the heteroatom is directly connected to 7, the non-aromatic heterocycle is substituted; where I is a bond, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted or unsubstituted aryl, -C(0), C (K8xOH), C(BaOMe), C(-MON), C(-MONa), C(-O)MH, C(-O)MAl, -MNO(-O), MAlcS(-O), 5, 5(-0), 5(-0)2, -MHC(-O)MH, or MElC(-O)MAa;де кожний замісник на М або 72 - (І5А5), де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНС(О)-, -ЧЬЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)», - ОС(ОМН-, -«МІНС(ОЮ-, -ОС(ОО-, - МНС(О)МН-, -С(000-, -0ОС(0)-, С1-Св алкіл, С2-Св алкеніл, -С1-Сє флуоралкіл, гетероарил, арил, або гетероцикл; та кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)2, -СМ, -МО», Мз, -5(-0)2МН», нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, -С1-Свє флуоралкіл, гетероарил, або гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1, 2, 3, або 4;where each substituent on M or 72 - (I5A5), where each Iz is independently selected from the following: bond, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5 (-0)2-, -МНС(О)-, -ЧЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)", - ОС(ОМН-, -"MINS(ОЮ-, -ОС( ОО-, - МНС(О)МН-, -С(000-, -ООС(0)-, C1-Cv alkyl, C2-Cv alkenyl, -C1-Ce fluoroalkyl, heteroaryl, aryl, or heterocycle; and each Kz independently selected from the following: H, halogen, -M(Na)2, -CM, -MO", Mz, -5(-O)2MH", lower alkyl, lower cycloalkyl, -C1-C6 fluoroalkyl, heteroaryl, or heteroalkyl ; where | equals 0, 1, 2, 3, or 4;кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, -5(-0)2Вв, -5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл;each Kz is independently selected from the following: H, -5(-0)2Bv, -5(-0)2MHg -C(O)Av, -CM, -MO", heteroaryl, or heteroalkyl;кожне Езь незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або бензил;each Ez is independently selected from the following: substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl or benzyl;кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Ка можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кзь та Ка. можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або в8-членне гетероциклічне кільце;each Ka is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, phenyl or benzyl; or two Ka groups can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Kz and Ka. can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring;кожне Кль незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений бензил; заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл;each Cl is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted benzyl; substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle;Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І12- (заміщений або незаміщений алкеніл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І «-(заміщений або незаміщений арил), де І» - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Av - H, I2-(substituted or unsubstituted alkyl), I2-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), I12-(substituted or unsubstituted alkenyl), I2-(substituted or unsubstituted cycloalkenyl), I2-(substituted or unsubstituted heterocycle) , I "-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or I "-(substituted or unsubstituted aryl), where I" is a bond, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С (O), -CH(OH), -(substituted or unsubstituted C-Cv alkyl), or - (substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl);В» - І 3-Х-І 4-й, де,B" - I 3-X-I 4th, where,Ї з - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;It is a bond, or substituted or unsubstituted alkyl;Х - зв'язок, О, -С(20), -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -С(О)МНА», -МАНеС(О)МН»-, або арил;X - bond, O, -С(20), -"СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН", -МНаеС(О), -С (O)MNA», -MANeS(O)MH»-, or aryl;Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;Y 4 - bond, or substituted or unsubstituted alkyl;(і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);(and - H, tetrazolyl, -"МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)", "ОВ", -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв . МАзС(-Махо)М(Не)2, /-МаеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА to) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(- SVAcho)M(A")2, -"COg Na", -С(О)Н", -"СОМ(Не)"2, -ЗАв, -5(-0) Nv, -5(-0)2Nv , -I5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I5-(substituted or unsubstituted aryl), where 5 represents -OC(O )О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО or -ОС(О);або Сі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Аа)», -МАзаС(-САто) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС(-МАто) М(Ва)», -С(ОМАзС(-САто)М(Аа)», «СО» На», -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв8;or Si - M/-C5, where M/ - substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted heteroaryl and Sv - H, tetrazolyl, -МН(-О)2Нав, 5(-0)2М(На) ", ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!", СМ, M(Не)», - M (НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- MAzС(-МА чо) М(Аа)», -МАзАС(-САto) М(Ав)г2, -« C(OHMAaS(-MAto) M(Ba)", -C(OMAzC(-CAto)M(Aa)", "CO" Na", -C(O)H"9, -COM(Pv)"2, -9Ав, -5(-0)Нв, or -5(-0)2Нв8;кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил;each Kv is independently selected from the following: substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, phenyl or benzyl;кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Но можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -5-0)2Нв,-5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл;each Ka is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, phenyl or benzyl; or two groups of No can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Kv and Co can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring and each Kio is independently selected from the following: )Av, -CM, -MO", heteroaryl, or heteroalkyl;В5 - Н, галоген, -Мз, -СМ, -ОМО», -І в-(заміщений або незаміщений Сі1-Сє алкіл), -І в-(заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл), -І6-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 6-(заміщений або незаміщений арил), де Ів - зв'язок, ОО, 5, -5(-0), 5(-0)2, МН, С(0), -МНОС(ОЮ, -ОС(О)МН, -МНО(О), - МНСТесмн-, або -Ф(О)МН;B5 - H, halogen, -Mz, -CM, -OMO», -I c-(substituted or unsubstituted C1-Ce alkyl), -I c-(substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl), -I6-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I 6-(substituted or unsubstituted aryl), where Iv is a bond, ОО, 5, -5(-0), 5(-0)2, МН, С(0), -МНОС (ОЮ, -ОС(О)МН, -МНО(О), - МНСТесмн-, or -Ф(О)МН;Ап - 17-Їчо-Св, де 17 - зв'язок, -О, -5, -5(-0), -5(-0)2, -МН, -С(0), -С(О)МН, -МНС(О), (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Ap - 17-Yicho-Sv, where 17 is a connection, -О, -5, -5(-0), -5(-0)2, -МН, -С(0), -С(О) MH, -MHC(O), (substituted or unsubstituted C-Cv alkyl), or (substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl);Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкеніл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл);It is a bond, (substituted or unsubstituted alkyl), (substituted or unsubstituted cycloalkyl), (substituted or unsubstituted cycloalkenyl), (substituted or unsubstituted heteroaryl), (substituted or unsubstituted aryl), or (substituted or unsubstituted heterocycle);Св - Н, СМ, СМ, Мз, МО», галоген, ОК», -С(-0О)СЕз, -С(-0)Не, -С(-0)ОН», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2Нв8, М(ВА»)», тетразоліл, -МН(-О)2Нв, -5(-0)2М(Не)», -С(О)МНОЗ(-О)2Нв, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», М ВеС(О)В», С(Ва)»5С(-О)М(На)2-С(-МАт1о)М(Ав)2,. «МАаС(-МАїйо)М(Ав)2,. «-«МАзС(-СВАіо)М(А»)2, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -МНС(О)0, -МНО(ОМН-, - Оос(ФО-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ФО або -ОС(О);Sv - H, SM, SM, Mz, MO», halogen, OK», -С(-0О)СЕз, -С(-0)Не, -С(-0)OH», -5НАв, -5(- 0)Hv, -5(-0)2Hv8, M(BA")", tetrazolyl, -MH(-O)2Hv, -5(-0)2M(He)", -C(O)MNOZ(-O )2Нв, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», M БеС(О)В», С(Ва)»5С(-О)М(На) 2-С(-МАт1о)М(Ав)2,. "MaaS(-MAiyo)M(Av)2,. "-"MAzC(-SVAio)M(A")2, -I 5-(substituted or unsubstituted alkyl), -15-(substituted or unsubstituted alkenyl), -i5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I 5 -(substituted or unsubstituted aryl), where 5 represents -МНС(О)0, -МНО(ОМН-, - Оос(ФО-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, - C(FO or -OS(O);або Св - М/-Сс7, де М - (заміщений або незаміщений гетероцикл) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та С»; - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Сє флуоралкіл, тетразоліл, -МНВ(-О)2НАв, 5(-0)2М(Не)2, ОН, -ОВв, -С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2НАв, -5(-0)2МНО(О)Н», СМ, М(Р9)», -М(Аа)С(О)Н», -С(-МАчто)М(Аа)2, -МАзС(-МАчо)М(Аа)»2, «МАеС(-СВАіо) М(Аа)2, -С(О)МАзС(-МА 10) М(Ав)»2,. - С(О)МА»С(-САто)М(Ав)», -СО2А», -С(О)Не, -«СОМ(Не)», -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І5--заміщений або незаміщений арил), де І 5 - зв'язок, -О-, (20), 5, 5(-20), 5(20)»2, -МН, -МНО(ОО, - Мнесмн-, -юс(о0О-, -сС(ОоМнН-, -МНО(о), -С(О)МН, -С(ФОО або -ОС(О);or Sv - M/-Cs7, where M - (substituted or unsubstituted heterocycle) or (substituted or unsubstituted heteroaryl) and C"; - H, halogen, SM, MO», Mz, CEz, OSEz, C1-Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, -C1-Ce fluoroalkyl, tetrazolyl, -МНВ(-О)2НАв, 5(-0)2М(He )2, ОН, -ОВв, -С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2НАв, -5(-0)2МНО(О)Н», СМ, М(Р9)», - М(Аа)С(О)Н», -С(-МАчто)М(Аа)2, -МАзС(-МАчто)М(Аа)»2, «MAeС(-SVAio) М(Аа)2, -С (О)МазС(-МА 10) М(Ав)»2,. - С(О)МА»С(-САто)М(Ав)», -СО2А», -С(О)Не, -СОМ(Не)», -ЗАв, -5(-0)Нв, or - 5(-0)2Hv, -I 5-(substituted or unsubstituted alkyl), -15-(substituted or unsubstituted alkenyl), -i5-(substituted or unsubstituted heteroalkyl), -I 5--substituted or unsubstituted heteroaryl), - And 5-(substituted or unsubstituted heterocycle), or -I5--substituted or unsubstituted aryl), where And 5 is a bond, -O-, (20), 5, 5(-20), 5(20)" 2, -МН, -МНО(ОО, - Мнесмн-, -ус(о0О-, -сС(ОоМнН-, -МНО(о), -С(О)МН, -С(ФОО or -ОС(О);за умови, якщо І о - феніл або тіофеніл, У - --заміщений або незаміщений гетероарил), -- заміщений або незаміщений арил), та 2 - |С(Н2г)2|иС(А)20, тоді Св - М/-Су; таprovided that if I o is phenyl or thiophenyl, Y is --substituted or unsubstituted heteroaryl), -- substituted or unsubstituted aryl), and 2 is |С(Н2г)2|иС(А)20, then Св is M/ -Su; andВі» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл).Bi» - H, (substituted or unsubstituted C3-C6 alkyl), (substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl).Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (с), формула (0-І) та формула (0- І)), замісники можна вибирати з підгруп перерахованих варіантів.According to any and all embodiments (such as, for example, formula (c), formula (O-I) and formula (O-I)), substituents may be selected from a subset of the listed options.Наприклад, у деяких утіленнях, 7 - ІС(Аг)2нС(Ат2О.For example, in some embodiments, 7 is IS(Ag)2nC(At2O.У подальших або альтернативних утіленнях, У - -(заміщений або незаміщений гетероарил), -(заміщений або незаміщений арил) та Св - М/-С7. У подальших або альтернативних утіленнях, М - -л1-(заміщений або незаміщений алкіл), -І 1-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), -І 1-(заміщений або незаміщений гетероцикл), -І 1--(заміщений або незаміщений гетероарил), -І 1-(заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикл)у за умови, якщо гетероатом безпосередньо зв'язаний з 7, неароматичний гетероцикл є заміщеним; -І1-(заміщений або незаміщений арил). У подальших або альтернативних утіленнях, У - гетероарил, вибраний з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, та фуропіридиніл.In further or alternative embodiments, Y is -(substituted or unsubstituted heteroaryl), -(substituted or unsubstituted aryl) and C is M/-C7. In further or alternative embodiments, M is -l1-(substituted or unsubstituted alkyl), -I1-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), -I1-(substituted or unsubstituted heterocycle), -I1-(substituted or unsubstituted heteroaryl) ), -And 1-(substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle)u provided that, if the heteroatom is directly connected to 7, the non-aromatic heterocycle is substituted; -I1-(substituted or unsubstituted aryl). In further or alternative embodiments, Y is heteroaryl selected from the following: pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazinyl, benzofurazinyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and furopyridinyl.У подальших або альтернативних утіленнях, Ке - І2-(заміщений або незаміщений алкіл), або І/5- (заміщений або незаміщений циклоалкіл), І 2-(заміщений або незаміщений арил), де /2 - зв'язок, О, 5, - З(О)», -С(О), -СН(ОН), або заміщений або незаміщений алкіл.In further or alternative embodiments, Ke is I2-(substituted or unsubstituted alkyl), or I/5-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), I2-(substituted or unsubstituted aryl), where /2 is a bond, O, 5 , - Z(O)", -C(O), -CH(OH), or substituted or unsubstituted alkyl.У подальших або альтернативних утіленнях, ВА»; - І 3-Х-І 4-Си; де, І з - зв'язок; та Х - зв'язок, О, -СНе(ОН»), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МА», -МАзС(О), -С(О)МА». У подальших або альтернативних утіленнях, Сі - тетразоліл, -МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(В»)2, «ОВ», -С(-О)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНС(О)А», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-МАчїо)М(Не)», / «МАеС(-МАчто)М(Ве)2, - МАзС(-СВАіо)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М(Ав)»,. -«С(О)МАаС(-САіо)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)Нв, -5(-0)2Нв.In further or alternative incarnations, VA"; - I 3-X-I 4-Sy; where, and with - connection; and X is a bond, O, -СНе(ОН»), 5, -5(-0), -5(-0)2, -MA», -МАзС(О), -С(О)МА» . In further or alternative incarnations, Si is tetrazolyl, -МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(В»)2, "ОВ", -С(-О)СЕз, - С(ОМНОВ(-О) 2Ав, -5(-0)2МНС(О)А», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-Мачио)М(Не)», / "МаеС (-MAchto)M(Be)2, - MAzS(-SVAio)M(Av)", -С(О)МАзС(-МАto)М(Ав)", -"С(О)МааС(-САио) M(He)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Nae)2, -ЗНв, - З(-0)Нв, -5(-0)2Нв.У подальших або альтернативних утіленнях гетероаліциклічну групу з групи М можна вибрати з наступного: з наступного: хінолізин, діоксин, піперидин, морфолін, триазин, тетрагідропіридин, піперазин, оксазинанон, дигідропірол, дигідроіїмідазол, тетрагідрофуран, дигідрооксазол, оксиран, піролідин, піразолідин, дигідротіофенон, імідазолідинон, піролідинон, дигідрофуранон, діоксоланон, тіазолідин, піперидинон, тетрагідронафтиридин, тетрагідрохінолін, тетрагідротіофен та тіазепан.In further or alternative embodiments, the heteroalicyclic group from group M can be selected from the following: from the following: quinolysine, dioxin, piperidine, morpholine, triazine, tetrahydropyridine, piperazine, oxazinanone, dihydropyrrole, dihydroimidazole, tetrahydrofuran, dihydrooxazole, oxirane, pyrrolidine, pyrazolidine, dihydrothiophenone, imidazolidinone, pyrrolidinone, dihydrofuranone, dioxolanone, thiazolidine, piperidinone, tetrahydronaphthyridine, tetrahydroquinoline, tetrahydrothiophene, and thiazepane.У подальших або альтернативних утіленнях гетероаліциклічну групу з групи М можна вибрати з наступного:In further or alternative embodiments, the heteroalicyclic group from group M can be selected from the following:ит» а де Мих к, пн 2 м й ан щщ дитей щі м й - рий Ве ее в ча я М є м КУ в 5 г М К М а й в НУ шо НЕ шо Кк Шк во: , Ів: му й В Я. а , У Р чи Кк 7 г МУ: туit" a de Mykh k, pn 2 m y an sshsch children's shchi m y - ryy Ve ee at cha y M y m KU at 5 h M K M a y at NU sho NE sho Kk Shk vo: , Iv: mu y In Ya. a , in R or Kk 7 g MU: tuУ подальших або альтернативних утіленнях "С" (наприклад, (1, (5, (6, (37) - 120-0, де 120 - ферментативно розщеплюваний лінкер та О - ліки, або компонент по спорідненості.In further or alternative embodiments, "C" (eg, (1, (5, (6, (37)) is 120-0, where 120 is an enzymatically cleavable linker and O is a drug or related component.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.In further or alternative embodiments, drugs include, by way of example only, leukotriene receptor antagonists and anti-inflammatory agents.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, наступне: антагоністи подвійного Сузі Т1/Суві Т2 та антагоністи Сузі Т1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості надає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, наступне: антитіла, фрагменти антитіла ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.In further or alternative embodiments, leukotriene receptor antagonists include, but are not limited to, dual Susi T1/Susi T2 antagonists and Susi T1 antagonists. In further or alternative embodiments, the affinity component provides a specific binding site and includes, but is not limited to, the following: antibodies, antibody fragments, DNA, RNA, 5iRNA, and ligands.Згідно з подальшим або альтернативним утіленням група "с" (наприклад, 1, С5, Св, (37) будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (2-1), є будь-якою групою, що застосовують для адаптування фізичних та біологічних властивостей молекули.According to a further or alternative embodiment, group "c" (eg, 1, C5, Sv, (37) of any formula (C), formulas (0-I) or formula (2-1) is any group, which are used to adapt the physical and biological properties of the molecule.Такі адаптування/модифікації досягаються із застосуванням груп, що модулюють кислотність, основність, ліпофільність, розчинність та інші фізичні властивості молекули.Such adaptations/modifications are achieved with the use of groups that modulate the acidity, basicity, lipophilicity, solubility and other physical properties of the molecule.Фізичні та біологічні властивості, модульовані таким модифікаціями "с", охоплюють, тільки як приклад, розчинність, абсорбцію іп мімо та метаболізм іп мімо.The physical and biological properties modulated by such "c" modifications include, by way of example only, solubility, ip mimo absorption, and ip mimo metabolism.Крім того, метаболізм іп ммо може охоплювати, тільки як приклад, контролювання властивостей РК іп мімо, недієві активності, потенціальні токсичності, асоційовані зі взаємодіями сурР450, взаємодії ліки-ліки та подібне.In addition, the metabolism of ip mmo may include, by way of example only, control of ip mimo LC properties, inactive activities, potential toxicities associated with surP450 interactions, drug-drug interactions, and the like.Далі, модифікації "с" дозволяють адаптування ефективності сполуки іп мімо через модулювання, наприклад, зв'язування специфічного та неспецифічного білку з плазмою білків та ліпідів та тканинний розподіл іп мімо.Further, the "c" modifications allow tailoring the effectiveness of the ip mimo compound through modulation, for example, of specific and non-specific protein binding to plasma proteins and lipids and the tissue distribution of ip mimo.Крім того, такі адаптування/модифікації "с" передбачають синтез сполук, більш селективних щодо 5-ліпоксигеназа- активувального білку ніж щодо інших білків.In addition, such adaptations/modifications "c" provide for the synthesis of compounds that are more selective for 5-lipoxygenase-activating protein than for other proteins.У подальших або альтернативних утіленнях "с" - І 20-О0), де І 20 - ферментативно розщеплюваний лінкер та О - ліки, або компонент по спорідненості.In further or alternative embodiments, "c" is I 20-O0), where I 20 is an enzymatically cleavable linker and O is a drug or related component.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.In further or alternative embodiments, the drugs include, by way of example only, leukotriene receptor antagonists and anti-inflammatory agents.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, наступне: антагоністи подвійного Сузі Т1/Суві Т2 та антагоністи Сузі Т1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості надає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, наступне: антитіла, фрагменти антитіла, ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.In further or alternative embodiments, leukotriene receptor antagonists include, but are not limited to, dual Susi T1/Susi T2 antagonists and Susi T1 antagonists. In further or alternative embodiments, the affinity component provides a specific binding site and includes, but is not limited to, the following: antibodies, antibody fragments, DNA, RNA, 5iRNA, and ligands.Тут розглядається будь-яка комбінація описаних вище груп для різних варіантів.Any combination of the groups described above for different options is considered here.Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення на запропонованих тут сполуках може вибрати кожний звичайний спеціаліст у рівні техніки, щоб запропонувати сполуки, які є хімічно стабільними та які можна синтезувати такими, як викладено тут, способами, які відомі у рівні техніки.It will be appreciated that the substituents and substitution patterns on the compounds provided herein can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be synthesized as disclosed herein by methods known in the art.Формула (С): Ше Во ра й жк щі у; мах ре В уз Ки (28)Formula (C): She Vo ra and zhk shchi y; mah re V uz Ky (28)де,where,2 вибрано з (|С(АдгІю(С(Аг)г|в, | (С(А2)2)п(С(Ат)гІтО, / О|С(А)2І(С(Аг)г|ій, / (С(Аг)г п О|С(Ат)2)н, або ІС(Ат)2ІпО|С(А2г)2|н, де кожне Ні незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ні на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне Ко незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два К2 на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (0); кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, або 3;2 is selected from (|C(AdgIu(C(Ag)g|v, / (С(Аг)г п О|С(Ат)2)н, or ИС(Ат)2ИпО|С(А2г)2|н, where each Ni is independently H, SEz, or an optionally substituted lower alkyl, and two Ni on the same carbon can combine to form a carbonyl (50); and each Co is independently H, OH, OMe, Ce3, or an optionally substituted lower alkyl, and two K2 on the same carbon can combine with the formation of carbonyl (0); each n is independently 0, 1, 2, or 3;У - Н або -(заміщений або незаміщений арил); або -(заміщений або незаміщений гетероарил);Y - H or -(substituted or unsubstituted aryl); or -(substituted or unsubstituted heteroaryl);де кожний замісник на М або 72 - (І5А5), де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНС(О)-, -ЧЬЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)», - ОС(ОМН-, -«МІНС(ОЮ-, -ОС(ОО-, - МНС(ОМН-, -С(0)0-, -ОС(0)-, заміщений або незаміщений Сі-Сє алкіл, Со-Св алкеніл, -С1-Св флуоралкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероцикл; та кожне К5 незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)2, -СМ, -МО», Мв3, - 5(-0)»МН», заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, -С4- Св флуоралкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, або заміщений або незаміщений гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1,2, 3, або 4;where each substituent on M or 72 - (I5A5), where each Iz is independently selected from the following: bond, -O-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5 (-0)2-, -МНС(О)-, -ЧЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)", - ОС(ОМН-, -"MINS(ОЮ-, -ОС( ОО-, - МНС(ОМН-, -С(0)0-, -ОС(0)-, substituted or unsubstituted C-Ce alkyl, C-Cv alkenyl, -C1-Cv fluoroalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle; and each K5 is independently selected from the following: H, halogen, -M(Na)2, -CM, -MO", Mw3, - 5(-0)»MH", substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, -C4-C 1 -C 1 fluoroalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heteroalkyl, where | is 0, 1, 2, 3, or 4;Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І12- (заміщений або незаміщений алкеніл), І »-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І 2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І 2-(заміщений або незаміщений арил), де І» - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Av - H, I2-(substituted or unsubstituted alkyl), I2-(substituted or unsubstituted cycloalkyl), I12-(substituted or unsubstituted alkenyl), I»-(substituted or unsubstituted cycloalkenyl), I2-(substituted or unsubstituted heterocycle ), I »-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or I 2-(substituted or unsubstituted aryl), where I» is a bond, O, 5, -5(-0), -5(-0)2, C(O), -CH(OH), -(substituted or unsubstituted C-Cv alkyl), or - (substituted or unsubstituted C2-Cv alkenyl);Во - І 3-Х-14-С, де,Vo - I 3-X-14-S, where,Ї з - заміщений або незаміщений алкіл;Y z - substituted or unsubstituted alkyl;Х - зв'язок, О, -С(20). -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -Ф(О)МА», -МАаС(О)МНа-:X - bond, O, -C(20). -"СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН", -МНаеС(О), -Ф(О)МА», -МааС(О)МНа-:Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;Y 4 - bond, or substituted or unsubstituted alkyl;(і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);(and - H, tetrazolyl, -"МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)", "ОВ", -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв . МАзС(-Махо)М(Не)2, /-MAеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА to) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(- SVAcho)M(A")2, -"COg Na", -С(О)Н", -"СОМ(Не)"2, -ЗАв, -5(-0) Nv, -5(-0)2Nv , -I5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I5-(substituted or unsubstituted aryl), where 5 represents -OC(O )О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО or -ОС(О);або бі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Ав)2,-МАвС(-САто)М(Ав)», -«С(О)МАаС(-МАо) М(Аа)2, -С(О)МАзС(-САто)М(Ав)», -СО»2В», -С(О)Н»9,or bi - M/-С5, where M/ - substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted heteroaryl and Св - H, tetrazolyl, -МН(-О)2Нав, 5(-0)2М(На) ", ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!", СМ, M(Не)», - M (НАе)С(О)А», -С(-MAzo)М(Не)», /- MAzС(-MA cho) М(Ав)2,-МАвС(-САto)М(Ав)», -« C(O)MAaS(-MAo) M(Aa)2, -C(O)MAzC(-Саto)М(Ав)», -СО»2В», -С(О)Н»9,-СОоМ(Рв)», -9Ав, -5(-0)Нв або -5(-0)2Нв8; кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; або дві групи Ке можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та А» можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -55-0)2Вв, -5(-0)2МН»г -С(О)НАв, -СМ, -МО», гетероарил або гетероалкіл; В5 - Н, галоген, заміщений або незаміщений Сі1-Свє алкіл, заміщений або незаміщений О-С1-Св алкіл; Ви - 17-Ї10о-Св, де 17 - зв'язок, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О), або (заміщений або незаміщений Сі1-Св алкіл); Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл); Св - ОА», -С(-0)Не, -С(-0)0Н», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2АН8, М(Не)», тетразоліл, -МНО(-О)2НАв, - З(-0)2М(Не)», -С(О)МНО(-О)2Ав, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», М АеС(О)Не, С(Неа)»2С(-О)М(Нае)»2- С(-МАтом(Аа)», -МАзС(-МАто)М(Аае)»,./ -МАзС(-СВАто)М(Ае)2, -І5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І5- (заміщений або незаміщений алкеніл), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де І5 представляє -О-, С(-0), 5, 5(-50), 5(20)», -МН, -МНС(О)О, -МНО(ОмМнН-, - ОоСФС(О0О-, --"бС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(О)О або -ОС(О) або Св - М/-С7, де МУ - (заміщений або незаміщений гетероцикл), (заміщений або незаміщений арил) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та 7 - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Св флуоралкіл, тетразоліл, -МНО(-О)2Нв, 5(-0)2М(Не)», ОН, -ОНв, -С(-0)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНОС(О)Н», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-МАчзо)М(Ав)2, / «-«МАеС(-МАчо)М(Ав)2, - - МАзС(-СВАіо)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М(Ав)»,. -«С(О)МАаС(-САіо)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)НАв, або -5(-0)2Н8, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І 5-(заміщений або незаміщений алкеніл), - І 5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5--(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де І 5 - зв'язок, -О-, С(-0О), 5, 5(-0), 5(-0)»2, -«МН, -«МНС(ООЮ, -«МНОС(О)МН-, -ОС(ОЮ-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О); за умови, що Киї містить, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) ароматичну складову та, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) циклічну складову, де (незаміщена або заміщена) циклічна складова - (незаміщена або заміщена) гетероциклічна група або (незаміщена або заміщена) група гетероарилу, та Кі: не є групою тієнілфенілу; Ві» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл); або її активний метаболіт, або сольват, або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятні проліки. Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (с), формула (0-І) та формула (0- І)), замісники можна вибирати з підгруп перерахованих варіантів. Наприклад, у деяких утіленнях, 7 - ІС(Аг)гнС(АТ2О. У подальших або альтернативних утіленнях, У - -(заміщений або незаміщений гетероарил) або - (заміщений або незаміщений арил) та Св - М/-С. У подальших або альтернативних утіленнях, У - --(заміщений або незаміщений гетероарил). У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо(1,2-а|піридиніл та фуропіридиніл, де М -заміщений або незаміщений. У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл або хінолініл, де У - заміщений або незаміщений. У подальших або альтернативних утіленнях, Ке - І2-(заміщений або незаміщений алкіл), або !/»- (заміщений або незаміщений циклоалкіл), І 2-(заміщений або незаміщений арил), де /2 - зв'язок, О, 5, - З(О)», -Ф(О), або заміщений або незаміщений алкіл. У подальших або альтернативних утіленнях, Х - зв'язок, О, -С(20), -СНе(ОНа), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», - МА»С(О), -С(О)МНА». У подальших або альтернативних утіленнях, С - тетразоліл, -МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(Не)», - ОН», - С(-О)СЕз, - Ф(ОМНВ(-О)2Ав, - 5(-0)2МНС(О)Н», СМ, М(Не)2, -М(Не)С(О)Не, -С(-МАчо)М(Не)г, -- МАзС(-МА чо) М(Ав)», -МАС(-САчто)М(Ав)», С(О)МАзС(-МА1о) М(Не)», -«С(О)МАзС(-САто)М(Ав)2, -СО»2В», -С(О) На, -СомМ(Ре)2, -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2НВв. У подальших або альтернативних утіленнях, Із - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та Сі - - С(ОЮН». У подальших або альтернативних утіленнях, Кз - Н або незаміщений алкіл. У подальших або альтернативних утіленнях, Їїо - заміщений або незаміщений арил заміщений або незаміщений гетероарил та Св - М/-(27 де УМ - заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл. У подальших або альтернативних утіленнях, І 10 - заміщений або незаміщений арил. У подальших або альтернативних утіленнях, Із - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та сі - --СооМ(Рв)», -9Ав, -5(-0)Нв or -5(-0)2Нв8; each Kv is independently selected from the following: substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl; each Ka is independently selected from the following: H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl; or two Ke groups can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring; or Kv and A" can together form a 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocyclic ring and each Kio is independently selected from the following: H, -55-0)2Bv, -5(-0)2MH"g - C(O)NAv, -CM, -MO", heteroaryl or heteroalkyl; B5 - H, halogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted O-C1-C8 alkyl; You are 17-І10о-Св, where 17 is a bond, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О), or (substituted or unsubstituted Си1-Св alkyl); It is a bond, (substituted or unsubstituted alkyl), (substituted or unsubstituted cycloalkyl), (substituted or unsubstituted heteroaryl), (substituted or unsubstituted aryl), or (substituted or unsubstituted heterocycle); Sv - OA», -С(-0)Не, -С(-0)0Н», -5Нав, -5(-0)Нв, -5(-0)2АН8, M(Не)», tetrazolyl, - МНО(-О)2НАв, - З(-0)2М(Не)», -С(О)МНО(-О)2Ав, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О) M(He)", M AeC(O)He, C(Nea)"2C(-O)M(Nae)"2- C(-MATom(Aa)", -MAzC(-MAto)M(Aae)" ,./ -MAzC(-SVAto)M(Ae)2, -I5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I5-(substituted or unsubstituted heteroaryl), or -I5 -(substituted or unsubstituted aryl), where I5 represents -O-, С(-0), 5, 5(-50), 5(20)", -МН, -МНС(О)О, -МНО(ОмМнН- ... - (substituted or unsubstituted heterocycle), (substituted or unsubstituted aryl) or (substituted or unsubstituted heteroaryl) and 7 - H, halogen, CM, MO», Mz, CEz, OSEz, Ci-Cv alkyl, C3-Cv cycloalkyl, - С1-Св fluoroalkyl, tetrazolyl, -МНО(-О)2Нв, 5(-0)2М(Не)», ОН, -ОНв, -С(-0)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, - 5(-0)2МНОС(О)Н», CM, M(He)», -М(He)С(О)А», -С(-Мачзо)М(Ав)2, / «-«МаеС( -МАчо)М(Ав)2, - - МАзС(-СВАио)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М( Av)». -"С(О)МааС(-Саио)М(Не)2, -СО»2НВ", -С(О)Н», -СОМ(Nae)2, -ЗНв, - З(-0)NAv, or -5(-0)2H8, -I 5-(substituted or unsubstituted alkyl), -I 5-(substituted or unsubstituted alkenyl), -I 5-(substituted or unsubstituted heteroalkyl), -I 5--substituted or unsubstituted heteroaryl ), -I 5--(substituted or unsubstituted heterocycle), or -I 5-(substituted or unsubstituted aryl), where I 5 is a bond, -O-, C(-0O), 5, 5(-0 ), 5(-0)»2, -"МН, -"МНС(ООЮ, -"МНОС(О)МН-, -ОС(ОЮ-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С( О)МН, -С(ОО or -ОС(О); provided that KII contains at least one (unsubstituted or substituted) aromatic component and at least one (unsubstituted or substituted) cyclic component, where (unsubstituted or substituted ) cyclic component - (unsubstituted or substituted) heterocyclic group or (unsubstituted or substituted) heteroaryl group, and Ki: is not a thienylphenyl group; Bi" - H, (substituted or unsubstituted Ci-Cv alkyl), (substituted or unsubstituted C3-Ce cycloalkyl); or its active metabolite, or a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical ethically acceptable prodrugs. According to any and all embodiments (such as, for example, formula (c), formula (O-I) and formula (O-I)), substituents may be selected from a subset of the listed options. For example, in some embodiments, 7 is IS(Ag)gnC(AT2O. In further or alternative embodiments, Y is -(substituted or unsubstituted heteroaryl) or - (substituted or unsubstituted aryl) and C is M/-C. In further or in alternative embodiments, Y is --(substituted or unsubstituted heteroaryl). In further or alternative embodiments, Y is selected from the group consisting of pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazinyl, benzofurazinyl, benzothiophenyl, benzothiophenyl quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, imidazo(1,2-α|pyridinyl and furopyridinyl, wherein M is substituted or unsubstituted. In further or alternative embodiments, Y is selected from the group consisting of the following: pyrid inyl or quinolinyl, where Y is substituted or unsubstituted. In further or alternative embodiments, Ke is 12-(substituted or unsubstituted alkyl), or 1»- (substituted or unsubstituted cycloalkyl), and 2-(substituted or unsubstituted aryl), where /2 is a bond, O, 5 , - Z(O)", -F(O), or substituted or unsubstituted alkyl. In further or alternative embodiments, X is a bond, O, -С(20), -СНе(ОНа), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», - MA» S(O), -S(O)MNA". In further or alternative incarnations, С - tetrazolyl, -МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(Не)», - ОН», - С(-О)СЕз, - Ф(ОМНВ(-О)2Ав ... MA cho) M(Av)», -MAS(-САchto)M(Аv)», С(О)МАзС(-МА1о) M(Не)», -«С(О)МазС(-САto)М(Ав )2, -СО»2В», -С(О)На, -СомМ(Ре)2, -ЗАв, -5(-0)Нв, or -5(-0)2НВв. In further or alternative embodiments, With - unsubstituted alkyl; X - a bond; I4 - a bond; and Si - - C(ОЙН". In further or alternative embodiments, Kz - H or unsubstituted alkyl. In further or alternative embodiments, Y10 - substituted or unsubstituted aryl is substituted or unsubstituted heteroaryl and Св is M/-(27 where UM is substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycle. In further or alternative embodiments, I 10 is substituted or unsubstituted aryl. In further or alternative embodiments, Iz is unsubstituted alkyl ; X - bond; And 4 - bond; and Si - -Оп». У подальших або альтернативних утіленнях, С1 - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил. Тут розглядається будь-яка комбінація описаних вище груп для різних варіантів. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення на запропонованих тут сполуках може вибрати кожний звичайний спеціаліст у рівні техніки, щоб запропонувати сполуки, які є хімічно стабільними та які можна синтезувати такими, як викладено тут способами, які відомі у рівні техніки. Наступні утілення формули (с), формули (0-І) та формули (0-ІЇ), охоплюють, але без обмеження, сполуки, показані на Фіг. 8-11 та в таблицях 1-4. Таблиця З, Мівривте вози індепьні киспотні замниаення МЕ х корми уд» Я з З ря -Op". In further or alternative embodiments, C1 is M/-C5, where M/ is a substituted or unsubstituted heterocycle or a substituted or unsubstituted heteroaryl. Any combination of the groups described above for different options is considered here. It will be appreciated that the substituents and substitution patterns on the compounds provided herein can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be synthesized as disclosed herein by methods known in the art. The following embodiments of formula (c), formula (O-I) and formula (O-II) include, but are not limited to, the compounds shown in FIG. 8-11 and in tables 1-4. Table C, Mivrivte carts independent acid substitution ME x fodder ud» I z Z rya -77В. геввдуЮ ТИВИ рф ее нини ни нн нення нин мон НС різке І ее мохів ЕКО. НЯ Е С оеета 0 ман Баш не) ІК щі І батик «мий СЗЗ : Щи і Спати Винна й нин нн 3-3 пи ВИНИ і б-метоксмиюидиняння КОНОНКО ре Й 0 000000ветя 00 етоконириднаси КБДЕЛЬКОМ приклад зе Педан» Ще о ї, пи і Се і ідкаю і придиноа-В ОМ іБИХ : : з ілвеутиа при : р : «ек І Пеимамн» РК. ; В Ії дк Я Я ри і пшидинеій НЕ 1 ОА Н ПН а: З НН, піридин У м ШЕ он р : а: 00 ї і жнезмво и ах НЯ Н й й ілюетил | знелна-ія | о | ОВ : 3-7 НД КБ аскоддааоьоА кН аз В їх "С Піхидиноо» і ; п гру ода її. Е й і аметокомишидинян 1 Зваксовдівзол-єія 83 Я СА 00000озпметни. 00 тконтридннсві пом овсадіюаття М ІЕЕ ів і йеметакоиондинеЯл ро. й Ва Я МИ І Придно» зметоксинюм длюзвові ООпразинойчть вв Е рлелу їі І КАМНІ ТОКОСВИОМААНАН ї їх ; Же Н нин: АВ НН ВИН,V. gevvduYU TIVY rf ee nyny ny nn nen nin mon NS sharpe I ee mohiv ECO. NYA E S oeeta 0 man Bash ne) IC shchi I batik "miy SZZ: Shchy and Spaty Vinna and nin nn 3-3 pi VINY and b-metoksmiyuidinyannia KONONKO re Y 0 000000vetya 00 etokoniridnasy KBDELKOM example ze Pedan" More o i, pi and Se and idkayu and pridynoa-V OM iBYH : : z ilveutia pri : r : "ek I Peimamn" RK. ; V Ii dk I Ya ry i pshidineiy NE 1 OA N PN a: Z NN, pyridine U m SHE on r : a: 00 i i zhnezmvo i ah NYA N y y iluetil | znelna-iya | about | ОВ: 3-7 ND KB askoddaaoyoA kN az In their "S Pihydynoo" and ; p gru oda her. E and i ametokomyshidynyan 1 Zvaksovdivzol-yeia 83 I SA 00000ozpmetny. 00 tkontridnnsvi pom ovsadiyuatty M IEE iv and yemetakoiondineYal ro. and Va I We and Pridno" zmethoksinium lyzvovi OOprazinoicht vv E rlelu and I KAMNI TOKOSVIOMAANAN and them; Zhe N nin: AV NN VYN,1. іЕнНвидяняя ія : «и 1 АЕтідзолооея где : нн СА І В-МетовснииДиНЯ ноя я 00 1ЛИЩетии НД вид | проговам ц : ія ав ПЕНриднноє» і А ккачховчима поко ЛЕрИДиНЯчИ» і вою і МЕ і І ВАВ КОКОН ОМ : Би : Те як ЕГНроказанее Щ : СО ВВНОСНЮММО сто : Но ВИДИХ і еметокоипюидиняві 187 ТОМИ НО Бау ОМ в МАННА о и ОН, ОКО о во в НЕ а ХНИ НИНІ МКК і інеетилх і флуоронридиня З СОМЧНОгеММИМН. ої ВНИЗ я й ах ТЕ хх кі : 5 хх З дак У ; у: Яка Ех сс Х Зх А з: ях х. ; Таблюцв я Карилчеторвавит ндоля та Мав тотароцяки надали ще Ух ї то Ми ож а и, Не ен їх КУ Я ОК АК ї їх з й ДЕННЯ сви НН ке ин НИ НН ИН а : Міридиног» : С воліхим Пемеатитьо- ік ; иа: в В яко ій іже И Кен Б: еВ ! : ійшметий ї і . пропито : Е Її в». «риднио- Е М і д-матиля- ДОБЕ Гай а литий 14 і ечпяміин і вропійно БВ: Н ї ке лняя Я : І кати» і :1. iEnNvydyanaya iya: «y 1 AEtidzolooeya where: nn SA I V-MetovsniyDiNYa noya i 00 1LYSHchetii ND vid | progovam ts: iya av PENridnnoye" and A kkachkhovchima poko LERYDYNYACHY" and voi and ME and I VAV COKON OM: By: Te yak EGNrokazanee Sh: SO VVNOSNYUMMO hundred: But EXHAUST and emetokoipyuidnyavi 187 VOLUMES BUT Bau OM v MANNA o and ON, OKO o vo in NE a KHNY NINI MKK and ineethylkh and fluoronridinya Z SOMCHNOgeMMIMN. ой DOWN i and ah TE xx ki : 5 xx Z dak U ; y: Yaka Ex ss X Zx A z: yah x. ; Tablyutsv I Karylchetorvavyt ndolya and Mav totarotsyaks provided more Uh i to Mi ozha a y, Ne en ih KU I OK AK i ih s y DAYS svi NN ke yn NI NN YN a: Miridinog»: S volikhym Pemeatityoik; я: в В како ий иже И Ken B: еВ ! : iishmety i i . soaked: E Her in". "rydnyo- E M i d-matilya- DOBE Hay a lityy 14 and echpyamiin and vropiino BV: N ike lnyaya I : I katy" and :12.3 роя Що і Злі лий Ей ми ТВ: 7 і іпшетии щи ОтРВИдНИ Її рони ВЕ ї Еткащино і ! й : : То ошумунЗ- Т. і я : Гніридин Хх ід жпіриміднній пе метитя яд: ад "ТНЕиДдиняХ» їй Зліватиній І чмТилье» ОШІ 14 5 ЕнБидивоя» і і дме і жматипеу» і ярої12.3 roya What and Zli liy Hey we TV: 7 and ipshetii shchi OtRVYdNY Her wounds VE and Etkashchyno and ! y : : That oshumunZ- T. and I: Hniridin Xh id zhpirimidnniy pe metitya yad: ad "TNEyDdynyaH" to her Zlivatynii I chmTilye" OSHI 14 5 EnBydyvoya" and and dme and zhmatipeu" and yaroiЕва. Ї змух шві Сех 1 - ії ккАчЕ Мі: Н ни а и НН о НН Кк АХ НИННННИИ НШННЕ ія х Придиня- а і явно і лхвватилея» | 5ЗВ зд «ридиної» : діяанткя Па. ЩО р-В т п Я НЕ УКХ НІ ПДК ЦНАНКИ: Е днянттнтнятнннн ВТМ с. | одиметипоутанові: ;Eve. І змух шви Шех 1 - ии ккаАче Mi: N ny a i NN o NN Kk AH NNNNNNII NSNHNE iya kh Prydynia-a and clearly and lkhvvatileya» | 5ZV zd "rydyna": diyantkya Pa. WHAT r-V t p I NOT UKH NO PDK TsNANKI: E dnyanttntnyatnnnn VTM p. | odymethypoutanes: ;Її. : омани» : ПЕ | Її їде в Е іяківтин я їй і в-во НЕ ОЯВО: і дяд " Підидиноя ! ід | : Її нн : Пе-ю ! інметин Й Я і в-ваовій івцетилй ЩО: щих І ведян» я і метою ін БА. ша с івметий : лридазини | : пн нан сан в в Їж ях НО ливи: Ко іме ТОакКи і Ти Ха МЕЖА їх ФУ ККУ, Ху і каш Н рік І іде о НЕ : 1Вщетил УМО. баз «брединоя: : 4 окметоконоб. ря | Б р х Батий і і піридазиній ВН и бала хУНраджнеє 14 і отівззадіях реч м му У і ке | інметий З ї; палаці | 13в | НИ : і чяк Ераднио- ів і зазолія |ВНКЛОПООНКК ке фо Ж ікони и Н ние ї Її їх о Н Но о А НААН НО А по ДАН КОКОН: з Пт Придиня іа ід І ЦИКООУТиИх : зв : радив Є я і оіазопій чи ОЗОКУ ТАКЕ вва. пн о НН АН ММА НН Кс НА МАМА ! г т ЕЕрВВЯНьх : К ревтідреанснйВ» |ЯМетилея» | яв? ! Бо я ЕНН о НН Ко ВИННА МНН ев І Ервидинй» К а-тіридин Гея» Б. рій текти БА ТОНИ УНІ ї тусуїи Н Н їх 15 Прудиноя а І Деу РОКІМТОИ ДН. 1 КМАТИНЮе і вв.Her. : delusions" : PE | She goes to E iyakivtyn I to her and in-vo NOT OYAVO: and uncle " Pidydynoya ! id | : Her nn : Pe-yu ! inmetyn Y I and in-vaovoi ivcetily SCHO: shchih I vedyan" I and the purpose of other BA. sha s ivmety : lridazines | : pn nan san v v Izh yah NO livs: Ko ime TOakKy and You Ha BORDER their FU KKU, Hu and kash N year And it goes o NO : 1 Donated UMO. baz "bredynoya: : 4 okmetokonob. rya | Brkh Batii i and pyridaziniy VN i bala khUNrajneye 14 and otivzzadiyah rech m mu U i ke | inmety Z i; palace | 13v | NI: i chaak Eradnioiv i zazolia |VNKLOPOONKK ke fo Z icons i N nie i Her them o N No o A NAAN NO A po DAN KOKON: z Pt Prydynia ia id I TSYKOOUTyyh : zv : radiv Ye i oiazopiy or OZOKU TAKE vva. pn o NN AN MMA NN Ks NA MAMA ! g t ЕerВVYАнх : K revtidreansnyV" | YaMetyleya" | yav? ! Because I ENN o NN Ko VYNNA MNN ev I Ervydiny" K a-tiridyn Gaya" B. riy tekty BA TONY UNI i tusuii N N ikh 15 Prudynoya a I Deu ROKIMTOI DN. 1 KMATYNYUe and vv.рт. т. що ее Не Хомик Іо І 17 : МмМетТий ї ій зок БД НИМИ ії» 28 і Піруднине» ід і вати ІМТ ідо Вже г й Іо НН джек І ахик ду сечі 1-Х ї пон МЕЖА 0 ВИДИ 000000СВБОНН Її 5 да кеди нхе : ік ; шо ВАТА ЛЯ» і дат ее прод 14 І бометмл пане от ПЕ ЕВ, С КЕ п Не ИН ас в БІ ункпобутипметил ЗБmercury t. that ee Ne Hamik Io I 17: MmMetTiy ii iy zok BD NIMY ii" 28 and Pirudnyne" id i vata IMT ido Already g and Io NN jack I ahik du sechi 1-X i pon LIMIT 0 TYPES 000000 SVBONN Her 5 da kedi nhe : ik ; sho VATA LIA" and dat ee prod 14 I bometml pane ot PE EV, S KE p Ne YN as in BI unkpobutipmethyl ZB0 НН її на нн ше же пеМетинтіваоля о є ІБН КОоМЯ Гаметильо» дз ши нн хх АННИ Я п НН З Й из дн м я Мети триюОльЯ Ще Зліазопій семетий і во. ов | ЕМметотао я дйвзелій м ВІВ. і дек Іі хеМетий паза я : 14 ідяд і пе Тв і в-пазхуця пом Он с ж А ИН КОМОД ВИН За Яка МИКНН Ж, ік т аВОльЯ 4 ВА МеТОКСиьЯ» м ваз роди Ку НЯ Ко пода 121 ха Н сов ие МаетипмазаьЯх 4 ПВ -матТокеня» ЗД ТУ і кан ни и НН з НН о якіх МНН. 8-23 Пе іа і 2-тідазоліяй сетил іа іх т Р.0 NN her on nn she same peMetintivaolya o is IBN KOOMYA Gametylyo" dz shin nn xx ANNA I p NN Z Y iz dn m ia Mety triyuOlYA Still Zliazopiy semety i vo. ov | EMmetotao i dyvzelii m VIV. and dec Ii heMetyy paza i: 14 idyad i pe Tv i v-pazhutsia pom On s zh A YN KOMOD VYN Za Yaka MYKNN Ж, ik t aVOLYA 4 VA METOXIYA» m vaz rodi Ku YA Ko poda 121 ha N sovie MaetipmazayYah 4 PV -matTokenya» ZD TU and Kanny and NN with NN about which INN. 8-23 Pe ia and 2-tidazoliai cetyl ia ich t R.ЩИ й пометипог» і НА і Коза бра ІК 3 ряСМУКТЕВіх ідей ! і жо і Банзетазалеча ж тіазопі ЕК дови В. : ОБМеуивтаваям : ОДметип-о» : із рих з 14 в нримідини ЗИМИ ТВОЯ.SHI and pometipog" and NA and Koza bra IC 3 ryaSMUKTE ideas! and zho and Banzetazalecha same tiazopi EK dova V. : OBMeuivtavayam : ODmetip-o» : from ryh with 14 in nrymidiny of YOUR WINTER.АЙ і Бенкет Я і б нрУумідиній ж ЩО 3. : і внмано З І А ридняя ДИ : : і ач "ПНендиневх Й ! щ ше ЧЕ пла Мети» і ! ян "знметий Я платив нетиМ волілтіо Б.AI and Banket I and b nrUumidinii same WHAT 3. : and wnmano Z I A ridnyaya DY : : and ach "PNendinevkh Y ! shshe CHE pla Mety" and ! yan "znmety I paid netiM voliltio B.МН Ин и АННИ нн МНН НИМИ : : Я ЕАрмдин» Ї БО допиштУнтзан свати РТ : 2-34 Н ї і ІЗ; ЗВО ЕМЖх : 4 : ой «МИТ УГТ роти і вла Н зх і Ппридинху» : з і бБаебБпуОротнаомхУ оп жеМметигьхх : во і Ком пече ІК гени у хх НК І НН НН НН КАВА НН зв і тВвидиня» | з Пблрифлуматить о яеветинях і ! ИН со а НК НН і лваоТ Я й : прапілтію і 4 і дод І Піридиней» : їх : ще 1 ВеМЕТИТЬя» Я : 7 і; м й і буметилтіаЯ о ен : Е іа і ун диньо» Ї і . ох п датилих : В Га г.MN In and ANNA nn MN НИМИ : : I EArmdin» I BO dopishtUntzan svati RT : 2-34 N i i IZ; ЗВО EMЖхх : 4 : ой "MYT UGT roti i vla N zh i Ppridynhu" : z i bBaebBpuOrotnaomhU op zheMmetigхh : vo i Kom peche IC genes in xx NK I NN NN NN COFFEE NN zv i tVvydinya" | with Pblriflumatit about yavetiny and ! IN so a NK NN and lvaoT I and: prapiltiyu and 4 and dod I Pyridinei»: ih: more 1 VeMETITЯ» I: 7 and; m y i bumetiltiaYa o en : E ia i un dino» Y i . oh n datylyh: In Ha g.ЧЕ й й 4 і Мметн тазом : ! о в НН КОНЯ АКВА ДОК а Б ДАНА НА іш і Пезиденее- : Н І Слдетидоо» ШЕ С ПН 14 ен ве з НИ ВИННИЙ Я: ї НИКИ Ки ЗИ Ву ту ме пн пи в З домо пив зими їз ях НН Пере ваи їх 1: щк ШЕ. - : А щи ог нвидннгя 4 і понсазетьЯя металу : ! за : Рбряденоє» а | вкдиметил. іжаетеля» аю.CHE and 4 and Mmetn pelvis: ! o in NN KONYA AQUA DOK a B DANA NA ish i Pezydenee- : N I Sldetidoo" SHE S MON 14 en ve z NI VYNNY I: i NIKY Ky ZY Vu tu me pn py in Z dom pyv zimi iz yah NN Pere vay ih 1: shk SHE. - : A shchi og nvydnngya 4 and ponsazetYaya metal : ! for: Rbryadenoe" and | vkdimethyl. Izhaetelya" ayu.НИ ІН МетиИ Е 1 воковолеія і препут НІВ фе КВх ом мин ан Зоо во око а З оон оно в вн я ою І Гри иниях їх І ДМЕ диня бий : і чу я 4WE IN MetyY E 1 vokovoleiya and preput NIV fe KVh om min an Zoo ovo oko a Z oon it in vn ya oy I Gri iniyah ih I DME dinya biy: and chu i 4Ки їх їж їх Ї тд ї Н зд : Піриднноо» 4 о пеяетигіджнУєО жмегилна» кв ! 2-44 іриднняєх а і еватипоміднаютЯ | жвавтиле» ! : шо НИня КК ке НН НН ДИ І Гериднноя» ! ї Ще тя-метилня» : ! їй КО їй і Ведазелячя АННА : Я іа ке Піфидиня» ід і йоматилоімідането» мети» і : зд :Гіридинох» ік о беметоксипірндинне- еметилья» і в1о ! пи НА А НА НИ Кк ИН МИНА пн нене рою мод ново он оон ве прин ТЕ прогнав на аа аа ї ОЗНА Н Їж напука й В ВОЗ шк пн В нн р т Рннмиин-» ! рив і Ти : і і ав : Пірен 18 і ВюкдинЯчя явепістів : ди : й ем И» Я : Н ВТ иКИдика : і вза ера: : МИЛИ і Н с-аЗ Пе ш | віразолччи пропігтію синя : : ПДМ : їж сут гл Й й : Її Ге ІТНВЯДиНе 14 ЕВ Е а е : пропілто : Н зд пУнридинє 14 і ОУЕН ОЛЯи : позпілто і : ром 13 : ї Ч ІН ПО: ПИТ ридино : 4 Н Б-матив її о : КОЛ і Н І Ще НВ зо ЗАНЬсЯ 15 ге г з 7 ї ухмкуі кукі : : са і інфетки Н сс з АН кс НН р і Приднной- : 4 ія етим і о» Ж Ме влея Е ! інка Гмариее їх Ї одні і пеовіи : і я і івметни : о ік НН мі ОБ НИ НН ними м кни ж нин й ; не Поквет ния. ! : ІЗ НриИдДиНУК і 4 і З дусі Ну Ма Я ! їв : осн 7 15 ів ков ати пропо ші р НК мед ї ЇХ дз її диму ІТИ ТИН БК о: і нкЕ :Бурндкнох їв Падав пропінтю р Е пн о Е Ще полк жо ЗеМНТИТЬ Я» : Е і зда о Пірндянох НКУ ОМетипчяразатяи олілтю : Е ро І пнаме 7 Н Іра юЮ її ПО родиди о» і Со діаніеня що метил. Е ї ЕЕ МЖК ї 1 Зх НУ ух ї НИ : у їзду БЕК Н " 14 іє ивтндя - пвомотно Е і Е ГИ ДиНкех : і Я отетрдаті ; си Я Е два Ми ий ій уттетраваня проплтію Е Зитннннняня пуеннтонн В нти панни нини ї і ре отих З : : : І бальних : прак ре р : : і зе Ереднеє 14 І жеТе крана пропітню : і ПО Ева» і, і ветагьтетразольм йчметялх- : і п- пЕпВиДеНЄ 18 Ще повію : Е 1 1--Х вон ним Мова и КИ : і ом зи ее : і демиту тато пф ти і : 1 да : Тнридяняа й р ї : пукопінтів Ї і НЕ | : 7 1 : ЧУ НУЇХ : і пом пи од мо і Н що од і ємне аа ае зи і ав 1 Н ода : Геридинех: 14 і аепіридання вро Б ин В Б що те мати Н Е і 2.83 ОК Я І ридання о вропінтію : ! роти ї раху у : ? а ОО НН Н : Нет ї нн п В вв : : рення Пн : шо т дветитя ри ше «Піриднео ій ОУЦІВМОПВНЬО ооеліто ши Ше 1. Но : їх су Н і роя іде : : нини ни п а : ОМ НКТ ШІ ідол т ЛУКА АН АЛЛАХА ї. : : ; ї я : ж ее мтТАлЬя- ішдяо Н ї кеди Е ТЕ ккіноква пк 2 КУ Са! с 2вк о Екридннх НЕ о трифнусрметелтои пропо ї рем Сішпвштий і І доки і! і і : фанння ПУ КТ У У т тн : ВУЗу : й шк і Е Н Н Грнамао? і НК пекнічия т Ечавтипеях ! ! саа певведиея ЧЕ: | ЦеТелам вия троміто : ! ! " Півмаин-В» : і хематоксипіринідин гметиня ВЕ: аву пр хЯ і яв ії пропіно | ! Н Тек кі ! : ши 5 8: ІМТ вв ! Зав | Пвдив о я ОпМеТОКоИ ВО ТЯ попі Би ро Тука : Я ТтрОгЕи | і Н пекВлусьо ї І б метки щиноя. дея» і : ї рн шю КЗ Н те Код Н : ек Н ЕК ї БЕ ЩЕ ГпрЗпто | : ин оо с З ? Й ШО І НИ щі | : і ГЗАрлувно , : Злавтоксипізидиноя. бметимо ЕТО Три деноє» Ви ЩЕ і препітно пен Он и нон ТЕ УК А І КУТА : о ЩЕ і барлувою» Нм ни а и вн АЕС АН НН НН обповукаф Кос ВОЗИ он В нн : прядимея» : це х прептно : Е ! НН ї ! ! : Е і АРКИ : Не й стул. шої с - : : І ота : 5 о ЩА і р-метоксипридиня | чани я» : і ! с ілюютим Е І | : Е їз ІМТ ИДИН І а Н «МЕТО ОИДиНО ТЕАТР і ВІ ї їни щи й їж Іо ї й м - їх ї г : авматив Е ів с прощ : Е іа з4 і йцівненидян с: а і е-метокосипіидин.Let them eat them. 2-44 iridnyekh a and evatypomidnayutYa | lively" ! : sho NInya KK ke NN NN DY I Geridnoya" ! It's still more than that" : ! her KO her and Vedazelyachya ANNA: I ia ke Pifidinya" id i yomatiloimidaneto" methy" and: zd: Giridinokh" ik o bemethoxypirndinne-emetilya" and v1o! pi NA A NA NI Kk IN MINA pn nene royu mod novo he oon ve prin TE drove away na aa aa i OZNA N Eat napuka y V VAZ shk pn V nn r t Rnnmyin-» ! ryv and You : and and av : Piren 18 and VyukdinYachya of Yavepists : di : and em I» I : N VT iKIdyka : and vza era: : MILY and N s-aZ Pe sh | virazolchchi propigtiu blue : : PDM : eat sut gl Y y : Her Ge ITNVYAdyNe 14 EV E a e : propilto : N zd pUnrydynye 14 and OWEN OLYAy : pozpilto i : rum 13 : y CH IN PO: PIT rydino : 4 N B- had her about : KOL i N I Still NV zo ZANsYA 15 ge g from the 7th uhmkui kuki : : sa and infetki N ss z AN ks NN r i Pridnnoi-: 4 iya etym i o» Ж Me vleya E! Inka Gmariee them They alone and peovii: and I and ivmetny: o ik NN mi OB NI NN them m kny zh nin y; not Pokvet nia. ! : FROM NryYdDyNUK and 4 and From the spirit Nu Ma Ya! yiv: 7 15 yiv kov to offer r NK media IH dz her smoke ITI TIN BK o: and nkE: Burndknoh yiv Padav propintyu r E pn o E Still polk zho ZEMNTYT I»: E and zda o Pirndyans NKU OMEtipchyarazatyai oliltyu : E ro I pname 7 N Ira yuYu her PO rodidy o" and So dianienya that methyl. E и EE МЖК и 1 Зх НУ ухи НИ: у езда БЕК Н " 14 ie ivtndya - pvomotno E and E GY DyNkeh: and I oterdati; si I E two My iy iy uttetravanya propltiu E Zitnnnnanya puenntonn V nti panni niny i i re otyh Z : : : And balls : prak re r : : and ze Eredneye 14 And the same faucet will be soaked : and PO Eva" and, and vetagtetrazolm ychmetyalh- : and p- pEpVyDeNE 18 I will still prostitute : E 1 1--X von him Language i KI : i om zi ee : i demytu tato pf ti i i : 1 da : Tnrydyanyaa i r yi : pukopintiv Y i NE | : 7 1 : ЧУ НУЙХ : i pom pi od mo i N that od i yemne aa ae zi and av 1 N oda: Geridynekh: 14 and aepiridana vro B in V B what te mother N E and 2.83 OK I And sobs about vropintia : ! roti y rahu u : ? a OO NN N : Net i nn p V vv : : rennia Pn: sho t dvetitya ryshe "Pyridneo ii OUCIVMOPVNYO ooelito shi She 1. But : their su N i roya ide : : niny ni p a : OM NKT SHI idol t LUKA AN ALLAH i. : : ; ii i : zh ee mtTAlya- ishdyao N y kedy E TE kkinokva pk 2 KU Sa! s 2vk o Ekridnkh NE o tryfnusrmeteltoi propo i rem Sishpvshtiy i I doki i! i i : fannnya PU KT U U t tn : VUZu : and shk and E N N Grnamao? and NK peknichyia t Echavtipeyah ! ! saa pevvedieya CHE: | CeTelam vya tromito : ! ! "Pivmain-B" : and hematoxypyrinidine hmetynya VE: avu pr khYa and yav ii propino | ! N Tek ki ! : shi 5 8: BMI vv ! Zav | Pvdiv o i OpMeTOKoY VO TYA popi By ro Tuka : I TtrOgEy | i N pekVlusyo i I b metki shchinoya. deya" i : i rn syu KZ N te Code N : ek N EK i BE SCHE GprZpto | : in oo s Z ? Y SHO I NI shchi | : i GZArluvno , : Zlavtoxipizidinoya. bmetimo ETO Three denoye" You STILL and prepitno pen On i non TE UK A I KUTA: o STILL and barluvoyu" Nm ny a i wn AES AN NN NN obpovukaf Kos VOZY on V nn: pryadimeya" : this x preptno: E ! NN і !! : E and ARCHES : Not even a chair. y yny shchy y yzh Io y y m - ih y g: avmativ E iv s prosch: E ia z4 i ytsivnenidyan s: a and e-metokosypiidin.Бема тТИгю» : ! Ге тин 8 Іі Х-метокоипіридиням за-матилюх : ! Кт ІЛ ДЯННях Ес 1 і Н тс Н : ШІ : омели Е НЕ : вропівптів Е : НЕК М Ї Ї 7 : : ї по ооо о ооо нь зом во по о о о оо ово он в мо ооо пово нн лю ОЗЯТИЛННОМДИНЯ я і фАметокоитоициня а матил» вав рт із ТО їх Її : К БО Н І ї ХНИ : іа : : пропілтвх : : аску І МімОолін-Я» іа і а-метокситридинояе сячматии й» : КО і рел 15 їОжу їх ї х : їх І і : вштий Е ів кпропінтю : : зла Беру вхНоМН в І Яметоконпіридиноя: леМетипья. : шт. ро і лдметий : ія :.пропілтів і і вч : Хінолім-я» г и : ди а о п КУ : вюетий З і Вевпуортридиниія пропіно : Е і яв Ана. 14 і жметокся помили ня Я метил.Bema tTIgyu" : ! Hetin 8 Ii X-methocoipiridinym za-matlyuh: ! Kt IL DIANNYah Es 1 and N ts N : SHI : mistletoe E NE : vropivptiv E : NEK M Y Y 7 : : i po ooo o ooo n zom vo po o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o fAmetokoitoitsinya a matil" vav rt with TO ih Her : K BO N I ih HNY : ia : : propyltvh : : asku I MiMOolin-Y" ia and a-methoxytridinoyae syachmatiy y" : KO and rel 15 iOzh ih ih kh : ih I and : vshtyi E iv kpropintyu : : zla Beru vkhNoMN v I Yametokonpyridinoya: leMetipya. : pc. ro and ldmety : iya :.propiltiv i and vych : Khinolim-ya» g y : dy a o p KU : vyuetiy Z i Vevpuortrydiniiya propino : E and yav Ana. 14 and a pinch of error I methyl.Е роя Корок ОХ 15 ї дян : Н Ці : давати й Е ЦК с вропитю : Е : ги ж В Ії : ї ї и І Хіналінно» ід 1 Бу 1 Мати : Е іх ПИВНИ З тому : Е Н І БЕК ИИи : Н ше й : пропьтю : Її ї : ода Я Н Ї ро т ї 3 - ФАТУ ІНДИК: ід - с ще тхмети 2. : - Е 1 8-85 ГЕ уктакусчяи вин 14 і опувннридим ячи ! в ЗУ Кон КОПИТА ї.E roya Korok OH 15 days : N Tsi : give and E CK s vropityu : E : gy zh V Ii : і і і I Khinalinno" id 1 Bu 1 Maty : E ih PIVNY From that : E N I BEK IIy : N she y : proptyu : Her y : oda I N Yiro t y 3 - FATU INDIK: id - s still thmety 2. : - E 1 8-85 GE uktakuschyai vin 14 and opuvnnrydym yachi ! in ZU Kon KOPITA i.ДНИНИ пропо : Е і і Хічалін-о» і Б с дометийьо» : : ля : ХВОЯ іщ Гени МИТИ? ! : ря г Я і три лусрматЯтНоМ Цой ! і і с іпватий 17 о трифлує РКО пропінтіо : Е яти ДиИН с 5 дента БО В-Матилеях ОН 18-84 ід М Б. ія і Зеадпузриокдиневия ан Кг ОКО с еко ПИКА Не АНОДА ок і Хінелін-о» : і; : 0 ВеМаТИНІ» Гвдю . оа-нк с вветит. ій і Заблувртридиня прагів вк сс ШЕ Н хе у Н : на І ЦИТ : : іонна в оон но оон и ії кт і Хна іє Не Я 51 ТИ-Я- : Я О-щО | пики ІЗ і ж етокситридин- улачінй і ! : : ІОВ і Н ша І пери ї : оз : Піриднняй- в | -карсезковмщо» пж-метил-г- дз І з інметил ЕД і видно вропитю | Е і яка Гри динее- щ ік; : що ГИ МетТялеЯ» їх ! р-н Бл Но І оцінених ТОК. ще : Єірядин» : і : з БДаТИЛиЯ- І дяд 1-88 лк т й 7 14 і б-метокситазат я сви а ЕЕ і яде хе ббрвдиня» ! я ія Мметмипридиням пометилня» ! 5ай : роми хи ж й : Ту, хе ІНК ром» Н Н ОБ НИКТМ і НЕ-Я їх пОеа Н : ин ні оо ніс мин нні зн во п іі о о о о пов порвав ікая С ПондЕн-е» га ітрифлусрматииь метил» в рені 15 - ік: І упуєгхгін ; їд зеуві р І і вметий ; : придкног-івй з пропілтю | і ши Б нн пк а ек КО Пити Н слветин й Ще. ж етоксонтавньяя ьо суюпіне ТЕО: І «а У ЕКондиних я і длавтил-ваідаатьях с меТигьях іддз б-ка І інки ! ЩЕ і нпеуінх 13. : ГП Ебридин-о» : : : ши я ! : ще БА ОвнИ а ІД ВтТОМсУНоИДиН У: Я Б мете Щі : ОК провин їД 1 обвалу ВО шк: ил ж ня дме Піридяноя» й і бометокомивидння Па Метил аю. РУХ Тспк ой їж І ОН : і го ще «Ківндяноо» у ОвометокснпіридиноЯ: е-метитя ЗБ а і В З Не і пев Н і і 5 ї Брвдянях ід і жжарозккаміди Ое-МеТИЙоя» У ее нет пи с о НН Ко МНН МИНА я М ння зм МОМ т т тд Ї : і зда : Рпрядиноях ід о беетип-лірадиея» п жчметилоя. ва і (бр усре іа І ЯМ тОокиии ди неМ. | жМеТИлях дов і ІК і пірнання НЕ р й " ; Кущ ЗО. ру | вриденя І ів і проміто | : щі І Е.МерТокоих Н і : п Уч З : Ї сук Я їх Метонси» : і мета нОидиНмМ пет тЬЯ» вда жа і придиноє 1 ЦЕН преантію в : | ЖМетил і І еметоксМлрициням п хеметигь о» ТУШ сни : придянор» ій їй і і проліт р ї ЖАЛО і ій ТАКІ КУ : Е їв : гроно : Е рин -- : кА дигатм і Н м ІЧ ще їх - : Н і. | БМетня й я іт лузинетним те-меатиля- вв У і ЕВ ДКНоЯ Е Г, тої ЇХ кукохе учня Те. рек : тридин ще ІЗ і щридиневову т ярОогНо Е Я і щікл й кети В. ік і БУВ пуснматим о жметило- сада ану І: ПЕД УНях 15 Р домах вк Її урн й : рЕЛУх с придиКя 7 І пюридяноя ів Ії пропитю і : ї БЦ НН ККУ ї і м Й Й сек зсеткї Н сасячи ж : Н і ; у Бецикповоон Е і шУметоксвпіриднням с еметигьх» іш ТАМ і прзядинея й 1: й : езус БОЮ: МНН ПОБАИ і ШЕНН х прогпнита : Я ! ЕмМетий : . п КИ ШИ рани г. і бметиттіудиной» доматил-о» вв ря і ЮДИ НУЮх їй іїж і пен не р Іі не т: ! 1 й БЕНКЕТ Н : влад ми по а б-метокси» і12-метиля» во 12-30 і пфридиняо- а Е деккчяах : І кцчерчічяя ще. іє В і придни ! : піридазин-яні КЕ проМниНо і : і вн А НН МАК ни 7 Ада ждих Н ї їх Й ж ; : ДИ меси ре Щи нн Кн яю в пя-Оу і Види» 14 ОСТОВТОКОИТОНДИНВ о остілтя В. ! сонне БСК по АК пи ще тре і екморотнридине! ї ш-мМетокоипридиня пхати лой» вав нн о о вини нн НК мання ід ї- пек ! і а ат Б и НИК ійетрифлурюметить | лчматилой» ОВ. ян НН НЕ ен о НН а «їй І БОР Чіа х» я І ДТ фур ктть уеметили» іда3 рт іт ічнтия : : вридинехчя пек НН НИМ, они р Во ни мн АС кроти КИ воно ? з іч Вридиниях й ! ветокоимоидня на 1Ж метні Як во о о о ов Под о ий зи тою Ом меоиеці ХО й мо : Н ід 435 ве; св « і дметонсигівидиний» пеметилья: дя ше 3445 ПЩічнвидянх 4 і б-метокоипридниняє пхмМеТАльх» во БАХ Ек ІЗ іа І дме тив р : нин нн но мон, нн Т м пове ІК квт Я | Н і» 314 па НН І блиатокомпридинои Ват ів. ше 1 н й я 1: : се ух роко : ан о Он зни нин ше Т- зх их і Н Н ІНВ ИиДННУ Ех : Н ТАМИ іде :ЗНЕ оон на: І ЖУВТОКОМТИЯ учити Пежо НН оо ке ШИН ве: НН НН сх КН вх для ІБ іпіридинх | Не ! 2001 ВемМетидеЯх Її, : бя-ІВ ія Рид 14 ува м НІ НИЦІ 1844: і січні ТМИ : і І при ту Е : ія : півня тео іа і Ума токомпцидиня. 1еметилья» | вза Б (о Тридиня 7 НЕ і пропо і : Н ДАКДетиле і : : Й Н Н : ІК ЮК 1 НК з, дич й їх че Н ї і яляв І ппіннхнівитя ! і трифлуюиматиль п ХУматалйх дя СЕ-18 І: Віридена» 4 НО ОД Е в 16521 : ДН В і пізидиней-я і пЕпНиНюЮ і : : ря Бай цк : | д-матоксипіридев. "г-метип-о» | ка я : дуветиптридин» 1й не і поопінно : 535 : : ЗБ НМВТКА Н і ЕН і : ід р ; ід і б-триюлусрметиль п хметий-о- І дяд о. їх Ух х я х ей не В НІ Н ? Се-2о і ДИМеТИЛОЦИДиНе Я Ї ікон тв ї речи МВТ. Г- інет. ШВИ , вішвИДУНАЯЧИ і пропілтю пий : зн і Бемзотіззане а і Мат коди | хмМатТил-я- вва ! ра І ерхааохуя ї їж : те ДЕхге: кН : : мети Е ЦЗ ї пропілто | : зл ії Бемзотівзаль» 4 ПО блрифлусрметил пуметия о» вва і дове і ев пазом» : | ЗМетТокоипіидиняа ЦИКЛеВутикавО я Пе : Дрметил й в ній 0 зн в он по о М шко ООН нн зн НИ : Банзопазайе я ОВрифиусрметий. ОМИКЛОбуТИЛМеТИ дав рялтят : Віпметий Й і ридиквя їв Па : паля |ПЕТИЛТИДЕНОЯМ | і яметокселіридиною» пе-метинпю» вар і лзд і МАБлЛиННКДнНях І З скввніюні кока коні І КВН АВМЯ» І дкау рІЖи : іпьннтилй я | ТЯТОКСИТрИДИНЯЧА о сеулитю Ва. Доляхяхяннякяткяянянянняя х во рів пн - маса мамам пре -Е их ШТ. пу ккжианлкканияих че кликали ї Тех ЕН и ія трифлуррметить 0 пееметило» ід і яв С бБЕтиппіридннох і у і лтрифлурматий паметалй» і до? рот о - Н лах Ху Н : їх Н ї ї пн НН НН ех аж Б ЗНА СК НН. : і КоАйк минали: Е 17ж щ-й. Н : зе п мативіридян у р-енжсипазвняву с етТиль» да і жтяаа РОН ЩЕ І В ТОКСИНИ р ІБ. ПО ко кан НН НААН НВО НО сх іх ИН НИ, Її а чек а а і ; БОГ Ммеатильо» ї ш. і га сети, 14 і еметокомтіазольяівй пропілтіо ЕВ. ; вві | ВМЕетипоидин їх і буматокоитридиноях п ухметилье- дм в війметиа і ів : пропілтію 4 Гана 0000 Вівийдиняе 00100000 п еметокомевиднноям 000000 Га-133 : сечегчи Ж 4 й сипірне іцикпобутилметий ВОО Е є і ЗКАВЕТУН НИ ДИНе і Аме ОКОМ НКУ І і В іон ще не ЩА Я й ВД ірина й и газу одяметий 15 іт пМиклОомутинмат ВО Ї и М ї Не панна но а еп а а у ЗВ: Н заз : мете іпіредине я Я з-метокстридинов. іеметигеироаті. У 7 І МЕМ В ЩЕ ВК 4 2185 і ХНН» а І ВеМетТокоМт ЕВ диноХ. ХМ атТИгье» Во Е пелтішх Ка ; р 15 Н зе РУ і і Пхрчеліно Я КН и о АННИ Е мав : Хволпн Ко а Пт рефнусрметня я ВНаТИ! а в пн кіз НН НН Ко лак НН а А АН дя ! хінелін-» : я : бетрифлусрметил» пеметигья» : вов ! ПН НН Но в Кк кА ДН НН, : КВУ : : УТ суда їж дам. : : зав С Жіногнней а пбоматокою свметипь? ви. о ТИНИ ! і ридазинояи і пропійтю Я :DAYS propo: E and Khichalin-o" and B s dometyyo" : : la : HVOYA isch Geny WASH? ! : rya g I and three lusrmatYatNoM Tsoi ! i and seppatiy 17 o trifluye RKO propintio : E yat DyYN s 5 denta BO V-Matileyakh ON 18-84 id MB B. iya i Zeadpuzryokdyneviya an Kg OKO s eko PIKA Ne ANODA ok i Khinelin-o" : i; : 0 VeMaTINI" Gvdyu . oa-nk s vvetit. iy i Zabluvrtrydynya pragiv vk ss SHE N he u N : na I CIT : : ionna v oon no oon i ii kt i Khna ie No I 51 YOU-I- : I O-shO | IZ peaks and ethoxytridin- ulachiny and ! : : IOV i N sha I peri i : oz : Piridnnai- v | -karsezkovmscho» pzh-methyl-g- dz And with inmethyl ED and it can be seen in vropytyu | And what is the game? : what did they do? District of Bl No. I of the rated currents. also: Yeiryadin" : and : with BDaTYLiYa- I dyad 1-88 lk t y 7 14 and b-methoxytazat i svi a EE and jade he bbrvdynya" ! I'm sorry for Mmetmypridynyam"! 5ay : romy kh zh y : Tu, he INK rom" N N OB NIKTM and NE-I ih pOea N : yn ni oo nis min nni zn vo p ii o o o o o pov tore ikaya S PondEn-e" ha itryflusrmatiy methyl » in reni 15 - ik: I upuyeghgin ; eat zeuvi r I and sweep ; : pridknog-ivy with propiltyu | and shi B nn pk a ek KO Drink N slvetin and More. same etoksontavnyaya yo suyupine TEO: And "and In EKondynyh I and dlavtil-vaidaatyah with meTigyah iddz b-ka And inky ! MORE and npeuinh 13. : GP Ebridin-o» : : : shi I ! : still BA OvNy a ID VtTOMsUNoIDIN U: I B mete Shchi : OK provin yD 1 collapse VO shk: il zh nya dme Piridyanoy" and and bometokomyvidnya Pa Metil ayu. MOVEMENT Tspk oi izh I ON: i go even "Kivndyanoo" in OvometoksnpyridinoYa: e-metitya ZB a and V Z Ne i pev N i i 5 i Brdyanyakh id i zhzharozkkamidy Oe-MeTIYOya" U ee net p s o NN Ko MNN MINA I Mnnya zm MOM t t td Y: and zda: Rpryadinoyah id o beetip-liradieya" p zhchmethyloya. va i (br usre ia I YAM tOokiii di neM. | zhMeTYlyakh dov i IK and diving NE r y " ; Kush ZO. ru | vrydenya I iv i promito | : shchi I E. MerTokoikh N i : p Uch Z : Y suk I am their Metonsy": and the purpose of the nOydNmM pet ТЯ" is possible and pridyna 1 CEN preantium in: | cluster : E ryn -- : kaA digatm and N m IC still them - : N i. | BMetnya and I it luzinetnym te-meatilya- vvv U i EV DKNoYA E G, toi IH kukohe pupil Te. rek : tridyn still IZ i shrydinevova t yarOogNo E I and shchikl y kety V. ik and BUV pusnmatim o zhmethylosada anu I: PED UNyah 15 R domah vk Her urn y: rELUh s pridyKya 7 I pyridianoya iv Ii propytyu i: і BC NN KKU і i m Y Y sec zsetki N sasyachi z: N i; in Betsikpovoon E i shUmetoksvpiridnym s emetigkh" ish TAM and przyadineya y 1: y : ezus BOYO: MNN POBAI and SHENN x progpnita : I ! EmMetyy :. p KY SHY rani g. and bmetittiudinoy" domatyl-o" vvrya and JUDY NUYuh her iijh and pen ne r Ii ne t: ! 1 and BENKET N: vlad we po a b-methoxy" and 12-methyl" at 12-30 and pfridinyao- a E dekkchyaah: And kccherchichyaya still. Come and come! : pyridazine-yani KE proMnyNo and : and vn A NN MAK ni 7 Ada zhdykh N i ih Y j ; : DY mesy re Shchy nn Kn yayu in pya-Ou and Vidy" 14 OSTOVTOKOITONDYNV o ostiltya V. ! sleepy BSK on AK pi still tre and ekmorotnridine! i sh-mMetokoipridinya phati loi" vav nn o o vini nn NK mannya id ipek! and a at B and NIK iyetriflurumetit | Lchmatiloy" OV. yan NN NE en o NN a "her I BOR Chia x" I I DT fur ktt uemetili" ida3 rt it ichntiya : : vridynehchya pek NN NYM, they r Vo ni mn AS moles KI it? from ich Vrydynyi and ! vetokoimoidna on 1Ж metni Yak vo o o o ov Pod o y y tyo Om meoietsi HO y mo: N id 435 ve; sv "and dmetonsygivydiny" pemetilya: dyashe 3445 Pshchichnvidyankh 4 and b-metokoypridynyae phmMeTALkh" in BAH Ek IZ ia I dme tiv r: nin nn no mon, nn T m pove IK kvt Ya | N i» 314 pa NN I bliatokompridinoi Vat iv. she 1 n y i 1: : se uhroko : an o He zny nyn she T- zh ikh i NN INV IyDNNU Eh : N TAMI ide :ZNE oon na: I ZHUVTOKOMTIYA teach Peugeot NN oo ke SHYN ve: NN NN шх КН вх for Ипиридинх | No! 2001 VemMetideYah Her, : bya-IV iya Ryd 14 uva m NI NYTSI 1844: and January TMY : and And at tu E : iya : pivnia theo ia and Uma tokompcdynya. 1emethylya" | vza B (o Tridynya 7 NE and propo i : N DAKDetile i : : Y N N : IK YUK 1 NK z, dych and their che N i i yalyav I ppinnkhnivytya ! and trifluyuimatil p Khumatalikh dya SE-18 I: Viridena" 4 BUT OD E in 16521: DN V and pizidinei-ya and pEpNyNyuU and : : rya Bai tsk : | d-matoxypyridev. "g-metyp-o" | ka i : duvetiptridin" 1st not and popinno : 535 : : ЗB NMVTKA N and EN and : id r ; id and b-triulusrmethyl p hmety-o- I uncle o. ih Ukh hya h ey ne V NI N ? Se-2o and DIMETHYLOCYDINe I Y icon tvy things MWT. G-inet. SHVI . and dove and ev pazom: | yametoxeliridinyum pe-metynpyu var and lzd and MABLLYNNKDnYah I Z skvvniyuni koka koni I KVN AVMYA" I dk Ау РИЖы: ипннтилы я | TYATOXYTRIDYNYACHA about seulitis Va. Dolyakhyahyanykyatkyayanyannyaya h voriv mon - mass to mothers pre -E ih SHT. pukkzhianlkkaniyaih che klikali i Teh EN i iya triflurrmetyt 0 peemethylo» id i yav S bBEtippyridnoh i u i ltriflurmaty pametaliy» and to? mouth o - N lah Hu N : their N i i pn NN NN eh azh B ZNA SK NN. : and KoIk passed: E 17zh sh-y. N: ze p mativiridyan in r-enzhsypazvnyavu s etTyl" yes and zhtyaaa RON STILL AND IN TOXINS r IB. PO ko kan NN NAAN NVO NO sh ikh YN NI, Her a chek a a i ; GOD Mmeatillo" i sh. and ha seti, 14 and emetokomthiazolyaiv propyltio EV. ; in the | VMEetipoidin them and bumatokoytridinoyah p ukhmethylyedm in viimetia and iv: propyltium 4 Ghana 0000 Viviydynyae 00100000 p emetokomevidnoyam 000000 Ha-133 : sechechchi Zh 4 and sipirne icikpobutylmethyy VOO E is and ZKAVETUN NI DINE and Ame OKOM NKU I and V ion not yet I and VD iryna and i gas clothed 15 it pMyklOmutinmat VO I i M i Ne panna no a ep a a u ZV: N zaz : mete ipiredine i I z-methokstridinov. iemetigeiroati. IN 7 AND MEM IN STILL VK 4 2185 and KHNN" and I VeMetTokoMt EV dynoH. HM atTIgye" Vo E peltishh Ka ; r 15 N ze RU i i Phrchelino I KN i o ANNA E had : Khvolpn Ko a Pt refnusrmetnya I VNaTY! and on Mon goats NN NN Kolak NN a A AN dya ! kinelin-» : i : betriflusrmethyl» pemetigya» : vov ! PN NN But in Kk kA DN NN, : KVU : : UT suda eat ladies. :) you. oh TINY! and ridazinoai and I will pass:ро реве СКаепува й ОО позиція шин М ВИН : Спевукай Ко Певні КЕ п дометип З. вза нина ! Н їн.ro reve SKaepuva and OO tire position M VIN: Spevukai Ko Pevni KE p dometype Z. vza nina ! N yinН у сажу. х Б с п . К пси акя ї Е а з Кімольня. 14 п жатоксипридинояя провійтів : : 1оту ТЕ, м Й Й І ї ! гай пінні ин оон | і б.метокоипімлаино» пееметепня.N in soot. x B s p . K psy akya and E a from Kimolnya. 14 p. gai pinni in oon | and b.metokoipimlaino" peemetepnya.В І грляк : ПУДІВ Но ге і пБопиНю 24 : і доайповвинетно | ре метокоиптридином пачтигьх ВІВ і дян з чолуаркиматия 148 : п : праг : : пиши ранню Ши ЩЕ Й п вадетил-в- : дов І дах і фур хінернне і4 і жЖетовонтідалЯЯя пропіптію Я Е НЕ і плдмюрем у : Дн днк Я ЗЛУКИ і ни п ооо ж сетнену ; Е Мн вовни і клривлувруавтиль сети ТІВ ія Пбзолуврхненн у придинос-ів СВОЮ вн ра ії е-ійматий : ис сил нин в я рання Ії плн вин Он г ло пудраєтим. 0 Яметилг» сна Ж НЯ міна РУТ ТУЮ : вий рек : І ряда п арлуюрканоля 14 Н пфридин я Нр ПО рамі і денти Н Ек нн : Н шин ОО : Блю пувометии і е-метилня.V I grlyak: PUDIV No ge and pBopyNyu 24: and doaypovvynetno | re metokoiptridinom pachtygh VIV i dyan z choluarkimatia 148 : p : prag : : write early Shi SCHE Y p vadetil-v- : dov I dah i fur hinernne i4 i zhZhetovontidalYayaya propiptiu I E NE i pldmyurem y : Dn dnk I ZLUKI i ni p ooo same setnenu ; E Mn vovni and klrivluvruavtil seti TIV ia Pbzoluvrhnnenn in pridynos-iv SVOYU vn ra ii e-iymatiyy: is sil nin v ia early Ii pln vin He h lo pudrayetim. 0 Yamethylg» sna Ж НЯ mina RUT TUYU: vyy rek: I row p arluyurkanol 14 N pfridin ya Nr PO rami i denty N Ek nn: N shin OO: Blue puvometii and e-methylnya.БУ: Н ух 1 «ПУ ВДХНОНН» 14 ри г : провінно в дня і ж-45 і Запувтих | ВИД КО ня : рення МК нн ДВ і леметилья» ВІВ. ря і ЖИМ е ин ІН по ех вах. нини Енн : ГУНН Й ще зе МІН вчу : Іди й: От хБВувииНОно |у і жетокснпридинчи провілтнх сш рек Е а ен нн МН В вдк Деннюнянятчнт ин НМА ї сне ї и. - зі 1 ВИТЕ Н АВ : і дай : Б«БЛУОДХІНОТВН. 18 Гверлуврпюндиномя : пропив Н і ка пі им щої Н киев е вени! МИ ОК А іл у очметлчиридне 14 Гтрифі рт ВК . празтно : гряд кеша ше ОТАИфлУсрнетинМ о прелінтю : ря ЕМ і - Буда тия і Ех нн пня МА : Н У фен МИТ ї сш ию Н : зак | КХінопівне» 14 трифлусрменийтім | пропілтн ВШ : Хінетьнох» 18 "б.метохситіаься пропілно шк ДН й : р Н нн он ння ! реєтие :ідметил нн ни тб-вдатийя- і : пон ен СИ ї : і дме їж зетильє : : і АТО Е» : 1, ЦЯ ПОЛУ і і Св-153 тай по я ко ин в с саван п ретлтих СКМ Пуддетмня. | : нин З ОА ; і сві еколмо т маш ; і і /Жіневве з (о верпувротіаволЯчИ иопитю ши нн нн нан : 1 І КВ : 75 Н Н : : : : : іа ЗЕ НЕД : Н Баха тННе їі і лад УС АТНННоМ | пацани : Я і ясзка ШО 14 ОТрифднує і пошти ' : Гаак» ОМетнтридино у ОВ ЯТОКСНМЕНДИНАіЯ пото нн ря : п і щ Пт нншшшшни ншні ! ШИ здати ниим с Метильй» во. : й ЕОМ 4 і трифлуврматилинм се члтію ! ! ії лави І 5 мк Ну пал й Ї рек і киМметТнИ ! Я ін не ! : хо МОТИЛЯ» ОВ : НЕ в.BU: Nukh 1 "PU VDHNONN" 14 ry g: guilty in the day and zh-45 and Zapuvtyh | EDITION: rennia MK nn DV and lemethylya" VIV. rya and ZHIM e in IN po eh vah. now Ann: HUNN Y still ze MIN chu: Go and: Ot hBVuviiNOno |u and zhetoksnpridynchy proviltnh ssh rek E a en nn MN V vdk Dennyunyanyatchnt in NMA і sne і і. - with 1 VITE N AV : and give : B«BLOODHINOTVN. 18 Gverluvrpyundinomya: he drank all the Kyiv veins! WE OK A il u ochmetlchiridne 14 Htryfi rt VK . empty: row of cache she OTAIflUsrnetinM o prelintyu: rya EM i - Buda tiya i Eh nn pnia MA : N U fen MYT i ssh iyu N : zak | Khinopivne" 14 triflusrmeniitim | propyltn VSH: Khinetnokh" 18 "b. metohsytia'sya propylno shk DN y : r N nn on nya ! reetie : idmethyl nn ny tb-vdatiyya- i : pon en SI yi : i dme iz zetilye : : i ATO E" : 1, THIS HALF i i Sv-153 tai po i koin v s savan p pretltyh SKM Puddetmnya. 75 N N : : : : : ia ZE NED : N Baha tNNe ii i lad US ATNNNoM | boys : I and yazska SHO 14 OTrifdnuye and poshti ' : Gaak" OMetntridino u OV YATOKSNMENDINAiYa poto nn rya : p i sh Fri nnshshshshny nshni! SHY hand over to them with Metylya" in.: and EOM 4 and trifluvrmatilinm se chltiu !! ii lavas And 5 mk Nu pal and I rek and kiMmetTnY ! I in not ! : ho MOTYLYA" OV : NOT in.То оджмід парна м СК ; : прийо й ІОВ КОИТИ ОК ие іуУра : : і Зв с деметиппридино п еТаТОКсИТр пре сш ши і п Еж-метохсипридинм пеметитя ПУХ:That ojmid parna m SK ; : priyo and IOV KOITI OK ie iuUra : : and Zv s demetippridino p eTaTOXYTr pre ssh shi and p Ezh-metochsypridinm pemetity PUH:Єнопука й КО 00 ВОЗИВІЯ ОВ 0 МВ ну Ї да» ПО афметиптоидине с | о 01 ТМ ТИлня» і : а Ж, го. х. кни у: 1 у е 5 о х єх; . ке пен й :4 і е-аток пи динНя гія ЗАВ: «мети ІДИ дине я о-матито- і рі ів й І трифлУсрматнюи си 1880. Е п фапметий ! отрифлусраатинтір і прогінте | ' ! : : І динебеій І і : ід айх Баки лнвидиня Б 50 ІЦИКЛОВУТИЛМЕЯ дя ВЗ р вн шН. і трифлусрметийтой З а п НС У : Є НИАТА : і с: 14 і Н Й і ВефлЛуВрКіОМВне З Я : хо ет МОтТИЛнЯ» Щи ших па ака ЖАХ НК РУ креми ча тузі вві Мін Я іга Н і к-1а ії НЕ. і ж ВТОКОоИпННдиИНА вище о Ка Я (Я коми мох Е тити ше р нн пов пн і зав печфрауо вхо НЕ Щ плечі Я МВТИЛАЙ» і ша ННЯ : я 1 іч, тик ї хв Н ія НЕК Е і твифлусцюматииви с Ве БВ. ! їх лі меТий : р фі учриє кор аропнто р зве о бматипхіналня | б-метокомпіридиноя» Гаметипья» во роиннт МВТАИ в і лропитю НН ! і у дах ОБАМИ ХІНЕММНУ Га ЧИ Кен іє : ЗЕ В ї Не лік кв Н - : НИНІ т: Яке їй БА ЛУКОМ ИН ої РЯЗи : і й і вхіпматий : тв ф: урн в С аропінтіо | : Бех ва І хОйНняЯ» : з і еметиллірядааиня о метил» дав ! ож 1. Не НЕК Ї іч і х : НИКОННКОв ь СЦКК НАКАЗ К КН ОН о Мінолінее» я о фетокюоипридазим | ечматийня» во дроту І хінління» : | У-Метоксипюидин я ода! се І. й 14 о яка пе метило і пропо ВяЯ /. Сл і бебБЛлузахіновін а І МаТОКСИпЕНДаЗИНо еметия» | ета Е НН: Тоту ісджаооч 1 іо: : Н - 1КІ Н ЩА ! : : ! « 1 Й-МЕТИН-Я» ї : орду : Гіридин-я- : ІМ-МЕТОКОИПННДИЯ он Фу | : ВУХ : МО : Н Е тато Ко НЕО : БЕ і інметий | 4 в | пропитно БА | 52 , : : : Кж й ре ! у : і ек я : і Й і лематитьи» і ! І рожчух і ГВридинкох Не ІД Метоксит дим семою І дек аа : іади 4 | ій ксмпКя пропінтноге» ОБ ЕД окевдех Я й й РА і ! ов т зидичї. сх і ж-метокоивидинох п е-метил-я» в р (придиню Й рів і аропотно и я в НН НН КН нн АН НН, с івідвкюгі є» | жеметокоипіридиноя: дети» ра-175 : ВіпірАдиниох 4 мом по ВОНО Ба. а влад п і пропіптю ! : і імідаої 1.3» | ' і» ' і гу яти Коди і НЕ сот ож 1 МеТИЛЬЙх вда і 1175 Вір иднноя» ЩЕ І М ВТОКОМЛЦИДИН В я ЩЕ КЕ : Ей й ! ж І прошито і зма я» | ОВ ! и ! ЗА : потен Я й трифпуарюєтимпіри се-метиле» ВВ. і І ки ! ОМ б вдУувНО і Е Н й ка ! й «тб тильох шяе 1 рякі7В пря шен 1 І ЛУВТОКСНМЮИДИНЯ ВИ: чн СЯ за? БАБА УЮрЖНОМН у | йметалоридазинов» леметильо» ввїYenopuka and KO 00 VOZIVIA OV 0 MV nu Y da» PO afmetiptoidine s | o 01 TM TIlnya" and: a Zh, go. h. kny u: 1 u e 5 o x ekh; . ke pen y :4 and e-atok pi dynya gia ZAV: "mety IDY dyne i o-matito- and ri iv y I triflUsrmatnyuy sy 1880. E p fapmetiy ! otriflusraatyntir and proginte | ' ! : : I dinebeiy I i : id aykh Baki lnvydynya B 50 ICYKLOVUTILMEYA dya VZ r wn shN. and triflusrmetiytoy Z a p NS U : Ye NIATA : i s: 14 i N Y i VeflLuVrKiOMVne Z I : ho et MOTTILnYA» Shchy shih pa aka ZAH NK RU kremy cha tuzi vvi Min Ya iga N i k-1a ii NE. and the same VTOKOoIpNNdiINA above about Ka I (I komi moh E tyty she r nn pov pn and behind pechfrauo ear NOT Ш shoulders I MVTILAY" and sha NNYA: I 1 ich, tik i hv N iya NEK E and tvyflustyumatiiv s Ve BV. ! their limit: rfi will establish a cor aropnto r zve o bmatiphinalnya | b-metokompiridinoya" Gametypya" in roynnt MVTAY in i lropytyu NN ! and in dah OBAMA HINEMMNU Ha CHI Kenie : ZE V i Ne lik kv N - : NINI t: What was her BA LUKOM YN oi RYAZY: i i i vhipmatiy : tv f: urn v S aropintio | : Beh wa I hOiNnya" : z i emetylliryadaainya o methyl" dav ! ozh 1. Not NEK Y ich i x : NIKONNKOv ХСКК КАЗАЗ K KN ON o Minolinee" i o fetokyupridazim | echmatynya" in drot I khinlinnia": | U-Methoxypuidin i oda! se I. y 14 o yak pe metilo and propo VyaY /. Sl i bebBLluzakhinovin a I MatoksypENDAZINo emetiya" | eta E NN: Totu isjaooch 1 io: : H - 1KI N SCHA ! : : ! " 1 Y-METYN-Y" i : ordu : Giridin-ya- : IM-METOKOIPNNDIYA on Fu | : VUH : MO : N E tato Ko NEO : BE and inmety | 4 in | propytno BA | 52 , : : : Kzh and re ! in : and ek i : and Y and lematity" and ! And rozhchuh and GVryd inkoh No ID Methoxyt dim semoy I dec aa : iady 4 | iy ksmpKya propintnoge" OB ED okevdeh I and and RA and ! ov t zydychi. skh i zh-metokoyvidinokh p e-methyl-ya" in r (pridynyu Y riv and aropotno i ya in NN NN NN KN nn AN NN, s ividvkyugi is" | zhemetokoipyridinoya: deti" ra-175 : VipirAdinyoch 4 mom on VONO Ba. a vlad p i propiptyu ! : and imidaoi 1.3" | ' i" ' and gu yati Codes and NE sot ozh 1 MeTYLYYh vda i 1175 Vir idnnoya" SHE I M VTOKOMLCYDIN V I SHE KE : Hey y ! s And stitched and zma i "| ОВ ! и ! ZA: poten I and trifpuariuetimpiry se-methyle" VV. and I ki ! OM b vdUuvNO i E N y ka ! y "tb tylokh shyae 1 ryaki7V prishen 1 I LUVTOKSNMMUIDINYA YOU: chn SYA za? BABA UYurZhNOMN in | ymetaloridazinov" lemethylo" vvy: о ; | і ж -матокоилізидиням | Яметильйх ія і В-ВО з метилиоковаов 1 ре МОМ дія 54.: o ; | and -matocoylizidine | Yametilkh iya and B-VO with methyliokovaov 1 re IOM action 54.Що оМеТИпНоКСвО | ік : пранінтію і ПОН ее ННWhat is OMETYPNOKSVO | ik: pranintiu and PON ee NN1Є папу Ко ВН В і вовною а МЕН ИЛЕНКСВОЯх : : пон нн пн : ГЕ. 200 дет вк. і шу стрифпусрметилпри іі : 2-83 ометипіоксвато Я : Мов й й ан ія й : ї е Є І: і ие по а Н Н Е 5 них ск даненьсо я он пишне : і д-метсю ви дини» ОБметинья.1E papu Ko VN V i vovnoya a MEN ILENKSVOYah : : mon nn mon : GE. 200 children incl. and shu strifpusrmethylpri ii : 2-83 ometypioksvato I : Mov y y an iya y : і e Е I: і іe po a Н Н Е 5 nih sk danenso і on pishne : and d-metsyu vy dyny" OBmetynya.НУ і ; г одесштинкназин а Б і пропілтю Е мів одиметиптиваЗол | 5 я шо оон нини і : Д-метоксипіридин» аметв; Ме ! 5537 ! : У сих же СТ Я : ва о диметинв ром Я ів ан Гн сн ї ВПС ОиДиЗиВ» г метит в ; доз і ане ОБфпуврювомн я вав о; ЕНН НИМ нт І ТКеМ ав аЗине СКАТ ИЛХ ІВ.NU and ; g odesshtinknasin and B and propyltyu E had odimetiptivaZol | 5 i sho oon now and: D-methoxypyridine" ametv; Me! 5537! : In the same ST I: va o dimetinv rom I iv an Hn sni VPS OyDiZyV" g metit in ; dose and ane OBfpuvryuvomn I vav o; ENN NYM nt I TKeM av aZine SKAT ILH IV.Н іа Еетилиридинох» 1 сВая ок НН, ж о лметоксипіридязння хметитя 3 Ку зв ОБ ИптоидиНМ | з г ВБав и КОС НМ, зни бБАрпуюрхімолін іа п ефпудопірнаннояни поолінтю Сент їх ах ї з Я ро З Й ХАКІ А УЖ кмин й ї Е шк ; 00 кн х ВИКЛИ т Падати : що саявк Вт чтвридино- 4 . Бавпуорніридиниссія | ПРОМО 000 І аа ин ВХ пе етокоипіриденячя з НН ян ЕН і ДА одн НВО, ів нн нн НН па й їх їй «архі ик х й в ї роти : Я за ББічпдидине І 8 т жаток ридин ви : ПО вон ВИ ОБметяппрндин с у у Барлуарпівнаинячи пропістію див нолнннтикї дк п жяатиппридине 18 о в-етоксипіриднеи о ЕНН НИ а Е -к ЕН: Й : : і я «в і бафаувихіналМ» 18 ! трифлусірметилтіри 2 МеТилОЕ Н Н ХУ Мф МНХ З що : В рф ї ' В п і б-метип- о» дав дл і Піридкноях НЕ , трифлуврметиппіри | пропив : Е рум і ЗИмМеТеА і Н ВАЄ с тр дну і пн і ник я о йеметитня.N ia Eethyliridinoch» 1 svaya ok NN, z o lmethoxypyridaznya hmetitya 3 Ku zv OB IptoidyNM | with r VBav and KOS NM, zny bBArpuyurhimolin ia p efpudopirnannoyani poolintyu Saint ikh ah y z Ya ro Z Y HAKI A UZH kmin y y E shk ; 00 kn x CHALLENGE t Fall: that sayavk Tue Thursday- 4. Bavpuorniridynissia | PROMO 000 I aa in VH pe etokoipiridenyachya with NN yan EN and DA one NVO, iv nn nn NN pa and their her "arhi ik h y v y roti: I for BBichpdidyne I 8 t zhatok rydin you: PO von YOU OBmetyapprndin s u in Barluarpivnainachi propistia see nolnnntics dk p zyaatippridynei 18 o v-ethoxypyridnei o ENN NI a E -k EN: Y : : i i "in and bafauvikhinalM" 18 ! triflusirmethyltyri 2 MethylOE Н N ХУ Мф МНХ With what: In rf i ' In p i b-methyp-o" gave dl and Pyridknoyah NE , trifluvrmethipyry | drank: E rum i ZIMMeTeA i N VAYE s tr dnu i pn i nik i o yemetitnya.НЕ БННЕ : ж хе С Перидинов» 13 Е ща : ем и КИ булава 0000 Хінольно» я о бефлудрвіридиномія пропінтю виш НИ шо зіметал осо нн над свт їх он вими Н Не нок - ; її: ст р У й Й х : Гой «ай і інатня» НЕ у жетоконпірнаяйночи па Зо сдннннн ЧИ ет т нридинях 18 і детоконпіриани в ПЕОЛЕТНЮ оня пе піваетвА пт п пн пн о Е і шини : ОК алокинтнодни Мат» вас Е може ГЕО БЛУВОМНОВІН» : 4 | трифлувіикв РМ : пропідтів : ш ше вед ВН, шин ре рих і Пірйдьвхех ід | Бфблуврпіридиночи і м нн НН ин : Шк че в НЕК і Бометиппіридиня а трифнуорметиниюи сиепіню і : Щі ж пи ни обпопука? КК 00000. ВОЗИЦІЯ вн В одн В І сетий : ітрифпусрпметинвиом пропідно | і Б Е Гкредивоя» : ря й і оливи» ' щи В ее: и ЩЕ і трифблУрМОМАиНВИ й ОА: ри ТЗН метТИЙ : Еовія ф 7 рметиллр і пропито В Е нан Не А НН сан МАК АННИ КАН Її І ЖІМня» : п й ТахматигьЯ» дай ен вре ій і -тазоалій : воша 03. і і й : Ще | і : : ід С тВридин-я» Е ЩО 5 1ВАМаТИЬЯ» ідею іо т Гах і метокоситетов дано : та СУ МЕ ря ідмветил З | МЕТОКСП ОТ КОПЯВОИЄ пролінтіо : Е і дату Бон овхіНай -к : ГЯЧУВЕТИР Я» уч Ка А 14 і ГНридиноеяй ! по ВЕ СН НЩ ІБК ТМ ИдиН ее | п беметил-о- ї де Е 1 хо їдете 14 і Єпридинеяй : и БО: ПИ тідюетий Е 1. ридин-З с пропітню : Е Б ШЕ м 4 / Піридин-Зчя еМатилья в ! і Вевпузпанойно: Їде Щ ОАватИио- : і хи Еш ій і Пе цан- Ви 7 І БАД їжи М БЯ р р Н иа 1 хх Н г і іще ТТН: Її я ; ОВеМатицея» ії в і зач й : ку р Н : хе Н Н ОЖУя Еуоюв НЕ. і Придиног-їй Клін 5 І дян СТИ НИВИ: Іов Ще п -метилг» ідка Ощог ОЗМЕТИЛИКИХ а | Піридин-очя печметнл во.NE BNNE: zh he S Peridinov" 13 E shcha: em i KI mace 0000 Quinolno" i o befludrviridinomiya propintyu vysh NI sho zimetal oso nn nad svt ih on vymy N Ne nok - ; her: p r U y Y x : Goy "ai and inatnya" NOT in zhetokonpirnayainochi pa Zo sdnnnnn CHI et t nrydynyakh 18 and detokonpirians in PEOLETNYU onya pe pivaetvA pt p pn mon o E and tires: OK alokintnodny Mat" you E can GEO BLUVOMNOVIN" : 4 | trifluviikv RM: propidtiv: sh she ved VN, shin re ryh and Piridvkheh id | Bfbluvrpiridynochi and m nn NN in: Shk che in NEK and Bometippyridinya and trifnuormetiniyuy siepinyu i: What are we doing? КК 00000. ВОСИЦИЯ в одн В И сетий: itrifpusrpmetinvyom propidno | and B E Gkredivoya" : rya y and olives" ' schy V ee: y SCHE and trifblUrMOMAyNVI y OA: ry ТZN metТIY: Eoviya f 7 rmetilllr and soaked in VE nan Ne A NN san MAK ANNA KAN Her I ZIMnia" : p y Takhmatig'Ya" give it a word and -tazoaliy : louse 03. and and and : More | and : : id S tVrydin-ya" E SCHO 5 1VAMATIYA" idea io t Gah and metokositetov dano : ta SU ME rya idmvetil Z | METOKSP OT KOPYAVOYE prolintio : E and datu Bon ovhiNai -k : HYACHUVETIR I» uch Ka A 14 and GNrydinoeyai ! on VE SN NSH IBK TM IdyN ee | p bemethyl-o- and where E 1 go 14 and Epridyneyai : and BO: PI tidyuetyy E 1. rydin-Z with propitnyu : E B SHE m 4 / Pyridine-Zchya eMatilya in ! and Vevpuzpanoyno: Ide Sh OAvatIio-: and hi Esh iy and Pe tsan- You 7 I BAD eat M BYA r r N ia 1 xx N g and still TTN: Her I ; ОВеМатицея» ии в и час ы: кур N: хе Н N OZHUya Euoyuv NE. and Prydynog-ii Klin 5 I dyan ST NIVY: Iov Even p -methylh» idka Oshgog OZMETYLYKHI a | Pyridine-eye pechmetnl vo.ЩеЯ : ЖІНеТНно» : і ек : Пй-Мматил-я» : і ІЗ ра МАН 14 і Піридян-ля рен ВЗ.Other: ЖИнеТНно»: and ek: Py-Mmatil-ya»: and IZ ra MAN 14 and Piridyan-la ren VZ.І ; І В-егТИпННИдиНи і ен щ: і ометиляя» в нв Е і а-о14 ром Х Ей : ЕНридинедей Б Ма ше З НАПВНи а не НН НН нн ск ЛИННИК КОМ Совів пікметиппіридино "йоаетоксипридиной | еметипй- | вм ії дах І ЖКіненння» і є і аметокоитридинямх ГХМатТИлид» два |! БЖ 1. ЩА г НН і о ОВО. ія З пОБметвопіридим п амеатоксипіндин дметил-о- | вза ! НН 1 св х Кох Не 7 Н сатани Н хх Н Я і ем ; ЩЕ х пропо рі г спот мн онко ання пи по ом нн: ЗУ юю юю юю жи ТА зятя : юю 1 сов | ВТИпИриДиНеЯх і о бметоконнцидинех г-метилья. вд.And I B-egTYpNNYdiNi and en sh: and ometilyaya" in nv E and a-o14 rom XEy: ENrydinedey B Mashe Z NAPVNi and not NN NN nn NN NN SK LYNNIK KOM Soviv pikmetippyridino "ioaethoxypridinoy | emetypy- | vm ii dach I ZKinennnya" and there are also amethocoitridinyamh GHMatTYlid" two |! BZH 1. SHKA g NN and o OVO. iya Z pOBmetvopyridim p ameatoxypindin dmethyl-o- | vza ! NN 1 sv x Koch Ne 7 N satani N xx N Ya i em; SHE x propo ri g spot mn onkoania pi po omnn: ZU yuyu yuyu yuyu zhi AND son-in-law: yuyu 1 sov | VTYPyridNeYah and o bmetokonncidineh g-methylya.НИК в вок вн НИНАААННННк КН У о БЕ ЗІ сагв мети пліридине і алрирпуюрметий о 1 ЯмМетипеу» в. ши: з НН и НН ох НН ПИ зл ПХКетипвіридннєє я о а4-лрифнуєрметий о сематил-д- ву і ао М АВИдея В і алтрифнуєрметий 0 Со метилея» : вав. ния ІЗ і од зі і гу реє ї АДНВА и о св ПОМ кас НН КК ПЕДА МИ : і Яметилишидкня Е : с б-метид-в» ! : ЕН Би " З І БД увВО ОМ ян 1813. і п ікетиляриднняйх ЩЕ : ді МЕТАЛ і д» ' ЕЕ ооо В НЕ і дадлувогнвицин неї МАМ Есих: НЕ в НИ ВИННА вок о: НН ВШ ія САНЯ» ще Ще й пору МЕТАН» | ! інже Кри Кк і Б«рлувргридяиняя свя В.NIK v vok vn NINAAANNNNk KN U o BE ZI sagv meti pliridyne and alryrpuyurmety o 1 YamMetipeu" v. shi: with NN and NN oh NN PY zl ПХКетипвиридннеее я о а4-лрифнуерметий о sematyl-d-vu and ao M AVIDEA V and altrifnuermetіj 0 Со methyleya»: vav. niya IZ i od z i guree i ADNVA i o sv POM kas NN KK PEDA MY : i Yametylyshidknya E : s b-metid-v" ! : EN By " Z I BD uvVO OM jan 1813. and p iketilarydnnyyh MORE: di METAL and d» ' EE ooo V NE and dadluvognvitsin her MAM Esykh: NOT v WE VYNNA vok o: NN VSH iya SANYA" more and time METHANE » | ! inje Kri Kk and B«rluvrgridyainyaya svya V.МНН о но НИ ОСтрлуорпіриднниЯ проптю пня і ве Жук димети в і шметокомтридиня. пематиле» ! з-д п ЖУкдиМмаетил і а оЯтрифлусрметило ематило» і ! п зе НН ИН ою З НН кв КО ДИН НИК р і тки диметил у а ! а-трифлуоарметий пематилья» ' МНН хо АННИ НК ко вк МНН я ех ХСН АН оСвепукай Б стюжимія В; В.INN about but NI OStrluorpyridnnyya proptyu stump and ve Zhuk dimety in and shmetokomtrydynya. pematile" ! z-d p ZhukdiMmaetyl and a oYatriflusrmethylo hematylo" and ! p ze NN YN oyu Z NN kv KO DYN NIC ri tky dimethyl u a ! a-trifluoroarmetiy pematilya» ' INN ho ANNY NK kovk INN i ek HSN AN oSvepukai B styuzhimiya B; IN.ОМ. і о Ж ДИМОТИИ ік іди : АК МЕТИЦях Е : іх най а і ж флуОртМидинН тк : Й і ця 1 ДИМ е ТКУ : ід й цу МУКИ ЛУЙх ! : БЖ Еа рота : 14 і Зафлусрп діння щи ! : рр і еОкДдиМмеТия ! 4 і в-метоконнридинй» п еетиля- і ! і за пн еДИиМОТИА і РТ шноио жи почметиуеих : Я ія иа НЕ і ПіридинеЗяй і каси : Я і аску ОТМетиппіридине є і жметоксипувиднниЯ | дметиней» : ! і за і етан ридине т ІМ МметокоМгвицинеЗ зх метил» | ! То Ії. й я 1: ї КИ Н Ї оз їх Жінатня» в і ж метокоитвицин пауметаля» | !OHM. i o Z DIMOTII ik idy: AK METYTSYAH E: ih nai a i z fluorOrtMydinN tk: Y i this 1 DYM e TKU: id i tsu MUKY LUYh! : BZh Ea rota : 14 and Zaflusrp dinnya shchi ! : рр и еокддимметия! 4 and in-methoconnrydiny" p eetilya- and ! and for pn eDYiMOTYA and RT shnoio zhi pochmetiueih: I ia ia ia NE and PyridineZiai and cashiers: I and asku OTMetippyridine is and zhmetoksipuvydnnyYa | dmetinei" : ! and for and ethane ridine t IM MmetokoMgvitsineZ zh methyl» | ! It's Ii. and i 1: i KI N I oz their Wife" in the same metokoitvitsin paumetal" | !Таблиця 3, МАтетероаврил-арим) та Мітетерозрип-гетероарил) індоли я шиття - ї я - бот о ж-обн 4 ий 5 т ВТИдрм пен пе о ОО ОН па ни очи п ііі іч авійіййвн нан Б ол ОК Метокси піридекільнриденя Я а 00002. Пе Метокси фенілунвиденя 00000009 ОВ «ПЗ ВИФлузрметокои фенітвіридння ССО коли в ня пани АННИ З АННИ СМ ТРИ флуорметокоифеніутрид я 006 Таблиця 4, МАарин-гетероарилі індопи з неариловими заміснихами 25 ЗВ - Ї її Ї Й ем - С ро ел вий Євовукай КО 00000000 І Е і я-метоксиніридинея М ! : сеї Он поши м а вів : . : і Яхметоксипіридимеяє ГК Її дяк І 4-2 і іопропіл оррметонсие пвидимо. | г 5«в Синтез сполук Сполуки формули (с), формули (05-І)Й та формули (0-ІІ), описані в попередньому розділі, можна синтезувати, застосовуючи стандартні способи синтезу, відомі спеціалістам у рівні техніки, або, застосовуючи способи, відомі у рівні техніки в комбінації зі способами, описаними тут. Крім того, розчинники, температури та інші представлені тут умови реакцій можна змінювати у рівні техніки. Вихідний матеріал, застосований для синтезу описаних тут сполук, можна синтезувати або отримувати з торговельних джерел, як-то, але без обмеження, АїЇдйгіспй Спетіса! Со. (Мім"аиКее, М/і5.), або Зідта Спетіса! Со. (51. І оці5, Мо.). Описані тут сполуки та інші споріднені сполуки, що мають різні замісники, можна синтезувати, застосовуючи способи та матеріали, відомі у рівні техніки, як-то описані, наприклад, в Магсі, Адмапсей Огдапіс Спетівігу 4!" Еа., (У/Івєу 1992); Сагеу апа Зипабего, Адмапсейд Огдапіс Снетівігу 4"Table 3, MATeterauryl-arim) and Miteterozryp-heteroaryl) indoles I sewing - і і - bot o zh-obn 4 y 5 t VTYdrm pen pe o OO ОН pa ny ochy p iii ich aviyyivn nan B ol OK Methoxy pyridekylridenya Ya a 00002 . E and I-methoxyniridineya M! : sei He poshi m a vived : . : and Yahmetoxypyridimeyae GK Her dyak I 4-2 and iopropyl orrmetonsie pvidimo. | Synthesis of compounds The compounds of formula (c), formula (05-I)J and formula (0-II) described in the previous section can be synthesized using standard synthetic methods known to those skilled in the art, or using methods , known in the prior art in combination with the methods described herein. In addition, the solvents, temperatures, and other reaction conditions presented herein can be varied in the art. The starting material used in the synthesis of the compounds described herein can be synthesized or obtained from commercial sources, such as, but not limited to, Spetis! Co. (Mim"aiKee, M/i5.), or Zidt Spetis! So. (51. I otsi5, Mo.). The compounds described here and other related compounds having various substituents can be synthesized using methods and materials known in levels of techniques, as described, for example, in Mags, Admapsei Ogdapis Spetivigu 4!" Ea., (U/Iveu 1992); Sageu apa Zipabego, Admapseid Ogdapis Snetivigu 4"Ед9., Мої. апа В (Ріеєпит 2000, 2001), апа Сгееп апа Му/ші5, Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпезів З" Ей., (УМіеу 1999) (усі повністю охоплені тут посиланнями). Загальні способи отримання сполук, які розкриті тут, можуть похідними від відомих в галузі реакцій, та реакції можуть бути модифікованими застосуванням придатних реагентів та умов, що є зрозумілим для спеціалістів, для уведення різних компонентів, обгрунтованих у формулі, яку тут запропоновано. Наступні способи синтезу можна застосовувати як посібник. Утворення ковалентних зв'язків реакцією електрофілу з нуклеофілом Описані тут сполуки можна модифікувати, застосовуючи різні електрофіли або нуклеофіли для утворення нових функціональних груп або замісників. Таблиця 4, озаглавлена "Приклади ковалентних зв'язків та їх попередників", надає вибрані приклади ковалентних зв'язків та попередників функціональних груп, що дають результат, та які можна застосовувати як посібник щодо розмаїття доступних комбінацій електрофілів та нуклеофілів. Функціональні групи попередника показано як електрофільні групи та нуклеофільні групи.Ed9., My. apa V (Riiepyt 2000, 2001), apa Sgeep apa Mu/shi5, Rgoyesiime Sgoir5 ip Oghdapis Zupipeziv Z" Ei., (UMieu 1999) (all fully incorporated herein by reference). The general methods of preparation of the compounds disclosed herein may be derived from reactions known in the art, and the reactions may be modified by the use of suitable reagents and conditions, as will be understood by those skilled in the art, to introduce the various components justified by the formula herein proposed. The following synthetic methods may be used as a guide. Covalent Bond Formation by Electrophile Reaction with a nucleophile The compounds described here can be modified by using different electrophiles or nucleophiles to create new functional groups or substituents.Table 4, entitled "Examples of Covalent Bonds and Their Precursors," provides selected examples of covalent bonds and functional group precursors that give result, and which can be used as a guide to the variety of available combinations of electrophiles and nucleophiles. nal groups of the precursor are shown as electrophilic groups and nucleophilic groups.і бродую ховаленучога 00 Блекгреій ее НН п кеВ АН НН а КОВАНА ох ЗНАНИЙ сон ВККС оон ВОМ ВОВНИ ооо АННИ ШИ НН НН НН НЕ сх з СМИНННННЕ ше НН НН НН с НИ МАН БАН : деекрилевчсвиния З КЕН ОодНміДи : карбонові кисиоти : со НККВЕМИМ. 00 ФОНДИ 00 НЕ з: МНН ПИ Ас осв ка ок НН НН коса в НН ех НН НН в а ВИННА Зоand roam the hideous 00 Blackgrey ee NN p keV AN NN a KOVANA oh KNOWN sleep VKKS oon VOM VOVNY ooo ANNY SHY NN NN NN NE skh z SMINNNNE she NN NN NN s NI MAN BAN : deekrylevchsviniya Z KEN OodNmiDy : carbonic acids : so NKKVEMIM. 00 FUNDS 00 NOT with: MNN PI As osv ka ok NN NN kosa in NN ek NN NN in a VINNA ZoЗастосування захисних групApplication of protective groupsМожливо в описаних реакціях потрібно захищати реагуючі функціональні групи, наприклад, гідроксил, аміногрупу, іміногрупу, тіогрупу або карбоксил, де це бажано в кінцевому продукті, щоб запобігти їх небажаної участі в реакції.It may be necessary in the described reactions to protect reacting functional groups, for example, hydroxyl, amino group, imino group, thio group or carboxyl, where it is desirable in the final product, to prevent their unwanted participation in the reaction.Захисні групи застосовано для блокування деяких або усіх реагуючих часточок та запобігання участі таких групи в хімічних реакціях поки захисна група не видалена.Protecting groups are used to block some or all reacting particles and prevent such groups from participating in chemical reactions until the protecting group is removed.Переважним є, щоб кожна захисна група була замінною різними способами.Preferably, each protecting group is replaceable in a variety of ways.Захисні групи, які відщеплюються у повністю неспівставних умовах реакцій, відповідають вимозі диференційованого видалення.Protecting groups that are cleaved off under completely incompatible reaction conditions meet the requirement for differential removal.Захисні групи можна видаляти кислотою, основою та гідрогенолізом.Protecting groups can be removed by acid, base, and hydrogenolysis.Групи, як-то тритил, диметокситритил, ацеталь та т- бутилдиметилсиліл, є лабільною кислотою та їх можна застосовувати для захисту карбоксильних та гідроксильних реагуючих часточок у присутності аміногрупи, захищеної групами Сбр7, які можна видаляти гідрогенолізом, та групами Етос, які є лабільною основою.Groups such as trityl, dimethoxytrityl, acetal, and t-butyldimethylsilyl are acid labile and can be used to protect carboxyl and hydroxyl reactants in the presence of an amino group protected by Cbr7 groups, which can be removed by hydrogenolysis, and Ethos groups, which are labile bases. .Реагуючі часточки карбонової кислоти та гідроксилу можна блокувати основними лабільними групами, як-то, але без обмеження, метил, етил, та ацетил у присутності амінів, блокованих лабільними кислотними групами, як-то т-бутилкарбамат, або карбаматами, які є стабільними щодо кислоти та основи але здатними до гідролітичного видалення.The carboxylic acid and hydroxyl reactants can be blocked with basic labile groups such as, but not limited to, methyl, ethyl, and acetyl in the presence of amines blocked with labile acid groups such as t-butylcarbamate or carbamates that are acid stable and bases but capable of hydrolytic removal.Реагуючі часточки карбонової кислоти та гідроксилу також можна блокувати здатними до гідролітичного видалення захисними групами, як-то група бензилу, тоді як аміногрупи, здатні до водневого зв'язку з кислотами, можна блокувати основними лабільними групами, як--то Етос.Reactive carboxylic acid and hydroxyl moieties can also be blocked by hydrolytically removable protecting groups such as a benzyl group, while amino groups capable of hydrogen bonding with acids can be blocked by base-labile groups such as Ethos.Реагуючі часточки карбонової кислоти можна захищати перетворенням до сполук простих естерів, як наведено тут у прикладах, або їх можна блокувати захисними групами, здатними до окисновального видалення, як-то 2,4-диметоксибензил, тоді як співіснуючі аміногрупи можна блокувати флурид-лабільними силіл-карбаматами.The reactive carboxylic acid moieties can be protected by conversion to simple ester compounds, as exemplified herein, or they can be blocked with protecting groups capable of oxidative removal, such as 2,4-dimethoxybenzyl, while the coexisting amino groups can be blocked with fluoride-labile silyl- carbamatesАліл-блокувальні групи є корисними у присутності кислотно- та основно-захисних груп, оскільки попередні є стабільними та їх потім можна видалити з каталізаторами металом або пі-кислотою.Allyl blocking groups are useful in the presence of acid- and base-protecting groups because the former are stable and can then be removed with metal or pi-acid catalysts.Наприклад, з аліл-блокованої карбонової кислоти можна зняти захист за допомогою Рао-каталізованої реакції при наявності захисних груп кислотно-лабільного т-бутилкарбамату або основно-лабільного ацетаміну.For example, an allyl-blocked carboxylic acid can be deprotected using a Rao-catalyzed reaction in the presence of acid-labile t-butylcarbamate or base-labile acetamine protecting groups.Іншою формою захисної групи є смола, що може приєднуватися до сполуки або інтермедіату.Another form of protecting group is a resin that can be attached to a compound or intermediate.Оскільки залишок приєднано до смоли, ця функціональна група є блокованою і нездатною реагувати.Because the residue is attached to the resin, this functional group is blocked and unable to react.Після вивільнення від смоли функціональна група є досяжною для реакції. Типові блокувальні/захисні групи можна вибрати з: ще не ї В і і є вух СИ и днях я ще й АК о й й жк вет ще ШИ Бе ще і КВ. КН Бе ВЕ ан ме т НУ Ат по їз ню ее МНЕ с ни а 7 Вей в КХ й Ек ЕЕ МОМ Зває З На пр ває ТЕ С ЖЕНЕ джин кед я наш І й мех ВУ их ке Зутке Переклад написів під структурами: аку! - аліл ; 1-ошуЇї - т-бутил; ігКу! - тритил; асейуї! - ацетил. Інші захисні групи, плюс детальний опис способів, придатних для створення захисних груп та їх видалення, описано в Сгеепе апа Умці5, Ргоїесіїме сгоцир5 іп Огдапіс Зупіпевів, Зга Ед., допп УМієу 5 бопв, Мем Могк, МУ, 1999, апа Косіеп5кКі, Ргоїесіїме сгоцпр5, Тпіете Мегіад, Мем МогкК, ММ, 1994, що повністю охоплено тут посиланнями. Сполуки, що містять індол, можна отримувати, застосовуючи стандартні літературні процедури, як-то описані в Каїгй2Ку, "Напароок ої Неїегосусіс Спетізігу" Регдатоп Ргез5, Охіога, 1986; Ріпаиг еї аї., 9. Неїегосусіїс Спет., мої! 25, 1, 1987, апа Норіпзоп "Те Ріснег Іпдоїє Зупіпевзів", допп УМієу 5 Зопв, Спіспевівг, Мем могк, 1982, кожне повністю охоплено тут посиланнями. Необмежувальний приклад синтетичного підходу до описаних тут сполук індолу формули (б), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) показано згідно зі схемою І реакції, показаної на фіг. 1, де 4-заміщені аніліни (1-1) можна перетворювати до відповідного гідразину (І-2), застосовуючи стандартну методологію. Реакція гідразину (І-2) з придатно заміщеним кетоном (1-3) у стандартних умовах реакції Фішера дає індол (1-4). Індол (І-6) є результатом М-алкілування (1-4) бензилгалогенідом (1-5) (або тозилатом (ОТ5) або мезилатом (ОМ5)) у розчиннику, як-то тетрагідрофуран (ТГФ) або диметилформамід (ДМФ) у присутності основи, як-тоOnce released from the resin, the functional group is available for reaction. Typical blocking/protecting groups can be selected from: not yet В and and there are ears SY and the other day I also АК о и жк вет ще ШЙ Be ще and КВ. KN Be VE an met NU At poiz nyu ee MNE sny a 7 Vey in KH y Ek EE MOM Call Z Na pr vye TE S WIFE gin ked i our I y meh VU ih ke Zutke Translation of inscriptions under the structures: aku! - allyl; 1-isocyanate - t-butyl; igKu! - trityl; yes! - acetyl. Other protecting groups, plus a detailed description of methods suitable for creating protective groups and removing them, are described in Sgeepe apa Umtsi5, Rgoiesiime sgotsir5 ip Ogdapis Zupipeviv, Zga Ed., dopp UMieu 5 bopv, Mem Mogk, MU, 1999, apa Kosiep5kKi, Rgoiesiime sgotspr5, Tpiete Megiad, Mem MogkK, MM, 1994, which is fully covered by references here. Indole-containing compounds can be prepared using standard literature procedures such as those described in Kaig2Ku, "Naparook oi Neiegosussis Spetizigu" Regdatop Rgez5, Ohio, 1986; Ripaig ei ai., 9. Neiegosusiis Spet., my! 25, 1, 1987, apa Noripzop "Te Risneg Ipdoie Zupipevziv", dopp UMieu 5 Zopv, Spispevivg, Mem mogk, 1982, each fully covered by references here. A non-limiting example of the synthetic approach to the indole compounds of formula (b), formula (0-Y) and formula (O-II) described here is shown according to reaction scheme I shown in Fig. 1, where 4-substituted anilines (1-1) can be converted to the corresponding hydrazine (I-2) using standard methodology. The reaction of hydrazine (I-2) with a suitably substituted ketone (1-3) under standard Fischer reaction conditions gives indole (1-4). Indole (I-6) results from M-alkylation (1-4) with benzyl halide (1-5) (either tosylate (OT5) or mesylate (OM5)) in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF) in the presence of the base, somehowМан. Якщо 5-замісником на кільці індолу є метоксил (тобто 7 - Ме), груп метилу можна видалити в стандартних умовах, наприклад, застосовуючи ВВгз, у розчиннику, як--о СН2Сіг, що дає фенол (1-7). Цей фенол можна алкілувати, застосовуючи електрофіл (УХ) для отримання алкілованого продукту (1-8). Альтернативно, якщо 5-замісником на індольному кільці є, наприклад, галогенід або трифлат (ОТ; І-7), це можна сполучати з широким розмаїттям реагентів, застосовуючи стандартні метал-опосередковані реакції сполучення, добре відомі спеціалістам у рівні техніки органічного синтезу, що дає альтернативні сполуки структури (1-6). Такі хімічні реакції описано в Сотргепепзіме Огдапотеїаїййс Спетівігу ІІ, мо! 12, Регдатоп, еайеа ру АбБреї, 5іопе апа Умікіпзоп. Замісника 7 індолу (І-) далі можна модифікувати, застосовуючи стандартні хімічні процедури. Крім того, коли К7 або Ке - бром або йод, стандартні реакції перехресного сполучення дозволяють уводити різноманітні функціональні групи, застосовуючи процедури, добре відомі спеціалістам-практикам органічного синтезу у рівні техніки. Крім того, коли К7 - Н, якщо можливо, в деяких умовах, для регіоселективного літіювання, застосовуючи сильну основу, як-то пВи і, і тоді конденсувати аніон з електрофілом для уведення замісників при С-2 (дивись Назап еї аї., 9. Огд. Спет., 46, 157-164, 1981). Ще один необмежувальний приклад синтетичного підходу до сполук формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-ІЇ) показано згідно схеми І! реакції на Фіг. Man. If the 5-substituent on the indole ring is methoxyl (i.e., 7 - Me), the methyl groups can be removed under standard conditions, for example, using BVgz, in a solvent such as CH2Cl, which gives phenol (1-7). This phenol can be alkylated using an electrophile (UC) to obtain the alkylated product (1-8). Alternatively, if the 5-substituent on the indole ring is, for example, a halide or a triflate (OT; I-7), this can be coupled with a wide variety of reagents using standard metal-mediated coupling reactions well known to those skilled in the art of organic synthesis, which gives alternative compounds of structure (1-6). Such chemical reactions are described in Sotrgepepsime Ogdapoteiiaiiys Spetivig II, mo! 12, Regdatop, eayea ru Abbrei, 5iope apa Umikipsop. Substituent 7 of the indole (I-) can be further modified using standard chemical procedures. Additionally, when K7 or Ke is bromine or iodine, standard cross-coupling reactions allow for the introduction of a variety of functional groups using procedures well known to those skilled in the art of organic synthesis. In addition, when K7 is H, if possible under some conditions, for regioselective lithiation, using a strong base, such as pVy, and then condensing the anion with an electrophile to introduce substituents at C-2 (see Ref., 9 . Ogd. Spet., 46, 157-164, 1981). Another non-limiting example of a synthetic approach to compounds of formula (c), formula (O-II) and formula (O-II) is shown according to scheme I! reactions in Fig.2. Починаючи з гідразину І-2, М-алкілування бензилгалогенідом (або тозилатом або мезилатом; І-5), застосовуючи описані вище умови, постачає похідне гідразину (1-1). Реакція з придатно заміщеним кетоном (1-3), застосовуючи стандартні умови реакції Фішера, постачає індол (1-6). Ще один необмежувальний приклад синтетичного підходу до сполук формули (б), формули (о-Ї) та формули (О-ІЇ) показано згідно схеми І реакції на Фіг. 2, де З3-Н-індоли (1-1) можна отримувати безпосередньо, застосовуючи процедури, описані вище, або, альтернативно, їх можна отримувати із 3- тіоіндолів обробкою вологим АїІСіз у розчиннику, як-то СНоСі». Функціоналізації на 3-позиції можна досягати, застосовуючи розмаїття реакцій та процедур, що дозволяють уведення широкої номенклатури замісників. Тільки як приклад, ацилування, застосовуючи хлорангідрид (або ангідрид) у присутності кислоти Льюїса, як- то АЇСіІз, дозволяє уведення груп ацилу (1-6; Нє - С(О)В) дивись Мигакаті еї аї!., Неїегосусієв, м14, 1939- 1941, 1980 та цитовані тут посилання. Починаючи з (1-1) та застосовуючи, тільки як приклад, сульфенілхлориди в придатному розчиннику, можна отримувати сполуки загальної структури (ІІ-2), де Ке є ЗА" (ВКавап, 9У.Огд. Спет., м45, 1688, 1980). Можна здійснювати подібні хімічні застосування індолу (П1-3) або, альтернативно, діарилдисульфідів у присутності основи, як--о Ман в ДМФ, для генерування (ПІ-4) (Акїкіпгоп еї аї., Зупіпезіз, 480-481, 1988). Реакція електрондефіцитних олефінів з 3-Н індолами (1-1) або (ПІ-3) у присутності кислоти Льюїса (як-то УБ(ОТОз,ЗНгО) дозволяє інсталювати замісники 3-алкілу загальної структури (ПІ-2) або (1-4) (де Ке - заміщений алкіл; дивись Нагтіпдіоп та Кеїт, бупіей, 1047-1048, 1996). Альтернативно, індол (1-3) може реагувати з похідними бензилу (І-5) в теплому ДМФ, що дає (П1-4), де Кв - заміщений бензил (Часорз еї а!., 9). Мед. Спет., х36, 394-409, 1993).2. Starting from hydrazine I-2, M-alkylation with benzyl halide (or tosylate or mesylate; I-5), using the conditions described above, provides the hydrazine derivative (1-1). Reaction with an appropriately substituted ketone (1-3) using standard Fischer reaction conditions provides the indole (1-6). Another non-limiting example of a synthetic approach to compounds of formula (b), formula (o-Y) and formula (O-II) is shown according to reaction scheme I in Fig. 2, where the 3-H-indoles (1-1) can be prepared directly using the procedures described above, or, alternatively, they can be prepared from 3-thioindoles by treatment with wet AlISi3 in a solvent such as SiOCl. Functionalization at the 3-position can be achieved using a variety of reactions and procedures that allow the introduction of a wide range of substituents. Just as an example, acylation, using chloride (or anhydride) in the presence of a Lewis acid, such as AlSiIz, allows the introduction of acyl groups (1-6; No - C(O)B) see Mygakati ei ai!., Neiegosusiev, m14, 1939-1941, 1980 and references cited here. Starting from (1-1) and using, only as an example, sulfenyl chlorides in a suitable solvent, it is possible to obtain compounds of the general structure (II-2), where Ke is ZA" (VKavap, 9U.Ogd. Spet., m45, 1688, 1980 ).Similar chemical applications of indole (P1-3) or, alternatively, diaryl disulfides in the presence of a base, such as Mann in DMF, can be made to generate (PI-4) (Akikipgop et al., Zupipeziz, 480-481, 1988 ).The reaction of electron-deficient olefins with 3-H indoles (1-1) or (PI-3) in the presence of a Lewis acid (such as UB(ОТО3,ЗНгО) allows installing 3-alkyl substituents of the general structure (PI-2) or ( 1-4) (where Ke is substituted alkyl; see Nagtipdiop and Keit, pp. 1047-1048, 1996). Alternatively, indole (1-3) can react with benzyl derivatives (I-5) in warm DMF to give ( P1-4), where Kv is a substituted benzyl (Chasorz ei a!., 9). Med. Spet., x36, 394-409, 1993).Подальший синтез індолу та сполук типу індолу Додаткові необмежувальні приклади стратегії синтезу індолу або індол-подібних структур для сполук формули (б), формули (0-ЇІ) та формули (0-ІЇ) охоплюють модифікації різних синтезів індолів, охоплюючи, але без обмеження; синтез індолу Ваїспо-І еітдгибег, синтез індолу Кеїіззегті, синтез індолу Недедив, синтез індолу ГиКиуата, синтез індолу Зидазаула, синтез індолу Візспіег, синтез індолу саззтап, синтез індолу Різспег, синтез індолу Чдарп-Кіпдетапп, синтез індолу Виспу/адй, синтез індолу ГагоскК, синтез індолу Вагоїї, синтез індолу Савіго, синтез індолу Нетеїзрегдег, синтез індолу Могі-Вап, синтез індолу МадеїЇшпод, синтез індолу Мепії7езси та інші безіменні реакції. Необмежувальні приклади таких способів синтезу показано наFurther Synthesis of Indole and Indole-Type Compounds Additional non-limiting examples of strategies for the synthesis of indole or indole-like structures for compounds of formula (b), formula (O-II) and formula (O-II) include modifications of various indole syntheses, including but not limited to; synthesis of indole Waispo-I eitdgibeg, synthesis of indole Keiizzegti, synthesis of indole Nedediv, synthesis of indole HyKiuata, synthesis of indole Zidasaula, synthesis of indole Wisspieg, synthesis of indole Sazztap, synthesis of indole Rizspeg, synthesis of indole Chdarp-Kipdetapp, synthesis of indole Wyspu/ady, synthesis of indole GagoskK , the synthesis of indole Vagoi, the synthesis of indole Savigo, the synthesis of indole Neteizregdeg, the synthesis of indole Mogi-Vap, the synthesis of indole MadeiYishpod, the synthesis of indole Mepii7ezsa and other unnamed reactions. Non-limiting examples of such synthesis methods are shown inФіг. 3-7. Подальші форми сполук Описані тут сполуки формули (с), формули (0-І) та формули (0-ІЇ) можна отримувати як фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль (яка є типом фармацевтично прийнятної солі) реакцією вільної основи форми сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою, охоплюючи, але без обмеження, наступне: неорганічні кислоти, як-то хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота метафосфатна кислота та подібне; та органічні кислоти, як-то оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровіноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, п-толуолсульфонова кислота, винна кислота, трифлуороцтова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, арилсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-метилбіцикло-(2,2,2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4-метиленбіс-(З-гідроксил-2-ен-1-карбонова кислота), 3- фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсульфатна кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, та муконова кислота. Альтернативно сполуки формули (с), формули (0-Й та формули (0-ІЇ) можна отримувати як фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі (які є типом фармацевтично прийнятної солі) реакцією вільно-кислотної форми сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою, охоплюючи, але без обмеження, органічні основи, як-то етаноламін, діеєтаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін та подібне, та неорганічні основи, як-то алюміній гідроксид, кальцій гідроксид, калій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідроксид та подібне. Сполуки формули (б), формули (6-Ї) та формули (С-ІЇ) можна отримувати як фармацевтично прийнятні солі, утворені заміщенням кислотного протону, присутнього у вихідній сполуці, іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координацією з органічною основою. Крім того, форми солей розкритих сполук можна отримувати, застосовуючи солі вихідних матеріалів або інтермедіатів. Зрозуміло, що посилання на фармацевтично прийнятну сіль охоплюють форми з доданим розчинником або їх кристалічні форми, зокрема сольвати або поліморфи. Сольвати містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчиннику і можуть утворюватися протягом процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібне. Гідрати утворюються, коли розчинник - вода, або алкоголяти утворюються коли розчинник - спирт. Сольвати сполук формули (5), формули (С-Ї) та формули (0-ІЇ) можна легко отримувати або формувати описаними тут способами. Тільки як приклад, гідрати сполук формули (С), формули (0-І) та формули (0-ІЇ)Й можна легко отримувати перекристалізацією із суміші вода/органічний розчинник, застосовуючи органічні розчинники, які охоплюють, але без обмеження, діоксан, тетрагідрофуран або метанол. Крім того, запропоновані тут сполуки можуть існувати в несольватованих а також сольватованих формах. Взагалі, сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам для цільових призначень запропонованих тут сполук та способів. Сполуки формули (С), формули (0-Ї) та формули (0-ІЇ) можуть мати різні форми, охоплюючи але без обмеження, аморфні форми, подрібнені форми та нано-часточки. Крім того, сполуки формули (с), формули (0-І) та формули (С-ІЇ) охоплюють кристалічні форми, також відомі як поліморфи. Поліморфи охоплюють сполуку різної структури кристалів з однаковою атомним складом. Поліморфи звичайно мають різні діаграми рентгенівської дифракції, інфрачервоний спектр, точки плавлення, щільність, твердість, конфігурацію кристалу, оптичні та електричні властивості, стабільність та розчинність. Різні фактори, як-то розчинник для перекристалізації, швидкість кристалізації та температура збереження можуть обумовлювати домінування єдиної кристалічної форми. Сполуки формули (С), формули (0-Ї) та формули (0-ІІ) в неокисненій формі можна отримувати із М- оксидів сполук формули (Е), формули (Е-Ї) та/або формули (Е-ІЇ) обробкою відновлювальним засобом, як- то, але без обмеження, сульфур, сульфур діоксид, трифенілфосфін, літій боргідрид, натрій боргідрид, фосфор трихлорид, трибромід або подібне в придатному інертному органічному розчиннику, як-то, але без обмеження, ацетонітрил, етанол, водний діоксан або подібне при 0-807С. Сполуки формули (б), формули (0-Ї) та формули (0-ІЇ) можна отримувати як проліки. Проліки, взагалі, є попередниками ліків, які після застосування до суб'єкта та наступної абсорбції перетворюються до активної речовини, або у більш активні різновиди деяким способом, як-то перетворення метаболічним шляхом. Деякі проліки мають присутню на проліках хімічну групу, що робить їх менше активними та/або надає розчинність або деякі інші якості щодо ліків. Інколи хімічна група із проліків відщеплювалась та/або модифікувалась, і генерувались активні ліки. Проліки часто є корисними, тому що у деяких ситуаціях їх легше застосовувати ніж вихідні ліки. Наприклад, вони можуть бути біодоступними пероральним застосуванням, тоді як вихідні ліки - ні. Проліки також можуть мати покращену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідним ліками. Проліки можна розробляти як оборотні похідні ліків для застосування як модифікатори для підсилення транспорту ліків до сайт-специфічної тканини. Тепер метою для проліків є збільшення ефективності розчинності у воді лікувальних сполук для націляння на зони, де вода є головним розчинником. Дивись,Fig. 3-7. Further Compound Forms The compounds of formula (c), formula (O-I) and formula (O-II) described herein can be prepared as a pharmaceutically acceptable acid addition salt (which is a type of pharmaceutically acceptable salt) by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or an organic acid, including but not limited to the following: inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid , trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-Naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo-(2,2,2|oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4,4-methylenebis-(3-hydroxyl-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, lauryl sulfate acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, and muconic acid. alternatively, compounds of formula (c), formula (O-Y) and formula (O-II) can be obtained as pharmaceutically acceptable base-addition salts (which are a type of pharmaceutically acceptable salt) by the reaction of the free acid form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base, including, but not limited to, organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, M-methylglucamine, and the like, and inorganic bases such as aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like. Compounds of formula (b), formula (6-Y) and formula (C-II) can be obtained as pharmaceutically acceptable salts formed by replacing the acidic proton present in the starting compound with a metal ion, for example, an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an ion aluminum; or coordination with an organic basis. In addition, salt forms of the disclosed compounds can be obtained using salts of starting materials or intermediates. It will be understood that references to a pharmaceutically acceptable salt include solvent-added forms or crystalline forms thereof, including solvates or polymorphs. Solvates contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of the solvent and may be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of compounds of formula (5), formula (C-Y) and formula (O-II) can be readily prepared or formed by the methods described herein. By way of example only, hydrates of compounds of formula (C), formula (O-I) and formula (O-II)Y can be readily prepared by recrystallization from a water/organic solvent mixture using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol. In addition, the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the intended uses of the compounds and methods provided herein. The compounds of formula (C), formula (O-Y) and formula (O-II) can be in various forms, including but not limited to amorphous forms, powdered forms and nanoparticles. In addition, the compounds of formula (c), formula (O-I) and formula (C-II) encompass crystalline forms, also known as polymorphs. Polymorphs include compounds of different crystal structures with the same atomic composition. Polymorphs usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal configuration, optical and electrical properties, stability, and solubility. Various factors, such as recrystallization solvent, crystallization rate, and storage temperature may dictate the dominance of a single crystal form. Compounds of formula (C), formula (0-Y) and formula (0-II) in unoxidized form can be obtained from M-oxides of compounds of formula (E), formula (E-Y) and/or formula (E-II) by processing reducing agent such as, but not limited to, sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide or the like in a suitable inert organic solvent such as, but not limited to, acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane or similar at 0-807С. Compounds of formula (b), formula (0-II) and formula (0-III) can be obtained as prodrugs. Prodrugs, in general, are precursors of drugs that, after application to the subject and subsequent absorption, are transformed into an active substance, or into more active varieties in some way, such as transformation by a metabolic pathway. Some prodrugs have a chemical group present on the prodrug that makes them less active and/or imparts solubility or some other drug quality. Sometimes a chemical group from a prodrug is cleaved and/or modified to generate active drugs. Prodrugs are often useful because in some situations they are easier to use than the parent drug. For example, they may be bioavailable orally, whereas the parent drug is not. Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical formulations compared to the parent drug. Prodrugs can be developed as reversible drug derivatives for use as modifiers to enhance drug transport to site-specific tissue. Now the goal for prodrugs is to increase the efficiency of water solubility of therapeutic compounds to target areas where water is the main solvent. Look,наприклад, Редогак еї аІ., Ат. 9). Рпузіо!., 269:25210-218 (1995); Мсі оєй еї аї., Савігоєпієгої, 106:405-413 (1994); Носпнаизг есеї аі!., Віотед. Спгот., 6:283-286 (1992); у. І агзеп та Н. Випадаага, Іпі. 9. Рпаптасеціїсв, 37, 87 (1987); у. І агзеп еї а)/., Іпі. У. Рпаптасешіісв, 47, 103 (1988); 5іпкца еї аї., 9. Рпагт. 5сі., 64:181-210 (1975);for example, Redogak ei aI., At. 9). Rpuzio!., 269:25210-218 (1995); Msi oei ei ai., Savigoepiegoi, 106:405-413 (1994); Nospnaizg essays ai!., Vioted. Spgot., 6:283-286 (1992); in. I Agzep and N. Vypadaaga, Ipi. 9. Rpaptasecsiv, 37, 87 (1987); in. And agzep ei a)/., Ipi. U. Rpaptaseshiisv, 47, 103 (1988); 5ipktsa ei ai., 9. Rpagt. 5si., 64:181-210 (1975);Т. Нідиспі та М. 5іеїЇІа, Рго-дгид5 аз Моме! Постачання Зузіетв, Мої. 14 ої Ше А.С.5. Зутровішт 5епев; апа Еаймжага В. Роспе, Віогемегзіріє Сагпієг5 іп Огид Оезідп, Атегісап Рпаптасеціїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезв, 1987, усі охоплено повністю. Крім того, похідні проліків сполук формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-ІІ) можна отримувати способами, що звичайно відомі у рівні техніки (наприклад, для подальших деталей дивись Запціпієг еї аї., (1994), Віоогдапіс та Меадісіпа! Спетівігу Генегв5, Мої. 4, р. 1985). Тільки як приклад, придатні проліки можна отримувати реакцією недериватизованої сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (9-1), з придатним карбамілованим засобом, як-то, але без обмеження, 1,1-ацилоксиалкілкарбанохлоридат, пара- нітрофенілкарбонат, або подібне. Форми проліків описаних тут сполук, де проліки метаболізується іп мімо для продукування похідного, як тут викладено, охоплено у межах формули винаходу. Дійсно, деякі з описаних тут сполук можуть бути проліками для ще одного похідного або активної сполуки. Місця на ділянці ароматичного кільця сполук формули (с), формули (0-ЇІ) та формули (О-ІІ) можуть бути чутливими до різних метаболічних реакцій, тому уведення придатних замісників у структури ароматичного кільця, як-то, тільки як приклад, галогени, може зменшити, мінімізувати або виключити цей шлях метаболізму. Описані тут сполуки можна мітити ізотопом (наприклад, радіоїзотопом) або іншими способами, охоплюючи, але без обмеження, застосування хромофорів або флуоресцентних часточок, біолюмінісцентних міток або хемілюмінісцентних міток. Сполуки формули (с), формули (05-І) та формули (0-І) можуть мати один або більше стереоізомерів, та кожний центр може існувати в К- або 5-конфігурації. Запропоновані тут сполуки охоплюють усі діастереоізомерні, енантіомерні та епімерні форми а також їх придатні суміші. Сполуки формули (5), формули (0-ІЇ) та формули (0-ІЇ) можна отримувати як їх окремі стереоіїзомери реакцією рацемічної суміші сполук з оптично активним засобом розділення для утворення пари діастереоіїзомерних сполук, розділення діастреоізомерів та відновлення оптично чистих енантіомерів. Тоді як розділення енантіомерів можна виконувати, застосовуючи ковалентні діастереоізомерні похідні описаних тут сполук, здатні до дисоціації комплекси є переважними (наприклад, кристалічні діастереоізомерні солі). Діастреоіїзомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, точки плавлення, точки кипіння, розчинності, реакційну здатність, т.д.) та можуть легко розділятися, маючи перевагу у таких відмінностях. Діастреоїзомери можна розділяти хіральною хроматографією, або переважно, способами сепарації/розділення, базованими на відмінностях у розчинності. Оптично чистий енантіомер тоді вважається вилученим разом з розділювальним засобом будь-якими практичними способами, якщо рацемізація не відбувається. Більше детальний опис технічних прийомів, придатних для розділення сполук стереоізомерів із їх рацемічної суміші, можна знайти в Уеап УЧасдцез5, Апаге СоПеї, Затиеї Н. УМіеп, "Епапітег5, Касетаїез ап Кезоішіоп5", допп УМіеу Та 5оп5, Іпс., 1981, що повністю охоплено тут посиланням. Крім того, запропоновані тут сполуки та способи можуть існувати як геометричні ізомери. Запропоновані тут сполуки та способи охоплюють усі цис-, транс-, син-, анти-, (Е)-, та (2)-ізомери а також їх придатні суміші. У деяких ситуаціях сполуки можуть існувати як таутомери. Усі таутомери охоплено у межах описаних тут формул, передбачено тут сполуками та способами. У додаткових утіленнях запропонованих тут сполук та способів, суміші енантіомерів та/або діастереоізомерів, які є результатом одного препаративного етапу, комбінації або взаємоперетворення, також можуть бути корисними для описаних тут застосувань. Шляхи застосування Придатні шляхи застосування охоплюють, але без обмеження, внутрішньовенне, пероральне, ректальне, аерозолеве, парентеральне, офтальмічне, легеневе, через слизову оболонку, трансдермальне, вагінальне, вушне, назальне та місцеве застосування. Крім того, тільки як приклад, парентеральне постачання охоплює внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньомозкові ін'єкції а також інтратекальні, прямі інтравентрикулярні, внутрішньочеревні, внутрішньолімфатичні та інтраназальні ін'єкції. По черзі, можна застосовувати сполуку краще локальним ніж системним способом, наприклад, через ін'єкцію сполуки безпосередньо в орган, часто у вигляді препарату пролонгованої дії або лікарняного засобу подовженого вивільнення. Такі лікарняні препарати подовженої дії можна застосовувати імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Крім того, можна застосовувати ліки в систему цільового постачання ліків, наприклад, у ліпосому, покриту специфічними для органу антитілом. Ліпосоми слід спрямовувати на орган для селективного сприйняття органом. Крім того, ліки можна пропонувати в формі лікарняного засобу швидкого вивільнення, в формі лікарняного засобу подовженого вивільнення або в форм лікарняного засобу проміжного вивільнення. Фармацевтична композиція/склад Фармацевтичні композиції можна складати звичайним способом, застосовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що містять наповнювачі та допоміжні засоби, що прискорюють переробку активних сполук в препарати, які можна застосовувати фармацевтично. Приналежний склад є залежним від вибраного шляху застосування. Можна застосовувати будь-які добре відомі способи, носії, та наповнювачі як придатні та зрозумілі у рівні техніки. Зведення описаних тут фармацевтичних композицій можна знайти, наприклад, в Ветіпдіоп: Те Зсієпсе та Ргасіїсе ої Рпагтасу, Міпегеєпій ЕЯа (Еазюп, Ра.: Маск Рибіївніпд Сотрапу, 1995); Ноомег, допп Е., Ветіпдіоп'є РПагтасецііса! Зсіепсе5, Маск Рибіїєпіпд Со., Еавіюоп, Реппзуїмапіа 1975; Гірептап, Н.А. апа Гасптап, І, Ед5., Рнагтасешііса! Оозаде Боптв, Магсе! ОесКег, Мем Моїк, М.У., 1980; апа РПпаптасеціїса! Юозаде ЕБопте апа Огид Оеєїїмегу Бузієтве, Земепій Ей. (Прріпсоїї МуШіатв»ь 8 УМІКіп51999), що повністю охоплено тут посиланням. Запропоновані тут фармацевтичні композиції охоплюють сполуку формули (б), формули (0-Ї) та формули (о-ІЇ) та фармацевтично прийнятний розріджувачії), наповнювачії), або носі(ї). Крім того, описані тут сполуки можна застосовувати як фармацевтичні композиції, де сполуки формули (б), формули (5-1) та формули (С-ІЇ) змішано з іншими активними інгредієнтами як у комбінованій терапії.T. Nidispi and M. 5ieiYiia, Rgo-dgyd5 az Mome! Supply of Zuzietv, Moi. 14 oi She A.S.5. Zutrovisht 5epev; apa Eaimjaga V. Rospe, Viohemegzirie Sagpieg5 ip Ogyd Oezidp, Ategisap Rpaptaseciisa! Azzosiayop apa Regdatop Rgezv, 1987, all covered in full. In addition, prodrug derivatives of the compounds of formula (c), formula (O-Y) and formula (O-II) can be prepared by methods generally known in the art (for example, for further details, see Zaptsipiyeg eyi ai., (1994), Vioogdapis and Meadisipa! Spetivigu Genegv5, Moi. 4, r. 1985). By way of example only, suitable prodrugs may be prepared by reacting an underivatized compound of any formula (c), formulas (0-Y) or formula (9-1) with a suitable carbamylated agent, such as, but not limited to, 1,1- acyloxyalkylcarbanochloridate, para-nitrophenyl carbonate, or the like. Forms of prodrugs of the compounds described herein, where the prodrug is metabolized further to produce a derivative, as set forth herein, are encompassed within the scope of the claims. Indeed, some of the compounds described herein may be prodrugs of another derivative or active compound. The sites on the aromatic ring of the compounds of formula (c), formula (O-II) and formula (O-II) can be sensitive to various metabolic reactions, therefore, the introduction of suitable substituents into the structure of the aromatic ring, such as, just as an example, halogens , can reduce, minimize or eliminate this metabolic pathway. The compounds described herein can be labeled with an isotope (eg, a radioisotope) or by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent particles, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels. Compounds of formula (c), formula (05-I) and formula (0-I) may have one or more stereoisomers, and each center may exist in the K- or 5-configuration. The compounds provided herein encompass all diastereoisomeric, enantiomeric and epimeric forms as well as suitable mixtures thereof. Compounds of formula (5), formula (0-II) and formula (0-II) can be obtained as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of compounds with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereoisomers and recovering the optically pure enantiomers. While enantiomeric separation can be performed using covalent diastereoisomeric derivatives of the compounds described herein, dissociable complexes are preferred (eg, crystalline diastereoisomeric salts). Diastereoisomers have distinct physical properties (eg, melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc.) and can be easily separated, taking advantage of such differences. Diastereoisomers can be separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/separation methods based on differences in solubility. The optically pure enantiomer is then considered to be removed with the resolving agent by any practical means if racemization does not occur. A more detailed description of techniques suitable for the separation of compounds of stereoisomers from their racemic mixture can be found in Ueap UChasdzez5, Apage SoPei, Zatiei N. UMiep, "Epapiteg5, Kasetaiez ap Kezoishiop5", dopp UMieu Ta 5op5, Ips., 1981, which is completely covered here by reference. In addition, the compounds and methods provided herein may exist as geometric isomers. The compounds and methods provided herein encompass all cis-, trans-, syn-, anti-, (E)-, and (2)-isomers as well as suitable mixtures thereof. In some situations, compounds can exist as tautomers. All tautomers are encompassed within the scope of the formulas described herein, compounds and methods provided herein. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and/or diastereomers resulting from a single preparative step, combination, or interconversion may also be useful for the applications described herein. Routes of Administration Suitable routes of administration include, but are not limited to, intravenous, oral, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, mucosal, transdermal, vaginal, auricular, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intracerebral injections as well as intrathecal, direct intraventricular, intraabdominal, intralymphatic and intranasal injections. Alternatively, the compound may be administered locally rather than systemically, for example by injecting the compound directly into an organ, often in the form of a sustained-release or extended-release formulation. Such long-acting hospital drugs can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. In addition, it is possible to use drugs in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with an organ-specific antibody. Liposomes should be directed to an organ for selective uptake by the organ. In addition, the drug can be offered in the form of an immediate-release medicinal product, in the form of an extended-release medicinal product, or in the form of an intermediate-release medicinal product. Pharmaceutical composition/formulation Pharmaceutical compositions can be formulated in a conventional manner, using one or more physiologically acceptable carriers containing excipients and excipients that accelerate the processing of active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. The appropriate composition depends on the chosen route of application. Any well-known methods, carriers, and excipients as suitable and understood in the art can be used. A summary of the pharmaceutical compositions described here can be found, for example, in Vetipdiop: Te Zsiepse ta Rgasiise oi Rpagtasu, Mipegeepii EYaa (Eazyup, Ra.: Mask Rybiivnipd Sotrapu, 1995); Noomeg, dopp E., Vetipdiopye RPagtaseciis! Zsiepse5, Mask Rybijepipd So., Eaviyuop, Reppsuimapia 1975; Gireptap, N.A. apa Gasptap, I, Ed5., Rnagtaseshiisa! Oozade Boptv, Mags! OesKeg, Mem Moik, M.U., 1980; apa RPpaptaseciisa! Yuozade EBopte apa Ogyd Oeiiimegu Buzietwe, Zemepii Ei. (Prripsoii MuShiatv»j 8 UMIKip51999), which is fully covered by reference here. The pharmaceutical compositions provided herein comprise a compound of formula (b), formula (O-Y) and formula (o-II) and a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, or carrier(s). In addition, the compounds described here can be used as pharmaceutical compositions where the compounds of formula (b), formula (5-1) and formula (C-II) are mixed with other active ingredients as in combination therapy.Фармацевтична композиція, як тут застосовано, стосується суміші сполуки будь-якої формули (5), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) з іншими хімічними складовими, як-то носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергувальні засоби, суспендувальні засоби, загущувальні засоби та/або наповнювачі.A pharmaceutical composition, as used herein, refers to a mixture of a compound of any formula (5), formula (0-Y) and formula (O-II) with other chemical ingredients such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents , thickeners and/or fillers.Фармацевтична композиція сприяє застосуванню сполуки до організму.The pharmaceutical composition facilitates the application of the compound to the body.В запропонованих тут практичних способах лікування або застосування терапевтично ефективні кількості сполук будь-якої формули (С), формули (0-1) та формули (0-ІІ) застосовано в фармацевтичній композиції до ссавця, що має хворобу або стан, що потребує лікування.In the methods of treatment or administration provided herein, a therapeutically effective amount of a compound of any formula (C), formula (0-1) and formula (0-II) is administered in a pharmaceutical composition to a mammal having a disease or condition in need of treatment.Краще, ссавець - людина.Better, the mammal is a person.Терапевтично ефективна кількість може широко змінюватися залежно від суворості хвороби, віку та відносного здоров'я суб'єкта, сили застосованої сполуки та інших факторів.A therapeutically effective amount can vary widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the strength of the compound used, and other factors.Сполуки можна застосовувати окремо або в комбінації з одним або більше терапевтичними засобами як складовими сумішей.The compounds can be used alone or in combination with one or more therapeutic agents as components of mixtures.Для внутрішньовенних ін'єкцій сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) можна готувати в водних розчинах, краще в фізіологічно сумісних буферах, як-то розчин Ханка, розчин Рингера або буфер фізіологічного розчину.For intravenous injection, compounds of any formula (c), formula (O-Y) and formula (O-II) can be prepared in aqueous solutions, preferably in physiologically compatible buffers, such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological buffer solutionДля застосування через слизову оболонку в складі застосовано пенетранти, придатні для проникнення через бар'єр.For use through the mucous membrane, penetrants suitable for penetration through the barrier are used in the composition.Взагалі, такі пенетранти відомі у рівні техніки.In general, such penetrants are known in the prior art.Для інших парентеральних ін'єкцій придатні склади можуть охоплювати водні або неводні розчини, краще з фізіологічно сумісними буферами або наповнювачами.For other parenteral injections, suitable formulations may include aqueous or non-aqueous solutions, preferably with physiologically compatible buffers or excipients.Взагалі, такі наповнювачі відомі у рівні техніки.In general, such fillers are known in the prior art.Для перорального застосування сполуки будь-якої формули (с), формули (0-ЇІ) та формули (О-ІЇ) можна легко компонувати комбінуванням активних сполук з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, які добре відомі у рівні техніки.For oral administration, compounds of any formula (c), formula (O-II) and formula (O-II) can be readily formulated by combining the active compounds with pharmaceutically acceptable carriers or excipients that are well known in the art.Такі носії дозволяють описані тут сполуки сформувати як таблетки, порошки, пігулки, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, еліксири, кашки, суспензії та подібне для пероральне приймання пацієнтом, якого лікують.Such carriers allow the compounds described herein to be formulated as tablets, powders, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, and the like for oral administration by the patient being treated.Фармацевтичні препарати для перорального застосування можна отримувати змішуванням одного або більше твердих наповнювачів з одною або більше з описаних тут сполук, необов'язково з подрібненням отриманої суміші та переробкою суміші у гранули після додавання придатних додаткових засобів, якщо бажано, для отримання таблеток або ядер драже.Pharmaceutical preparations for oral use can be prepared by mixing one or more solid excipients with one or more of the compounds described herein, optionally grinding the resulting mixture and processing the mixture into granules after adding suitable excipients, if desired, to obtain tablets or dragee cores.Придатними наповнювачами, зокрема, є цукри, що охоплюють наступне: лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; препарати целюлози, як-то: наприклад, маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатина, трагакантова камедь, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза; або інші, як-то: полівінілпіролідон (РУР або повідон) або кальцій фосфат.Suitable excipients include, in particular, sugars including the following: lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations, such as: for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth gum, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose; or others, such as: polyvinylpyrrolidone (PUR or povidone) or calcium phosphate.Якщо бажано, можна додавати дезінтегрувальні засоби, як-то натрій поперечно зшита кроскармелоза, полівінілпіролідон, агар-агар або альгінова кислота, або її сіль, як-то натрій альгінат.If desired, disintegrants such as cross-linked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar-agar or alginic acid or its salt such as sodium alginate can be added.Ядра драже запропоновано з придатними покриттями.Dragee cores are offered with suitable coatings.Для цього можна застосовувати концентровані розчини цукру, що можуть необов'язково містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, гель карбополу, поліетиленгліколь, та/л"або титан діоксид, лакові розчини та придатні органічні розчинники або суміші розчинників.For this, you can use concentrated solutions of sugar, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and/or titanium dioxide, varnish solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures.До таблеток або драже можна додавати барвники або пігменти у покриття для ідентифікації або позначення різних комбінацій доз активної сполуки.Dyes or pigments can be added to tablets or dragees in a coating to identify or mark different combinations of doses of the active compound.Фармацевтичні препарати, що можна застосовувати перорально, охоплюють ковзні капсули, зроблені з желатини, а також м'які герметизовані капсули, зроблені з желатини та пластифікатору, як-то гліцерин або сорбіт.Pharmaceutical preparations that can be administered orally include sliding capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerin or sorbitol.Ковзні капсули можуть містити активні інгредієнти в співсуміші з наповнювачем, як-то лактоза, зв'язувачами, як-то крохмалі, та/"або змащувачами, як-то тальк або магній стеарат та, необов'язково, стабілізаторами.Sliding capsules may contain the active ingredients in combination with a filler such as lactose, binders such as starches, and/or lubricants such as talc or magnesium stearate and, optionally, stabilizers.У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчиненими або суспендованими в придатних рідинах, як-то жирні рослинні масла, вазелінове масло, або рідкий поліетиленгліколі.In soft capsules, the active compounds can be dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty vegetable oils, petroleum jelly, or liquid polyethylene glycol.Крім того, можна додавати стабілізатори.In addition, stabilizers can be added.Усім композиціям для перорального застосування слід бути у дозуваннях, придатних для такого застосування.All compositions for oral use should be in dosages suitable for such use.Для букального або під'язикового застосування композиції можуть мати форму таблеток, коржів, або гелів, скомпонованих звичайним способом.For buccal or sublingual use, the compositions can be in the form of tablets, cakes, or gels composed in a conventional manner.Парентеральні вливання можуть охоплювати болюсні вливання або безперервну інфузію.Parenteral infusions may include bolus infusions or continuous infusions.Композиції для ін'єкції можна надавати в одиничній формі дозування , наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах з доданим консервантом.Compositions for injection can be provided in a unit dosage form, for example, in ampoules or in multi-dose containers with an added preservative.Фармацевтична композиція будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), може бути в формі, придатній для парентерального вливання, як стерильні суспензії, розчини або емульсії в олійних або водних носіях та можуть містити засоби композиції, як-то суспендувальні, стабілізувальні та/"або диспергувальні засоби.A pharmaceutical composition of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1) may be in a form suitable for parenteral infusion as sterile suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous carriers and may contain agents compositions such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents.Фармацевтичні композиції для парентерального застосування охоплюють водні розчини активних сполук у водорозчинній формі.Pharmaceutical compositions for parenteral use include aqueous solutions of active compounds in a water-soluble form.Крім того, суспензії активних сполук можна отримувати як придатні олійні суспензії для вливання.In addition, suspensions of active compounds can be obtained as suitable oil suspensions for infusion.Придатні ліофільні розчинники або наповнювачі охоплюють жирні рослинні масла, як-то кунжутна олія або естери синтетичної жирної кислоти, як-то етилолеат, тригліцериди або ліпосоми.Suitable lyophilic solvents or excipients include fatty vegetable oils such as sesame oil or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate, triglycerides or liposomes.Водні суспензії для вливання можуть містити речовини, що збільшують в'язкість суспензії, як-то натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран.Aqueous suspensions for infusion may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol or dextran.Суспензія необов'язково може містити придатні стабілізатори або засоби, що збільшують розчинність сполук, щоб передбачити препарат з високо концентрованим розчином.The suspension may optionally contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds to provide a preparation with a highly concentrated solution.Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для компонування перед застосуванням з придатним наповнювачем, наприклад, стерильною вільною від пірогену водою.Alternatively, the active ingredient may be in the form of a powder for compounding prior to use with a suitable excipient, for example, sterile pyrogen-free water.Сполуки будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (0-ІЇ) можна застосовувати місцево та можна компонувати у різноманітні композиції, придатні для місцевого застосування, як-то розчини, суспензії, лосьйони, гелі, пасти, лікувальні брусочки, бальзами, креми або мазі.The compounds of any formula (c), formula (0-I) and formula (0-II) can be applied topically and can be formulated into a variety of compositions suitable for topical application, such as solutions, suspensions, lotions, gels, pastes, medicinal bars, balms, creams or ointments.Такі фармацевтичні суміші можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, засоби підсилення тонусу, буфери та консерванти.Such pharmaceutical mixtures may contain solubilizers, stabilizers, tonic agents, buffers, and preservatives.Композиції, придатні для трансдермального застосування сполук будь-якої формули (С), формули (0-1) та формули (0-І), можна застосовувати через прилади трансдермального постачання та пластиром трансдермального постачання і можуть представляти ліпофільні емульсії або водні буферні розчини, розчинені та/або дисперговані в полімері або клею.Compositions suitable for transdermal administration of compounds of any formula (C), formula (0-1) and formula (0-I) may be administered via transdermal delivery devices and transdermal delivery patches and may be lipophilic emulsions or aqueous buffer solutions dissolved in and/or dispersed in a polymer or adhesive.Такі пластири можна створювати для подовженого, пульсуючого постачання фармацевтичних засобів або при потребі.Such patches can be created for extended, pulsatile delivery of pharmaceuticals or as needed.Крім того, ще трансдермальне постачання сполук будь-якої формули (с), формули (0-ЇІ) та формули (0-ІІ) можна завершувати способами іонтофорезу з пластирами та подібне.In addition, transdermal delivery of compounds of any formula (c), formula (0-II) and formula (0-II) can be completed by means of patch iontophoresis and the like.Крім того, трансдермальні пластири можуть забезпечувати контрольоване постачання сполук будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (0-1). Швидкість абсорбції можна сповільнювати, застосовуючи мембрани з контролюванням швидкості або захопленням сполуки у полімерну матрицю або гель.In addition, transdermal patches can provide controlled delivery of compounds of any formula (c), formula (0-I) and formula (0-1). The rate of absorption can be slowed by using rate-controlled membranes or entrapping the compound in a polymer matrix or gel.Навпаки, для збільшення абсорбції можна застосовувати підсилювачі абсорбції.On the contrary, absorption enhancers can be used to increase absorption.Підсилювачі абсорбції або носії можуть охоплювати здатні до абсорбції фармацевтично прийнятні розчинники для допомоги проникнення через шкіру.Absorption enhancers or carriers may include absorbable pharmaceutically acceptable solvents to aid penetration through the skin.Наприклад, трансдермальні пристрої існують у вигляді бандажу, що має боковий резервуар, який містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково з бар'єром контролювання швидкості постачання сполуки до шкіри хазяїна при контрольованій та передбаченій швидкості через пролонгований період часу, та способи для закріплення пристрою до шкіри.For example, transdermal devices exist as a bandage having a lateral reservoir containing the compound optionally with carriers, optionally with a barrier to control the rate of delivery of the compound to the skin of the host at a controlled and predictable rate over an extended period of time, and methods for fixing the device to the skin.Для застосування інгаляцією сполуки будь-якої формули (С), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) можуть бути у вигляді аерозолю або порошку.For use by inhalation, compounds of any formula (C), formula (0-Y) and formula (O-II) can be in the form of an aerosol or powder.Фармацевтичні композиції будь-якої формули (б), формул (0-Ї) або формули (О-ІЇ), легко надавати у вигляді аерозолевого постачання спреєм із герметичних упакувань або аерозольного апарату із застосуванням придатного газу-носія, наприклад, дихлордифлуорметану, трихлорфлуорметану, дихлортетрафлуоретану, карбон діоксиду або інших придатних газів.Pharmaceutical compositions of any formula (b), formulas (0-Y) or formula (O-II) are readily administered as an aerosol spray from sealed packages or an aerosol apparatus using a suitable carrier gas, e.g., dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gases.У випадку герметизованого аерозолю одиницю дозування можна визначати впровадженням клапану для постачання виміряної кількості.In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by introducing a valve to deliver a metered amount.Капсули та патрони, наприклад, з желатини для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можна компонувати порошковою сумішшю сполуки та придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль.Capsules and cartridges, for example, of gelatin for use in an inhaler or insufflator can be formulated with a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.Сполуки будь-якої формули (С), формули (0-Ї) та формули (С-ІЇ) також можна компонувати в ректальні композиції, як-то клізми, ректальні гелі, ректальні піни, ректальні аерозолі, супозиторії, супозиторії з желе або утримувальні клізми, що містять звичайні основи супозиторію, як-то масло какао або інші гліцериди, а також синтетичні полімери, як-то полівінілліролідон, РЕС та подібне.The compounds of any formula (C), formula (O-Y) and formula (C-II) can also be formulated into rectal compositions such as enemas, rectal gels, rectal foams, rectal aerosols, suppositories, jelly suppositories or hold-alls. enemas containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides, as well as synthetic polymers such as polyvinylrolidone, PES and the like.Серед складових композиції супозиторію першими плавляться низькоплавкий віск, як-то, але без обмеження, суміш гліцеридів жирної кислоти, необов'язково в комбінації з маслом какао.Among the components of the composition of the suppository, the first to melt are low-melting wax, as well as, but not limited to, a mixture of glycerides of fatty acids, optionally in combination with cocoa butter.Фармацевтичні композиції можна компонувати звичайним способом, застосовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що містять наповнювачі та додаткові засоби, що полегшують переробку активних сполук в препарати, які можна застосовувати фармацевтично.Pharmaceutical compositions can be composed in a conventional way, using one or more physiologically acceptable carriers containing fillers and additional means that facilitate the processing of active compounds into preparations that can be used pharmaceutically.Належний склад є залежним від вибраного шляху застосування.The proper composition depends on the chosen route of application.Будь-які добре відомі технічні прийоми, носії та наповнювачі можна застосовувати як придатні та відомі у рівні техніки.Any well-known techniques, carriers and excipients may be used as are suitable and known in the art.Фармацевтична композиції, що містять сполуку будь-якої формули (С), формули (0-І) та формули (0-ІІ), можна виробляти звичайним способом, як-то, тільки як приклад, спосіб звичайного змішування, розчинення, гранулювання, вироблення драже, розтирання до порошку, емульсування, інкапсулювання, спосіб захоплення або ущільнення.Pharmaceutical compositions containing a compound of any formula (C), formula (0-I) and formula (0-II) can be produced by a conventional method, such as, as an example only, a method of conventional mixing, dissolving, granulating, producing dragee, trituration, emulsification, encapsulation, capture or compaction method.Фармацевтичним композиціям слід охоплювати, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач та сполуку будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (О-ЇІ) як активний інгредієнт у формі вільної кислоти або вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі.Pharmaceutical compositions should comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and a compound of any formula (c), formula (0-I) and formula (O-II) as the active ingredient in free acid or free base form or in in the form of a pharmaceutically acceptable salt.Крім того, описані тут способи та фармацевтичні композиції охоплюють застосування М-оксидів, кристалічні форми (також відомі як поліморфи) а також активні метаболіти цих сполук, які мають такий самий тип активності.In addition, the methods and pharmaceutical compositions described herein encompass the use of M-oxides, crystalline forms (also known as polymorphs) as well as active metabolites of these compounds that have the same type of activity.У деяких ситуаціях сполуки можуть існувати як таутомери.In some situations, compounds can exist as tautomers.Усі таутомери охоплено у межах запропонованих тут сполук.All tautomers are covered within the scope of the compounds proposed here.Крім того, описані тут сполуки можуть існувати в несольватованих а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібне.Additionally, the compounds described herein may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like.Заявлені тут сольватовані форми сполук також вважаються розкритими тут.The solvated forms of the compounds disclosed herein are also considered to be disclosed herein.Крім того, фармацевтичні композиції можуть охоплювати інші лікарські або фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти, як-то консерванти, стабілізатори, зволожувачі або емульгатори, промотори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери.In addition, pharmaceutical compositions may include other medicinal or pharmaceutical agents, carriers, adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, dissolution promoters, salts for regulating osmotic pressure, and/or buffers.Крім того, фармацевтичні композиції також можуть містити інші терапевтично корисні речовини.In addition, pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically useful substances.Способи отримання композицій, що містять описані тут сполуки, охоплюють створення композиції сполук з одним або більше інертними, фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями для утворення твердої, напівтвердої або рідкої композиції.Methods of obtaining compositions containing the compounds described herein include creating a composition of the compounds with one or more inert, pharmaceutically acceptable excipients or carriers to form a solid, semi-solid or liquid composition.Тверді композиції охоплюють, але без обмеження, наступне: порошки, таблетки, здатні до диспергування гранули, капсули, облатки та супозиторії.Solid compositions include, but are not limited to, the following: powders, tablets, dispersible granules, capsules, wafers, and suppositories.Рідкі композиції охоплюють розчини, де сполука є розчиненою, емульсії, що містять сполуку, або розчин, що містить ліпосоми, міцели або наночасточки, які містять розкриту тут сполуку.Liquid compositions include solutions where the compound is dissolved, emulsions containing the compound, or a solution containing liposomes, micelles, or nanoparticles that contain a compound disclosed herein.Напівтверді композиції охоплюють, але без обмеження, гелі, суспензії та креми.Semi-solid compositions include, but are not limited to, gels, suspensions, and creams.Композиції можуть бути в рідких розчинах або суспензіях, твердих формах, придатних для розчинення або суспендування в рідині до застосування, або як емульсії.The compositions may be in liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for dissolution or suspension in a liquid for use, or as emulsions.Ці композиції також можуть містити незначні кількості нетоксичних, допоміжних речовин, як-то зволожувачі або емульгатори, рН-буферувальні засоби, та т.д.These compositions may also contain minor amounts of non-toxic excipients such as humectants or emulsifiers, pH buffering agents, etc.Композицію, що містить сполуку будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (0-ЇЇ), для ілюстрації, можна брати у вигляді рідини, де засоби є присутніми в розчині, в суспензії або в обох.A composition containing a compound of any of formula (c), formula (0-I) and formula (0-II), for illustration, may be taken in the form of a liquid, wherein the agents are present in solution, in suspension, or both.Типово, коли композицію застосовано як розчин або суспензію, перша частина засобу є присутньою в розчині, друга частина засобу є присутньою у формі частинок, у формі суспензії в рідині.Typically, when the composition is applied as a solution or suspension, the first part of the agent is present in solution, the second part of the agent is present in particulate form, in the form of a suspension in a liquid.У деяких утіленнях рідинна композиція може містити гелеву композицію.In some embodiments, the liquid composition may contain a gel composition.В інших утіленнях рідинна композиція є водною.In other embodiments, the liquid composition is aqueous.Корисна водна суспензія також може містити один або більше полімерів як суспендувальних засобів.A useful aqueous suspension may also contain one or more polymers as suspending agents.Корисні полімери охоплюють водорозчинні полімери, як-то целюлозні полімери, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, та нерозчинні у воді полімери, як-то поперечно-зшиті полімери, що містять карбоксил.Useful polymers include water-soluble polymers such as cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and water-insoluble polymers such as carboxyl-containing cross-linked polymers.Корисні композиції також можуть містити мукоадгезивний полімер, вибраний, наприклад, із карбоксиметилцелюлози, карбомер (полімер акрилової кислоти), полі(метилметакрилат), поліакриламід, полікарбофіл, сополімер акрилової кислоти/бутилакрилату, натрій альгінат та декстран.Useful compositions may also contain a mucoadhesive polymer selected from, for example, carboxymethylcellulose, carbomer (acrylic acid polymer), poly(methyl methacrylate), polyacrylamide, polycarbophil, acrylic acid/butyl acrylate copolymer, sodium alginate, and dextran.Корисні композиції також можуть охоплювати солюбілізувальні засоби для допомоги у розчинності сполук будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-1). Термін "солюбілізувальний засіб", взагалі охоплює засоби, які призводять до утворення міцелярного розчину або істинного розчину засобу.Useful compositions may also include solubilizing agents to aid in the solubility of compounds of any formula (c), formula (0-Y) and formula (0-1). The term "solubilizing agent" generally includes agents that lead to the formation of a micellar solution or a true solution of the agent.Деякі прийнятні неіїонні поверхнево-активні речовини, наприклад, сорбат 80, можуть бути корисними як солюбілізувальні засоби, які офтальмічно прийнятні гліколі, полігліколі, наприклад, поліетиленгліколь 400 та гліколь-етери.Certain acceptable nonionic surfactants, such as sorbate 80, may be useful as solubilizing agents, as are ophthalmically acceptable glycols, polyglycols, such as polyethylene glycol 400, and glycol ethers.Корисні композиції також можуть охоплювати один або більше рН-регулювальних засобів або буферувальних засобів, охоплюючи кислоти, як-то оцтову, борну, лимонну, молочну, фосфатну та хлоридну кислоти; основи, як-то натрій гідроксид, натрій фосфат, натрій борат, натрій цитрат, натрій ацетат, натрій лактат та трис-гідроксиметиламінометан; та буфери, як-то цитрат/декстроза, натрій гідрокарбонат та амоній хлорид.Useful compositions may also include one or more pH adjusting agents or buffering agents, including acids such as acetic, boric, citric, lactic, phosphoric and hydrochloric acids; bases such as sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium borate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate and tris-hydroxymethylaminomethane; and buffers such as citrate/dextrose, sodium bicarbonate, and ammonium chloride.Такі кислоти, основи та буфери містяться в кількості, потрібній для підтримки рН композиції в прийнятному діапазоні.Such acids, bases and buffers are contained in the amount required to maintain the pH of the composition in an acceptable range.Корисні композиції також можуть охоплювати одну або більше солей у кількості, потрібній для осмотичної концентрації композиції в прийнятному діапазоні.Useful compositions may also comprise one or more salts in an amount necessary to osmotic concentration of the composition in an acceptable range.Такі солі охоплюють такі, що мають катіони натрію, калію або амонію та аніони хлориду, цитрату, аскорбату, борату, фосфату, гідрокарбонату, сульфату, тіосульфату або гідросульфіту; придатні солі охоплюють натрій хлорид, калій хлорид, натрій тіосульфат, натрій гідросульфіт та амоній сульфат.Such salts include those having sodium, potassium, or ammonium cations and chloride, citrate, ascorbate, borate, phosphate, bicarbonate, sulfate, thiosulfate, or hydrosulfite anions; suitable salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium thiosulfate, sodium hydrosulfite and ammonium sulfate.Інші корисні композиції також можуть охоплювати один або більше консервантів, які інгібують мікробну активність.Other useful compositions may also include one or more preservatives that inhibit microbial activity.Придатні консерванти охоплюють речовини, що містять меркурій, як-то мерфен та тіомерсал; стабілізований хлор діоксидом; ота сполуки четвертинного амонію, як-то бензалконхлорид, цетилтриметиламонійбромід та цетилпіридинхлорид.Suitable preservatives include mercury-containing substances such as merphene and thiomersal; stabilized chlorine dioxide; quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, and cetylpyridine chloride.Інші корисні композиції ще можуть охоплювати одну або більше поверхнево-активних речовин для підсилення фізичної стабільності або для інших цілей.Other useful compositions may still include one or more surfactants to enhance physical stability or for other purposes.Придатні неіонні поверхнево-активні речовини охоплюють гліцериди поліоксиетилен-жирної кислоти та рослинні олії, наприклад, поліоксиетилен (60)- гідрогенізовану касторову олію; та поліоксиетилен-алкілетери та алкілфеніл-етери, наприклад, октоксинол 10, октоксинол 40.Suitable nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid glycerides and vegetable oils, for example, polyoxyethylene (60)-hydrogenated castor oil; and polyoxyethylene alkyl ethers and alkyl phenyl ethers, for example, octoxynol 10, octoxynol 40.Інші корисні композиції ще можуть охоплювати один або більше антиоксиданти для підсилення хімічної стабільності, де потрібно.Other useful compositions may still include one or more antioxidants to enhance chemical stability where desired.Придатні антиоксиданти охоплюють, тільки як приклад, аскорбінову кислоту та натрій метагідросульфіт.Suitable antioxidants include, by way of example only, ascorbic acid and sodium metahydrosulfite.Композиції водних суспензій можна фасувати в однодозові нездатні відкриватися повторно контейнери.Compositions of aqueous suspensions can be packaged in single-dose, non-reopenable containers.Альтернативно, можна застосовувати багатодозові здатні відкриватися повторно контейнери, у цьому випадку, типово, вони в композиції охоплюють консервант.Alternatively, multi-dose re-openable containers can be used, in which case they typically include a preservative in the composition.Альтернативно, можна застосовувати інші системи постачання для гідрофобних фармацевтичних сумішей.Alternatively, other delivery systems for hydrophobic pharmaceutical mixtures can be used.Ліпосоми та емульсії - добре відомі приклади постачання наповнювачів або носіїв для гідрофобних ліків.Liposomes and emulsions are well-known examples of the delivery of excipients or carriers for hydrophobic drugs.Деякі органічні розчинники, як-то М-метилпіролідон, також можна застосовувати, хоч, звичайно, при більшій токсичності.Some organic solvents, such as M-methylpyrrolidone, can also be used, although, of course, with greater toxicity.Крім того, сполуки можна постачати, застосовуючи систему тривалого вивільнення, як-то напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний засіб.In addition, the compounds can be delivered using a sustained release system, such as semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the therapeutic agent.Різні матеріали тривалого вивільнення - встановлені та добре відомі спеціалістам у рівні техніки.Various sustained release materials are established and well known to those skilled in the art.Капсули тривалого вивільнення залежно від їх хімічної природи є здатними до вивільнення сполук протягом кількох тижнів упритул до 100 діб.Sustained-release capsules, depending on their chemical nature, are capable of releasing compounds for several weeks or up to 100 days.Залежно від хімічної природи та біологічної стабільності терапевтичного реагенту можна застосовувати додаткові стратегії для стабілізації білку.Depending on the chemical nature and biological stability of the therapeutic reagent, additional strategies can be used to stabilize the protein.Усі описані тут композиції мають перевагу з антиоксидантами, метал-хелатувальними засобами, тіолом, що містять сполуки та інші загальні засоби для стабілізації.All of the compositions described herein are preferred with antioxidants, metal chelating agents, thiol containing compounds, and other general stabilizing agents.Прикладами таких стабілізувальних засобів охоплюють, але без обмеження: (а) гліцерин, приблизно, 0,595-290 маса в об'ємі, (Б) метіонін, приблизно, 0,195-195 маса в об'ємі, (с) монотіогліцерин, приблизно, 0,1905-290 маса в об'ємі, (4) ЕОТА, приблизно, 1 мМ 1- 10 мМ, (е) аскорбінову кислоту, приблизно, 0,0195-295 маса в об'ємі, (ї) полісорбат, 0,00395-0,0295 маса в об'ємі 80, (д) полісорбату 20, 0,00195-0,0595 маса в об'ємі, (п) аргінін, (і) гепарин, ()) декстран сульфат, (К) циклодекстрини, (І) пентозанполісульфат та інші гепариноїди, (т) двовалентні катіони, як-то магній та цинк; або (п) їх комбінації.Examples of such stabilizing agents include, but are not limited to: (a) glycerol, about 0.595-290 wt/v, (b) methionine, about 0.195-195 wt/v, (c) monothioglycerol, about 0 ,1905-290 mass in volume, (4) EOTA, approximately, 1 mM 1-10 mM, (e) ascorbic acid, approximately, 0.0195-295 mass in volume, (i) polysorbate, 0, 00395-0.0295 mass in volume 80, (e) polysorbate 20, 0.00195-0.0595 mass in volume, (p) arginine, (i) heparin, ()) dextran sulfate, (K) cyclodextrins, (I) pentosan polysulfate and other heparinoids, (t) divalent cations, such as magnesium and zinc; or (n) combinations thereof.Способи дозування та схеми лікуванняDosage methods and treatment regimensОписані тут сполуки можна застосовувати в отриманні медикаментів для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів.The compounds described herein may be used in the manufacture of medicaments for the treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions.Крім того, спосіб лікування будь-яких описаних тут хвороб або станів у суб'єкта що потребує такого лікування, охоплює застосування до названого суб'єкту фармацевтичних композицій, що містять, принаймні, одну сполуку будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-ІІ) або фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний М- оксид, фармацевтично активний метаболіт, фармацевтично прийнятні проліки або їх фармацевтично прийнятний сольват в терапевтично ефективних кількостях.In addition, a method of treating any of the diseases or conditions described herein in a subject in need thereof comprises administering to said subject pharmaceutical compositions comprising at least one compound of any formula (c), formula (0 -Y) and formulas (0-II) or a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable M-oxide, a pharmaceutically active metabolite, a pharmaceutically acceptable prodrug, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof in therapeutically effective amounts.Композиції, що містять описану тут сполуку(и) можна застосовувати для профілактичного та/або терапевтичного лікування.Compositions containing the compound(s) described herein may be used for prophylactic and/or therapeutic treatment.В терапевтичних застосуваннях композиції до пацієнта, що вже достатньо потерпає від хвороби або стану, щоб вилікувати або, принаймні, частково зупинити симптоми хвороби або стану.In therapeutic applications of the composition to a patient already suffering from a disease or condition sufficiently to cure or at least partially stop the symptoms of the disease or condition.Ефективним кількостям для цього застосування слід залежати від суворості та курсу хвороби або стану, попереднього лікування, стану здоров'я пацієнта, маси та відгуку на ліки та думки лікаря, що лікує.Effective amounts for this use should depend on the severity and course of the disease or condition, prior treatment, the patient's health, weight and response to medication, and the opinion of the treating physician.Серед спеціалістів у рівні техніки вважається бажаним визначати такі терапевтично ефективні кількості звичайним досвідом (охоплюючи, але без обмеження, клінічний досвід підвищення дози).Among those skilled in the art, it is considered desirable to determine such therapeutically effective amounts by common experience (including, but not limited to, clinical experience with dose escalation).В профілактичних застосуваннях композиції, що містять описані тут сполуки, застосовуються до пацієнта, чутливого до того або іншого ризику конкретної хвороби, розладу або стану.In prophylactic applications, compositions containing the compounds described herein are administered to a patient at risk of a particular disease, disorder or condition.Така кількість визначається як "профілактично ефективна кількість або доза." В цьому застосуванні, точні кількості також залежать від стану здоров'я пацієнта, маси та подібне.Such an amount is defined as a "prophylactically effective amount or dose." In this application, the exact amounts also depend on the patient's health, weight, and the like.Серед спеціалістів у рівні техніки вважається бажаним визначати такі профілактично ефективні кількості шляхом експерименту (наприклад, клінічним досвідом підвищення дози). При застосуванні до пацієнта ефективним кількостям слід залежати від суворості та курсу хвороби, розладу або стану, попереднього лікування, стану здоров'я пацієнта та відгуку на ліки та думки лікаря, що лікує.Among those skilled in the art, it is considered desirable to determine such prophylactically effective amounts experimentally (eg, clinical experience with dose escalation). When administered to a patient, effective amounts should depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, prior treatment, the patient's health and response to the medication, and the opinion of the treating physician.У випадку, коли стан пацієнта не покращується, по розсуду лікаря сполуки можна застосовувати постійно, тобто подовжений період часу, охоплюючи всю тривалість життя пацієнта для того, щоб покращити або, інакше, контролювати або обмежити симптоми хвороби або стани пацієнта.In the event that the patient's condition does not improve, at the physician's discretion, the compounds may be administered continuously, ie, for an extended period of time, spanning the lifetime of the patient, in order to improve or otherwise control or limit the symptoms of the patient's disease or condition.У випадку, коли стан пацієнта не покращується, по розсуду лікаря застосування сполук може бути тривалим; альтернативно, дозу застосовуваних лікв можна тимчасово зменшувати або тимчасово призупиняти на деякий час (тобто, "відпочинок від ліків"). Час такого відпочинку від ліків може змінюватися між 2 добами та 1 роком, охоплюючи тільки як приклад, 2 доби, З доби, 4 доби, 5 діб, 6 діб, 7 діб, 10 діб, 12 діб, 15 діб, 20 діб, 28 діб, 35 діб, 50 діб, 70 діб, 100 діб, 120 діб, 150 діб, 180 діб, 200 діб, 250 діб, 280 діб, 300 діб, 320 діб, 350 діб, та 365 діб.In the event that the patient's condition does not improve, at the discretion of the doctor, the use of compounds may be prolonged; alternatively, the dose of the medication being used can be temporarily reduced or temporarily stopped for a period of time (ie, a "medication break"). The length of such drug rest can vary between 2 days and 1 year, including as examples only, 2 days, C of a day, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 days, 28 days, 35 days, 50 days, 70 days, 100 days, 120 days, 150 days, 180 days, 200 days, 250 days, 280 days, 300 days, 320 days, 350 days, and 365 days.Доза зменшення протягом перерви у застосуванні ліків може бути 10965-The dose of reduction during a break in the use of drugs can be 10965-10095, охоплюючи Тільки як приклад, 1095, 1595, 2095, 2590, 3090, 35905, 4090, 4595, 5095, 5595, 60905, 6595, 7090, 7590, 8095, 8595, 9095, 95905, та 100905.10095, covering By way of example only, 1095, 1595, 2095, 2590, 3090, 35905, 4090, 4595, 5095, 5595, 60905, 6595, 7090, 7590, 8095, 8595, 9095, 959005, and 15.При однократному покращенні стану пацієнта, якщо потрібно, застосовують підтримання дози.If the patient's condition improves once, if necessary, dose maintenance is used.Потім, дозування або частоту застосування, або обидві, можна зменшувати залежно від функції симптомів, щоб підтримувати рівень, при якому полегшено хворобу, розлад або стан.Then, the dosage or frequency of administration, or both, can be reduced depending on the function of the symptoms to maintain a level at which the disease, disorder or condition is alleviated.Пацієнти, однак, можуть потребувати періодичного довготермінового лікування при будь-якому рецидиві симптомів.Patients, however, may require periodic long-term treatment for any recurrence of symptoms.Кількість даного засобу, яка повинна відповідати такій кількості, слід змінювати залежно від факторів, як-то конкретна сполука, хвороба, стан та їх суворість, індивідуальність (наприклад, маса) суб'єкта або хазяїна, що потребує лікування, але, однак, звичайно можна визначити способом, що відомий у рівні техніки, згідно з конкретними навколишнім обставинами, охоплюючи, наприклад, конкретний застосовуваний засіб, шлях застосування, стан, який лікують, та суб'єкта або хазяїна, якого лікують.The amount of a given agent which should correspond to such an amount should be varied depending on factors such as the particular compound, disease, condition and severity thereof, individuality (e.g., weight) of the subject or host in need of treatment, but, however, of course can be determined in a manner known in the art according to the particular circumstances surrounding it, including, for example, the particular agent being used, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.Взагалі, однак, дозам застосованим для лікування дорослої людини, типово слід бути в діапазоні 0,02-5000 мг на добу, краще 1-1500 мг на добу.In general, however, doses used for the treatment of an adult should typically be in the range of 0.02-5000 mg per day, preferably 1-1500 mg per day.Бажану дозу зручно надавати в одноразовій дозі або як роздільні дози, застосовані одночасно (або через короткий період часу) або при придатних інтервалах, наприклад як дві, три, чотири або більше під-доз на добу.The desired dose is conveniently given in a single dose or as divided doses administered simultaneously (or after a short period of time) or at suitable intervals, for example as two, three, four or more sub-doses per day.Описана тут фармацевтична композиція може бути в одиничній формі дозування, придатній для одиничного застосування певних дозувань.The pharmaceutical composition described herein may be in a unit dosage form suitable for single use of certain dosages.В одиничній формі дозування склад розділено в одиничні дози, що містять придатні кількості одної або більше сполук.In a unit dosage form, the composition is divided into unit doses containing suitable amounts of one or more compounds.Одиничне дозування може бути в формі блоку, що містить окремі кількості композиції.Unit dosage can be in the form of a block containing individual amounts of the composition.Необмежувальні прикладом є розфасовка у вигляді таблеток або капсул, порошків у флаконах або ампул.A non-limiting example is packaging in the form of tablets or capsules, powders in vials or ampoules.Водні композиції суспензій можна розфасовувати в однодозові нездатні повторно відкриватися контейнери.Aqueous compositions of suspensions can be packaged in single-dose, non-reopenable containers.Альтернативно, можна застосовувати багатодозові здатні відкриватися повторно контейнери, типово, у цьому випадку в композиції охоплено консервант.Alternatively, multi-dose re-openable containers can be used, typically in which case the composition includes a preservative.Тільки як приклад, композиції для парентеральної ін'єкції можна надавати в одиничній формі дозування, що охоплює, але без обмеження, ампули, або в багатодозових контейнерах з доданим консервантом.By way of example only, compositions for parenteral injection may be provided in unit dosage form, including but not limited to ampoules, or in multi-dose containers with an added preservative.Добове дозування, придатне для сполук будь-якої формули (С), формули (0-Ї) та формули (0-1), дорівнює приблизно 0,01-2,5 мг/кг маси тіла.A suitable daily dosage for compounds of any formula (C), formula (0-Y) and formula (0-1) is approximately 0.01-2.5 mg/kg body weight.Показане добове дозування для більшого ссавця, охоплюючи, але без обмеження, людей, в діапазоні, приблизно, 0,5 мг - 100 мг зручно застосовувати в роздільних дозах, охоплюючи, але без обмеження, до чотирьох разів на добу, або в формі подовженого вивільнення.The indicated daily dosage for a larger mammal, including but not limited to humans, ranges from approximately 0.5 mg to 100 mg conveniently administered in divided doses, including but not limited to up to four times daily, or in an extended release form .Придатні одиничні форми дозування для перорального застосування містять приблизно 1-50 мг активного інгредієнту.Suitable unit dosage forms for oral administration contain approximately 1-50 mg of the active ingredient.Вищенаведені діапазони є лише сугестивними, коли число перемінних стосовно індивідуального режиму лікування - велике, та значні відхилення від цих рекомендованих величин не є надзвичайними.The above ranges are only suggestive when the number of variables related to the individual treatment regimen is large, and significant deviations from these recommended values are not unusual.Такі дозування можна змінювати без обмеження активності застосованої сполуки залежно від числа перемінних, хвороби або стану, що потребує лікування, способу застосування, потреб окремого суб'єкта, суворості хвороби або стану, якого лікують, та думки професіонала.Such dosages may be varied without limiting the activity of the compound employed depending on the number of variables, the disease or condition requiring treatment, the route of administration, the needs of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the professional.Токсичність та терапевтичну ефективність таких режимів лікування можна визначати стандартними фармацевтичними процедурами в культурах клітин або експериментальних тваринах, охоплюючи, але без обмеження, наступне: визначення І О5о (летальна доза для 5095 популяції) та ЕОво (терапевтично ефективна доза у 50905 популяції). Співвідношення доз між токсичними та лікувальними ефектами є терапевтичним індексом, та може виражатися як співвідношення між ГОхо та ЕОхо.The toxicity and therapeutic efficacy of such treatment regimens can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, including, but not limited to, the following: determination of IO50 (lethal dose for 5095 population) and EOvo (therapeutically effective dose in 50905 population). The ratio of doses between toxic and therapeutic effects is a therapeutic index, and can be expressed as a ratio between GOho and EOho.Переважними є сполуки, що виявляють високі терапевтичні індекси.Compounds exhibiting high therapeutic indices are preferred.Дані, отримані з аналізів культури клітин та досліджених тварин можна застосовувати у визначенні діапазону дозування для застосування людині.Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to determine the dosage range for human use.Кращі дозування таких сполук лежить у діапазоні концентрацій, що охоплюють ЕОвхо з мінімальною токсичністю.The best dosage of such compounds lies in the range of concentrations covering EOvho with minimal toxicity.Дозування може змінюватися у цьому діапазоні залежно від застосованої форми дозування та призначеного шляху застосування.The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the intended route of administration.Застосування модуляторів Р АР для попередження та/або лікування залежних від лейкотриену або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станівUse of P AR modulators for the prevention and/or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditionsЛікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів призначено модулювати активність БАР.Treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions is intended to modulate BAR activity.Такі модулювання можуть охоплювати, тільки як приклад, інгібування або протидію активності РГАР.Such modulations may include, by way of example only, inhibition or antagonism of PGAR activity.Наприклад, інгібітор РГАР можна застосовувати для того, щоб зменшити синтез лейкотриєнів у індивідуума, або можливо розрегулювати або зменшити експресію або ефективність РІГ АР тРНК або варіанти специфічного зрощення РГАР тРНК.For example, a PGAR inhibitor can be used to reduce the synthesis of leukotrienes in an individual, or possibly deregulate or reduce the expression or effectiveness of RIH AR tRNA or specific splice variants of PGAR tRNA.Порушення регулювання або зменшення експресії, або ефективності природної БІГ АР тРНК або варіантів специфічного зрощення могло мінімізувати експресію або активність пошкодженої нуклеїнової кислоти або варіант специфічного зрощення, і, таким чино, мінімізувати вплив пошкодженої нуклеїнової кислоти або варіант специфічного зрощення.Dysregulation or reduction of the expression or efficiency of the native BIG AR tRNA or splicing variant could minimize the expression or activity of the damaged nucleic acid or splicing variant, and thus minimize the effect of the damaged nucleic acid or splicing variant.Згідно з одним аспектом описані тут композиції та способи охоплюють композиції та способи лікування, попередження, скасування, зупинення або уповільнення ходу залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, як тільки вони стають клінічно очевидними, або лікування симптомів, асоційованих з або споріднених із залежними від лейкотриєну або опосередкованими лейкотриєном хвороб або станів, застосуванням до суб'єкта сполуки будь-якої формули (с), формули (0-1) та формули (С-ІІ) або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-1). Суб'єкт може вже мати залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хворобу або стан при часі застосування, або бути при ризику розвитку залежної від лейкотриєну або опосередкованої лейкотриєном хвороби або стану.In one aspect, the compositions and methods described herein include compositions and methods for treating, preventing, reversing, stopping, or slowing leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions once they become clinically apparent, or treating symptoms associated with or related to leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions. from leukotriene or leukotriene-mediated diseases or conditions, by administering to a subject a compound of any formula (c), formula (0-1) and formula (C-II) or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula ( c), formulas (0-Y) and formulas (0-1). A subject may already have a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated disease or condition at the time of administration, or be at risk of developing a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated disease or condition.Симптоми залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів може визначати у суб'єкта спеціаліст у рівні техніки та їх описано в стандартних посібниках.Symptoms of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions can be determined in a subject by one skilled in the art and are described in standard manuals.Активність 5-ліпоксигеназа-активувального білку у ссавця можна безпосередньо або опосередковано модулювати застосуванням до ссавця (принаймні, однократно) ефективної кількістю, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (0-Й) або формули (0-1). Таке модулювання охоплює, але без обмеження, зниження та/або інгібування активності 5-ліпоксигеназа- активувального білку.The activity of 5-lipoxygenase-activating protein in a mammal can be directly or indirectly modulated by administering to the mammal (at least once) an effective amount of at least one compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (0-1) , or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (b), formulas (0-J) or formula (0-1). Such modulation includes, but is not limited to, reducing and/or inhibiting the activity of 5-lipoxygenase-activating protein.Крім того, активність лейкотриєнів у ссавця можна безпосередньо або опосередковано модулювати, охоплюючи зменшення та/або інгібування, застосуванням до ссавця (принаймні, однократно) ефективної кількості , принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-In addition, leukotriene activity in a mammal can be directly or indirectly modulated, including reduction and/or inhibition, by administering to the mammal (at least once) an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції, або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-ІЇ). Таке модулювання охоплює, але без обмеження, зниження та/або інгібування активності 5-ліпоксигеназа-активувального білку. Попередження та/або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів можуть містити застосування до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1). Наприклад, шлях, попередження та/або лікування запальних хвороб або станів можуть містити застосування до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-1) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (С-1І). Залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хвороби або стани, які можна лікувати способом, який полягає у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), охоплюють, але без обмеження, наступне: хвороби та розлади кісток, серцево-судинні хвороби та розлади, запальні хвороби та розлади, дерматологічні хвороби та розлади, хвороби та розлади очей, рак та інші проліферативні хвороби та розлади, респіраторні хвороби та розлади, та неракові розлади. Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування респіраторних хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (о-I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition, or a medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (O-III). Such modulation includes, but is not limited to, reducing and/or inhibiting the activity of 5-lipoxygenase-activating protein. Prevention and/or treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions may comprise administering to a mammal at least a single effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1 ), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1). For example, a method for preventing and/or treating inflammatory diseases or conditions may comprise administering to a mammal at least a single effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-1) or formula (0-1) , or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (C-1I). Leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions that can be treated by a method comprising administering to a mammal at least a single effective amount of at least one compound of any formula (C), formulas (0-Y) or formula (0 -1), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1), include, but are not limited to, the following: bone diseases and disorders, cardiac vascular diseases and disorders, inflammatory diseases and disorders, dermatological diseases and disorders, eye diseases and disorders, cancer and other proliferative diseases and disorders, respiratory diseases and disorders, and non-cancerous disorders. By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods of treating respiratory disease comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0- I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-Y) or formula (o-І). Наприклад, респіраторною хворобою може бути астма; дивись РВіссіопі еї аї., Апп. Сіїп. ар. 5сі., м34, 379-387 (2004). Крім того, респіраторна хвороба може охоплювати, але без обмеження, наступне: синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно- алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, різновид астми з кашлем, професійна астма, резистентна до стероїду астма, сезонна астма, алергічний риніт, судинні реакції, ендотоксичний шок, фіброгенез, фіброз легенів, алергічні хвороби, хронічне запалення та синдром дихальної недостатності дорослих. Тільки як приклад, охоплені в такому лікуванні способи є способами попередження хронічної обструктивної хвороби легенів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Й або формули (О-ЇІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (0О-Ї) або формули (0-1). Крім того, хронічна обструктивна хвороба легенів охоплює, але без обмеження, наступне: хронічний бронхіт або емфізема, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз. Тільки як приклад, охоплені в такому лікуванні способи є способами попередження підвищення секреції та/або набряку слизової оболонки при хворобі або стані, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження або лікування наступного: ангіоспазм, атеросклероз та його наслідок - ішемія міокарду, інфаркт міокарду, аневризма аорти, васкуліт та інсульт, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (О-1ІЇ); дивись Уаїа єї а!., Тгтепав іп Іттипо)ї., м25, 315-322 (2004) та Менпгабіап еї аї., Сит. Оріп. І Ірідо!., м14, 447-457 (2003). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами зменшення реперфузійного ураження серця з подальшою ішемією міокарду та/або ендотоксичного шоку, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами збільшення звуження кровоносних судин у ссавця, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (0), формул (о-І) або формули (О-1ІЇ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (0-11). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами для зниження або попередження підвищення тиску крові у ссавця, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (2-1) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження поповнення еозинофілів та/або базофілів та/або деревовидних клітин та/або нейтрофілів та/або моноцитів, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (о-AND). For example, a respiratory disease can be asthma; see RVissiopi ei ai., App. Siip. ar. 5si., m34, 379-387 (2004). In addition, respiratory disease may include, but is not limited to, the following: adult respiratory distress syndrome and allergic (acquired bronchial) asthma, non-allergic (infectious-allergic) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma , aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, asthma attack in a child, asthma attack in an adult, asthma with cough, occupational asthma, steroid-resistant asthma, seasonal asthma, allergic rhinitis, vascular reactions, endotoxic shock, fibrogenesis , pulmonary fibrosis, allergic diseases, chronic inflammation and respiratory failure syndrome in adults. By way of example only, methods encompassed by such treatment are methods of preventing chronic obstructive pulmonary disease comprising administering to a mammal, at least once, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-J or formulas (O-II), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (b), formulas (O-II), or formula (0-1). In addition, chronic obstructive pulmonary disease includes, but is not limited to, the following: chronic bronchitis or emphysema, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis and/or airway inflammation, and cystic fibrosis By way of example only, methods covered by such treatment are methods of preventing increased secretion and/or edema of the mucosa in a disease or condition that in administration to a mammal, at least once, of an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medic ament covering a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed within the methods of preventing/treating are methods of preventing or treating the following: angiospasm, atherosclerosis and its sequelae - myocardial ischemia, myocardial infarction, aortic aneurysm, vasculitis, and stroke, comprising administering to a mammal at least a single effective amount of at least one compound of any formula (C), formulas (0-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (C), formulas (C -Y) or formulas (O-1II); see Uaia ei a!., Tgtepav ip Ittypo)i., m25, 315-322 (2004) and Menpgabiap ei ai., Sit. Orip. And Irido!., m14, 447-457 (2003). By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods of reducing cardiac reperfusion injury with subsequent myocardial ischemia and/or endotoxic shock comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods of increasing blood vessel constriction in a mammal comprising administering, at least once to the mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (0), formulas ( o-I) or formula (O-IIII), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (b), formulas (O-I) or formula (0-11). By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods for reducing or preventing an increase in blood pressure in a mammal comprising administering, at least once to the mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c) , formulas (2-1) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed within the methods of prevention/treatment are methods of preventing the recruitment of eosinophils and/or basophils and/or dendritic cells and/or neutrophils and/or monocytes comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (C), formulas (0-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (C), formulas (0-Y) or formulas (o-І). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження або лікування аномальної реконструкції, втрати або приросту кістки, охоплюючи хвороби або стани, як-то, наприклад, остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак та інші хвороби, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження наступного: запалення очей та алергічний кон'юнктивіт, весняний кератокон'юктивіт, та папілярний кон'юнктивіт, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Й або формули (О-ЇІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (С-ІІ); дивись І атбіазе єї а!., Агоп. Оріпаїтої., м121, 615-620 (2003). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження розладів ЦНС, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-ЇЙ або формули (С-ІІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (0-1). Розлади ЦНС охоплюють, але без обмеження, наступне: розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, інсульт, ішемія головного мозку, ішемія сітківки, когнітивна дисфункція після хірургічного втручання, мігрень, периферійний невропатичний/невропатичний біль, ушкодження спинного мозку, набряк головного мозку та травма голови. Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування раку, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (0-1). Тип раку може охоплювати, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші тверді або гематологічні новоутворення, дивись Роїї апа Ваїагу, Си. Огид Тагдеї5 ІпПатт. АПегду, х3, 19-33 (2004) апа 5гевіе еї аї., Сапсег Ерідетіоіоду 5 Ргемепійоп, му8, 467-483 (1999). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження ендотоксичного шоку та септичного шоку, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (С-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження ревматоїдного артриту та остеоартриту, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження підвищення шлунково-кишкових хвороб, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1). Такі шлунково-кишкові хвороби охоплюють, тільки як приклад, запальну хворобу кишечнику (ІВО), коліт та хворобу Крона. Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами зменшення запалення а також попередження відторгнення трансплантату, або попередження або лікування новоутворень, або пришвидшення зцілення ран, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (0-І), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (6-І) або формули (0-11). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження або лікування відторгнення або дисфункції в трансплантованому органі або тканині, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-ЇІ) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування діабету ІІ типу, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (о-AND). By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods of preventing or treating abnormal bone remodeling, loss or growth, including diseases or conditions such as, for example, osteopenia, osteoporosis, Paget's disease, cancer and other diseases, which consist in the administration, at least once, to a mammal of an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any of which formula (C), formula (0-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed by methods of prevention/treatment are methods of preventing eye inflammation and allergic conjunctivitis, vernal keratoconjunctivitis, and papillary conjunctivitis, which comprise administering, at least once to a mammal, an effective amount , at least one compound of any formula (c), formulas (O-Y or formulas (O-YII), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (b), formulas (O-Y) or of formulas (C-II); see I atbiaze eyi a!., Agop. Oripaitoi., m121, 615-620 (2003). By way of example only, described herein, included in methods of prevention/treatment are methods of prevention of CNS disorders which consist in administering, at least once, to a mammal an effective amount of at least one compound of any formula (C), formulas (0-III) or formula (C-II), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (b), formulas (O-Y) or formulas (0-1). Central nervous system disorders include, but without o blimitations, the following: multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, cerebral ischemia, retinal ischemia, cognitive dysfunction after surgery, migraine, peripheral neuropathic/neuropathic pain, spinal cord injury, cerebral edema, and head injury. By way of example only, described herein, encompassed within the methods of prevention/treatment are methods of treating cancer comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (C), formula (0-I) or formula (0-1). The type of cancer may include, but is not limited to, pancreatic cancer and other solid or hematological neoplasms, see Royia apa Vaiagu, Sy. Abomination Tagdei5 IpPatt. APegdu, x3, 19-33 (2004) apa 5gevie ei ai., Sapseg Eridetioiodu 5 Rhemepiyop, mu8, 467-483 (1999). By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods of preventing endotoxic shock and septic shock, which comprise administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas ( O-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (C-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed within the prevention/treatment methods are methods of preventing rheumatoid arthritis and osteoarthritis comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (O -Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed within the methods of prevention/treatment are methods of preventing an increase in gastrointestinal disease comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas ( O-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (c), formula (0-I) or formula (0-1). Such gastrointestinal diseases include, but are not limited to, inflammatory bowel disease (IBD), colitis, and Crohn's disease. By way of example only, described herein, encompassed within the methods of prevention/treatment are methods of reducing inflammation as well as preventing graft rejection, or preventing or treating neoplasms, or accelerating wound healing, comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-Y) or formula (0-I), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (c), formulas (6-I) or formula ( 0-11). By way of example only, described herein, encompassed by methods of preventing/treating are methods of preventing or treating rejection or dysfunction in a transplanted organ or tissue comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula ( C), formulas (C-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-YII) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, encompassed within the methods of prevention/treatment are methods of treating type II diabetes comprising administering to a mammal at least a single effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0- I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-Y) or formula (o-І). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування запальних реакцій шкіри, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Й або формули (О-ЇІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (0-ІЇ). Такі запальні реакції шкіри охоплюють, наприклад, наступне: псоріаз, дерматит, контактний дерматит, екзема, кропив'янка, рожеві вугри, зцілення та рубцювання рани. Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи зменшення псоріатичних уражень шкіри, суглобів, або інших тканин або органів, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування циститу, охоплюючи, тільки як приклад, інтерстиціальний цистит, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування метаболічних синдромів, як--о сімейна середземноморська лихоманка, які полягають у застосуванні,AND). By way of example only, described herein, encompassed within the methods of preventing/treating are methods of treating inflammatory skin reactions comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0- Y or formula (O-II), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (b), formula (O-II) or formula (O-II).Such inflammatory skin reactions include, for example, the following: psoriasis, dermatitis, contact dermatitis, eczema, urticaria, rosacea, wound healing and scarring.According to yet another aspect, methods are provided for reducing psoriatic lesions of the skin, joints, or other tissues or organs, comprising administering at least once to a mammal of an effective amount of at least one compound of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (C), formulas (0 -I) or formulas (O-11). Only how an example described herein covered by methods of prevention/treatment are methods of treating cystitis, including, by way of example only, interstitial cystitis, comprising administering, at least once to a mammal, an effective amount of at least one compound of any formula (c) , formulas (O-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition or medication comprising a compound of any formula (C), formulas (0-I) or formula (O-11Y). By way of example only, described herein, covered in the methods of prevention/treatment are methods of treatment of metabolic syndromes, such as familial Mediterranean fever, which consist in the administration ofпринаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (0-ІЇ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї).at least once to a mammal an effective amount of at least one compound of any formula (5), formulas (0-I) or formula (0-II), or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (C) , formulas (0-I) or formulas (O-11Y).Комбіновані лікуванняCombined treatmentВ деяких випадках, придатною для застосування може бути, принаймні, одна сполука будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (О-ІЇ), в комбінації з ще одним терапевтичним засобом.In some cases, at least one compound of any formula (C), formulas (C-Y) or formula (O-II) may be useful in combination with another therapeutic agent.Тільки як приклад, якщо однією з побічний дій, які відчуває пацієнт після отримання одної сполуки є запалення, тоді можна застосувати протизапальний засіб в комбінації з вихідним терапевтичним засобом.Just as an example, if one of the side effects experienced by a patient after receiving one compound is inflammation, then an anti-inflammatory agent can be used in combination with the original therapeutic agent.Або, тільки як приклад, терапевтичну ефективність одної описаної тут сполуки можна підсилити застосуванням ад'юванту (тобто, сам ад'ювант може мати мінімальну терапевтичну перевагу, але в комбінації з ще одним терапевтичним засобом загальна терапевтична користь для пацієнта підвищується). Або, тільки як приклад, користь для пацієнта можна підвищити застосуванням одної з описаних тут сполук із ще одним терапевтичним засобом (що також охоплює терапевтичний режим), який також має терапевтичну користь.Or, by way of example only, the therapeutic efficacy of one compound described herein may be enhanced by the use of an adjuvant (ie, the adjuvant alone may have minimal therapeutic benefit, but when combined with another therapeutic agent, the overall therapeutic benefit to the patient is increased). Or, by way of example only, benefit to a patient may be enhanced by administering one of the compounds described herein with another therapeutic agent (which also encompasses a therapeutic regimen) that also has a therapeutic benefit.Тільки як приклад, в лікуванні астми, яке залучає застосування одної з описаних тут сполук, підвищену терапевтичну користь можна отримувати також забезпеченням пацієнту інших терапевтичних засобів або лікувань астми.By way of example only, in the treatment of asthma involving the use of one of the compounds described herein, increased therapeutic benefit may also be obtained by providing the patient with other asthma therapies or treatments.У будь-якому випадку, незалежно від хвороби, розладу або стану, які лікують, загальну користь, яку відчуває пацієнт, можна легко покращити двома терапевтичними засобами, або пацієнт може відчувати синергічну перевагу.In any case, regardless of the disease, disorder, or condition being treated, the overall benefit experienced by the patient can easily be enhanced by the two therapeutic agents, or the patient may experience a synergistic benefit.Відомо у рівні техніки, що терапевтично ефективні дозування можна змінювати, коли ліки застосовано в лікувальних комбінаціях.It is known in the art that therapeutically effective dosages can be varied when drugs are used in therapeutic combinations.Спосіб експериментального визначення терапевтично ефективних дозувань ліків та інших засобів для застосування в комбінованих режимах лікування описано в літературі.The method of experimental determination of therapeutically effective dosages of drugs and other means for use in combined treatment regimens is described in the literature.Наприклад, застосування регулярного дозування, тобто, забезпечення більш частого, нижчих доз для того, щоб мінімізувати токсичні побічні дії, широко описано в літературі.For example, the use of regular dosing, that is, providing more frequent, lower doses in order to minimize toxic side effects, is widely described in the literature.Комбінований режим лікування може охоплювати схеми лікування, де застосування описаного тут інгібітору БГАР або 5-ГО, розпочато до, протягом, або після лікування другим описаним вище засобом, та продовжено будь-який час протягом лікування другим засобом або після закінчення лікування другим засобом.A combination treatment regimen may comprise treatment regimens where the use of a BGAR or 5-GO inhibitor described herein is initiated before, during, or after treatment with the second agent described above, and continued at any time during treatment with the second agent or after treatment with the second agent has ended.Це також охоплює лікування, де описаний тут інгібітор ЕГАР або 5-ГО та другий засіб застосовано в комбінації одночасно або у різні часи, та/або при зменшенні або зростанні інтервалів протягом періоду лікування.This also encompasses treatment where an EGAR or 5-GO inhibitor described herein and a second agent are administered in combination simultaneously or at different times, and/or at decreasing or increasing intervals during the treatment period.Комбіноване лікування далі охоплює періодичні лікування, які розпочинають та припиняють у різні часи, що сприяє клінічній терапії пацієнта.Combination therapy further encompasses intermittent treatments that are initiated and discontinued at different times to facilitate the patient's clinical therapy.Наприклад, описаний тут інгібітор ЕГАР або 5-ГО в комбінованому лікуванні можна застосовувати щотижнево на початку лікування, зменшуючи до двотижневого, та зменшуючи далі за потребою.For example, an EGFR or 5-GO inhibitor described herein in combination therapy may be administered weekly at the start of treatment, tapering to biweekly, and tapering further as needed.Тут запропоновано композиції та способи для комбінованої терапії.Compositions and methods for combination therapy are proposed herein.Згідно з одним аспектом розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів.According to one aspect, the pharmaceutical compositions disclosed herein are used to treat leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions.Згідно з ще один аспектом розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування респіраторних хвороб, де призначено лікування інгібітором РГАР, зокрема астми, та для індукування бронходилатації у суб'єкта.According to yet another aspect, the pharmaceutical compositions disclosed herein are used for the treatment of respiratory diseases in which treatment with an RGAR inhibitor is indicated, particularly asthma, and for inducing bronchodilation in a subject.В одному утіленні розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування суб'єкта, що потерпає від збудженого запаленням судинного розладу.In one embodiment, the pharmaceutical compositions disclosed herein are used to treat a subject suffering from an inflammatory vascular disorder.В одному утіленні розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування суб'єкта, вразливого до інфаркту міокарду (МІ).In one embodiment, the pharmaceutical compositions disclosed herein are used to treat a subject susceptible to myocardial infarction (MI).Комбіновані терапії, описані тут, можна застосовувати як частину конкретного режиму лікування, призначеного для отримання корисного ефекту, сумісною дією інгібіторів ЕГАР, описаних тут, та супутнього лікування.The combination therapies described herein may be used as part of a specific treatment regimen designed to provide a beneficial effect through the combined action of the EGAP inhibitors described herein and concomitant treatment.Зрозуміло, що режим дозування для лікування, попередження, або покращення стану(ів), для якого шукають допомоги, можна модифікувати згідно з різноманітними факторами.It will be appreciated that the dosage regimen for the treatment, prevention, or amelioration of the condition(s) for which relief is sought may be modified according to a variety of factors.Ці фактори охоплюють тип респіраторного розладу та тип бронходилатації, від яких потерпає суб'єкт, а також вік, масу, стать, харчування та медичний стан суб'єкта.These factors include the type of respiratory disorder and type of bronchodilation the subject is suffering from, as well as the subject's age, weight, sex, nutrition and medical condition.Отже, дійсно застосований режим дозування може широко змінюватися, і тому можна відхилятися від викладених тут режимів дозування.Therefore, the actual dosage regimen used may vary widely, and therefore may deviate from the dosage regimens outlined here.Для комбінованих терапій, описаних тут, дозування співзастосованих сполук, звичайно, слід змінювати залежно від типу співзастосованих ліків, специфічності застосованих ліків, хвороби або стану, що лікують, та т.д.For the combination therapies described herein, the dosages of the co-administered compounds should of course be varied depending on the type of co-administered drugs, the specificity of the drugs administered, the disease or condition being treated, etc.Крім того, при співзастосуванні з одним або більше біологічно активними засобами, запропоновану тут сполуку можна застосовувати одночасно з біологічно активним засобом(ми), або послідовно.In addition, when co-administered with one or more biologically active agents, the compound provided herein may be administered simultaneously with the biologically active agent(s) or sequentially.Якщо застосовують послідовно, лікарю, який лікує, слід вирішувати придатну послідовність застосування білку в комбінації з біологічно активним засобом(ми).If used sequentially, the treating physician should decide the appropriate sequence of administration of the protein in combination with the biologically active agent(s).У будь-якому випадку складові терапевтичні засоби (один з яких є одною з описаних тут сполук) можна застосовувати в будь-якій послідовності або навіть одночасно.In any case, the therapeutic components (one of which is one of the compounds described here) can be used in any sequence or even simultaneously.Якщо - одночасно, складові терапевтичні засоби можна запропоновувати в одиничній, уніфікованій формі, або в складових формах (тільки як приклад, як єдина пігулка або як дві окремі пігулки). Один із терапевтичних засобів можна надавати в складових дозах, або обидві можна надавати як складові дози.If - at the same time, the compound therapeutics can be offered in a single, unified form, or in compound forms (only as an example, as a single pill or as two separate pills). One of the therapeutic agents can be given in divided doses, or both can be given as divided doses.Якщо не одночасно, вибір часу між складовими дози може змінюватися від числа тижнів, більших нуля, до менших чотирьох тижнів.If not at the same time, the choice of time between dose components can vary from a number of weeks greater than zero to less than four weeks.Крім того, комбіновані способи, композиції та склади не обмежено застосуванням тільки двох засобів; також передбачено застосування множинних терапевтичних комбінацій.In addition, combined methods, compositions and compositions are not limited to the use of only two means; the use of multiple therapeutic combinations is also provided.Крім того, сполуки будь-якої формули (С), формул (со-І) або формули (0-ІЇ) також можна застосовувати в комбінації з процедурами, що можуть забезпечувати додаткову або синергічну користь пацієнту.In addition, compounds of any formula (C), formulas (co-I) or formula (O-II) can also be used in combination with procedures that may provide additional or synergistic benefit to the patient.Тільки як приклад, пацієнти, які очікують знайти терапевтичну та/або профілактичну користь в описаних тут способах, де фармацевтична композиція будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (О-ІЇ), та /або комбінації з іншими терапіями сполучаються з генетичним тестуванням для визначення, чи не є цей індивідуум носієм мутантного гену, про якого відомо, що він пов'язаний з деякими хворобами або станами.By way of example only, patients who expect to find therapeutic and/or prophylactic benefit in the methods described herein, wherein a pharmaceutical composition of any formula (c), formulas (0-I) or formula (O-II), and/or a combination of other therapies are combined with genetic testing to determine whether the individual carries a mutant gene known to be associated with certain diseases or conditions.Сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-ІЇ) та комбіновані терапії можна застосовувати перед, протягом або після виникнення хвороби або стану, та вибір часу застосування композиції, що містить сполуку, може змінюватися.Compounds of any of formula (c), formulas (0-I) or formula (0-II) and combination therapies may be administered before, during, or after the onset of a disease or condition, and the timing of administration of the composition containing the compound may vary.Отже, наприклад, сполуки можна застосовувати як профілактичний засіб та можна застосовувати тривало до суб'єктів зі схильністю до розвитку станів або хвороб для того, щоб попереджати появу хвороби або стану.Thus, for example, the compounds may be used prophylactically and may be administered chronically to subjects predisposed to the development of conditions or diseases in order to prevent the onset of the disease or condition.Сполуки та композиції можна застосовувати до суб'єкта протягом появи симптомів або як можна швидше після появи симптомів.The compounds and compositions can be administered to a subject during the onset of symptoms or as soon as possible after the onset of symptoms.Застосування сполук можна ініціювати в перші 48 годин появи симптомів, краще у перші 48 годин появи симптомів, ще краще у перші 6 годин появи симптомів, та найкраще - у З години появи симптомів.Administration of the compounds can be initiated within the first 48 hours of symptom onset, preferably within the first 48 hours of symptom onset, preferably within the first 6 hours of symptom onset, and preferably within 3 hours of symptom onset.Вихідне застосування можна робити будь-яким доцільним шляхом, наприклад, як-то, внутрішньовенна ін'єкція, болюсне вливання, інфузія через 5 хвилин - 5 годин, пігулка, капсула, трансдермальний пластир, букальне постачання та подібне, або їх комбінації.Initial administration may be by any convenient route, for example, intravenous injection, bolus infusion, infusion over 5 minutes to 5 hours, pill, capsule, transdermal patch, buccal delivery, and the like, or combinations thereof.Краще сполуку застосовувати, як тільки можливо, після початку виявленої або підозрюваної хвороби або стану, та для подовження часу, потрібного для лікування хвороби, як-то, наприклад, приблизно 1 місяць - З місяці.Preferably, the compound is administered as soon as possible after the onset of the identified or suspected disease or condition, and to prolong the time required to treat the disease, such as approximately 1 month to 3 months.Тривалість лікування може змінюватися для кожного суб'єкта, та тривалість можна визначати, застосовуючи відомі критерії.The duration of treatment may vary for each subject, and the duration may be determined by applying known criteria.Наприклад, сполуку або композицію, що містить сполуку, можна застосовувати протягом , принаймні, 2 тижнів, краще, приблизно, 1 місяць - 5 років, та ще краще, приблизно 1 місяць - З роки.For example, a compound or a composition containing a compound can be used for at least 2 weeks, preferably for about 1 month to 5 years, and even better for about 1 month to 3 years.Наприклад, терапії, що комбінують, сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-1Ї), із інгібіторами синтезу лейкотриєну або антагоністами рецептору лейкотриєну, або дією на те саме або інші місця на шляху метаболізму синтезу лейкотриєну, могли б проявляти особливу корисність для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів.For example, therapies combining compounds of any formula (C), formulas (O-I) or formula (O-I) with leukotriene synthesis inhibitors or leukotriene receptor antagonists, or acting at the same or different sites in the metabolic pathway leukotriene synthesis, could be of particular utility in the treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions.Крім того, наприклад, терапії, що комбінують сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (9-1), із інгібіторами запалення могли б проявляти особливу корисність для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів.In addition, for example, therapies combining compounds of any formula (c), formulas (0-I) or formula (9-1) with inhibitors of inflammation could be of particular utility in the treatment of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or becameПротизапальні засобиAnti-inflammatory agentsУ ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб охоплюють застосування до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій, або медикаментів у комбінації з протизапальним засобом, охоплюючи, але без обмеження, наступне: артротек, азакол, ауралглан, азулфідин, даупро, етодолак, понстан, салофалк та солумедрол; нестероїдні протизапальні засоби, наприклад, аспірин (Вауегм, Вийеппм), індометацин (індоцинтм), рофекоксиб (віокстМм), целекоксиб (целебрекс!м), валдекоксиб (бекстра""), диклофенак, етодолак, кетопрофен, лодин, мобік, набуметон, напроксен, піроксикам; та кортикостероїди, наприклад, целестон, преднізон, та делтазон.In yet another embodiment described herein, a method of treating a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease comprises administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with an anti-inflammatory agent, including, but not limited to, the following: arthrotec, azacol, auralglan, azulfidine, daupro, etodolac, ponstan, salofalk and solumedrol; nonsteroidal anti-inflammatory drugs, such as aspirin (Wauegm, Viyeppm), indomethacin (Indocintm), rofecoxib (VioxtMm), celecoxib (Celebrex!m), valdecoxib (Bextra"), diclofenac, etodolac, ketoprofen, lodin, mobic, nabumetone, naproxen , piroxicam; and corticosteroids, such as celeston, prednisone, and deltasone.Кортикостероїди безпосередньо не інгібують продукування лейкотриєну, тому співдозування з стероїдами могли б постачати додаткову протизапальну користь.Corticosteroids do not directly inhibit leukotriene production, so co-dosing with steroids could provide an additional anti-inflammatory benefit.Наприклад, астма - хронічна запальна хвороба, охарактеризована легеневою еозинофілією та зверхчутливістю дихального шляху. 2пао еї аї., Ргоїеотісв, Ушіу 4, 2005. У пацієнтів з астмою лейкотриєни можуть вивільнюватися з мастоцитів, еозинофілів та базофілів.For example, asthma is a chronic inflammatory disease characterized by pulmonary eosinophilia and airway hypersensitivity. 2pao ei ai., Rgoieotisv, Ushiu 4, 2005. In patients with asthma, leukotrienes can be released from mast cells, eosinophils and basophils.Лейкотриєни залучено в контрактуру гладкого м'язу дихального шляху, в збільшення проникності судин та секреції слизу, сповіщено про їх залучення та активацію запалення клітин в дихальних шляхах астматиків (Зіеде! еї аї., ед., Вавіс Мешигоспетізігу, МоїІесціаг, СеїІшаг апа Меаїіса! Азресів, зіхіп Ед., Сірріпсой УміПат»е 8 УМІКіп5, 1999). Отже, у ще одному описаному тут утіленні способи лікування респіраторних хвороб охоплюють застосування до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з протизапальним засобом.Leukotrienes are involved in the contracture of the smooth muscle of the respiratory tract, in the increase of vascular permeability and mucus secretion, and their involvement and activation of cell inflammation in the airways of asthmatics has been reported (Ziede! ei ai., ed., Vavis Meshigospetizighu, MoiIesciag, SeiIshag apa Meaiisa! Azresiv, ed., Sirripsoy UmiPat»e 8 UMIKip5, 1999). Thus, in yet another embodiment described herein, methods of treating respiratory diseases include administering to a patient the compounds, pharmaceutical compositions, or medications described herein in combination with an anti-inflammatory agent.Антагоністи рецептору лейкотриєнуLeukotriene receptor antagonistsУ ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з антагоністами рецептору лейкотриєну охоплюючи, але без обмеження, антагоністи рецептору подвійного Сузі Т1/Суві То та антагоністи рецептору СузіТі.In yet another embodiment described herein, a method of treating a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease comprises administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with a leukotriene receptor antagonist, including, but not limited to, dual Susi T1/Suvi To receptor antagonists and SuzyT receptor antagonists.У ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів у комбінації з антагоністом рецептору подвійного Сувзі Ті/Сувзі Т». Антагоністи рецептору подвійного Сузі Ти/Субі То охоплюють, але без обмеження, ВАХ 09773, Сшійбеп еї аі., ЕР 00791576 (рибіїзпей 27 А!цд 1997), ЮОО-ІТ (СаІслепекі єї аі!., 038, Розіег Е4 ргезепієей аї Атегісап Тпогасіс Зосієїу, Мау 2002) та Т5ції єї аї., Огуд.In yet another embodiment described herein, a method of treating a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease comprises administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with a dual Suzy T/Suzy T receptor antagonist." Antagonists of the dual Suzy Ti/Subi To receptor include, but are not limited to, VAH 09773, Sshiibep ei ai., ER 00791576 (Ribiizpei 27 A!tsd 1997), YuOO-IT (SaIslepeki ei ai!., 038, Rosieg E4 rgezepieei ai Ategisap Tpogasis Zosieiu, Mau 2002) and T5tsi ei ai., Ogud.Віотої.ViotoiСпет., 1, 3139-3141, 2003. Для конкретного пацієнта найбільш придатна композиція або спосіб застосування таких комбінованих лікувань може залежати від типу залежного від лейкотриєну або опосередкованого лейкотриєном розладу, періоду дії інгібітору ЕГАР для лікування розладу та періоду дії антагоністу рецептору подвійного Сузі Т/Суві Т» на інгібування активності рецептору Суві Т.Spet., 1, 3139-3141, 2003. For a particular patient, the most suitable composition or method of administration of such combination treatments may depend on the type of leukotriene-dependent or leukotriene-mediated disorder, the duration of action of the EGAR inhibitor for the treatment of the disorder, and the duration of action of the double Suzy T receptor antagonist /Suvi T" to inhibit Suvi T receptor activity.Тільки як приклад, такі комбіновані лікування можна застосовувати для лікування пацієнта, що потерпає від респіраторних розладів.By way of example only, such combination treatments may be used to treat a patient suffering from respiratory disorders.У ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб полягає у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з антагоністом рецептору Сузі Ті.In yet another embodiment described herein, a method of treating a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease is to administer to a patient the compounds, pharmaceutical compositions, or medicaments described herein in combination with a Suzy T receptor antagonist.Антагоністи рецептору Сузі Ті охоплюють, але без обмеження, наступне: зафірлукаст ("АссоїЇаіетм") монтелукаст ("ЗіпдшиІаігтм»,, пранлукаст ("Опоптм") та їх похідні або аналоги.Suzy T receptor antagonists include, but are not limited to, the following: zafirlukast ("Associatem"), montelukast ("Zipdexylatem"), pranlukast ("Opoptm"), and derivatives or analogs thereof.Такі комбінації можна застосовувати для лікування залежного від лейкотриєну або опосередкованого лейкотриєном розладу, охоплюючи респіраторні розлади.Such combinations may be used to treat a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated disorder, including respiratory disorders.Співзастосування описаного тут інгібітору РГАР або 5-ГО з антагоністом рецептору Сувзі Ті або антагоністом рецептору подвійного Сузі Т1/Суві То може мати вищу терапевтичну користь ніж від окремого застосування інгібітору ЕГАР або 5-ГО або антагоністу Сузі ТІК.Co-administration of a PGAR or 5-GO inhibitor described herein with a Suzi T receptor antagonist or a dual Suzi T1/Suzi To receptor antagonist may have a higher therapeutic benefit than the use of an EGAR or 5-GO inhibitor or a Suzi TIC antagonist alone.Якщо значне інгібування продукування лейкотриєну має небажані ефекти, часткове інгібування цього шляху через покращення дай протизапального І ТВа та цистеїніл-лейкотриєнів, комбінованих з блоком рецептор Сузі Ті та/або блоком рецептору подвійного Сувзі Т1/Субі То може дати суттєву терапевтичну користь, конкретно для респіраторних хвороб.If significant inhibition of leukotriene production has undesirable effects, partial inhibition of this pathway through enhancement of anti-inflammatory ITVa and cysteinyl leukotrienes combined with Suzy T receptor blockade and/or dual Suzy T1/Subi To receptor blockade may provide substantial therapeutic benefit, specifically for respiratory diseasesІнші комбіновані терапіїOther combined therapiesУ ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то проліферативні розлади, охоплюючи рак, полягає у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: алемтузумаб, арсен триоксид, аспарагіназа (пегілована або непегілована), бевацизумаб, цетуксимаб, базовані на платині сполуки, як-то цисплатин, кледрибін, даунорубіцин/доксорубіцин/ідарубіцин, іринотексан, флудерабін, 5-флуорурацил, гемтузумаб, метотрексат, паклітакселім, таксол, темозоломід, тіогуанін, або класи ліків, що охоплюють гормони (антиестроген,In yet another embodiment described herein, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases, such as proliferative disorders, including cancer, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional agent, selected from the group: alemtuzumab, arsenic trioxide, asparaginase (pegylated or non-pegylated), bevacizumab, cetuximab, platinum-based compounds such as cisplatin, cledribine, daunorubicin/doxorubicin/idarubicin, irinotexan, fluderabine, 5-fluorouracil, gemtuzumab, methotrexate, paclitaxel, taxol, temozolomide, thioguanine, or classes of drugs that include hormones (antiestrogens,антиандроген або аналоги гормону, що звільняють гонадотропін, інтерферони, як-то альфа інтерферон, азотисті іприти, як--о бусульфан, мелфалан або мехлоретамін, ретиноїди, як-то третиноїн, інгібітори топоізомерази, як-то іринотексан або топотекан, інгібітори тирозинкінази, як-то гефінітиніб або іматиніб, або засоби для лікування ознак або симптомів, індукованих такою терапією, охоплюючи алопуринол, філграстим, гранісетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабінол.antiandrogen or gonadotropin-releasing hormone analogs, interferons such as interferon alpha, nitrogen mustards such as busulfan, melphalan or mechlorethamine, retinoids such as tretinoin, topoisomerase inhibitors such as irinotexan or topotecan, tyrosine kinase inhibitors, such as gefinitinib or imatinib, or agents for the treatment of signs or symptoms induced by such therapy, including allopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то терапія трансплантованих органів, тканин або клітин, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: азатіоприн, кортикостероїд, циклофосфамід, циклоспорин, даклузимаб, мукофенолят мофетил, ОКТЗ, рапаміцин, такролімус, тімоглобін.In yet another embodiment described herein, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases, such as therapy for transplanted organs, tissues, or cells, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional a means selected from the group: azathioprine, corticosteroid, cyclophosphamide, cyclosporine, dacluzimab, mucophenolate mofetil, OKTZ, rapamycin, tacrolimus, thymoglobin.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то атеросклероз, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: інгібітори НМО-СоА-редуктази (наприклад, статини в їх лактонізованій або дигідрокси-відкритих-кислотних формах та їх фармацевтично прийнятні солі та естери, охоплюючи, але без обмеження, ловастатин; симвастатин; дигідрокси-відкритий-кислотний симвастатин, конкретно, його солі амонію або кальцію ; правастатин, конкретно, його сіль натрію; флувастатин, конкретно, його сіль натрію; атровастатин, конкретно, його сіль кальцію; нісвастатин, також стосовно такого, як МК-104; розувастатин); засоби, що мають обидві ліпід-змінювальні дії та інші фармацевтичні активності; інгібітори НМО-СоА- синтази; інгібітори абсорбції холестерину, як-то езетиміб; інгібітори холестерин-естер-транфертного білку (СЕТР), наприклад УТТ-705 та СР529, 414; інгібітори скваленепоксидази; інгібітори скваленсинтази (також відомі як інгібітори скваленсинтази); ацил-кофермент А: інгібітори холестеринацилтрансферази (АСАТ), охоплюючи селективні інгібітори АСАТ-1 або АСАТ-2, а також подвійні інгібітори АСАТ-1 та -2; інгібітори мікросомального тригліцерид-трансфертного білку (МТР); пробукол; ніацин; підсилювачі екскреції жовчної кислоти; СОЇ. (ліпопротеїн низької щільності) індуктори рецептору; інгібітори агрегації тромбоцитів, наприклад, антагоністи рецептору глікопротеїну ПЬ/Па-фібриногену та аспірин; агоністи проліфератору перосисоми активованого рецептору гама (РРАКу) людини, охоплюючи сполуки звичайно віднесені до глітазонів, наприклад троглітазон, піоглітазон та росиглітазон, та охоплюючи сполуки, що охоплені класом структур, відомих як тіазолідиндіони, а також агоністи РРАКу поза межами класу структур тіазолідиндіону; агоністи РРАКс:, як-то клофібрат, фенофібрат, охоплюючи тонко подрібнений фенофібрат, та геміфіброзил; агоністи подвійного о/у РРАК, як-то 5-(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)уметил|-2-метокси-Іч-((4- (трифлуорметил)феніл|метилі|-бензамід, відомі як КЕП-297; вітамін Вб (також відомі як піридоксин) та їх фармацевтично прийнятні солі, як-то сіль НСІ; вітамін В12 (також відомий як ціанокобаламін); фолієва кислота або її фармацевтично прийнятна сіль або естер, як-то сіль натрію та сіль метилглюкаміну; вітаміни- антиоксиданти, як-то вітамін С та Е, та бетакаротин; бета-блокатори; антагоністи ангіотензину ЇЇ, як-то лозартан; інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту, як-то еналаприл та каптоприл; блокатори кальцієвого каналу, як-то ніфедипін та дилтіазам; антагоністи ендотеліну; засоби, що підсилюють експресію ген АВСІ1; ліганди ЕХЕК та ХЕ, охоплюючи інгібітори та агоністи; бісфосфонатні сполуки, як-то натрій алендронат; та інгібітори циклооксигензи-2, як-то рофекоксиб та целекоксиб.In yet another embodiment described herein, methods of treating a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease, such as atherosclerosis, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional agent selected from the group consisting of: NMO-CoA reductase inhibitors (eg, statins in their lactonized or dihydroxy-open-acid forms and their pharmaceutically acceptable salts and esters, including but not limited to lovastatin; simvastatin; dihydroxy-open-acid simvastatin, specifically, its ammonium salts or calcium; pravastatin, specifically its sodium salt; fluvastatin, specifically its sodium salt; atrovastatin, specifically its calcium salt; nisvastatin, also in reference to such as MK-104; rosuvastatin); agents having both lipid-altering and other pharmaceutical activities; NMO-CoA synthase inhibitors; cholesterol absorption inhibitors, such as ezetimibe; cholesterol-ester-transfer protein (CET) inhibitors, such as UTT-705 and CP529, 414; inhibitors of squalene epoxidase; Squalene synthase inhibitors (also known as squalene synthase inhibitors); acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ASAT) inhibitors, including selective ASAT-1 or ASAT-2 inhibitors, as well as dual ASAT-1 and -2 inhibitors; microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors; probukul; niacin; bile acid excretion enhancers; SOY (low-density lipoprotein) receptor inducers; inhibitors of platelet aggregation, for example, antagonists of the Pb/Pα-fibrinogen glycoprotein receptor and aspirin; human peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PRAC) agonists, including compounds commonly classified as glitazones, such as troglitazone, pioglitazone, and rosiglitazone, and including compounds within the class of structures known as thiazolidinediones, as well as PRAC agonists outside the thiazolidinedione class of structures; PRAKs agonists: such as clofibrate, fenofibrate, including finely divided fenofibrate, and hemifibrozil; agonists of double o/u PPAK, such as 5-(2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)umethyl|-2-methoxy-Ic-((4-(trifluoromethyl)phenyl|methyl|-benzamide), known as KEP- 297; vitamin Bb (also known as pyridoxine) and their pharmaceutically acceptable salts, such as the NCI salt; vitamin B12 (also known as cyanocobalamin); folic acid or its pharmaceutically acceptable salt or ester, such as the sodium salt and the methylglucamine salt; antioxidant vitamins such as vitamin C and E and betacarotene beta-blockers angiotensin II antagonists such as losartan angiotensin-converting enzyme inhibitors such as enalapril and captopril calcium channel blockers such as nifedipine and diltiazem; endothelin antagonists; agents that enhance ABCI1 gene expression; EHEC and XE ligands, including inhibitors and agonists; bisphosphonate compounds such as alendronate sodium; and cyclooxygenase-2 inhibitors such as rofecoxib and celecoxib.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування інсульту, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, кожний вибрано із інгібіторів СОХ-2; інгібіторів нітрогеноксид-синтази, як-то /-М-(3- (амінометил)бензил)ацетамідин; інгібітори КПо-кінази, як-то фазидил; антагоністи рецептору ангіотензину ЇЇ тип-1, охоплюючи кандесартан, лосартан, ірбесартан, епросартан, темісартан та валсартан; інгібітори глікогенсинтази-кінази З; натрій або блокатори кальцієвого каналу, охоплюючи кробенетин; інгібітори рза МАР-кінази, охоплюючи 5КВ 239063; інгібітори тромбоксан АХ-синтази, охоплюючи ізбогрел, озагрел, ридогрел та діазоксибен; статини (інгібітори НМО СоА-редуктази), охоплюючи ловастатин, симвастатин, дигідрокси-відкритий-кислотний симвастатин, правастатин, флувастатин, атровастатин, нісвастатин, та розувастатин; нейропротектори, охоплюючи акцептори вільних радикалів, блокатори кальцієвого каналу, антагоністи збуджувальних амінокислот, фактори росту, антиоксиданти, як-то едаравон, вітамін С, тво ОХ тм, цитіколін та мініциклін, та інгібітори реагуючого астроциту, як-то (28)-2-пропілоктанова кислота; бета-адреноблокатори, як-то пропанолол, надолол, тімолол, піндолол, лабеталол, метопролол, атенолол, есмолол та ацебутолол; антагоністи рецептору ММОА, охоплюючи мемантин; антагоністи МК2В, як-то траксопродил; агоністи 5-НТІА; антагоністи рецептору фібриногену рецептору тромбоциту, охоплюючи трофібан та ламіфібан; інгібітори тромбіну; антитромботки, як-то аргатробан; антигіпертензивні засоби, як- то еналаприл; судинозвужувачі, як-то цикланделат; антагоніст ноцицептину; антагоністи ОРІМ; САВА 5 інверсні агоністи; та селективні модулятори рецептору.In yet another embodiment described herein, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases, such as the treatment of stroke, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional agent, each selected from COX-2 inhibitors; inhibitors of nitric oxide synthase, such as /-M-(3-(aminomethyl)benzyl)acetamidine; KPo-kinase inhibitors, such as Fasidyl; angiotensin II receptor antagonists, including candesartan, losartan, irbesartan, eprosartan, temisartan, and valsartan; glycogen synthase-kinase C inhibitors; sodium or calcium channel blockers, including crobenetin; inhibitors of rza MAP-kinase, covering 5KV 239063; thromboxane AH synthase inhibitors, including isogrel, ozagrel, ridogrel, and diazoxiben; statins (NMO CoA reductase inhibitors), including lovastatin, simvastatin, dihydroxy-open-acid simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin, nisvastatin, and rosuvastatin; neuroprotectants, including free radical scavengers, calcium channel blockers, excitatory amino acid antagonists, growth factors, antioxidants such as edaravone, vitamin C, two OX tm, citicoline and minicycline, and inhibitors of the reactive astrocyte such as (28)-2- propyloctanoic acid; beta blockers such as propanolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol, and acebutolol; MMOA receptor antagonists, including memantine; MK2B antagonists, such as traxoprodil; 5-NTIA agonists; platelet fibrinogen receptor antagonists, including trofiban and lamifiban; thrombin inhibitors; antithrombotics, such as argatroban; antihypertensive drugs, such as enalapril; vasoconstrictors, such as cyclandelate; nociceptin antagonist; antagonists of ORIM; SAVA 5 inverse agonists; and selective receptor modulators.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування легеневого фіброзу, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, кожний вибрано із протизапальних засобів, як-то кортикостероїди, азатіоприн або циклофосфамід.In yet another embodiment described herein, methods of treating a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease, such as the treatment of pulmonary fibrosis, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional agent, each selected from anti-inflammatory drugs such as corticosteroids, azathioprine or cyclophosphamide.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування інтерстиціального циститу, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одного додаткового засобу, кожний вибрано із диметилсульфоксиду, омалізумабу та пентозанполісульфату.In yet another embodiment described herein, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases, such as the treatment of interstitial cystitis, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional agent, each selected from dimethyl sulfoxide, omalizumab, and pentosan polysulfate.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування розладів кісток, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: мінерали, вітаміни, бісфосфонати, анаболічні стероїди, гормон паращитоподібної залози або його аналоги, та інгібітори катепсину К.In yet another embodiment described herein, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated conditions or diseases, such as the treatment of bone disorders, comprise administering to a patient a compound, pharmaceutical composition, or medicament described herein in combination with at least one additional agent selected from groups: minerals, vitamins, bisphosphonates, anabolic steroids, parathyroid hormone or its analogs, and cathepsin K inhibitors.Лікування станів базованих на лейкотриєні або хвороб, застосовуючи антагоністи рецептору Сувзі Ті/Суві ТоTreatment of leukotriene-based conditions or diseases using Suvi Ti/Suvi To receptor antagonistsЗгідно з ще один аспектом, описані тут композиції та способи призначено для постачання антагоністу рецептору подвійного Сузі-Ті/Сузі Т2 для блокування активності рецептору СузІТ.In yet another aspect, the compositions and methods described herein are for the delivery of a dual Susi-T/Susi T2 receptor antagonist to block the activity of the SusiT receptor.Термін "антагоніст Сузі т" або "антагоніст рецептору Сувзі т" або "антагоніст рецептору лейкотриєну" стосується терапії, що зменшує сигналізацію Сузі Т5 через рецептори Сузі т.The term "Suzy t antagonist" or "Suzy t receptor antagonist" or "leukotriene receptor antagonist" refers to therapy that reduces Suzy T5 signaling through Suzy t receptors.Сузі Т типово стосується І ТСа, І ТО4 або ІТЕ»х.Suzi T typically refers to I TSa, I TO4 or ITE»h.Цистеїніл-лейкотриєни є потужними засобами скорочення гладкого м'язу, конкретно, в респіраторній та циркуляторній системах.Cysteinyl-leukotrienes are powerful agents of smooth muscle contraction, specifically in the respiratory and circulatory systems.Це опосередковано, принаймні, через два рецептори клітини, Суб5і Ті та Субві Т». Рецептор Сузі Ті: та рецептори СузіТ2 - (3-білково-спряжені рецептори із сімома передбачуваними трансмембранними зонами та внутрішньоклітинним доменом взаємодіють з С-білками, Емап5 еї аї., Ргозіадіапайв апа ОїщШег Гірій Меадіаюгз, 68-69, рб587-597, (2002). Прикладами антагоністу рецептору подвійного Сузі-Ті/Суві То є ВАМ 9773, Сціпрегі еї аі.This is mediated at least through two cell receptors, Sub5i T and Subvi T." Suzi T receptor: and SuziT2 receptors - (3-protein-coupled receptors with seven putative transmembrane zones and an intracellular domain interact with C-proteins, Emap5 ei ai., Rgoziadiapaiv apa Oishsheg Girii Meadiayugz, 68-69, rb587-597, (2002 ).Examples of a dual Susi-Ti/Suvi To receptor antagonist are VAM 9773, Scipregi ei ai.ЕР 00791576 (рибіїзнейа 27 Ацо 1997), ПО0С-ІТ (СаІслепвкі єї а!., 038, Розіег Р4 ргезепіеа аї Атегісап Тпогасіс Зосієїу, Мау 2002) та Т5иі єї аі!., Ого.ER 00791576 (fishery 27 Aco 1997), PO0S-IT (SaIslepvki eyi a!., 038, Rozieg P4 rgezepiea ai Ategisap Tpogasis Zosieiu, Mau 2002) and T5ii ei ai!., Ogo.Віотої.ViotoiСпет., 1, 3139-3141, 2003.Spet., 1, 3139-3141, 2003.У деяких утіленнях способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів охоплюють застосування до пацієнтів сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів, що містять антагоніст рецептору Сузі Т1/Суві То.In some embodiments, methods of treating leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions comprise administering to a patient compounds, pharmaceutical compositions, or medicaments comprising a Susi T1/Susi To receptor antagonist.Наприклад, такі сполуки, фармацевтичні композиції або медикаменти можна застосовувати для лікування та/або попередження респіраторних хвороб охоплюючи, але без обмеження, хронічну стабільну астму.For example, such compounds, pharmaceutical compositions or medicaments can be used to treat and/or prevent respiratory diseases including, but not limited to, chronic stable asthma.Діагностичні способи обстеження пацієнтаDiagnostic methods of patient examinationСкринінг "чутливих до лейкотриєну пацієнтів", що дає можливість вибрати для лікування описаних тут сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичні композиції або медикаменти, що охоплюють сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (С-ІЇ), або інші модулятори РГАР, можна завершувати, застосовуючи технічні прийоми та способи, описані тут.Screening of "leukotriene-sensitive patients" that enables the selection for treatment of compounds of any formula (5), formulas (0-I) or formula (0-1) described herein, or pharmaceutical compositions or medicaments comprising compounds of any of which formula (5), formula (0-I) or formula (C-II), or other RGAR modulators, can be completed using the techniques and methods described herein.Такі технічні прийоми та способи охоплюють, наприклад, оцінку генних галотипів (аналіз генотипу), моніторинг/вимірювання біомаркерів (аналіз фенотипу), моніторинг/вимірювання функціональних маркерів (аналіз фенотипу), що показують відгук пацієнта на відомі модулятори шлях метаболізму лейкотриєну або будь-яку їх комбінацію.Such techniques and methods include, for example, the assessment of gene halotypes (genotype analysis), the monitoring/measurement of biomarkers (phenotype analysis), the monitoring/measurement of functional markers (phenotype analysis) that show a patient's response to known modulators of the leukotriene metabolism pathway or any their combination.Аналіз генотипу: поліморфізми ЕГАРGenotype analysis: EGAR polymorphismsЕГАР людини очищали та клонували і отримували 18 кілодальтонів мембран-зв'язаного білку, що є найбільш високо експресованим в нейтрофіли людини.Human EGAR was purified and cloned and obtained an 18 kilodalton membrane-bound protein, which is the most highly expressed in human neutrophils.Ген РГАР розташовано при 13412, та ген пов'язували з підвищеним ризиком для інфаркту міокарду та інсульту в кількох популяціях.The RGAR gene is located at 13412, and the gene has been associated with increased risk for myocardial infarction and stroke in several populations.У суб'єктів визначали число поліморфізмів та галотипів в ген-кодувальному РГАР (Заявка на патент США 2005113408; Зауегв, Сіїп.In the subjects, the number of polymorphisms and halotypes in the gene encoding RGAR was determined (US Patent Application 2005113408; Zauegv, Siip.Ехр.Ex.АПегду, 33(8):1103-10, 2003; Кедда, єї аї., Сіїп.APegdu, 33(8):1103-10, 2003; Kedda, yei ai., Siip.Ехр.Ex.АПегду, 35(3):332-8, 2005). Конкретні галотипи ЕРГАР пов'язували з інфарктом міокарду та інсультом в кількох популяціях (Неїдааоціг еї аї., Маштге Сепеї. 36:233-239 (2004); НеІдадоцйіг еї аІ., Ат У Нит Сепеї 76:505-509 (2004); І оптиззааг Е єї аі!., Бігоке 36: 731-736 (2005); Карїтою К еї аї., Сі 9 69:1029-1034 (2005). Раніше поліморфізми в деяких генах демонстрували для кореляції з чутливістю до даної терапії, наприклад, чутливістю раків до конкретних хіміотерапевтичних засобів (Егіспзеп, еї аї., Вг.APegdu, 35(3):332-8, 2005). Specific ERGAR halotypes have been associated with myocardial infarction and stroke in several populations (Neidaotsyg ei ai., Mashtge Sepei. 36:233-239 (2004); Neidaotsyig ei aI., At U Nyt Sepei 76:505-509 (2004); I optizzaag E yei ai!., Bigoke 36: 731-736 (2005); Karita Kei ai., Si 9 69:1029-1034 (2005).Previously, polymorphisms in some genes have been shown to correlate with sensitivity to a given therapy, e.g. , the sensitivity of cancers to specific chemotherapeutic agents (Egispzep, ei ai., Vg.У.IN.Рак, 90(4):747-51, 2004; ЗмММмап, еї аї., Опсодепе, 23(19):3328-37, 2004). Тому пацієнти, яких розглядали для лікування новими описаними тут інгібіторами ЕГАР, або комбінаціями ліків, що охоплюють такі нові інгібітори РГАР, перевіряли на потенціальну чутливість до лікування, базованого на їх поліморфізмах або галотипах РГ АР.Cancer, 90(4):747-51, 2004; ZmMMmap, ei ai., Opsodepe, 23(19):3328-37, 2004). Therefore, patients being considered for treatment with the novel EGFR inhibitors described here, or drug combinations comprising such novel EGFR inhibitors, were screened for potential treatment sensitivity based on their RH AR polymorphisms or haplotypes.Крім того, поліморфізми в будь-яких синтетичних або сигналізаційних генах, призначені до шляху метаболізму лейкотриєну, можуть утворюватися у пацієнта, який є більш чутливим або менш чутливим до лікування модулятором лейкотриєну (інгібітором БГАР або 5-(О, або антагоністами рецептору лейкотриєну). Генами, призначеними до шляху метаболізму лейкотриєну - 5-ліпоксигеназа, 5-ліпоксигеназа- активувальний білок, І ТА4-гідролаза, синтаза І ТСа4, І ТВ.а-рецептор 1 (ВІ Ті), І ТВа-рецептор 2 (ВІ Т»), рецептор 1 цистеїніллейкотриєну (Суві-Тік), рецептор 2 цистеїніллейкотриєну (Сузі-Так). Наприклад, ген 5- ГО зв'язували з нетерпимою до аспірину астмою та зверхчутливістю дихального шляху (Спої УН еї аї., Нит Сепеї 114:337-344 (2004); Кіт, 5Н еї а!., АПегду 60:760-765 (2005). Показано, що генетичні варіанти в зоні промотору 5-ГО прогнозують клінічні відгуки на інгібітор 50 у астматиків (Огагеп єї аї., Машге Сепеїсв, 22, р1т68-170, (1999). Ген синтази І ТСа зв'язують з атопією та астмою (Моізвіаі5 І! еї аІ., бепеї Мей 7:406-410 (2005). Рецептор Сузі То зв'язували з астмою та атопією (Тпотрзоп МО еї а!., Рпаппасодепеїйсв 13:641-649 (2003); Ріїаї 52 єї а!., Рпаппасодепеїййсв 14:627-633 (2004); Раїк 95 єї аі., Рпаппасодепеї Сепотісв 15:483- 492 (2005); Рикаї Н еї аї., Рпаппасодепеїйсв 14:683-690 (2004). Будь-які поліморфізми в будь-якому гені шляху метаболізму лейкотриєну або комбінації поліморфізмів або галотипів можуть мати наслідком змінену чутливість пацієнта до призначеного лікування при зменшенні патологічних ефектів лейкотриєнів.In addition, polymorphisms in any synthetic or signaling genes assigned to the leukotriene metabolic pathway may result in a patient who is more sensitive or less sensitive to treatment with a leukotriene modulator (BGAR inhibitor or 5-(O) or leukotriene receptor antagonists). Genes assigned to the leukotriene metabolism pathway include 5-lipoxygenase, 5-lipoxygenase-activating protein, TA4 hydrolase, TCa4 synthase, Teva receptor 1 (VI Ti), and Teva receptor 2 (VI T»). , cysteinyl leukotriene receptor 1 (Suvi-Tik), cysteinyl leukotriene receptor 2 (Suzi-Tak). For example, the 5-GO gene was associated with aspirin-intolerant asthma and airway hypersensitivity (Spoi UN ei ai., Nit Sepei 114:337- 344 (2004); Kit, 5H ei a!., APegdu 60:760-765 (2005). It has been shown that genetic variants in the 5-GO promoter region predict clinical responses to the 50 inhibitor in asthmatics (Ogagep ei ai., Mashge Sepeisv , 22, p1t68-170, (1999). The TSa synthase I gene is associated with atopy and asthma (Moizviai5 I! ей аИ., бепей Мей 7:406-410 (2005). The Suzy To receptor has been linked to asthma and atopy (Tpotrzop MO ei a!., Rpappasodepeijsv 13:641-649 (2003); Reiai 52 ei a!., Rpappasodepeijsv 14:627-633 (2004); Raik 95 ei ai. , Rpappasodepei Sepotisv 15:483-492 (2005); Rykai Nei ai., Rpappasodepeiisv 14:683-690 (2004). Any polymorphisms in any gene of the leukotriene metabolism pathway or combinations of polymorphisms or halotypes may result in altered sensitivity the patient to the prescribed treatment in reducing the pathological effects of leukotrienes.Вибір найкращих пацієнтів, які повинні реагувати на терапії описаного тут модулятору лейкотриєну, потребує знання поліморфізмів у генах шляху метаболізму лейкотриєну і також знання експресії медіаторів, нанесених на лейкотриєн.Selection of the best patients to respond to the leukotriene modulator therapy described herein requires knowledge of polymorphisms in the genes of the leukotriene metabolism pathway and also knowledge of the expression of leukotriene-targeted mediators.Вибір пацієнта можна робити на основі тільки генотипу шляху метаболізму лейкотриєну, тільки фенотипу (біомаркери або функціональні маркери) або будь-якої комбінації генотипу та фенотипу.Patient selection can be based on leukotriene metabolism pathway genotype alone, phenotype alone (biomarkers or functional markers), or any combination of genotype and phenotype.«Гаплотип", як описано тут, стосується комбінації генетичних маркерів ("алелі"). Гаплотип може містити один або більше алелей (наприклад, гаплотип, що містять один ЗМР), два або більше алелей, три або більше алелей, чотири або більше алелей або п'ять або більше алелей.A "haplotype" as described herein refers to a combination of genetic markers ("alleles"). A haplotype may contain one or more alleles (eg, a haplotype containing one ZMP), two or more alleles, three or more alleles, four or more alleles or five or more alleles.Генетичні маркери є конкретними "алелями" при "поліморфних ділянках", асоційовані з ГГ АР.Genetic markers are specific "alleles" at "polymorphic sites" associated with HH AR.Позиція нуклеотиду при якій можливо більше одної послідовності в популяції, тут віднесено до "поліморфної ділянки." Якщо поліморфна ділянка - єдиний нуклеотид на довжині, ділянка стосується поліморфізму єдиного нуклеотиду ("ЗМР"). Наприклад, якщо при конкретній локалізації хромосоми один член популяції має аденін, та ще один член популяції має тимін на тій самій позиції, тоді ця позиція - поліморфна ділянка, та, конкретніше, поліморфна ділянка - ЗМР.A nucleotide position at which more than one sequence is possible in a population is referred to here as a "polymorphic site." If the polymorphic region is a single nucleotide in length, the region is a single nucleotide polymorphism ("SNP"). For example, if at a particular localization of a chromosome, one member of the population has an adenine, and another member of the population has a thymine at the same position, then this position is a polymorphic region, and, more specifically, the polymorphic region is a ZMR.Поліморфні ділянки можуть передбачати відмінності в послідовностях, базованих на заміщеннях, інсерціях або делеціях.Polymorphic regions may involve differences in sequences based on substitutions, insertions, or deletions.Кожний варіант послідовності з відношенням до поліморфної ділянки тут віднесено до "алелі"Each sequence variant with respect to a polymorphic site is referred to here as an "allele"поліморфної ділянки.polymorphic site.Отже, в попередньому прикладі 5МР дозволяє алель аденіну та алель тиміну.So, in the previous example, 5MP allows an adenine allele and a thymine allele.Типово, стандартну послідовність віднесено до конкретної послідовності.Typically, a standard sequence is assigned to a specific sequence.Відмінні від стандарту алелі віднесено до "відмінної" алелі.Alleles different from the standard are classified as "excellent" alleles.Термін "відмінна ЕГАР", як тут застосовано, стосується послідовності, яка відрізняється від стандартної послідовності РІГ АР, але інакше є суттєво подібною.The term "excellent EGAR" as used herein refers to a sequence that differs from a standard RIG AR sequence, but is otherwise substantially similar.Генетичні маркери, що складають описані тут галотипи є варіантами РГАР.The genetic markers that make up the halotypes described here are RGAR variants.В деяких утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9095 подібних до стандартної послідовності.In some embodiments, the RGAR variants are at least about 9095 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9195 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the RGAR variants are at least about 9195 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти ЕГАР складають, принаймні, приблизно 9295 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the EGAR variants are at least about 9,295 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти ЕГАР складають, принаймні, приблизно 9395 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the EGAR variants are at least about 9395 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9495 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the RGAR variants are at least about 9495 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти ЕГАР складають, принаймні, приблизно 9595 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the EGAR variants are at least about 9,595 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9695 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the RGAR variants are at least about 9695 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9795 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the RGAR variants are at least about 9795 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти Р АР складають, принаймні, приблизно 9895 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the P AR variants are at least about 9895 similar to the standard sequence.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9995 подібних до стандартної послідовності.In other embodiments, the RGAR variants are at least about 9995 similar to the standard sequence.Крім того, в деяких утіленнях варіанти ЕГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, одною основою, тоді як в інших утіленнях варіанти РГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, двома основами.Additionally, in some embodiments, the EGAR variants differ from the standard sequence by at least one base, while in other embodiments, the PGAR variants differ from the standard sequence by at least two bases.В інших утіленнях варіанти ЕГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, трьома основами, та в ще інших утіленнях варіанти ЕГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, чотирма основами.In other embodiments, the EGAR variants differ from the standard sequence by at least three bases, and in still other embodiments, the EGAR variants differ from the standard sequence by at least four bases.Додаткові варіанти можуть охоплювати зміни, що торкаються поліпептидів, наприклад, поліпептиду ЕГАР.Additional variants may include changes affecting polypeptides, for example, the EGAR polypeptide.Поліпептид, кодований стандартною послідовністю нуклеотиду - "стандартний" поліпептид із конкретною стандартною послідовністю амінокислоти, та поліпептиди, кодовані варіантами алелей віднесено до "відмінних" поліпептидів з різними послідовностями амінокислоти.A polypeptide encoded by a standard nucleotide sequence is a "standard" polypeptide with a specific standard amino acid sequence, and polypeptides encoded by variant alleles are referred to as "excellent" polypeptides with different amino acid sequences.Відмінності послідовностей нуклеїнової кислоти ЕГАР при порівнянні зі стандартною послідовністю нуклеотиду можуть охоплювати інсерцію або делецію єдиного нуклеотиду або більше одного нуклеотиду, що мають наслідком зсув рамки; зміну, принаймні, одного нуклеотиду, що мають наслідком зміну в кодованій амінокислоті; зміна, принаймні, одного нуклеотиду, отримана в генеруванні передчасної зупинки кодону; делецію кількох нуклеотидів, що має наслідком делеції одної або більше амінокислот, кодованих нуклеотидами; інсерцію одного або кількох нуклеотидів, як-то необмеженою рекомбінацією або перетворенням гену, що має наслідком переривання кодування послідовності; дуплікацію усієї або частини послідовності; транспозицію; або перегрупування послідовності нуклеотиду, як детально описано вище.Differences in EGAR nucleic acid sequences when compared to a standard nucleotide sequence may include the insertion or deletion of a single nucleotide or more than one nucleotide resulting in a frameshift; a change in at least one nucleotide resulting in a change in the encoded amino acid; a change of at least one nucleotide resulting in the generation of a premature stop codon; deletion of several nucleotides, resulting in the deletion of one or more amino acids encoded by nucleotides; insertion of one or more nucleotides, such as by unrestricted recombination or gene conversion, resulting in interruption of the coding sequence; duplication of all or part of the sequence; transposition; or rearrangement of the nucleotide sequence as described in detail above.Такі зміни послідовності змінюють поліпептид, кодований нуклегсновою кислотою РГАР.Such sequence changes alter the polypeptide encoded by the PGAR nucleic acid.Наприклад, якщо зміна послідовності нуклеїнової кислоти спричиняє зсув рамки, зсув рамки можна отримувати в зміні в кодованих амінокислотах, та/або можна отримувати в генеруванні передчасної зупинки кодону, що спричиняє генерування скороченого поліпептиду.For example, if a change in the nucleic acid sequence causes a frameshift, the frameshift may result in a change in the encoded amino acids, and/or may result in the generation of a premature stop codon, causing the generation of a truncated polypeptide.Наприклад, поліморфізм, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду (МІ), гострого коронарного синдрому (АС5), інсульту або окклюзивної хвороби периферійних артерій (РАОБВ) може бути синонімічною зміною в одному або більше нуклеотидах (тобто, зміною, що не призводить до зміни в послідовності амінокислоти). Такий поліморфізм може, наприклад, змінювати ділянки зрощення, зменшувати або збільшувати рівні експресії, уражати стабільність або транспорт тРНК, або інакше уражувати транскрипцію або трансляцію поліпептиду.For example, a polymorphism associated with susceptibility to myocardial infarction (MI), acute coronary syndrome (ACS5), stroke, or peripheral arterial occlusive disease (PAOD) may be a synonymous change in one or more nucleotides (ie, a change that does not result in a change in amino acid sequence). Such a polymorphism may, for example, alter splice sites, decrease or increase expression levels, affect tRNA stability or transport, or otherwise affect polypeptide transcription or translation.Описані нижче галотипи частіше знаходять у суб'єктів із МІ, АС5, інсультом або РАОО ніж у суб'єктів без МІ, АС5, інсульту або РАООЮ.The halotypes described below are more commonly found in subjects with MI, AC5, stroke, or RAOO than in subjects without MI, AC5, stroke, or RAOO.Тому ці галотипи можуть мати значення для прогнозування чутливості до МІ, АС5, інсульту або РАОО у суб'єкта.Therefore, these haplotypes may be relevant for predicting a subject's susceptibility to MI, AC5, stroke, or RAOO.Повідомлено, що кілька варіантів ген ЕГАР пацієнтів корелюють із захворюваністю інфарктом міокарду (НаКопагзоп, ЧАМА, 293(18):2245-56, 2005), маркери гену плюс ЕГАР, згідно з повідомленням асоційовані з ризиком для розвитку астми, описано в патенті США Мо. 6,531,279. Способи ідентифікації варіантів послідовностей РІГ АР описано, наприклад, в патенті США Мо. 2005/0113408 та в патенті США Мо. 6,531,279, що тут повністю охоплено посиланням.It has been reported that several variants of the EGAR gene in patients are correlated with the incidence of myocardial infarction (NaKopagzop, CHAMA, 293(18):2245-56, 2005), markers of the gene plus EGAR, according to the report, are associated with the risk for the development of asthma, described in US Pat. Mo . 6,531,279. Methods of identification of RIG AR sequence variants are described, for example, in US patent Mo. 2005/0113408 and in US patent Mo. 6,531,279, which is fully incorporated herein by reference.Тільки як приклад, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містять маркери 5013599, 50513525, 55135377, 55135106, 5013532 та 50513535 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей Т, б, б, б, Та 5 при 5013599, 50513525, 50135377, 55135106, 5513532 та 50513535, відповідно (Вб гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.By way of example only, a haplotype associated with susceptibility to myocardial infarction or stroke includes markers 5013599, 50513525, 55135377, 55135106, 5013532, and 50513535 at locus 13412-13. Or, the presence of alleles T, b, b, b, Ta 5 at 5013599, 50513525, 50135377, 55135106, 5513532 and 50513535, respectively (Vb haplotype), is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.Або, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5013599, 50513525, 56135106, 5013530 та 5513542 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей Т, б, б, о та при 5013599, 5513525, 55135106, 5513530 та 50513542, відповідно (В5 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Alternatively, a haplotype associated with susceptibility to myocardial infarction or stroke contains markers 5013599, 50513525, 56135106, 5013530, and 5513542 at locus 13412-13. Or, the presence of alleles T, b, b, o and at 5013599, 5513525, 55135106, 5513530 and 50513542, respectively (B5 haplotype), is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.Або гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5013525, 50135106, 5013530 та 50513542 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей б, б, б та при 5013525, 505135106, 5513530 та 5013542, відповідно (ВА гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Or, a haplotype associated with susceptibility to myocardial infarction or stroke contains markers 5013525, 50135106, 5013530, and 50513542 at locus 13412-13. Or, the presence of alleles b, b, b and at 5013525, 505135106, 5513530 and 5013542, respectively (BA haplotype), is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.Або, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5513525, 50135106, 50513530 та 50513532 при локусі 134 12-13, або, присутність алелей б, б, б та при 50513525, 55135106, 5013530 та 50513532, відповідно (854 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Or, a haplotype associated with susceptibility to myocardial infarction or stroke contains markers 5513525, 50135106, 50513530 and 50513532 at locus 134 12-13, or, the presence of alleles b, b, b and at 50513525, 55135106, 505,3503 and 5053503 854 haplotype), is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.У таких тільки що описаних утіленнях пацієнтів, які розгадаються для лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (О-ІЇ), або комбінаціями описаних тут ліків, що охоплюють сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (С-ІІ), можна перевіряти на потенціальну чутливість до лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (С-І) або формули (С-ІЇ), базованого на таких галотипах.In such embodiments as just described, patients amenable to treatment with compounds of any formula (C), formulas (0-Y), or formulas (O-II), or combinations of drugs described herein, comprising compounds of any formula (C ), formulas (0-I) or formula (C-II), can be tested for potential sensitivity to treatment with compounds of any formula (C), formulas (C-I) or formula (C-II) based on such halotypes .Тільки як приклад, гаплотип, асоційований з чутливістю до Інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5513599, 5013525, 50135114, 50513589 та 5013532 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей Т, о, Т, б та при 5513599, 5513525, 50135114, 5013589 та 5513532, відповідно (А5 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.By way of example only, the haplotype associated with susceptibility to MI or stroke contains markers 5513599, 5013525, 50135114, 50513589, and 5013532 at locus 13412-13. Or, the presence of alleles T, o, T, b and at 5513599, 5513525, 50135114, 5013589 and 5513532, respectively (A5 haplotype), is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.Або, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5013525, 50135114, 5013589 та 5513532 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей б, Т, Сб та при 5013525, 50135114, 5013589 та 5013532, відповідноAlternatively, a haplotype associated with susceptibility to myocardial infarction or stroke contains markers 5013525, 50135114, 5013589, and 5513532 at locus 13412-13. Or, the presence of alleles b, T, Sat and at 5013525, 50135114, 5013589 and 5013532, respectively(А4 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.(A4 haplotype), is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.У таких тільки що описаних утіленнях пацієнтів, які розглядаються для лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (5-Ї) або формули (О-ІЇ), або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (С-ІЇ), можна перевіряти на потенціальну чутливість для лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (с-І) або формули (О-ІЇ), базованими на таких галотипах.In such embodiments just described, patients being considered for treatment with compounds of any formula (C), formulas (5-Y), or formulas (O-II), or combinations of drugs described herein, which include compounds of any formula (c ), formulas (0-I) or formula (C-II), can be tested for potential sensitivity to treatment with compounds of any formula (C), formulas (c-I) or formula (O-II) based on such halotypes .Виявлення галотипів можна завершити способами, відомими у рівні техніки, для виявлення послідовностей при поліморфних ділянках, і тому пацієнтів може вибирати, застосовуючи вибір генотипу ЕГАР, 5-ГО або інших генних поліморфізмів шляху метаболізму лейкотриєну.Detection of halotyping can be completed by methods known in the art to detect sequences at polymorphic sites, and therefore patients can be selected using genotype selection for EGAR, 5-GO or other leukotriene metabolic pathway gene polymorphisms.Присутність або відсутність генного поліморфізму шляху метаболізму лейкотриєну або гаплотипу можна визначати різними способами, охоплюючи, наприклад, застосування ферментну ампліфікацію, аналіз рестрикту довжини поліморфізму, секвенування нуклеїнової кислоти, електрофоретичний аналіз нуклеїнової кислоти суб'єкта, або будь-яку їх комбінацію.The presence or absence of a leukotriene metabolism pathway gene polymorphism or haplotype can be determined in a variety of ways, including, for example, using enzyme amplification, restriction-length polymorphism analysis, nucleic acid sequencing, electrophoretic analysis of a subject's nucleic acid, or any combination thereof.У деяких утіленнях визначення ЗМР або гаплотипу може ідентифікувати пацієнтів, яких слід задовольнити або надати користь лікуванням сполуками будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1). Наприклад, спосіб діагностування чутливості до інфаркту міокарду або інсульту в суб'єкта полягають у визначенні присутності або відсутності деяких одиничних поліморфізмів нуклеотиду (ЗМР5) або деяких галотипів, де присутність ЗМР або гаплотипу є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.In some embodiments, determination of the ZMP or haplotype can identify patients who should be treated or benefited by treatment with compounds of any formula (c), formulas (0-I) or formula (0-1). For example, a method of diagnosing susceptibility to myocardial infarction or stroke in a subject consists in determining the presence or absence of certain single nucleotide polymorphisms (ZMP5) or certain haplotypes, where the presence of a ZMP or haplotype is diagnostic of susceptibility to myocardial infarction or stroke.Аналіз фенотипу: біомаркериPhenotype analysis: biomarkersПацієнтів, які розглядаються для лікування сполуками будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (-ІЇ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють описані тут сполуки, можна перевіряти на потенціальну чутливість для лікування, базованого на фенотипах біомаркерів запалення, нанесених на лейкотриєн.Patients being considered for treatment with compounds of any of formula (c), formulas (0-Y) or formula (-II) or combinations of drugs described herein, which include the compounds described herein, can be screened for potential susceptibility to treatment based on phenotypes of inflammatory biomarkers applied to leukotriene.Скринінг пацієнта, базований на фенотипах біомаркерів запалення, нанесених на лейкотриєн, можна застосовувати як альтернативну (або може бути додатковим до цього) скринінгу пацієнта визначенням генного гаплотипу шляху метаболізму лейкотриєну.Patient screening based on leukotriene-induced inflammatory biomarker phenotypes can be used as an alternative to (or in addition to) patient screening by leukotriene metabolic pathway gene haplotyping.Термін "біомаркер", як тут застосовано, стосується характеристики, яку можна виміряти та визначити як індикатор нормального біологічного процесу, патологічних процесів або фармакологічних відгуків на терапевтичне втручання.The term "biomarker" as used herein refers to a characteristic that can be measured and defined as an indicator of a normal biological process, pathological processes, or pharmacological responses to therapeutic intervention.Отже, біомаркер може бути будь-якою речовиною, структурою або процесом, які можна вимірювати в організмі, або його продуктах, та які можуть впливати або прогнозувати ступінь наслідку або хвороби.Therefore, a biomarker can be any substance, structure, or process that can be measured in an organism, or its products, and that can influence or predict the extent of an outcome or disease.Біомаркери можна класифікувати як маркери виявлення, дії та чутливості.Biomarkers can be classified as detection, activity and sensitivity markers.Біомаркери можуть бути фізіологічними показниками, наприклад, тиску крові, або вони можуть бути аналітичними показниками, наприклад, глюкози крові або концентрації холестерину.Biomarkers can be physiological indicators, for example, blood pressure, or they can be analytical indicators, for example, blood glucose or cholesterol concentration.Технічні прийоми, застосовані для спостереження та/або вимірювання біомаркерів охоплюють, але без обмеження, наступне: ЯМР, РХ-МС, РХ-МХ/МС, ГХ-МС, ГХ-МС/МС, ВЕРХ-МС, ВЕРХ- МС/МС, ФП-МС, ФП-МС/МС, ІСР-МС, ІСР-МС/МС, секвенування пептиду/білку, секвенування нуклеїнової кислоти, технічні прийоми електрофорезу, імунні аналізи, імуноблотінг, гібридизація іп-5Пйи, флуоресценція гибридизації іп-5іїш, РОК, радіо імунні аналізи, та ферментноїмунні аналізи.Techniques used to monitor and/or measure biomarkers include, but are not limited to, the following: NMR, LC-MS, LC-MX/MS, GC-MS, GC-MS/MS, HPLC-MS, HPLC-MS/MS . ROK, radioimmunoassays, and enzyme immunoassays.Поліморфізм одного нуклеотиду (5МР5) був корисним для ідентифікації біомаркерів схильності до деяких хвороб, також чутливості або швидкості реагування на ліки, як-то хіміотерапевтичні засоби та противірусні засоби.Single nucleotide polymorphisms (5MP5) have been useful in identifying biomarkers of susceptibility to certain diseases, as well as sensitivity or response to drugs such as chemotherapy and antiviral agents.Ці технічні прийоми або будь-яку їх комбінацію можна застосовувати для обстеження пацієнтів на залежність від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, де таким пацієнтам може бути корисним лікування сполукам будь-якої формули (б), формул (С-Ї) або формули (О-ІІ), або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (0-11).These techniques, or any combination thereof, may be used to screen patients for leukotriene dependence or leukotriene-mediated diseases or conditions where such patients may benefit from treatment with compounds of any formula (b), formulas (C-Y), or formula ( O-II), or combinations of the drugs described here, which include compounds of any formula (C), formulas (C-Y) or formula (0-11).Тільки як приклад, пацієнтів може вибрати для лікування сполуками будь-якої формули (с), формул (- І) або формули (О-ІІ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (5-ІЇ), скринінгом удосконалених біомаркерів запалення крові, як-то, але без обмеження, стимульовані ІТВа, І ТСа, І ТЕя, мієлопероксидаза (МРО), еозинофіл-пероксидаза (ЕРО), С- реактивний білок (СЕР), розчинна внутрішньоклітинна адгезійна молекула (5ІСАМ), білок моноциту хемоатрактанту (МСП-1), запальний білок моноциту (МІП-1Г), інтенлейкін-6 (ІІ -6), інтерлейкін 4 (1--4) та 13 (І--13) активаторів ТН2 Т-клітин та інші запальні цитокіни.By way of example only, patients may be selected for treatment with compounds of any formula (c), formulas (-I) or formulas (O-II) or combinations of drugs described herein, which include compounds of any formula (5), formulas (0 -I) or formulas (5-II), by screening improved biomarkers of blood inflammation, such as, but not limited to, stimulated ITVa, ITSa, ITEa, myeloperoxidase (MPO), eosinophil-peroxidase (ERO), C-reactive protein (SER), soluble intracellular adhesion molecule (5ISAM), monocyte chemoattractant protein (MSP-1), monocyte inflammatory protein (MIP-1H), interleukin-6 (II -6), interleukin 4 (1--4) and 13 ( И--13) ТН2 T-cell activators and other inflammatory cytokines.В деяких утіленнях пацієнтів із запальними респіраторними хворобами, що охоплюють але без обмеження, астму та СОРО, або із серцево-судинними хворобами, вибрано як найбільш вірогідних бути чутливими до інгібування синтезу лейкотриєну, застосовуючи сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-ІЇ) застосуванням набору нанесених на лейкотриєн біомаркерів запалення.In some embodiments, patients with inflammatory respiratory diseases, including but not limited to asthma and COPD, or with cardiovascular diseases, are selected as most likely to be sensitive to inhibition of leukotriene synthesis using compounds of any formula (c), formulas (0 -I) or formula (0-II) using a set of inflammatory biomarkers applied to leukotriene.Аналіз фенотипу: функціональні маркериPhenotype analysis: functional markersПацієнтів, які розглядаються для лікування сполуками будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (С-ІЇ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (С-ІЇ), можна перевіряти на відгук на відомі модулятори шляху метаболізму лейкотриєну.Patients being considered for treatment with compounds of any formula (c), formulas (0-Y) or formulas (C-II) or combinations of drugs described herein, which include compounds of any formula (c), formulas (0-I ) or formulas (C-III), can be tested for response to known modulators of the leukotriene metabolism pathway.Скринінг пацієнта визначенням функціональних маркерів як індикаторів відгуку пацієнтів на відомі модулятори шляху метаболізму лейкотриєну можна застосовувати як альтернативний (або може бути додатковим до цього), скринінгу пацієнта визначенням генного гаплотипу шляху метаболізму лейкотриєну (аналіз генотипу) та/або моніторингом/вимірюванням фенотипів біомаркеру запалення, нанесеного на лейкотриєн.Screening a patient by determining functional markers as indicators of patient response to known modulators of the leukotriene metabolism pathway can be used as an alternative to (or may be in addition to), patient screening by determination of the gene haplotype of the leukotriene metabolism pathway (genotype analysis) and/or monitoring/measurement of inflammatory biomarker phenotypes. applied to leukotriene.Функціональні маркери можуть охоплювати, але без обмеження, будь-які фізичні характеристики, асоційовані із залежним від лейкотриєну станом або хворобою, або знання про минулу або ту, що застосовують тепер, схему лікування.Functional markers may include, but are not limited to, any physical characteristics associated with a leukotriene-dependent condition or disease, or knowledge of a past or current treatment regimen.Тільки як приклад, оцінку об'єму легенів та/або функції можна застосовувати як функціональний маркер для залежних від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хвороб або станів, як-то респіраторні хвороби.By way of example only, assessment of lung volume and/or function may be used as a functional marker for leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions, such as respiratory diseases.Тести функції легенів можна застосовувати для скринінгу пацієнтів з такими залежними від лейкотриєну або опосередкованими лейкотриєном хвороб або станів для лікування, застосовуючи сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (5-1), або фармацевтичні композиції, або медикаменти, що охоплюють сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (СО-1ІІ). Такі тести охоплюють, але без обмеження, наступне: оцінку об'ємів легенів та місткість, як-то дихальний об'єм, резервний обсяг вдиху, резервний обсяг видиху, залишковий обсяг, ємність вдиху, залишкова функціональна ємність, життєва ємність, загальна ємність легенів, хвилинний обсяг подиху, альвеолярна вентиляція, обсяг повітря, видихуваного за певний проміжок часу та вентиляційна ємність.Pulmonary function tests can be used to screen patients with such leukotriene-dependent or leukotriene-mediated diseases or conditions for treatment using compounds of any formula (C), formulas (0-I) or formula (5-1), or pharmaceutical compositions, or medicaments comprising compounds of any formula (C), formulas (0-I) or formula (CO-1II). Such tests include, but are not limited to, the following: assessment of lung volumes and capacities such as tidal volume, inspiratory reserve volume, expiratory reserve volume, residual volume, inspiratory capacity, functional residual capacity, vital capacity, total lung capacity , minute breath volume, alveolar ventilation, volume of air exhaled in a certain period of time and ventilation capacity.Спосіб вимірювання об'ємів легенів та ємностей охоплюють, але без обмеження, криву максимального об'єму видихуваного потоку, фіксований видихуваний об'єм за 1 сек. (ГЕМІ1), максимальну об'ємну швидкість видиху. Крім того, тести інших функцій легенів, застосованих як функціональні маркери для описаної тут оцінки пацієнта, охоплюють, але без обмеження, наступне: потужність респіраторного м'язу, максимальний інспіраторний тиск, максимальний експіраторний тиск, трансдіафрагмальний тиск, розподіл вентиляції, тест на азот одиничного дихання, легеневе вимивання азоту та переміщення газу. Крім того, знання про минулу або ту, що застосовують тепер, схему лікування можна застосовувати як функціональний маркер для допомоги в скринінгу пацієнтів для лікування залежних від лейкотриєну станів або хвороб, застосовуючи сполуки будь-якої формули (Сб), формул (0-І) або формули (5-ІІ), або фармацевтичні композиції або медикаменти, що охоплюють сполуки будь-якої формули (б), формул (0-1) або формули (0-ІЇ). Тільки як приклад, такі схеми лікування можуть охоплювати минуле або наявне лікування із застосуванням зилеутону(2уйо!М), монтелукасту (зіподшіаіїсмМм), пранлукасту (Опоп), зафірлукасту (Ассоїіаїетм), Також, пацієнтів, які розглядаються для лікування описаними тут сполуками будь-якої формули (5), формул (0-Ї) або формули (О-ІЇ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І)Й або формули (0-ІЇ), можна перевіряти на функціональні маркери, що охоплюють, але без обмеження, наступне: зменшені еозинофіл та/або базофіл, та/або нейтрофіл, та/або поповнення моноциту та/або деревовидної клітини та/або лімфоциту, знижену секрецію слизової оболонки, зменшений набряк слизової оболонки, та/або підвищену бронходилатацію. Способи ідентифікації пацієнта, що потребує лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, та зразкових необмежувальних способів лікування, показано на фіг. 12,Methods of measuring lung volumes and capacities include, but are not limited to, peak expiratory flow curve, fixed expiratory volume in 1 sec. (HEMI1), maximum expiratory volumetric rate. In addition, other lung function tests used as functional markers for the patient evaluation described herein include, but are not limited to, the following: respiratory muscle power, peak inspiratory pressure, peak expiratory pressure, transdiaphragmatic pressure, ventilation distribution, unit nitrogen test respiration, pulmonary nitrogen clearance and gas movement. In addition, knowledge of a past or current regimen can be used as a functional marker to aid in the screening of patients for treatment of leukotriene-dependent conditions or diseases using compounds of any formula (Sb), formulas (0-I) or formula (5-II), or pharmaceutical compositions or medicaments comprising compounds of any formula (b), formula (0-1) or formula (0-II). By way of example only, such treatment regimens may include past or present treatment with zileuton (2uio!M), montelukast (ZipodsiaimMm), pranlukast (Opop), zafirlukast (Associatem), Also, patients being considered for treatment with the compounds described herein have any of which formula (5), formulas (0-Y) or formula (O-II) or combinations of the drugs described here, which include compounds of any formula (c), formulas (0-I)Y or formula (0-II) , can be tested for functional markers including, but not limited to, the following: decreased eosinophil and/or basophil, and/or neutrophil, and/or monocyte and/or dendritic cell and/or lymphocyte recruitment, decreased mucosal secretion, decreased edema mucosa, and/or increased bronchodilation. Methods for identifying a patient in need of treatment for a leukotriene-dependent or leukotriene-mediated condition or disease, and exemplary non-limiting methods of treatment, are shown in FIG. 12,Фіг. 13 та Фіг. 14, де вибраного пацієнта аналізували, та отриману інформацію застосовували для визначення можливих способів лікування. Очікується, що спеціалісту в рівні техніки слід застосовувати цю інформацію разом з іншою інформацією про пацієнта, охоплюючи, але без обмеження, вік, масу, стать, харчування та медичний стан, для вибору способу лікування. Очікується, що кожну частину інформації слід надавати для конкретного впливу на регулювання способу. У деяких утіленнях інформацію, отримана з описаних вище способів діагностики, та будь-яку іншу інформацію про пацієнта, охоплюючи, але без обмеження, вік, масу, стать, харчування та медичний стан, уведено в алгоритм, застосований для висвітлення способу лікування, де кожну частину інформації слід надавати в конкретному об'ємі для регулювання способу. У деяких утіленнях зразки від пацієнта аналізують на галотипи гену лейкотриєну, тільки як приклад, галотипи ЕГАР, та по отриманій інформації визначають потребу пацієнта у застосуванні різних способів лікування. Такі способи лікування охоплюють, але без обмеження, наступне: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (б), формул (0-ЇІ) або формули (О-ІІ) або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (с-І) або формули (0- І), застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (б), формул (0-Ї) або формули (0-ІЇ) або фармацевтичної композиції або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (0-І) або формули (0-1), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю антагоністу рецептору лейкотриєну (наприклад, антагоністу Сузі Т/Сувзі Т» або антагоністу Сузі Ті), або застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (о-ІІ) або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формули (0-1) або формули (О-1ІЇ), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю ще одного протизапального засобу. В інших утіленнях зразки від пацієнта аналізують на генні галотипи лейкотриєну, тільки як приклад, галотипи ЕГАР, та/або біомаркери фенотипу, та/або функціональні маркери відгуку фенотипу на засоби модифікування лейкотриєну, Тоді пацієнта можна лікувати, застосовуючи різні способи лікування. Такі способи лікування охоплюють, але без обмеження, наступне: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (С), формули (0-ЇІ) або формули (О-ІЇ) або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формули (0-І) або формули (0-1), застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (0-ІЇ) або фармацевтичної композиції або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формули (0-ЇЙ або формули (0-1), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю антагоністу рецептору лейкотриєну (наприклад, антагоніст Сузі Т1/Сувзі Т2 або антагоніст Суві Ті), або застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формули (0-І) або формули (О-ІЇ), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю ще одного протизапального засобу. Ще в інших утіленнях зразки від пацієнта аналізують на генні галотипи лейкотриєну, тільки як приклад, галотипи ЕГАР, та біомаркери фенотипу, та функціональні маркери відгуку фенотипу на засоби модифікування лейкотриєну, Тоді пацієнта можна лікувати, застосовуючи різні способи лікування. Такі способи лікування охоплюють, але без обмеження, наступне: застосування терапевтично ефективної кількості інгібітору ЕГАР або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють інгібітор РГАР, застосування терапевтично ефективної кількості інгібітору ЕГАР або фармацевтичної композиції, або медикаменту, що охоплюють інгібітор РГАР, в комбінації з терапевтично ефективною кількістю антагоністу рецептору лейкотриєну (наприклад, антагоністу Сувзі Т/Суві То або антагоністу Сувзі Ті), або застосування терапевтично ефективної кількості інгібітору ЕСГАР або фармацевтичної композиції, або медикаменту, що охоплюють інгібітор РГАР, в комбінації з терапевтично ефективною кількістю ще одного протизапального засобу. Комплекти/продукти виробництва Тут також описано комплекти та продукти виробництва для застосування в описаній тут терапії. Такі комплекти можуть містити носій, упаковку або контейнер, тобто розподілені для отримання одної або більше ємностей, як-то флакони, трубки та подібне, кожна з ємностей містить один з окремих компонентів, застосованих в описаному тут способі. Придатні ємності охоплюють, наприклад, склянки, флакони, шприці та пробірки. Ємності можна утворювати з різноманітних матеріалів, як-то скло або пластик.Fig. 13 and Fig. 14, where the selected patient was analyzed and the information obtained was used to determine possible treatment methods. One of ordinary skill in the art is expected to use this information in conjunction with other patient information, including but not limited to age, weight, sex, nutrition, and medical condition, to select a treatment modality. It is expected that each piece of information should be provided to specifically influence the regulation of the method. In some embodiments, the information obtained from the diagnostic methods described above and any other information about the patient, including but not limited to age, weight, gender, nutrition, and medical condition, is input into an algorithm applied to highlight a treatment method, where each part of the information should be provided in a specific volume to regulate the method. In some embodiments, samples from the patient are analyzed for halotypes of the leukotriene gene, just as an example, halotypes of EGAR, and based on the information obtained, the patient's need for various treatment methods is determined. Such methods of treatment include, but are not limited to, the following: administration of a therapeutically effective amount of a compound of any formula (b), formulas (0-II) or formula (O-II) or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (c), formulas (c-I) or formula (0-I), the use of a therapeutically effective amount of a compound of any formula (b), formulas (0-Y) or formula (0-II) or a pharmaceutical composition or medication , which include a compound of any formula (b), formulas (0-I), or formula (0-1), in combination with a therapeutically effective amount of a leukotriene receptor antagonist (eg, a Suzy T/Suzy T antagonist or a Suzy T antagonist) , or the use of a therapeutically effective amount of a compound of any formula (c), formula (O-Y) or formula (o-II) or a pharmaceutical composition, or a medicament comprising a compound of any formula (b), formula (O- 1) or formula (O-1III), in combination with a therapeutically effective amount of another anti-inflammatory tool In other embodiments, samples from the patient are analyzed for leukotriene gene halotypes, by way of example only, EGAR halotypes, and/or phenotype biomarkers, and/or functional markers of phenotype response to leukotriene-modifying agents. The patient can then be treated using various treatments. Such methods of treatment include, but are not limited to, the following: administration of a therapeutically effective amount of a compound of any formula (C), formula (O-II) or formula (O-II) or a pharmaceutical composition or medicament comprising a compound of any formula (b), formula (0-I) or formula (0-1), use of a therapeutically effective amount of a compound of any formula (c), formula (0-Y) or formula (0-II) or pharmaceutical composition or medication , which include a compound of any formula (C), formula (0-III or formula (0-1), in combination with a therapeutically effective amount of a leukotriene receptor antagonist (eg, Suzi T1/Suzi T2 antagonist or Suvi T antagonist), or the use of a therapeutically effective amount of a compound of any formula (c), formula (0-Y) or formula (0-1), or a pharmaceutical composition, or a medicament comprising a compound of any formula (C), formula (0-I ) or formulas (O-III), in combination with a therapeutically effective amount of another anti-inflammatory drug about the means In still other embodiments, samples from the patient are analyzed for leukotriene gene halotypes, as examples only, EGAR halotypes, and phenotype biomarkers, and functional markers of phenotype response to leukotriene modifying agents. The patient can then be treated using various treatments. Such treatment methods include, but are not limited to, the following: administration of a therapeutically effective amount of an EGAR inhibitor or a pharmaceutical composition or medicament comprising a PGAR inhibitor, administration of a therapeutically effective amount of an EGAR inhibitor or a pharmaceutical composition or medicament comprising an PGAR inhibitor, in combination with an effective amount of a leukotriene receptor antagonist (for example, a Suvzi T/Suvi To antagonist or a Suvzi Ti antagonist), or the use of a therapeutically effective amount of an ESGAR inhibitor or a pharmaceutical composition or medicament comprising an ESGAR inhibitor, in combination with a therapeutically effective amount of another anti-inflammatory agent. Kits/Products of Manufacture Also described herein are kits and products of manufacture for use in the therapy described herein. Such kits may include a carrier, package, or container, that is, distributed to receive one or more containers, such as vials, tubes, and the like, each container containing one of the individual components used in the method described herein. Suitable containers include, for example, beakers, vials, syringes and test tubes. Containers can be made from a variety of materials, such as glass or plastic.Наприклад, ємність(і) може містити одну або більше описаних тут сполук, необов'язково в композиції або в комбінації з ще одним засобом, як тут розкрито.For example, the container(s) may contain one or more of the compounds described herein, optionally in a composition or in combination with another agent as disclosed herein.Ємність(ії) необов'язково має стерильний вихідний отвір (наприклад ємність може бути балоном з внутрішньовенним розчином або склянкою, що має стопор для утворення отвору голкою для підшкірної ін'єкції). Такі комплекти необов'язково містять ідентифікувальний опис або етикетку, або інструкцію по застосуванню в описаних тут способах.The container(s) does not necessarily have a sterile outlet (eg, the container can be an IV bottle or a glass with a stopper to form an opening with a hypodermic needle). Such kits do not necessarily contain an identifying description or label, or instructions for use in the methods described herein.Типово комплекту слід містити одну або більше додаткових ємностей, кожна з одним або більше різними матеріалами (як-то реагентом, необов'язково в концентрованій формі, та/або пристроями), бажаними з комерційної та точки зору споживача для застосування описаної тут сполуки.Typically, the kit should contain one or more additional containers, each with one or more different materials (such as reagent, optionally in concentrated form, and/or devices) desired from a commercial and consumer perspective for the use of the compound described herein.Необмежувальні приклади таких матеріалів охоплюють, але без обмеження, наступне: буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприці; носій, упаковка, сосуд, флакон та/або кругова етикетка, зі списком умістів та/або інструкціями для застосування, та вкладиш в упакуванні з інструкціями для застосування.Non-limiting examples of such materials include, but are not limited to, the following: buffers, diluents, filters, needles, syringes; carrier, package, container, bottle and/or circular label, with a list of contents and/or instructions for use, and an insert in the package with instructions for use.Типово, також слід охоплювати набор інструкцій.Typically, the instruction set should also be covered.Етикетка може бути на ємності або бути приєднаної до неї.The label may be on or attached to the container.Етикетка може бути на ємності, коли символи, номери або інші характеристики етикетки приєднано, сформовано або витравлено на ємності; етикетку можна приєднувати на ємність, коли вона є присутньою в резервуарі або носієві, що також утримується на ємності, наприклад, як вкладиш упаковки.A label may be on a container when the symbols, numbers, or other characteristics of the label are attached, formed, or etched onto the container; a label may be attached to a container when it is present in a tank or carrier that is also retained on the container, for example as a package insert.Етикетку можна застосовувати для позначення, що уміст застосовується для конкретної терапевтичного застосування.A label may be used to indicate that the content is intended for a specific therapeutic use.Етикетка також може позначати інструкцію для застосування умісту, як-то в описаних тут способах.A label can also indicate an instruction to apply the content, as in the methods described here.ПрикладиExamplesЦі приклади запропоновано тільки з метою ілюстрації та не для обмеження запропонованої тут формули винаходу.These examples are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the claims presented herein.Отримання інтермедіатів, застосованих в синтезі сполук формули (б), формули (0-Ї) та формули (О-1Ї)Preparation of intermediates used in the synthesis of compounds of formula (b), formula (0-Y) and formula (O-1Y)Вихідні матеріали та інтермедіати, застосовані в синтезі сполук формули (Е), формули Е-Ї) та формули (Е-ІЇ) є доступними для придбання, або їх можна синтезувати способами синтезу, що відомі у рівні техніки або описані тут.The starting materials and intermediates used in the synthesis of compounds of formula (E), formula E-Y) and formula (E-II) are commercially available or can be synthesized by synthetic methods known in the art or described herein.Препарати інтермедіатів, як-то, наприклад, показані в Таблиці 5, які тут застосовані та не є доступними для придбання, описано нижче.Preparations of intermediates, such as those shown in Table 5, which are used herein and are not commercially available, are described below.Інші інтермедіати, конкретно тут не згадані та застосовані в синтезі сполук формули (С), формули (0-Ї) та формули (С-ІІ), можна отримувати, застосовуючи способи описані тут або відомі у рівні техніки.Other intermediates not specifically mentioned here and used in the synthesis of compounds of formula (C), formula (O-Y) and formula (C-II) can be obtained using the methods described here or known in the art.Табання 5 інтчунаєдівти, застосовані в синтезі свопук формули (3 фовмуни р та Бор Я о бвовука ' Структура Е Нива сповуни пЖпосіботримання Б одщко щи і СД мідазоляяь І евнасцек б шуве ша ! кі ще /метиленамін ! Чілях в, ЕтавTabanya 5 intchunaedivty, applied in the synthesis of swopuk of the formula (3 fovmuny r and Bor Ya o bvovuka ' Structure E Niva spovuna pZhposibotryn B bodschko shchi and SD midazolayay I eunassek b shuve sha ! ki even / methyleneamine ! Chilyakh v, Etav! о 01 Шіняк Її, Етапи М-ва. ! | шив | ЗбБромметив» ЗМ що! at 01 Shinyak Her, Stages of M-va. ! | sew | ZbBrommetiv" ZM whatОН. ж і язатидин- езроцнової і Азеатидинкароснова ДГ! ! в і кислоти поельбутитьястер с виспота (Віта в І і Шлях 5. Єтап З : оав | оз щи 2-Хлорлмцикпопровім ЗМ: шо і Е х В і зувтамід | Цикпопропінамін : МОНА НИКИ НН Н НАККН НН в ке Ах НАННЯ я | я-Хлорметил-1 45,8. ! Шлях З Етали ї- ово ще ще у тетрагідро-ліримідин ОМ Хворе: ; ши . йдрохпорид і ацетонітрило (Зідта: Н Я : і На Хклмч е : : о | ІЗ на(Топуєтя щих ТЕ лет і за Ко КВТ і супьфовіпоксиметии пошана АНІ Бо ін: хуя реле я І БУуТОКСИКВОВОНИЬЯХ ! і В : піролідин-і-карооневої Табл тіло : : ще онислоти претбутин-естер о ОО пДднНюеТаНОї на а А ПОВ ОА ОВ З СО ИН, ех , (8-2 (Толуоля Е Надя Етай Зо М І КОХ як Ї поети форту й ЗМК Ятретя: Сон да Ме /сульфонлоксиметилі. : Бутоксинарбонійня і : З у тропідин- кВраознавої НС ДИ й М В ! ос о хиспоти препнобутитнестев | помвни нннй : ! и ' Цуме- і Шлях ї, Єтап Зі ! шов шич | Метансульфонілексиметит ЗМ: Р ВосЗная ни: о і піперидин-!-карбанової іпізеридинматаноя дну КИОЛОТИ превибутинестео (Спетітрех у Е | і Шлях 1, Етап З Е ! вх | Телуол-ф-сульфонової БМ: М. Сова | пек В і хиблоти (52 бюков. (Підроюсиметильо і І їй з піролідмн-е-іпмаетитеєстар о | піфренідином о (бідта; ОВУ - цілях Я. бтап:ON. and yazatidin - ezrotsnova and Azeatidinkarosnova DG! ! in and acid poelbutythiaster with vyspota (Vita in I and Path 5. Stage Z: oav | oz shchi 2-Chlorlmcykpoprovim ZM: sho and E x B and zuvtamide | Cyclopropynamine: MONA NIKI NN N NAKKN NN in ke Ah NANNYA i | i- Chlormethyl-1 45.8. Path from Ethal to Tetrahydro-lyrimidine OM Patient: Hydroporide and acetonitrile and for Ko KVT and supfovipoximetii honor ANI Bo in: huya rele i BUuTOXIKVONYYAH ! and In : pyrrolidine-i-karonevoy Table body : : still onisloty pretbutin-ester o OO pDdnNyueTaNOi na a A POV OA OV Z SO IN, eh, ( 8-2 (Toluolya E Nadia Etai Zo M I KOH as Y poets of the fort and ZMK Yatretya: Son da Me /sulfonloxymethyli. : Butoxynarbonium i : Z u tropidin- kVraoznavoy NS DY and MV ! os o hispoty prepnobutitnestev | pomvny nnny : ! and ' Tsume- and Path y, Stage Z ! seam shich | Methanesulfonyleximethite ZM: P VosZnaya ny: o and piperidine-!-carbanov ipizeridinematanoia dnu KYOLOTY previbutinesteo (Spetitrekh in E | and Path 1, Stage Z E ! in | Teluol-f -sulfonic BM : M. Sova | pek V and hibloty (52 byukov. (Pydroyusymethylyo and I to it with pyrrolidmn-e-ipmaetyestar about | pifrenidine about (bidta; OVU - goals of Ya. btap:й к. Е ях | | й Гопувт я сульфонової Е щМм: пев. ! Об я я Не: і кишки СРМИНОНОЮ і волів : : ни шм "піролідни-д-іюетигеястеро 0 сроксиметлья ! БО г Я бо вВролідиноМм о (АсоВ: ! : | ! о Шляк 4, Єтап 4 Соват а і лехлорметипту метил» і Метивізоксазан В. й ! ' | ве ще с окекой пдрохрорна Сіуметянея о (вогві : х і ЗХпорметилі й О85МІ бДиметий»о ОБ шк і дямете 1КЕпіражоп ЗБепіржюльі» і Ї М дів і гідрохлорид і мете ая АстОВ: шин пн ин | "Шлях а ВуБИЯ : мя : 5-Клорматинйе1, 3» ОВМО СбдДиметиле: ОВУ ДЕН і диметил 1 нразан і ЗЕепіразанлня» ! : тя , парохлюрид сіпіметаноя о (Асговіand k. E yah | | and Hopuvt I sulfonova E shMm: pev. ! About I I Not: and the intestines of SRMINONOY and voliv : : we shm "pyrrolidny-d-iyuetigeastero 0 roximetlya ! BO g I bo vVrolidinoMm o (AsoV: ! : | ! o Shlyak 4, Stage 4 Sovat a and lechlormethiptu methyl" and Metyvizoxazan V. y ! ' | still with okekoy pdrokhrorna Siumetyaneya o (vogvi : x and ZHpormethyli and O85MI bDimetiiy"o OB shk and dyamet 1KEpirazhop ZBepirzhulii" and Y M div and hydrochloride and mete aya AsTOV: shin pn in | "Shlyah a VUBIYA : мя : 5-Chlormatynye1, 3" OVMO SbdDimethyle: OVU DEN and dimethyl 1 nrazan and ZEepyrazanlnia" ! : tya , vapor chloride of sipimethane o (Asgovi. З : я ТолудлеЯ. оШиях З. Етапи 136) оон удо сльфонілокоюметиль?ї ВМО 0 Ндалнх і М ШО і дигідпочндол-і-кароонове: З карбонова о хМолота Е ве : (вач Топустя» Шлях З, Етапи 1, о он ШИ не п сульфоніноксиметиикаймо ЗМ (ща нн виш ну і дигідвезіндол-ікарбоновВої | ідолінметаної : : : : М Шавж я тал 4 ов яв | 2-Хлорметий: ЗМ: дао Ко інеЗа |! Ох І аінан ну й піки з її аітвридуна» ! і | З хі : щура я атвидив Е іпюєтамой гдетов ; : я. : І Н ! ! Ком : Толурл-б сувиромової Шлях ї, Єтали З, 3 ше я і кмолоти іі еноето: ЗМ (НЕННЯ. ши ше тих : бутоксикарбонійаміноа» : фенілеліциной ! ! п ан і фаніл-етил-естер її Зшта АС) : ові о оо НН бутокснкароонійно». : пн ше. А. вх : бутоксикарбонітамінао- вно ! ! о і фенігьетип-астер "фен "лдиНоМ : нин шипи АНА АН ! ! к : іон У Кр: ; озжтаді па ше м: ШЕ а-Хлер-йняафиуєри с ях Я б ! пт ШЕ НАСЕ ОР ША :; БМ: ебиудранинні ак НИ | фенілкацетамд «Відта АНТ) інт-38 | яти тета й шпор піридиноі. | нд лі МНН : й а | 1 Щвях Я, Бал ї І ши ї я дя : ЗХлорметисствидине ЗМО дХлорметиле : МИ В оп іпіриднн о підрохлорид пиши п НН и се, НИЙ : : - : Шлях Я, Єтвп 5 інт-45 й Що й 80000 ЯЖпорметил-метиин | ЯМ: б-Матигья ! НИ шк кий і придин парохлорий і піридинметанол ! ПН а Коса АННИ, Н : якожм : Н іму т Я Н ие . тпіридин гідрохлорид | (Зідтадкнєю 00 ою о ! З-Хлорметилоїметих: ЯК БТ Я ' І МИ ї З й : віридич гідрохлорид і БМ. 2 іутидян есе ! КАН Мт рда АСВ ! : ше а д-Хлорметил-д-метяль ЛЯХ 5, Етапи ШИ она | Йо КВ : піридин гідрохлорид ВМ: ЯасПутиднин Не А В В Її | не і ЗХлорметиг З в» | Ціпях 4, Єчапи Я! ов ши ще і диметиг-піридин ОМ: жа Копідин нта ; Шк ' 2-Кпорметил-в-фиуєю | ЩШнпях 5, Етап Зо ! : и: вит і піридив підрохлерид. і ОМ: ява рчЯЬ:. Q: I am ToludleYa. oShiyah Z. Stages 136) oon udo sulfonylokoumethyl?yi WMO 0 Ndalnh and M SHO and dihydpochndol-i-karoonove: Z karbonova o hMolota E ve : (vach Topustya" Path Z, Stages 1, o on SHY not p sulfoninoxymetiiikaimo ZM (sha nn vish nu and dihydvesindol-icarbonovVoi | idolinmethaneoi : : : : M Shavzh i tal 4 ov yav | 2-Chlormety: ZM: dao Ko ineZa |! Oh I ainan nu and peaks from her aitvridun" ! and | Z hi : shura i atvydiv E ipyuetamoy gdetov ; : i. : I N !! Kom : Tolurl-b suviromova Shlyah y, Yetali Z, 3 she i and kmoloti ii enoeto: ZM (NENYA. shi she tyh : butoxycarboniaminoa» : phenylelitsinoi !! p an i phanyl-ethyl-ester of her Zshta AS) : ovi o oo NN butoxnkaroniyno". : pn she. A. vkh : butoxycarbonitaminaivno !! o and phenigyetyp-ester "phen "ldyNoM : nin spikes ANA AN !! k : ion U Kr: ; ozzhtadi pa she m: SHE a-Chler-ynyafiuyery s yah I b ! pt SHE NASE OR SHA :; BM: ebyudraninny ak NI | fenylkacetamd "Vitta ANT) int-38 | yati theta and spur pyridinoi. | nd li INN: y a | 1 Shchvyah I, Bal y I shy y y dya: ZChlormetysstvidine ZMO dChlormethyle: МY V op ipiridnn o hypochlorite write p НН and se, НИЙ : : - : Path I, Etvp 5 int-45 and What and 80000 ЯЖpormethyl-methyin | YAM: b-Matigya! We use pyridine vapor chloride and pyridine methanol! PN a Kosa ANNA, N : as: N nimu t I N ie . tpyridine hydrochloride | (Zidtadknyeu 00 oyu o ! Z-Chloromethyloimethyh: HOW BT I ' AND WE i Z y : viridic hydrochloride and BM. 2 iutidian essay ! KAN Mt rda ASV ! : she a d-Chloromethyl-d-metial LYAH 5, Stages of SHI ona | Yo KV: pyridine hydrochloride VM: JaasPutidnin Ne A B V Her | not and ZChlormetig Z v» | Tsypyakh 4, Yechapy Ya! ov shi also dimetig-pyridine OM: zha Kopidin nta ; Shk ' 2-Kpormethyl-v-fiueyu Step 5, Stage Zo!Ї метилпіридин ! ! ' і Щилях 4, Етап 4 ! ї Н ще І 1 г х г : і вна З КО Е Ф-Хлорметені роми БМОО080йброве, і ее І ек ско їх і пізилин в У | піридиноачлх Я ! ї ве я І піфиДдин пдахлОоБид І метаной Відта і ра | ЩІ Й Міляк ЯоБхави Я нед ши ше 0000 Клорметилья етиль | ЗМО 0000 беж : : ов і піридин : метилпіридин (Зідта ! Е ! оШіаях З. тай 5 І І Ше ит | У в і Щлях 4, Етап 4 і і я я ри | й-варбонова кислота: ее Метансульфонова | Щіпях й став З р ши Охислота (Бр і-піридиномю (Катран ше: Ж ук рн і етип-вство й й | Мети лья» : ! | і 7 тя і придинметаноп ! і Де ! Метансувефюрвової | лях Е Ктва З щи ! кі НЕ кислоти (бр і-придином» 000 (бБНальфає М іне 5 | Куй Ма Її дж М ре і Метиьих : ! І От виш и | піридинметаноя : ра І Шлях 5. Етап За виду ОО ! 2-Бромметильтявлугр.Eat methylpyridine! ! ' and Gap 4, Stage 4 ! i N still I 1 g x g: i vna Z KO E F-Chloromethane rums BMOO080ybrove, and ee I ek sko ih and pizilin in U | pyridinoachlh I ! i ve i I pifiDdin pdakhlOoBid I metanoi Vidta i ra | SCHI Y Miliak YaoBhavy I ned shi she 0000 Chlormethylya ethyl | ZMO 0000 beige : : ov i pyridine : methylpyridine (Zidta ! E ! oShiayah Z. tai 5 I I She it | U in i Shlyakh 4, Stage 4 i i i i i ry | y-varbonic acid: ee Methanesulfonic | Shchypyah and sta From r sy Okhyslota (Br i-pyridinomyu (Katran she: Z ukrn and etyp-vstvo y y | Mety lya»: ! | and 7 tia and pridinmethanop ! and De ! Methanesuveffurvovoy | lyach E Ktva Z shchi ! ki NE acid ( br i-pridinom" 000 (bBNalfaye M ine 5 | Kui Ma Her j M re and Metyikh: ! I Ot vysh i | pyridinemethanoia: ra I Path 5. Stage By type of OO ! 2-Bromomethyltyavlugr.ЗМІ 00 7-Флудря ши і ша 0 Жімолін ; метилпхінолін (Бідна : | Ця і й Р Шлях 5, Єуви За вежа. т Ч т й щі з Бромметип берлуор» | ЗМ | 8-Флуоря» ий війки | Кінолін і метилкіногін (бідна: МИ МНН СКК НА нн ка кс АННА пок | | (Шлях Я Бали Б. ва ТО вКлорметитбметит ЗМ: в ши Кожний, и хінолін і Диметилхінопін ПИ НН МАН НА КЕ а КО НН ! : , Р Шляк б Єтави 3а шк пт в | З Хлор брамметни ЗУ; Цинамоїя Н ІН : Я я о хінели ! хпорид манжета й ! ши ШИН -Акнісв) та п-топуїднно Ї : | Н ! і Е В до і : і о-ем вих як | 0 Б'епурачя | Ділях б.Media 00 7-Fludrya shi and sha 0 Zhimolin; methylquinoline (Poor: | This and R Road 5, Yeuvy Za veza. t Ch t y schi z Brommetype berluor» | ZM | 8-Fluorya» y vyky | Quinoline and methylquinogine (poor: MI MNN SKK NA nn ka ks ANNA pok | | (Path Ya Balya B. va TO vChlormetitbmetit ZM: v shi Each, and quinoline and Dimethylquinopine PI NN MAN NA KE a KO NN ! : , R Shlyak b Yetavy 3a shk pt v | Z Chlor brahmmetny ZU; Cinnamoiya N IN : I I o khinely ! hporid cuff and ! shi SHYN -Aknisv) and p-topuidno Y : | N ! and E V to i : and o-em vyh as | 0 B'epurachya | Dilyakh b.БТ ЯК) Б : Кк 7 й йодетип фен таза : ііутях 1, тай 2О і ше ше оо Метансупьфонової оуянх б, Бтан ово Ветя оди чн і кислоти 445 метилтазалйх | лях 3. Єтап 38 ї : ' че о прбензил вотер | наши Н | У ! стлуї сечу оф пек ря Н і шен ро МегтансульфОМоВО оруядх бобу б ОВчЯЯ дані | кислети | Я Метою» | Шінвх З.BT YAK) B: Kk 7 and iodetype of phentaz: iiutyakh 1, tai 2O and she she oo Methanesulfonova ouyankh b, Btan ovo Vetya odi chn and acid 445 methyltazalikh | Step 3. Stage 38: "Che o prbenzyl water". our N | In! Stlui schu of pekrya Nishen ro MeghtansulfoMoVO oruyadh bobu b OvchYAYA data | kislet | I am the Goal" | Shinvkh Z.Стан За і НЕ інди ьоанінни ее Е пса Й : Е Е Дт фут УЖ туя ЕК ут яму фен ут туту ' се Ж і ЗАД бори» енах е вої ! іму-7ТЗ | чи и фенів й метовся- і і Шлях.State Za and NE indi yoaninny ee E psa Y : E E Dt fut ЖХ tuya EK ut yamu fen ut tutu ' se Ж and ZAD bori» enakh e voi! imu-7TZ | whether and hair dryers and metovsya - and the Path.Я. май Кі ! - Кт і сатрагнарктноан ! ! ! ще |! і Шанх З, Етап Я ! нт ! сти ! в-Бромо-хлорметия. 0 (б-Бром-піридин» ! Е Лв і тридин піпраметаной (Вібле нов і мли | Бром-в-йсдметиль 0 (БромепіридимеМо НИ | КИ і тридин іютрметеномг о (Візбле:: ' і ви і інвяпацопай і мя і ння . Ціпях 8, Буди 35 і Снів ї а НИ о Вброменразиноя» ЕОМ; Азінолпівазино Е і в тіамін їн дує вфтьи Й ї Е ! : і б апсиег ! У пек пильну а ' я | Шідях т.May Ki! - Kt and satragnarktnoan! ! ! more |! and Shang Z, Stage I ! nt! stop! c-Bromo-chlormethia. 0 (b-Bromo-pyridine» ! E Lv and tridine pipramethanoi (Vible nov and mly | Brom-v-ysdmethyl 0 (BromepyridimeMo NI | KI and tridine iutrmetenomg o (Visble:: ' and you and invyapatsopai and mia i nia. Tsypah ) 8, Budy 35 and Sniv i a NI about Vbromenrazinoya" EOM; Azinolpivazino E and in thiamine yin blows vfty Y i E ! : and b apsieg ! In pek pilnu a ' i | Shidyakh t.ЕВ 4 Соя ач | Зфамнокси-бензоїв ОЗМІ 00 ефенокси, шо й | ще ще і хпорид у Банзобна кислота; ! | я і ЦШінях 7. Етап ' вав яю р «Фемокси-бензоїп ОВМО 00 фФенокси»о шо Що ! ОМ й -е і хлорид п бензовня кислота ! : ЕН іст» : шен сект 001 Бутилоугаюваній Я Я І Шівях 10 Єтави Я ОС.ЕВ 4 Soya ach | Zfamnoxy-benzoiv OZMI 00 ephenoxy, sho and | still more and chporide in benzoic acid; ! | I and TSshinyakh 7. The stage of "Femoxy-benzoip OVMO 00 fPhenoxy"o what! OM and -e and chloride p benzoic acid! : EN ist» : shen sect 001 Butylougayuvanii I I I Shivyah 10 Yetavy I OS.Шлях 1:Way 1:Етап 1: Захист ВОС (Інт-10)Stage 1: Defense of the General Assembly (Int-10)З3-Азетидинкарбонову кислоту (5ідта Аїайгісп, 0,25 г, 2,5 ммоль) розчиняли в ІВиОН (5 мл) та 1М маон (2,7 мл, 2,7 ммоль). Додавали ди-трет-бутил дикарбонат (0,59 г, 2,7 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.3-Azetidine carboxylic acid (5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 6, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 7, 8, 10, 12 Di-tert-butyl dicarbonate (0.59 g, 2.7 mmol) was added and the reaction was stirred overnight at room temperature.Реакцію розбавляли водою, підкислювали повільно до рН 4 за допомогою 1М НСІ, та суміш екстрагували ЕОАс до видалення всього продукту з водного шару нінгідриновим барвником.The reaction was diluted with water, slowly acidified to pH 4 with 1M HCl, and the mixture was extracted with EOAc until all the product was removed from the aqueous layer with ninhydrin dye.Поєднані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт.The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to give the desired product.Етап 2: Відновлення борану (Інт-10)Stage 2: Recovery of borane (Int-10)Кислоту з етапу 1 (0,7 г, 3,5 ммоль) розчиняли в ТГФ та охолоджували до 0"С під Мо.The acid from step 1 (0.7 g, 3.5 mmol) was dissolved in THF and cooled to 0°C under Mo.Комплекс боран- ТГФ додавали до розчину, та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.The borane-THF complex was added to the solution, and the reaction was stirred at room temperature overnight.Реакцію охолоджували до 0"С та гасили водою.The reaction was cooled to 0"C and quenched with water.Суміш екстрагували З рази Е(ОАс, комбіновані органічні шари сушили над М95О0»5, фільтрували та концентрували.The mixture was extracted three times with E(OAc), the combined organic layers were dried over M95O0»5, filtered and concentrated.Сирий матеріал фільтрували через прокладку із силікагелю та елюювали ЕОАсС, що дає бажану сполуку.The crude material was filtered through a pad of silica gel and eluted with EtOAc to give the desired compound.Етап За: Ві» Утворення броміду (Інт-10)Stage Za: Vi» Formation of bromide (Int-10)Трифенілфосфін (1,7 г, 6,5 ммоль) розчиняли в ДМФ та охолоджували до 0"С.Triphenylphosphine (1.7 g, 6.5 mmol) was dissolved in DMF and cooled to 0°C.Повільно додавали бром (0,31 мл, 5,9 ммоль), та розчин перемішували протягом 30 хвилин.Bromine (0.31 mL, 5.9 mmol) was added slowly, and the solution was stirred for 30 minutes.Спирт з етапу 2 (0,32 г, 2,0 ммоль) додавали в ДМФ та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.The alcohol from step 2 (0.32 g, 2.0 mmol) was added to DMF and the reaction was stirred at room temperature overnight.Суміш розбавляли водою, екстрагували З рази ЕАс, та комбіновані органічні шари сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували.The mixture was diluted with water, extracted 3 times with EA, and the combined organic layers were dried over Ma 5 O 4 , filtered and concentrated.Сирий матеріал фільтрували через прокладку силікагелю та елюювали ЕАс, що дає бажану сполуку.The crude material was filtered through a pad of silica gel and eluted with EA to give the desired compound.Етап Зр: Іг Утворення йодиду (Інт-73)Stage Zr: Ig Formation of iodide (Int-73)(6-Бром-піридин-З-іл)у-"метанол (0,5 г, 2,7 ммоль) розчиняли в толуолі (20 мл). Додавали трифенілфосфін (0,9 г, 3,5 ммоль) та імідазол (0,4 г, 6,0 ммоль), а потім -краплями розчин йоду (0,88 г, 3,5 ммоль) у толуолі.(6-Bromo-pyridin-3-yl)y-methanol (0.5 g, 2.7 mmol) was dissolved in toluene (20 mL). Triphenylphosphine (0.9 g, 3.5 mmol) and imidazole ( 0.4 g, 6.0 mmol), and then dropwise a solution of iodine (0.88 g, 3.5 mmol) in toluene.Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, і тоді переливали в насичений водний МагСОз.The reaction was stirred at room temperature for 15 minutes and then poured into saturated aqueous MgCO3.Органічний шар промивали водним натрій тіосульфат, водою, тоді сушили над Ма5о», фільтрували та концентрували.The organic layer was washed with aqueous sodium thiosulfate, water, then dried over MgSO, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексани), що дає бажаний продукт.The crude material was purified on silica gel (EIOAc:hexanes gradient) to give the desired product.Етап Зс: Тозилування (Інт-21)Stage Cs: Tosylation (Int-21)(5)-(-)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-піролідинметанол (1,0 г, 5,0 ммоль) розчиняли в піридині (3 мл), та додавали толуолсульфонілхлорид (1,0 г, 5,5 ммоль). Реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, та розбавляли водою та екстрагували ЕЮАс. Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над М9д50О»., фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (0-1095 ЕЮАс в гексанах), що дає бажаний продукт. Етап за: Мезилування (Інт-55) (А)-альфа-Метил-2-піридинметанол (1,0 г, 8,1 ммоль) розчиняли в СНесСіг (20 мл) та охолоджували до(5)-(-)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinemethanol (1.0 g, 5.0 mmol) was dissolved in pyridine (3 mL), and toluenesulfonyl chloride (1.0 g, 5.5 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature and diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, dried over M9d50O", filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel (0-1095 EtOAc in hexanes) to give the desired product. Step 2: Mesylation (Int-55) (A)-alpha-Methyl-2-pyridinemethanol (1.0 g, 8.1 mmol) was dissolved in CH2Sig (20 mL) and cooled to0"С. Додавали триетиламін (1,7 мл, 12,2 ммоль), а потім - краплями метансульфонілхлорид (0,66 мл, 8,4 ммоль). Реакцію перемішували протягом 30 хвилин, і тоді розбавляли СНеосСі», промивали водою, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували для отримання бажаного продукту. Шлях 2: Етап 1: Утворення аміду (Інт-19) Циклопропіламін (0,35 мл, 5,0 ммоль) та триетиламін (0,7 мл, 5,1 ммоль) розчиняли в СНесСіг (10 мл). Реакцію охолоджували до -10"С та краплями додавали хлорацетилхлорид (0,4 мл, 5,0 ммоль). Реакцію перемішували при -107С протягом 1 години, тоді - при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім гасили водою. Водний шар екстрагували СНесі», та органічні шари сушили, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт. Шлях 3: Етап 1: Утворення іміну (Інт-20) Хлорацетонітрил (0,5 г, 6,6 ммоль) розчиняли в ЕСО (10 мл) та охолоджували до 0"С. Додавали ЕЮН (0,43 мл, 7,3 ммоль), а потім - 4М НОСІ в 1,4-діоксані (15 мл, 59,6 ммоль). Реакцію перемішували при 0"С протягом 4 діб, і тоді концентрували, що дає бажаний продукт як білу тверду речовину. Етап 2: Циклізація (Інт-20) Імін з етапу 1 (0,3 г, 2,0 ммоль) розчиняли в ЕН (4 мл) та охолоджували до 0"С. Додавали 1,3- діамінпропан (0,17 мл, 2,0 ммоль), а потім - іРг2МЕ (0,35 мл, 2,0 ммоль). Реакцію перемішували при 0"С протягом 2 годин, і тоді додавали 4М НСІ в 1,4-діоксані (0,5 мл, 2 ммоль). Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували, що дає бажаний продукт. Шлях 4: Етап 1: Окиснення тоРВА (Інт-46) 2,5-Лутидин (5,0 г, 46,7 ммоль) розчиняли в СНСІз (125 мл) і охолоджували до 0"С. Додавали м- хлорпероксибензойну кислоту (7095; 13,9 г, 55,2 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш промивали насиченим водним МагСОз, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт. Етап 2: Ацетилування (Інт-46) М-оксид з етапу 1 (46,7 ммоль) розчиняли в оцтовому ангідриді (25 мл) та нагрівали з дефлегматором при 1007"С протягом одної години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і повільно додавали етанол (46,7 ммоль), щоб гасити реакцію. Розчин випарювали до сухого стану та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт. Етап 3: Гідроліз (Інт-46) Ацетат з етапу 2 (46,7 ммоль) розчиняли в концентрованій НСІ (20 мл) та нагрівали з дефлегматором протягом 1 години. Реакцію охолоджували та випарювали до сухого стану, що дає оранжеву тверду речовину, яку застосовано безпосередньо в наступній реакції. Етап 4: 5ОСІ» Утворення хлориду (Інт-46) Спирт з етапу З (1,0 г, 8,1 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (3 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин під М». Суміш випарювали до сухого стану, що дає бажаний продукт як гідрохлоридну сіль, що застосовували безпосередньо в подальшій реакції. Шлях 5: Етап 1: Конденсація (Інт-60) п-Тлуїдин (10 г, 60,0 ммоль) та триетиламін (8,4 мл, 60,3 ммоль) розчиняли в СНеоСі»2 (200 мл) при кімнатній температурі. Додавали цинамоїлхлорид (6,5 г, 60,7 ммоль), та реакцію перемішували протягом 1 години. Реакцію промивали водою, сушили, фільтрували та концентрували. До залишку додавали алюміній хлорид (5 г, 37,5 ммоль), що акуратно нагрівали. Через 45 хвилин для утворення осаду додавали лід Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад тоді фільтрували та розчиняли в СНесСі», промивали 1М НСІ, розсолом, сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок перекристалізовували з етанолу, що дає бажаний продукт хінолінону. Етап 2: РОСІз Утворення хлориду (Інт-60) Хінолінон з етапу 1 (3,12 г, 19,6 ммоль) нагрівали до 90"С в РОСІ»з (10 мл). Коли вихідного матеріалу не залишалось, реакцію охолоджували та концентрували. Залишок розбавляли ЕІАс та насиченим водним МансСОз, та водний шар екстрагували ЕОАс. Комбіновані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували, що дає продукт хлорхіноліну. Етап За: Утворення МВ5 броміду (алкіл) (Інт-60) Хінолін з етапу 2 (19,6 ммоль) нагрівали до 80"С протягом 1 години в бензол (200 мл) з МВ5 (3,6 г, 20,2 ммоль) та каталітичним бензоїлпероксидом. Реакційну суміш концентрували та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт. Етап Зр: Утворення МВ5 броміду (Арил) (Інт-118) 2-Амінопіразин (4 г, 42 ммоль) розчиняли у воді (2 мл) та ДМСО (70 мл), та МВ5 (7,5 г, 42 ммоль) Додавали через 1 години при 0"С. Реакцію нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш переливали на лід та екстрагували 4 рази ЕІЮАс. Поєднані органічні шари промивали 595 Маг2СбО»з, вод, та розсолом, сушили над Мад5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт. Етап Зс: Утворення МОС5 хлориду (Інт-50) 2-Флуор-б-метилпіридин (1,11 г, 10 ммоль), МОБ (2,0 г, 15 ммоль), та каталітичний бензоїлпероксид розчиняли в бензолі і нагрівали з дефлегматором протягом ночі. Реакцію концентрували та розбавляли водою та ЕТОАс. Органічний шар промивали насиченим водним МансСоОз, сушили, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт.0"C. Triethylamine (1.7 mL, 12.2 mmol) was added, followed by methanesulfonyl chloride (0.66 mL, 8.4 mmol) dropwise. The reaction was stirred for 30 minutes and then diluted with SNeoSi", washed with water, dried over Md5O", filtered and concentrated to give the desired product. Route 2: Step 1: Amide Formation (Int-19) Cyclopropylamine (0.35 mL, 5.0 mmol) and triethylamine (0.7 mL, 5.1 mmol ) was dissolved in NaCl (10 mL). The reaction was cooled to -10°C and chloroacetyl chloride (0.4 mL, 5.0 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at -107C for 1 hour, then at room temperature for 2 hours, and then quenched with water. The aqueous layer was extracted with SN and the organic layers were dried, filtered and concentrated to give the desired product. Path 3: Step 1: Formation of an imine (Int-20) Chloroacetonitrile (0.5 g, 6.6 mmol) was dissolved in ESO (10 mL) and cooled to 0°C. EUN (0.43 mL, 7.3 mmol), followed by 4M CARRIER in 1,4-dioxane (15 mL, 59.6 mmol). The reaction was stirred at 0°C for 4 days and then concentrated to give the desired product as a white solid. Step 2: Cyclization (Int-20) The imine from step 1 (0.3 g, 2.0 mmol) was dissolved in EN (4 mL) and cooled to 0°C. 1,3-Diaminopropane (0.17 mL, 2.0 mmol), followed by iRg2ME (0.35 mL, 2.0 mmol). The reaction was stirred at 0°C for 2 hours, and then 4M HCl in 1,4-dioxane (0.5 mL, 2 mmol). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the desired product. Path 4: Step 1: Oxidation of toRVA (Int-46) 2,5-Lutidine (5.0 g, 46.7 mmol) was dissolved in CHCl3 (125 mL) and cooled to 0°C. m-chloroperoxybenzoic acid (7095 ; 13.9 g, 55.2 mmol), and the reaction was stirred overnight at room temperature. The mixture was washed with sat. 46) M-oxide from step 1 (46.7 mmol) was dissolved in acetic anhydride (25 ml) and heated with a retort at 1007°C for one hour. The mixture was cooled to room temperature and ethanol (46.7 mmol) was slowly added to quench the reaction. The solution was evaporated to dryness and purified on silica gel to give the desired product. Step 3: Hydrolysis (Int-46) Acetate from step 2 (46.7 mmol) was dissolved in conc. HCl (20 mL) and heated with reflux for 1 hour. The reaction was cooled and evaporated to dryness to give an orange solid which was used directly in the next reaction. Step 4: 5OXI» Chloride Formation (Int-46) The alcohol from step C (1.0 g, 8.1 mmol) was dissolved in thionyl chloride (3 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes under M». The mixture was evaporated to dryness to give the desired product as the hydrochloride salt, which was used directly in the subsequent reaction. Path 5: Step 1: Condensation (Int-60) p-Toluidine (10 g, 60.0 mmol) and triethylamine (8.4 mL, 60.3 mmol) were dissolved in SNeoCl 2 (200 mL) at room temperature. Cinnamoyl chloride (6.5 g, 60.7 mmol) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The reaction was washed with water, dried, filtered and concentrated. Aluminum chloride (5 g, 37.5 mmol) was added to the residue, which was gently heated. After 45 minutes, ice was added to form a precipitate. The mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitate was then filtered and dissolved in NaCl, washed with 1M HCl, brine, dried over Ma5O, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from ethanol to give the desired quinolinone product. Step 2: ROCIz Chloride Formation (Int-60) The quinolinone from Step 1 (3.12 g, 19.6 mmol) was heated to 90°C in ROCIz (10 mL). When no starting material remained, the reaction was cooled and concentrated . The residue was diluted with EIAs and sat. 6 mmol) was heated to 80°C for 1 hour in benzene (200 mL) with MV5 (3.6 g, 20.2 mmol) and catalytic benzoyl peroxide. The reaction mixture was concentrated and purified on silica gel to give the desired product. Step 3: Formation of MV5 bromide (Aryl) (Int-118) 2-Aminopyrazine (4 g, 42 mmol) was dissolved in water (2 mL) and DMSO (70 mL), and MV5 (7.5 g, 42 mmol) was added after 1 hour at 0"C. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured onto ice and extracted 4 times with EtOAc. The combined organic layers were washed with 595 Mg2SbO"z, water, and brine, dried over Mad5O4, filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel to give the desired product.Step Cc: Formation of MOC5 chloride (Int-50) 2-Fluoro-b-methylpyridine (1.11 g, 10 mmol), MOB (2.0 g, 15 mmol), and catalytic benzoyl peroxide was dissolved in benzene and heated with reflux overnight. The reaction was concentrated and diluted with water and EtOAc. The organic layer was washed with sat.Шлях 6:Way 6:Етап 1: Сполучення Сузукі (Інт- 71)Stage 1: Suzuki Connection (Int-71)До (4-гідроксиметилфеніл)борної кислоти (Сотрі-Віоске; 1,0 г, 6,6 ммоль) в ОМЕ/НгоО (16 мл, 2:11) додавали 2-бромтіазол (1,2 г, 7,2 ммоль) та К»СОз (2,7 г, 19,7 ммоль). Реакцію дегазували Мг2 протягом 20 хвилин.2-Bromothiazole (1.2 g, 7.2 mmol) was added to (4-hydroxymethylphenyl)boronic acid (Sotri-Viosque; 1.0 g, 6.6 mmol) in OME/H2O (16 mL, 2:11) and K»CO3 (2.7 g, 19.7 mmol). The reaction was degassed with Mg2 for 20 minutes.Додавали Ра(РРИз)4 (0,76 г, 0,7 ммоль) та реакцію дегазували далі протягом 10 хвилин.Pa(PPIz)4 (0.76 g, 0.7 mmol) was added and the reaction was further degassed for 10 minutes.Реакцію тоді нагрівали до 907"С протягом ночі під М». За допомогою РХМС підтверджували утворення продукту.The reaction was then heated to 907°C overnight at M. The formation of the product was confirmed by LCMS.Реакцію розподіляли між водою та ЕІЮАс та водний шар екстрагували двічі ЕТОАс.The reaction was partitioned between water and EtOAc and the aqueous layer was extracted twice with EtOAc.Поєднані органічні шари сушили над Мд5О54, фільтрували, концентрували, та очищали на силікагелі (градієнт ЕІЮАс:гексани), що дає бажаний продукт.The combined organic layers were dried over Md 5 O 5 4 , filtered, concentrated, and purified on silica gel (EtOAc:hexanes gradient) to give the desired product.Етап га: Е-Алкілування (Інт-71)Step 1: E-Alkylation (Int-71)Тіазол з етапу 1 (0,35 г, 1,8 ммоль) розчиняли в ТГФф (15 мл) та охолоджували до -78"С під М». Додавали краплями н-бутиллітій (1,6М; 4,6 мл, 7,3 ммоль), а потім - МЕ5БІ (1,2 г, 3,7 ммоль). Реакцію гасили при -787С насиченим водним МНаСІ, та розбавляли ЕТОАс та водою.The thiazole from step 1 (0.35 g, 1.8 mmol) was dissolved in THF (15 mL) and cooled to -78°C under M. n-butyllithium (1.6 M; 4.6 mL, 7, 3 mmol), followed by ME5BI (1.2 g, 3.7 mmol). The reaction was quenched at -787C with saturated aqueous MNaCl, and diluted with EtOAc and water.Водний шар екстрагували двічі ЕІЮАСс, та комбіновані органічні шари сушили над М9д5О».х, фільтрували та концентрували.The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, and the combined organic layers were dried over NaCl, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажану сполуку.The residue was purified on silica gel to give the desired compound.Етап 2р: Ме-Алкілування (Інт-72)Stage 2r: Me-Alkylation (Int-72)Тіазол з етапу 1 (0,33 г, 1,7 ммоль) розчиняли в ТГФф (15 мл) та охолоджували до -78"С під М». Додавали краплями н-бутиллітій (1,6М; 4,3 мл, 6,7 ммоль), а потім -йодметан (0,16, 2,6 ммоль). Реакцію гасили при - 78"С насиченим водним МНАаСІ та розбавляли ЕАс та водою.The thiazole from step 1 (0.33 g, 1.7 mmol) was dissolved in THF (15 mL) and cooled to -78°C under M. n-butyllithium (1.6 M; 4.3 mL, 6, 7 mmol), and then -iodomethane (0.16, 2.6 mmol). The reaction was quenched at -78°C with saturated aqueous MNACl and diluted with EAs and water.Водний шар екстрагували двічі ЕІОАсС, та комбіновані органічні шари сушили над М9д5О».х, фільтрували та концентрували.The aqueous layer was extracted twice with EtOAc, and the combined organic layers were dried over NaCl, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажану сполуку.The residue was purified on silica gel to give the desired compound.Шлях 7:Path 7:Етап 1: Утворення хлорангідриду (Інт 135)Stage 1: Formation of anhydride chloride (Int 135)З-Фенокси-бензойну кислоту (0,50 г, 0,23 ммоль) розчиняли в СНоСі». Додавали оксалілхлорид (0,32 г, 0,25 ммоль), а потім - 1-2 краплі ДМФ.3-Phenoxy-benzoic acid (0.50 g, 0.23 mmol) was dissolved in СНоСі». Oxalyl chloride (0.32 g, 0.25 mmol) was added, followed by 1-2 drops of DMF.Реакцію перемішували при кімнатній температурі й тоді концентрували, що дає бажаний хлорангідрид.The reaction was stirred at room temperature and then concentrated to give the desired chloride.Шлях 8:Path 8:Етап 1: Алкілування (Інт-5)Stage 1: Alkylation (Int-5)До імідазолу (0,41 г, 6,0 ммоль) в СНоСіІ» додавали бромацетонітрил (0,21 г, 2,0 ммоль), та реакцію нагрівали з дефлегматором протягом 30 хвилин.Bromoacetonitrile (0.21 g, 2.0 mmol) was added to imidazole (0.41 g, 6.0 mmol) in SiOCl, and the reaction was refluxed for 30 minutes.Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, і фільтрат концентрували, що дає бажаний продукт.The mixture was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated to give the desired product.Шлях 9:Path 9:Етап 1: Метилування (Інт-74)Stage 1: Methylation (Int-74)До 4-м-Толіл-тетрагідро-піран-4-олу (2,5 г, 13,0 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали натрій гідрид (6090; 0,8 г, 20,0 ммоль) при кімнатній температурі.To 4-m-Tolyl-tetrahydro-pyran-4-ol (2.5 g, 13.0 mmol) in THF (50 mL) was added sodium hydride (6090; 0.8 g, 20.0 mmol) at room temperature .Додавали йодметан (1,25 мл, 20 ммоль) та реакцію перемішували протягом 1 години.Iodomethane (1.25 mL, 20 mmol) was added and the reaction was stirred for 1 hour.Суміш гасили водою, та водний шар екстрагували Е(Ас.The mixture was quenched with water, and the aqueous layer was extracted with E(Ac.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.The combined organic layers were washed with water, dried over Md5O»4, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажану сполуку.The residue was purified on silica gel to give the desired compound.Шлях 10:Way 10:Етап 1: БромуванняStage 1: BrominationДо 4,4-диметил-пентан-2-ону (3,7 мл, 26,3 ммоль) в МеонН (2,8 мл) при 0"С Додавали бром (1,34 мл, 26,3 ммоль) в одній порції.To 4,4-dimethyl-pentan-2-one (3.7 ml, 26.3 mmol) in MeonN (2.8 ml) at 0"C was added bromine (1.34 ml, 26.3 mmol) in one portionsРеакцію нагрівали повільно до 10"С протягом 30 хвилин до ініціювання реакції й тоді перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 15 хвилин.The reaction was slowly heated to 10°C for 30 minutes to initiate the reaction and then stirred at room temperature for an additional 15 minutes.Реакцію розбавляли водою та диетилетером, та водний шар екстрагували диетилетером три рази.The reaction was diluted with water and diethyl ether, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether three times.Поєднані органічні шари сушили над Ма5о»), фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт як безбарвну рідину.The combined organic layers were dried over NaCl), filtered and concentrated to give the desired product as a colorless liquid.Етап 2: Додавання тіолуStep 2: Addition of thiolБромід з етапу 1 (26,3 ммоль) розчиняли в ТГФ (50 мл) та суміш охолоджували до 0"С.The bromide from step 1 (26.3 mmol) was dissolved in THF (50 mL) and the mixture was cooled to 0°C.Додавали 2- метил-2-пропантіол (2,45 мл, 21,6 ммоль), а потім - триетиламін (7,9 мл, 56,8 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, тоді розбавляли водою.2-Methyl-2-propanethiol (2.45 mL, 21.6 mmol) was added, followed by triethylamine (7.9 mL, 56.8 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with water.Водний шар екстрагували диетилетером, та комбіновані органічні шари сушили над МобзО».4, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт.The aqueous layer was extracted with diethyl ether and the combined organic layers were dried over Mob2O4, filtered and concentrated to give the desired product.Схема А:Scheme A:ск й У з Не си хх З вели пуд СХ су й Ех З КО, ЕК М Що Б : то зов мк йо б и и м, Мао» ни 00 и о м бок, п а цк ван "юн.sk y U z Ne sy xx Z veli pud Х Х su y Eh Z KO, EK M What B: then zov mk yo b i i m, Mao»ny 00 i o m bok, p a tsk van "jun.КАК ки В 5 ка Ех о с я ен о А що М оо мово мой п А й х й Пт нка фін мае НОСОВ, Ви а й Шин Ман ЖЕ Я ож Го я ож р ад о і МОН Де шк щи тр т Шона пня вх й че Як бот й Бон МОН М ою да ЧК х УдУ х, мова и х «ех ем САС ТЕ А М ди ВО 7 но ві Й Кк : х й го З Б Веб ВХ оовштів у х РЩЕРК, я Кс х, АВ ЕК КИ у дич яю Бо СН, В СК НА їй Хе фе щОоНЬ Переклад підписів на схемі А: (оЇІцепе - толуол; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ; Приклад 1: Отримання сполуки 1-2, сполуки 2-19, сполуки 2-21, сполуки 2-35, сполуки 2-62, сполуки 2- 89, сполуки 2-195, сполуки 2-196, сполуки 2-206, сполуки 3-1, сполуки 3-2, сполуки 3-3, сполуки 3-4, сполуки 3-5, та сполуки 4-1. Етап 1: М-І4-(Піридин-2-ілметокси)-феніл|-ацетамід Суміш 4-ацетамідфенолу (Зідта-Аїагісп; 73,6 г), 2-хлорметилпіридингідрохлориду (80 г) та цезій карбонату (320 г) в ДМФ (1 л) перемішували при 70"С протягом 2 діб.KAK ky V 5 ka Eh o s ia en o A what M oo mov o my p A y h y Ptnka fin mae NOSOV, You a y Shin Man ZHE I oz Go i oz rad o i MON De shk schi tr t Shona pnya vh y che Jak bot y Bon MON My da ЧК х UdU х, language y х "eh em SAST TE A M dy VO 7 no vi Y Kk : х y go Z B Web ВХ oovshtiv х РШЧЕРК, I Ks х , AV EK KY в дич яю Bo CH, В КС На или Хефе щОоНХ Translation of the signatures in the scheme A: (оІІІЭPE - toluene; OME - DMF; TNE - THF; Example 1: Preparation of compounds 1-2, compounds 2-19, compounds 2-21, compounds 2-35, compounds 2-62, compounds 2-89, compounds 2-195, compounds 2-196, compounds 2-206, compounds 3-1, compounds 3-2, compounds 3-3, compounds 3-4, compounds 3-5, and compounds 4-1.Step 1: M-I4-(Pyridin-2-ylmethoxy)-phenyl|-acetamide Mixture of 4-acetamidephenol (Zidta-Alagisp; 73.6 g), 2-chloromethylpyridine hydrochloride (80 g) and cesium carbonate (320 g) in DMF (1 l) were stirred at 70"C for 2 days.Суміш охолоджували, переливали у воду (2 л) та екстрагували ЕЮАс (хб). Органічні шари промивали розсолом, сушили (Мад5О»4) та фільтрували, що дає жовтувато-коричневу тверду речовину (А-1, 114 г), яку застосовували в наступному етапі.The mixture was cooled, poured into water (2 L) and extracted with EtOAc (xb). The organic layers were washed with brine, dried (Mad 5 O 4 ) and filtered to give a tan solid (A-1, 114 g) which was used in the next step.Етап 2: 4-(Піридин-2-ілметокси)-феніламін гідрохлорид А-1 (114 г) розчиняли в ЕН (1 л) та до цього додавали КОН (50 г) у воді (200 мл). Розчин нагрівали до 110"С протягом 2 діб, КОН (20 г в 100 мл води) Додавали та нагрівання далі продовжували протягом 2 діб.Step 2: 4-(Pyridin-2-ylmethoxy)-phenylamine hydrochloride A-1 (114 g) was dissolved in EN (1 L) and KOH (50 g) in water (200 mL) was added to it. The solution was heated to 110"C for 2 days, KOH (20 g in 100 ml of water) was added and heating was continued for 2 days.Розчин охолоджували, ЕТОН видаляли у вакуумі, та залишок розподіляли між ЕТОАс та водою.The solution was cooled, the ETHONE was removed in vacuo, and the residue was partitioned between EtOAc and water.Після екстрагування води Е(ОАс (х3), органічні шари промивали розсолом, сушили (Мд5Ой4) та фільтрували.After extracting the water with E(OAc (x3), the organic layers were washed with brine, dried (Md 5 O 4 ) and filtered.До цього розчину додавали насичену НСІ в ЕІОАс, і осад формувався негайно.Saturated HCl in EIOAc was added to this solution, and a precipitate formed immediately.Збирання твердої речовини фільтруванням, а потім - висушування під вакуумом продукувало заголовну сполуку (А-2, 95 г) як рожеву тверду речовину.Collection of the solid by filtration followed by drying under vacuum afforded the title compound (A-2, 95 g) as a pink solid.Етап 3: (4-(Піридин-2-ілметокси)-феніл|-гідразин дигідрохлорид А-2 (95 г) розчиняли у воді (1 л) при 0"С та до цього додавали Мамо» (26 г) у воді (100 мл). Діазонієва сіль утворювалася через 45 хвилин, і тоді її повільно переливали протягом 15 хвилин у швидко перемішувану суміш Маг52О4 (350 г) у воді (1 л) та етері (1 л) при 0"С.Stage 3: (4-(Pyridin-2-ylmethoxy)-phenyl|-hydrazine dihydrochloride A-2 (95 g) was dissolved in water (1 l) at 0"C and to this was added Mamo" (26 g) in water ( 100 mL).The diazonium salt formed after 45 min, and then it was slowly poured over 15 min into a rapidly stirred mixture of Mag52O4 (350 g) in water (1 L) and ether (1 L) at 0°C.Перемішування продовжували протягом 40 хвилин, тоді суміш підлужували, застосовуючи концентровану КОН.Stirring was continued for 40 minutes, then the mixture was basified using concentrated KOH.Після екстрагування за допомогою ЕОАс (х2) органічні шари промивали водою, тоді розсолом, сушили (Ма5О5) та фільтрували.After extraction with EOAc (x2), the organic layers were washed with water, then with brine, dried (Ma5O5) and filtered.До цього розчину додавали насичену НСІ в ЕІАс, і осад формувався негайно.Saturated HCl in EIAs was added to this solution, and a precipitate formed immediately.Збирання твердих речовин фільтруванням, а потім висушування під вакуумом продукувало заголовну сполуку як жовтувато-коричневу тверду речовину (А-3, 75 г). Етап 4: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер А-3 (75 г), етил 5-(т-бутилтіо)-2,2-диметил-4-оксо-пентаноат (отриманий згідно із процедурою, описаною в патенті США 5,288,743 публ.Collection of the solids by filtration followed by drying under vacuum afforded the title compound as a tan solid (A-3, 75 g). Stage 4: 3-tert-Butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester A-3 (75 g), ethyl 5-(t-butylthio)-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoate (obtained according to the procedure described in US patent 5,288,743 publ.Бер 22, 1994; 64 г), Маодс (40 г) в толуолі (800 мл) та НОАс (400 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб.Mar 22, 1994; 64 g), Maods (40 g) in toluene (800 ml) and HOAc (400 ml) were stirred at room temperature for 3 days.Суміш переливали у воду та робили лужною твердим МагжбОз.The mixture was poured into water and made alkaline by solid MagzhbOz.Суміш екстрагували ЕІАс (х3), тоді промивали водою (х2), розсолом, сушили (Ма5Оа),The mixture was extracted with EIAs (x3), then washed with water (x2), brine, dried (Ma5Oa),фільтрували та концентрували, що дає темну червоно-чорну олію.filtered and concentrated to give a dark red-black oil.Хроматографія на колонці маточного розчину (упакована силікагелем у гексанах; елюювання гексаном, тоді - гексаном-ЕОАс 9:1 зі зростанням до 4:1) давало 68 г заголовної сполуки (А-4), як жовтої твердої речовини.Column chromatography of the mother liquor (packed with silica gel in hexanes; eluting with hexane, then with hexane-EOAc 9:1 increasing to 4:1) afforded 68 g of the title compound (A-4) as a yellow solid.Етап 5: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерStep 5: 3-3-tert-Butylsulfanyl-1-4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|- 2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил- естер (А-4; 20,0 г, 45,4 ммоль) розчиняли в ДМФ (150 мл) та охолоджували до -107С під М». Натрій гідрид (6095 дисперсія в мінеральній олії; 2,0 г, 50,0 ммоль) додавали порціями, та реакцію перемішували при - 10"С протягом 45 хвилин до зникнення піни.3-III-tert-Butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (A-4; 20.0 g, 45, 4 mmol) was dissolved in DMF (150 ml) and cooled to -107C under M". Sodium hydride (6095 dispersion in mineral oil; 2.0 g, 50.0 mmol) was added in portions, and the reaction was stirred at -10°C for 45 minutes until the foam disappeared.До цього темного коричнево-червонуватого розчину метансульфонової кислоти краплями додавали 4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил-естер (Інт-72; 16,0 г, 54,5 ммоль) у ДМФ.To this dark brown-reddish solution of methanesulfonic acid was added dropwise 4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl ester (Int-72; 16.0 g, 54.5 mmol) in DMF.Тоді реакцію перемішували при -107С протягом 1 години та дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури.The reaction was then stirred at -107C for 1 hour and allowed to slowly warm to room temperature.Після 16 годин за допомогою РХМС підтверджували утворення продукту.After 16 hours, product formation was confirmed by LCMS.Реакцію гасили насиченим МНаС!І та розбавляли метил трет-бутил-етером (МТВЕ) та водою.The reaction was quenched with saturated MNaCl and diluted with methyl tert-butyl ether (MTBE) and water.Водну фазу екстрагували двічі МТВЕ.The aqueous phase was extracted twice with MTBE.Поєднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, та сирий продукт очищали хроматографією на колонці, що дає бажаний продукт (А-5).The combined organic layers were dried over Md 5 O, filtered and concentrated, and the crude product was purified by column chromatography to give the desired product (A-5).Етап 6: /3-І(З-трет-Бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислотаStage 6: /3-I(3-tert-Butylsulfanyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2- yl|-2,2-dimethyl-propionic acidА-5 (21,5 г, 33,7 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл) та Меон (100 мл) і перемішували до утворення прозорого розчину.A-5 (21.5 g, 33.7 mmol) was dissolved in THF (100 mL) and Meon (100 mL) and stirred until a clear solution was formed.Додавали водний розчин ЗМ ГіОН (56 мл, 168,5 ммоль) та реакцію нагрівали з дефлегматором при 80"С протягом 2 годин, за допомогою РХМС підтверджували утворення продукту, тоді реакцію охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між ЕІЮАс та водою. рН водного розчину регулювали 1095 НСІ до рН 1, та водну фазу екстрагували три рази ЕАс.An aqueous solution of 3M GiOH (56 mL, 168.5 mmol) was added, and the reaction was heated with a refractor at 80°C for 2 hours, the formation of the product was confirmed by LCMS, then the reaction was cooled to room temperature and partitioned between EtOAc and water. The pH of the aqueous solution adjusted 1095 NCI to pH 1, and the aqueous phase was extracted three times with EAs.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мда5О5», фільтрували та концентрували, що дає бажану вільну кислоту (А-6).The combined organic layers were washed with water, dried over Mda 5 O 5 , filtered and concentrated to give the desired free acid (A-6).Мас-спектрометричні дані сполуки 1-2, сполуки 2-19, сполуки 2-21, сполуки 2-35, сполуки 2-62, сполуки 2-89, сполуки 2-195, сполуки 2-196, сполуки 2-206, сполуки 3-1, сполуки 3-2, сполуки 3-3, сполуки 3-4, сполуки 3-5 та сполуки 4-1 показано в таблицях 1-4.Mass spectrometric data of compounds 1-2, compounds 2-19, compounds 2-21, compounds 2-35, compounds 2-62, compounds 2-89, compounds 2-195, compounds 2-196, compounds 2-206, compounds 3-1, compounds 3-2, compounds 3-3, compounds 3-4, compounds 3-5 and compounds 4-1 are shown in Tables 1-4.Примітки:Notes:Для сполуки 1-2 етап 6 не виконували.For compounds 1-2, step 6 was not performed.Для сполуки 2-62 після етапу 6 б-метокси-піридин-3-іл у попереднику гідролізували калій гідроксид, що дає у кінцевому продукті б-гідрокси-піридин-З-іл.For compound 2-62, after step 6, b-methoxy-pyridin-3-yl in the precursor was hydrolyzed with potassium hydroxide, which gives the final product b-hydroxy-pyridin-3-yl.Для сполуки 2-89 протягом етапу 6, 5-флуортіазоліл у попереднику також гідролізували, що дає 5- метокситіазоліл у кінцевому продукті.For compound 2-89, during step 6, 5-fluorothiazolyl in the precursor was also hydrolyzed, giving 5-methoxythiazolyl in the final product.Для сполуки 2-195 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 2-195, a Suzuki cross-coupling reaction was performed after step 5 to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 2-196 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 2-196, step 5 was followed by a Suzuki cross-coupling reaction to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 3-1 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 3-1, a Suzuki cross-coupling reaction was performed after step 5 to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 3-2 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 3-2, step 5 was followed by a Suzuki cross-coupling reaction to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 3-3 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 3-3, a Suzuki cross-coupling reaction was performed after step 5 to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 3-4 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 3-4, step 5 was followed by a Suzuki cross-coupling reaction to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 3-5 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 3-5, step 5 was followed by a Suzuki cross-coupling reaction to give compound A-50 as described in example 5, step 2.Для сполуки 4-1, ї) протягом етапу 1, 1-(4-ізопропілфеніл)гідразин застосовували замість 4- метоксифеніл гідразину та 1-йодо-4-бромометилбензол застосовували замість 4-хлорбензилхлориду, ії) Етапи З та 4 не проводили; продукт від етапу 2 (С-2) застосовували безпосередньо в етапі 5, ії) після гідролізу на етапі 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає кінцеву сполуку, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 4-1, i) during step 1, 1-(4-isopropylphenyl)hydrazine was used instead of 4-methoxyphenyl hydrazine and 1-iodo-4-bromomethylbenzene was used instead of 4-chlorobenzyl chloride, i) Steps C and 4 were not performed; the product from step 2 (C-2) was used directly in step 5, iii) after hydrolysis in step 5, a Suzuki cross-coupling reaction was carried out, which gives the final compound as described in example 5, step 2.Схема В: х СЕ ши І Ви.Scheme B: х SE ши И Вы.МВ ; г Хо шиму, МН 2 ; є і, ні зх щи дк дісі, ВчБН ши 7 й РН і ОО СН, Е н й поет ва щ-ї ще М Хе Мамая Шк й ну щі -К Те Со їНЕ сли НИ НН М й т прМме щ- в ці 2 з вх щі х мон ит М А-ЗЕ СО Ви дет щ А-О ЕЕ ОМЕ Оті вх Вб Ж ро ОМMV; Ho Chi Minh City, MN 2; is and, ni zhh shchi dk disi, VchBN shi 7 y RN and OO SN, E n y poet wa sh-y still M He Mamaya Shk y nu shchi -K Te So iNE sly NI NN M y t prMme sh- in these 2 of the most common mon it M A-ZE SO Vy det sh A-O EE OME Oti vh Vb Zh ro OMПереклад написів на схемі В: ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФю КТ - до кімнатної температури.Translation of the inscriptions on the scheme B: OME - DMF; TNE - THFu CT - to room temperature.Приклад 2: Отримання сполуки 1-4, сполуки 1-5 та сполуки 1-6.Example 2: Preparation of compounds 1-4, compounds 1-5 and compounds 1-6.Сполука 1-4, Сполука 1-5, та Сполука 1-6 отримували як описано в схемі В.Compound 1-4, Compound 1-5, and Compound 1-6 were prepared as described in Scheme B.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі В, описано в синтезі 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-хлоро-бензил)-5-(піридин-2- ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2-ол.A detailed example of the reaction conditions shown in scheme B is described in the synthesis of 1-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl| -2-methyl-propan-2-ol.Етап 1: 4-трет-Бутилсульфаніл-3З-оксо-масляної кислоти етил-естерStep 1: 4-tert-Butylsulfanyl-33-oxo-butyric acid ethyl esterЕтил 4-хлорацетоацетат (7,5 мл, 51,9 ммоль), 2-метил-2-пропантіол (5,6 мл, 49,7 ммоль), триетиламін (10,8 мл, 77,4 ммоль) та каталітичний тетрабутиламонійбромід розчиняли в ТГФ (250 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Ethyl 4-chloroacetoacetate (7.5 mL, 51.9 mmol), 2-methyl-2-propanethiol (5.6 mL, 49.7 mmol), triethylamine (10.8 mL, 77.4 mmol), and catalytic tetrabutylammonium bromide dissolved in THF (250 mL) and stirred at room temperature overnight.Додавали силікагель та суміш концентрували й фільтрували через прокладку силікагелю для отримання бажаного продукту (В-1), що застосовували далі без очищення.Silica gel was added and the mixture was concentrated and filtered through a pad of silica gel to obtain the desired product (B-1), which was used further without purification.Етап 2: (З-трет-Бутилсульфаніл-5-метокси-1Н-індол-2-іл)-оцтової кислоти етил-естерStep 2: (3-tert-Butylsulfanyl-5-methoxy-1H-indol-2-yl)-acetic acid ethyl ester4-Метоксифенілгідразингідрохлорид (7,7 г, 44,1 ммоль) та В-1 (7,4 г, 33,9 ммоль) розчиняли в 2- пропанолі (150 мл) та нагрівали з дефлегматором протягом 24 годин.4-Methoxyphenylhydrazine hydrochloride (7.7 g, 44.1 mmol) and B-1 (7.4 g, 33.9 mmol) were dissolved in 2-propanol (150 mL) and heated with reflux for 24 hours.Реакцію суміш концентрували та розподіляли між ЕОАс та насиченим водним МансСОз.The reaction mixture was concentrated and partitioned between EOAc and saturated aqueous MnSO3.Водний шар екстрагували ЕІЮАсС, та комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили над Мд5О5х, фільтрували та концентрували.The aqueous layer was extracted with EtOAc, and the combined organic layers were washed with brine, dried over Md 5 O 5 x, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі (0-3095 ЕОАсС в гексанах), що дає бажаний продукт (В-2).The residue was purified on silica gel (0-3095 EOAcC in hexanes), which gave the desired product (B-2).Етап 3: (З-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл)-оцтової кислоти етил-естерStep 3: (3-tert-Butylsulfanyl-5-hydroxyl-1H-indol-2-yl)-acetic acid ethyl esterАлюміній хлорид (7,5 г 56,0 ммоль) суспендували в трет-бутилтіолі (21 мл, 186,7 ммоль) при 0"С.Aluminum chloride (7.5 g, 56.0 mmol) was suspended in tert-butylthiol (21 ml, 186.7 mmol) at 0"C.Додавали В-2 (6,0 г, 18,7 ммоль) в СНесСі» (21 мл), та реакції дозволяли нагрітися до кімнатної температури.B-2 (6.0 g, 18.7 mmol) in NaCl (21 mL) was added and the reaction allowed to warm to room temperature.Після 2 годин реакцію піддавали аналізу ТРХ, потім розчин переливали в лід та підкислювали 1095 водним розчином НСІ.After 2 hours, the reaction was subjected to TRC analysis, then the solution was poured into ice and acidified with 1095 aqueous solution of NSI.Водний шар екстрагували три рази ЕІЮАс, комбіновані органічні шари сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (В-3).The aqueous layer was extracted three times with EtOAc, the combined organic layers were dried over Md5OH, filtered and concentrated to give the desired product (B-3).Етап 4: З-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-гідроксил-2-метил-пропіл)-1Н-індол-5-олStep 4: 3-tert-Butylsulfanyl-2-(2-hydroxyl-2-methyl-propyl)-1H-indol-5-olВ-3 (2,2 г, 7,0 ммоль) розчиняли в ТГФ (70 мл) та охолоджували до 0"С.B-3 (2.2 g, 7.0 mmol) was dissolved in THF (70 mL) and cooled to 0°C.Краплями додавали метилмагній хлорид (ЗМ; 14 мл, 42,0 ммоль), та реакцію перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.Methylmagnesium chloride (MgCl; 14 mL, 42.0 mmol) was added dropwise, and the reaction was stirred for 1 hour at room temperature.Реакцію гасили водним МНАСІ та екстрагували Е(Ас.The reaction was quenched with aqueous MNACI and extracted with E(Ac.Поєднані органічні шари сушили над Ма5о», фільтрували, концентрували, та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (В-4).The combined organic layers were dried over MA50, filtered, concentrated, and purified on silica gel to give the desired product (B-4).Етап 5: 1-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2-олStep 5: 1-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2-methyl-propan-2-olДо В-4 (0,18 г, 0,61 ммоль) у ДМФ (б мл) додавали цезій карбонат (1,0 г, 3,1 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і тоді додавали 2-хлорметилпіридин гідрохлорид (0,11 г, 0,67 ммоль) та тетрабутиламоній йодид (0,05 г, 0,13 ммоль), і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 16 годин.Cesium carbonate (1.0 g, 3.1 mmol) was added to B-4 (0.18 g, 0.61 mmol) in DMF (b mL). The reaction was stirred at room temperature for 30 min, and then 2-chloromethylpyridine hydrochloride (0.11 g, 0.67 mmol) and tetrabutylammonium iodide (0.05 g, 0.13 mmol) were added, and the reaction was stirred at room temperature for additional 16 hours.Реакцію розподіляли між водою та диетилетером, та водний шар екстрагували диетилетером.The reaction was partitioned between water and diethyl ether, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мад5О, фільтрували та концентрували.The combined organic layers were washed with water, dried over Na 2 O, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (8-5).The residue was purified on silica gel to give the desired product (8-5).Етап 6: 1-(З-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил- пропан-2-ол До В-5 (0,05 г, 013 ммоль) у ДМФ (3 мл) додавали цезій карбонат (0,21 г, 0,65 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і тоді додавали 1-хлор-4-хлорметилбензол (0,03 г, 0,20 ммоль) та тетрабутиламоній йодид (0,05 г, 0,13 ммоль), і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Step 6: 1-(3-tert-Butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2-methyl-propan-2- ol To B-5 (0.05 g, 013 mmol) in DMF (3 mL) was added cesium carbonate (0.21 g, 0.65 mmol).The reaction was stirred at room temperature for 30 min, and then 1-chloro -4-chloromethylbenzene (0.03 g, 0.20 mmol) and tetrabutylammonium iodide (0.05 g, 0.13 mmol), and the reaction was stirred at room temperature overnight.Реакцію розподіляли між водою та ЕІЮАс, та водний шар екстрагували ЕТОАс.The reaction was partitioned between water and EtOAc, and the aqueous layer was extracted with EtOAc.Комбіновані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О5х, фільтрували, концентрували та очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексани), що дає бажану сполуку (8-6). Мас-спектрометричні дані сполуки 1-4, сполуки 1-5 та сполуки 1-6 показано в таблицях 1-4. Примітки: Для сполуки 1-4, Сполуки 1-5, та Сполуки 1-6 після етапу 6 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку В-6Бр, як описано в прикладі 5, етап 2. Схема С: питну В ї хи оо в й а ее лк в а тоо а ще БВ ШНКЯ, Мо дшею чи, 00 Мово, НОВО, вічене ! тя х7 ДЕ й х пк, щк ВТК ше г хе ша мох. «воец ОО ши а НН: в х аа АКА ААААА корки КЕ КОЖ х и Шо Ше сно я що ТОЖ Я Й Б ; жи т ум фе ях вт кеш: м шк МОЯ . ті ї вн дж ля хх фури І ї меню покер ие Х шк М деки МВ ни НЯ МЕ ЮНА У ОСЬ тиЕ я х ники ОАЕ й : на р; і хо, х їй ск Переклад підписів на схемі С: (оЇцепе - толуол; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ;ю КТ - до кімнатної температури Приклад З (Х-СІ): (5)-2-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-кабокси-2-метил-пропіл)-1-(4-хлоро-бензил)-1 Н- індол-5-ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер Етап 1: М-(4-Хлор-бензил)-М-(4-метокси-феніл)-гідразин гідрохлорид Розчин 4-метоксифенілгідразингідрохлориду (10,0 г, 57,3 ммоль), 4-хлорбензилхлориду (9,2 г, 57,2 ммоль), тетрабутиламоній броміду (3,7 г, 11,5 ммоль), та дізопропілетиламіну (20 мл, 115 ммоль) в СНоСі» (250 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом кількох діб.The combined organic layers were washed with water, dried over Md5O5x, filtered, concentrated and purified on silica gel (EIOAc:hexanes gradient) to give the desired compound (8-6). The mass spectrometric data of compounds 1-4, compounds 1-5 and compounds 1-6 are shown in Tables 1-4. Notes: Compounds 1-4, Compounds 1-5, and Compounds 1-6 were subjected to a Suzuki cross-coupling reaction after Step 6 to give Compound B-6Br as described in Example 5, Step 2. Scheme C: Potable B kh oo v y a ee lk v a too and also BV SHNKYA, Mo Dsheyu chi, 00 Language, NEW, eternal! tya x7 DE y x pk, shk VTK she g he sha moh. "voets OO shi a NN: v x aa AKA AAAAA corks KE KOJH x and Sho She sno i that TOJ I Y B ; zhi t um fe yah vt cache: m shk MY . Ти и вн ж ла х х фури И и menu poker и Э шк M deky MV ny НЯ ME ЮNA У ОС тиE і х niks UAE y : na r; Translation of the signatures in scheme C: (Oycepe - toluene; OME - DMF; TNE - THF; KT - to room temperature Example C (X-CI): (5)-2-IZ-tert-Butylsulfanil -2-(2-carboxy-2-methyl-propyl)-1-(4-chloro-benzyl)-1H-indol-5-yloxymethyl|-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Step 1: M -(4-Chloro-benzyl)-M-(4-methoxy-phenyl)-hydrazine hydrochloride A solution of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (10.0 g, 57.3 mmol), 4-chlorobenzyl chloride (9.2 g, 57.2 mmol ), tetrabutylammonium bromide (3.7 g, 11.5 mmol), and diisopropylethylamine (20 mL, 115 mmol) in СНоСи (250 mL) were stirred at room temperature for several days.Реакційну суміш розбавляли водою та органічний шар сушили над Мд5оО5х, фільтрували та концентрували.The reaction mixture was diluted with water and the organic layer was dried over Md5oO5x, filtered and concentrated.Залишок вкладали в толуол (200 мл) та диетилетер (100 мл), та додавали 1 еквівалент 4М НОСІ в діоксані при 0"С.The residue was taken up in toluene (200 mL) and diethyl ether (100 mL), and 1 equivalent of 4M NOSI in dioxane was added at 0°C.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і тоді випарювали до сухого стану, що дає бажаний продукт (С-1; ХІІ) як пурпурну тверду речовину.The mixture was stirred at room temperature for 2 h and then evaporated to dryness to give the desired product (C-1; XII) as a purple solid.Етап 2: 3-11-(4-Хлор-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-метокси-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер б-1 (16 г, 57,3 ммоль), етил 5-(т-бутилтіо)-2,2-диметил-4-оксо-пентаноат (отриманий згідно із процедурами, описаними в патенті США 5,288,743 видан.Stage 2: 3-11-(4-Chloro-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-methoxy-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester b-1 ( 16 g, 57.3 mmol), ethyl 5-(t-butylthio)-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoate (obtained according to the procedures described in US patent 5,288,743 issuedБеб 22, 1994; 14,8 г, 57,3 ммоль), Маодс (5,2 г) в толуолі (120 мл) та НОАс (66 мл) перемішували при кімнатній температурі в темноті протягом 5 діб.Bab 22, 1994; 14.8 g, 57.3 mmol), Maods (5.2 g) in toluene (120 mL) and HOAc (66 mL) were stirred at room temperature in the dark for 5 days.Суміш розподіляли між ЕІАс та водою, та органічний шар перемішували із твердим Мансоз, фільтрували, та випарювали.The mixture was partitioned between EIAs and water, and the organic layer was mixed with solid Mansoze, filtered, and evaporated.Залишок очищали на силікагелі (0-55906 СНоСіІ» в гексанах), та відокремлений продукт перекристалізовували з гексанів, що дає бажаний продукт (С-2; ХЕСІ). Етап 3: 3-11-(4-Хлор-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер Алюміній хлорид (0,820 г 6,15 ммоль) суспендували в трет-бутилтіолі (1,5 мл, 16 ммоль) та охолоджували до 0"С.The residue was purified on silica gel (0-55906 СНоСиИ» in hexanes), and the separated product was recrystallized from hexanes to give the desired product (C-2; HECI). Step 3: 3-11-(4-Chloro-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxyl-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester Aluminum chloride (0.820 g 6.15 mmol) was suspended in tert-butylthiol (1.5 ml, 16 mmol) and cooled to 0"С.С-2 (1,0 г, 2,0 ммоль), додавали в СНесСі» (2,4 мл), та реакції дозволяли нагрітися до кімнатної температури.C-2 (1.0 g, 2.0 mmol) was added in NaCl (2.4 mL) and the reaction was allowed to warm to room temperature.Після З годин реакцію піддавали аналізу ТРХ, потому розчин розбавляли СНесі» та промивали охолодженим льодом 1095 водним розчином НСІ.After 3 hours, the reaction was subjected to TRC analysis, then the solution was diluted with HCl and washed with an ice-cooled 1095 aqueous solution of HCl.Водний шар екстрагували три рази СНесі»,The aqueous layer was extracted three times by SNesi.комбіновані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (С- 3; ХЕСІ) як безбарвну піну.the combined organic layers were dried over Md5O", filtered and concentrated to give the desired product (C-3; HESI) as a colorless foam.Етап 4: (5)-2-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-2-(2-етоксикарбоніл-2-метил-пропіл)-1Н-індол-5- ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер До 3-11-(4-Хлор-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (0-3; 0,5 г, 1,05 ммоль) у ДМФ (2,5 мл) додавали М-ВОС-(5)-2-(толуол-4- сульфонілоксиметил)піролідину ( 0,39 г, 1,10 ммоль) та С52СОз (0,69 г, 2,1 ммоль). Реакцію перемішували при 45"С протягом 2 годин, і тоді додавали каталітичний калій йодид та реакцію нагрівали до 60"С протягом ночі.Stage 4: (5)-2-tert-Butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-2-(2-ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl)-1H-indol-5-yloxymethyl|-pyrrolidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester To 3-11-(4-Chloro-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxyl-1H-Indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid M-BOC-(5)-2-(toluene-4-sulfonyloxymethyl)pyrrolidine (0.39 g) was added to ethyl ester (0-3; 0.5 g, 1.05 mmol) in DMF (2.5 ml) , 1.10 mmol) and С52СО3 (0.69 g, 2.1 mmol). The reaction was stirred at 45°C for 2 hours, and then catalytic potassium iodide was added and the reaction was heated to 60°C overnight.Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс, промивали водою, сушили над Маг25О»:, фільтрували та концентрували.The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water, dried over Mag25O», filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі (0-1595 ЕАСс в гексанах), що дає бажаний продукт (С-4; Х:АСІ). Етап (5: (5)-2-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-карбокси-2-метил-пропіл)-1-(4-хлор-бензил)-1Н-індол-5- ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер Естер з етапу 4 (0,16 г, 0,26 ммоль) розчиняли в Меон (1 мл), ТГФф (1 мл) та воді (1 мл). Додавали літій гідроксид (0,6 г, 1,43 ммоль), та реакцію нагрівали протягом 12 годин поки вихідний матеріал не було видно при аналізі ТРХ.The residue was purified on silica gel (0-1595 EACs in hexanes) to give the desired product (C-4; X:ACI). Stage (5: (5)-2-3-tert-Butylsulfanyl-2-(2-carboxy-2-methyl-propyl)-1-(4-chloro-benzyl)-1H-indol-5-yloxymethyl|-pyrrolidine -1-carboxylic acid tert -butyl ester The ester from Step 4 (0.16 g, 0.26 mmol) was dissolved in Meon (1 mL), THF (1 mL), and water (1 mL). Lithium hydroxide (0 .6 g, 1.43 mmol), and the reaction was heated for 12 hours until the starting material was not visible by TRC analysis.Реакцію розбавляли водою, підкислювали до рН 5 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАбс.The reaction was diluted with water, acidified to pH 5 with citric acid and extracted with EUAbs.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.The combined organic layers were washed with water, dried over Md5O»4, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі (0-4095 ЕОАс в гексанах), що дає бажаний продукт (С-5; ХАСІ). схема її: НО си В, па ЕК Р Ох Зм ся лечо Раслжювь Кол -айсем о А-ФОЖ Оті й ПАН м х За Кк - Ж, . К їі в ще фі І НО й і: І пк п о а Ж-»х попав не шани пут ВЩРРЕЦ.The residue was purified on silica gel (0-4095 EOAc in hexanes) to give the desired product (C-5; Khasi). her scheme: NO si V, pa EK R Oh Zm sya lecho Raslzhyuv Kol -aysem o A-FOJ Oti and PAN m x Za Kk - Zh, . K ii in still fi I BUT y i: And pk p o a Zh-»h got not honors put VSHRRETS.КАС НМ 00 А-ФОЕ СВК БИЧ СВК НАУ ме 7 БМК поро р й шк ВЕ її й Й В шк й й т ч АД Ще МОВ маси ДИ щі што р ! но р.KAS NM 00 A-FOE SVK BYCH SVK NAU me 7 BMK poror r y shk VE her y Y V sk y y t h AD More LANGUAGES DY shchi shto r ! but r.З ей Й Мая ТЗ їьа Переклад написів на схемі 0: 1,4-діохапе - 1,4-діоксан; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ.Translation of inscriptions on scheme 0: 1,4-diohape - 1,4-dioxane; OME - DMF; TNE - THF.Приклад 4: Отримання сполуки 2-23, сполуки 2-24, сполуки 2-31, сполуки 2-32, сполуки 2-33, сполуки 2- 76, сполуки 2-77, сполуки 2-78, сполуки 2-79, сполуки 2-80, сполуки 2-81, сполуки 2-82, сполуки 2-84, сполуки 2-85, сполуки 2-99, сполуки 2-100, сполуки 2-101, сполуки 2-104, сполуки 2-108, сполуки 2-122, сполуки 2-135, сполуки 2-141, сполуки 2-148, сполуки 2-149, сполуки 2-150, сполуки 2-151, сполуки 2-156, сполуки 2-183, сполуки 2-184, сполуки 2-188, сполуки 2-189, сполуки 2-190, сполуки 2-191, сполуки 2-192, сполуки 2-193, сполуки 2-197, сполуки 2-198, сполуки 2-199, сполуки 2-200, сполуки 2-201, сполуки 2-202, сполуки 2-203, сполуки 2-204, сполуки 2-205; сполуки 2-207, сполуки 2-208, сполуки 2-209, сполуки 2-210, сполуки 2-211, сполуки 2-212, сполуки 2-213, сполуки 2-214, сполуки 2-215, сполуки 2-216, сполуки 2-217, сполуки 2-218, сполуки 2-219, сполуки 2-220, сполуки 2-221, сполуки 2-222, сполуки 2-223, сполуки 2-224, сполуки 2-225, сполуки 2-226, сполуки 2-227, сполуки 2-228, сполуки 2-229, сполуки 2-230, сполуки 2-231, сполуки 2-232, сполуки 2-233, сполуки 2-234, та сполуки 4-2.Example 4: Preparation of compound 2-23, compound 2-24, compound 2-31, compound 2-32, compound 2-33, compound 2-76, compound 2-77, compound 2-78, compound 2-79, compound 2-80, compounds 2-81, compounds 2-82, compounds 2-84, compounds 2-85, compounds 2-99, compounds 2-100, compounds 2-101, compounds 2-104, compounds 2-108, compounds 2-122, compounds 2-135, compounds 2-141, compounds 2-148, compounds 2-149, compounds 2-150, compounds 2-151, compounds 2-156, compounds 2-183, compounds 2-184, compounds 2-188, compounds 2-189, compounds 2-190, compounds 2-191, compounds 2-192, compounds 2-193, compounds 2-197, compounds 2-198, compounds 2-199, compounds 2-200, compounds 2-201, compounds 2-202, compounds 2-203, compounds 2-204, compounds 2-205; compounds 2-207, compounds 2-208, compounds 2-209, compounds 2-210, compounds 2-211, compounds 2-212, compounds 2-213, compounds 2-214, compounds 2-215, compounds 2-216, compounds 2-217, compounds 2-218, compounds 2-219, compounds 2-220, compounds 2-221, compounds 2-222, compounds 2-223, compounds 2-224, compounds 2-225, compounds 2-226, compound 2-227, compound 2-228, compound 2-229, compound 2-230, compound 2-231, compound 2-232, compound 2-233, compound 2-234, and compound 4-2.Сполуку 2-23, сполуку 2-24, сполуку 2-31, сполуку 2-32, сполуку 2-33, сполуку 2-76, сполуку 2-77, сполуку 2-78, сполуку 2-79, сполуку 2-80, сполуку 2-81, сполуку 2-82, сполуку 2-84, сполуку 2-85, сполуку 2- 99, сполуку 2-100, сполуку 2-101, сполуку 2-104, сполуку 2-108, сполуку 2-122, сполуку 2-135, сполуку 2-141, сполуку 2-148, сполуку 2-149, сполуку 2-150, сполуку 2-151, сполуку 2-156, сполуку 2-183, сполуку 2-184, сполуку 2-188, сполуку 2-189, сполуку 2-190, сполуку 2-191, сполуку 2-192, сполуку 2-193, сполуку 2-197, сполуку 2-198, сполуку 2-199, сполуку 2-200, сполуку 2-201, сполуку 2-202, сполуку 2-203, сполуку 2-204, сполуку 2-205; сполуку 2-207, сполуку 2-208, сполуку 2-209, сполуку 2-210, сполуку 2-211, сполуку 2-212, сполуку 2-213, сполуку 2-214, сполуку 2-215, сполуку 2-216, сполуку 2-217, сполуку 2-218, сполуку 2-219, сполуку 2-220, сполуку 2-221, сполуку 2-222, сполуку 2-223, сполуку 2-224, сполуку 2-225, сполуку 2-226, сполуку 2-227, сполуку 2-228, сполуку 2-229, сполуку 2-230, сполуку 2-231, сполуку 2-232, сполуку 2-233, сполуку 2-234, та сполуку 4-2, отримували як показано в схемі Ю.Compound 2-23, Compound 2-24, Compound 2-31, Compound 2-32, Compound 2-33, Compound 2-76, Compound 2-77, Compound 2-78, Compound 2-79, Compound 2-80, compound 2-81, compound 2-82, compound 2-84, compound 2-85, compound 2-99, compound 2-100, compound 2-101, compound 2-104, compound 2-108, compound 2-122, compound 2-135, compound 2-141, compound 2-148, compound 2-149, compound 2-150, compound 2-151, compound 2-156, compound 2-183, compound 2-184, compound 2-188, compound 2-189, compound 2-190, compound 2-191, compound 2-192, compound 2-193, compound 2-197, compound 2-198, compound 2-199, compound 2-200, compound 2-201, compound 2-202, compound 2-203, compound 2-204, compound 2-205; compound 2-207, compound 2-208, compound 2-209, compound 2-210, compound 2-211, compound 2-212, compound 2-213, compound 2-214, compound 2-215, compound 2-216, compound 2-217, compound 2-218, compound 2-219, compound 2-220, compound 2-221, compound 2-222, compound 2-223, compound 2-224, compound 2-225, compound 2-226, compound 2-227, compound 2-228, compound 2-229, compound 2-230, compound 2-231, compound 2-232, compound 2-233, compound 2-234, and compound 4-2 were prepared as shown in schemes of Yu.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі О, описано в синтезі 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І|4-(6- метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти (сполука 2-141).A detailed example of the reaction conditions shown in scheme O is described in the synthesis of 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I|4-(6-methoxy-pyridine-3 -yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-141).Етап 1: 3-(3-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1-І4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)- бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерStage 1: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-hydroxyl-1-I4-(4,4,5,5-tetramethyl-|1,3,2|dioxaborolan-2-yl)-benzyl|-1 H -indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl esterФенол із прикладу 3, етапу З (С-3, ХеВг; 35,0 г, 67,5 ммоль), біс(пінаколато)дибор (Сотрбрі-Віоск5; 25,0 г, 98,4 ммоль), та КОАс (19,9 г, 209,1 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (350 мл) та дегазували М2 протягом 30 хвилин.Phenol from Example 3, Step C (C-3, HeHg; 35.0 g, 67.5 mmol), bis(pinacolato)diboron (Sotrbri-Viosk5; 25.0 g, 98.4 mmol), and COAc (19 .9 g, 209.1 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (350 ml) and degassed M2 for 30 minutes.Додавали Расігаррі (2,5 г, 3,1 ммоль), та реакційну суміш дегазували додатково 30 хвилин М». Реакцію нагрівали при 857С протягом ночі.Rasigarri (2.5 g, 3.1 mmol) was added, and the reaction mixture was degassed for an additional 30 min. The reaction was heated at 857C overnight.Реакційну суміш розподіляли між водою та ЕЮАс, Водний шар екстрагували три рази ЕІЮОАс, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Мао», фільтрували та концентрували.The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc, the aqueous layer was extracted three times with EtOAc, the combined organic layers were washed with water, brine, dried over MAO, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (1595 ЕАс в гексанах), що дає бажаний продукт (0-1, 33,5 г).The crude material was purified on silica gel (1595 EAs in hexanes) to give the desired product (0-1, 33.5 g).Етап 2: 3-(3-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естерStep 2: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-hydroxyl-1-4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl -propionic acid ethyl ester0-1 (25,34 г. 44,8 ммоль), 5-бром-2-метоксипіридин (Сотрі-ріоск5; 10,9 г, 70,3 ммоль), та К»2СОз (15,5 г, 112,1 ммоль) розчиняли в ОМЕ (300 мл) та воді (150 мл) та дегазували М2 протягом 30 хвилин.0-1 (25.34 g, 44.8 mmol), 5-bromo-2-methoxypyridine (Sotririosc5; 10.9 g, 70.3 mmol), and K»2CO3 (15.5 g, 112, 1 mmol) was dissolved in OME (300 mL) and water (150 mL) and degassed M2 for 30 min.Додавали РА(РРз)а (1,6 г, 1,4 ммоль), та реакційну суміш дегазували М» протягом додаткових 15 хвилин.RA(PP3)a (1.6 g, 1.4 mmol) was added and the reaction mixture was degassed with M for an additional 15 min.Розчин нагрівали до 80"С протягом ночі, і тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕЮАсС і водою.The solution was heated to 80°C overnight and then cooled to room temperature and diluted with EtOAc and water.Водний шар екстрагували З рази ЕОАс, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували.The aqueous layer was extracted 3 times with EOAc, the combined organic layers were washed with water, brine, dried over Ma 5 O, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-895 ЕАсС в гексанах), що дає бажаний продукт (0-2, 23,7 г).The crude material was purified on silica gel (0-895 EAsC in hexanes) to give the desired product (0-2, 23.7 g).Етап 3: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерStep 3: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2 -yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl esterДо 3-(3-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1-І4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензилі-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (0-2; 6,5 г, 11,9 ммоль) в Месм (75 мл) додавали 2-бромметил-б- флуор-хінолін (3,14 г. 13,1 ммоль) та С52СОз (9,7 г, 29,8 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого РХМСОС показало повноту реакції.To 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-hydroxyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid 2-bromomethyl-b-fluoroquinoline (3.14 g, 13.1 mmol) and С52СО3 (9, 7 g, 29.8 mmol). The reaction was stirred at room temperature overnight, after which HPLC showed complete reaction.Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою, Водний шар екстрагували ЕАс та комбіновані органічні шари сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували.The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water, the aqueous layer was extracted with EAs and the combined organic layers were dried over Md5ox, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі (0 - 2595 ЕОАсС в гексанах), що дає бажаний продукт (0-3, 7,6 г).The residue was purified on silica gel (0-2595 EOAcC in hexanes) to give the desired product (0-3, 7.6 g).Етап 4: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислотаStep 4: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2 -yl)-2,2-dimethyl-propionic acid0-3 (6,58 г, 9,3 ммоль) розчиняли в Меон (36 мл), ТГФ (75 мл) та воді (36 мл). Додавали літій гідроксид (2,42 г, 57,7 ммоль), та реакцію нагрівали при 60"С протягом 6 годин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.0-3 (6.58 g, 9.3 mmol) was dissolved in Meon (36 mL), THF (75 mL), and water (36 mL). Lithium hydroxide (2.42 g, 57.7 mmol) was added, and the reaction was heated at 60°C for 6 hours until starting material was absent by TLC analysis.Реакцію розбавляли водою, підкислювали до рН 5 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАс.The reaction was diluted with water, acidified to pH 5 with citric acid and extracted with EtOAc.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.The combined organic layers were washed with water, dried over Md5O»4, filtered and concentrated.Залишок обробляли гексаном:ЕюАс (9:1) протягом ночі, та фільтрували, що дає бажаний продукт (0-4, 5,9 г).The residue was treated with hexane:EuAc (9:1) overnight and filtered to give the desired product (0-4, 5.9 g).Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-23, сполуки 2-24, сполуки 2-31, сполуки 2-32, сполуки 2-33, сполуки 2-76, сполуки 2-77, сполуки 2-78, сполуки 2-79, сполуки 2-80, сполуки 2-81, сполуки 2-82, сполуки 2- 84, сполуки 2-85, сполуки 2-99, сполуки 2-100, сполуки 2-101, сполуки 2-104, сполуки 2-108, сполуки 2-122, сполуки 2-135, сполуки 2-141, сполуки 2-148, сполуки 2-149, сполуки 2-150, сполуки 2-151, сполуки 2-156, сполуки 2-183, сполуки 2-184, сполуки 2-188, сполуки 2-189, сполуки 2-190, сполуки 2-191, сполуки 2-192, сполуки 2-193, сполуки 2-197, сполуки 2-198, сполуки 2-199, сполуки 2-200, сполуки 2-201, сполуки 2-202, сполуки 2-203, сполуки 2-204, сполуки 2-205; сполуки 2-207, сполуки 2-208, сполуки 2-209, сполуки 2-210, сполуки 2-211, сполуки 2-212, сполуки 2-213, сполуки 2-214, сполуки 2-215, та сполуки 4-2, показано в таблицях 1-4.Mass spectrometric data for compound 2-23, compound 2-24, compound 2-31, compound 2-32, compound 2-33, compound 2-76, compound 2-77, compound 2-78, compound 2-79, compounds 2-80, compounds 2-81, compounds 2-82, compounds 2-84, compounds 2-85, compounds 2-99, compounds 2-100, compounds 2-101, compounds 2-104, compounds 2-108, compounds 2-122, compounds 2-135, compounds 2-141, compounds 2-148, compounds 2-149, compounds 2-150, compounds 2-151, compounds 2-156, compounds 2-183, compounds 2-184, compounds 2-188, compounds 2-189, compounds 2-190, compounds 2-191, compounds 2-192, compounds 2-193, compounds 2-197, compounds 2-198, compounds 2-199, compounds 2-200, compounds 2-201, compounds 2-202, compounds 2-203, compounds 2-204, compounds 2-205; compound 2-207, compound 2-208, compound 2-209, compound 2-210, compound 2-211, compound 2-212, compound 2-213, compound 2-214, compound 2-215, and compound 4-2 , shown in Tables 1-4.Примітки:Notes:Для сполуки 2-33 протягом етапу З також алкілували імідазол, що дає кінцевий продукт.For compound 2-33, the imidazole was also alkylated during step C to give the final product.Для сполуки 2- 79 протягом етапу 4, етил-естер попередника також гідролізували, що дає кислоту в кінцевому продукті.For compound 2-79 during step 4, the precursor ethyl ester was also hydrolyzed, giving the acid in the final product.Для сполуки 2-80 після етапу З кетон у попереднику відновлювали натрій боргідридом, що дає спирт у кінцевому продукті.For compound 2-80, after step C, the ketone in the precursor was reduced with sodium borohydride, giving the alcohol in the final product.Для сполуки 2-100 протягом етапу також гідролізували 4 б-флуорпіридиніл у попереднику, що дає 6- метоксипіридиніл у кінцевому продукті.For compound 2-100, 4b-fluoropyridinyl in the precursor was also hydrolyzed during the step, giving 6-methoxypyridinyl in the final product.Для сполуки 2-104 після етапу З проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі на 6-бромпіридинілі у попереднику, що дає 6б-циклопропілпіридиніл у кінцевому продукті, як описано в прикладі 5, етап 2.For compound 2-104, Step C was followed by a Suzuki cross-coupling reaction on 6-bromopyridinyl in the precursor to give 6b-cyclopropylpyridinyl in the final product as described in Example 5, Step 2.Для сполуки 4-2, етап З не виконували.For compound 4-2, step C was not performed.Схема МО шк ше й що щі ше ей ОО яьх щі Оу ше ли Шк Своє ВАМ мо де-осЬКІ м и ОоМЕ ге ни ее Мей п а В ВК СА жене Ка Ша с ВЖЕ РНОю КИ и чі ре сс Ма МЕ, В.О р Не Бе но Х кожи й - о сином, М а що н КЕ 4Scheme MO shk she and what shchi she ey OO yakh shchi Ou she ly Shk Your VAM mo de-osKI m and OOME gene ny ee May p a V VK SA wife Ka Sha s ZHE RNOyu KI and chi re ss Ma ME, V. O r Ne Be no X kozhy y - o son, M a scho n KE 4Переклад написів на схемі Е: ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ.Translation of inscriptions on scheme E: OME - DMF; TNE - THF.Приклад 5: Отримання сполуки 2-30, сполуки 2-64, сполуки 2-73, сполуки 2-87, сполуки 2-88, сполуки 2- 97, сполуки 2-107, та сполуки 2-121.Example 5: Preparation of compound 2-30, compound 2-64, compound 2-73, compound 2-87, compound 2-88, compound 2-97, compound 2-107, and compound 2-121.Сполуку 2-30, сполуку 2-64, сполуку 2-73, сполуку 2-87, сполуку 2-88, сполуку 2-97, сполуку 2-107, та сполуку 2-121 отримували як показано в схемі Е.Compound 2-30, Compound 2-64, Compound 2-73, Compound 2-87, Compound 2-88, Compound 2-97, Compound 2-107, and Compound 2-121 were prepared as shown in Scheme E.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Е, описано в синтезі 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-73).A detailed example of the reaction conditions shown in Scheme E is described in the synthesis of 3-III-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-5-(5-methyl-pyridin- 2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-73).Етап 1: 3-П1-(4-Бром-бензил)-З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естерStage 1: 3-P1-(4-Bromo-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl- propionic acid ethyl esterДо 3-І1-(4-Бром-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (0-3; 0,25 г, 0,48 ммоль) у ДМФ (2 мл) додавали 2-хлорметил-5-метил-піридин гідрохлорид (0,13 г, 0,72 ммоль), С52СОз (0,39 г, 1,21 ммоль), та каталітичний тетрабутиламоніййодид.To 3-I1-(4-Bromo-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxyl-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (0-3; 0 .25 g, 0.48 mmol) in DMF (2 ml) was added 2-chloromethyl-5-methyl-pyridine hydrochloride (0.13 g, 0.72 mmol), С52СО3 (0.39 g, 1.21 mmol) , and catalytic tetrabutylammonium iodide.Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого способом РХМС показано повноту реакції.The reaction was stirred at room temperature overnight, after which the completeness of the reaction was shown by LCMS.Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою, водний шар екстрагували Е(ОАсС, та комбіновані органічні шари сушили над Мд5О5», фільтрували та концентрували.The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water, the aqueous layer was extracted with EtOAc, and the combined organic layers were dried over Md5O5, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-1595 ЕЮАсС в гексанах), що дає додатковий бажаний продукт (Е-1, 0,30 г).The crude material was purified on silica gel (0-1595 EtOAc in hexanes) to give additional desired product (E-1, 0.30 g).Етап 2: 3-(З3-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерStep 2: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|- 1H-indol-2 -yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl esterЕ-1 (0,06 г, 0,10 ммоль), 2-метокси-піридин-5-борна кислота (0,02 г, 0,14 ммоль) та КоСОз (0,03 г, 0,24 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1 мл) та воді (0,5 мл) та дегазували М2 протягом 10 хвилин.E-1 (0.06 g, 0.10 mmol), 2-methoxy-pyridine-5-boronic acid (0.02 g, 0.14 mmol) and CoCO3 (0.03 g, 0.24 mmol) were dissolved in OME (1 mL) and water (0.5 mL) and degassed M2 for 10 min.Додавали РА(РРПз)4 (0,01 г, 0,01 ммоль), та реакційну суміш дегазували Мг2 протягом додаткових 10 хвилин.RA(RPPz)4 (0.01 g, 0.01 mmol) was added, and the reaction mixture was degassed with Mg2 for an additional 10 minutes.Розчин нагрівали до 80"С протягом 4 годин, і тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕАсС та водою.The solution was heated to 80°C for 4 hours and then cooled to room temperature and diluted with EtOAc and water.Водний шар екстрагували З рази Е(Ас, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над МБО, фільтрували та концентрували.The aqueous layer was extracted with E(Ac), the combined organic layers were washed with water, brine, dried over MBO, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-5095 ЕЮАс в гексанах), що дає бажаний продукт (Е-2).The crude material was purified on silica gel (0-5095 EtOAc in hexanes) to give the desired product (E-2).Етап 3: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислотаStep 3: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2 -yl)-2,2-dimethyl-propionic acidБ-2 (0,22 г, 0,91 ммоль) розчиняли в Мен (0,1 мл), ТГФ (0,1 мл) та воді (0,1 мл). Додавали 1М водний розчин (0,1 мл) літій гідроксиду, та реакцію нагрівали при 60"С протягом 4 годин до визначення способом РХМС відсутності вихідного матеріалу.B-2 (0.22 g, 0.91 mmol) was dissolved in ME (0.1 mL), THF (0.1 mL), and water (0.1 mL). A 1M aqueous solution (0.1 ml) of lithium hydroxide was added, and the reaction was heated at 60"C for 4 hours until the absence of starting material was determined by LCMS.Реакцію розбавляли водою та ЕАс, підкислювали лимонною кислотою до рН 5 та екстрагували ЕТОАс.The reaction was diluted with water and EAC, acidified with citric acid to pH 5 and extracted with EtOAc.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Ма5оО, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (Е-4).The combined organic layers were washed with water, dried over Na 2 O, filtered and concentrated to give the desired product (E-4).Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-30, сполуки 2-64, сполуки 2-73, сполуки 2-87, сполуки 2-88, сполуки 2-97, сполуки 2-107, та сполуки 2-121 показано в таблицях 1-4.Mass spectrometry data for Compound 2-30, Compound 2-64, Compound 2-73, Compound 2-87, Compound 2-88, Compound 2-97, Compound 2-107, and Compound 2-121 are shown in Tables 1- 4.Примітки:Notes:Для сполуки 2-64 етапи 2 та З проводили у зворотному порядку.For compound 2-64, steps 2 and 3 were performed in reverse order.Для сполуки 2-87 протягом етапу З також гідролізували 5-ціанопіридил у попереднику, що дає 5- кабамоїлпіридил у кінцевому продукті.For compound 2-87, 5-cyanopyridyl in the precursor was also hydrolyzed during step C to give 5-carbamoylpyridyl in the final product.Для сполуки 2-88 етапи 2 та З проводили у зворотному порядку.For compound 2-88, steps 2 and 3 were performed in reverse order.Для сполуки 2-97 протягом етапу З також гідролізували б-ціанопіридил у попереднику, що дає 6- кабамоїлпіридил у кінцевому продукті.For compound 2-97, b-cyanopyridyl in the precursor was also hydrolyzed during step C to give 6-carbamoylpyridyl in the final product.Схема Є: ше З - од М не а, щи «РА о Ша у щі т пд | на х в вк Тов в пох Шу а, в Ше ши ж пон нь І : их, п нн см расьсов, Од одер с-сод РЕМ.Scheme E: ше З - од M ne а, шчи «RA о Ша у шчи t pd | na x v vk Tov v poh Shu a, v She shi z pon n I: ih, p nn cm rassov, Od oder s-sod REM.ККУ З еанохата ті й МЕ МО Мей о-8 кт яв г КА і В нн и Я сит ДОВ май - 7 СОН мл но я вк в ка ваKKU Z eanohata ti i ME MO May o-8 kt yav g KA i V nn i I sit DOV may - 7 SON ml no i vk v ka waПереклад написів на схемі Е: 1,4-діохапе - 1,4-діоксан; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФTranslation of the inscriptions on scheme E: 1,4-diohape - 1,4-dioxane; OME - DMF; TNE - THFПриклад 6: Отримання сполуки 2-1, сполуки 2-2, сполуки 2-3, сполуки 2-4, сполуки 2-5, сполуки 2-6, сполуки 2-7, сполуки 2-17, сполуки 2-18, сполуки 2-20, сполуки 2-34, сполуки 2-39, сполуки 2-41, сполуки 2- 43, сполуки 2-47, сполуки 2-55, сполуки 2-65, сполуки 2-67, сполуки 2-68, сполуки 2-90, сполуки 2-91, сполуки 2-92, сполуки 2-93, сполуки 2-94, сполуки 2-95, сполуки 2-96, сполуки 2-98, сполуки 2-102, сполуки 2-103, сполуки 2-105, сполуки 2-106, сполуки 2-109, сполуки 2-110, сполуки 2-111, сполуки 2-112, сполуки 2- 113, сполуки 2-114, сполуки 2-115, сполуки 2-116, сполуки 2-117, сполуки 2-118, сполуки 2-119, сполуки 2- 120, сполуки 2-125, сполуки 2-126, сполуки 2-127, сполуки 2-128, сполуки 2-129, сполуки 2-130, сполуки 2- 131, сполуки 2-136, сполуки 2-137, сполуки 2-138, сполуки 2-139, сполуки 2-140, сполуки 2-142, сполуки 2- 143, сполуки 2-144, сполуки 2-145, сполуки 2-146, сполуки 2-147, сполуки 2-157, сполуки 2-158, сполуки 2- 159, сполуки 2-160, сполуки 2-161, сполуки 2-162, сполуки 2-164, сполуки 2-165, сполуки 2-166, сполуки 2- 167, сполуки 2-168, сполуки 2-169, сполуки 2-171, сполуки 2-172, сполуки 2- 173, сполуки 2-174, сполуки 2- 175, сполуки 2-176, сполуки 2-177, сполуки 2-178, сполуки 2-179, сполуки 2-180, сполуки 2-181, сполуки 2- 182, сполуки 2-185, сполуки 2-186 та сполуки 2-187.Example 6: Preparation of compound 2-1, compound 2-2, compound 2-3, compound 2-4, compound 2-5, compound 2-6, compound 2-7, compound 2-17, compound 2-18, compound 2-20, compounds 2-34, compounds 2-39, compounds 2-41, compounds 2-43, compounds 2-47, compounds 2-55, compounds 2-65, compounds 2-67, compounds 2-68, compounds 2-90, compounds 2-91, compounds 2-92, compounds 2-93, compounds 2-94, compounds 2-95, compounds 2-96, compounds 2-98, compounds 2-102, compounds 2-103, compounds 2-105, compounds 2-106, compounds 2-109, compounds 2-110, compounds 2-111, compounds 2-112, compounds 2-113, compounds 2-114, compounds 2-115, compounds 2-116, compounds 2-117, compounds 2-118, compounds 2-119, compounds 2-120, compounds 2-125, compounds 2-126, compounds 2-127, compounds 2-128, compounds 2-129, compounds 2-130, compounds 2-131, compounds 2-136, compounds 2-137, compounds 2-138, compounds 2-139, compounds 2-140, compounds 2-142, compounds 2-143, compounds 2-144, compounds 2-145, compounds 2-146, compounds 2-147, compounds 2-157, compounds 2-158, compounds 2-159, compounds 2-160, compounds 2-161, compounds 2-162, sp gutters 2-164, compounds 2-165, compounds 2-166, compounds 2-167, compounds 2-168, compounds 2-169, compounds 2-171, compounds 2-172, compounds 2-173, compounds 2-174, compounds 2-175, compounds 2-176, compounds 2-177, compounds 2-178, compounds 2-179, compounds 2-180, compounds 2-181, compounds 2-182, compounds 2-185, compounds 2-186 and compounds 2-187.Сполуку 2-1, сполуку 2-2, сполуку 2-3, сполуку 2-4, сполуку 2-5, сполуку 2-6, сполуку 2-7, сполуку 2-17, сполуку 2-18, сполуку 2-20, сполуку 2-34, сполуку 2-39, сполуку 2-41, сполуку 2-43, сполуку 2-47, сполуку 2- 55, сполуку 2-65, сполуку 2-67, сполуку 2-68, сполуку 2-90, сполуку 2-91, сполуку 2-92, сполуку 2-93, сполуку 2-94, сполуку 2-95, сполуку 2-96, сполуку 2-98, сполуку 2-102, сполуку 2-103, сполуку 2-105, сполуку 2-106, сполуку 2-109, сполуку 2-110, сполуку 2-111, сполуку 2-112, сполуку 2-113, сполуку 2-114, сполуку 2-115, сполуку 2-116, сполуку 2-117, сполуку 2-118, сполуку 2-119, сполуку 2-120, сполуку 2-125, сполуку 2-126, сполуку 2-127, сполуку 2-128, сполуку 2-129, сполуку 2-130, сполуку 2-131, сполуку 2-136, сполуку 2-137, сполуку 2-138, сполуку 2-139, сполуку 2-140, сполуку 2-142, сполуку 2-143, сполуку 2-144, сполуку 2-145, сполуку 2-146, сполуку 2-147, сполуку 2-157, сполуку 2-158, сполуку 2-159, сполуку 2-160, сполуку 2-161,Compound 2-1, Compound 2-2, Compound 2-3, Compound 2-4, Compound 2-5, Compound 2-6, Compound 2-7, Compound 2-17, Compound 2-18, Compound 2-20, compound 2-34, compound 2-39, compound 2-41, compound 2-43, compound 2-47, compound 2-55, compound 2-65, compound 2-67, compound 2-68, compound 2-90, compound 2-91, compound 2-92, compound 2-93, compound 2-94, compound 2-95, compound 2-96, compound 2-98, compound 2-102, compound 2-103, compound 2-105, compound 2-106, compound 2-109, compound 2-110, compound 2-111, compound 2-112, compound 2-113, compound 2-114, compound 2-115, compound 2-116, compound 2-117, compound 2-118, compound 2-119, compound 2-120, compound 2-125, compound 2-126, compound 2-127, compound 2-128, compound 2-129, compound 2-130, compound 2-131, compound 2-136, compound 2-137, compound 2-138, compound 2-139, compound 2-140, compound 2-142, compound 2-143, compound 2-144, compound 2-145, compound 2-146, compound 2-147, compound 2-157, compound 2-158, compound 2-159, compound 2-160, compound 2-161,сполуку 2-162, сполуку 2-164, сполуку 2-165, сполуку 2-166, сполуку 2-167, сполуку 2-168, сполуку 2-169, сполуку 2-171, сполуку 2-172, сполуку 2-173, сполуку 2-174, сполуку 2-175, сполуку 2-176, сполуку 2-177, сполуку 2-178, сполуку 2-179, сполуку 2-180, сполуку 2-181, сполуку 2-182, сполуку 2-185, сполуку 2-186 та сполуку 2-187 отримували як показано в схемі Р.compound 2-162, compound 2-164, compound 2-165, compound 2-166, compound 2-167, compound 2-168, compound 2-169, compound 2-171, compound 2-172, compound 2-173, compound 2-174, compound 2-175, compound 2-176, compound 2-177, compound 2-178, compound 2-179, compound 2-180, compound 2-181, compound 2-182, compound 2-185, compound 2-186 and compound 2-187 were obtained as shown in Scheme P.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Е, описано в синтезі 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти (сполука 2-140).A detailed example of the reaction conditions shown in scheme E is described in the synthesis of 3-(3-tert-butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-2-yl )-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-140).Етап 1: 3-П1-(4-Бром-бензил)-З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естерStage 1: 3-P1-(4-Bromo-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl- propionic acid ethyl esterДо 3-І1-(4-Бром-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (С-3; 2,0 г, 3,9 ммоль) в Месм (25 мл) додавали 2-бромметил-б-флуор-хінолін (1,0 г, 4,2 ммоль) та С52СОз (2,5 г, 7,7 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого способом РХМС показано повноту реакції.To 3-I1-(4-Bromo-benzyl)-3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxyl-1H-indol-2-yl|-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (C-3; 2 .0 g, 3.9 mmol) in Mesm (25 ml) was added 2-bromomethyl-b-fluoro-quinoline (1.0 g, 4.2 mmol) and C52CO3 (2.5 g, 7.7 mmol). The reaction was stirred at room temperature overnight, after which the completeness of the reaction was shown by LCMS.Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою, водний шар екстрагували ЕОАс, та комбіновані органічні шари сушили над Моа5О»4, фільтрували та концентрували.The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water, the aqueous layer was extracted with EtOAc, and the combined organic layers were dried over Moa 5 O 4 , filtered and concentrated.Залишок перекристалізовували в ЕОАс:гексані, що дає бажаний продукт (Е-1, 1,9 г). Фільтрат концентрували та очищали на силікагелі (0-1595 ЕТОАс в гексанах), що дає додатковий 1 г Б-1.The residue was recrystallized in EOAc:hexane to give the desired product (E-1, 1.9 g). The filtrate was concentrated and purified on silica gel (0-1595 EtOAc in hexanes), giving an additional 1 g of B-1.Етап 2: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(6-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил- І1,3,2Ідіоксаборолан-2-іл)-бензилі-1 Н-індол-2-ілу-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерStage 2: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(6-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-11,3,2Idioxaborolan-2- yl)-benzyl-1H-indol-2-yl-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl esterЕ-1 (1,0 г, 1,5 ммоль), біс(пінаколато)дибор (Сотрі-Віоск5; 1,1 г, 4,3 ммоль), та КОАс (0,44 г. 4,5 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (15 мл) та дегазували М» протягом 10 хвилин у герметизованій посудині.E-1 (1.0 g, 1.5 mmol), bis(pinacolato)diboron (Sotri-Viosk5; 1.1 g, 4.3 mmol), and COAc (0.44 g, 4.5 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (15 mL) and degassed M" for 10 minutes in a sealed vessel.Додавали Расігаррі (0,13 г, 0,16 ммоль) та реакційну суміш дегазували додаткових 10 хвилин М»г2. Посудину герметизували та реакцію нагрівали при 957С протягом ночі.Rasigarri (0.13 g, 0.16 mmol) was added and the reaction mixture was degassed for an additional 10 min. The vessel was sealed and the reaction was heated at 957°C overnight.Реакційну суміш розподіляли між водою та ЕАс, водний шар екстрагували три рази Е(Ас, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували.The reaction mixture was partitioned between water and EAs, the aqueous layer was extracted three times with EAs, the combined organic layers were washed with water, brine, dried over Ma5O, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-2095 ЕТЮАс в гексанах), що дає бажаний продукт (БЕ-2).The crude material was purified on silica gel (0-2095 EtOAc in hexanes) to give the desired product (BE-2).Етап 3: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерStep 3: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2 -yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl esterЕ-2 (0,25 г, 0,35 ммоль), 2-бром-6б-метоксипіридин (0,09 г, 0,48 ммоль) та К»СО»з (0,15 г, 1,05 ммоль) розчиняли в ОМЕ (3,5 мл) та воді (1,8 мл) і дегазували М» протягом 10 хвилин.E-2 (0.25 g, 0.35 mmol), 2-bromo-6b-methoxypyridine (0.09 g, 0.48 mmol) and K»CO»z (0.15 g, 1.05 mmol) was dissolved in OME (3.5 ml) and water (1.8 ml) and degassed M" for 10 minutes.Додавали РА(РРПз)4 (0,06 г, 0,05 ммоль), та реакційну суміш дегазували М» протягом додаткових 10 хвилин.RA(PRPz)4 (0.06 g, 0.05 mmol) was added, and the reaction mixture was degassed with M for an additional 10 minutes.Розчин нагрівали до 8570 протягом 4 годин, і тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕІАс та водою.The solution was heated to 8570 for 4 hours and then cooled to room temperature and diluted with EIAs and water.Водний шар екстрагували З рази ЕІЮАсС, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Ма5о», фільтрували та концентрували.The aqueous layer was extracted 3 times with EtOAc, the combined organic layers were washed with water, brine, dried over Ma50, filtered and concentrated.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-2595 ЕАс в гексанах), що дає бажаний продукт (Б-3).The crude material was purified on silica gel (0-2595 EAs in hexanes) to give the desired product (B-3).Етап 4: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислотаStep 4: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-(b-fluoro-quinolin-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-2-yl)-benzyl|-1H-indol-2 -yl)-2,2-dimethyl-propionic acidЕ-3 (0,22 г, 0,391 ммоль) розчиняли в Меон (1,5 мл), ТГФ (3 мл) та воді (1,5 мл). Додавали літій гідроксид (0,08 г, 1,9 ммоль), та реакцію нагрівали при 60"С протягом 3,5 годин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.E-3 (0.22 g, 0.391 mmol) was dissolved in Meon (1.5 mL), THF (3 mL), and water (1.5 mL). Lithium hydroxide (0.08 g, 1.9 mmol) was added, and the reaction was heated at 60°C for 3.5 hours until there was no starting material by TLC analysis.Реакцію розбавляли водою, підкислювали лимонною кислотою до рн 5 та екстрагували ЕЮАс.The reaction was diluted with water, acidified with citric acid to pH 5 and extracted with EtOAc.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (Е-4).The combined organic layers were washed with water, dried over Md 5 O 4 , filtered and concentrated to give the desired product (E-4).Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-1, сполуки 2-2, сполуки 2-3, сполуки 2-4, сполуки 2-5, сполуки 2-6, сполуки 2-7, сполуки 2-17, сполуки 2-18, сполуки 2-20, сполуки 2-34, сполуки 2-39, сполуки 2-41, сполуки 2-43, сполуки 2-47, сполуки 2-55, сполуки 2-65, сполуки 2-67, сполуки 2-68, сполуки 2-90, сполуки 2-91, сполуки 2-92, сполуки 2-93, сполуки 2-94, сполуки 2-95, сполуки 2-96, сполуки 2-98, сполуки 2-102, сполуки 2-103, сполуки 2-105, сполуки 2-106, сполуки 2-109, сполуки 2-110, сполуки 2-111, сполуки 2-112, сполуки 2- 113, сполуки 2-114, сполуки 2-115, сполуки 2-116, сполуки 2-117, сполуки 2-118, сполуки 2-119, сполуки 2- 120, сполуки 2-125, сполуки 2-126, сполуки 2-127, сполуки 2-128, сполуки 2-129, сполуки 2-130, сполуки 2- 131, сполуки 2-136, сполуки 2-137, сполуки 2-138, сполуки 2-139, сполуки 2-140, сполуки 2-142, сполуки 2- 143, сполуки 2-144, сполуки 2-145, сполуки 2-146, сполуки 2-147, сполуки 2-157, сполуки 2-158, сполуки 2- 159, сполуки 2-160, сполуки 2-161, сполуки 2-162, сполуки 2-164, сполуки 2-165, сполуки 2-166, сполуки 2- 167, сполуки 2-168, сполуки 2-169, сполуки 2-171, сполуки 2-172, сполуки 2- 173, сполуки 2-174, сполуки 2- 175, сполуки 2-176, сполуки 2-177, сполуки 2-178, сполуки 2-179, сполуки 2-180, сполуки 2-181, сполуки 2- 182, сполуки 2-185, сполуки 2-186 та сполуки 2-187 показано в таблицях 1-4.Mass spectrometric data for compound 2-1, compound 2-2, compound 2-3, compound 2-4, compound 2-5, compound 2-6, compound 2-7, compound 2-17, compound 2-18, compounds 2-20, compounds 2-34, compounds 2-39, compounds 2-41, compounds 2-43, compounds 2-47, compounds 2-55, compounds 2-65, compounds 2-67, compounds 2-68, compounds 2-90, compounds 2-91, compounds 2-92, compounds 2-93, compounds 2-94, compounds 2-95, compounds 2-96, compounds 2-98, compounds 2-102, compounds 2-103, compounds 2-105, compounds 2-106, compounds 2-109, compounds 2-110, compounds 2-111, compounds 2-112, compounds 2-113, compounds 2-114, compounds 2-115, compounds 2-116, compounds 2-117, compounds 2-118, compounds 2-119, compounds 2-120, compounds 2-125, compounds 2-126, compounds 2-127, compounds 2-128, compounds 2-129, compounds 2-130, compounds 2-131, compounds 2-136, compounds 2-137, compounds 2-138, compounds 2-139, compounds 2-140, compounds 2-142, compounds 2-143, compounds 2-144, compounds 2-145, compounds 2-146, compounds 2-147, compounds 2-157, compounds 2-158, compounds 2-159, compounds 2-160, compounds 2-161, compounds 2- 162, compounds 2-164, compounds 2-165, compounds 2-166, compounds 2- 167, compounds 2-168, compounds 2-169, compounds 2-171, compounds 2-172, compounds 2- 173, compounds 2- 174, compounds 2-175, compounds 2-176, compounds 2-177, compounds 2-178, compounds 2-179, compounds 2-180, compounds 2-181, compounds 2- 182, compounds 2-185, compounds 2- 186 and compounds 2-187 are shown in Tables 1-4.Примітки:Notes:Для сполуки 2-17 протягом етапу 4 також гідролізували б-метоксипіридазиніл у попереднику, що дає 6- гідроксипіридазиніл у кінцевому продукті.For compound 2-17, b-methoxypyridazinyl in the precursor was also hydrolyzed during step 4, giving 6-hydroxypyridazinyl in the final product.Для сполуки 2-172 після етапу 2, З-трет-бутилсульфаніл у попереднику окиснювали м- хлорпероксибензойною кислотою, що дає 2-метилпропан-2-сульфоніл у кінцевому продукті.For compound 2-172, after step 2, the 3-tert-butylsulfanyl in the precursor was oxidized with m-chloroperoxybenzoic acid to give 2-methylpropane-2-sulfonyl in the final product.Для сполуки 2-173 після етапу 2, компонент З-трет-бутилсульфанілу в попереднику окиснювали м- хлорпероксибензойною кислотою, що дає компонент 2-метилпропан-2-сульфінілу у кінцевому продукті.For compound 2-173, after step 2, the 3-tert-butylsulfanyl component in the precursor was oxidized with m-chloroperoxybenzoic acid to give the 2-methylpropane-2-sulfinyl component in the final product.Схема: ві ОК ТА що УК ха М Й вия Ж денну ня я у ух фр. їй х СК шк РЕК ЧА Ук м а х у РУ ще Ви їх ВТ. ек З сЕ "ДЗ ЗЕ й й ща Й Но їм щ-еВ3 Переклад написів на схемі 0: ТНЕ - ТГФ Приклад 7: 3-(5-((5)-1-Ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметокси)-З-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(б-метокси- піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-Індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота Етап 1: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-|(5)-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-г2-ілуметокси|-1-(4-(б-метокси-піридазин- З-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер (5)-2-(З-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-етоксикарбоніл-2-метил-пропіл)-1-(4-(б-метокси-піридазин-3-іл)- бензилі|-1Н-індол-5-ілоксиметил)-2,3-дигідро-індол-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер, (0,23 г, 0,30 ммоль) розчиняли в СНеСі2 (1,5 мл). Додавали ТРА (1,5 мл) та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.Scheme: vi OK TA that UK ha M Y vya Jh nya i uh fr. her x SK shk REK CHA Uk m a h u RU still You their VT. ek Z se "DZ ZE y y shcha Y No im sh-eV3 Translation of inscriptions on scheme 0: TNE - THF Example 7: 3-(5-((5)-1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indole) -2-ylmethoxy)-3-tert-butylsulfanyl-1-|4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-1H-Indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid Stage 1: 3-(3-tert-Butylsulfanyl-5-|(5)-1-(2,3-dihydro-1H-indol-12-ylmethoxy|-1-(4-(b-methoxy-pyridazine-Z -yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (5)-2-(3-tert-Butylsulfanyl-2-(2-ethoxycarbonyl-2-methyl) -propyl)-1-(4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-5-yloxymethyl)-2,3-dihydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester , (0.23 g, 0.30 mmol) was dissolved in SiCl2 (1.5 mL), TPA (1.5 mL) was added, and the reaction was stirred at room temperature for 10 min until starting material was absent by TLC analysis.Розчин концентрували у вакуумі, та сирий продукт (0-1) застосовували далі без очищення.The solution was concentrated in vacuo, and the crude product (0-1) was used further without purification.Етап 2: 3-5-(5)-1-Ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметокси)-З-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(б-метокси- піридазин-3-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер (1-1 (0,30 ммоль) розчиняли в СНесі» (1 мл). Додавали діїзопропілетиламін (0,5 мл), а потім - оцтовий ангідрид (33 мкл, 0,35 ммоль), та реакцію перемішували при кімнатній температурі до визначення способом РХМС відсутності вихідного матеріалу.Step 2: 3-5-(5)-1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethoxy)-3-tert-butylsulfanyl-1-|4-(b-methoxy-pyridazine-3- yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (1-1 (0.30 mmol) was dissolved in CHN (1 ml). Diisopropylethylamine (0 .5 ml), and then - acetic anhydride (33 μl, 0.35 mmol), and the reaction was stirred at room temperature until the absence of starting material was determined by LCMS.Реакцію розбавляли СНоСіІ»г та МеонН, концентрували, перерозчиняли в СНоСі» та промивали водою, сушили над Ма»25О:, фільтрували та концентрували.The reaction was diluted with СНоСиИ»g and MeonH, concentrated, redissolved in СНоСи» and washed with water, dried over Ma»25О:, filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт ((-2). Етап 3: 3-(5-((5)-1-Ацетил-2,3-дигідро-1 Н-індол-2-ілметокси)-3- трет-бутилсульфаніл-1-|4-(б-метокси- піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-Індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (5-2 (0,05 г, 0,07 ммоль) розчиняли в Меон (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) та воді (0,5 мл). Додавали літій гідроксид (0,03 г, 0,7 ммоль), та реакцію нагрівали при 60"С протягом 6 годин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.The residue was purified on silica gel to give the desired product ((-2). Step 3: 3-(5-((5)-1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethoxy)-3- tert-butylsulfanyl-1-|4-(b-methoxy-pyridazin-3-yl)-benzyl|-1H-Indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid (5-2 (0.05 g, 0.07 mmol) was dissolved in Meon (0.5 mL), THF (0.5 mL), and water (0.5 mL). Lithium hydroxide (0.03 g, 0.7 mmol) was added, and the reaction heated at 60"C for 6 hours until the absence of starting material according to TRC analysis.Реакцію розбавляли водою, підкислювали лимонною кислотою до рн 5 та екстрагували ЕЮАс.The reaction was diluted with water, acidified with citric acid to pH 5 and extracted with EtOAc.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували.The combined organic layers were washed with water, dried over Ma 5 O 4 , filtered and concentrated.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (0-3). Схема КН: НЯ хх, ная АС В о я її -е 3 де ау носно шен АЮ СНАХ, х Го3 а х дру кі Ус в ге цЦА ді хи т шу Мав, ві пилу мок Кошти ТА, СН М шен Ле я М МК, ве М Уне КЗ ща но ща НАХ ешї в - чн Ов п дм М НА Переклад написів на схемі Н: ТРА -ТФА; ТНЕ - ТГФThe residue was purified on silica gel to give the desired product (0-3). KN scheme: NYA xx, naya AS V o i her -e 3 de au nosno shen AYU SNAH, x Go3 a x dru ki Usvge tsCA dihi tshu Mav, vi pilum mok Koshty TA, SN M shen Le i M MK, ve M Une KZ shcha no shcha NAH yeshi v - chn Ov p dm M NA Translation of inscriptions on scheme H: ТРА -ТФА; TNE - THFПриклад 8: Отримання сполуки 2-8, сполуки 2-9, сполуки 2-10, сполуки 2-11, сполуки 2-12, сполуки 2-13, сполуки 2-14, сполуки 2-15, сполуки 2-16, сполуки 2-22, сполуки 2-25, сполуки 2-26, сполуки 2-27, сполуки 2- 28, сполуки 2-29, сполуки 2-123, сполуки 2-124; сполуки 2-132, сполуки 2-133, сполуки 2-134; сполуки 2-163, сполуки 2-170 та сполуки 2-194. Сполуки 2-8, сполуки 2-9, сполуки 2-10, сполуки 2-11, сполуки 2-12, сполуки 2-13, сполуки 2-14, сполуки 2-15, сполуки 2-16, сполуки 2-22, сполуки 2-25, сполуки 2-26, сполуки 2-27, сполуки 2-28, сполуки 2-29, сполуки 2-123, сполуки 2-124; сполуки 2-132, сполуки 2-133, сполуки 2-134; сполуки 2-163, сполуки 2-170 та сполуки 2-194 отримували як показано в схемі Н. Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Н, описано в синтезі 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-цдциклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-ілІ)-2,2-диметил-пропіонової кислоти (сполука 2-124). Етап 1: 3-(5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонової кислоти етил-естер Алюміній хлорид (0,18 г, 1,37 ммоль) суспендували в СНеосі?» (1 мл) та воді (19 мкл, 1,0 ммоль) додавали повільно при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 5 хвилин і тоді охолоджували до 0"С. 3- (5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)- 2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер (0,12 г, 0,17 ммоль) додавали в СНоСіг (1 мл), та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Коли не спостерігали наявність вихідного матеріалу способом ТРХ, додавали воду та суміш екстрагували СНесСі». Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали, що дає бажаний продукт (Н-Example 8: Preparation of compounds 2-8, compounds 2-9, compounds 2-10, compounds 2-11, compounds 2-12, compounds 2-13, compounds 2-14, compounds 2-15, compounds 2-16, compounds 2-22, compounds 2-25, compounds 2-26, compounds 2-27, compounds 2-28, compounds 2-29, compounds 2-123, compounds 2-124; compounds 2-132, compounds 2-133, compounds 2-134; compounds 2-163, compounds 2-170 and compounds 2-194. Compounds 2-8, Compounds 2-9, Compounds 2-10, Compounds 2-11, Compounds 2-12, Compounds 2-13, Compounds 2-14, Compounds 2-15, Compounds 2-16, Compounds 2-22, compounds 2-25, compounds 2-26, compounds 2-27, compounds 2-28, compounds 2-29, compounds 2-123, compounds 2-124; compounds 2-132, compounds 2-133, compounds 2-134; compounds 2-163, compounds 2-170, and compounds 2-194 were obtained as shown in Scheme H. A detailed example of the reaction conditions shown in Scheme H is described in the synthesis of 3-(5-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-cdcyclobutylmethyl -1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-ylI)-2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2-124). Step 1: 3-(5-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl - propionic acid ethyl ester Aluminum chloride (0.18 g, 1.37 mmol) was suspended in SNeos? (1 mL) and water (19 μL, 1.0 mmol) were added slowly at room temperature. The mixture was stirred for 5 minutes and then cooled to 0"C. 3-(5-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-tert-butylsulfanyl-1-(4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl) |-1H-indol-2-yl)-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (0.12 g, 0.17 mmol) was added to CH2Cl2 (1 mL), and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. When no starting material was observed by TLC, water was added and the mixture was extracted with SNSi". The combined organic layers were washed with water, dried over Md5O", filtered and concentrated. The residue was purified to give the desired product (H-1). Етап 2: 3-5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутанкарбоніл-1-І4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензил|-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер До Н-1 (0,10 г, 0,17 ммоль) у дихлоретані (5 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (57 мкл, 0,50 ммоль) та алюміній хлорид (0,09 г, 0,66 ммоль). Реакцію нагрівали під Мо протягом 1,5 годин і тоді охолоджували до кімнатної температури та гасили насиченим водним калій натрій тартратом. Суміш екстрагували ЕАс, та комбіновані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували, концентрували та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (Н-2). Етап 3: 3-5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер Н-2 (0,05 г, 0,08 ммоль) суспендували в СНосСі», та краплями додавали натрій боргідрид (0,03 г, 0,8 ммоль) в ТРА (1 мл) та СНесі» (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, і тоді гасили водою та підлужували твердими гранулами Маон. Суміш екстрагували СНеосі», та комбіновані органічні шари сушили над Ма5О, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (Н-3). Етап 4: 0 3-5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота Н-З (0,03 г, 0,04 ммоль) розчиняли в Меон (0,5 мл) та ТГФ (0,5 мл). Додавали водний літій гідроксид (1М, 0,5 мл), та реакцію нагрівали при 60"7С протягом 4 годин до визначення способом РХМС відсутності вихідного матеріалу. Реакцію розбавляли водою, підкислювали лимонною кислотою до рН 5 та екстрагували ЕЮАс. Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (Н-4). Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-8, сполуки 2-9, сполуки 2-10, сполуки 2-11, сполуки 2-12, сполуки 2-13, сполуки 2-14, сполуки 2-15, сполуки 2-16, сполуки 2-22, сполуки 2-25, сполуки 2-26, сполуки 2- 27, сполуки 2-28, сполуки 2-29, сполуки 2-123, сполуки 2-124; сполуки 2-132, сполуки 2-133, сполуки 2-134; сполуки 2-163, сполуки 2-170, та сполуки 2-194, показано в таблицях 1-4. (0035) Примітки: Для сполуки 2-8 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-9 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-10 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-11 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-12 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-15 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-16 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-25 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-26 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-27 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-28 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-123 проводили тільки етапи 1, 2, та 4.1). Step 2: 3-5-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-cyclobutanecarbonyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2, 2-dimethyl-propionic acid ethyl ester To H-1 (0.10 g, 0.17 mmol) in dichloroethane (5 ml) was added cyclobutanecarbonyl chloride (57 μl, 0.50 mmol) and aluminum chloride (0.09 g, 0.66 mmol). The reaction was heated under Mo for 1.5 hours and then cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous potassium sodium tartrate. The mixture was extracted with EAs and the combined organic layers were dried over Md 5 O, filtered, concentrated and purified on silica gel to give the desired product (H-2). Step 3: 3-5-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-cyclobutylmethyl-1-14-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl|-1H-indol-2-yl)-2, 2-dimethyl-propionic acid ethyl ester H-2 (0.05 g, 0.08 mmol) was suspended in CH2Cl3, and sodium borohydride (0.03 g, 0.8 mmol) was added dropwise in TPA (1 mL) and SNesi" (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then quenched with water and basified with solid Mahon granules. The mixture was extracted with SN20, and the combined organic layers were dried over Ma 5 O, filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel, which gave the desired product (H-3). Step 4: 0 3-5-(Benzothiazol-2-ylmethoxy)-3-cyclobutylmethyl-1-I4-(b-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl-1H-indol-2-yl)-2, 2-Dimethyl-propionic acid H-Z (0.03 g, 0.04 mmol) was dissolved in Meon (0.5 mL) and THF (0.5 mL). Aqueous lithium hydroxide (1M, 0.5 ml) was added, and the reaction was heated at 60-7C for 4 hours until the absence of starting material was determined by LCMS. The reaction was diluted with water, acidified with citric acid to pH 5 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water , dried over Ma5O»4, filtered and concentrated to give the desired product (H-4). Mass spectrometric data for compound 2-8, compound 2-9, compound 2-10, compound 2-11, compound 2-12 , compounds 2-13, compounds 2-14, compounds 2-15, compounds 2-16, compounds 2-22, compounds 2-25, compounds 2-26, compounds 2-27, compounds 2-28, compounds 2-29 , Compound 2-123, Compound 2-124, Compound 2-132, Compound 2-133, Compound 2-134, Compound 2-163, Compound 2-170, and Compound 2-194 are shown in Tables 1-4. ( 0035) Notes: For compound 2-8, only steps 1, 2, and 4 were performed. For compound 2-9, only steps 1 and 4 were performed. For compound 2-10, only steps 1, 2, and 4 were performed. For compound 2- 11, only steps 1 and 4 were performed. For compounds 2-12, only eta was performed pi 1, 2, and 4. For compound 2-15, only steps 1, 2, and 4 were performed. For compound 2-16, only steps 1, 2, and 4 were performed. For compound 2-25, only steps 1 and 4 were performed. For compound 2-26, only steps 1, 2, and 4 were performed. For compound 2-27, only steps 1 and 4 were performed. For compound 2-28, only steps 1, 2, and 4 were performed. For compound 2-123, only steps were performed 1, 2, and 4.Схема Є Я осв, КУ НХК, Ка ХВ, ри ТУ СН. ПЕ їз ХВ. с м ЕЗ ма Со Ка ВКМ. манСо» ж й хх Вк рневі ВЕ МН, І 7 МАМ, Ми М ся СЕ: що ; їх М ше ! 7 ї-й ке Переклад написів на схемі І: ОМЕ - ДМФ Приклад 9: Отримання сполуки 1-1, сполуки 1-3, сполуки 1-7, сполуки 1-8, сполуки 1-9, сполуки 1-10, сполуки 1-11, сполуки 1-12, сполуки 1-13, сполуки 1-14 та сполуки 1-15. Сполуки 1-1, сполуки 1-3, сполуки 1-7, сполуки 1-8, сполуки 1-9, сполуки 1-10, сполуки 1-11, сполуки 1- 12, сполуки 1-13, сполуки 1-14 та сполуки 1-15. отримували як описано в схемі І. Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Н описано в синтезі 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-хлоро-бензил)-5-ізопропіл-1 Н- індол-2-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-2,2-диметил-пропіонаміду. Етап 1: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-ізопропіл-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіоніл хлорид До 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-ізопропіл-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти (отримана згідно із процедурами, описаними в патенті США 5,081,138 видан. дап 14, 1992; 0,25 г, 0,53 ммоль) суспендованої в СНесСі» (5 мл) додавали оксалілхлорид (48 мкл, 0,56 ммоль) та каталітичнийThe scheme is E I osv, KU NHK, Ka XV, ry TU SN. PE iz KhV. s m EZ ma So Ka VKM. manSo" same and xx Vk rnevi VE MN, I 7 MAM, We M sia SE: what ; their M she! 7th-th ke Translation of the inscriptions on scheme I: OME - DMF Example 9: Preparation of compound 1-1, compound 1-3, compound 1-7, compound 1-8, compound 1-9, compound 1-10, compound 1 -11, compounds 1-12, compounds 1-13, compounds 1-14 and compounds 1-15. Compounds 1-1, compounds 1-3, compounds 1-7, compounds 1-8, compounds 1-9, compounds 1-10, compounds 1-11, compounds 1-12, compounds 1-13, compounds 1-14 and compounds 1-15. was obtained as described in scheme I. A detailed example of the reaction conditions shown in scheme H is described in the synthesis of 3-(3-tert-butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-5-isopropyl-1H-indol-2-yl |-M-(2-hydroxy-ethyl)-2,2-dimethyl-propionamide. Step 1: 3-III-tert-Butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-5-isopropyl-1H-indole- 2-yl|-2,2-dimethyl-propionyl chloride To 3-13-tert-butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-5-isopropyl-1H-indol-2-yl|-2,2- of dimethyl propionic acid (obtained according to the procedures described in the US patent 5,081,138 ed. supp. 14, 1992; 0.25 g, 0.53 mmol) suspended in SNCl (5 ml) was added oxalyl chloride (48 μl, 0.56 mmol ) and catalyticДМФ. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і тоді концентрували, що дає 1-1, який застосовували далі без очищення. Етап 2: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-ізопропіл-1 Н-індол-2-іл|-М-(2-гідроксил-етил)-2,2- диметил-пропіонамід До 1-1 (0,18 ммоль) в СНоСі» додавали триетиламін (0,1 мл, 0,70 ммоль) та 2-аміноетанол (10 мкл, 0,19 ммоль). Реакцію перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі й тоді концентрували та очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексани), що дає бажаний продукт (І-2). Етап 3: 5-(4-(ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2,2-диметил-пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-індол-1-ілметилі- феніл)-(1,3,оксадіазол-2-іламін До 4-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2,2-диметил-пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-індол-1-ілметил|-бензойної кислоти гідразиду (0,05 г, 0,10 ммоль) у ДМФ (1 мл) додавали С-(ді-імідазол-1-іл)у-метиленамін (0,08 г, 0,50 ммоль), та реакцію нагрівали при 85"7С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між водою та ЕТОАс. Водний шар екстрагували Е(ОАс, та комбіновані органічні шари сушили над Ма5зо5», фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексан), що дає бажаний продукт. Мас-спектрометричні дані для сполуки 1-1, сполуки 1-7, сполуки 1-8, сполуки 1-9, сполуки 1-10, сполуки 1-11, сполуки 1-12, сполуки 1-13, та сполуки 1-14, показано в таблицях 1-4. Дані ЯМР для сполуки 1-3 показано нижче. Примітки: Для сполуки 1-3, "ІН ЯМР (СОСІз) 5 8.6 (а, 1Н), 8.31 (а, 1), 7.70 (т, 2Н), 7.57 (9, 1Н), 7.38 (а, 2Н), 7.32 (а, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.08 (а, 1), 6.80 (т, 4Н), 5.41 (в, 2Н), 5.27 (в, 2Н), 3.96 (ї, 5Н), 3.57 (І, 2Н), 3.27 (в, 2Н),DMF. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours and then concentrated to give 1-1, which was used further without purification. Step 2: 3-3-tert-Butylsulfanyl-1-(4-chloro-benzyl)-5-isopropyl-1H-indol-2-yl|-N-(2-hydroxyl-ethyl)-2,2-dimethyl -propionamide Triethylamine (0.1 ml, 0.70 mmol) and 2-aminoethanol (10 μl, 0.19 mmol) were added to 1-1 (0.18 mmol) in СНоСи». The reaction was stirred for 2 days at room temperature and then concentrated and purified on silica gel (EIOAc:hexanes gradient) to give the desired product (I-2). Step 3: 5-(4-(13-tert-Butylsulfanyl-2-(2,2-dimethyl-propyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-indol-1-ylmethyl-phenyl)-(1,3 ,oxadiazol-2-ylamine To 4-13-tert-Butylsulfanyl-2-(2,2-dimethyl-propyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-indol-1-ylmethyl|-benzoic acid hydrazide (0, 05 g, 0.10 mmol) in DMF (1 mL) was added C-(di-imidazol-1-yl)-methyleneamine (0.08 g, 0.50 mmol), and the reaction was heated at 85°C for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between water and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc, and the combined organic layers were dried over Ma 5 Z 5 , filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel (EtOAc:hexane gradient) to give the desired product. Mass spectrometry data for Compound 1-1, Compound 1-7, Compound 1-8, Compound 1-9, Compound 1-10, Compound 1-11, Compound 1-12, Compound 1-13, and Compound 1-14 , are shown in Tables 1-4. NMR data for compounds 1-3 are shown below. Notes: For compound 1-3, "IN NMR (SOCI3) 5 8.6 (a, 1H), 8.31 (a, 1), 7.70 (t , 2H), 7.57 (9, 1H), 7.38 (a, 2 H), 7.32 (a, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.08 (a, 1), 6.80 (t, 4H), 5.41 (c, 2H), 5.27 (c, 2H), 3.96 (i, 5H ), 3.57 (I, 2H), 3.27 (c, 2H),1.57-1.20 (т, 23Н). Для сполуки 1-7 протягом етапу 3, гідразид І-2 перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іл 1-3, застосовуючи триетилортоформіат. Для сполуки 1-8, і) гідразид І-2 отримували безпосередньо з естеру 1-4, ії) протягом етапу 3, гідразид 1І-2 перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іл І-3, застосовуючи триетилортоформіат. Для сполуки 1-9, ії) гідразид І-2 отримували безпосередньо з естеру 1-4, ії) протягом етапу З гідразид 1-2 перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іламін І-3, застосовуючи ціаногенбромід та натрій гідрокарбонат. Для сполуки 1-14 протягом етапу 3, гідразид І-- перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іламін 1-3, застосовуючи С-(ді-імідазол-1-іл)у-метиленамін. Приклад 10: Аналізи зв'язування РІГ АР Необмежувальний приклад такого аналізу зв'язування ЕГАР - наступний: Упаковані поліморфно-ядерні гранули клітин людини (1,8х109 клітини) (Віоіодіса! Зресіаійу Согрогайкоп) ресуспендували, лізували та отримували 100000 г мембран, як описано в (Спапезоп еї а!., Мої. Рнаптасої, 41, 873-879, 1992). Гранульовані при 100000 худ мембрани ресуспендували в буфері для аналізу Тгіз- Муееп (100 мМ Ттіз НСІ рН 7,4, 140 мм Масі, 2 мМ ЕОТА, 0,5 мМ ОТТ, 595 гліцерин, 0,0595 Тжееп 20), що дає концентрацію білку 50-100 мкг/мл. Суспензію мембран 10 мкл додавали до 96-коміркового міліпористого планшету, 78 мкл буферу Тгіз-Тжееп, 10 мкл ЗН МК886 або ЗН 3-(5-(пірид-2-ілметокси)-З-трет-бутилтіо-1- бензил-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонової кислоти (або 725 МК591 похідне Еддієг еї аї., у. Іарейеа Сотроцпаз апа Райдіорпаптасеціїсаіє, 1994, УХХХІМ, 1147)) до -30 000 імп./хвил., 2 мкл інгібітору та інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Охолодженого льодом промитого буферу 100 мкл додавали до інкубаційної суміші. Планшети тоді фільтрували та промивали Зх 200 мкл охолодженого льодом буфером Ттгіз-Туееп, сцинтиляційній відстій герметизували, додавали сцинтилянт 100 мкл, струшували протягом 15 хвилин тоді підраховували в ТорСоцпі. Специфічне зв'язування визначали як загальне радіоактивне зв'язування мінус неспецифічне зв'язування в присутності 10 мкМ МК886. Визначали ІК505, застосовуючи аналіз Стгарпраад ргізт кривих титрування ліків. Приклад 11: Аналіз інгібування І ТВи крові людини Необмежувальний приклад такого аналізу інгібування І ТВа крові людині - наступний: ІКров відбирали за згодою у волонтерів-людей у гепаринізовані трубки та 125 мкл додавали до комірок, що містять 2,5 мкл 5095 ДМСО (наповнювач) або аліквоти ліків 2,5 мкл в 5095 ДМСО. Зразки інкубували протягом 15 хвилин при 37"С. Додавали 2 мкл кальцій іонофору А23817 (до аналізу 50 мМ ДМСО із запасу розбавляли до 1,25 мМ у збалансованому сольовому розчині Ханкса (інвітроген))), розчини перемішували та інкубували протягом 30 хвилин при 37"С. Зразки центрифугували при 1,000 оберт./хвил (5200 хд) протягом 10 хвилин при 4"С, плазму видаляли та в розбавленні 1:100 визначали концентрацію /ІТВае, застосовуючи ЕГІ5А (аналітичні визначення). Концентрації ліків для отримання 5095 інгібування (ІК50'5) наповнювача ТВ. визначали нелінійною регресією (Сгарпрай Р'гібзт) 95 інгібування відносно од концентрації ліків. Приклад 12: Аналіз черевного запалення та набряку в щура Необмежувальний приклад такого черевного запалення набряку в щура - наступний: Ефективність інгібіторів біосинтезу лейкотриєну іп мімо аналізували, застосовуючи модель черевного запалення в щура. Щури Маїе Зргадое-баміеу (маса 200-300 грамів) отримували одну внутрішньочеревну1.57-1.20 (t, 23Н). For compounds 1-7 during step 3, hydrazide I-2 was converted to 1,3,4-oxadiazol-2-yl 1-3 using triethyl orthoformate. For compounds 1-8, i) hydrazide I-2 was obtained directly from ester 1-4, and iii) during step 3, hydrazide 1I-2 was converted to 1,3,4-oxadiazol-2-yl I-3 using triethyl orthoformate. For compounds 1-9, ii) hydrazide I-2 was obtained directly from ester 1-4, ii) during stage C, hydrazide 1-2 was converted into 1,3,4-oxadiazol-2-ylamine I-3, using cyanogen bromide and sodium hydrocarbonate For compounds 1-14 during step 3, hydrazide I- was converted to 1,3,4-oxadiazol-2-ylamine 1-3 using C-(di-imidazol-1-yl)y-methyleneamine. Example 10: RIG AR Binding Assays A non-limiting example of such an EGAR binding assay is as follows: Packed polymorphonuclear granules of human cells (1.8x109 cells) (Vioiodisa! Zresiaiu Sogrogaykop) were resuspended, lysed, and 100,000 g of membranes were obtained as described in (Spapezop eyi a!., Moi. Rnaptasoi, 41, 873-879, 1992). Membranes pelleted at 100,000 µM were resuspended in Tgiz-Mueep assay buffer (100 mM Tgiz HCl pH 7.4, 140 mM Mass, 2 mM EOTA, 0.5 mM OTT, 595 glycerol, 0.0595 Tjeep 20), giving a concentration protein 50-100 μg/ml. A 10 μl suspension of membranes was added to a 96-cell milliporous tablet, 78 μl of Tgiz-Tjeep buffer, 10 μl of ZN MK886 or ZN 3-(5-(pyrid-2-ylmethoxy)-3-tert-butylthio-1-benzyl-indole- 2-yl|-2,2-dimethylpropionic acid (or 725 MK591 derivative of Eddyeg ei ai., u. Iareea Sotrocpaz apa Raidiorpaptaseciisaie, 1994, УХХХИМ, 1147)) to -30,000 imp./min., 2 μl of inhibitor and incubated for 30 minutes at room temperature. 100 μl of ice-cold, washed buffer was added to the incubation mixture. The plates were then filtered and washed with 200 μl of ice-cold Ttgiz-Tweep buffer, the scintillation sediment was sealed, 100 μl of scintillant was added, shaken for 15 minutes, then counted in TorSocp. Specific binding was determined as total radioactive binding minus nonspecific binding in the presence of 10 μM MK886. IC505 was determined using Stgarpraad analysis of drug titration curves. Example 11: Assay of inhibition of human blood ITVa A non-limiting example of such an analysis of inhibition of ITVa of human blood is as follows: Iblood was collected with consent from human volunteers into heparinized tubes and 125 μl was added to cells containing 2.5 μl of 5095 DMSO (filler) or 2.5 μl aliquots of drug in 5095 DMSO. The samples were incubated for 15 minutes at 37°C. 2 μl of calcium ionophore A23817 was added (before the analysis, 50 mM DMSO from the stock was diluted to 1.25 mM in Hanks' balanced salt solution (Invitrogen)), the solutions were mixed and incubated for 30 minutes at 37 "WITH. Samples were centrifuged at 1,000 rpm (5,200 rpm) for 10 minutes at 4°C, plasma was removed, and in a 1:100 dilution, the /ITUVae concentration was determined using EGI5A (analytical determinations). Drug concentrations to obtain 5095 inhibition (IC50'5 ) filler TV was determined by non-linear regression (Sgarprai R'gibzt) 95 inhibition relative to drug concentration. Example 12: Analysis of abdominal inflammation and edema in a rat A non-limiting example of such abdominal inflammation and edema in a rat is the following: The effectiveness of leukotriene biosynthesis inhibitors i.p. was analyzed using rat model of abdominal inflammation Maie Zrgadoe-Bamieu rats (weight 200-300 grams) received one intraperitoneal(в.ч.) ін'єкцію З мл фізіологічного розчину, що містить зумосан (5 мг/мл), а потім негайно - внутрішньовенну(v.h.) injection with ml of physiological solution containing zumosan (5 mg/ml), and then immediately - intravenous(ім.) ін'єкцію синього барвнику Еванса (2 мл 1,595 розчину). Сполуки застосовували перорально (3 мл/кг в 0,595 метилцелюлозовім наповнювачі) за 2-4 години до ін'єкції зумосану. Через 1-2 години після ін'єкції зумосану щурів піддавали евтаназії та черевну порожнину промивали 10 мл буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВ5). Отриману рідину центрифугували при 1,200 оберт./хвил протягом 10 хвилин. Судинний набряк оцінювали квантифікацією кількості синього барвнику Еванса в надосаді, застосовуючи спектрофотометр (оптична щільність при 610 нм). Визначали І ТВа та концентрації цистеїніллейкотриєну в надосаді за допомогою ЕГІЗА. Концентрації ліків, при яких досягали 5095 інгібування витоку плазми (синій барвник Еванса) та інгібування черевного І. ТВи та цистеїніл-лейкотриєнів, можна розраховувати нелінійною регресією (сгарпраай Ртгізт) 95 інгібування відносно Іод концентрації ліків. Приклад 13: Аналіз інгібування лейкоцитів людини Необмежувальний приклад аналізу інгібування лейкоцитів людини - наступний: Кров відбирали за згодою у волонтерів-людей у гепаринізовані трубки та додавали 395 декстран, 0,990 фізіологічний розчин однакового об'єму. Після седиментації червоних клітин крові здійснювали гіпотонічний лізис залишків червоних клітин крові та лейкоцити седиментували при 1000 оберт./хвил. Гранули ресуспендовали при 1,25х10"клітин/мл та розподіляли порціями в комірки, що містять 2,5 мкл 20956 ДМСО (наповнювач) або 2,5 мкл ліків в 20956 ДМСО. Зразки інкубували протягом 5 хвилин при 37"С. та додавали 2 мкл кальцій іонофору А23817 (до аналізу 50 ММ ДМСО із запасу розбавляли до 1,25 мМ у збалансованому сольовому розчині Ханкса (інвітроген))), розчини перемішували та інкубували протягом 30 хвилин при 37"С. Зразки центрифугували при 1,000 оберт./хвил (200 хо) протягом 10 хвилин при 4"С, плазму видаляли та у розбавленні 1:4 визначали концентрацію І.ТВи, застосовуючи ЕГІЗА (Аналітичні визначення). Концентрації ліків для отримання 5095 інгібування (ІК5О) наповнювача І. ТВи визначали нелінійною регресією (сгарпрай Ргізт) 9о інгібування відносно Іод концентрації ліків. Цим способом аналізу аналізували сполуки, наведені в таблицях 1-4, в діапазоні 1 нМ - 5 мкМ. Приклад 1: Фармацевтичні композиції Приклад 14а: Парентеральна композиція Для отримання парентеральної фармацевтичної композиції, придатної для застосування ін'єкцією 100 мг водорозчинної солі сполуки будь-якої формули (с), формули (0-І) або формули (с-ІІ), розчиняли в ДМСО й тоді змішували з 10 мл 0,995 стерильного фізіологічного розчину. Суміш уводили в одиничну форму дозування, придатну для застосування ін'єкцією. Приклад 14р: Пероральна композиція Для отримання фармацевтичної композиції для перорального постачання 100 мг сполуки будь-якої формули (С), формули (0-ЇІ) або формули (0-ІЇ), змішували з 750 мг крохмалю. Суміш уводили в одиницю перорального дозування, як-то тверда желатинова капсула, яка є придатною для перорального застосування. Приклад 14с: Під'язикова композиція (твердий корж) Для отримання фармацевтичної композиції для букального постачання, як-то твердий корж, змішували 100 мг сполуки будь-якої формули (с), формули (С-Ї) або формули (9-ІЇ), змішували з 420 мг порошкового цукру, з 1,6 мл світлого зернового сиропу, 2,4 мл дистильованої води, та 0,42 мл екстракту м'яти. Суміш обережно змішували та переливали в пресформу для утворення коржу, придатного для букального застосування. Приклад 144: Композиція для інгаляції Для отримання фармацевтичної композиції для інгаляційного постачання 20 мг сполуки будь-якої формули (С), формули (0-ЇІ) або формули (0-ІЇ), змішували з 50 мг безводної лимонної кислоти та 100 мл 0,995 розчину натрій хлориду. Суміш уводили в одиницю інгаляційного постачання, як-то аерозольний апарат, що є придатним для застосування інгаляцією. Приклад 14е: Ректальна гелева композиція Для отримання фармацевтичної композиції для ректального постачання 100 мг сполуки будь-якої формули (С), формули (с0-І) або формули (С-ІЇ), змішували з 2,5 г метилцелюлози (1500 мПа), 100 мг метилпарапену, 5 г гліцерину та 100 мл очищеної води. Отриману гелеву суміш тоді вводили в одиниці ректального постачання, як-то шприці, які є придатними для ректального застосування. Приклад 14: Місцева гелева композиція Для отримання місцевої гелевої фармацевтичної композиції 100 мг сполуки будь-якої формули (5), формули (0-І) або формули (О-ІІ), змішували з 1,75 г гідроксипропілцелюлози, 10 мл пропіленгліколю, 10 мл ізопропілміристату та 100 мл очищеного спирту ОБР. Отриману гелеву суміш тоді вводили в контейнери, як-то трубки, що є придатними для місцевого застосування. Приклад 14д: Розчин офтальмічної композиції Для отримання розчину фармацевтичної офтальмічної композиції 100 мг сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (0-1), змішували з 0,9 г Масі в 100 мл очищеної води та фільтрували, застосовуючи фільтр 0,2 мікрони. Отриманий ізотонічний розчин тоді вводили в одиниці офтальмічного постачання, як-то контейнери для очних крапель, що є придатними для офтальмічного застосування. Описані тут приклади та утілення - тільки для ілюстративних цілей, та різні модифікації або зміни, запропоновані спеціалістами у рівні техніки, охоплено змістом та межами цього застосування та є у межах доданої формули винаходу. Усі публікації, патенти та заявки на патенти, цитовані тут, охоплено посиланнями. ува! Не Жов х Ж с яке Кум, і-й ї Н піддтлтттттжтяжнтин ян І ДЖЖ ; ї нижня Кк Хек, о етке КВ і тя тин, ЖЖ інаалізація дфищера У у З їх(im.) injection of Evans blue dye (2 ml of 1.595 solution). The compounds were administered orally (3 ml/kg in 0.595 methylcellulose filler) 2-4 hours before the injection of zumosan. 1-2 hours after the injection of zamosan, the rats were euthanized and the abdominal cavity was washed with 10 ml of phosphate-buffered saline (PB5). The resulting liquid was centrifuged at 1,200 rpm for 10 minutes. Vascular edema was assessed by quantifying the amount of Evans blue dye in the supernatant using a spectrophotometer (optical density at 610 nm). I TVa and cysteinyl leukotriene concentrations in the supernatant were determined using EGISA. Drug concentrations that reached 5095 inhibition of plasma leakage (Evans blue dye) and inhibition of abdominal I. TVy and cysteinyl-leukotrienes can be calculated by non-linear regression (sgarpraai Rtgizt) 95 inhibition against Iodine concentration of drugs. Example 13: Human Leukocyte Inhibition Assay A non-limiting example of a human leukocyte inhibition assay is as follows: Blood was drawn from consenting human volunteers into heparinized tubes and an equal volume of 395 dextran, 0.990 saline was added. After red blood cell sedimentation, hypotonic lysis of red blood cell remnants was performed and leukocytes were sedimented at 1000 rpm. Pellets were resuspended at 1.25x10" cells/ml and aliquoted into cells containing 2.5 μl of 20956 DMSO (filler) or 2.5 μl of drugs in 20956 DMSO. Samples were incubated for 5 minutes at 37"C. and added 2 μl of calcium ionophore A23817 (before the analysis, 50 mM DMSO from the stock was diluted to 1.25 mM in Hanks' balanced salt solution (Invitrogen))), the solutions were mixed and incubated for 30 minutes at 37"C. The samples were centrifuged at 1,000 revolutions. /minute (200 h) for 10 minutes at 4"C, the plasma was removed and in a 1:4 dilution, the concentration of I.TVa was determined using EGISA (Analytical determinations). Drug concentrations to obtain 5095 inhibition (IC5O) of filler I. TV were determined by non-linear regression (sgarprai Rgizt) 9o inhibition relative to Iod concentration of drugs. This method of analysis analyzed the compounds listed in Tables 1-4 in the range of 1 nM - 5 μM. Example 1: Pharmaceutical compositions Example 14a: Parenteral composition To obtain a parenteral pharmaceutical composition suitable for use by injection, 100 mg of a water-soluble salt of a compound of any formula (c), formula (0-I) or formula (c-II) was dissolved in DMSO and then mixed with 10 ml of 0.995 sterile saline. The mixture was introduced into a single dosage form suitable for injection. Example 14: Oral composition To obtain a pharmaceutical composition for oral delivery, 100 mg of a compound of any formula (C), formula (0-II) or formula (0-II) was mixed with 750 mg of starch. The mixture was introduced into an oral dosage unit, such as a hard gelatin capsule, which is suitable for oral administration. Example 14c: Sublingual composition (hard cake) To obtain a pharmaceutical composition for buccal delivery, as a hard cake, 100 mg of a compound of any formula (c), formula (C-Y) or formula (9-II) was mixed , was mixed with 420 mg of powdered sugar, 1.6 ml of light corn syrup, 2.4 ml of distilled water, and 0.42 ml of mint extract. The mixture was carefully mixed and poured into a mold to form a cake suitable for buccal application. Example 144: Composition for inhalation To obtain a pharmaceutical composition for inhalation delivery, 20 mg of a compound of any formula (C), formula (0-II) or formula (0-II) was mixed with 50 mg of anhydrous citric acid and 100 ml of a 0.995 solution sodium chloride. The mixture was introduced into an inhalation delivery unit such as an aerosol device suitable for inhalation use. Example 14e: Rectal gel composition To obtain a pharmaceutical composition for rectal delivery, 100 mg of a compound of any formula (C), formula (C0-I) or formula (C-II) was mixed with 2.5 g of methylcellulose (1500 mPa), 100 mg of methylparaben, 5 g of glycerin and 100 ml of purified water. The resulting gel mixture was then injected into rectal delivery units, such as syringes, which are suitable for rectal use. Example 14: Local gel composition To obtain a local gel pharmaceutical composition, 100 mg of a compound of any formula (5), formula (0-I) or formula (O-II) was mixed with 1.75 g of hydroxypropyl cellulose, 10 ml of propylene glycol, 10 ml of isopropyl myristate and 100 ml of purified OBR alcohol. The resulting gel mixture was then injected into containers such as tubes suitable for topical application. Example 14d: Solution of an ophthalmic composition To obtain a solution of a pharmaceutical ophthalmic composition, 100 mg of a compound of any formula (c), formula (0-Y) or formula (0-1) was mixed with 0.9 g of Mass in 100 ml of purified water and filtered using a 0.2 micron filter. The resulting isotonic solution is then injected into ophthalmic supply units such as eye drop containers suitable for ophthalmic use. The examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only, and various modifications or changes suggested by those skilled in the art are within the scope and scope of this application and are within the scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are incorporated by reference. ouch! Not Хов х Ж s which Kum, і-і і N poddtlttttzhtyajntyn yan I ЖЖЖ ; th lower Kk Hek, o etke KV and tya tin, LJ inalization of dfischer U u Z ihВ. Я от жу ку й о ШЕ ру роту пе МВ Ого Кен ок ї ОВ ДО Хижі. 7 ші вне ше хе Ве сах с 7 ї ЯЗ т х бдзв х НЕ во пз з ЕМК Е Б й Х, ве ОК УК ке Е ЇЇ пов Яга з ТНК ї Щі ев Хей х й гегоееттттееттт етос фін Ах хі Я З ! ккд а а ши: І ше М й ох Ка Ди вч - Бе пе крик ананоге шко і с Я зику Как Жде З пн по -нь Ко ! ВЕУ яд Я шу ж зе | ке ях ве й М в ще и В Же а ЕН : фіг їх В ї тая їе 2 Ба кс - ї т Ка се м я пох. кл Же Ка Хек Ку Оз вл БО ІЗ КК 7 іжжжжкжкк код кю с Я дов ОН МО З В в і КВ я ккд ох Х КІ МЕЗО; хор овк, с» ще я . во чо їх де ум. ї ьо хо ке яка, ТЕ БО За Й Хо Медкои що - й й та М Ем з ї Й те ре че Буки й бе іч 8 дккжджіу кун с офкж ц, я й хх весна їх З - : вже -йк хе індевізанія У їх - нина ай й їй схема НІ н В 2 ; ї Ка К- ї вла ЧИ Ж Коти Ох КОХ ща ЩО днаюннк Її ню веде Я ень ех ке я м ; ї Її ев Ка Б ох Ку ї КЯ х со ТКок ий сей я щ х Фе Де І Х 2 ї не М Я Ма я ї аа й УЗ В КЕ х ї ху. х Жені Хор внн, ї | р р кое Ї Г ех Ко М оди й по ДИМ В й ой хх щі У НЯ ЕН В її НЯ КІЗ ЕКСV. I ot zhu ku and o SHE ru rotu pe MV Ogo Ken ok i OV TO Khyzhi. 7 shi vne she he Ve sah s 7 th YAZ t h bdzv h NE vo pz z EMK E B y X, ve OK UK ke E ЯЙ pov Yaga z TNK y Shchi ev Hey h y gegoeetttteettt ethos fin Ah hi I Z ! kkd a a shi: I she M y oh Ka Dy uch - Be pe cry ananoge shko and s Ya ziku Kak Zde Z pn to -n Ko ! VEU yad Ya shu j ze | ke yah ve y M v sche y V Zhe a EN : fig ikh V y taya y 2 Ba x - y t Ka se m y poh. cl Zhe Ka Hek Ku Oz wl BO ИЗ КК 7 ижжжжкжкк code kyu s I dov ON MO Z V v i KV i kkd ohh X KI MEZO; khor ovk, s" still I . what are they where the mind is. y yo ho ke yak, TE BO Za Y Ho Medkoy what - y y ta M Em z y Y te re che Buky y be ich 8 dkkzhdzhiu kun s ofkzh ts, I y xx spring ih Z - : already -yk he indevizania U their - nina ay and her scheme NI n B 2; i Ka K- i vla CHI Z Cats Oh KOH shcha WHAT dnayunnk Her nyu leads I en eh ke I m ; і Her ev Ka B oh Ku і KYA x so TKok iy sei i skh x Fe De I X 2 i ne M I Ma i i aa y UZ V KE x i hu. x Zheni Hor vnn, i | y r koe Y G eh Co M ody y po DIM V y oi xx schi U NYA EN V her NYA KIS EXФіг. зFig. withСинтез індену ВасВо- КенвцтмОове Щ Ома Ме ТУ : ши и І НЯ ера ой я фе ен Шо Є ЩІ В! дк У дихннжуня и Пон и М на -х кит ! й ті вн и ВАННІ Ї й х век г х ч о роя Б м я Мене: НИ жу ! ві я ки й ЕЕ Севтез ївдселзу Безе шк «МЕ й я тд, КОХ кА лих, вай лав як МИ М | - С т - м я птииятнтіех В сни чини виш я я во мо. МО тк дим й цинтез індолу Недедув я я Бі івВевійЙ дат о ! я френнння м наш ОХ о, ПО тові ШИ вет п м й ще СНО АсЬ с йо й Синтез нделу Бикнувта ; о шт кю сви СХ сх - ж М ШЕ піка Щит ние АТМ Кн Синтез нделу Бидаважха нт. - Й сила -к г а с ИН и джен га ду КІ ме й дол і иУх А - ГУ Ху вх рози ий ШИН ен НИ НК, одн с в Я ко Н дис е с чА под и ши ке гас АС см 0 МОМ - п ТС в ріг. ЯSynthesis of indenu VasVo- KenvctmOove Sh Oma Me TU : shi y I NYA era oi I fe en Sho YE SCHHI V! dk U dikhnnzhunya and Pon and M on -h kit! i ti vni VANNI I i h vek g h h ch roya B m me Me: НЮ жу! vi i ki and EE Sevtez ivdselzu Beze shk "ME and I td, KOH kA lyh, wai lav as WE M | - St - m ia ptiiyatntieh In dreams, I do higher things in my life. MO tk smoke and indole synthesis Nededuv i Bi ivVeviiY dat o ! I frennnia m our OH o, PO tovi ШY vet p m and more SNO AsІ s yo and Syntez ndelu Byknuvt; o sht kyu svi ХХ шх - ж M ШЭ pica Shyt nie ATM Kn Syntez ndelu Bidavazhkhan nt. - Y sila -k h a s IN i jeng ha du KI me i dol i iUh A - GU Hu vkh rozi y SHYN en NI NK, odn s v Ya ko N dis es s hA pody shi ke gas AS cm 0 MOM - n TS in the corner. IСинтез індолу Вівспе : а з В КУ и Сх, 1 и и й ті ка їй ся зе Й ов нн НО В ШОН ув, х дженні т я синтезіндалу бат їх ВК, М К о й Ї я пи гай й - В ї кни Вапоуємі дей дух я ; Ве ппненвннннио оф ву ї 5 Аня ши ше ЯНА Я ще І Е ач с "вн З Вже за виш І к ї: й бинтез індопу Зародки в Є в Ж сх 5? зсвійен. що і фен Ї х К і . й 7 ту, ше нн за ве зн НН зи НИ НН с Мч х Ей ї; м ї х Моя ятки і. Кий й се Ме: Синтез індолу Востена ве обо М Я г дль М" МгавіМАє я й м Й! Ка Її зв ин сп ние НО М ЧИ ЩО А. й Ще о агує В К- нет В, я оду в" Кий З, ТО шкі з їх Синтез індопу Стос де ся зе МК ення (й їй | ТА: ря в ї Е пон и Ме Ме шт сенх В | ее її пе Ме і Же Вазе дб - і на КК : Кк. ж х Е-Synthesis of indole in Vivspe: a with V KU and Skh, 1 and i and tyka her sya ze Y ovnn NO V SHON uv, kh jenny ty tia synthezindalu bat ih VK, M K o y Y i py gai y y - V y kny Vapouyemi dey duh I; Ve ppnenvnnnyo of vu y 5 Anya shi she she YANA I still I E ach s "vn Z Already for vysh I k yi: and bintez indopu Germs in Ye in Zh skh 5? zsviyen. what and fen Y x K i . and 7 tu . Ka Her link sp nie NO M KI SCHO A. y Still o aguye V K- net B, I will go to" Kiy Z, SO shki from their Synthesis of indope Stos de sia zee MK enie (and her | TA: rya in her E pon and Me Me sht senh V | ee her pe Me and Zhe Vaze db - and on KK: Kk. zh x E-Ну. АWell. ANDСдинтезндову Вайой яко ке Мб й дО Б КУ х де К Жести Ки шитиду рани й ож. й с с М й х й Кк ШЕ В Же Ж б сю г г В й синтез індолу бавіго У шої ї2 ки КЕ дощнях дей що | СеОті з І3Я ї Ж і; у . них ве и «ки у пучки кни Ки: ден | ек ЇХ хо. Є шен ка н Синтез індолу Неск : --Sdyntezndovu Vaioi jako ke Mb y dO B KU x de K Gesty Ky shitidu rani iz. y s s M y kh y Kk ШЕ В Zhe Ж Ш b syug g В y synthesis of indole bavigo U shoi y2 ky KE doshnyah dey what | SeOti with I3Ya and Zh and; in them ve and "ki in bundles of books Ki: day | ek THEIR ho. Yeshen ka n Synthesis of indole Nesk : --у. ие ва и а Н й пнлнадннн І т Ум м дже кут Її Ве з если нн НН шк НИ ШО 7 М Є дб е Х - Синтез індону Нота богоєг уд Же о Я рес и че те що щцево0одй ку це сови р-н чна ? К йинтез індову Могеааюм її ре с - Н ШУ ще; ще в ОО Фен: щи устя | мк кх у у В в Де пон НН ЗШ Г у вай Зк я йо й фік. Вin. ie va i a N y pnlnadnnn I t Um m dje kut Her Ve z esli nn NN shk NI SHO 7 M E db e X - Synthesis of the indon Nota bogoeg ud Zhe o I res y che te that shtsevo0ody ku this sovy r-n chna ? K yintez indovu Mogeaayum her re s - N SHU still; still in OO Fen: shchi ustia | мк хх у в В в De pon NN ЗШ Г у вай Зк я и фик. INШинтез індолу Мадейну В о : ; и ль св шке Дня У х ЗВ «к шк ек сек пив Ж В. Й ото с Ве Ше Б З Синтезіндонпу МеМинтву не они | яд їх що вен 1 тео. Ко сь ях й й ко, Й мо і: та с за и х га ЖЕ Синтез індопу Мепніхевви к ша ш- Ше НН Її, ше | нн ,. Ї У-к су Ко В й ще Й КЕ Я хи й а В нин ре К н В х де інші зинтези їх хе ре вань сану чу МО ду ит ув от к-к щі ВСЄМО ов ук Ще в плен ун я са МЕ, З ВСОсЇ ше ки я Ко, ми, ж: сот зах рн Т Гн дення і Ук Що ще я паААНАААНААНННАНА ТА тт й сш тю З. Весь Ме в Хе ТМ НаSynthesis of indole Madeinu V o : ; il sv shke Day U x ZV "k shk ek sec pyv Zh V. Y oto s Ve She B Z Sintezindonpu MeMintvu not they | poison them that ven 1 theo. Kosy yah y y ko, Y mo i: ta s za y kh ha THE SHE Synthesis of indope Mepnihevva k sha sh- She NN Her, she | nn,. Y U-k su Ko V and more Y KE I hi y a V nyn re K n V h where other syntheses of their here wan sanu MO du it uv ot k-k schi EVERYTHING ov uk Still in plen un i sa ME , Z VSOsY she ky I Ko, we, w: sot zahrn T Gn day and Uk What else I paAANAAANAANNNANA TA tt and ssh tyu Z. All Me in He TM NaФін.Finn.Застосовуючи паладій ве ок дих шо | а Ден й РООСБУРЕВІИВИСЬ ет М В ння У для КЕ ше те пон нн с Кк Є і я Е В МО хай пе й Кк й ори р В. ще дея вез З І ВіСУРРВУВНСЬ єUsing palladium in the eye of the eye a Dan y ROOSBUREVIYYS et M V nia U for KE she te pon nn s Kk E and I E V MO hai pe y Kk y ory r V. some more vez Z I ViSURRVUVNS isЖ. ї у: фронти : ря яд ва ВО ти Не Ії дев мех ях . г. п Н в й ту ї РЕЧИ 7 ситу, шунт ни ас кг не ща че в : х І І со Ще Аня | ме: ди дитя тек я я Й ей І РАС й М: й і пооодедеттвовоооопетасного фік Дн х вес ня ; и, ЕЕ щу мій й ем Я у Е ЩІ фотохімічна. У , пока Я ОО КМ жк ! ятВ пд й со ї ше й вовк ве дн - ЕВ и з: котжконввх ден у, вче г: ї Я Кк Що Ма - Кая не Бай Мах ще ома жі б. я Бен і вану ! Ен цяклізація, кзталізована каслатою Я їй жк НН НН: ко ви дн акт і и НИ М : це п о ши А ТД м" ЧК ик у ий село СЕ ж Й Не сл Н 1.5 но як ери і Кук ї Кк Я сон Не Дн НИ НИК НН НВ я я М хе Б я Кі й | Й Н й х Же ТнА ВІКУ ЗЗНХВХУХ - х і Фіг и й. ная дети Ей т т, ак Й Ск х ! : В й Я. о в і х. г ях Н с: В кл ре і тех У Ук Бек й Кк ТС ще зубу шт З їх К М іч КО я- С не ке ї з ЧИЯ х Її сажі о ся а х ду з хе тд Же НМеСВ в й у ки МС і йох . ; Кох т: 7 ох во ко Зеуй ї те божх і що дрчай - дих ї КА я В ТА і в КЕ г 7 і гай ЧНО 7 А, ся ії ери ся уд Я сн сао г а а І В Ві рон | ій Сни, шк дна су Зе-я їх І М 5 АТ ; й Н ях ря кеш ни о Б яд ай я Оу БО І ї Кл : золи ВТМ Ме ше а лк ее ем н я два ж ще я они з ї у БУ Н ке « о: : й гй і Б Щ і ве В пе ШИ Й і: З. мн ї в З Мей А І ОН ще ци ян Оу ди в бебі 0 кв Кх Шо кА 7 ї ІЗ з її і ІН НОоцотних Кк : ря ма СКZh. i y: fronts: rya yad va VO ti Ne Ii dev meh yah . g. p N v y tu y THINGS 7 situ, shunt ny as kg not shcha che v : x I I so Still Anya | me: di child tek i i ey I RAS y M: y and pooodedettvoooooopetasnogo fic Dn x ves nya; и, EE schu my and em I in E SCHHI photochemical. In, while I OO KM zhk! yatV pd y so y she y vovk ve dn - EV y z: kotzhkonvvkh den y, uche g: і Ya Kk Shto Ma - Kaya ne Bai Mah still oma zhi b. I am Ben and Vanu! En tsyaklization, kztalized by kaslata I her zhk NN NN: ko vy dn act i i NI M: tse po shi A TD m" ChK ik u iy selo SE zh Y Ne sl H 1.5 but as ery i Kuk yi Kk I son Ne Dn NI NIK NN NV i i M he B i Ki y | Y N y x Zhe TnA VIKU ZZNHHVHUH - x i Fig i y. naya deti Ei t t, ak Y Sk x ! : V y Ya. o v i x. g yah N s: In kl re and teh U Uk Bek y Kk TS still tooth sht Z ih K M ich KO i- S ne ke y z CHIA x Her sajhi o sia a h du z he td Jhe NMeSV v y u ky MS and yoh.; Koh t: 7 oh vo ko Zeuy y te bozhh and what drchay - dikh y KA i V TA i v KE g 7 i gai ChNO 7 A, sya iyi ery sya ud Ya sn sao g a a I V Veron | yy Sny, shk dna su Ze-ya ih I M 5 AT; y N yak rya kesh ny o Bya a y OU BO I y Cl: zoli VTM Meshe a lk ee em n y two more y y they z y u BU N ke « o: : y gy i B Sh i ve V pe SHY Y i: Z. mn y in Z Mei A I ON sce tsy yan Ou dy v bebi 0 kv Kh Sho kA 7 th IZ z her and IN NOotsotnyh Kk: rya ma SK' і. Її щ ; ши деки о Ж за о Н ї х КУ шт зо у з Бе х я ук Моя Б шк й ї -к Й ще м В ї Я А . ьо АТОМ і зо кю І кож ВО и щи В: НИ є г К хи Ж я Її В й -- о к се що Ку во ге; АК Коня вс Я й / 2 В ч ; г. з ї х. г :' and. Her more shy deky o Z za o N i h KU sht zo u z Be h i uk My B shk y y -k Y even m V y I A . є ATOM and zo kyu I kozh VO i schi V: NI is g K hi J I Her V y -- o k se ch Ku vo ge; AK Konya vs Ya y / 2 V h ; g. with her x. g:». в в чо ца --З ще втру, и ши и й я ТА й і, ДОМ, ом 0 жен ох і га зе яй о в". в чо ца --Z sce vtru, y shi y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y iЧт. 8Thursday 8. і ту р шинки не ко т в. щі ШІ З Ве » щ-щ я 7 ї. ї ур ий и Пен ке о і У рожні ше чи ож ше їу ши дл Й ех КК З ИК ОО бо зм сов г ще її - ян де Н ї І нх ше а, жд г ї і КК Я з нн й гу У з 7 зи Безе рак ких, оо Б. а МА -к ОСТ ши ше Ка Хей хі ях мк : в і її М АГОН вени сх 7 ше ше н-уу Н Щ КЗ Н Н ра о ОМ Ме 2 м -й че с: є сон р о ня км ше : - Ед Ер те га сан ве ик Кл Е Ко пон ян ще мн і; сн. Ко ТЯ щ |! : КІВ ви ї ОКА ши не: ше К й у В 1 рони ння рови я ре Ї 7 Щі їі мне го ВУ вх ее КН з й Сх не ши їм тку й ка і . їх Ат о НИ м Й щі ї нок и Му одн и і К й КАШ Хе в СН ху о ши о ОН у киш що де сл Шв МеНМО Ж ню ОЙ хв яю дн РКК й і | : жо ки й я "ч сл та "х. й 5 КУ Ко : М Х ях ЗАЙ Х вай Енн Бас Се ї ра У, дае Ше стюще Три ДЕ Я й й хи и ук У МУ. их Сам ня ж МОм, ук сум р т. Ба ї З прин с є ше ШИ ши я им М Се щи х и Мао р. Е ві кож що тк р Її ОН я де: ке я : м рас ря ща їх ий Хі. and there are no hams. shchi SHI Z Ve » sh-shh i 7 th. y ur yy y Pen ke o i U rozhni she or oj she yyu shi dl Y eh KK Z IK OO bo zm sov g sce her - yan de N yi I nh she a, zhd g yi i KK I z nn y gu U z 7 zi Beze rak kikh, oo B. a MA -k OST shi she Ka Hey hi yah mk : in and her M AGON veni sh 7 she she n-uu N Щ KZ N N ra o OM Me 2 m -y che s: there is a dream r o nya km she : - Ed Er te ha san ve ik Kl E Ko pon yan sche mni i; dream Ko TYA sh |! : KIV vy y OKA shi ne: she K y y B 1 rony ny rovy ya re Y 7 Shchi yi mne go VU vh ee KN z y Sh ne shi im tku y ka i . them At o NI m Y shchi i nok y Mu one i K y KASH He in SN hu o shi o ON u kish what de sl Shv MeNMO Z nyu OY hv yayu dn RKK y i | : zho ki and i "ch sl ta "x. y 5 KU Ko : M H yah ZAY H wai Ann Bas Se i ra U, dae She styusche Tri DE I y y kh i uk U MU. ih Sam nya zh MOm, uksum r t. Ba yi Z prin s is she ШЩ Ш Ш Ш Ш Щ Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш Ш HeeЯ. З ї й я -е у со де п вве ання те Моя в В п Я КЗ Де І: КА о і І З ЩО ц Е зх К дес ДАК се В - пон ШЕ: п вай Міме з ся ох 7 ї ж З й ІЙ рани БМ Сх Її й, рн ММ Мей : М К щи. в. СЯ о іа КИ ие их Н ож Й лик, ра ! га - ее А а о и р Ка ше я Не нон щи нй пі я дя х ТА І : Ї І ї у ! ї К й х й Ум АКА сх Е Бані чи. я М 7 ї Ох у. й Ї ! У ит Куди що дних г . КО і шк ий АЙ Є сив - ма ко Н І х й їі й Шен анн з м одежу Її У п ща я Ку ОД х в хе п кое ях Й І хе й ДУ Сей . схо ЯН за чиI. Z i i i -e u so de p pvve anna te My v p I KZ De I: KA o i I Z SCHO ts E zh K des DAK se V - pon SHE: p vai Mime z sia oh 7 i same Z and IJ rani BM Sh Her and, rn MM May : M K shchy. in. SYA o ia KI ie ih Knozh Y lyk, ra ! ha - ee A a o i r Ka she she I Ne non shchy ny pi i dya h TA I : І I і у ! i K y x y Um AKA shh E Bani chi. i M 7 th Oh u. and Y! In it, where do you go every day? KO i shk y AY Ye siv - ma ko N ikh y yi y Shen ann z m modezh Her U p scha ia Ku OD kh v he p koe yah Y I he y DU Sey . scho YAN for chiЗ х.With h.Фі. 10 роса пт ещяя та і реа х і гне Б ої о и им км син, їй м К я мим о Ж ОКО Чех хх 7 ІЗ ку Х бр лиття сг | Е Крнх й кутя С х що У з х ть в Б Я оз ОК р КН. м С я Я : ща БУ рак нн КК « ї й х хай Не й 2 і не дніднняя ко ; ДАК, у ІЙ і з : кеВ Ро пн "з х ек щі ше чия пі 5 ТИ т о, | До ї Ї ї Мун Най бий с М сМме К сшжчею що І ше ї нн з Н чн -е в то « Х. ння й х 5 я ! Ол. ден ей ке Ех же ії а а; те Мо - я Ще й раси чофне дик, . Ки де х ол У ве хе Ге й Н ІЗ с С Кт с не ї- г Ти : Хо Кри теки т я о? око в, дм, х м КАМ дя Ж ЗОМ у-ов не ем ро Й я М рве лі ц ХУ, Є су зо 5 а Код КЕ РАЙ і зе й дом днЙ пн х днк С Н "к у й х х Н Кк Ка С Є - Мо а не га Кк ї Б ве Як др ри р а БО Я Ї Б: Й Ї «ду ї й х я їх кх А У о чи ши ше вами СН х «Її Ед й й х гу й са де . ії х Ц Ї шк ; мя Ж к зх вай г Й с да , р Н і Й боне ще ї Дкосче ран ве ях шк я шт а Бо ї 5 у; Кн ї аз і ї ее Коен хи а о оо Я еьечя ті Хоех Х В а ті Ах, І; 1 уклякнх Га Н кре З я У Х БОМ са У А СС ОА ЕН шо кро ий ще они ПО ї у ІЗ Ко ШЕННЯ про ФіFi. 10 rosa pt eschaya ta i rea h i gne Boi o i im km son, her m K i mym o Z OKO Chekh xx 7 IZ ku X br casting sg | E Krnkh y kutya S x what U z x t v B I oz OK r KN. m S ia I: shcha BU rak nn KK « і і х hai Not 2 and not dnidnnaya ko; DAK, in IY i z: keV Ro pn "z h ek shchi she chiya pi 5 TI t o, | Do i I i Mun Nai biy s M sMme K sshzhcheyu that I she i nn z N chn -e in to « X . Ho Kry teky t ia o? oko v, dm, h m KAM dia J ZOM u-ov ne em ro Y i M rve li ts HU, Ye suzo 5 a Code KE RAI i ze i dom dnY pn x dnk S N "k u y x x N Kk Ka S E - Mo a ne ga Kk y B ve How dr ry r a BO I Я B: Я Я «du y y х я х х A U o чи шише вами SN х " Her Ed y y kh gu y sa de . ии х Ц І шк ; мя Ж х х вай г Y s da , r N i Y bone esh yi Dkosche ran ve yah sk ya shta Bo yi 5 y; Kn i az i i ee Koen hi a o oo Ya eyechya ti Hoeh X V a ti Ah, I; 1 uklyaknh Ha N kre Z i U H BOM sa U A SS OA EN sho kro y they still PO i u İZ KOSHENYA about Fi: Аналіз явазків від паціента на і Н генні хайпоукнм пенкетинену Я ї і Ваначенна етвеби пацієнта у вікуванні З ї бззоааному на нборюмації протенні ( ї паплятини пейкотевену і ко Н Н З ї с Моз Н і і ра Б ЗПрижначенвя увранеякя Признаення та вав щи Пацієнт якого ітнчМма ефектжної ків Мала дети у Сеня оюї НАД й Н тичне евактевної Кіль» зо лікують -7 ікастпівноови КАР у і хаспінпйіторуВКАя я в т кована г терчевтнена ! і і ще ки іефектикном кількістю Кент кити Ак жкачнннннннняЯ Н іагенієту ведення Е тлевкотрнену Е І і Їпедннннннннкнктнттоюнннноі і Призначення тора.: Analysis of symptoms from a patient with a genetic hypocalcemia of penketinen and Vanachenna of a patient in the elderly. itnchMma of an effective kiv Small children in Senya oyu NAD and N tychne evaktevnoy Kiel" are treated -7 ikastpivnoovy KAR u and haspinpiitoruVKAya i tkovana g terchevtnena! and also ki y effektivnya kent kty Ak zkhachnnnnnnniaY N iagenietu management E tlevkotrnennu E I and Ypednnnnnnnnnkntttoyunnnnoi and Assignment of the torus.Гзнчно ефектне кіль. ікри інвоеру КАК у КМ з зеравев» 1 чно жфеквВгвня т окькнмю. ріанео р пратизаваньного ї закитчу ! цк, їхVery effective ring. Caviar of invoice KAK in KM from zeravev" 1 chno zhfekvVgvnya t okknmyu. rianeo r pratyzavannogo i zakitchu! tsk, themМ ше г і ! (дналів зраз В Е Її Аналік евазюів від і Ідна» пацієнт вівлукаві пацієнта му анальні | паціента не гені і ІфжНЕцрхнаньного знака ООрназвкери. нанесені Же дна ее ваялийсоуввонмовеКи : ккккруюіваня і ! нта жНя женні касі : на пейкатриєн і Ко аміни і ЖувавьниВ жає і і і І ленкециену | Ї : і в шк : отетенттет іст пхтеєтжеєтестесістснов, нн пон у: - м | Ж й нн нн нн Ж пали АЖА ник нки к жк ик як яюжююя юю, й с І г ї ях ня Н Н і Н най б і демони нн кеди : Прибмачення терає | їй ай м ' Призначення нене я ! Й 1 ха я Я Я пе ВОК у : р опавтнчно зфектив- я-фч Піадннт, якого р пе их ніжок мав Ко божі ; дип Ко хіпькаст вик теру ВЕДЕ і нейвіавкає ін С! м Мікують ще ; Ай Ду і неї кілько шо ї -- " й Кожен х хе рай. і р отору РЬАР ї шия 1 ливо афакннною Н Н ро феавитару овкотееНу х Я : і ин ШИ і Е о Призначення ерах й Її вежштнчна мревтна: : ми зіва овал ару БАК У : кОНИНаНН х тера. РО ЗВчао зе ктВавННє ї кідьяїхую різнога і вретазанввдкнУиа і завову !M she g i ! (dnaliv zraz VE Her Analyk evazuiv from and Idna" the patient vivlukavi patient mu anal | the patient's genes and IfzhNEcrhnany sign OOrnazvkers. applied to the same dna ee vayalyysouvvonmoveKy: kkkkryuivanya and ! nta zhNya wife kasi: on peikatrien and Ko amines and ZhuvavnyV jae and and and I lenketsienu | Ї : and in shk : otetenttet ist phteetzhyeetsestesistsnov, nn pon y: - m | Ж й nn nn н Ж pali АЖА nik nki k zhk ik as yayuzhyuyuya yuyu, y s I g yi yah nya N N i N nai b and demons nn kedy: Pribmation destroys | her ay m ' Appointment nene I! Y 1 ha i I I pe VOK y: r opavtnno effective- i-fch Piadnnt, which r pe their leg had Ko god; dip Ko hipkast vik teru VEDE and neivyavkae in S! m They are still meowing; Ay Du and her a few sho y -- " y Every x he rai. and rotor RYAR y shya 1 livo afaknnnoy N N ro feavitaru ovkoteeNu х I: і іn ШЯ i E o Purpose erah and Her vezhshtnchna mrevtna: : we ziva oval aru BAK U : KONYNaNN x tera. RO ZVchao ze ktVavNNye kidyaihuyu rosnoga and vretazanvvdknUia and zavovu!фік. 13fiction 13ДУ КК Ж ут : і двавіз зразків від пацієнта па Я і темнігаинотита певкотвивну ЯDU KK Z ut: and two visa samples from the patient on I and temnigynotitis pekovtivnu IЕ З. йвапіз зохаків від пацієнта ва Я і запальні кіомаркари. навесямі Я Е на пейкетвнум ЕE Z. yvapiz zohakiv from patient va Ya and inflammatory chemomarkers. awnings I E on peiketvnum EЗ. Анапи йнціевта відтеном і І фувкціонанвного маркера на Е ненкотененмовифікований ! і завів і і ї чле ; палкіннжннкс хжекннй і пн і Визначення потрайи пацієнта у, лікуванні і базбвансому мя жняліяі фари і фут кт ро у Пи змачениа і Призначення теря ко Що Шо терапевтнене жрективнаї і Певтично вфектив» оуохян ЗНО ЯКОГО з льеооті нНкібноре РАКУ у і меркіпвіат Н а пкувуте я коменації з'евапватимно Ї інншнеру та | - я зфентивноккільнішце 1 оди хаговісту рецептах ї МУ | Ї певкотпвнену і І Призначення терах Ї уезвтично сффектиеної ! кілька Нема ре ОККАБ у комбінацій з ! терапевтично «фак» ! ії твЕНвОов Кійвніотьа і І різного прото» і пального закобу ; фаZ. Anapy yncievt vittenom and I functional marker on E nenkotenenmovified ! and started and i her member ; palkinzhnnks hjeknnyi and pn and Determination of the patient’s threeness in, treatment and basbvansomum zhnyaliyai fari and fut ktro in Py zamacheniai and Prescription terya ko What is therapeutically jective and peutically effective" ouohyan ZNO of WHICH of leooti nNkibnore RAKU in and mercipviat N a pkuvute i commensation thanks to the innshner and | - I zfentivokkilnishce 1 ode hagovistu recipes and MU | It is specific and the purpose of terah is uezvtically sffektiyenoi! several There are no re OKKAB in combinations with ! therapeutically "fac"! ii tvENvOov Kiivniotya and And various proto" and fuel zakobu; F
UAA200804939A2005-11-042006-10-305-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
UA95084C2
(en)