UA95084C2 - 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors - Google Patents
5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA95084C2 UA95084C2 UAA200804939A UAA200804939A UA95084C2 UA 95084 C2 UA95084 C2 UA 95084C2 UA A200804939 A UAA200804939 A UA A200804939A UA A200804939 A UAA200804939 A UA A200804939A UA 95084 C2 UA95084 C2 UA 95084C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- pyridin
- formula
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 title claims abstract 34
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 title claims abstract 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 622
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims abstract 230
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 189
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 144
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 95
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract 63
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 40
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 115
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 111
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 97
- -1 cinolinyl Chemical group 0.000 claims 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 93
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 89
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 85
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 74
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 65
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 64
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 59
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 56
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 47
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 claims 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 42
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims 41
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 34
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 33
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 32
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 31
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 claims 30
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 27
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 25
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 24
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 24
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 23
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 23
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 22
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 21
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 21
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 20
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 17
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 17
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 17
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims 16
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 16
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 16
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 15
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 14
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 14
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 14
- 208000024535 susceptibility to myocardial infarction Diseases 0.000 claims 14
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 13
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 12
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 claims 12
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 claims 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 12
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 12
- 230000008859 change Effects 0.000 claims 12
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 12
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 12
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 11
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 11
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 11
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 9
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims 8
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 8
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims 8
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims 8
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 claims 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 8
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 7
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims 7
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 claims 6
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 claims 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims 5
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 claims 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims 5
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims 5
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 5
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 claims 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims 5
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims 5
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 5
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 claims 5
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 claims 5
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 5
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 5
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 5
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 claims 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 5
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 5
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 claims 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 5
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 5
- 230000036541 health Effects 0.000 claims 5
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 claims 5
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 claims 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 5
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims 5
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 claims 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 5
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 claims 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims 5
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 5
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 4
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims 4
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 claims 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims 4
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 claims 4
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 claims 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims 4
- 208000024744 aspirin-induced respiratory disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 4
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims 4
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 4
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims 4
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims 4
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims 4
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 4
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 claims 4
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 claims 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 4
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 4
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 claims 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 3
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 claims 3
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims 3
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 3
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 3
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 claims 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 3
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 claims 3
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 claims 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 claims 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 claims 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 claims 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 3
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 3
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 claims 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 claims 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 3
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 claims 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims 2
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims 2
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical class O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 claims 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 claims 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims 2
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 claims 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 claims 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims 2
- 206010037597 Pyelonephritis acute Diseases 0.000 claims 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 claims 2
- 101710190759 Serum amyloid A protein Proteins 0.000 claims 2
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims 2
- 201000001555 acute pyelonephritis Diseases 0.000 claims 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 claims 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 claims 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 claims 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 claims 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 claims 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 claims 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims 2
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 claims 2
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 claims 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 claims 2
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 claims 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims 2
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims 2
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 claims 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 claims 2
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 claims 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 claims 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 2
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 claims 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 2
- 229940112801 mobic Drugs 0.000 claims 2
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 2
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 2
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 claims 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SXCHDDWMFBETRA-UHFFFAOYSA-N oxazinan-3-one Chemical class O=C1CCCON1 SXCHDDWMFBETRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000005675 papillary conjunctivitis Diseases 0.000 claims 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 claims 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 2
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 claims 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical group CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical class C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 claims 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims 2
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 claims 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYXQLQUXXCIFQM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound OP1(=O)OCCO1 UYXQLQUXXCIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZOONKHCNQFYCI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C(O)=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NZOONKHCNQFYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- AZASWMGVGQEVCS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)C AZASWMGVGQEVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUEVYCNUMABXOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylphenyl)oxan-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C2(O)CCOCC2)=C1 FUEVYCNUMABXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- RDEYORKJEDLLDB-DQVHGTJVSA-N 5-Hydroperoxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(\OO)=C\C=C\C(O)=O RDEYORKJEDLLDB-DQVHGTJVSA-N 0.000 claims 1
- 101150053132 ABCI1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 102000012739 Anion Transport Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010079442 Anion Transport Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 241001547866 Anoda Species 0.000 claims 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 claims 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 claims 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 claims 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 claims 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 claims 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100291844 Caenorhabditis elegans moc-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 claims 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000507614 Chama Species 0.000 claims 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 claims 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 claims 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N Cyotec Chemical compound CCCCC(C)(O)CC=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N 0.000 claims 1
- 102000002137 Cysteinyl leukotriene receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108050009460 Cysteinyl leukotriene receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000004155 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000655 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 claims 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 claims 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 claims 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100034428 Dual specificity protein phosphatase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710132784 Dual specificity protein phosphatase 1 Proteins 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 claims 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 claims 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 claims 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 claims 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 claims 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 claims 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 claims 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 claims 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 claims 1
- 101001018259 Homo sapiens Microtubule-associated serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 claims 1
- 101000693728 Homo sapiens S-acyl fatty acid synthase thioesterase, medium chain Proteins 0.000 claims 1
- 101000788251 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 6 Proteins 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims 1
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 241000907506 Israel turkey meningoencephalomyelitis virus Species 0.000 claims 1
- 241001091433 Itea Species 0.000 claims 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 claims 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 claims 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101500025412 Mus musculus Processed cyclic AMP-responsive element-binding protein 3-like protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101100310622 Mus musculus Soga1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100031869 N-alpha-acetyltransferase 35, NatC auxiliary subunit Human genes 0.000 claims 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 1
- 101150027985 NAA35 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 claims 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 1
- CWKFWBJJNNPGAM-IPZCTEOASA-N Ozagrel hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 CWKFWBJJNNPGAM-IPZCTEOASA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 claims 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 claims 1
- 241001192924 Parna Species 0.000 claims 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 claims 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 claims 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims 1
- 244000152640 Rhipsalis cassutha Species 0.000 claims 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 claims 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims 1
- 102100025541 S-acyl fatty acid synthase thioesterase, medium chain Human genes 0.000 claims 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 101100109876 Solanum tuberosum SHKA gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 claims 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 claims 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 claims 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000032450 Surgical Shock Diseases 0.000 claims 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100025203 Trace amine-associated receptor 6 Human genes 0.000 claims 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 claims 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010047050 Vascular anomaly Diseases 0.000 claims 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 claims 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 claims 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 claims 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- 229940097776 arthrotec Drugs 0.000 claims 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 claims 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 claims 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 claims 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 claims 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 claims 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 claims 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 claims 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 claims 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 claims 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 claims 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000729 cyclandelate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims 1
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLACEWSOCRKWLJ-UHFFFAOYSA-N cycloprop-2-yn-1-amine Chemical compound C1(C#C1)N WLACEWSOCRKWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 claims 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 claims 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 claims 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 claims 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002013 dioxins Chemical class 0.000 claims 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 claims 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 claims 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 claims 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHTXVQQRWJXYPP-UHFFFAOYSA-N ethyltrifluoromethylaminoindane Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2CC(NCC)CC2=C1 PHTXVQQRWJXYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 claims 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 claims 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 claims 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 claims 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- 102000056137 human PPARG Human genes 0.000 claims 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims 1
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 claims 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 claims 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 claims 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N lamifiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)OCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 229950003178 lamifiban Drugs 0.000 claims 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 claims 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 claims 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 claims 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002764 nociceptin receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 claims 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920004905 octoxynol-10 Polymers 0.000 claims 1
- 229920004914 octoxynol-40 Polymers 0.000 claims 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 231100000927 organotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 claims 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- YKWNDAOEJQMLGH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 YKWNDAOEJQMLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 claims 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 claims 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 claims 1
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 claims 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims 1
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 claims 1
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 claims 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- PYRLGKOKNUJQQN-UHFFFAOYSA-N silylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N[SiH3] PYRLGKOKNUJQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 claims 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims 1
- YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C([O-])=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 claims 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 claims 1
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 claims 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 claims 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims 1
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000000325 thiazepanes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 claims 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 claims 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 claims 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описані сполуки та фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, які модулюють активність 5-ліпоксигеназаактивувального білка (FLAP).Також описані способи застосування одних таких модуляторів FLAP та в комбінації з іншими сполуками для лікування респіраторних, серцево-судинних та інших залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб.
Description
1. Сполука, що має структуру формули (0):
Кв -я й К.2
Ки , (б) де й вибрано з |С(ФІОзІт/С(Ко)2Ів, (СОС )2ІтО, /О|ЇС(К 2 С(Ко)»|н 0 або
ІС(ФК1)2ІвОЇС(К2)2н, де кожне Кі незалежно є Н, СЕз або необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл, або дві групи
Кі на тому самому карбоні можуть з'єднуватися з утворенням оксогрупи (-0); та кожне Ко незалежно є Н, ОН, ОМе, СІз або необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл, або дві групи Ко на тому самому карбоні можуть з'єднуватися з утворенням оксогрупи (-0); т дорівнює 1 або 2; кожне п незалежно - 0, 1, 2 або 3;
У це -(заміщений або незаміщений гетероарил); де кожний замісник на У або 7 це (15К5)), де кожне І незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, -С(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -НС(О3-, -Ф(О)МН-, 5«-02МН-, -МНЮ(-О)», -
ОоС()МН-, -МНСТС(О)0-, -ОС(0)0-, -МНС()МнН-, -С(0)0-, -ОС(О0)-, заміщений або незаміщений Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, -Сі-Свефлуоралкіл, заміщений або незаміщений карбоциклічний арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група; та кожне К» незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(Ка)», -СМ, -МО», Мз3, - 5(-0)2МНо, заміщений або незаміщений Сі-Сзалкіл, заміщений або незаміщений Сз-
Сіоциклоалкіл, Сі-Сефлуоралкіл, заміщений або незаміщений карбоциклічний арил, заміщений або незаміщений гетероарил або заміщений або незаміщений гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4;
Ко це Іо-(заміщений або незаміщений алкіл), Іо-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), де необов'язковими замісниками на алкілі або циклоалкілі є галогени; де Іо це зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)», С(О), -СН(ОН), -(незаміщений Сі-Свалкіл) або - (незаміщений Со-Свалкеніл);
К» це І3-Х-І4-С1, де
І з це заміщений або незаміщений алкіл;
Х це зв'язок;
І 4 це зв'язок;
Сі це тетразоліл, -АНЯ(-О)»Кав, 5(-0)2М(К»о)», «ОК», -С(С-ОСЕ, -С(ОМНО(-О»К», - 5(-02»МНС(О)К», СМ, М(Ко)», -М(Ко)С(О)К», -С(«-МКіо)М(Ко)», -МКоС(-МКіо)М(Ко)», -
МКоС(-СНК о) М(Ко)», -С(ОХМКоС(-МК0)М(Ко)», -С(О)МКоС(-СНКІо)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(К»)», -5К8», -5(-0)К8, -5(-0)2К8, -І5-(заміщений або рнезаміщений алкіл), -І5- (заміщений або незаміщений алкеніл), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил) або І 5- (заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), де І» представляє -ОС(О)О-, -
МНСТстмн-, -МНС(ОО, -ФФСОСМН-, -МНСсо), -С(О)МН, -С(О)О або -ОСС(О); кожне Ка» незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений Сі-Сзалкіл, заміщений або незаміщений Сз-Сіоциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; кожне Ко незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений Сі-Сзалкіл, заміщений або незаміщений Сз-Сіоциклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; або дві групи Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7- або 8-членне гетероциклічне кільце; або Ку» та Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7- або 8-членне гетероциклічне кільце, та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -55--0)2К38, -51--:02МН», -С(О)Кв, -СМ, -
МО», гетероарил або гетероалкіл;
ЕК» це Н, галоген, заміщений або незаміщений С1-Свалкіл, заміщений або незаміщений
О-Сі-Свалкіл;
Ки це І5-Іло-Св, де І; це зв'язок, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О) або (заміщений або незаміщений Сі-Свалкіл); Їло це (заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), (заміщений або незаміщений гетероарил) або (заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група);
Св це ОКо, -С(-О)К», -С(-О)ОК», -5К3в, -51--0)Кзв, -51-0)2Кв, М(К»)», тетразоліл, -МН5У(-О»Ка, -9(0)2М(Ко)»2, -ССОМНЬ(-О» Кз, -5-02МНС(ОК», -ССОМ(Ко)», МКоС(ОК»,
С(Ко»С(-О)М(Ко)». /-С«-МКіоОМ(Ко)», /-МКоС(-МКіо)М(Ко)», МКоС(-СНКІо0)М(Ко)», --І 5- (заміщений або незаміщений гетероарил) або -І5-(заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), де І 5 це -0О-, С(-О), 5, 5(-0), 5(-0)», -МН, -МНС(О)О, -МНСТОЖНЯ, -
ОоС()О-, -ВБС(ОМН-, -МНСсо), -С(ОМН, -С(О)О або -ОС(О), або Св це У-О07, де У/ це заміщений або незаміщений гетероарил або заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група, або (заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), та б7 це Н, галоген, СМ, МО», Мз3з, СЕз, ОСІ», Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -Сі-
Сефлуоралкіл, тетразоліл, -МН5(-О)К8, 5(-0)М(Ко)», ОН, -ОК5, -С(-О0)СЕ5, -
С(О)МНВ(-О»К», -5(--0)2МНС(О)Кк», СМ, М(Ко)», -М(КоС(О)К», -С(-МКіо)М(Ко)», -
МКоС(-МКі10)М(Ко)», -МКоС(-СНК 0) М(Као)», -ССКООМКоС(-МКі10)М(Ко)»,
С«ООМКоС(І-СНЕК:о)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(Ко)», -5Кв8, -53-0)Ка8 або -5(--0)К, -1І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -Ї 5- (заміщений або незаміщений гетероалкіл), І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил), І 5- (заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група) або -І 5-(заміщений або незаміщений карбоциклічний арил), де Ї5 це зв'язок, -0-, С(-0), 5, 5(-0), 5(-0)», -МН, -МНС(О)О, -
МНеСстмн-, -ЮСС(О0-, -СС(ОМН-, -МНСс(О), -(ОМН, -С(О3О або -ОСС(О); за умови, що Кії містить принаймні одну (незаміщену або заміщену) ароматичну складову та принаймні одну (незаміщену або заміщену) циклічну складову, де (незаміщена або заміщена) циклічна складова - (заміщений або незаміщений) гетероарил або (заміщена або незаміщена) гетероаліциклічна група, та Кі не є групою тієнілфенілу;
Кі» це Н, (заміщений або незаміщений Сі-Свалкіл), (заміщений або незаміщений Сз-
Сециклоалкіл); або її сольват або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятні проліки. 2. Сполука за п. 1, де 7, це |С(К»)2|нС(К1)20. 3. Сполука за п. 2, де Св це М-О7. 4. Сполука за п. І, де У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, тіофенопіридиніл та фуропіридиніл, де У - Ззаміщений або незаміщений. 5. Сполука за п. 4, де У вибрано із групи, що складається з піридинілу або хінолінілу, де У - заміщений або незаміщений. 6. Сполука за п. 1, де Ке це Іо-(незаміщений алкіл) або І 2-(незаміщений циклоалкіл), де І2 це зв'язок, О, 5, -510)2», -С(О) або незаміщений алкіл. 7. Сполука за п. 1, де Сі це тетразоліл, -ЧН5(-О»Кав, 5(-0)2М(К»)», -ОК,, -С(-ОСЕ», -
СООМНВ(-О)2Кв, -5(--0)2МНС(О)Кк», СМ, М(Ко)», -М(КоС(О)К», -С(-МКіо)М(Ко)», -
МКоС(-МКі10)М(Ко)», -МКоС(-СНК 0) М(Као)», -ССКООМКоС(-МКІ10)М(Ко)»,
С(ОООМКоС(І-СНЕ0)М(Ко)», -СО»Ко, -С(О)К», -СОМ(К»)», -5Кав, -53--:0)Ка або -5І--0)К3. 8. Сполука за п. 1, де І з це незаміщений алкіл, та Сб1 це -ССО)ОК». 9. Сполука за п. 8, де Ко це Н або незаміщений алкіл. 10. Сполука за п. І, де Їло це заміщений або незаміщений карбоциклічний арил, заміщений або незаміщений гетеро арил, та Св це У/-О7, де УУ це заміщений або незаміщений гетероарил або заміщена або незаміщена гетероаліциклічна група. 11. Сполука за п. 10, де Іло це заміщений або незаміщений карбоциклічний арил. 12. Сполука за п. 1, де Із це незаміщений алкіл, та б1 це -ОК». 13. Сполука, вибрана з наступного: 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-2-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонамід (сполука 1-1); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонової кислоти етилестер (сполука 1-2); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонової кислоти б-гідроксигексилестер (сполука 1-3); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-2-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |-2- метилпропан-2-ол (сполука 1-4); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-3-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |-2- метилпропан-2-ол (сполука 1-5); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-1л |-2- метилпропан-2-ол (сполука 1-6); 1-І(З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(1,3,4 |оксадіазол-2-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2-метилпропан-2-ол (сполука 1-7); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піразин-2-іІлпропіонамід (сполука 1-10); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-М-тіазол-2-ілпропіонамід (сполука 1-11); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піридин-3-ілпропіонамід (сполука 1-12); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-М-(2-диметиламіноетил)-2,2-диметилпропіонамід (сполука 1-13); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропаноїл гуанідин (сполука 1-15); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-1л |-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-1); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-ілбензил)- ІН-іІндол-2- іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-2); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-3-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметокси)- 1 Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-3); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-піримідин-5-1ілбензил)- 1Н-індол-2- іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-4); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піразин-2-ілбензил)-2-(піридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-і1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-5); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-6); 3-11-(4-(5-амінопіразин-2-1л)-бензил |-3-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-7); 3-І3-(3,3-диметилбутирил)-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- 1 Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-8); 3-ІЗ-ацетил-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-іл |-2,2-
диметилпропіонова кислота (сполука 2-10);
3-|З-ацетил- 1-І(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі )-ІН-індол-2-і1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-12);
3-|З-етил- 1-(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |-2,2- диметилпропіонова кислота(сполука 2-13); 3-І3-(3,3-диметилбутил)-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- ІН-індол-2-1л|-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-14); 3-|З-циклопропанкарбоніл-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- 1 Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-15); 3-|З-циклобутанкарбоніл-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- 1Н-індол-2-1л|-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-16);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-гідроксипіридазин-3-і1л)-бензил |-5-«(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-17);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-4-ілбензил)-5-(піридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-18);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-19);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метилпіридазин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-20);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-метилтіазол-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-21); 3-|З-циклобутилметил-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- 1Н-індол-2-1л|-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-22);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(2-метилтіазол-4- ілметоксі)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-23); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2-метилтіазол-4-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)-1Н-індол-2- іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-24); 3-І|3-(3,3-диметилбутирил)-5-(2-метилтіазол-4-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-Ілбензил)- ІН-індол-2- іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-26); 3-І(3-(3,3-диметилбутирил)-1-(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(2-метилтіазол-4- ілметоксі)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-28); 3-ІЗ-етил-5-(піридин-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-ілбензил)- 1Н-індол-2-1л |-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-29); 3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-30); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2-метилтіазол-4-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-ілбензил)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-31); 3-І5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піримідин-2-ілбензил)- І Н-1індол- 2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-32);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(2-метил-3-піридин-2-ілметил-З3Н-імідазол-4-1л)-бензил |-5- (піридин-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-33); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І4-(2,4-диметилтіазол-5-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-34);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-флуоротіазол-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-35);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(4-метилтіазол-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-39);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-і1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-41);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-43);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-метоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-47); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-11,3,4 |падіазол-2-ілбензил)- І Н-індол- 2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-55); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І4-(б-гідроксипіридин-3-і1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-62); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-ціанопіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-64); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметилпіридин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-65); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(-2-метоксипіримідин-5-1л)-бензил |-5-«"піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-67); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(2-метокситіазол-4-і1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-68); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-73); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(І4-(4-метоксипіридин-2-1л)- бензил |-1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-76); 3-3 -трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(4-метоксипіридин-2-і1л)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-77); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(4-метоксипіридин-2-17л)- бензил |-1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-78); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(3-флуоропіридин-2-іл)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-82); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(3-флуоропіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-84); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І4-(3-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-85); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-кабамоїлпіридин-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-87); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-ціанопіридин-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-88); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-метокситіазол-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-89); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метилпіридин-3-і1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-90); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-91); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(2-етокситіазол-4-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-92); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(4-метил- ІН-імідазол-2-іл)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі )-
ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-93); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-94); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(б-метоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-95); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-96); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-кабамоїлпіридин-3-1л)-бензил |-3-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-97); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(5-метилпіридин-2-і1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН-
індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-98); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоропіридин-2-ілметокси)- 1-І(4-(б-метоксипіридин-3-17)- бензил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-99); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(б-метоксипіридин-2- ілметоксі)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-100); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(б-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-101); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметилпіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-102); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-103); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-циклопропілпіридин-2-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-104); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(5-метилпіридин-2-іл)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-105); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-106); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-107); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-хлоропіридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метоксипіридин-3-17)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-108); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-((5)- І-піридин-2-ілетокси)-1-І(4-(5-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-109); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(К)-1-піридин-2-ілетокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-110); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-((5)- І-піридин-2-1ілетоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-111);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(К)- І-піридин-2-ілетоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-112);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-((5)- І-піридин-2-1ілетоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-113);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(К)- І-піридин-2-ілетоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-114);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|(4-(2-етокситіазол-4-1л)-бензил |-5-((5)- І-піридин-2-ілетоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-115);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|(4-(2-етокситіазол-4-1л)-бензил |-5-(К)-1-піридин-2-ілетоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-116);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(3-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-117); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-118); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-метоксипіридин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-119); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(5- трифлуорметилпіридин-2-1л)-бензил |- ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-120);
3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил|- 1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-121); 3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(5-метоксипіридин-2-і1л)-бензил|- 1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-122); 3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутанкарбоніл- 1-|(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил|-
1Н-індрл-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-123); 3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутилметил- 1-|І4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-1Н- індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-124); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-метоксипіридин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-125); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(5-етилпіридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-126); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметилпіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-127); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-128); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(2-етокситіазол-4-і1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-129);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(2-метокситіазол-4-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-130); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-131); 3-|З-циклобутилметил- 1-І4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-132);
3-|(З-циклобутилметил- 1-І4-(б-метоксипіридин-3-і1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-133); 3-|3-ізобутил-1-|(4-(б-метоксипіридин-3-іл)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-134);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-135); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-І(4-(б-трифлуорметилпіридин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-136); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-І(4-(5-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-137); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-138);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-139); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридин-2-17л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-140); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-17л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-141); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|4-(2-етокситіазол-4-1л)-бензил |-5-(6-флуорохінолін-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-142); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(5-трифлуорметилпіридин- 2-іл)-бензил |-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-143); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(б-трифлуорметилпіридин- 3-іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-144); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(5-трифлуорметилпіридин- 2-іл)-бензил |-1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-145); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-17л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-146); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(7-флуорохінолін-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-147); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(3-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(6-флуорохінолін-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-148);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(3-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-149); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-І4--(З-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-150); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-І(4-(З-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл |-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-151); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(З3-трифлуорметилпіридин- 2-іл)-бензил |-1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-156); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(3-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-157); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(3-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметилпіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-158); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметилпіридин-2-ілметоксі)- 1-І4-(б-етоксипіридин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-159); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(4-метилпіридин-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-160); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(4-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-161); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(4-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-162); 3-І3-циклобутилметил-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-163); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(б-флуорохінолін-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-164); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-у5 -(б-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-І4-(б-трифлуорметилпіридин- 3-іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-165); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(б-метилхінолін-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-166); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-метилхінолін-2-ілметокси)-1-І(4-(5-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-167); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метилтридазин-3-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-168);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридазин-3-і1л)-бензил |-5-си нолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-169); 3-І|З-іїзобутил-1-|І4-(б-метокситридин-3-і1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-170); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридазин-3-17л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-171); 3-11-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-3-(2-метилпропан-2-сульфоніл)-5-(піридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-172); 3-11-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-3-(2-метилпропан-2-сульфініл)-5-(піридин-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-173); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-01-оксипіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-174); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(мідазої| 1,2-а|придин-2-ілметокси)-1-І4-(б-метоксипіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-175); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(мідазо|1,2-а|піридин-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-176); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(мідазо| 1,2-а|піридин-2-ілметокси)-1-|4-(5- трифлуорметилпіридин-2-іл)-бензил |-1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-177);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-((К)-1-піридин-2-1ілетоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-178); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-І(4-(б-метилпіридазин-3-17)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-179); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(5-метилізоксазол-3- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-180); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(5-метилізоксазол-3- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-181); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилізоксазол-3-іІлметокси)- 1-І(4-(5-трифлуорметилпіридин- 2-іл)-бензил |-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-182); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-183); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(1,5-диметил- 1 Н-піразол-3-ілметокси)- 1-(4-(б-метоксипіридин-3- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-184); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(6-флуорохінолін-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-185); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридазин-3-1л)-бензил |-5-(5-етилпіридин-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-186); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-метоксипіридазин-3-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-187); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(5-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(6-флуорохінолін-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-188); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(5-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(К)- І-піридин-2-ілетоксі )- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-189);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-2-і1л)-бензил |-5-(6-флуорохінолін-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-190); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-((К)-1-піридин-2-1ілетоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-191);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І4-(5-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-192); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-1ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-193); 3-15-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)-3-ізобутил- 1-І(4-(б-трифлуорметилпіридин-3-1л)-бензил |- 1Н-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-194); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І3-(5-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-195); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|3-(б-метоксипіридин-3-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-196);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(5-флуоропіридин-2-іл)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-197);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(хінолін-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-198);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-2-і1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-199); 3-І3-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(б-трифлуорметилпіридин- 2-іл)-бензил |-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-200); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(5-флуоропіридин-2-1л)-бензил |-5-(піридин-2-ілметоксі)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-201); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил|-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-202); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-І(4-(б-трифлуорметилпіридин-2-1л)-
бензил |-ІН-індол-2-іл)-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-203); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметилпіридин-2-17л)- бензил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-204); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)- 1-(4-тіазол-2-іІлбензил)- І Н-індол-2-іл |-2,2- диметилпропіонова кислота (сполука 2-205);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|3-(4-метокситетрагідропіран-4-іл)-бензил |-5-(піридин-2- ілметоксі)- ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-206); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-піридин-2-ілбензил)- ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-207); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-3-ілбензил)- І Н-індол- 2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-208);
3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-3-ілбензил)-5-(хінолін-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-209); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуорохінолін-2-ілметокси)- 1-(4-піридин-3-ілбензил)- ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-210); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-2-ілбензил)-1Н- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-211); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-2-ілбензил)-1Н-індол- 2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-212);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-піридин-2-ілбензил)-5-(хінолін-2-ілметоксі)- ІН-індол-2-і1л |- 2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-213); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-3-ілбензил)-1Н- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-214);
3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(4-метоксипіридин-2-1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2- ілметоксі)-ІН-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-215; 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)- 1-(4-(3-метоксипіридин-2-іл)-бензил)-І1Н- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-216); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(3-метоксипіридин-2-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-217); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(3-метоксипіридин-2-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-218); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(4--рифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-219); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(4--рифлуорметилпіридин-2- іл)-бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-220); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(А-трифлуорметилпіридин-2-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-221); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-222); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-1л)-бензил)- 1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-223); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-іІлметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-1л)-бензил)-ІН- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-224); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4--2-метоксипіридин-5-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-225); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)- 1-(4-(3- трифлуорметилпіридин-2-1л)-бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-226);
3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)- 1-(4-(4- трифлуорметилпіридин-2-1л)-бензил)- І Н-індол-2-іл |-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-227);
3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4-(3-флуорпіридин-2-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-228); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-229); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)-1-(4--4-метоксипіридин-2-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-230); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметилпіридин-б-ілметокси)- 1-(4-(піридин-2-1л)-бензил)- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-231); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(2-метоксипіридин-3-1л)- бензил)-1Н-індол-2-1л|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-232); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етилпіридин-2-ілметокси)-1-(4-(2-метоксипіридин-3-1л)- бензил)- ІН-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-233); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)- 1-(4--2-метоксипіридин-3-і1л)-бензил)- І Н- індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 2-234); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(6'-метокси-|2,3Д|біпіридиніл-5-ілметил)-3-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-1); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|6-(4-метоксифеніл)-піридин-3-ілметил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-2); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(І6-(4-трифлуорметоксифеніл)-піридин- 3-ілметил |-ІН-індол-2-іл )-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-3); 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-|5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-ілметил |-5-(піридин-2-ілметоксі )- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-4) та 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І5-("4-трифлуорметоксифеніл)-піридин- 2-ілметил|-ІН-індол-2-іл Ї-2,2-диметилпропіонова кислота (сполука 3-5). 14. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки формули за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату та фармацевтично прийнятний наповнювач. 15. Застосування сполуки формули С за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату у виготовленні медикаменту для лікування запалення у ссавця. 16. Застосування сполуки формули С за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату у виготовленні медикаменту для лікування респіраторної хвороби у ссавця. 17. Застосування за п. 16, де 7; це |С(К2»)»|нС(К1)20. 18. Застосування сполуки формули С за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату у виготовленні медикаменту для лікування серцево-судинної хвороби у ссавця. 19. Сполука за п. 1, де Ке це 5С(СНз)з та К7 це СНС(СНЗ»СО»Н або
СТС(СНЗ»СОВ,. 20. Сполука за п. 19 формули: ук р (в) (в) ус х ус Зх
М СО І сон де У та Сб є групами, такими що ОСНоУ означає ЛУ та СНоСеНае, а Ов означає
СНКикКІ».
21. Сполука за п. 20, де У це піридильна або заміщена піридильна група. 22. Сполука за п. 21 формули Аб
С. Ї сх (в)
М З
М ія сон де К це СНоСеНа-Неї, де Пеї це заміщений або незаміщений гетероарил, за умови, що К це СНКикКІ?. 23. Сполука за п. 2І, де ОСНоКІ це 5-метилпіридин-2-ілметокси або піридин-2- ілметокси та Ко» це 2-піримідиніл, 3З-піридил, 4-піримідиніл, 2-піразиніл, б-метоксил-3- піридазиніл, 2-аміно-4-піридазиніл, 3-гідрокси-б-піридазиніл, 4-піридил, 2-метоксипіридин- 5-іл, 2-метил-4-піридазиніл, 5-метилтіазол-2-іл, 1-(піридин-2-іІлметил)-2-метилімідазол-4-і1л, 2,А-диметилтіазол-5-іл, 5-флуоротіазол-2-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 1- метилімідазол-з-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 2-придон-5-іл, 2-ціанопіридин-5-іл, 2- трифлуорометилпіридин-5-1л, 5-карбоксамідопіридин-2-і1л, 5-ціанопіридин-2-іл, 5- метокситіазол-2-іл, 2-метилпіридин-5-іл, 5-трифлуорометилпіридин-2-іл, 2-етокситіазол-4-1л, 4-метилімідазол-2-іл, 2-етоксипіридин-5-1л, б-метоксипіридин-2-іл, 5-метоксипіридин- 3-17, 2- карбоксамідопіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2-іл, б-метоксипіридин-3-іл, б-етоксипіридин-3- іл, 5У-флуоропіридин-2-і1л. 24. Сполука за п. І формули:
С. Ї
ХУ (в) (в)
М он
Хе
М то 25. Сполука за п. І формули:
С. Ї с (в)
І Со (в)
М он
ХМ й
М
26. Сполука за п.
І, якою є 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-і1л)- бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |-2,2-диметилпропіонова кислота або її фармацевтично прийнятний сольват, фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятні проліки.
27. Сполука за п.
І, якою є 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1-(4-(б-етоксипіридин-3-і1л)- бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі )- І Н-індол-2-1л |-2,2-диметилпропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука за п. 1, якою є сіль натрію 3-|З-трет-бутилсульфаніл- 1-І(4-(6- етоксипіридин-3-і1л)-бензил |-5-(5-метилпіридин-2-ілметоксі)- І Н-індол-2-1л|-2,2- диметилпропіонової кислоти.
Ця
Claims (2)
- формула винаходу згідно із заявкою є переважною стосовно попередньої заявки США Мо. 60/734,030, озаглавленої "Інгібітори 5-ліпоксигеназа-активувального білку (БАР) зареєстрованої 4 листопаду, 2005; попередньої заявки США Мо. 60/747,174, озаглавленої "Інгібітори 5-ліпоксигеназа- активувального білку (БГ АР)", зареєстрованої 12 травня, 2006; та попередньої заявки США Мо. 60/823,344, озаглавленої "Інгібітори 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РГГАР)", зареєстрованої 23 серпня, 2006, усі охоплено тут посиланнями.Описане тут представляє сполуки, способи отримання таких сполук, фармацевтичні композиції та медикаменти, що містять такі сполуки, та способи застосування таких сполук для лікування або попередження хвороб або станів, асоційованих із активністю 5-ліпоксигеназа-активувального білку (Р АР).5-Ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) асоційовано зі шляхом синтезу лейкотриєну.Зокрема, 5- ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) асоційовано зі зв'язуванням арахідонової кислоти та її переносом до 5-ліпоксигенази.Дивись, наприклад, Абгатомії, М. еї аї., Еиг.У.Віоспет. 215:105-111 (1993). У такому разі 5-ліпоксигеназа може каталізувати двоступеневу оксигенацію та дегідратацію арахідонової кислоти, її конверсію до проміжної сполуки 5-НРЕТЕ (5-гідропероксиейкозатетраєнової кислоти), та в присутності ЕГАР перетворювати 5-НРЕТЕ до лейкотриєну Ал (І ТАй).Лейкотриєни є біологічними сполуками, утвореними шляхом синтезу лейкотриєну з арахідонової кислоти (Затиеї!55оп еї аї., Зсіепсе, 220, 568-575, 1983; Соорег, Тпе СеїЇ, МоїІесшаг Арргоасі, 2па Еа. зЗіпацег Аззосіасез, Іпс., зЗипаепапа (МА), 2000). Вони спершу синтезувались еозинофілами, нейтрофілами, мастоцитами, базофілами деревовидними клітинами, макрофагами та моноцитами.Лейкотриєни залучались в біологічні дії, охоплюючи, тільки як приклад, контрактуру гладенького м'язу, активацію лейкоциту, секрецію цитокіну, секрецію слизу та функцію судин.Заявлені тут способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти призначено для наступного: (а) діагностування, попередження, або лікування алергічного та неалергічного запалення, (Б) контрольні сигнали та симптоми, асоційовані із запаленням, та/або (с) контроль проліферативних або метаболічних розладів.Ці розлади можуть виникати як результат генетичної, ятрогенної, імунологічної, інфекційної, метаболічної, онкологічної, токсичної та/або травматичної етіології.В одному аспекті описані тут способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти містять описані тут інгібітори 5-ліпоксигеназа- активувального білку (РІГ АР).Згідно з одним аспектом тут запропоновано сполуки формули (Е), фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично придатні проліки та їх фармацевтично придатні сольвати, що породжують антагонізм або інгібують РІГ АР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від станів або хвороб, залежних від лейкотриєну, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади та запальні стани.Наступна формула:ке ши шах р с де їх М Ку ще де,2 вибрано з (С(Кі)гію(С(Аг)г|в, (С(А2г)2г | С(Ат)г)тО, О|С(Аї)2)т, (С(Аг)2Ін., (С(А2)2)еО|С(Ат1)2|)н, або ІС(А)2гІпО|С(Р2г) гін,де кожне Ві незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ві на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне К2 незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два К» на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, або 3;У - Н або -(заміщений або незаміщений арил); або -(заміщений або незаміщений гетероарил);де кожний замісник на У або 2 - (І зВ5)),де кожне І незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, -С(20)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНО(О)-, - С(ОМН-, 5(-0)2МН-, -МНО(-0)», -ОС(О)МН-, -МНО(О0О-, -0ОС(Ф00-, -МНОТ(О)МН-, -С5(00-, -ОС(0)-, заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл, -С1-Свє флуоралкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероцикл; та кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)», -СМ, -МО», Ма, -5(-0)2МНг, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, -С1-Сє флуоралкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, або заміщений або незаміщений гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1,2, 3, або 4;Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І12- (заміщений або незаміщений алкеніл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І 2-(заміщений або незаміщений арил), де 12 - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Во - І 3-Х-14-С, де,Ї з - заміщений або незаміщений алкіл;Х - зв'язок, О, -С(20), -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -Ф(О)МА», -МАаС(О)МНз-;Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;(і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);або Сі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Аа)», -МАзаС(-САто) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС(-МАто) М(Ва)», -С(ОМАзС(-САто)М(Аа)», «СО» На», -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв8;кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил;кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; або дві групи Ке можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та А» можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -5-0)2Нв,-5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл;В5 - Н, галоген, заміщений або незаміщений Сі1-Свє алкіл, заміщений або незаміщений О-С1-Св алкіл;Ви - 17-Ї10о-Св, де 17 - зв'язок, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О), або (заміщений або незаміщений Сі1-Св алкіл); Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл);Св - ОА», -С(-0)Не, -С(-0)0Н», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2АН8, М(Не)», тетразоліл, -МНО(-О)2НАв, - З(-0)2М(Не)», -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)Н», -С(-О)М(Не)2, МАзС(О)Не, /С(Неа)25С(-О)М(Нае)»2- С(-МАтом(Аа)», -МАзС(-МАто)М(Аае)»,./ -МАзС(-СВАто)М(Ае)2, -І5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І5- (заміщений або незаміщений алкеніл), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де І5 представляє -О-, С(-0), 5, 5(-50), 5(20)», -МН, -МНС(О)О, -МНО(ОмМнН-, - ОоСФС(О0О-, --"бС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(О)О або -ОС(О)або Св - М/-С7, де МУ - (заміщений або незаміщений гетероцикл), (заміщений або незаміщений арил) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та 7 - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Св флуоралкіл, тетразоліл, -МНО(-О)2Нв, 5(-0)2М(Не)», ОН, -ОНв, -С(-0)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНС(О)А», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-МАчїо)М(Не)», / «МАеС(-МАчто)М(Ве)2, - МАзС(-СВАіо)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М(Ав)»,. -«С(О)МАаС(-САіо)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)НАв, або -5(-0)2Н8, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І 5-(заміщений або незаміщений алкеніл), - І 5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5--(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де 15 - зв'язок, -О-, С(-0О), 5, 5(-0), 5(-0)»2, -«МН, -«МНС(ООЮ, -«МНОС(О)МН-, -ОС(ОЮ-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);за умови, що Киї містить, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) ароматичну складову та, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) циклічну складову, де (незаміщена або заміщена) циклічна складова - (незаміщена або заміщена) гетероциклічна група або (незаміщена або заміщена) група гетероарилу, та Кі: не є групою тієнілфенілу;Ві» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл);або її активний метаболіт, або сольват, або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятні проліки.Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (с), формула (0-І) та формула (0- І)), замісники можна вибирати з підгруп перерахованих варіантів.Наприклад, у деяких утіленнях, 7 - ІС(Аг)гнС(АТ2О.У подальших або альтернативних утіленнях, У - -(заміщений або незаміщений гетероарил) або - (заміщений або незаміщений арил) та Св - М/-С.У подальших або альтернативних утіленнях, У - --(заміщений або незаміщений гетероарил).У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо|(1,2-аІпіридиніл та фуропіридиніл, де М - заміщений або незаміщений.У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл або хінолініл, де У - заміщений або незаміщений.У подальших або альтернативних утіленнях, Ке - І2-(заміщений або незаміщений алкіл), або І15- (заміщений або незаміщений циклоалкіл), І 2-(заміщений або незаміщений арил), де 12 - зв'язок, О, 5, - З(О)», -Ф(О), або заміщений або незаміщений алкіл.У подальших або альтернативних утіленнях, Х - зв'язок, О, -С(20), -СНе(ОНа), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», - МА»С(О), -С(О)МНА».У подальших або альтернативних утіленнях, С - тетразоліл, -МНО(-О)2НАв, 5(-0)2М(Не)2, - ОН», - С(-О)СЕз, - Ф(ОМНВ(-О)2Ав, - 5(-0)2МНС(О)Н», СМ, М(Не)2, -М(Не)С(О)Не, -С(-МАчо)М(Не)г, -- МАзС(-МА чо) М(Ав)», -МАС(-САчто)М(Ав)», С(О)МАзС(-МА1о) М(Не)», -«С(О)МАзС(-САто)М(Ав)2, -СО»2В», -С(О) На, -СомМ(Ре)2, -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2НВв.У подальших або альтернативних утіленнях, І з - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та сі - - С(ОЮН».У подальших або альтернативних утіленнях, Кз - Н або незаміщений алкіл. У подальших або альтернативних утіленнях, Їїо - заміщений або незаміщений арил заміщений або незаміщений гетероарил та Св - М/-(27 де УМ - заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл. У подальших або альтернативних утіленнях, І 1о - заміщений або незаміщений арил. У подальших або альтернативних утіленнях, І з - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та Сі - -Оп». У подальших або альтернативних утіленнях, С1 - МУ-С5, де М/ - заміщений або незаміщений гетеро цикл, або заміщений або незаміщений гетероарил. Тут розглядається будь-яка комбінація описаних вище груп для різних варіантів. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення на запропонованих тут сполуках може вибрати кожний звичайний спеціаліст у рівні техніки, щоб запропонувати сполуки, які є хімічно стабільними та які можна синтезувати такими, як викладено тут способами, які відомі в рівні техніки. Згідно з одним аспектом запропоновану тут сполуку вибрано з наступного: 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл- 1- (4-піридин-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонамід (сполука 1-1); 3-(3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естер (сполука 1-2); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти б-гідрокси-гексил-естер (сполука 1-3); 1-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2- метил-пропан-2-ол (сполука 1-4); 1-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-З3-іл-бензил)-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|---метил-пропан-2-ол (сполука 1-5); 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2- ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2-ол (сполука 1-6); 1-(З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-1,3,Аоксадіазол-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2- ол (сполука 1-7); З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-2-(2-метил-2- І1,9,4|оксадіазол-2-іл-пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол (сполука 1-8); 5-(2-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1- І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-1,1-диметил-етил)у- І1,9,4|оксадіазол-2-іламін (сполука 1-9); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піразин-2-іл-пропіонамід (сполука 1-10); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-М- тіазол-2-іл-пропіонамід (сполука 1-11); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-М-піридин-З-іл-пропіонамід (сполука 1-12); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-М-(2- диметиламіно-етил)-2,2-диметил-пропіонамід (сполука 1-13); 5-(4-(З-трет-бутилсульфаніл-2-(2,2-диметил- пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-індол-1-ілметил|-феніл)-(1,3,4|оксадіазол-2-іламін (сполука 1-14); 3-І(З-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-Тндол-2-іл|-М-(2- диметиламіно-етил)-2,2-диметил-пропаноїл гуанідин (сполука 1-15); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2- ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-1); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-2); -ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-З-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол- 2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-3); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4- піримідин-5-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-4); 3-|З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-піразин-2-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-5); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридазин-З-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-6); 3-(1-4-(5-аміно-піразин-2-іл)- бензил|-З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-7); 3-І3-(3,3-диметил-бутирил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-8); 2,2-диметил-3-|5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)- 1Н-індол-2-іл|-пропіонова кислота (сполука 2-9); 3-ІЗ-ацетил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл- бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-10); 3-(1-І4-(б-метокси-піридазин-З-іл)- бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-11); 3-ІЗ-ацетил- 1-(4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-12); 3-|ІЗ-етил-1-І4-(б-метокси-піридазин-З3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол- 2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-13); 3-І3-(3,3-диметил-бутил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4- тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-ілІ|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-14); 3-Ї3- циклопропанкарбоніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-15); 3-ІЗ-циклобутанкарбоніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл- бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-16); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- гідрокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-17); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-4-іл-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-г-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-18); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-19); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метил-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-20); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-метил-тіазол-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-21); 3-І(ІЗ-циклобутилметил-5-(піридин- 2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-22); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-23); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1- (4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-24); 2,2-диметил-3-|5-(2- метил-тіазол-4-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|- пропіонова кислота (сполука 2-25); 3-І3- (3,3-диметил-бутирил)-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-26); 3-11-(4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(2-метил-тіазол-4- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-27); 3-І3-(3,3-диметил-бутирил)-1-(4- (б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-28); 3-ІЗ-етил-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-29); 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл- 1-І4-(6- метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-30); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(2-метил-тіазол-4-ілметокси)-1-(4-піримідин-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-31); 3-І5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піримідин-2- іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-32); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(2- метил-З-піридин-2-ілметил-ЗН-імідазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-33); 3-|З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2,4-диметил-тіазол-5-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-34); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-тіазол-2-іл)-бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-35); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(4-метил-тіазол-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-39); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4- (3,5-диметил-ізоксазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-41); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(З3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-43); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-метокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-47); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(4-(1,3,4|гіадіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-55); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-гідрокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-62); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(6-ціано-піридин-З3-іл)-бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-64); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(6- трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілІу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-65); 3-|Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-метокси-піримідин-5-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-67); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-метокси-тіазол-4-іл)-бензил|- 5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-68); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-73); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-|4- (4-метокси-піридин-2-іл)-бензил)|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-76); З3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(4-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-77); 3-(3З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(4- метокси-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-78); З3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(3-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-82); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-|4- (З-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-Індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-84); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-І4-(3-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-85); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-кабамоїл-піридин-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-87); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(5-ціано-піридин-2-іл)-бензилі|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-88); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(5-метокси-тіазол-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-89); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метил-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-90); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-|4-(5- трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілІу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-91); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-92); 3-ІЇЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(4-метил-1Н-імідазол-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-93); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-94); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-95); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(5-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-96); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-кабамоїл-піридин-3-іл)-бензил|-5- (піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-97); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(5-метил-піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-98); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(6- метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-99); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(б-метокси-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-100); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)- бензил|-5-(б-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-101); 3- (З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензилі-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-102); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин- 2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-103); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-циклопропіл-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-104); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4- (5-метил-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-105); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил- піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-106); 3-|З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-107); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-хлоро-піридин-2-ілметокси)-1- І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-108); 3-(3- трет-бутилсульфаніл-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1-(4-(х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-109); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)- 1-(4-(б-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1Н-індол-2-ілі-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 110); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-111); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензил|-5-(А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-112); 3- ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-113); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)- бензилі|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-114); 3-|3- трет-бутилсульфаніл-1-|4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-((5)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-115); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5- (А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-116); 3-|ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(З-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-117); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(З-метил-піридин-2-ілметокси)-1- І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-118); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н- індол-2-ілі--,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-119); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметил- піридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|)-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-120); 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3- іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-121); 3-15-(бензотіазол-2-ілметокси)-3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іліу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-122); 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутанкарбоніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|- 1Н-індол-2-ілі-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-123); 3-5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3- циклобутилметил-1-І(4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензилі|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-124); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензилі|-1Н-індол-2-іліу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-125); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-126); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(б-трифлуорметил-піридин-3- іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-127); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5- етил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-128); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(5- метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-129); 3-|З-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(2-метокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-130); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)- бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-131); 3- З-циклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-132); 3-(З-циклобутилметил-1-|4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-133); 3-ІЗ-ізобутил- 1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-134); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензил|-5- (хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-135); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-136); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-|4-(5- трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілІу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-137); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-138); 3-(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|--,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-139); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-140); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1- І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-141); 3-|3- трет-бутилсульфаніл-1-|4-(2-етокси-тіазол-4-іл)-бензил|-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-142); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1- І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-143); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|- 1Н-індол-2-ілі-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-144); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуоро- хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(Х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-145); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(7-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б6-метокси- піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-ілу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-146); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(7-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-147); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(3-флуоро-піридин-2-іл)- бензилі|-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-148); 3- (З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-149); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-І4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-150); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-151); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(6- флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(З-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-156); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридин-З3-іл)-бензил|-5-(3- метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-157); 3-(3З-трет- бутилсульфаніл-5-(З-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-158);. 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(3,5-диметил-піридин-2- ілметокси)-1-І4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 159); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(4-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-160); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-3-іл)-бензил|-5-(4-метил-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-161); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(4-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин- 2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-162); 3-(3-циклобутилметил-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-163); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридин-З3-іл)-бензил|-5-(6- флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-164); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-165); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензил|-5-(б-метил-хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-166); 3- (З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-метил-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(5Х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1 Н- індол-2-іл|--,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-167); З3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метил- піридазин-3-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 168); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридазин-3-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-169); 3-І(3-ізобутил-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5- (хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-179); 3-(3-трет- бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(6б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-171); 3-І(1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-3-(2-метил-пропан-2- сульфоніл)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-172); 3-11-І4- (б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-3-(2-метил-пропан-2-сульфініл)-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-173); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)- бензил|-5-(1-окси-піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-174); 3-13- трет-бутилсульфаніл-5-(імідазо|(1,2-а|піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|-1Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-175); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридин-З-іл)- бензилі|-5-(імідазо(1 2-а|піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 176); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(імідазо|(1,2-а|піридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-трифлуорметил-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-177); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-178); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(б-метил-піридазин-3З-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-179); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(6- метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-ізоксазол-З-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-180); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-ізоксазол- З-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-181); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5- метил-ізоксазол-З-ілметокси)-1-І4--(х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-182); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,5-диметил-2Н-піразол-З-ілметокси)-1-|4- (б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|)|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-183); 3-(З-трет- бутилсульфаніл-5-(1,5-диметил-1 Н-піразол-З-ілметокси)-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2- іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-184);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І(4-(б-етокси-піридазин-3- іл)-бензил|-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-185); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридазин-3-іл)-бензилі|-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2- іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-186); 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-187);. 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-188); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(5-флуоро- піридин-2-іл)-бензил|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-189); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(6б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-190); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-((А)-1-піридин-2-іл-етокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-191);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(5-флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-192); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-193); 3-(5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-3-ізобутил-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-3-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-194); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-б- (піридин-2-ілметокси)-1-ІЗ-(хХ-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-195); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(3-(б-метокси-піридин-З-іл)-бензил|-5-(піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-196); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(5- флуоро-піридин-2-іл)-бензил/|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-197); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І4-(б-етокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-198); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-етокси- піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 199); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б--рифлуорметил-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)у-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-200);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(5- флуоро-піридин-2-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-201);. 3-(3-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин- 2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-202); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5- (хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин-2-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-203); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-І4-(б-трифлуорметил-піридин- 2-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-204);. 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5- (хінолін-2-ілметокси)-1-(4-тіазол-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 205); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-|3-(4-метокси-тетрагідро-піран-4-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-206); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін- 2-ілметокси)-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-207); 3-І(3- трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-3-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-208); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-З-іл-бензил)-5-(хінолін-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-209);. 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6- флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-піридин-З-іл-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-210); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-1 Н-індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-211); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-212); 3-Ї3- трет-бутилсульфаніл-1-(4-піридин-2-іл-бензил)-5-(хінолін-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 2-213); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-піридин- З-іл-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-214); 3-І(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4- (4-метокси-піридин-2-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-215); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(З-метоксипіридин-2-іл)- бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-216); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5- метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(З-метоксипіридин-2-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-217); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(З-метоксипіридин-2- іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-218); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(5- метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(4-флуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-219); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(4- флуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-220); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(4-рлуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-221); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1- (4-(5-флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-222); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 2-223); 3-|ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(5- флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-224); 3-|ЇЗ-трет- бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(2-метоксипіридин-5-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-225); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-6- ілметокси)-1-(4-(З-трифлуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-226); 3-І(ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(4- трифлуорметилпіридин-2-іл)-бензил)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-227); 3-|3- трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(3-флуорпіридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2- іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-228); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-6- ілметокси)-1-(4-(5-флуорпіридин-3-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 229); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил-піридин-б-ілметокси)-1-(4-(4-метоксипіридин-2-іл)-бензил)- 1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-230);. 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(2,3-диметил- піридин-б-ілметокси)-1-(4-(піридин-2-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 231); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-метил-піридин-2-ілметокси)-1-(4-(2-метокси-піридин-З3-іл)-бензил)-1 Н- індол-г2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-232); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(5-етил-піридин-2- ілметокси)-1-(4-(2-метокси-піридин-3-іл)-бензил)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2- 233); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-5-(хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(2-метокси-піридин-3-іл)-бензил)-1Н-індол-г-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-234); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(6'-метокси-(2,3|біпіридиніл-5- ілметил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-1); 3-ІЗ-трет- бутилсульфаніл-1-(6-(4-метокси-феніл)-піридин-З-ілметил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонова кислота (сполука 3-2); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-(6-(4- трифлуорметокси-феніл)-піридин-З-ілметил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-3); 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-І5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-ілметил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|- 2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-4); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1-|5-(4- трифлуорметокси-феніл)-піридин-2-ілметил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 3-5); 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-ізопропіл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонова кислота (сполука 4-1); та 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-гідрокси-1-І4-(б-метокси-піридин-З-іл)- бензил|-1Н-індол-2-ілу-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 4-2).Згідно з одним аспектом тут запропоновано фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість запропонованої тут сполуки та фармацевтично прийнятний наповнювач.Згідно з ще одним аспектом тут запропоновано спосіб лікування запалення у ссавця, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості запропонованої тут сполуки до ссавця при потребі.Згідно з ще одним аспектом тут запропоновано спосіб лікування астми у ссавця, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості запропонованої тут сполуки до ссавця при потребі.Згідно з наступним або альтернативним утіленням тут запропоновано спосіб лікування астми у ссавця, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості запропонованої тут сполуки, як-то, наприклад сполуки будь-якої з наступних формул: формула (с), формула (6-І) або формула (С-ІЇ), де 2 - |С(Аг)гиС(АЦ2О до ссавця при потребі.Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки, представлені на будь-якій з Фіг. 8, 9, 10, або 11, або фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та їх фармацевтично придатні сольвати, що породжують антагонізм або інгібують ЕГАР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від станів або хвороб, залежних від лейкотриєну, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади та запальних стани.Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки, представлені в будь-якій з таблиць 1, 2, або 3, або фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та їх фФбармацевтично придатні сольвати, що породжують антагонізм або інгібують ЕГАР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від станів або хвороб, залежних від лейкотриєну, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак, ендотоксичний шок, проліферативні розлади та запальних стани.У подальших або альтернативних утіленнях сполуки будь-якої з наступних формул: формула (5),формула (с-І) або формула О-ІЇ) можуть бути інгібіторами 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РІГ АР), у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями такі інгібітори є селективними до РІ АР.Навіть згідно ще з подальшими або альтернативними утіленнями такі інгібітори мають ІКзо нижче 50 мкМ у аналізі зв'язуванні РІ АР.У подальших або альтернативних утіленнях сполуки будь-якої з наступних формул: формула (5), формула (0-І)Й або формула (0-ІЇ) можна залучати в фармацевтичні композиції або медикаменти, застосовані для лікування залежного від лейкотриєну або опосередкованого лейкотриєном стану або хвороби у пацієнта.Згідно з ще одним аспектом запальні стани охоплюють, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, аневризма аорти, інфаркт міокарду та інсульт.Згідно з іншими аспектами проліферативні розлади охоплюють, але без обмеження, наступне: рак та неракові розлади, охоплюючи, але без обмеження, розлади, що охоплюють тканини шкіри та лімфатичні тканини.Згідно з іншими аспектами метаболічні розлади охоплюють, але без обмеження, реконструкцію, втрату або приріст кістки.Згідно з додатковими аспектами такі стани є ятрогенними, та підвищення або аномальна локалізація лейкотриєнів може індукуватися іншими терапіями або медичними або хірургічними процедурами.Згідно з іншими аспектами, способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти, описані тут, можна застосовувати для попередження клітинної активації 5-ліпоксигенази, тоді як згідно з іншими аспектами способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти, описані тут, можна застосовувати для обмеження утворення лейкотриєнів.Згідно з іншими аспектами такі способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти можуть містити розкриті тут інгібітори ЕГАР для лікування астми наступним: (а) зниження концентрацій лейкотриєнів в деякій тканині(ах) організму або в суцільному організмі пацієнта, (Б) модулювання активності ферментів або білків у пацієнта, де такі ферменти або білки залучено у шляху метаболізму лейкотриєну як-то, наприклад, 5-ліпоксигеназа-активувального білку або 5-ліпоксигенази або (с) сумісні дії (а) та (Б). Згідно ще з іншими аспектами способи, сполуки, фармацевтичні композиції та медикаменти, описані тут, можна застосовувати в комбінації з іншими медичними лікуваннями або способами хірургічного лікування.Згідно з одним аспектом запропоновано способи для зменшення/Інгібування синтетичної активності лейкотриєну 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РІГ АР) у ссавця, який полягає у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (5), формула (С-І) або формула (0-11).Згідно з подальшим або альтернативним утіленням група "с" (наприклад, Сі, (а5, Св, С17) будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (0-1), є будь-якою групою, що застосовують для адаптування фізичних та біологічних властивостей молекули.Такі адаптування/модифікації досягаються застосуванням груп, що модулюють кислотність, основність, ліпофільність, розчинність та інші фізичні властивості молекули.Фізичні та біологічні властивості, модульовані таким модифікаціями "с", охоплюють, тільки як приклад, розчинність, абсорбцію іп мімо та метаболізм іп мімо.Крім того, метаболізм іп мімо може охоплювати, тільки як приклад, контролювання властивостей РК іп мімо, недієві активності, потенціальні токсичності, асоційовані зі взаємодіями сурР450, взаємодії ліки-ліки та подібне.Далі, модифікації "с" дозволяють адаптування ефективності сполуки іп мімо через модулювання, наприклад, зв'язування специфічного та неспецифічного білку з плазмою білків та ліпідів, і тканинний розподіл іп мімо.Крім того, такі адаптування/модифікації "5" передбачають синтез сполук, більш селективних щодо 5-ліпоксигеназа- активувального білку ніж щодо інших білків.У подальших або альтернативних утіленнях "0" - І 20-О), де І 20 - ферментативно розщеплюваний лінкер, та 0 - ліки, або компонент по спорідненості.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, антагоністи подвійного Сузі Т1/СубіТ2 та антагоністи СузітТ1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості надає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, антитіла, фрагменти антитіл, ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи модулювання, охоплюючи зниження та/або інгібування активності 5-ліпоксигеназа-активувального білку, безпосередньо або опосередковано, у ссавця, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи модулювання, охоплюючи безпосереднє або опосередковане зниження та/або інгібування активності лейкотриєнів у ссавця, що полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (б-І) або формула (С-1І1).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування запалення, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь- якої з формул: формула (с), формула (с-Ї) або формула (5-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування респіраторних хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (0-1). Згідно з подальшим утіленням цього аспекту респіраторною хворобою є астма.Згідно з подальшим утіленням цього аспекту респіраторна хвороба охоплює, але без обмеження, наступне: синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, астма кашльового різновиду, професійна астма, резистентна до стероїду астма,сезонна астмаЗгідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування хронічної обструктивної хвороби легенів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (б), формула (0-І) або формула (0-1). Згідно з подальшим утіленням цього аспекту хронічна обструктивна хвороба легенів охоплює, але без обмеження, наступне: хронічний бронхіт або емфізема, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження збільшення секреції та/або набряки слизової оболонки при хворобі або стані, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (5), формула (С-І) або формула (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування наступного: ангіоспазм, атеросклероз та його наслідок - ішемія міокарду, інфаркт міокарду, аневризма аорти, васкуліт та інсульт, які полягають у застосуванні до ссавця ефективної кількості сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (б), формула (С-І) або формула (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування реперфузійної травми з подальшою ішемією органу та/або ендотоксичного шоку, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи збільшення звуження кровоносних судин у ссавця, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи зниження або попередження підвищення тиску крові у ссавця, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (С-ЇІ) або формула (0-1).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження поповнення еозинофілів та/або базофілів, та/або деревовидних клітин, та/або нейтрофілів, та/або моноцитів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь- якої з формул: формула (с), формула (с-Ї) або формула (5-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи попередження або лікування аномальної реконструкції, втрати або приросту кістки, охоплюючи хвороби або стани як-то, наприклад, остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак та інші хвороби, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження наступного: запалення очей та алергічний кон'юнктивіт, весняний кератокон'юктивіт та капілярний кон'юнктивіт, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (б-І) або формула (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування розладів ЦНС, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (с-ЇІ) або формула (0-1). Розлади ЦНС охоплюють, але без обмеження, наступне: розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, інсульт, ішемія головного мозку, ішемія сітківки, когнітивна дисфункція після хірургічного втручання, мігрень, периферійний невропатичний/невропатичний біль, ушкодження спинного мозку, набряк головного мозку та травма голови.Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування раку, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-Ї) або формула (О-ІІ). Тип раку може охоплювати, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші тверді або гематологічні новоутворення.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування ендотоксичного шоку та септичного шоку, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (о-І) або формула (С-ІЇ).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування ревматоїдного артриту та остеоартриту, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження збільшення шлунково-кишкових хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (с-ЇІ) або формула (О-1ІІ). Такі хвороби охоплюють, тільки як приклад, хронічний гастрит, еозинофільний гастроентерит, та дисфункцію моторики шлунку.Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування хвороб нирок, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-Ї) або формула (О-ІІ). Такі хвороби охоплюють, тільки як приклад, гломерулонефрит, циклоспоринова нефротоксична ниркова ішемічна реперфузія.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження або лікування гострої або хронічної ниркової недостатності, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-Ї) або формула (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування діабету ІІ типу, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (б-І) або формула (С-1І1).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи зменшення запальних перспектив гострих інфекцій в одному або більше твердих органах або тканинах, як-то нирки з гострим пієлонефритом.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження або лікування гострих або хронічних розладів, які залучають поповнення або активацію еозинофілів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (С-І) або формула (о-11Ї).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи попередження або лікування гострої або хронічної ерозійної хвороби або дисфункції моторики шлунково-кишкового тракту, спричиненої нестероїдними протизапальними ліками (охоплюючи селективні або неселективні інгібітори циклоциклооксигенази-1 або - 2), які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (С-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи попередження або лікування відторгнення або дисфункції в трансплантованому органі або тканині, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-І) або формула (О-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи лікування запальних реакцій шкіри, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної описаної тут сполуки.Такі запальні реакції шкіри охоплюють, наприклад, дерматит, контактний дерматит, екзема, кропив'янка, рожеві вугри та рубцювання.Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи для зменшення псоріатичних уражень шкіри, суглобів, або інших тканин або органів, які полягають у застосуванні до ссавця ефективної кількості першої сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (с-І) або формула (5-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування циститу, охоплюючи, тільки як приклад, інтерстиціальний цистит, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-Ї) або формула (0-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування метаболічних синдромів, як-то сімейна середземноморська лихоманка, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (5-Ї) або формула (0-11).Згідно з подальшим аспектом запропоновано способи лікування печінково-ниркового синдрому, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (0-11).Згідно з ще одним аспектом запропоновано застосування сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-І) або формула (0-ІЇ) у виробництві медикаменту для лікування запальної хвороби або стану у тварини, у якої активність, принаймні, одного білку лейкотриєну залучено до патології тал"або симптомів хвороби або стану.Згідно з одним утіленням цього аспекту білок шляху метаболізму лейкотриєну - 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР). Згідно з ще одним або подальшим утіленням цього аспекту запальні хвороби або стани - респіраторні, серцево-судинні, або проліферативні хвороби.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, в яких застосування - ентеральне, парентеральне або обидва, та де (а) ефективну кількість сполуки систематично застосовано до ссавця; та/або (Б) ефективну кількість сполуки застосовано перорально до ссавця; та/або (с) ефективну кількість сполуки внутрішньовенно застосовано до ссавця; та/або (4) ефективну кількість сполуки застосовано інгаляцією; та/або (е) ефективну кількість сполуки застосовано назальним застосуванням; або та/або () ефективну кількість сполуки застосовано до ссавця ін'єкцією; та/або (д) ефективну кількість сполуки застосовано до ссавця місцево (дермально); та/або (п) ефективну кількість сполуки застосовано через очі; та/або (ї) ефективну кількість сполуки застосовано до ссавця ректально.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, в яких ссавець - людина, охоплюючи утілення, де (а) людина має астматичний стан або один або більше інших станів, вибраних з групи: алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, кашльова астма, професійна астма, резистентна до стероїду астма, або сезонна астма, або хронічна обструктивна хвороба легенів, або легенева гіпертензія, або інтерстиціальний легеневий фіброз.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, в яких ссавець є твариною з типом легеневого запалення, приклади якого тут запропоновано.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, які містять єдині застосування ефективної кількості сполуки, охоплюючи подальші утілення, в яких (ї) сполуку застосовано однократно; (ії) сполуку застосовано до ссавця багаторазово протягом одної доби; (іїї) постійно; або (ім) тривало.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами запропоновано подальші утілення, які містять багаторазові застосування ефективної кількості сполуки, охоплюючи подальші утілення, в яких (ї) сполуку застосовано одноразовій дозі; (і) час між багаторазовими застосуваннями - кожні 6 годин; (ії) сполуку застосовували до ссавця кожні 8 годин;. Згідно з подальшими або альтернативними утіленнями спосіб містить перерву у застосуванні ліків, де застосування сполуки тимчасово призупинено або дозу застосованої сполуки тимчасово зменшено; після закінчення зупинки дозування сполуки відновлюють.Довжина зупинки застосування ліків може змінюватися від 2 діб до 1 року.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють лікування хвороб або станів, залежних від лейкотриєну, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, кожний засіб можна застосовувати в будь-якій послідовності, охоплюючи, наприклад, протизапальний засіб, різні сполуки, що мають структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-1) або формула (5-1), антагоніст рецептору Сузі Ті, або антагоніст рецептору подвійного Сузі Т1/Суві Т». У подальших або альтернативних утіленнях антагоніст Сувзі Ті вибрано з наступного: монтелукаст (Зіпдшіаігтм;:11-Щ1-ІЗ-І2-І(7-хлор-2-хіноліл)|вінілІіфеніл|-3-(2-(1-гідроксил-1-метил-етил)феніл|- пропілісульфанілметил|циклопропіл|оцтова кислота), зафірлукаст (Ассоїагетм: 3-Ц2-метокси-4-(о- толілсульфонілкарбамоїл)феніл|метил|-1-метил-1Н-індол-5-іл|карбамінової кислоти циклопентил-естер) або пранлукаст (Опоп'!м: 4-оксо-8-(п-(4-фенілбутилокси)бензоїламін|-2-тетразол-5-іл)-4АН-1-бензопіран).У подальших або альтернативних утіленнях протизапальний засіб охоплює, але без обмеження, наступне: нестероїдні протизапальні ліки, як-то інгібітор циклооксигенази (СОХ-1 та/або СОХ-2), інгібітори ліпоксигенази та стероїди, як-то преднізон або дексаметазон.У подальших або альтернативних утіленнях протизапальний засіб вибрано із групи: артротекФ, асакол, ауралганФ, азулфідин, даупро, етодолак, понстан, салофелк, солу-медрол, аспірин, індометацин (Іпдосіптм), рофекоксиб (Міохх"м), целекоксиб (СеІебгех"м), валдекоксиб (Вехіга"!"), диклофенак, етодолак, кетопрофен, лодин, мобік, набуметон, напроксен, піроксикам, целестон, преднізон, дельтазон, або будь-яких їх загальний еквівалент.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють лікування проліферативних розладів, охоплюючи рак, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: алемтузумаб, арсен триоксид, аспарагіназа (пегілована або непегілована), бевацизумаб, цетуксимаб, базовані на платині сполуки, як-то цисплатин, кледрибін, даунорубіцин/доксорубіцин/ідарубіцин, іринотексан, флудерабін, 5-флуорурацил, гемтузумаб, метотрексат, раклітакселім, таксол, темозоломід, тіогуанін, або класи ліків, що охоплюють гормони (антиестроген, антиандроген, або аналоги гормону, що звільняють гонадотропін, інтерферони, як-то альфа інтерферон, азотисті іприти, як-то бусульфан або мелфалан або мехлоретамін, ретиноїди, як-то третиноїн, інгібітори топоізомерази, як-то іринотексан або топотекан, інгібітори тирозинкінази, як-то гефінітиніб або іматиніб, або засоби для лікування ознак або симптомів, індукованих такою терапією, охоплюючи алопуринол, філграстим, гранісетрон/ондансетрон/пелоносетрон, дронабінол.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють терапію трансплантованих органів, тканин або клітин, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: азатіоприн, кортикостероїд, циклофосфамід, циклоспорин, даклузимаб, мукофенолят мофетил, ОКТЗ, рапаміцин, такролімус або тимоглобін.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють терапію інтерстиціального циститу запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: диметилсульфоксид, омалізумаб, та пентозанполісульфат.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють терапію розладів кісток, запропоновано подальші втілення, які полягають у застосуванні, принаймні, одного додаткового засобу, вибраного з групи: мінерали, вітаміни, бісфосфонати, анаболічні стероїди, гормон паращитоподібної залози або його аналоги, та інгібітори катепсину К дронабінол.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування запалення, запропоновано подальші втілення, які містять наступне: (а) моніторинг запалення у ссавця; (б) вимірювання бронхостенозу у ссавця; (с) вимірювання поповнення еозинофілу та/або базофілу, та/(або деревовидної клітини, та/(або нейтрофілу, та/або моноциту, та/(або лімфоциту в ссавця; (4) моніторинг секреції слизової оболонки у ссавця; (є) вимірювання набряку слизової оболонки у ссавця; (є) вимірювання рівнів І ТВа у крові ссавця, спровокованих кальцій іонофором; (ї) вимірювання рівнів І ТЕ« у сечовиділенні ссавця; або (9) ідентифікація пацієнта вимірюванням керованих лейкотриєном запальних біомаркерів, як-то І ТВае, І ТСа, І- 6, САР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о, 5КІАМ5, 11-4, 11-13.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів скринінгом генного гаплотипу лейкотриєну.У подальших або альтернативних утіленнях генний гаплотип лейкотриєну - ген шляху метаболізму лейкотриєну, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями генний гаплотип лейкотриєну - гаплотип 5- ліпоксигеназа-активувального білку (Р АР).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів моніторингом пацієнта тим чи іншим з наступного:ї) принаймні, один споріднений з лейкотриєном запальний біомаркер; або ії) принаймні, один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну; або ії) принаймні, один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер та, принаймні, один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВа, цистеїніл-лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МОСП-1, МІП-со;, звІСАМ, І -6, І--4, та І--13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (ГЕМ'1).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів тим чи іншим з наступного:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один ЗМР-гену лейкотриєну та/або 5МР'И, що містять гаплотип, в інтронній або екзонній локалізаціях; або ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер; або ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.У подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ген шляху метаболізму лейкотриєну.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) 5МР або гаплотипу.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВи, цистеїніл- лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о,, 5ІСАМ, 1-6, ІІ -4, та 1-13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (РЕМ).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів, принаймні, двома з наступного:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу;ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер;її) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.У подальших або альтернативних утіленнях 5МР-ген лейкотриєну або гаплотип є геном шляху метаболізму лейкотриєну.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ЗМР 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) або гаплотип.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВи, цистеїніл- лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о,, 5ІСАМ, 1-6, ІІ -4, та 1-13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (РЕМ).Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами, що охоплюють попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, запропоновано подальші втілення, які містять ідентифікацію пацієнтів наступним:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один 5МР гену лейкотриєну або гаплотипу; та ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер; та її) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.У подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ген шляху метаболізму лейкотриєну.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ЗМР 5-ліпоксигеназа-активувальний білок (РГАР) або гаплотип.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВа, цистеїніл- лейкотриєни, СЕР, ЗАА, МРО, ЕРО, МСП-1, МІП-о,, 5ІСАМ, 1-6, ІІ -4, та 1-13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (РЕМ).Згідно з ще одним аспектом запропоновано попередження або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, які полягають у застосуванні до пацієнта ефективної кількості модулятору ЕГАР, де пацієнтів ідентифікували, застосовуючи інформацію, отриману наступним способом:ї) скринінг пацієнта, принаймні, на один 5МР гену лейкотриєну або гаплотипу; та ії) моніторинг пацієнта, принаймні, на один залежний від лейкотриєну запальний біомаркер; та її) моніторинг пацієнта, принаймні, на один відгук функціонального маркеру на засіб модифікування лейкотриєну.У подальших або альтернативних утіленнях модулятор РГАР - інгібітор РГАР.У подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ген шляху метаболізму лейкотриєну.Ще у подальших або альтернативних утіленнях ЗМР гену лейкотриєну або гаплотипу - ЗМР 5-ліпоксигеназа- активувальний білок (ГГ АР) або гаплотип.У подальших або альтернативних утіленнях залежні від лейкотриєну запальні біомаркери вибрано із групи: І ТВеа, цистеїніл-лейкотриєни, СЕР, 5БАА, МРО, ЕРО, МСОП-1, МІП-о, 5ІСАМ, 1-6, І/-4, та І--13, у той час, як згідно ще з наступними або альтернативними утіленнями відгук функціонального маркеру є позначенням легеневого об'єму (ЕЕМ1). У подальших або альтернативних утіленнях інформацію, отриману з трьох діагностичних способів, можна застосовувати в алгоритмі, в якому інформація аналізується для ідентифікації пацієнтів, якім потрібне лікування модулятором РГАР, щодо режиму лікування та типу застосованого модулятору РІГ АР.Згідно з будь-якими вищезгаданими аспектами залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хвороби або стани охоплюють, але без обмеження, наступне: астма, хронічна обструктивна хвороба легенів, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз, риніт, артрит, алергія, запальна хвороба кишечнику, синдром дихальної недостатності дорослих, інфаркт міокарду, аневризма, інсульт, рак та ендотоксичний шок.Деяка хімічна термінологіяЯкщо не встановлено інакше, у цій заявці застосовано наступні терміни, охоплюючи опис та формулу винаходу, мають визначення, надані нижче.Слід розуміти, як застосовано в описі та доданій формулі винаходу, що сингулярні форми "а," "ап" та "пе" охоплюють багато об'єктів посилань, якщо у контексті ясно не обумовлено інакше.Визначення звичайних хімічних термінів можна знайти в довідкових роботах, охоплюючи Сагеу та Зипарегуд "Адмапсеа Огдапіс Спетівігу 4" Ей." Моїв. (2000) та В (2001), Ріеєпит Ргевв, Мем/ ХогК.Якщо не позначено інакше, звичайні способи мас-спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білків, біохімії, способів рекомбінантної ДНК та фармакології застосовано у рівні техніки.У цій заявці, вживання "або" означає "та/або", якщо не встановлено інакше.Крім того, вживання терміну "охоплюючи" а також інші форми, як-то "охоплюють", "охоплює," та "охоплено" не є обмежувальними."Алкоксил"-група стосується групи (алкіл)О-, де алкіл є таким, як тут визначено."Алкіл"-група стосується групи аліфатичного гідрокарбону.Алкіл може бути "насиченим алкілом", що означає, що він не містить будь-яких часточок алкену або алкіну.Часточка алкілу також може бути часточкою "ненасиченого алкілу", що означає, що він містить, принаймні, один алкен або алкін. "Алкен" стосується групи, що містить, принаймні, два атоми карбону та, принаймні, один подвійний зв'язок карбон- карбон, та "алкін" стосується групи, що містить, принаймні, два атоми карбону та, принаймні, один потрійний зв'язок карбон-карбон.Насичена або ненасичена часточка алкілу може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, або виявлятися циклічною."Алкіл" може мати 1-10 атомів карбону (коли тут виявляється числовий діапазон, то "1-10" стосується кожного цілого числа даного діапазону; наприклад, "1-10 атомів карбону" означає, що алкіл може складатися з 1 атому карбону, 2 атомів карбону, З атомів карбону, т.д., упритул до охоплення 10 атомів карбону, хоча представлене визначення також охоплює термін "алкіл", де не визначено числовий діапазон). Алкіл також може бути "нижчим алкілом", що має 1-5 атомів карбону. Алкіл описаних тут сполук можна визначати як "С1-Са алкіл" або подібними визначеннями. Тільки як приклад, "С1-Са алкіл" означає, що є 1-4 атоми карбону в ланцюгу алкілу, тобто, ланцюг алкілу вибрано із групи: метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, н- бутил, ізо-бутил, втор-бутил, та т-бутил. Типовий алкіл охоплює, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил, гексил, етеніл, пропеніл, бутеніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та подібне. Термін "алкіламін" стосується групи -М(алкіл)хНу, де х та у вибрано із групи х-1, у-1 та х-2, ух0. Коли х:2, взяті разом групи алкілу необов'язково можуть утворювати циклічну кільцеву систему. Термін "алкеніл" стосується типу алкілу, в якому перші два атоми алкілу утворюють подвійний зв'язок, який не є частиною ароматичної групи. Тобто, алкеніл починається з атомів -С(Н)-С-К, де К стосується частин алкенілу, що залишаються, які можуть бути однаковими або різними. Необмежувальні приклади алкенілу охоплюють -«СНеСН, -С(СНз)-СН, -СНАССН»з та -С(СНз)-ССН»з. Алкенілова частина може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, або циклічною (у цьому випадку вона відома як "циклоалкеніл"). Термін "алкініл" стосується типу алкілу, в якому перші два атоми алкілу утворюють потрійний зв'язок. Тобто, алкініл починається з атомів -С-С-Е, де ЕК стосується частин алкінілу, що залишаються, які можуть бути однаковими або різними. Необмежувальні приклади алкінілу охоплюють -С-СН, -С-ССНз та - С-ССНоСН»з. Ділянка "К" алкінілової частини може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, або циклічною. "Амід" - хімічна часточка з формулою -С(О)МНЕ або -МНС(ОЕ, де Е вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця). Амід може бути амінокислотою або молекулою білку, приєднаною до сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (0-1), таким чином утворюючи проліки. Будь-який амін або карбоксильний бічний ланцюг на описаній тут сполуці можна амідифікувати. Процедури та специфічні групи, що утворюють такі аміди, є відомими у рівні техніки та їх можна легко знайти в зразкових джерелах, як-то сгеепе та Умуцї5, Ргоїесіїме Стгоимрв іп Огдапіс бупіпевів, 39 Ед., допп Уміеу 8 Боп5, Мем/ Могк, МУ, 1999, які повністю охоплено тут посиланнями. Термін "ароматична" або "арил" стосується ароматичної групи, що має, принаймні, одне кільце, яке має спряжену пі-електронну систему та охоплює карбоциклічний арил (наприклад, феніл) та гетероциклічний арил («гетероарил" або "гетероароматичний", наприклад, піридин). Термін охоплює моноциклічні або поліциклічні з конденсованим кільцем групи (тобто, кільця, що мають спільну суміжну пару атомів карбону). Термін "карбоциклічна" стосується сполук, що містить одну (або більше) ковалентно замкнуту кільцеву структуру, та атоми, що утворюють остів кільця, усі є атомами карбону. Термін, таким чином, відрізняє карбоциклічне від гетероциклічного кільця, в якому остів кільця містить, принаймні, один атом, що відрізняється від карбону. Термін "зв'язок" або "одиничний зв'язок" стосується хімічного зв'язку між двома атомами, або двома часточками, де з'єднані зв'язком атоми розглядаються як частини більшої субструктури. "Ціано"-група стосується групи -СМ. Термін "циклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного радикалу, що містить тільки карбон та гідроген, та може бути насиченим, частково ненасиченим, або повністю ненасиченим. Циклоалкіл охоплює групи, що мають 3-10 атомів у кільці. Ілюстративні приклади циклоалкілу охоплюють наступні часточки:в. шк ех, па г ОЗ В не а 7 Ше Й чи й и х Ки 7 дн і Хан Ка сх М оч ання й тує ві й ту З є Шо У Кк дн Й з шт и й дну Кй Н СК я имя "жа подюна. Термін "естер" стосується хімічної часточки з формулою -СООК, де ЕК вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця). Будь-як гідроксил або карбоксильний бічний ланцюг на описаних тут сполуках можна етерифікувати. Процедури та специфічні групи, що утворюють такі естери, є відомими у рівні техніки та їх можна легко знайти в зразкових джерелах, як-то Сгеепе та Ууцї5, Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупіпевів, ЗУЕЯ., допп Уміеу 5 Боп5, Мем/ Могк, МУ, 1999, які повністю охоплено тут посиланнями. Термін "гало" або, альтернативно, "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод. Терміни "галогеналкіл," "галогеналкеніл," "галогеналкініл" та "галогеналкоксил" охоплюють структури алкілу, алкенілу, алкінілу та алкоксилу, заміщені одною або більше групами галогену або їх комбінаціями. Терміни "флуоралкіл" та "рлуоралкоксил" охоплюють галогеналкіл та галогеналкоксил, відповідно, де галоген - флуор. Терміни "гетероалкіл" "гетероалкеніл" та "гетероалкініл" охоплюють необов'язково заміщені радикали алкілу, алкенілу та алкінілу та ті, що мають один або більше атомів скелетного ланцюгу, вибраних з атому, відмінного від карбону, наприклад, з наступного: оксиген, нітроген, сульфур, фосфор або їх комбінації.Терміни "гетероарил" або, альтернативно, "гетероароматичний" стосується груп арилу, що охоплюють один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру.М-утримуюча "гетероароматична" або "гетероарилова" часточка стосується ароматичної групи, де, принаймні, один із скелетних атомів кільця - атом нітрогену.Поліциклічні групи гетероарилу можуть бути конденсованим або неконденсованими.Ілюстративні приклади груп гетероарилу охоплюють наступне:ау р дн М, ери, ви Сей ТМ ї ей » ван х ванн 7 х І КУ Ко М є сх ет у ка. мл сту ех ни Хол є Ж ше Я нн М З ВК ЗУ : їх що х ве - 8. БУ Бк, ж. т, ба х бу х ди «М зд і: мл МК ї х як у І Е й брату І Мак: ЗЕ ТІНІ.Термін «гетероцикл» стосується гетероароматичних та гетероаліциклічних груп, що містять один- чотири гетероатоми, де кожний вибрано із О, 5 та М, де кожна гетероциклічна група має 4-10 атомів в її кільцевій системі, та за умови, що кільце названої групи не містить двох суміжних атомів О або 5. Неароматичні гетероциклічні групи охоплюють групи, що мають тільки 4 атоми в їх кільцевій системі, але ароматичним гетероциклічним групам слід мати, принаймні, 5 атомів у їх кільцевій системі.Гетероциклічні групи охоплюють бензо-конденсовані кільцеві системи.Прикладом 4-членної гетероциклічної групи є азетидиніл (похідне від азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл.Прикладом 6- членної гетероциклічної групи є піридил, та прикладом 10-членної гетероциклічної групи є хіноліл.Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло|Ї3,1 ОІгексаніл, 3- азабіцикло(4,1 ФІгептаніл, ЗН-індоліл та хінолізиніл.Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індопізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, та фуропіридиніл.Там, де це можливо, вищенаведені групи, як похідні перерахованих вище груп, можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними.Наприклад, похідна від піролу група може бути пірол-1-ілом (М-приєднаним) або пірол-З-ілом (С-приєднаним). Далі, група, похідна від імідазолу може бути наступним: імідазол-1-іл або імідазол-З-іл (обидва М-приєднані) або імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідазол-б-іл (усі С-приєднані). Гетероциклічні групи охоплюють бензо-конденсовані кільцеві системи та кільцеві системи, заміщені одною або двома оксо-часточками (-О), як-то піролідин-2-он."Гетероаліциклічна" група стосується групи циклоалкілу, що містить, принаймні, один гетероатом, кожний вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру.Радикали можуть бути конденсованими з арилом або гетероарилом.Ілюстративні приклади груп гетероциклоалкілів стосуються також гетероаліциклічних груп, що охоплюють:? Фо в о Й б су конф У Ж у М : С з Мой - Мен й ще ї х н і; З г з шк з Є, и ня се їх Н "В х оч ов х бок я ба Ух Мк я оф н В М НІ оКу й о ех ко | ях, ще; Во шен шо ни нн ОО ЩОЗ Зк ри : вже та подібні.Термін гетероаліциклічні також охоплює усі кільцеві форми карбоксигідратів, охоплюючи але без обмеження моносахариди, дисахариди та олігосахариди.Термін "членне кільце" може охоплювати будь-яку циклічну структуру.Термін "членне" застосовано для позначення числа скелетних атомів, що складають кільце.Отже, наприклад, циклогексил, піридин, піран та тіопіран - 6-членні кільця та циклопентил, пірол, фуран, та тіофен - 5-членні кільця.«Ізоціанато»-група стосується групи -МСО.«Ізотіоціанато»-група стосується групи -МС5.«Меркаптил»-група стосується групи (алкіл)5-.Термін "часточка" стосується специфічного сегменту або функціональної групи молекули.Хімічними часточками є пізнавані хімічні об'єкти, які вставлені у молекулу або приєднані до молекули.«Сульфініл» стосується -5(-0)-К, де К вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця).«Сульфоніл» стосується -5(-0)2-К, де К вибрано із групи: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил (зв'язаний через карбон кільця) та гетероаліциклічний (зв'язаний через карбон кільця).«Тіоціанато»-група стосується -СМ5.Термін "необов'язково заміщено" або "заміщено" означає, що розглянута група може заміщуватися одною (або більше) додатковою групою(ми) індивідуально та незалежно вибраними з наступного: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліциклічний, гідроксил, алкоксил, арилоксил, меркапто, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфоксид, арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, нітро, пергалогеналкіл, перфлуоралкіл, силіл та аміно, охоплюючи моно- та ди-заміщені аміногрупи, та їх захищені похідні.Наприклад, необов'язковими замісниками можуть бути І5Рз, де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, -С(20)-, -5-, - 5(-0)-, -5(-0)2-, -МН-, -МНО(Ф)-, -Ф(О)МН-, 5(-0)2Мн-, -«МНО(-0)2, -«ОС(ОМН-, -МНОС(О)С-, -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або -(заміщений або незаміщений С2-Свє алкеніл); та кожне Ез незалежно вибрано з наступного: Н, (заміщений або незаміщений нижчий алкіл), (заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл), гетероарил, або гетероалкіл.Захисні групи, що можуть утворювати захисні похідні вищезгаданих замісників, є відомими у рівні техніки та їх можна знайти в посиланнях, як-то вищезгадане Огеепе та Ууцї5.Запропоновані тут сполуки можуть мати один або більше стереоізомерів та кожний центр може існувати в ВА- або 5-конфігурації.Запропоновані тут сполуки охоплюють усі діастереоізомерні, енантіомерні та епімерні форми а також їх придатні суміші.Стереоїзомери можна отримувати, якщо бажано, способами, відомими у рівні техніки, наприклад, сепарацією стереоізомерів на хіральних хроматографічних колонках.Способи та композиції, описані тут, охоплюють застосування М-оксидів, кристалічних форм (також відомих як поліморфи) або фармацевтично прийнятних солей сполук, що мають структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-І) або формула (С-ІЇ), а також активних метаболітів цих сполук, що мають однаковий тип активності.У деяких випадках сполуки можуть існувати як таутомери.Усі таутомери охоплено у межах запропонованих тут сполук.Крім того, описані тут сполуки можуть існувати в несольватованих а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібне.Заявлені тут сольватовані форми сполук також вважаються розкритими тут.Деяка фармацевтична термінологіяТермін "прийнятний" стосовно підбору складу, композиції або інгредієнту, як тут застосовано, означає, що відсутня стійка шкідлива дія на загальне здоров'я суб'єкта, якого лікують.Термін "агоніст," як тут застосовано, стосується молекули, як-то сполука, ліки, активатор ферменту або модулятор гормону, що підсилює активність іншої молекули або активність локалізації рецептору.Термін "антагоніст," як тут застосовано, стосується молекули, як-то сполука, ліки, активатор ферменту або модулятор гормону, що зменшує, або попереджує дію іншої молекули або активність локалізації рецептору.Термін "астма", як тут застосовано, стосується будь-якого розладу легенів, охарактеризованого варіаціями потоку легеневого газу, асоційованого зі звуженням дихального шляху з будь-якої причини (інфекційно-алергічна, зовнішня, або обидві; алергічна або неалергічна). Термін астма можна застосовувати з одним або більше визначеннями вказаної причини.Термін «хвороба кістки", як тут застосовано, стосується хвороби або стану кістки, охоплюючи, але без обмеження, наступне: невідповідна реконструкція, втрата або приріст кістки, остеопенія, остеомаляція, остеофіброз, та хвороба Педжета (Сагсіа, "І ейКоїгіепе В4 зійтшіагез о5іеосіавзіїс ропе гезогріїоп роїй іп іпіго апа іп мімо", У Вопе Міпег Нез., 1996;11:1619-27).Термін "серцево-судинна хвороба", як тут застосовано, стосується хвороби, що впливають на серце або кровоносні судини, або обидві, охоплюючи але без обмеження наступне: аритмія; атеросклероз та його наслідки; стенокардія; ішемія міокарду; інфаркт міокарду; аневризма серця або судин; васкуліт, інсульт; периферійна обструктивна артеріопатія кінцівок, органу, або тканини; реперфузийне ураження з подальшою ішемією мозку, серця, іншого органу або тканини; ендотоксичний; хірургічний, або травматичний шок; гіпертензія, хвороба серцевого клапану, серцева недостатність, аномальний кров'яний тиск; шок; ангіоспазм (охоплюючи асоційований з мігренями); аномалія судин, запалення, недостатність, обмежена окремим органом або тканиною. (І ої2ег К еї а!., "Те 5-ІІПрохудепазе раїпуау іп апепа! маї! біоїоду апа ашШегозсієговів", Віоспіт Віорпуз Асіа 2005; 1736:30-7; Неїдадоціг екс а). "Те депе епсодіпуд 5- Грохудепазе асіїмаййпа ргоївїп сопіегз гізкК ої туосагаїа! іпгагсіоп апа вігоке", Маї Сепеї. 2004 Маг; 36(3):233-9. Ериб 2004 Реб 8; |Неїзе СЕ, Емапз ЧУБ еї аї., "Снагасієгігайоп ої Ше питап сувзівїпу! Іеикоїпепе 2 гесеріог", / Віо! Спет. 2000 бер 29; 275(39):30531-6).Термін "рак", як тут застосовано, стосується аномального росту клітин, які мають тенденцію до проліферації неконтрольованим шляхом та у деяких випадках до метастазування (розповсюдження). Типи раку охоплюють, але без обмеження, наступне: солідні пухлини (як-то органи з групи: сечовий міхур, кишечник, мозок, молочна залоза, ендометрій, серце, нирки, легені, лімфатична тканина (лімфома), яєчник, підшлункова залоза або інший ендокринний орган (щитоподібна залоза), простата, шкір (меланома) або гематологічні новоутворення (як-то лейкемія) (Оіпд ХА еї аї., "А помеї апіі-рапсгеєаїййс сапсег адепі, ГМ2931117", Апіїсапсег Огидв. 2005 дип;16(5):467-73. Немієм; Спеп Х еї аї., "Омегехргевзвіоп ої 5-Ірохудепавзе іп гаї апа питап езорпадеа! адепосагсіпота апа іппіріогу емйесів ої 2Іешоп апа сеїІесохір оп сагсіподепевів", СіїпСапсег Нез. 2004 Осі 1; 10(19):6703-9).Термін «носій", як тут застосовано, стосується нетоксичних хімічних сполук або засобів, що сприяють інкорпоруванню сполук у клітини або тканини.Терміни "співзастосування" або подібне, як тут застосовано, означають застосування вибраних терапевтичних засобів до окремого пацієнта та наміри охопити схеми лікування, де засоби застосовано однаковими або різними шляхами або у той самий або інший час.Термін "дерматологічний розлад,", як тут застосовано, стосується розладу шкіри.Такі дерматологічні розлади охоплюють, але без обмеження, наступне: проліферативні або запальні розлади шкіри, як-то, атопічний дерматит, бульозні розлади, колагенози, контактний дерматит екзема, хвороба Кавасакі, рожеві вугри, синдром Сьогрена-Ларсо, кропив'янка (Муеаі В еї аї., "Раїйорпузіоіодіса! гоїе ої Іеийкоїгіепе5 іп дептайоодіса! аізеазев: роїепіа! «(Пегарешіїс ітріїсайопвг", Віобгидв. 2001; 15(11):729-43).Термін "розріджувач" стосується хімічних сполук, що застосовуються для розбавлення корисних сполук до застосування.Розріджувачі також можна застосовувати для стабілізації сполук, бо вони можуть забезпечувати більшу стабільність середовища.Солі, розчинені в буферованих розчинах (що також може забезпечувати контроль або підтримання рн), застосовуються як розріджувачі у рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження, буферований фосфатом фізіологічний розчин.Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість", як тут застосовано, стосується достатньої кількості застосованих засобу або сполуки, якими слід полегшувати до деякого ступеню один або більше симптомів хвороби або стану, які лікують.Результатом може бути зменшення та/або пом'якшення ознак, симптомів або причин хвороби, або будь-якої іншої бажаної зміни біологічної системи.Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичних застосувань є кількістю композиції, що містить розкриту тут сполуку, яка потрібна для забезпечення клінічно важливого зменшення симптомів хвороби, Придатну "ефективну" кількість в будь-якому окремому випадку можна визначати, застосовуючи техніки, як- то дослідження підвищення дози.Терміни "підсилити" або "підсилення,", як тут застосовано, означає збільшити або пролонгувати силу або тривалість бажаного ефекту.Отже, стосовно підсилення дії терапевтичних засобів, термін "підсилення" стосується здатності збільшити або пролонгувати силу або тривалість дії інших терапевтичних засобів на систему. «Підсилення-ефективна кількість», як тут застосовано, стосується кількості, здатній підсилити дію іншого терапевтичного засобу в бажаній системі.Термін "ферментативно розщеплюваний лінкер», як тут застосовано, стосується нестабільних або здатних до розкладу сполучень, що можуть розкладатися одним або більше ферментами.Терміни "фіброз" або "фіброзувальний розлад», як тут застосовано, стосується станів, що є наслідком гострого або хронічного запалення та є асоційованими з аномальним накопиченням клітин та/або колагену та охоплюють, але без обмеження, фіброз окремих органів або тканин, як-то серце, нирки, суглоби, легені, або шкіра, та охоплюють такі розлади, як ідіопатичний фіброз легенів та криптогенний фіброзувальний альвеоліт (Спагрепеаи КР еї аї., "Еісозапоїд5: тедіаюг5 апа Іпегарешіс їагдеїв5 іп Яргоїїс Ішпд дізеавзе", Сіїп Зсі (Гопа). 2005 дип; 108(6):479-911.Термін "ятрогенний" означає залежний від лейкотриєну або опосередкований лейкотриєном стан, розлад, або хворобу, створену або погіршену медичним або хірургічним лікуванням.Термін "запальні розлади" стосується хвороб або станів, охарактеризованих одною або більше ознаками болю (запалення, від генерування токсичних речовин та збудження нервової системи), підвищення температури (жар від розширення судин), почервоніння (почервоніння шкіри від розширення судин та підвищення кровотоку), пухлина (новоутворення від надмірного притоку, обмеженого витоку рідини), та втрата функції (функція лаеса, що може бути частковим або повним, тимчасовим або постійним). Запалення має багато форм та охоплює, але без обмеження, запалення одне або більше з наступного: гостре, адгезивне, атрофічне, катаральне, хронічне, циротичне, дифузне, розсіяне, ексудативне, фібринозне, фіброзувальне, фокальне, грануломатозне, гіперпластичне, гіпертрофічне, інтерстиціальне, метастатичне, некротичне, облітеративне, паренхіматозне, пластичне, продуктивне, проліферативне, псевдомембранне, гнійне, склерозувальне, серозно-фіброзне, серозне, легке, специфічне, підгостре, гноїсте, токсичне, травматичне та/або виразкове.Запальні розлади далі охоплюють, без обмеження цього, що впливає на кровоносні судини, (поліартрит, тимчасовий артеріїт); суглоби (артрит: кристалічний, остео-, псоріатичний, реактивний, ревматоїдний, Рейтера); шлунково-кишковий тракт (хвороб); шкіра (дерматит); або різні органи та тканини (системний ериматозний вовчак) (Нагтізоп'є Рііпсірієв ої Іпієгпа! Меадісіпе, 16!" Едйоп, Казгрег ОЇ, еї аї., Еадіюге; МеСтам-НіЇй, рибіїєНегві.Термін "інтерстиціальний цистит" стосується розладу, охарактеризованого нижнім абдомінальним дискомфортом, часто та інколи больове сечовипускання, не спричинене анатомічними аномаліями, інфекцією, токсинами, травмою або новоутвореннями |ВоиспеІоиспе К еї аї., "Те сузівїпу! ІєиКоїпе 04 гесеріог апіадопв5і топіеійКказнопНе ігеайтепі ої іпіегзійаї! сувійів", У Ого! 2001; 166:1734).Термін "стимульовані лейкотриєном медіатори», як тут застосовано, стосується молекул, здатних продукуватися у пацієнта, що може бути результатом надмірного стимулювання лейкотриєну клітин, як-то, тільки як приклад, ТВ, ІТС, І ТЕ4, цистеїніл-лейкотриєни, запальний білок моноциту (МІП-102), інтенлейкін-8 (ІІ -8), інтенлейкін-4 (ІІ -4), інтенлейкін-13 (І/-13), білок хемоатрактанту моноцитів (МСП-1), розчинна внутрішньоклітинна адгезійна молекула (зІСАМ; розчинна КІАМ), мієлопероксидаза (МРО), еозинофіл-пероксидаза (ЕРО), та молекули загального запалення, як-то інтенлейкін-б (1І1-6), С-реактивний білок (СЕР), та А-білок сироватки амілоїду (5АА).Термін "залежні від лейкотриєну медіатори", як тут застосовано, стосується молекул, здатних продукуватися у пацієнта, що може бути результатом надмірного стимулювання продукування лейкотриєну клітин, як-то, тільки як приклад, І ТВа, І ТСа, І ТЕм, цистеїніл-лейкотриєни, запальний білок моноциту (МІП- 10), інтенлейкін-8 (ІІ -8), інтенлейкін-4 (ІІ -4), інтенлейкін-13 (1-13), білок моноциту хемоатрактанту (МСП-1), розчинна внутрішньоклітинна адгезійна молекула (зІСАМ; розчинна КІАМ), мієлопероксидаза (МРО), еозинофіл-пероксидаза (ЕРО), та молекули загального запалення, як-то інтенлейкін-б (1І1-6), С-реактивний білок (СЕР), та А-білок сироватки амілоїду (5АА).Термін "залежні від лейкотриєну", як тут застосовано, стосується станів або розладів, що не відбувся 6, або не відбувся б до того самого ступеню при відсутності одного або більше лейкотриєнів.Термін "опосередковані лейкотриєном", як тут застосовано, стосується станів або розладів, що можуть спостерігатися при відсутності лейкотриєнів, але можуть спостерігатися у присутності одного або більше лейкотриєнів.Термін "чутливий до лейкотриєну пацієнт», як тут застосовано, стосується пацієнта, якого розпізнавали генотипуванням галотипів ЕГАР або генотипуванням одного або більше інших генів у шляху метаболізму лейкотриєну, та/або фенотипуванням пацієнтів попереднім позитивним клінічним відгуком на інший модулятор лейкотриєну, охоплюючи, тільки як приклад, зилеутон(2уйо"М), монтелукаст (зіпдшиіаїстм), пранлукаст (Опоп'м), зафірлукаст (Ассоїаге"м), талабо профілем уведених лейкотриєном медіаторів, що показують надмірне стимулювання лейкотриєну запальних клітин, як вірогідно для сприятливого відгуку на терапію модулятору лейкотриєну.Терміни "комплект" та "предмет виробництва" застосовано як синоніми."Метаболіт" розкритої тут сполуки - похідне цієї сполуки, що утворюється, коли сполука є метаболізованою.Термін "активний метаболіт" стосується біологічно активного похідного сполуки, що утворюється, коли сполука є метаболізованою.Термін "метаболізована», як тут застосовано, стосується суми процесів (охоплюючи, але без обмеження, реакції гідролізу та реакції, каталізовані ферментами), якими конкретна субстанція змінюється організмом.Отже, ферменти можуть продукувати специфічні структурні зміни сполуки.Наприклад, цитохром Р4А50 каталізує різноманітні окиснювальні та відновлювальні реакції, тоді як уридин-дифосфат глюкоуронілтрансферази каталізують перехід активованої молекули глюкуронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатичних спиртів, карбонових кислот, амінів та вільних сульфгідрильних груп.Подальшу інформацію про метаболізм можна отримати з Те Рпагтасоїодіса! Ваві5 ої Тпегареціїсв5, 9 Еайоп, МеСтгам/-Нії! (1996). Метаболіти розкритих тут сполук можна ідентифікувати застосуванням сполук до хазяїна та аналізом зразків тканин від хазяїна, або інкубацією сполук з клітинами печінки іп міго та аналізом отриманих сполук.Обидва способи є добре відомими у рівні техніки.Термін "модулюють», як тут застосовано, означає безпосередню або опосередковану взаємодії з мішенню для зміни активності мішені, охоплюючи, тільки як приклад, підсилення активності мішені, інгібування активності мішені, обмеження активності мішені або розширення активності мішені.Термін "модулятор», як тут застосовано, стосується молекул, які безпосередньо або опосередковано взаємодіють з мішенню.Взаємодії охоплюють, але без обмеження, взаємодії агоністу та антагоністу.Терміни "нейрогенеративна хвороба" або "розлад нервової системи», як тут застосовано, стосується станів, що змінюють структуру або функцію мозку, спинного мозку або периферійної нервової системи, охоплюючи, але без обмеження, наступне: хвороба Альцгеймера, набряк головного мозку, ішемія головного мозку, розсіяний склероз, невропатії, хвороба Паркінсона, що утворюється після ураження або хірургічної травми (охоплюючи когнітивну дисфункцію після хірургічного втручання та пошкодження спинного мозку або мозку твердим предметом), а також неврологічні аспекти розладів, як-то дегенеративна хвороба диску та ішіас.Абревіатура "ЗНО" стосується розладів центральної нервової системи, тобто, мозку та спинного мозку ІЗидауа К, еї аї., "Мем апіі-іпПаттайюгу ігеайтепі зігагеду іп АІ2глеїтег5 аївеазе", Урп ) Рпаптасої. 2000 Рер; 82(2):85-94; Му С, єї аї., "МопівішКаві, сузієїпу! Іеикоїпепе гесеріог-1 апіадопівзі, дозе- апа (те- дерепаепну ргоїесі5 адаїіпві Тоса! сегерга! в тісе", Рпаппасоіоду. 2005 дап; 73(1):31-40. Ериб 2004 бер 27; 2папо МУР, еї аї., "Меигоргоїесіме епйесі ої ОМО-1078, ІєиКкоїпепе гесеріог апіадопівї, оп оса! сегебгаї ізспетіа іп гаїв", Асіа Рнаптасої! 5іп. 2002 Осі; 23(10):871-7|.Терміни "хвороба очей" або «офтальмологічна хвороба", як тут застосовано, стосуються хвороб, що уражують око або очі та потенційно також навколишні тканини.Очні або офтальмологічні хвороби охоплюють, але без обмеження, наступне: кон'юнктивіт, ретиніт, склерит, увеїт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, папілярний кон'юнктивіт (Гогіуата 5., "ЕнНесів ої Іеикоїієпе В4 гесеріог апіадопіві оп ехрегітепіа! ашоіїттипе имеогеїїпійіз іп гаїв", Мірроп Сапка СаккКаї 7ав5пі. 2000 дип; 104(6):396-40; |Спеп Е, еї а!., "Тгеаїтепі ої 5 апіїдеп имеогеїйпійв Мп Прохудепазе апа сусіо-охудепаззе іппіріюгвг", Орпіна!тіс Нев. 1991; 23(2):84-91)."Фармацевтично прийнятний", як тут застосовано, стосується матеріалу, як-то носій або розріджувач, що не анулює біологічну активність або властивості сполуки, та є відносно нетоксичною, тобто, матеріал можна застосовувати до індивідуума без спричинення небажаних біологічних дій або взаємодії шкідливим способом з будь-якими складовими композиції, де вони містяться.Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується форми сполуки, яка не спричиняє важливого роздратування в організмі, до якого застосована, та не анулює біологічної активності та властивостей сполуки.Фармацевтично прийнятну сіль можна отримувати реакцією сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (0-І) або формула (О-ІЇ), з кислотами, як-то хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота та подібне.Фармацевтично прийнятні солі також можна отримувати реакцією сполуки, що має структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-І) або формула (0-ІІ), з основою для отримання солі, як-то сіль амонію, сіль лужного металу, як-то сіль натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, як-то сіль кальцію або магнію, сіль органічної основи, як-то дициклогексиламін, М-метил-О-глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, та солі з амінокислотами, як-то аргінін, лізин та подібне, або іншими способами, що відомі у рівні техніки.Термін "фармацевтична композиція", як тут застосовано, означає продукт, що є результатом змішування або комбінування більше одного активного інгредієнту та охоплює постійні та непостійні комбінації активних інгредієнтів.Термін "постійна комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполуку, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (5-Ї) або формула (9-1), та співзасіб застосовують до пацієнта одночасно у вигляді єдиної складової або дозування.Термін "непостійна комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука, що має структуру будь-якої з формул: формула (С), формула (с-І) або формула (о-ІЇ), та співзасіб, застосовують до пацієнта як окремі складові одночасно, послідовно або роздільно без специфічних обмежень часу, де таке застосування постачає ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта.Останнє також стосується лікування сумішшю, наприклад, застосуванням трьох або більше активних інгредієнтів.Термін "фармацевтична композиція" стосується суміші сполук, що мають структуру будь-якої з формул: формула (с), формула (0-ЇІ) або формула (0-1), з іншими хімічними складовими, як-то носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергувальні засоби, суспендувальні засоби, загущувальні засоби, та/або наповнювачі.Фармацевтична композиція сприяє застосування сполуки до організму.Загальні способи застосування сполуки існують у рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження: внутрішньовенне, пероральне, аерозольне, парентеральне, офтальмічне, легеневе та місцеве застосування."Проліки" стосуються засобу, що перетворюється у вихідні ліки іп мімо.Проліки часто є корисними, тому що у деяких ситуаціях, їх легше застосовувати ніж вихідні ліки.Вони можуть, наприклад, бути біодоступними пероральним застосуванням, а вихідні ліки - ні.Проліки також можуть мати покращену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідними ліками.Прикладом, без обмеження, проліків могла б бути сполука будь-якої формули (с), формул (0-ЇІ) або формули (О-ІЇ), що застосовується як естер ("проліки") для поліпшення транспортування через мембрану клітини, де розчинність у воді є шкідливою для мобільності, але потім вона метаболічно однократно гідролізується усередині клітини до карбонової кислоти, активної категорії, де розчинність у воді - корисна.Подальшим прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), зв'язаний з кислотною групою, де пептид метаболізується з виявленням активної часточки.Термін "респіраторна хвороба", яку тут застосовано, стосується хвороб, що впливають на органи, що залучені в дихання, як-то ніс, горло, гортань, трахея, бронхи, та легені.Респіраторні хвороби охоплюють, але без обмеження, наступне: астма, синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, різновид астми з кашлем, професійна астма, резистентна до стероїду астма, сезонна астма, сезонний алергічний риніт, багаторічний алергічний риніт, хронічна обструктивна хвороба легенів, охоплюючи хронічний бронхіт або емфізему, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз, та гіпоксія (Емап5 УЕ, "Те Сузіеїпу! І еокоїпепе (Сузі т) Раїпулау іп АйПегдіє КПіпйіз", АПегдоїоду Іпіегпакопа! 2005;54:187-90); Кетр УР., "і ейКоїгіепе гесеріог апіадопіві5 Тог те їгеайтепі ої азіпта", ІОгид5. 2000 Арг; 3(4):430-41; Кіссіопі б, еї аї., "Емесі ої Те їмо аїйегепі ІеиоКоїгіепе гесеріог апіадопівзів, топіеїшКаві апа 2айпикКаві, оп диаїйу ої ІШе: 12-меек гапдотігей 5зішау", АПегду Азіпта Ргос. 2004 Мом-ЮОес; 25(6):445-8).Термін "суб'єкт" або "пацієнт" охоплює ссавців та не ссавців.Приклади ссавців охоплюють, але без обмеження, будь-якого члена класу ссавців з наступного: люди, примати, як-то шимпанзе та інші людиноподібні мавпи та види мавп; свійські тварини, як-то велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашні тварини, як-то кролі, собаки та коти; лабораторні тварини охоплюють гризунів, як-то щури, миші та гвінейські свинки та подібне.Приклади не ссавців охоплюють, але без обмеження, птахів, рибу та подібне.В одному утілені запропонованих тут способів та композицій ссавець - людина.Терміни "лікувати, "лікування" або "лікування", як тут застосовано, охоплюють полегшення, послаблення або поліпшення симптомів хвороби або стану, попередження додаткових симптомів, поліпшення або попередження метаболічних причин симптомів, інгібування хвороби або стану, наприклад, затримання розвитку хвороби або стану, пом'якшення хвороби або стану, спричинення регресії хвороби або стану, пом'якшення стану, спричиненого хворобою або станом, або припинення симптомів хвороби або стану профілактично та/або терапевтично.Про інші об'єкти, особливості та переваги описаних тут способів та композицій слід довідатися з наступного детального опису.Однак, зрозуміло, що докладний опис та конкретні приклади, як і конкретні втілення, надано тільки як ілюстрація, оскільки різні зміни та модифікації у суті та межах винаходу слід розуміти спеціалістам у рівні техніки з цього детального опису.Усі цитовані тут посилання, охоплюючи патенти, заявки на патент та публікації повністю охоплено тут посиланням.Стислий опис ілюстраційНа Фіг. 1 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг. 2 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг.З показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг. 4 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг. 5 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг. 6 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг. 7 показано ілюстративні схеми синтезів описаних тут сполук.На Фіг. 8 показано ілюстративні приклади описаних тут сполук.На Фіг. 9 показано Ілюстративні приклади описаних тут сполук.На Фіг. 10 показано ілюстративні приклади описаних тут сполук.На Фіг. 11 показано ілюстративні приклади описаних тут сполук.На Фіг. 12 показано ілюстративну схему для лікування пацієнтів із застосуванням описаних тут сполук та способів.На Фіг. 13 показано ілюстративну схему для лікування пацієнтів із застосуванням описаних тут сполук та способів.На Фіг. 14 показано ілюстративну схему для лікування пацієнтів із застосуванням описаних тут сполук та способів.Детальний опис винаходуБіологічна активність (для ілюстрації)Лейкотриєни (75) є сильними скорочувальними та запальними медіаторами, продукованими вивільненням арахідонової кислоти з мембран клітин та перетворенням до лейкотриєнів дією 5- ліпоксигенази, 5-ліпоксигеназа-активувального білку, гідролази І ТАа4 та синтази І ТС4. Шлях метаболізму синтезу лейкотриєну, або шлях метаболізму 5-ліпоксигенази, охоплює серії ензиматичних реакцій, де арахідонову кислоту перетворено до лейкотриєну І ТВи, або цистеїніл-лейкотриєнів, ГТСа, І ТО», та І. ТЕ»х. Шлях метаболізму відбувається, головним чином, на оболонці ядра, що описано. Дивись, наприклад, Ууоса, Л/М еї аї., У. Ехр. Мед., 178: 1935-1946, 1993; Реїег5-СоїЇдеп, Ат. У. Везріг. Стії. Саге Мед. 157: 5227-5232, 1998; Огагеп, єї а/!., еа.Ріме-І Іірохудепазе Ргодисів іп Азіпта, І по Віоіоду іп Неайй апа Оізеазе Зепев, Мої. 120, Св. 1, 2, апа 7, Маїсєї ОекКег, Іпс. МУ, 1998. Складові білку, призначені для шляху метаболізму синтезу лейкотриєну, охоплюють 5-ліпоксигеназу (5-0), 5-ліпоксигеназа-активувальний білок, гідролазу ТА; та синтазу І ТСи. Синтез лейкотриєнів описано в літературі, наприклад, у Затпие!550п еї аї., Зсієпсе, 220, 568-575, 1983; Реїег5-Сюоїдеп, "Сеї! Віоіоду ої Ше 5-Г Ірохудепазе Раїйуау" Ат У Везріг Стії Саге Мед 157: 5227-5232 (1998). Лейкотриєни синтезували безпосередньо з арахідонової кислоти різними клітинами, охоплюючи еозинофіли, нейтрофіли, базофіли лімфоцити, макрофаги, моноцити та мастоцити. Надлишок І ТА», наприклад, із активованого нейтрофілу може входити у клітину трансклітинним шляхом метаболізму. Більшість клітин в організмі мають СТАй-гідролазу і, таким чином, можуть продукувати І-ТВа. Клітини тромбоцитів та ендотелію мають синтазу ГТС, тому, коли вони присутні, можуть утворювати ІТС4 транклітинним шляхом метаболізму І ТАх. Арахідонова кислота - поліненасичена жирна кислота та є присутньою, головним чином, в мембранах клітин організму. Після надходження зовні збудника запалення клітини вивільнюється кальцій та зв'язується з фосфоліпазою Аг (РІГА2) та 5-ГО. Активація клітини має наслідком транслокацію РІГАг та 5-ГО із цитоплазми до ендоплазматичної сітки та/"або ядерних мембран, де у присутності РГАР вивільнена арахідонова кислота перетворюється через інтермедіат 5-НРЕТЕ на епоксид І ТАг. Залежно від типу клітини СТА може негайно перетворюватися на І ТС. пов'язаною з ядром синтазою І ТСа або на І ТВа дією цитозольної ІТАгд-гідролази. І.ТВи експортується із клітин ще неохарактеризованим транспортером та може активувати інші клітини, або це зроблено через високу спорідненість зв'язування до одного з двох о білково-спряжених рецепторів (СРСК5), тобто ВІ ТЕ або ВІ Т2В. І ТСа4 експортується до крові через МКП-1 аніонний насос та швидко перетворюється до ІТО4 дією у-глутамілтранспептидази, та ІТО4 тоді перетворюється до І ТЕ« дією дипептидаз. ІТС, ЇТО4 та ІТЕ« разом розглядаються як цистеїніл- лейкотриєни (або попередньо як повільно реагуюча субстанція анафілаксії, зЗК5-А). Цистеїніл-лейкотриєни активують інші клітини, або це зроблено через високу спорідненість зв'язування до одного з двох ОРСЕ5, тобто в Сузі ТІК або Сузі То. Рецептори Сузі Ті знайдено в еозинофілах, нейтрофілах, макрофагах, мастоцитах, В-лімфоцитах дихального шляху людини та гладкому м'язі та індукують бронхостеноз. 2пи єї аІ., Ат У Везріг Сеї! Мої Віо!ї Ериб Аца 25 (2005). Рецептори Суві Т» локалізовано в еозинофілах дихального шляху людини, макрофагах, мастоцитах легеневої васкулатури людини Рідцегоа еї аї., Сіп Ехр АїШегду 33:1380-1388(2003). Залучення лейкотриенів у хвороби або стани Залучення лейкотриєнів у хворобу детально описано в літературі. Дивись наприклад, Вивзе, Сіїп. Ехр. АйПегду 26:868-79, 1996; О'Вугпе, Спеві 111(Зирр. 2): 275-345, 1977; ЗПепеї, Р.О., єї аІ., Неадасне, 40:158- 163, 2000; КіїсКеїеїп еї аї., 9У. Сіїп. Іпмев5і, 66:1166-1170, 1950; Юамідзоп єї аІ., Апп. АПпейт. Оів., 42:677-679, 1983. Лейкотриєни генерують помітні запальні реакції на шкірі людини. Докази залучення лейкотриєнів у хвороби людини знайдено у випадку псоріазу, де лейкотриєни виявляли у псоріазних ураженнях (Кгадбраїйе еї аї., Агон. ЮОегпта!о!., 119:548-552, 1983). Наприклад, вважалось, що запальні відгуки відображають три типи змін в локальних кровоносних судинах. Головною зміною є збільшення діаметру судин, що призводить до збільшення потоку локальної крові та призводить до підвищення температури, почервоніння та зменшення швидкості потоку крові, головним чином, уздовж поверхонь малих кровоносних судин. Другою зміною є активація ендотеліальних клітин внутрішнього покриття судин крові, що експресує молекули адгезії що промотує зв'язування лейкоцитів, які циркулюють. Комбінація повільного потоку крові та індукованих молекул адгезії дозволяють лейкоцитам прикріплятися до ендотелію та мігрувати в тканини, процес - відомий як екстравазація. Ці зміни ініційовано цитокінами та лейкотриєнами, продукованими активованими макрофагами. Однократно запалення має починається з перших клітин, залучених до місця інфекції, що звичайно є нейтрофілами. А далі йдуть моноцити, що диференціюють у більш численні макрофаги тканини. На останніх етапах запалення інші лейкоцити, як-то еозинофіли та лімфоцити, також поступають в інфіковане місце. Третя головна зміна в локальних кровоносних судинах - збільшення судинної проникності. Замість щільного поєднання разом ендотеліальні клітини внутрішнього покриття стінок судин крові стають розділеними, що призводить до виходу рідини та білків із крові та їх локального накопичення в тканині. (Дивись дапемау, єї а!., Іттипобіоіоду: (пе іттипе з5увієт іп пеайй апа аізеавзе, Бій єд., Сапапа Рибіїзпіпд, Мем Моїк, 2001). ЇТВа продукує відносно слабку контрактуру окремої трахеї та паренхіми легенів, та ці контрактури частково блоковано інгібіторами циклооксигенази, що підказує, що контрактура є вторинною для виділення простагландинів. Однак, показано, що ІТВ4 є сильним засобом хемотаксису для еозинофілів та попередниками мастоцитів, та рецептор (ТВ. нокаутованих мишей ВІ-Т1-/- є захищеним від еозинофільного запалення та опосередкованої Т-клітиною алергічної гіперактивності дихального шляху. Міуапага еї аї.,./ Іттипої! 174:4979-4784; (УМепПег еї аї., У Ехр Меа 201:1961-1971 (2005). Лейкотриєни С. та 04 є сильними скорочувальними засобами гладкого м'язу, що промотують бронхостеноз у різних видів, охоплюючи людей (Оапіеп еї аї!., Маштге, 288:484-486, 1980). Ці сполуки мають сильні гемодинамічні дії, які звужують коронарні кровоносні судини, призводять до зменшення хвилинного серцевого викиду (Магопе еї аї., іп Віоіоду ої І еикоїпПепев, ей. Ву В. І емі апа А.О. КугєїІЇ, Апп. Мем ХогКк Асад.сі. 524:321-333, 1988). Лейкотриєни також діють як судинозвужувачі, однак, помічено відмінності в існуванні різних судинних русел. Сповіщають припущення, що лейкотриєни сприяють серцевому реперфузійному ураженню з подальшою ішемією міокарду (Ваг5ї та Миїапе, Еиг. 9). Рпаптасої., 114: 383- 387, 1985; Зазакі єї аї!., Сагаіомазс. Нев., 22: 142-148, 1988). | ТСа та ГТО4 безпосередньо збільшують судинну проникність можливо тим, що промотують ретракцію капілярних ендотеліальних клітин через активацію рецептору Сузі Тг та можливо інших поки невизначених рецепторів Сузі т (оїгег еї аї., Апегіозсієї Тпготр Мавзе Віо! 23: ез3з2-36.(2003)). І ТВ. підсилює прогресування атеросклерозу в двох моделях мишей з атеросклерозом, тобто при недостатності рецептору низької щільності рецептору ліпопротеїну (СОГг-/-) та при недостатності аполіпопротеїну Е (АроЕ-/-) у мишей (Аїейо еї аї!., АпепозсіегТпготь Мазе Віо! 22:443-449 (2002); З!йрбагао евї а!., Апепозсіег Тиготь Магзе Віо! 24:369-375 (2004); Неїег єї аі., Сігшайоп 112:578-586 (2005). Також показано, що І ТВ. підвищує білок моноциту хемоатрактанту людини (МОП-1), відомий підсилювач прогресування атеросклерозу (Ниапод еї аї., Агепозсіеєї Тигото Мазе Віо! 24:1783-1788 (2004). Роль РГАР в шляху метаболізму синтезу лейкотриєну є важливою тому, що РГАР у взаємодії з 5- ліпоксигсеназою виконує перший етап на шляху синтезу лейкотриєнів. Тому шлях метаболізму синтезу лейкотриєну постачає число мішеней сполук, корисних у лікуванні залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, охоплюючи, наприклад, судинні та запальні розлади, проліферативні хвороби, та неракові розлади. Залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном стани, які лікують Із застосуванням способів, сполук, фармацевтичних композицій та медикаментів, описаних тут, охоплюють, але без обмеження, наступне: хвороби та розлади кісток, серцево-судинні хвороби та розлади, запальні хвороби та розлади, дерматологічні хвороби та розлади, хвороби та розлади очей, рак та інші проліферативні хвороби та розлади, респіраторні хвороби та розлади, та неракові розлади. Вибір лікування Лейкотриєни - відомі як такі, що причетні до запалення дихальних шляхів пацієнтів з астмою. Показано ефективність антагоністів рецептору Сузі-Ті, як-то монтелукасту (зіпошіаї"м), при астмі та алергічному риніті, (Кеїз5 еї аї., Агсп Іпіегп Мей 158:1213-1220 (1998); РАЙІір еї аї., Сіїп Ехр АПегоду 32:1020-1028 (2002))|. Також показано ефективність антагоністів СузЇ ТІК пранлукасту (Опоп"") та зафірлукасту (Ассоїагетм) при астмі. Визначено число ліків, що інгібують утворення лейкотриєну, охоплюючи інгібітор 5-ліпоксигенази зилеутон (2уйотм, для якого показано ефективність при астмі, Ізгаеєї! еї аі., Апп Іпіегп Мей 119:1059-1066 (1993). Показано ефективність інгібітору 5-ліпоксигенази 202138 в інгібуванні падіння РЕМІ, що є результатом астми, індукованої аспірином, Маззег еї а!Ї., Тпогах, 49; 749-756 (1994). Наступні інгібітори синтезу лейкотриєну показали ефективність при астмі наступного: МК-0591, конкретний інгібітор 5- ліпоксигеназа-активувального білку (РГ АР), Вгідеаи, єї а!., Са. 9. Рпузіо!. Рнагтасої!. 70:799-807 (1992)., МК- 886, конкретний інгібітор 5-ліпоксигеназа-активувального білку (ГГ АР), ЕРпіеатап еї аіІ., Ат Аем Невгріг Оів., 147: 839-844 (1993), та ВАМ Х1005, конкретний інгібітор 5-ліпоксигеназа-активувального білку (РГАР), Егосітапп еї аї., Адепів Асійоп5 38: 188-195(1993). Інгібування ЕРГАР обов'язково зменшує І ТВи із моноцитів, нейтрофілів та інших клітин, залучених до запалення судин та таким чином зменшує прогресування атеросклерозу. Показано, що інгібітор ЕГАР МК- 886 зменшує вазоконстрикторний відгук після ангіопластики в моделі каротидного ураження у свиней Ргомові еї аї., Вип дУ Ріпаптасо!ї 123: 251-258 (1998). Також показано, що МК-886 послабляє інтимальну гіперплзію артерії стегна на моделі фотохімічного ураження ендотелію у щура Копоао еї аї., Тпготьо Наєетозі 79:635-639 (1998). Показано, що інгібітор 5-ліпоксигенази зилеутон послабляє ниркову ішемію на моделі миші, Мітевзі еї а!., Мої! Рпагт 66:220-227 (2004). Модулятори ЕРГАР застосовано для лікування різноманітних хвороб або станів, охоплюючи, тільки як приклад, (ї) запалення (дивись наприклад, Геї АК еї аї., "ОРізсомегу ої Іеикоїгіепе5 апа (Ше демеюортепі ої апшШеикоїпепе адепів", Апп АПегду Авійта Іттипо!ї 2001 586 (Зиррі 1)4-8; Віссіопі С, єї аї., "Адмапсез іп Шегару мій апійешцйКоїпепе агпдв", Апп Сіїп І аб 5сі. 2004, 34(4):379-870; (ії) респіраторні хвороби охоплюючи наступне: астма, синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно-алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, різновид астми з кашлем, професійна астма, резистентна до стероїду астма, сезонна астма (дивись наприклад, Кіссіопі еї аї., Апп. Сіїп. Гар. 5сі., м34, 379-387 (2004)); (її) хронічна обструктивна хвороба легенів, охоплюючи хронічний бронхіт або емфізему, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз ( дивись наприклад, Ковіїказ К евї аї., "І еникоїпйепе МА іп ехпаїєй Бгеаїйн сопдепзаїє апа врийшт взирегпайапі іп райепів уУмйй СОРО апа авійта", Спевзі 2004; 127:1553-9); (ім) підвищена секреція та/або набряк слизової оболонки при хворобі або стані (дивись наприклад, Зпапаь г еї а!І., "Рговіадіапаїп5, Іеикоїієпев5, апа регеппіа! гпіпйів", д ІГагупдо! ОпоїІ., 2004:118;500-7); (м) ангіоспазм, атеросклероз та його наслідок - ішемія міокарду, інфаркт міокарду, аневризма аорти, васкуліт та інсульт (дивись наприклад, Уаїа еї аї., Тгепавз іп Іттипої., м25, 315-322 (2004) та Мепгабіап еї аї., Сит. Оріп. І Ірідої., м14, 447-457 (2003)); (мі) зменшення реперфузійного ураження органу з подальшою ішемією органу та/або ендотоксичного шоку (дивись наприклад, Маївиі М, еї аї., "Ргоїесіїме еМесі ої Ше 5-Ірохудепазе іппіріог агаіївіадпіпопе оп Пераїйс ізспетіа-герепивіоп іпішгу іп гаїв", Ріапіа Мей. 2005 А!йо; 71(8):717-20); (мії) зменшення звуження кровоносних судин (дивись наприклад, 5іапке-іарездцие Б еї аї., "Іппірйопоої Іеикоїмієпе зупіпезівз м/ййп МК-886 ргемепів гівзе іп Біоса ргеззиге апа гедисез погадгепаіїїпе-емоКей сопігасійоп іп Г-МАМЕ-їгеаїей гаїв", Ві У РІПаптасої. 2003 бер; 140(1):186-94); (мії) зменшення або попередження зростання тиску крові (дивись наприклад, 5іапке-І арездпе Е еї аї., "І(ппірйоп ої Іеикоїмієпе зупіпевзів мій МК- 886 ргемепів гізе іп Біоса ргеззиге апа гедисез погадгепаїїпе-емокей сопітасіоп іп І -МАМЕ-ггеагеа гаїв", Ві у Рпагтасої. 2003 Бер; 140(1):186-94, та Умаїси Г,, еї аі!., "Рпагтасоіодіса! емідепсе ог помеї! сузіеїпуІ--"еикоїпйепе гесеріог зибіуре іп питап риїтопагу апегу зтооїй тизсіє", Вг ) Рпаптасої. 2002 Оес; 137(8): 1339-45), Ві У Рпагтасої. 2002 Оес; 137(8): 1339-45); (іх) попередження поповнення еозинофілів та/або базофілів, та/або деревовидних клітин, та/"або нейтрофілів, та/"або моноцитів (дивись наприклад, Міуапага М, еї аї., "Геикошіепе 84 гесеріо!-1 і5 евзепіаі г апПегдеп-тедіате(й гесгийтепі ої СО8- Т сеї5 апа аїгмау Нурегтезропвімепевзв", Іттипої. 2005 Арг 15; 174(8):4979-84); (хХх) аномальна реконструкція, втрата або приріст кістки, охоплюючи наступне: остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак та інші хвороби (дивись наприклад, "ГеиКоїгіепе В4 гесеріог-1 із еззепіа! г аІегдеп-теаїйагеа гесгийтепі ої СО8-- Т сеї апа аіглау Нуреїгтезропзімепезвз", Віотей Маїег Нез. 2001; 58(4):406-140; (хі) запалення очей та алергічний кон'юнктивіт, весняний кератокон'юктивіт та папілярний кон'юнктивіт (дивись наприклад, І атбіазе еї аї!., Агой. Оріпаїтої., м121, 615-620 (2003)); (хі) розлади ЦНС, охоплюючи, але без обмеження, наступне: розсіяний склероз,хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, інсульт, ішемія головного мозку, ішемія сітківки, когнітивна дисфункція після хірургічного втручання, мігрень (дивись наприклад, де 50цй2а СагуаІпо 0, еї аї., "Автта рів тідгайпе іп спйдНооа апа адоїІезсепсе: ргорпуїасіїс Брепеїйй5 м/ййп Іеикоїєпе гесеріог апіадопів"", Неадасне. 2002 Мом-Оес; 42(10): 1044-7; ЗНенеї! Е, еї аї., "МопіеішКаві іп Ше ргорнуїахіз ої тідгаіпе: роїепіа! гоїе ого ЗеикКоїШієпе тоаййєегв", Неадасне. 2000 Рер; 40(2): 158-63); (хії) периферійний невропатичний/невропатичний біль, ушкодження спинного мозку (дивись наприклад, Акрек ЕА, еї аї., "А взщшау ої адеповіпе ігеайтепі іп ехрегітепіа! асше 5ріпа! сога іпішгу. ЕМесії оп агаспідопіс асій тегароїйев", Зріпе. 1999 дап 15; 24(2): 128-32), набряк головного мозку та травма голови; (хім) рак, охоплюючи, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші тверді або гематологічні новоутворення, (дивись наприклад, Роїї та Ваїіагу, Ст. Огпид Тагдеїв5 ІпПатт. АПегду, хЗ3, 19-33 (2004) апа 5іевіе еї аї., Сапсег Ерідетіоіоду 8 Ргемепійп, м8, 467-483 (1999); (ху) ендотоксичний шок та септичний шок ( дивись наприклад, І ейе МБ, еї аї., "Меспапівзтв ої іпстеазейа зигуїма! апег Пророїузасснпагіде-іпдисей епдоюхіс в5поскК іп тісе сопзитіпд оїїме оїї- епгісней аїєї", Зпоск. 2005 Ребр; 23(2): 173-8); (хмі) ревматоїдний артрит та остеоартрит (дивись наприклад, Аїйіеп В, еї аї., Іппірйоп ої Ієикоїпєпе Ва-іпдисеа СО118В/СО18 (Мас-1) ехргезвіоп Бу ВІЇ. 284, пемжм/ Іопд асіїпд І ТВа гесерюг апіадопіві, іп райепів ул тешйтайоій аппийів", Апп АНпешт біз. 2004 Рер; 63(2): 170-6); (хмії) попередження зростання шлунково-кишкових хвороб, охоплюючи, тільки як приклад, хронічний гастрит, еозинофільний гастроентерит та дисфункцію моторики шлунку, (дивись наприклад, Суотбрег еї аї., Сазігоепіего! Нераїйо)|., м11, 922-927 (1996); Омцаск І еї а! ВМС Савігоепієгої! м18,24 (2005); Сиг2остгтева 5, ві аї., "5-Прохудепазе тоаціагев соїйіз (годи Ше гедшайоп ої адпевіоп тоіесце ехргевзвіоп апа пецгорнії тідгайоп", ар Іпуезі 2005 дип; 85(6):808-22); (хмії) хвороби нирок, охоплюючи, тільки як приклад, гломерулонефрит, циклоспоринова нефротоксична ниркова ішемічна реперфузія. (дивись наприклад, Сяшазсеп еї аї., Нирк Іпі., моб, 261-267; Вицепу еї аї., м57, 2586-2593 (2000); Смавзс еї аї!., "МК-591 асшеїу гевіоге5 діотегціаг зіле зеїесіїмйу апа гедисев ргоївіпипа іп питап діотепіопернійів", Кідпеу Іпі. 1999; 56:261-7; Вицепу ОМУ еї аї., "А гоїе ог ІеиКкоїпепез іп сусіогрогіпе перпгоїюхісйцу", Кідпеу Іпі. 2000; 57:2586-93); (хіх) попередження або лікування гострої або хронічної ниркової недостатності (дивись наприклад, Массаггопе М, еї аї., "Асіїмайоп ої 5-Ірохудепавзе апа геїасгеа сеї тетбгапе Ірорегохідайоп іп петодіа|увів райепів", У Ат бос Мерпгої. 1999;10:1991-6); (хх) діабет ІІ типу (дивись наприклад, Маїамів!:о сеї аї., м16, 85- 94 (2003); (ххі) зменшення запальних аспектів гострих інфекцій в одному або більше твердих органах або тканинах, як-то нирки з гострим пієлонефритом (дивись наприклад, Тагаїї М, еї аї., 1-651,392, "А роїепі Іеикоїмієпе іппірйог, сопігоів іпйаттайгту ргосе5з5 іп ЕвсПепсніа соїї руєіоперніййв", Апііїтістр Адепів Спетоїнег. 1994 ди; 38(7): 1555-60); (ххії) попередження або лікування гострих або хронічних розладів, які залучають поповнення або активацію еозинофілів (дивись наприклад, Оцчаск і, еї аї., "Еовіпорпійїс давігоепіетійв іп усипд дій - пд їегпт гетіввіоп ипдег топієїшкавзі", ВМС Савігоепіего!., 2005; 5:24; (ххіїї) попередження або лікування гострої або хронічної ерозійної хвороби або дисфункції моторики шлунково- кишкового тракту, спричиненої нестероїдними протизапальними ліками (охоплюючи селективні або неселективні інгібітори циклоциклооксигенази-1 або -2) (дивись наприклад, Магизома ІВ, еї аї., "Рогепіа! давігоргоїесіїме ейесі ої Суві Т1 гесеріог ріоскег зодійт топіеїШКкаві іп азріпп-іпаисей Іевіоп5 ої Ше гаї вЮютаси тисоза", ЕкКер Кіїп Раптакої, 2002; 65:16-8 апа Суотрбег Е, еї а)ї., "ЕКесі ої Ірохудепавзе іппіріюг5 апа Іеюкоїпепе апіадопівзів оп асше апа спгопіс дазітс паето!їтпадіс тисозаї Іевіопв іп цсег тодеї!5 іп (Не гаї,У. Савігоепієго!. Нераїйо)., 1996, 11, 922-7) апа Магпіп 51 еї а!., "Завігіс тоїюг дузішпсйоп: із еовіпорпіїїс тигаї давігйів сайзайме Тасіог?", Еиг ) СавзігоепіегоЇ. Нераїйо!., 2005, 17:983-6; (ххім) лікування діабету І! типу (дивись наприклад, Маїдіміеізо ОМ, еї аї., "ппірйоп ої 5-Іїрохудепаве асіїмайіпо ргоїєїп десгеавзез ргоїєїпита іп аіабеїйс гаїв", У Мернгої. 2003 Чап-Рер; 16(1):85-94; Рапаріапо С, еї а!., "Те геіайопепір реїмєеп діусаїєй Ппетодіобіп апа роїутогрпописієаг Іеикосуїге ІеиКоїпепе ВА геїІєазе іп реоріє мій аіаребез теййив", Оіареїгев5 Вез Сіїп Ргасі. 1999 Осі; 46(1):43-5; (хху) лікування метаболічних синдромів, охоплюючи, тільки як приклад, сімейну середземноморську лихоманку (дивись наприклад, Вепіапсиг АС, еї аї., "Оппе ІеиКоїепе В4 іп Татійа! Меайегтапеап їемег", Сіїп Ехр Апешйтаїйоі. 2004 диІ-Ацо; 22(4 Зиррі 34):556-8; та (ххмі) лікування гепаторенального синдрому (дивись, наприклад, Сареїа с, "Апіі-Ієюкоїепе агиде5 іп (пе ргемепіп апа ігеайтепі ої пераюгепаї! зупаготе", Рговіадіапаїпв І еикої Евзепі Байцу Асіаз. 2003 Арг; 68(4):263-5)|. Кілька інгібіторів ЕГАР описано в (сШага еї аї., Мої. У. Рнузіоі. Рпаптасої., 67, 456-464, 1989; Емапзг еї аї., МоїІесшаг Рнаптасої., 40, 22-27, 1991; Відеаи еї аї., Мої. 9. Рпузіої. Рпагтасої., Мизгзег евї аї., 9). Мед. Снет., 35, 2501-2524, 1992; Зівїппірег, Си. Мей. Спет. 6(1):71-85, 1999; Вієпдеац, Віоогд Мей Спет Гей, 15(14):3352-5, 2005; Ріатапа, єї аї., Мої. Рпагтасої. 62(2):250-6, 2002; Роісо, єї а!., Ат. 9. Везріг. Стії. СагеМеа. 161(2 РІ 2):5112-6, 2000; Накопагзоп, ЗАМА, 293(18):2245-56, 2005). Ідентифікація Інгібіторів шляху метаболізму синтезу лейкотриєну Розробка та тестування нових інгібіторів ЕГАР, що є ефективними як такі або в комбінації з іншими ліками, та які мають мінімальну негативні побічні дії, були б корисними для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, Інгібітори шлях метаболізму синтезу лейкотриєну, описані тут, можуть бути метою будь-якого етапу шляху для попередження або зменшення утворення лейкотриєнів. Такі інгібітори синтезу лейкотриєну, наприклад, можуть інгібувати при рівні ГГАР або 5--О, таким чином доводити до мінімуму утворення різних продуктів на шляху метаболізму лейкотриєну, таким чином зменшуючи кількості сполук, досяжних в клітині. Інгібітори синтезу лейкотриєну можна ідентифікувати, базуючись на їх здатності зв'язуватися з білками на шляху метаболізму синтезу лейкотриєну. Наприклад, інгібітори ЕГАР можна ідентифікувати базуючись на їх зв'язуванні з ГГ АР. Сполуки Сполуки формули (с), формули (0-Ї) та формули (9-11): Сполуки формули (С), формули (0-Ї) та формули (С-ІЇ), фармацевтично придатні солі, фармацевтично придатні М-оксиди, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки та їх фармацевтично придатні сольвати породжують антагонізм або інгібують ЕГАР, та їх можна застосовувати для лікування пацієнтів, що потерпають від залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, охоплюючи, але без обмеження, наступне: астма, інфаркт міокарду, рак, та запальні стани.Формула ВЗЯЕ ниЇМ. Ве Ке (п де, 2 вибрано з М(Ні), 5(О)т, СВАІ-СВІ, -С-60-, 2 С(Ві)гІС(Аг)2г|п, (С(Аг)гаС(Ат2О, ОС(Аг|С(А2)2н, ІС(Аг)2гнС(Ат»в(О)т, / З(О)тС(А12|С(Аг)г)й, / (С(Аг)г|оС(Ат)аМАї, 0 МАС(А|С(Аг)2г|в, / (С(Аг)гіпО|С(А 2 в, ІС(АВі)гіО|С(Р2)2|н,. «С(О)МА»-, -МА»С(О)-, -МН2С(О0О-, -ОС(О)МА»-,. -50)2МА2-,-СА1-М-М-, МА»2С(О)МА»-, - ОС(ОО-, 5(О2МА», або -МА25(О)2-, де кожне Ні незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ні на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне Ко незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Кг: на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); т дорівнює 0, 1 або 2; кожне п незалежно дорівнює 0, 1,2, або 3; У - - (заміщений або незаміщений арил); -І 1-(заміщений або незаміщений гетероарил); -І 1-(заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикл), за умови, якщо гетероатом безпосередньо зв'язаний з 7, неароматичний гетероцикл є заміщеним; де І - зв'язок, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений арил, -С(0), С(ВвХОН), С(ВаОМе), С(-МОН), С(-МОНаь), С(-О)МН, С(-О)МАль, -МНО(-О), МАльсС(-О), 5, 5(-0), 5(-0)2, -МНС(-ОМН, або МЕльС(-О)МАаь; де кожний замісник на М або 72 - (І5А5), де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, - МНС(О)-, -ЧЬЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)», - ОС(ОМН-, -«МІНС(ОЮ-, -ОС(ОО-, - МНС(О)МН-, -С(000-, -0ОС(0)-, С1-Св алкіл, С2-Св алкеніл, -С1-Сє флуоралкіл, гетероарил, арил, або гетероцикл; та кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)2, -СМ, -МО», Мз, -5(-0)2МН», нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, -С1-Свє флуоралкіл, гетероарил, або гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1, 2, 3, або 4; кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, -5(-0)2Вв, -5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл; кожне Езь незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або бензил; кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Ка можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кзь та Ка. можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або в8-членне гетероциклічне кільце; кожне Кль незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений бензил; заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл; Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І! 2- (заміщений або незаміщений алкеніл), І »-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І «-(заміщений або незаміщений арил), де І» - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл); Во - І 3-Х-14-С, де, Ї з - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл; Х - зв'язок, О, -С(20), -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -С(О)МНА», -МАНеС(О)МН»-, або арил; Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл; (і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О); або бі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Аа)», -МАзаС(-САто) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС(-МАто) М(Ва)», -С(ОМАзС(-САто)М(Аа)», «СО» На», -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв8; кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Ке» можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -5-0)2Нв,-5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл; В5 - Н, галоген, -Мз, -СМ, -ОМО», -І в-(заміщений або незаміщений Сі1-Сє алкіл), -І в-(заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл), -І6-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 6-(заміщений або незаміщений арил), де 6 - зв'язок, ОО, 5, -5(-0), 5(-0)2, МН, С(0), -МНС(ОЮ, -ОС(О)МН, -МНО(О), - МНСТесмн-, або -Ф(О)МН;Ап - 17-Їчо-Св, де 17 - зв'язок, -О, -5, -5(-0), -5(-0)2, -МН, -С(0), -С(О)МН, -МНС(О), (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкеніл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл);Св - Н, СМ, 5СМ, Ма, МО», галоген, ОК», -С(-0О)СЕз, -С(-0)Не, -С(-0)ОН», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2Нв8, М(ВА»)», тетразоліл, -МН(-О)2Нв, -5(-0)2М(Не)», -С(О)МНОЗ(-О)2Нв, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», М ВеС(О)В», С(Не)»С(-О)М(Аа)»-С(-МАт10)М(Ав)2,. «МАзС(-МАто)М(Ав)2,. «-«МАзС(-СВАіо)М(Ав)2,. -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -МНС(О)0, -МНО(ОМН-, - Оос(ФО-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ФО або -ОС(О);або Св - М/-Сс7, де М - (заміщений або незаміщений гетероцикл) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та С»; - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Сє флуоралкіл, тетразоліл, -МНВ(-О)2НАв, 5(-0)2М(Не)2, ОН, -ОВв, -С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2НАв, -5(-0)2МНО(О)Н», СМ, М(Р9)», -М(Аа)С(О)Н», -С(-МАчто)М(Аа)2, -МАзС(-МАчо)М(Аа)»2, «МАеС(-СВАіо) М(Аа)2, -С(О)МАзС(-МА 10) М(Ав)»2,. - С(ОМА»С(-САто)М(Ав)», -СО2Аа, -С(О)Не, -«СОМ(Не)», -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І5--заміщений або незаміщений арил), де 15 - зв'язок, -О-, С(-20), 5, 5(-20), 5(20)»2, -МН, -МНО(ОО, - Мнесмн-, -юс(о0О-, -сС(ОоМнН-, -МНО(о), -С(О)МН, -С(ФОО або -ОС(О);за умови, якщо Іо - феніл або тіофеніл, У - --заміщений або незаміщений гетероарил), -- заміщений або незаміщений арил), та 2 - |С(Н2г)2|иС(А)20, тоді Св - МУ-Су7; таВі» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл).Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (Е), формула (Е-І) та формула (Е- І), кожний із замісників вибрано із опису варіантів.Наприклад, в одному утіленні гетероаліциклічну групу У вибрано з наступного: хінолізини, діоксини, піперидини, морфоліни, триазини, тетрагідропіридини, піперазини, оксазинанони, дигідропіроли, дигідроіїмідазоли, тетрагідрофурани, дигідрооксазоли, оксирани, піролідини, піразолідини, дигідротіофенони, імідазолідинони, піролідинони, дигідрофуранони, діоксоланони, тіазолідини, піперидинони, тетрагідронафтиридини, тетрагідрохіноліни, тетрагідротіофени та тіазепани.В подальших утіленнях гетероаліциклічну групу М вибрано із групи, що складається з наступних структур:нт, - х ТУ их, -я ї з й 3 ск т ке - у У Ох З Кох є ЯМ ою ї Н : : К ин З К сб Б й здо й -е і Х К М. а КУ Єшя м 5 нн ше: ше Тільки як приклад, гетероциклічну групу У вибрано із га І тА ре ЩІ ( ї ми их, ва нн о ; і і й «їі В і з К я ям КІ че ц шк Е ше ч и дя р З тА чула Ота НО й -7 о БаТ в що ЗХ п бе їні - ще ра Ку Ї йВ т З.ІЗ ро , та б ЙЗгідно з подальшим або альтернативним утіленням група "с" (наприклад, 1, (5, Св, 7) є будь-якою групою, що застосовують для адаптування фізичних та біологічних властивостей молекули.Такі адаптування/модифікації досягаються із застосуванням груп, що модулюють кислотність, основність, ліпофільність, розчинність та інші фізичні властивості молекули.Фізичні та біологічні властивості, модульовані таким модифікаціями "с", охоплюють, тільки як приклад, розчинність, абсорбцію іп ммо та метаболізм іп мімо.Крім того, метаболізм іп мімо може охоплювати, тільки як приклад, контролювання властивостей РК іп мімо, недієві активності, потенціальні токсичності, асоційовані зі взаємодіями сурР450, взаємодії ліки-ліки та подібне.Далі, модифікації "с" дозволяють адаптувати ефективності сполуки іп мімо через модулювання, наприклад, зв'язування специфічного та неспецифічного білку з плазмою білків та ліпідів та тканинний розподіл іп мімо.Крім того, такі адаптування/модифікації "з" передбачають синтез сполук, більш селективних щодо 5-ліпоксигеназа-активувального білку ніж щодо інших білків.У подальших або альтернативних утіленнях "а" - І го-О, де І2го - ферментативно розщеплюваний лінкер та О - ліки, або компонент по спорідненості.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, наступне: антагоністи подвійного Сузі Т1/Суві Т2 та антагоністи Сузі Т1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості передбачає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, наступне: антитіла, фрагменти антитіла, ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.Формула (9-11):У их, че ех с пе па Ж у В ня в З)де,2 вибрано з М(Ні), 5(О)т, СА-СНАї, -С-6-, С(ВО)гІС(А2)2гів, (С(Аг)гас(ВОгО, ОС(КО| (Аг) 2, ІС(Аг)2гнС(Ат»в(О)т, / З(О)тС(А12|С(Аг)г)й, / (С(Аг)г|оС(Ат)аМАї, 0 МАС(А|С(Аг)2г|в, / (С(Аг)гіпО|С(А 2 в, ІС(Ат)2ІпО|С(Аг)гів, «С(О)МА»-, -МА2С(0)-, МАгО(ОО-, -ОС(ОМН»-, -5(0)2МА2-, -СВ1-М-М-, МАгО(О)МАе-, - ОС(ОО-, 5(О2МА», або -МА25(О)2-, де кожне Ні незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ні на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне Ко незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Кг: на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); т дорівнює 0, 1 або 2; кожне п незалежно дорівнює 0, 1,2, або 3;М - -л1-(заміщений або незаміщений арил); -І 1-(заміщений або незаміщений гетероарил); -І 1-(заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикл), за умови, якщо гетероатом безпосередньо зв'язаний з 7, неароматичний гетероцикл є заміщеним; де І - зв'язок, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений арил, -С(0), С(К8хОН), С(ВаОМе), С(-МОН), С(-МОНаь), С(-О)МН, С(-О)МАль, -МНО(-О), МАльсС(-О), 5, 5(-0), 5(-0)2, -МНС(-О)МН, або МЕльС(-О)МАаь;де кожний замісник на М або 72 - (І5А5), де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНС(О)-, -ЧЬЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)», - ОС(ОМН-, -«МІНС(ОЮ-, -ОС(ОО-, - МНС(О)МН-, -С(000-, -0ОС(0)-, С1-Св алкіл, С2-Св алкеніл, -С1-Сє флуоралкіл, гетероарил, арил, або гетероцикл; та кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)2, -СМ, -МО», Мз, -5(-0)2МН», нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, -С1-Свє флуоралкіл, гетероарил, або гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1, 2, 3, або 4;кожне Кз незалежно вибрано з наступного: Н, -5(-0)2Вв, -5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл;кожне Езь незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або бензил;кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Ка можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кзь та Ка. можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або в8-членне гетероциклічне кільце;кожне Кль незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений бензил; заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл;Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І12- (заміщений або незаміщений алкеніл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І «-(заміщений або незаміщений арил), де І» - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);В» - І 3-Х-І 4-й, де,Ї з - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;Х - зв'язок, О, -С(20), -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -С(О)МНА», -МАНеС(О)МН»-, або арил;Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;(і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);або Сі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Аа)», -МАзаС(-САто) М(Ав)г2, -«С(ОХМАаС(-МАто) М(Ва)», -С(ОМАзС(-САто)М(Аа)», «СО» На», -С(О)Н»9, -СОМ(Рв)»2, -9Ав, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв8;кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил;кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, феніл або бензил; або дві групи Но можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та Ко можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -5-0)2Нв,-5(-0)2МНг -С(О)Ав, -СМ, -МО», гетероарил, або гетероалкіл;В5 - Н, галоген, -Мз, -СМ, -ОМО», -І в-(заміщений або незаміщений Сі1-Сє алкіл), -І в-(заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл), -І6-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 6-(заміщений або незаміщений арил), де Ів - зв'язок, ОО, 5, -5(-0), 5(-0)2, МН, С(0), -МНОС(ОЮ, -ОС(О)МН, -МНО(О), - МНСТесмн-, або -Ф(О)МН;Ап - 17-Їчо-Св, де 17 - зв'язок, -О, -5, -5(-0), -5(-0)2, -МН, -С(0), -С(О)МН, -МНС(О), (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкеніл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл);Св - Н, СМ, СМ, Мз, МО», галоген, ОК», -С(-0О)СЕз, -С(-0)Не, -С(-0)ОН», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2Нв8, М(ВА»)», тетразоліл, -МН(-О)2Нв, -5(-0)2М(Не)», -С(О)МНОЗ(-О)2Нв, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», М ВеС(О)В», С(Ва)»5С(-О)М(На)2-С(-МАт1о)М(Ав)2,. «МАаС(-МАїйо)М(Ав)2,. «-«МАзС(-СВАіо)М(А»)2, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -МНС(О)0, -МНО(ОМН-, - Оос(ФО-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ФО або -ОС(О);або Св - М/-Сс7, де М - (заміщений або незаміщений гетероцикл) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та С»; - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Сє флуоралкіл, тетразоліл, -МНВ(-О)2НАв, 5(-0)2М(Не)2, ОН, -ОВв, -С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2НАв, -5(-0)2МНО(О)Н», СМ, М(Р9)», -М(Аа)С(О)Н», -С(-МАчто)М(Аа)2, -МАзС(-МАчо)М(Аа)»2, «МАеС(-СВАіо) М(Аа)2, -С(О)МАзС(-МА 10) М(Ав)»2,. - С(О)МА»С(-САто)М(Ав)», -СО2А», -С(О)Не, -«СОМ(Не)», -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2Нв, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -15-(заміщений або незаміщений алкеніл), -і5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І5--заміщений або незаміщений арил), де І 5 - зв'язок, -О-, (20), 5, 5(-20), 5(20)»2, -МН, -МНО(ОО, - Мнесмн-, -юс(о0О-, -сС(ОоМнН-, -МНО(о), -С(О)МН, -С(ФОО або -ОС(О);за умови, якщо І о - феніл або тіофеніл, У - --заміщений або незаміщений гетероарил), -- заміщений або незаміщений арил), та 2 - |С(Н2г)2|иС(А)20, тоді Св - М/-Су; таВі» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл).Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (с), формула (0-І) та формула (0- І)), замісники можна вибирати з підгруп перерахованих варіантів.Наприклад, у деяких утіленнях, 7 - ІС(Аг)2нС(Ат2О.У подальших або альтернативних утіленнях, У - -(заміщений або незаміщений гетероарил), -(заміщений або незаміщений арил) та Св - М/-С7. У подальших або альтернативних утіленнях, М - -л1-(заміщений або незаміщений алкіл), -І 1-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), -І 1-(заміщений або незаміщений гетероцикл), -І 1--(заміщений або незаміщений гетероарил), -І 1-(заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикл)у за умови, якщо гетероатом безпосередньо зв'язаний з 7, неароматичний гетероцикл є заміщеним; -І1-(заміщений або незаміщений арил). У подальших або альтернативних утіленнях, У - гетероарил, вибраний з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, та фуропіридиніл.У подальших або альтернативних утіленнях, Ке - І2-(заміщений або незаміщений алкіл), або І/5- (заміщений або незаміщений циклоалкіл), І 2-(заміщений або незаміщений арил), де /2 - зв'язок, О, 5, - З(О)», -С(О), -СН(ОН), або заміщений або незаміщений алкіл.У подальших або альтернативних утіленнях, ВА»; - І 3-Х-І 4-Си; де, І з - зв'язок; та Х - зв'язок, О, -СНе(ОН»), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МА», -МАзС(О), -С(О)МА». У подальших або альтернативних утіленнях, Сі - тетразоліл, -МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(В»)2, «ОВ», -С(-О)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНС(О)А», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-МАчїо)М(Не)», / «МАеС(-МАчто)М(Ве)2, - МАзС(-СВАіо)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М(Ав)»,. -«С(О)МАаС(-САіо)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)Нв, -5(-0)2Нв.У подальших або альтернативних утіленнях гетероаліциклічну групу з групи М можна вибрати з наступного: з наступного: хінолізин, діоксин, піперидин, морфолін, триазин, тетрагідропіридин, піперазин, оксазинанон, дигідропірол, дигідроіїмідазол, тетрагідрофуран, дигідрооксазол, оксиран, піролідин, піразолідин, дигідротіофенон, імідазолідинон, піролідинон, дигідрофуранон, діоксоланон, тіазолідин, піперидинон, тетрагідронафтиридин, тетрагідрохінолін, тетрагідротіофен та тіазепан.У подальших або альтернативних утіленнях гетероаліциклічну групу з групи М можна вибрати з наступного:ит» а де Мих к, пн 2 м й ан щщ дитей щі м й - рий Ве ее в ча я М є м КУ в 5 г М К М а й в НУ шо НЕ шо Кк Шк во: , Ів: му й В Я. а , У Р чи Кк 7 г МУ: туУ подальших або альтернативних утіленнях "С" (наприклад, (1, (5, (6, (37) - 120-0, де 120 - ферментативно розщеплюваний лінкер та О - ліки, або компонент по спорідненості.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, наступне: антагоністи подвійного Сузі Т1/Суві Т2 та антагоністи Сузі Т1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості надає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, наступне: антитіла, фрагменти антитіла ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.Згідно з подальшим або альтернативним утіленням група "с" (наприклад, 1, С5, Св, (37) будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (2-1), є будь-якою групою, що застосовують для адаптування фізичних та біологічних властивостей молекули.Такі адаптування/модифікації досягаються із застосуванням груп, що модулюють кислотність, основність, ліпофільність, розчинність та інші фізичні властивості молекули.Фізичні та біологічні властивості, модульовані таким модифікаціями "с", охоплюють, тільки як приклад, розчинність, абсорбцію іп мімо та метаболізм іп мімо.Крім того, метаболізм іп ммо може охоплювати, тільки як приклад, контролювання властивостей РК іп мімо, недієві активності, потенціальні токсичності, асоційовані зі взаємодіями сурР450, взаємодії ліки-ліки та подібне.Далі, модифікації "с" дозволяють адаптування ефективності сполуки іп мімо через модулювання, наприклад, зв'язування специфічного та неспецифічного білку з плазмою білків та ліпідів та тканинний розподіл іп мімо.Крім того, такі адаптування/модифікації "с" передбачають синтез сполук, більш селективних щодо 5-ліпоксигеназа- активувального білку ніж щодо інших білків.У подальших або альтернативних утіленнях "с" - І 20-О0), де І 20 - ферментативно розщеплюваний лінкер та О - ліки, або компонент по спорідненості.У подальших або альтернативних утіленнях ліки охоплюють, тільки як приклад, антагоністи рецептору лейкотриєну та протизапальні засоби.У подальших або альтернативних утіленнях антагоністи рецептору лейкотриєну охоплюють, але без обмеження, наступне: антагоністи подвійного Сузі Т1/Суві Т2 та антагоністи Сузі Т1. У подальших або альтернативних утіленнях компонент по спорідненості надає місце специфічного зв'язування та охоплює, але без обмеження, наступне: антитіла, фрагменти антитіла, ДНК, РНК, 5іРНК, та ліганди.Тут розглядається будь-яка комбінація описаних вище груп для різних варіантів.Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення на запропонованих тут сполуках може вибрати кожний звичайний спеціаліст у рівні техніки, щоб запропонувати сполуки, які є хімічно стабільними та які можна синтезувати такими, як викладено тут, способами, які відомі у рівні техніки.Формула (С): Ше Во ра й жк щі у; мах ре В уз Ки (28)де,2 вибрано з (|С(АдгІю(С(Аг)г|в, | (С(А2)2)п(С(Ат)гІтО, / О|С(А)2І(С(Аг)г|ій, / (С(Аг)г п О|С(Ат)2)н, або ІС(Ат)2ІпО|С(А2г)2|н, де кожне Ні незалежно - Н, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два Ні на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (50); та кожне Ко незалежно - Н, ОН, ОМе, СЕз, або необов'язково заміщений нижчий алкіл, та два К2 на тім самім карбоні можуть з'єднуватися з утворенням карбонілу (0); кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, або 3;У - Н або -(заміщений або незаміщений арил); або -(заміщений або незаміщений гетероарил);де кожний замісник на М або 72 - (І5А5), де кожне Із незалежно вибрано з наступного: зв'язок, -О-, - с(-0)-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МНС(О)-, -ЧЬЧОМН-, 5(-О)2МН-, -МНО(-О)», - ОС(ОМН-, -«МІНС(ОЮ-, -ОС(ОО-, - МНС(ОМН-, -С(0)0-, -ОС(0)-, заміщений або незаміщений Сі-Сє алкіл, Со-Св алкеніл, -С1-Св флуоралкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероцикл; та кожне К5 незалежно вибрано з наступного: Н, галоген, -М(На)2, -СМ, -МО», Мв3, - 5(-0)»МН», заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, -С4- Св флуоралкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, або заміщений або незаміщений гетероалкіл; де | дорівнює 0, 1,2, 3, або 4;Ав - Н, І2-(заміщений або незаміщений алкіл), І 2-(заміщений або незаміщений циклоалкіл), І12- (заміщений або незаміщений алкеніл), І »-(заміщений або незаміщений циклоалкеніл), І 2-(заміщений або незаміщений гетероцикл), І »-(заміщений або незаміщений гетероарил), або І 2-(заміщений або незаміщений арил), де І» - зв'язок, О, 5, -5(-0), -5(-0)2, С(О), -СН(ОН), -(заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), або - (заміщений або незаміщений С2-Св алкеніл);Во - І 3-Х-14-С, де,Ї з - заміщений або незаміщений алкіл;Х - зв'язок, О, -С(20). -«СНе(ОНа8), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», -МНаеС(О), -Ф(О)МА», -МАаС(О)МНа-:Ї 4 - зв'язок, або заміщений або незаміщений алкіл;(і - Н, тетразоліл, -«МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(На)», «ОВ», -С(-О)СЕз, -С(О)МНОЗ(-О)2НАв, -5-0)2МНО(О)Н», СМ, М(НАе)», - М(НА«)С(О)А», /-С(-МАто)М(АНе)», 0-00 МАзС(-МАхо)М(Не)2, /-МАеС(-САо)М(Не)», --- С(ОМАзС(-МА то) М(Ав)», -«С(О)МАНаС(-СВАчо)М(А»)2, -«СОг На», -С(О)Н», -«СОМ(Не)»2, -ЗАв, -5(-0) Нв, -5(-0)2Нв, -І 5- (заміщений або незаміщений алкіл), -І5-(заміщений або незаміщений алкеніл), -І5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І5-(заміщений або незаміщений арил), де 5 представляє -ОС(О)О-, - Мне(смн-, -мНе(ОО, -Ф(О)СМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О);або бі - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил та Св - Н, тетразоліл, -МН(-О)2НАв, 5(-0)2М(На)», ОН, -ОВв, - С(-О)СЕз, -С(О)МНО(-О)2Ав, -51-0)2МНС(О)в!», СМ, М(Не)», - М(НАе)С(О)А», -С(-МАзо)М(Не)», /- МАзС(-МА чо) М(Ав)2,-МАвС(-САто)М(Ав)», -«С(О)МАаС(-МАо) М(Аа)2, -С(О)МАзС(-САто)М(Ав)», -СО»2В», -С(О)Н»9,-СОоМ(Рв)», -9Ав, -5(-0)Нв або -5(-0)2Нв8; кожне Кв незалежно вибрано з наступного: заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; кожне Ка незалежно вибрано з наступного: Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений нижчий циклоалкіл, заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений бензил; або дві групи Ке можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце; або Кв та А» можуть разом утворювати 5-, 6-, 7-, або 8-членне гетероциклічне кільце та кожне Кіо незалежно вибрано з наступного: Н, -55-0)2Вв, -5(-0)2МН»г -С(О)НАв, -СМ, -МО», гетероарил або гетероалкіл; В5 - Н, галоген, заміщений або незаміщений Сі1-Свє алкіл, заміщений або незаміщений О-С1-Св алкіл; Ви - 17-Ї10о-Св, де 17 - зв'язок, -С(О), -С(О)МН, -МНС(О), або (заміщений або незаміщений Сі1-Св алкіл); Ї то - зв'язок, (заміщений або незаміщений алкіл), (заміщений або незаміщений циклоалкіл), (заміщений або незаміщений гетероарил), (заміщений або незаміщений арил), або (заміщений або незаміщений гетероцикл); Св - ОА», -С(-0)Не, -С(-0)0Н», -5НАв, -5(-0)Нв, -5(-0)2АН8, М(Не)», тетразоліл, -МНО(-О)2НАв, - З(-0)2М(Не)», -С(О)МНО(-О)2Ав, -5(-0)2МНОС(О)Н», -С(-О)М(Не)», М АеС(О)Не, С(Неа)»2С(-О)М(Нае)»2- С(-МАтом(Аа)», -МАзС(-МАто)М(Аае)»,./ -МАзС(-СВАто)М(Ае)2, -І5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І5- (заміщений або незаміщений алкеніл), -І 5-(заміщений або незаміщений гетероарил), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де І5 представляє -О-, С(-0), 5, 5(-50), 5(20)», -МН, -МНС(О)О, -МНО(ОмМнН-, - ОоСФС(О0О-, --"бС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(О)О або -ОС(О) або Св - М/-С7, де МУ - (заміщений або незаміщений гетероцикл), (заміщений або незаміщений арил) або (заміщений або незаміщений гетероарил) та 7 - Н, галоген, СМ, МО», Мз, СЕз, ОСЕз, Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, -С1-Св флуоралкіл, тетразоліл, -МНО(-О)2Нв, 5(-0)2М(Не)», ОН, -ОНв, -С(-0)СЕз, - С(ОМНОВ(-О)2Ав, -5(-0)2МНОС(О)Н», СМ, М(Не)», -М(Не)С(О)А», -С(-МАчзо)М(Ав)2, / «-«МАеС(-МАчо)М(Ав)2, - - МАзС(-СВАіо)М(Ав)», -С(О)МАзС(-МАто)М(Ав)»,. -«С(О)МАаС(-САіо)М(Не)2, -СО»2НВ», -С(О)Н», -СОМ(Нае)2, -ЗНв, - З(-0)НАв, або -5(-0)2Н8, -І 5-(заміщений або незаміщений алкіл), -І 5-(заміщений або незаміщений алкеніл), - І 5-(заміщений або незаміщений гетероалкіл), -І 5--заміщений або незаміщений гетероарил), -І 5--(заміщений або незаміщений гетероцикл), або -І 5-(заміщений або незаміщений арил), де І 5 - зв'язок, -О-, С(-0О), 5, 5(-0), 5(-0)»2, -«МН, -«МНС(ООЮ, -«МНОС(О)МН-, -ОС(ОЮ-, -ОС(ОМН-, -МНО(О), -С(О)МН, -С(ОО або -ОС(О); за умови, що Киї містить, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) ароматичну складову та, принаймні, одну (незаміщену або заміщену) циклічну складову, де (незаміщена або заміщена) циклічна складова - (незаміщена або заміщена) гетероциклічна група або (незаміщена або заміщена) група гетероарилу, та Кі: не є групою тієнілфенілу; Ві» - Н, (заміщений або незаміщений Сі-Св алкіл), (заміщений або незаміщений Сз-Сеє циклоалкіл); або її активний метаболіт, або сольват, або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятні проліки. Згідно з будь-яким та усіма утіленнями (як-то, наприклад, формула (с), формула (0-І) та формула (0- І)), замісники можна вибирати з підгруп перерахованих варіантів. Наприклад, у деяких утіленнях, 7 - ІС(Аг)гнС(АТ2О. У подальших або альтернативних утіленнях, У - -(заміщений або незаміщений гетероарил) або - (заміщений або незаміщений арил) та Св - М/-С. У подальших або альтернативних утіленнях, У - --(заміщений або незаміщений гетероарил). У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразиніл, бензофуразиніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, імідазо(1,2-а|піридиніл та фуропіридиніл, де М -заміщений або незаміщений. У подальших або альтернативних утіленнях, У вибрано із групи, що складається з наступного: піридиніл або хінолініл, де У - заміщений або незаміщений. У подальших або альтернативних утіленнях, Ке - І2-(заміщений або незаміщений алкіл), або !/»- (заміщений або незаміщений циклоалкіл), І 2-(заміщений або незаміщений арил), де /2 - зв'язок, О, 5, - З(О)», -Ф(О), або заміщений або незаміщений алкіл. У подальших або альтернативних утіленнях, Х - зв'язок, О, -С(20), -СНе(ОНа), 5, -5(-0), -5(-0)2, -МН», - МА»С(О), -С(О)МНА». У подальших або альтернативних утіленнях, С - тетразоліл, -МНО(-О)2Ав, 5(-0)2М(Не)», - ОН», - С(-О)СЕз, - Ф(ОМНВ(-О)2Ав, - 5(-0)2МНС(О)Н», СМ, М(Не)2, -М(Не)С(О)Не, -С(-МАчо)М(Не)г, -- МАзС(-МА чо) М(Ав)», -МАС(-САчто)М(Ав)», С(О)МАзС(-МА1о) М(Не)», -«С(О)МАзС(-САто)М(Ав)2, -СО»2В», -С(О) На, -СомМ(Ре)2, -ЗАв, -5(-0)Нв, або -5(-0)2НВв. У подальших або альтернативних утіленнях, Із - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та Сі - - С(ОЮН». У подальших або альтернативних утіленнях, Кз - Н або незаміщений алкіл. У подальших або альтернативних утіленнях, Їїо - заміщений або незаміщений арил заміщений або незаміщений гетероарил та Св - М/-(27 де УМ - заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероцикл. У подальших або альтернативних утіленнях, І 10 - заміщений або незаміщений арил. У подальших або альтернативних утіленнях, Із - незаміщений алкіл; Х - зв'язок; І 4 - зв'язок; та сі - -Оп». У подальших або альтернативних утіленнях, С1 - М/-С5, де М/ - заміщений або незаміщений гетероцикл або заміщений або незаміщений гетероарил. Тут розглядається будь-яка комбінація описаних вище груп для різних варіантів. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення на запропонованих тут сполуках може вибрати кожний звичайний спеціаліст у рівні техніки, щоб запропонувати сполуки, які є хімічно стабільними та які можна синтезувати такими, як викладено тут способами, які відомі у рівні техніки. Наступні утілення формули (с), формули (0-І) та формули (0-ІЇ), охоплюють, але без обмеження, сполуки, показані на Фіг. 8-11 та в таблицях 1-4. Таблиця З, Мівривте вози індепьні киспотні замниаення МЕ х корми уд» Я з З ря -7В. геввдуЮ ТИВИ рф ее нини ни нн нення нин мон НС різке І ее мохів ЕКО. НЯ Е С оеета 0 ман Баш не) ІК щі І батик «мий СЗЗ : Щи і Спати Винна й нин нн 3-3 пи ВИНИ і б-метоксмиюидиняння КОНОНКО ре Й 0 000000ветя 00 етоконириднаси КБДЕЛЬКОМ приклад зе Педан» Ще о ї, пи і Се і ідкаю і придиноа-В ОМ іБИХ : : з ілвеутиа при : р : «ек І Пеимамн» РК. ; В Ії дк Я Я ри і пшидинеій НЕ 1 ОА Н ПН а: З НН, піридин У м ШЕ он р : а: 00 ї і жнезмво и ах НЯ Н й й ілюетил | знелна-ія | о | ОВ : 3-7 НД КБ аскоддааоьоА кН аз В їх "С Піхидиноо» і ; п гру ода її. Е й і аметокомишидинян 1 Зваксовдівзол-єія 83 Я СА 00000озпметни. 00 тконтридннсві пом овсадіюаття М ІЕЕ ів і йеметакоиондинеЯл ро. й Ва Я МИ І Придно» зметоксинюм длюзвові ООпразинойчть вв Е рлелу їі І КАМНІ ТОКОСВИОМААНАН ї їх ; Же Н нин: АВ НН ВИН,1. іЕнНвидяняя ія : «и 1 АЕтідзолооея где : нн СА І В-МетовснииДиНЯ ноя я 00 1ЛИЩетии НД вид | проговам ц : ія ав ПЕНриднноє» і А ккачховчима поко ЛЕрИДиНЯчИ» і вою і МЕ і І ВАВ КОКОН ОМ : Би : Те як ЕГНроказанее Щ : СО ВВНОСНЮММО сто : Но ВИДИХ і еметокоипюидиняві 187 ТОМИ НО Бау ОМ в МАННА о и ОН, ОКО о во в НЕ а ХНИ НИНІ МКК і інеетилх і флуоронридиня З СОМЧНОгеММИМН. ої ВНИЗ я й ах ТЕ хх кі : 5 хх З дак У ; у: Яка Ех сс Х Зх А з: ях х. ; Таблюцв я Карилчеторвавит ндоля та Мав тотароцяки надали ще Ух ї то Ми ож а и, Не ен їх КУ Я ОК АК ї їх з й ДЕННЯ сви НН ке ин НИ НН ИН а : Міридиног» : С воліхим Пемеатитьо- ік ; иа: в В яко ій іже И Кен Б: еВ ! : ійшметий ї і . пропито : Е Її в». «риднио- Е М і д-матиля- ДОБЕ Гай а литий 14 і ечпяміин і вропійно БВ: Н ї ке лняя Я : І кати» і :12.3 роя Що і Злі лий Ей ми ТВ: 7 і іпшетии щи ОтРВИдНИ Її рони ВЕ ї Еткащино і ! й : : То ошумунЗ- Т. і я : Гніридин Хх ід жпіриміднній пе метитя яд: ад "ТНЕиДдиняХ» їй Зліватиній І чмТилье» ОШІ 14 5 ЕнБидивоя» і і дме і жматипеу» і яроїЕва. Ї змух шві Сех 1 - ії ккАчЕ Мі: Н ни а и НН о НН Кк АХ НИННННИИ НШННЕ ія х Придиня- а і явно і лхвватилея» | 5ЗВ зд «ридиної» : діяанткя Па. ЩО р-В т п Я НЕ УКХ НІ ПДК ЦНАНКИ: Е днянттнтнятнннн ВТМ с. | одиметипоутанові: ;Її. : омани» : ПЕ | Її їде в Е іяківтин я їй і в-во НЕ ОЯВО: і дяд " Підидиноя ! ід | : Її нн : Пе-ю ! інметин Й Я і в-ваовій івцетилй ЩО: щих І ведян» я і метою ін БА. ша с івметий : лридазини | : пн нан сан в в Їж ях НО ливи: Ко іме ТОакКи і Ти Ха МЕЖА їх ФУ ККУ, Ху і каш Н рік І іде о НЕ : 1Вщетил УМО. баз «брединоя: : 4 окметоконоб. ря | Б р х Батий і і піридазиній ВН и бала хУНраджнеє 14 і отівззадіях реч м му У і ке | інметий З ї; палаці | 13в | НИ : і чяк Ераднио- ів і зазолія |ВНКЛОПООНКК ке фо Ж ікони и Н ние ї Її їх о Н Но о А НААН НО А по ДАН КОКОН: з Пт Придиня іа ід І ЦИКООУТиИх : зв : радив Є я і оіазопій чи ОЗОКУ ТАКЕ вва. пн о НН АН ММА НН Кс НА МАМА ! г т ЕЕрВВЯНьх : К ревтідреанснйВ» |ЯМетилея» | яв? ! Бо я ЕНН о НН Ко ВИННА МНН ев І Ервидинй» К а-тіридин Гея» Б. рій текти БА ТОНИ УНІ ї тусуїи Н Н їх 15 Прудиноя а І Деу РОКІМТОИ ДН. 1 КМАТИНЮе і вв.рт. т. що ее Не Хомик Іо І 17 : МмМетТий ї ій зок БД НИМИ ії» 28 і Піруднине» ід і вати ІМТ ідо Вже г й Іо НН джек І ахик ду сечі 1-Х ї пон МЕЖА 0 ВИДИ 000000СВБОНН Її 5 да кеди нхе : ік ; шо ВАТА ЛЯ» і дат ее прод 14 І бометмл пане от ПЕ ЕВ, С КЕ п Не ИН ас в БІ ункпобутипметил ЗБ0 НН її на нн ше же пеМетинтіваоля о є ІБН КОоМЯ Гаметильо» дз ши нн хх АННИ Я п НН З Й из дн м я Мети триюОльЯ Ще Зліазопій семетий і во. ов | ЕМметотао я дйвзелій м ВІВ. і дек Іі хеМетий паза я : 14 ідяд і пе Тв і в-пазхуця пом Он с ж А ИН КОМОД ВИН За Яка МИКНН Ж, ік т аВОльЯ 4 ВА МеТОКСиьЯ» м ваз роди Ку НЯ Ко пода 121 ха Н сов ие МаетипмазаьЯх 4 ПВ -матТокеня» ЗД ТУ і кан ни и НН з НН о якіх МНН. 8-23 Пе іа і 2-тідазоліяй сетил іа іх т Р.ЩИ й пометипог» і НА і Коза бра ІК 3 ряСМУКТЕВіх ідей ! і жо і Банзетазалеча ж тіазопі ЕК дови В. : ОБМеуивтаваям : ОДметип-о» : із рих з 14 в нримідини ЗИМИ ТВОЯ.АЙ і Бенкет Я і б нрУумідиній ж ЩО 3. : і внмано З І А ридняя ДИ : : і ач "ПНендиневх Й ! щ ше ЧЕ пла Мети» і ! ян "знметий Я платив нетиМ волілтіо Б.МН Ин и АННИ нн МНН НИМИ : : Я ЕАрмдин» Ї БО допиштУнтзан свати РТ : 2-34 Н ї і ІЗ; ЗВО ЕМЖх : 4 : ой «МИТ УГТ роти і вла Н зх і Ппридинху» : з і бБаебБпуОротнаомхУ оп жеМметигьхх : во і Ком пече ІК гени у хх НК І НН НН НН КАВА НН зв і тВвидиня» | з Пблрифлуматить о яеветинях і ! ИН со а НК НН і лваоТ Я й : прапілтію і 4 і дод І Піридиней» : їх : ще 1 ВеМЕТИТЬя» Я : 7 і; м й і буметилтіаЯ о ен : Е іа і ун диньо» Ї і . ох п датилих : В Га г.ЧЕ й й 4 і Мметн тазом : ! о в НН КОНЯ АКВА ДОК а Б ДАНА НА іш і Пезиденее- : Н І Слдетидоо» ШЕ С ПН 14 ен ве з НИ ВИННИЙ Я: ї НИКИ Ки ЗИ Ву ту ме пн пи в З домо пив зими їз ях НН Пере ваи їх 1: щк ШЕ. - : А щи ог нвидннгя 4 і понсазетьЯя металу : ! за : Рбряденоє» а | вкдиметил. іжаетеля» аю.НИ ІН МетиИ Е 1 воковолеія і препут НІВ фе КВх ом мин ан Зоо во око а З оон оно в вн я ою І Гри иниях їх І ДМЕ диня бий : і чу я 4Ки їх їж їх Ї тд ї Н зд : Піриднноо» 4 о пеяетигіджнУєО жмегилна» кв ! 2-44 іриднняєх а і еватипоміднаютЯ | жвавтиле» ! : шо НИня КК ке НН НН ДИ І Гериднноя» ! ї Ще тя-метилня» : ! їй КО їй і Ведазелячя АННА : Я іа ке Піфидиня» ід і йоматилоімідането» мети» і : зд :Гіридинох» ік о беметоксипірндинне- еметилья» і в1о ! пи НА А НА НИ Кк ИН МИНА пн нене рою мод ново он оон ве прин ТЕ прогнав на аа аа ї ОЗНА Н Їж напука й В ВОЗ шк пн В нн р т Рннмиин-» ! рив і Ти : і і ав : Пірен 18 і ВюкдинЯчя явепістів : ди : й ем И» Я : Н ВТ иКИдика : і вза ера: : МИЛИ і Н с-аЗ Пе ш | віразолччи пропігтію синя : : ПДМ : їж сут гл Й й : Її Ге ІТНВЯДиНе 14 ЕВ Е а е : пропілто : Н зд пУнридинє 14 і ОУЕН ОЛЯи : позпілто і : ром 13 : ї Ч ІН ПО: ПИТ ридино : 4 Н Б-матив її о : КОЛ і Н І Ще НВ зо ЗАНЬсЯ 15 ге г з 7 ї ухмкуі кукі : : са і інфетки Н сс з АН кс НН р і Приднной- : 4 ія етим і о» Ж Ме влея Е ! інка Гмариее їх Ї одні і пеовіи : і я і івметни : о ік НН мі ОБ НИ НН ними м кни ж нин й ; не Поквет ния. ! : ІЗ НриИдДиНУК і 4 і З дусі Ну Ма Я ! їв : осн 7 15 ів ков ати пропо ші р НК мед ї ЇХ дз її диму ІТИ ТИН БК о: і нкЕ :Бурндкнох їв Падав пропінтю р Е пн о Е Ще полк жо ЗеМНТИТЬ Я» : Е і зда о Пірндянох НКУ ОМетипчяразатяи олілтю : Е ро І пнаме 7 Н Іра юЮ її ПО родиди о» і Со діаніеня що метил. Е ї ЕЕ МЖК ї 1 Зх НУ ух ї НИ : у їзду БЕК Н " 14 іє ивтндя - пвомотно Е і Е ГИ ДиНкех : і Я отетрдаті ; си Я Е два Ми ий ій уттетраваня проплтію Е Зитннннняня пуеннтонн В нти панни нини ї і ре отих З : : : І бальних : прак ре р : : і зе Ереднеє 14 І жеТе крана пропітню : і ПО Ева» і, і ветагьтетразольм йчметялх- : і п- пЕпВиДеНЄ 18 Ще повію : Е 1 1--Х вон ним Мова и КИ : і ом зи ее : і демиту тато пф ти і : 1 да : Тнридяняа й р ї : пукопінтів Ї і НЕ | : 7 1 : ЧУ НУЇХ : і пом пи од мо і Н що од і ємне аа ае зи і ав 1 Н ода : Геридинех: 14 і аепіридання вро Б ин В Б що те мати Н Е і 2.83 ОК Я І ридання о вропінтію : ! роти ї раху у : ? а ОО НН Н : Нет ї нн п В вв : : рення Пн : шо т дветитя ри ше «Піриднео ій ОУЦІВМОПВНЬО ооеліто ши Ше 1. Но : їх су Н і роя іде : : нини ни п а : ОМ НКТ ШІ ідол т ЛУКА АН АЛЛАХА ї. : : ; ї я : ж ее мтТАлЬя- ішдяо Н ї кеди Е ТЕ ккіноква пк 2 КУ Са! с 2вк о Екридннх НЕ о трифнусрметелтои пропо ї рем Сішпвштий і І доки і! і і : фанння ПУ КТ У У т тн : ВУЗу : й шк і Е Н Н Грнамао? і НК пекнічия т Ечавтипеях ! ! саа певведиея ЧЕ: | ЦеТелам вия троміто : ! ! " Півмаин-В» : і хематоксипіринідин гметиня ВЕ: аву пр хЯ і яв ії пропіно | ! Н Тек кі ! : ши 5 8: ІМТ вв ! Зав | Пвдив о я ОпМеТОКоИ ВО ТЯ попі Би ро Тука : Я ТтрОгЕи | і Н пекВлусьо ї І б метки щиноя. дея» і : ї рн шю КЗ Н те Код Н : ек Н ЕК ї БЕ ЩЕ ГпрЗпто | : ин оо с З ? Й ШО І НИ щі | : і ГЗАрлувно , : Злавтоксипізидиноя. бметимо ЕТО Три деноє» Ви ЩЕ і препітно пен Он и нон ТЕ УК А І КУТА : о ЩЕ і барлувою» Нм ни а и вн АЕС АН НН НН обповукаф Кос ВОЗИ он В нн : прядимея» : це х прептно : Е ! НН ї ! ! : Е і АРКИ : Не й стул. шої с - : : І ота : 5 о ЩА і р-метоксипридиня | чани я» : і ! с ілюютим Е І | : Е їз ІМТ ИДИН І а Н «МЕТО ОИДиНО ТЕАТР і ВІ ї їни щи й їж Іо ї й м - їх ї г : авматив Е ів с прощ : Е іа з4 і йцівненидян с: а і е-метокосипіидин.Бема тТИгю» : ! Ге тин 8 Іі Х-метокоипіридиням за-матилюх : ! Кт ІЛ ДЯННях Ес 1 і Н тс Н : ШІ : омели Е НЕ : вропівптів Е : НЕК М Ї Ї 7 : : ї по ооо о ооо нь зом во по о о о оо ово он в мо ооо пово нн лю ОЗЯТИЛННОМДИНЯ я і фАметокоитоициня а матил» вав рт із ТО їх Її : К БО Н І ї ХНИ : іа : : пропілтвх : : аску І МімОолін-Я» іа і а-метокситридинояе сячматии й» : КО і рел 15 їОжу їх ї х : їх І і : вштий Е ів кпропінтю : : зла Беру вхНоМН в І Яметоконпіридиноя: леМетипья. : шт. ро і лдметий : ія :.пропілтів і і вч : Хінолім-я» г и : ди а о п КУ : вюетий З і Вевпуортридиниія пропіно : Е і яв Ана. 14 і жметокся помили ня Я метил.Е роя Корок ОХ 15 ї дян : Н Ці : давати й Е ЦК с вропитю : Е : ги ж В Ії : ї ї и І Хіналінно» ід 1 Бу 1 Мати : Е іх ПИВНИ З тому : Е Н І БЕК ИИи : Н ше й : пропьтю : Її ї : ода Я Н Ї ро т ї 3 - ФАТУ ІНДИК: ід - с ще тхмети 2. : - Е 1 8-85 ГЕ уктакусчяи вин 14 і опувннридим ячи ! в ЗУ Кон КОПИТА ї.ДНИНИ пропо : Е і і Хічалін-о» і Б с дометийьо» : : ля : ХВОЯ іщ Гени МИТИ? ! : ря г Я і три лусрматЯтНоМ Цой ! і і с іпватий 17 о трифлує РКО пропінтіо : Е яти ДиИН с 5 дента БО В-Матилеях ОН 18-84 ід М Б. ія і Зеадпузриокдиневия ан Кг ОКО с еко ПИКА Не АНОДА ок і Хінелін-о» : і; : 0 ВеМаТИНІ» Гвдю . оа-нк с вветит. ій і Заблувртридиня прагів вк сс ШЕ Н хе у Н : на І ЦИТ : : іонна в оон но оон и ії кт і Хна іє Не Я 51 ТИ-Я- : Я О-щО | пики ІЗ і ж етокситридин- улачінй і ! : : ІОВ і Н ша І пери ї : оз : Піриднняй- в | -карсезковмщо» пж-метил-г- дз І з інметил ЕД і видно вропитю | Е і яка Гри динее- щ ік; : що ГИ МетТялеЯ» їх ! р-н Бл Но І оцінених ТОК. ще : Єірядин» : і : з БДаТИЛиЯ- І дяд 1-88 лк т й 7 14 і б-метокситазат я сви а ЕЕ і яде хе ббрвдиня» ! я ія Мметмипридиням пометилня» ! 5ай : роми хи ж й : Ту, хе ІНК ром» Н Н ОБ НИКТМ і НЕ-Я їх пОеа Н : ин ні оо ніс мин нні зн во п іі о о о о пов порвав ікая С ПондЕн-е» га ітрифлусрматииь метил» в рені 15 - ік: І упуєгхгін ; їд зеуві р І і вметий ; : придкног-івй з пропілтю | і ши Б нн пк а ек КО Пити Н слветин й Ще. ж етоксонтавньяя ьо суюпіне ТЕО: І «а У ЕКондиних я і длавтил-ваідаатьях с меТигьях іддз б-ка І інки ! ЩЕ і нпеуінх 13. : ГП Ебридин-о» : : : ши я ! : ще БА ОвнИ а ІД ВтТОМсУНоИДиН У: Я Б мете Щі : ОК провин їД 1 обвалу ВО шк: ил ж ня дме Піридяноя» й і бометокомивидння Па Метил аю. РУХ Тспк ой їж І ОН : і го ще «Ківндяноо» у ОвометокснпіридиноЯ: е-метитя ЗБ а і В З Не і пев Н і і 5 ї Брвдянях ід і жжарозккаміди Ое-МеТИЙоя» У ее нет пи с о НН Ко МНН МИНА я М ння зм МОМ т т тд Ї : і зда : Рпрядиноях ід о беетип-лірадиея» п жчметилоя. ва і (бр усре іа І ЯМ тОокиии ди неМ. | жМеТИлях дов і ІК і пірнання НЕ р й " ; Кущ ЗО. ру | вриденя І ів і проміто | : щі І Е.МерТокоих Н і : п Уч З : Ї сук Я їх Метонси» : і мета нОидиНмМ пет тЬЯ» вда жа і придиноє 1 ЦЕН преантію в : | ЖМетил і І еметоксМлрициням п хеметигь о» ТУШ сни : придянор» ій їй і і проліт р ї ЖАЛО і ій ТАКІ КУ : Е їв : гроно : Е рин -- : кА дигатм і Н м ІЧ ще їх - : Н і. | БМетня й я іт лузинетним те-меатиля- вв У і ЕВ ДКНоЯ Е Г, тої ЇХ кукохе учня Те. рек : тридин ще ІЗ і щридиневову т ярОогНо Е Я і щікл й кети В. ік і БУВ пуснматим о жметило- сада ану І: ПЕД УНях 15 Р домах вк Її урн й : рЕЛУх с придиКя 7 І пюридяноя ів Ії пропитю і : ї БЦ НН ККУ ї і м Й Й сек зсеткї Н сасячи ж : Н і ; у Бецикповоон Е і шУметоксвпіриднням с еметигьх» іш ТАМ і прзядинея й 1: й : езус БОЮ: МНН ПОБАИ і ШЕНН х прогпнита : Я ! ЕмМетий : . п КИ ШИ рани г. і бметиттіудиной» доматил-о» вв ря і ЮДИ НУЮх їй іїж і пен не р Іі не т: ! 1 й БЕНКЕТ Н : влад ми по а б-метокси» і12-метиля» во 12-30 і пфридиняо- а Е деккчяах : І кцчерчічяя ще. іє В і придни ! : піридазин-яні КЕ проМниНо і : і вн А НН МАК ни 7 Ада ждих Н ї їх Й ж ; : ДИ меси ре Щи нн Кн яю в пя-Оу і Види» 14 ОСТОВТОКОИТОНДИНВ о остілтя В. ! сонне БСК по АК пи ще тре і екморотнридине! ї ш-мМетокоипридиня пхати лой» вав нн о о вини нн НК мання ід ї- пек ! і а ат Б и НИК ійетрифлурюметить | лчматилой» ОВ. ян НН НЕ ен о НН а «їй І БОР Чіа х» я І ДТ фур ктть уеметили» іда3 рт іт ічнтия : : вридинехчя пек НН НИМ, они р Во ни мн АС кроти КИ воно ? з іч Вридиниях й ! ветокоимоидня на 1Ж метні Як во о о о ов Под о ий зи тою Ом меоиеці ХО й мо : Н ід 435 ве; св « і дметонсигівидиний» пеметилья: дя ше 3445 ПЩічнвидянх 4 і б-метокоипридниняє пхмМеТАльх» во БАХ Ек ІЗ іа І дме тив р : нин нн но мон, нн Т м пове ІК квт Я | Н і» 314 па НН І блиатокомпридинои Ват ів. ше 1 н й я 1: : се ух роко : ан о Он зни нин ше Т- зх их і Н Н ІНВ ИиДННУ Ех : Н ТАМИ іде :ЗНЕ оон на: І ЖУВТОКОМТИЯ учити Пежо НН оо ке ШИН ве: НН НН сх КН вх для ІБ іпіридинх | Не ! 2001 ВемМетидеЯх Її, : бя-ІВ ія Рид 14 ува м НІ НИЦІ 1844: і січні ТМИ : і І при ту Е : ія : півня тео іа і Ума токомпцидиня. 1еметилья» | вза Б (о Тридиня 7 НЕ і пропо і : Н ДАКДетиле і : : Й Н Н : ІК ЮК 1 НК з, дич й їх че Н ї і яляв І ппіннхнівитя ! і трифлуюиматиль п ХУматалйх дя СЕ-18 І: Віридена» 4 НО ОД Е в 16521 : ДН В і пізидиней-я і пЕпНиНюЮ і : : ря Бай цк : | д-матоксипіридев. "г-метип-о» | ка я : дуветиптридин» 1й не і поопінно : 535 : : ЗБ НМВТКА Н і ЕН і : ід р ; ід і б-триюлусрметиль п хметий-о- І дяд о. їх Ух х я х ей не В НІ Н ? Се-2о і ДИМеТИЛОЦИДиНе Я Ї ікон тв ї речи МВТ. Г- інет. ШВИ , вішвИДУНАЯЧИ і пропілтю пий : зн і Бемзотіззане а і Мат коди | хмМатТил-я- вва ! ра І ерхааохуя ї їж : те ДЕхге: кН : : мети Е ЦЗ ї пропілто | : зл ії Бемзотівзаль» 4 ПО блрифлусрметил пуметия о» вва і дове і ев пазом» : | ЗМетТокоипіидиняа ЦИКЛеВутикавО я Пе : Дрметил й в ній 0 зн в он по о М шко ООН нн зн НИ : Банзопазайе я ОВрифиусрметий. ОМИКЛОбуТИЛМеТИ дав рялтят : Віпметий Й і ридиквя їв Па : паля |ПЕТИЛТИДЕНОЯМ | і яметокселіридиною» пе-метинпю» вар і лзд і МАБлЛиННКДнНях І З скввніюні кока коні І КВН АВМЯ» І дкау рІЖи : іпьннтилй я | ТЯТОКСИТрИДИНЯЧА о сеулитю Ва. Доляхяхяннякяткяянянянняя х во рів пн - маса мамам пре -Е их ШТ. пу ккжианлкканияих че кликали ї Тех ЕН и ія трифлуррметить 0 пееметило» ід і яв С бБЕтиппіридннох і у і лтрифлурматий паметалй» і до? рот о - Н лах Ху Н : їх Н ї ї пн НН НН ех аж Б ЗНА СК НН. : і КоАйк минали: Е 17ж щ-й. Н : зе п мативіридян у р-енжсипазвняву с етТиль» да і жтяаа РОН ЩЕ І В ТОКСИНИ р ІБ. ПО ко кан НН НААН НВО НО сх іх ИН НИ, Її а чек а а і ; БОГ Ммеатильо» ї ш. і га сети, 14 і еметокомтіазольяівй пропілтіо ЕВ. ; вві | ВМЕетипоидин їх і буматокоитридиноях п ухметилье- дм в війметиа і ів : пропілтію 4 Гана 0000 Вівийдиняе 00100000 п еметокомевиднноям 000000 Га-133 : сечегчи Ж 4 й сипірне іцикпобутилметий ВОО Е є і ЗКАВЕТУН НИ ДИНе і Аме ОКОМ НКУ І і В іон ще не ЩА Я й ВД ірина й и газу одяметий 15 іт пМиклОомутинмат ВО Ї и М ї Не панна но а еп а а у ЗВ: Н заз : мете іпіредине я Я з-метокстридинов. іеметигеироаті. У 7 І МЕМ В ЩЕ ВК 4 2185 і ХНН» а І ВеМетТокоМт ЕВ диноХ. ХМ атТИгье» Во Е пелтішх Ка ; р 15 Н зе РУ і і Пхрчеліно Я КН и о АННИ Е мав : Хволпн Ко а Пт рефнусрметня я ВНаТИ! а в пн кіз НН НН Ко лак НН а А АН дя ! хінелін-» : я : бетрифлусрметил» пеметигья» : вов ! ПН НН Но в Кк кА ДН НН, : КВУ : : УТ суда їж дам. : : зав С Жіногнней а пбоматокою свметипь? ви. о ТИНИ ! і ридазинояи і пропійтю Я :ро реве СКаепува й ОО позиція шин М ВИН : Спевукай Ко Певні КЕ п дометип З. вза нина ! Н їн.Н у сажу. х Б с п . К пси акя ї Е а з Кімольня. 14 п жатоксипридинояя провійтів : : 1оту ТЕ, м Й Й І ї ! гай пінні ин оон | і б.метокоипімлаино» пееметепня.В І грляк : ПУДІВ Но ге і пБопиНю 24 : і доайповвинетно | ре метокоиптридином пачтигьх ВІВ і дян з чолуаркиматия 148 : п : праг : : пиши ранню Ши ЩЕ Й п вадетил-в- : дов І дах і фур хінернне і4 і жЖетовонтідалЯЯя пропіптію Я Е НЕ і плдмюрем у : Дн днк Я ЗЛУКИ і ни п ооо ж сетнену ; Е Мн вовни і клривлувруавтиль сети ТІВ ія Пбзолуврхненн у придинос-ів СВОЮ вн ра ії е-ійматий : ис сил нин в я рання Ії плн вин Он г ло пудраєтим. 0 Яметилг» сна Ж НЯ міна РУТ ТУЮ : вий рек : І ряда п арлуюрканоля 14 Н пфридин я Нр ПО рамі і денти Н Ек нн : Н шин ОО : Блю пувометии і е-метилня.БУ: Н ух 1 «ПУ ВДХНОНН» 14 ри г : провінно в дня і ж-45 і Запувтих | ВИД КО ня : рення МК нн ДВ і леметилья» ВІВ. ря і ЖИМ е ин ІН по ех вах. нини Енн : ГУНН Й ще зе МІН вчу : Іди й: От хБВувииНОно |у і жетокснпридинчи провілтнх сш рек Е а ен нн МН В вдк Деннюнянятчнт ин НМА ї сне ї и. - зі 1 ВИТЕ Н АВ : і дай : Б«БЛУОДХІНОТВН. 18 Гверлуврпюндиномя : пропив Н і ка пі им щої Н киев е вени! МИ ОК А іл у очметлчиридне 14 Гтрифі рт ВК . празтно : гряд кеша ше ОТАИфлУсрнетинМ о прелінтю : ря ЕМ і - Буда тия і Ех нн пня МА : Н У фен МИТ ї сш ию Н : зак | КХінопівне» 14 трифлусрменийтім | пропілтн ВШ : Хінетьнох» 18 "б.метохситіаься пропілно шк ДН й : р Н нн он ння ! реєтие :ідметил нн ни тб-вдатийя- і : пон ен СИ ї : і дме їж зетильє : : і АТО Е» : 1, ЦЯ ПОЛУ і і Св-153 тай по я ко ин в с саван п ретлтих СКМ Пуддетмня. | : нин З ОА ; і сві еколмо т маш ; і і /Жіневве з (о верпувротіаволЯчИ иопитю ши нн нн нан : 1 І КВ : 75 Н Н : : : : : іа ЗЕ НЕД : Н Баха тННе їі і лад УС АТНННоМ | пацани : Я і ясзка ШО 14 ОТрифднує і пошти ' : Гаак» ОМетнтридино у ОВ ЯТОКСНМЕНДИНАіЯ пото нн ря : п і щ Пт нншшшшни ншні ! ШИ здати ниим с Метильй» во. : й ЕОМ 4 і трифлуврматилинм се члтію ! ! ії лави І 5 мк Ну пал й Ї рек і киМметТнИ ! Я ін не ! : хо МОТИЛЯ» ОВ : НЕ в.То оджмід парна м СК ; : прийо й ІОВ КОИТИ ОК ие іуУра : : і Зв с деметиппридино п еТаТОКсИТр пре сш ши і п Еж-метохсипридинм пеметитя ПУХ:Єнопука й КО 00 ВОЗИВІЯ ОВ 0 МВ ну Ї да» ПО афметиптоидине с | о 01 ТМ ТИлня» і : а Ж, го. х. кни у: 1 у е 5 о х єх; . ке пен й :4 і е-аток пи динНя гія ЗАВ: «мети ІДИ дине я о-матито- і рі ів й І трифлУсрматнюи си 1880. Е п фапметий ! отрифлусраатинтір і прогінте | ' ! : : І динебеій І і : ід айх Баки лнвидиня Б 50 ІЦИКЛОВУТИЛМЕЯ дя ВЗ р вн шН. і трифлусрметийтой З а п НС У : Є НИАТА : і с: 14 і Н Й і ВефлЛуВрКіОМВне З Я : хо ет МОтТИЛнЯ» Щи ших па ака ЖАХ НК РУ креми ча тузі вві Мін Я іга Н і к-1а ії НЕ. і ж ВТОКОоИпННдиИНА вище о Ка Я (Я коми мох Е тити ше р нн пов пн і зав печфрауо вхо НЕ Щ плечі Я МВТИЛАЙ» і ша ННЯ : я 1 іч, тик ї хв Н ія НЕК Е і твифлусцюматииви с Ве БВ. ! їх лі меТий : р фі учриє кор аропнто р зве о бматипхіналня | б-метокомпіридиноя» Гаметипья» во роиннт МВТАИ в і лропитю НН ! і у дах ОБАМИ ХІНЕММНУ Га ЧИ Кен іє : ЗЕ В ї Не лік кв Н - : НИНІ т: Яке їй БА ЛУКОМ ИН ої РЯЗи : і й і вхіпматий : тв ф: урн в С аропінтіо | : Бех ва І хОйНняЯ» : з і еметиллірядааиня о метил» дав ! ож 1. Не НЕК Ї іч і х : НИКОННКОв ь СЦКК НАКАЗ К КН ОН о Мінолінее» я о фетокюоипридазим | ечматийня» во дроту І хінління» : | У-Метоксипюидин я ода! се І. й 14 о яка пе метило і пропо ВяЯ /. Сл і бебБЛлузахіновін а І МаТОКСИпЕНДаЗИНо еметия» | ета Е НН: Тоту ісджаооч 1 іо: : Н - 1КІ Н ЩА ! : : ! « 1 Й-МЕТИН-Я» ї : орду : Гіридин-я- : ІМ-МЕТОКОИПННДИЯ он Фу | : ВУХ : МО : Н Е тато Ко НЕО : БЕ і інметий | 4 в | пропитно БА | 52 , : : : Кж й ре ! у : і ек я : і Й і лематитьи» і ! І рожчух і ГВридинкох Не ІД Метоксит дим семою І дек аа : іади 4 | ій ксмпКя пропінтноге» ОБ ЕД окевдех Я й й РА і ! ов т зидичї. сх і ж-метокоивидинох п е-метил-я» в р (придиню Й рів і аропотно и я в НН НН КН нн АН НН, с івідвкюгі є» | жеметокоипіридиноя: дети» ра-175 : ВіпірАдиниох 4 мом по ВОНО Ба. а влад п і пропіптю ! : і імідаої 1.3» | ' і» ' і гу яти Коди і НЕ сот ож 1 МеТИЛЬЙх вда і 1175 Вір иднноя» ЩЕ І М ВТОКОМЛЦИДИН В я ЩЕ КЕ : Ей й ! ж І прошито і зма я» | ОВ ! и ! ЗА : потен Я й трифпуарюєтимпіри се-метиле» ВВ. і І ки ! ОМ б вдУувНО і Е Н й ка ! й «тб тильох шяе 1 рякі7В пря шен 1 І ЛУВТОКСНМЮИДИНЯ ВИ: чн СЯ за? БАБА УЮрЖНОМН у | йметалоридазинов» леметильо» ввї: о ; | і ж -матокоилізидиням | Яметильйх ія і В-ВО з метилиоковаов 1 ре МОМ дія 54.Що оМеТИпНоКСвО | ік : пранінтію і ПОН ее НН1Є папу Ко ВН В і вовною а МЕН ИЛЕНКСВОЯх : : пон нн пн : ГЕ. 200 дет вк. і шу стрифпусрметилпри іі : 2-83 ометипіоксвато Я : Мов й й ан ія й : ї е Є І: і ие по а Н Н Е 5 них ск даненьсо я он пишне : і д-метсю ви дини» ОБметинья.НУ і ; г одесштинкназин а Б і пропілтю Е мів одиметиптиваЗол | 5 я шо оон нини і : Д-метоксипіридин» аметв; Ме ! 5537 ! : У сих же СТ Я : ва о диметинв ром Я ів ан Гн сн ї ВПС ОиДиЗиВ» г метит в ; доз і ане ОБфпуврювомн я вав о; ЕНН НИМ нт І ТКеМ ав аЗине СКАТ ИЛХ ІВ.Н іа Еетилиридинох» 1 сВая ок НН, ж о лметоксипіридязння хметитя 3 Ку зв ОБ ИптоидиНМ | з г ВБав и КОС НМ, зни бБАрпуюрхімолін іа п ефпудопірнаннояни поолінтю Сент їх ах ї з Я ро З Й ХАКІ А УЖ кмин й ї Е шк ; 00 кн х ВИКЛИ т Падати : що саявк Вт чтвридино- 4 . Бавпуорніридиниссія | ПРОМО 000 І аа ин ВХ пе етокоипіриденячя з НН ян ЕН і ДА одн НВО, ів нн нн НН па й їх їй «архі ик х й в ї роти : Я за ББічпдидине І 8 т жаток ридин ви : ПО вон ВИ ОБметяппрндин с у у Барлуарпівнаинячи пропістію див нолнннтикї дк п жяатиппридине 18 о в-етоксипіриднеи о ЕНН НИ а Е -к ЕН: Й : : і я «в і бафаувихіналМ» 18 ! трифлусірметилтіри 2 МеТилОЕ Н Н ХУ Мф МНХ З що : В рф ї ' В п і б-метип- о» дав дл і Піридкноях НЕ , трифлуврметиппіри | пропив : Е рум і ЗИмМеТеА і Н ВАЄ с тр дну і пн і ник я о йеметитня.НЕ БННЕ : ж хе С Перидинов» 13 Е ща : ем и КИ булава 0000 Хінольно» я о бефлудрвіридиномія пропінтю виш НИ шо зіметал осо нн над свт їх он вими Н Не нок - ; її: ст р У й Й х : Гой «ай і інатня» НЕ у жетоконпірнаяйночи па Зо сдннннн ЧИ ет т нридинях 18 і детоконпіриани в ПЕОЛЕТНЮ оня пе піваетвА пт п пн пн о Е і шини : ОК алокинтнодни Мат» вас Е може ГЕО БЛУВОМНОВІН» : 4 | трифлувіикв РМ : пропідтів : ш ше вед ВН, шин ре рих і Пірйдьвхех ід | Бфблуврпіридиночи і м нн НН ин : Шк че в НЕК і Бометиппіридиня а трифнуорметиниюи сиепіню і : Щі ж пи ни обпопука? КК 00000. ВОЗИЦІЯ вн В одн В І сетий : ітрифпусрпметинвиом пропідно | і Б Е Гкредивоя» : ря й і оливи» ' щи В ее: и ЩЕ і трифблУрМОМАиНВИ й ОА: ри ТЗН метТИЙ : Еовія ф 7 рметиллр і пропито В Е нан Не А НН сан МАК АННИ КАН Її І ЖІМня» : п й ТахматигьЯ» дай ен вре ій і -тазоалій : воша 03. і і й : Ще | і : : ід С тВридин-я» Е ЩО 5 1ВАМаТИЬЯ» ідею іо т Гах і метокоситетов дано : та СУ МЕ ря ідмветил З | МЕТОКСП ОТ КОПЯВОИЄ пролінтіо : Е і дату Бон овхіНай -к : ГЯЧУВЕТИР Я» уч Ка А 14 і ГНридиноеяй ! по ВЕ СН НЩ ІБК ТМ ИдиН ее | п беметил-о- ї де Е 1 хо їдете 14 і Єпридинеяй : и БО: ПИ тідюетий Е 1. ридин-З с пропітню : Е Б ШЕ м 4 / Піридин-Зчя еМатилья в ! і Вевпузпанойно: Їде Щ ОАватИио- : і хи Еш ій і Пе цан- Ви 7 І БАД їжи М БЯ р р Н иа 1 хх Н г і іще ТТН: Її я ; ОВеМатицея» ії в і зач й : ку р Н : хе Н Н ОЖУя Еуоюв НЕ. і Придиног-їй Клін 5 І дян СТИ НИВИ: Іов Ще п -метилг» ідка Ощог ОЗМЕТИЛИКИХ а | Піридин-очя печметнл во.ЩеЯ : ЖІНеТНно» : і ек : Пй-Мматил-я» : і ІЗ ра МАН 14 і Піридян-ля рен ВЗ.І ; І В-егТИпННИдиНи і ен щ: і ометиляя» в нв Е і а-о14 ром Х Ей : ЕНридинедей Б Ма ше З НАПВНи а не НН НН нн ск ЛИННИК КОМ Совів пікметиппіридино "йоаетоксипридиной | еметипй- | вм ії дах І ЖКіненння» і є і аметокоитридинямх ГХМатТИлид» два |! БЖ 1. ЩА г НН і о ОВО. ія З пОБметвопіридим п амеатоксипіндин дметил-о- | вза ! НН 1 св х Кох Не 7 Н сатани Н хх Н Я і ем ; ЩЕ х пропо рі г спот мн онко ання пи по ом нн: ЗУ юю юю юю жи ТА зятя : юю 1 сов | ВТИпИриДиНеЯх і о бметоконнцидинех г-метилья. вд.НИК в вок вн НИНАААННННк КН У о БЕ ЗІ сагв мети пліридине і алрирпуюрметий о 1 ЯмМетипеу» в. ши: з НН и НН ох НН ПИ зл ПХКетипвіридннєє я о а4-лрифнуєрметий о сематил-д- ву і ао М АВИдея В і алтрифнуєрметий 0 Со метилея» : вав. ния ІЗ і од зі і гу реє ї АДНВА и о св ПОМ кас НН КК ПЕДА МИ : і Яметилишидкня Е : с б-метид-в» ! : ЕН Би " З І БД увВО ОМ ян 1813. і п ікетиляриднняйх ЩЕ : ді МЕТАЛ і д» ' ЕЕ ооо В НЕ і дадлувогнвицин неї МАМ Есих: НЕ в НИ ВИННА вок о: НН ВШ ія САНЯ» ще Ще й пору МЕТАН» | ! інже Кри Кк і Б«рлувргридяиняя свя В.МНН о но НИ ОСтрлуорпіриднниЯ проптю пня і ве Жук димети в і шметокомтридиня. пематиле» ! з-д п ЖУкдиМмаетил і а оЯтрифлусрметило ематило» і ! п зе НН ИН ою З НН кв КО ДИН НИК р і тки диметил у а ! а-трифлуоарметий пематилья» ' МНН хо АННИ НК ко вк МНН я ех ХСН АН оСвепукай Б стюжимія В; В.ОМ. і о Ж ДИМОТИИ ік іди : АК МЕТИЦях Е : іх най а і ж флуОртМидинН тк : Й і ця 1 ДИМ е ТКУ : ід й цу МУКИ ЛУЙх ! : БЖ Еа рота : 14 і Зафлусрп діння щи ! : рр і еОкДдиМмеТия ! 4 і в-метоконнридинй» п еетиля- і ! і за пн еДИиМОТИА і РТ шноио жи почметиуеих : Я ія иа НЕ і ПіридинеЗяй і каси : Я і аску ОТМетиппіридине є і жметоксипувиднниЯ | дметиней» : ! і за і етан ридине т ІМ МметокоМгвицинеЗ зх метил» | ! То Ії. й я 1: ї КИ Н Ї оз їх Жінатня» в і ж метокоитвицин пауметаля» | !Таблиця 3, МАтетероаврил-арим) та Мітетерозрип-гетероарил) індоли я шиття - ї я - бот о ж-обн 4 ий 5 т ВТИдрм пен пе о ОО ОН па ни очи п ііі іч авійіййвн нан Б ол ОК Метокси піридекільнриденя Я а 00002. Пе Метокси фенілунвиденя 00000009 ОВ «ПЗ ВИФлузрметокои фенітвіридння ССО коли в ня пани АННИ З АННИ СМ ТРИ флуорметокоифеніутрид я 006 Таблиця 4, МАарин-гетероарилі індопи з неариловими заміснихами 25 ЗВ - Ї її Ї Й ем - С ро ел вий Євовукай КО 00000000 І Е і я-метоксиніридинея М ! : сеї Он поши м а вів : . : і Яхметоксипіридимеяє ГК Її дяк І 4-2 і іопропіл оррметонсие пвидимо. | г 5«в Синтез сполук Сполуки формули (с), формули (05-І)Й та формули (0-ІІ), описані в попередньому розділі, можна синтезувати, застосовуючи стандартні способи синтезу, відомі спеціалістам у рівні техніки, або, застосовуючи способи, відомі у рівні техніки в комбінації зі способами, описаними тут. Крім того, розчинники, температури та інші представлені тут умови реакцій можна змінювати у рівні техніки. Вихідний матеріал, застосований для синтезу описаних тут сполук, можна синтезувати або отримувати з торговельних джерел, як-то, але без обмеження, АїЇдйгіспй Спетіса! Со. (Мім"аиКее, М/і5.), або Зідта Спетіса! Со. (51. І оці5, Мо.). Описані тут сполуки та інші споріднені сполуки, що мають різні замісники, можна синтезувати, застосовуючи способи та матеріали, відомі у рівні техніки, як-то описані, наприклад, в Магсі, Адмапсей Огдапіс Спетівігу 4!" Еа., (У/Івєу 1992); Сагеу апа Зипабего, Адмапсейд Огдапіс Снетівігу 4"Ед9., Мої. апа В (Ріеєпит 2000, 2001), апа Сгееп апа Му/ші5, Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпезів З" Ей., (УМіеу 1999) (усі повністю охоплені тут посиланнями). Загальні способи отримання сполук, які розкриті тут, можуть похідними від відомих в галузі реакцій, та реакції можуть бути модифікованими застосуванням придатних реагентів та умов, що є зрозумілим для спеціалістів, для уведення різних компонентів, обгрунтованих у формулі, яку тут запропоновано. Наступні способи синтезу можна застосовувати як посібник. Утворення ковалентних зв'язків реакцією електрофілу з нуклеофілом Описані тут сполуки можна модифікувати, застосовуючи різні електрофіли або нуклеофіли для утворення нових функціональних груп або замісників. Таблиця 4, озаглавлена "Приклади ковалентних зв'язків та їх попередників", надає вибрані приклади ковалентних зв'язків та попередників функціональних груп, що дають результат, та які можна застосовувати як посібник щодо розмаїття доступних комбінацій електрофілів та нуклеофілів. Функціональні групи попередника показано як електрофільні групи та нуклеофільні групи.і бродую ховаленучога 00 Блекгреій ее НН п кеВ АН НН а КОВАНА ох ЗНАНИЙ сон ВККС оон ВОМ ВОВНИ ооо АННИ ШИ НН НН НН НЕ сх з СМИНННННЕ ше НН НН НН с НИ МАН БАН : деекрилевчсвиния З КЕН ОодНміДи : карбонові кисиоти : со НККВЕМИМ. 00 ФОНДИ 00 НЕ з: МНН ПИ Ас осв ка ок НН НН коса в НН ех НН НН в а ВИННА ЗоЗастосування захисних групМожливо в описаних реакціях потрібно захищати реагуючі функціональні групи, наприклад, гідроксил, аміногрупу, іміногрупу, тіогрупу або карбоксил, де це бажано в кінцевому продукті, щоб запобігти їх небажаної участі в реакції.Захисні групи застосовано для блокування деяких або усіх реагуючих часточок та запобігання участі таких групи в хімічних реакціях поки захисна група не видалена.Переважним є, щоб кожна захисна група була замінною різними способами.Захисні групи, які відщеплюються у повністю неспівставних умовах реакцій, відповідають вимозі диференційованого видалення.Захисні групи можна видаляти кислотою, основою та гідрогенолізом.Групи, як-то тритил, диметокситритил, ацеталь та т- бутилдиметилсиліл, є лабільною кислотою та їх можна застосовувати для захисту карбоксильних та гідроксильних реагуючих часточок у присутності аміногрупи, захищеної групами Сбр7, які можна видаляти гідрогенолізом, та групами Етос, які є лабільною основою.Реагуючі часточки карбонової кислоти та гідроксилу можна блокувати основними лабільними групами, як-то, але без обмеження, метил, етил, та ацетил у присутності амінів, блокованих лабільними кислотними групами, як-то т-бутилкарбамат, або карбаматами, які є стабільними щодо кислоти та основи але здатними до гідролітичного видалення.Реагуючі часточки карбонової кислоти та гідроксилу також можна блокувати здатними до гідролітичного видалення захисними групами, як-то група бензилу, тоді як аміногрупи, здатні до водневого зв'язку з кислотами, можна блокувати основними лабільними групами, як--то Етос.Реагуючі часточки карбонової кислоти можна захищати перетворенням до сполук простих естерів, як наведено тут у прикладах, або їх можна блокувати захисними групами, здатними до окисновального видалення, як-то 2,4-диметоксибензил, тоді як співіснуючі аміногрупи можна блокувати флурид-лабільними силіл-карбаматами.Аліл-блокувальні групи є корисними у присутності кислотно- та основно-захисних груп, оскільки попередні є стабільними та їх потім можна видалити з каталізаторами металом або пі-кислотою.Наприклад, з аліл-блокованої карбонової кислоти можна зняти захист за допомогою Рао-каталізованої реакції при наявності захисних груп кислотно-лабільного т-бутилкарбамату або основно-лабільного ацетаміну.Іншою формою захисної групи є смола, що може приєднуватися до сполуки або інтермедіату.Оскільки залишок приєднано до смоли, ця функціональна група є блокованою і нездатною реагувати.Після вивільнення від смоли функціональна група є досяжною для реакції. Типові блокувальні/захисні групи можна вибрати з: ще не ї В і і є вух СИ и днях я ще й АК о й й жк вет ще ШИ Бе ще і КВ. КН Бе ВЕ ан ме т НУ Ат по їз ню ее МНЕ с ни а 7 Вей в КХ й Ек ЕЕ МОМ Зває З На пр ває ТЕ С ЖЕНЕ джин кед я наш І й мех ВУ их ке Зутке Переклад написів під структурами: аку! - аліл ; 1-ошуЇї - т-бутил; ігКу! - тритил; асейуї! - ацетил. Інші захисні групи, плюс детальний опис способів, придатних для створення захисних груп та їх видалення, описано в Сгеепе апа Умці5, Ргоїесіїме сгоцир5 іп Огдапіс Зупіпевів, Зга Ед., допп УМієу 5 бопв, Мем Могк, МУ, 1999, апа Косіеп5кКі, Ргоїесіїме сгоцпр5, Тпіете Мегіад, Мем МогкК, ММ, 1994, що повністю охоплено тут посиланнями. Сполуки, що містять індол, можна отримувати, застосовуючи стандартні літературні процедури, як-то описані в Каїгй2Ку, "Напароок ої Неїегосусіс Спетізігу" Регдатоп Ргез5, Охіога, 1986; Ріпаиг еї аї., 9. Неїегосусіїс Спет., мої! 25, 1, 1987, апа Норіпзоп "Те Ріснег Іпдоїє Зупіпевзів", допп УМієу 5 Зопв, Спіспевівг, Мем могк, 1982, кожне повністю охоплено тут посиланнями. Необмежувальний приклад синтетичного підходу до описаних тут сполук індолу формули (б), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) показано згідно зі схемою І реакції, показаної на фіг. 1, де 4-заміщені аніліни (1-1) можна перетворювати до відповідного гідразину (І-2), застосовуючи стандартну методологію. Реакція гідразину (І-2) з придатно заміщеним кетоном (1-3) у стандартних умовах реакції Фішера дає індол (1-4). Індол (І-6) є результатом М-алкілування (1-4) бензилгалогенідом (1-5) (або тозилатом (ОТ5) або мезилатом (ОМ5)) у розчиннику, як-то тетрагідрофуран (ТГФ) або диметилформамід (ДМФ) у присутності основи, як-тоМан. Якщо 5-замісником на кільці індолу є метоксил (тобто 7 - Ме), груп метилу можна видалити в стандартних умовах, наприклад, застосовуючи ВВгз, у розчиннику, як--о СН2Сіг, що дає фенол (1-7). Цей фенол можна алкілувати, застосовуючи електрофіл (УХ) для отримання алкілованого продукту (1-8). Альтернативно, якщо 5-замісником на індольному кільці є, наприклад, галогенід або трифлат (ОТ; І-7), це можна сполучати з широким розмаїттям реагентів, застосовуючи стандартні метал-опосередковані реакції сполучення, добре відомі спеціалістам у рівні техніки органічного синтезу, що дає альтернативні сполуки структури (1-6). Такі хімічні реакції описано в Сотргепепзіме Огдапотеїаїййс Спетівігу ІІ, мо! 12, Регдатоп, еайеа ру АбБреї, 5іопе апа Умікіпзоп. Замісника 7 індолу (І-) далі можна модифікувати, застосовуючи стандартні хімічні процедури. Крім того, коли К7 або Ке - бром або йод, стандартні реакції перехресного сполучення дозволяють уводити різноманітні функціональні групи, застосовуючи процедури, добре відомі спеціалістам-практикам органічного синтезу у рівні техніки. Крім того, коли К7 - Н, якщо можливо, в деяких умовах, для регіоселективного літіювання, застосовуючи сильну основу, як-то пВи і, і тоді конденсувати аніон з електрофілом для уведення замісників при С-2 (дивись Назап еї аї., 9. Огд. Спет., 46, 157-164, 1981). Ще один необмежувальний приклад синтетичного підходу до сполук формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-ІЇ) показано згідно схеми І! реакції на Фіг.
- 2. Починаючи з гідразину І-2, М-алкілування бензилгалогенідом (або тозилатом або мезилатом; І-5), застосовуючи описані вище умови, постачає похідне гідразину (1-1). Реакція з придатно заміщеним кетоном (1-3), застосовуючи стандартні умови реакції Фішера, постачає індол (1-6). Ще один необмежувальний приклад синтетичного підходу до сполук формули (б), формули (о-Ї) та формули (О-ІЇ) показано згідно схеми І реакції на Фіг. 2, де З3-Н-індоли (1-1) можна отримувати безпосередньо, застосовуючи процедури, описані вище, або, альтернативно, їх можна отримувати із 3- тіоіндолів обробкою вологим АїІСіз у розчиннику, як-то СНоСі». Функціоналізації на 3-позиції можна досягати, застосовуючи розмаїття реакцій та процедур, що дозволяють уведення широкої номенклатури замісників. Тільки як приклад, ацилування, застосовуючи хлорангідрид (або ангідрид) у присутності кислоти Льюїса, як- то АЇСіІз, дозволяє уведення груп ацилу (1-6; Нє - С(О)В) дивись Мигакаті еї аї!., Неїегосусієв, м14, 1939- 1941, 1980 та цитовані тут посилання. Починаючи з (1-1) та застосовуючи, тільки як приклад, сульфенілхлориди в придатному розчиннику, можна отримувати сполуки загальної структури (ІІ-2), де Ке є ЗА" (ВКавап, 9У.Огд. Спет., м45, 1688, 1980). Можна здійснювати подібні хімічні застосування індолу (П1-3) або, альтернативно, діарилдисульфідів у присутності основи, як--о Ман в ДМФ, для генерування (ПІ-4) (Акїкіпгоп еї аї., Зупіпезіз, 480-481, 1988). Реакція електрондефіцитних олефінів з 3-Н індолами (1-1) або (ПІ-3) у присутності кислоти Льюїса (як-то УБ(ОТОз,ЗНгО) дозволяє інсталювати замісники 3-алкілу загальної структури (ПІ-2) або (1-4) (де Ке - заміщений алкіл; дивись Нагтіпдіоп та Кеїт, бупіей, 1047-1048, 1996). Альтернативно, індол (1-3) може реагувати з похідними бензилу (І-5) в теплому ДМФ, що дає (П1-4), де Кв - заміщений бензил (Часорз еї а!., 9). Мед. Спет., х36, 394-409, 1993).Подальший синтез індолу та сполук типу індолу Додаткові необмежувальні приклади стратегії синтезу індолу або індол-подібних структур для сполук формули (б), формули (0-ЇІ) та формули (0-ІЇ) охоплюють модифікації різних синтезів індолів, охоплюючи, але без обмеження; синтез індолу Ваїспо-І еітдгибег, синтез індолу Кеїіззегті, синтез індолу Недедив, синтез індолу ГиКиуата, синтез індолу Зидазаула, синтез індолу Візспіег, синтез індолу саззтап, синтез індолу Різспег, синтез індолу Чдарп-Кіпдетапп, синтез індолу Виспу/адй, синтез індолу ГагоскК, синтез індолу Вагоїї, синтез індолу Савіго, синтез індолу Нетеїзрегдег, синтез індолу Могі-Вап, синтез індолу МадеїЇшпод, синтез індолу Мепії7езси та інші безіменні реакції. Необмежувальні приклади таких способів синтезу показано наФіг. 3-7. Подальші форми сполук Описані тут сполуки формули (с), формули (0-І) та формули (0-ІЇ) можна отримувати як фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль (яка є типом фармацевтично прийнятної солі) реакцією вільної основи форми сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою, охоплюючи, але без обмеження, наступне: неорганічні кислоти, як-то хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота метафосфатна кислота та подібне; та органічні кислоти, як-то оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровіноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, п-толуолсульфонова кислота, винна кислота, трифлуороцтова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, арилсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-метилбіцикло-(2,2,2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4-метиленбіс-(З-гідроксил-2-ен-1-карбонова кислота), 3- фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсульфатна кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, та муконова кислота. Альтернативно сполуки формули (с), формули (0-Й та формули (0-ІЇ) можна отримувати як фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі (які є типом фармацевтично прийнятної солі) реакцією вільно-кислотної форми сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою, охоплюючи, але без обмеження, органічні основи, як-то етаноламін, діеєтаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін та подібне, та неорганічні основи, як-то алюміній гідроксид, кальцій гідроксид, калій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідроксид та подібне. Сполуки формули (б), формули (6-Ї) та формули (С-ІЇ) можна отримувати як фармацевтично прийнятні солі, утворені заміщенням кислотного протону, присутнього у вихідній сполуці, іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координацією з органічною основою. Крім того, форми солей розкритих сполук можна отримувати, застосовуючи солі вихідних матеріалів або інтермедіатів. Зрозуміло, що посилання на фармацевтично прийнятну сіль охоплюють форми з доданим розчинником або їх кристалічні форми, зокрема сольвати або поліморфи. Сольвати містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчиннику і можуть утворюватися протягом процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібне. Гідрати утворюються, коли розчинник - вода, або алкоголяти утворюються коли розчинник - спирт. Сольвати сполук формули (5), формули (С-Ї) та формули (0-ІЇ) можна легко отримувати або формувати описаними тут способами. Тільки як приклад, гідрати сполук формули (С), формули (0-І) та формули (0-ІЇ)Й можна легко отримувати перекристалізацією із суміші вода/органічний розчинник, застосовуючи органічні розчинники, які охоплюють, але без обмеження, діоксан, тетрагідрофуран або метанол. Крім того, запропоновані тут сполуки можуть існувати в несольватованих а також сольватованих формах. Взагалі, сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам для цільових призначень запропонованих тут сполук та способів. Сполуки формули (С), формули (0-Ї) та формули (0-ІЇ) можуть мати різні форми, охоплюючи але без обмеження, аморфні форми, подрібнені форми та нано-часточки. Крім того, сполуки формули (с), формули (0-І) та формули (С-ІЇ) охоплюють кристалічні форми, також відомі як поліморфи. Поліморфи охоплюють сполуку різної структури кристалів з однаковою атомним складом. Поліморфи звичайно мають різні діаграми рентгенівської дифракції, інфрачервоний спектр, точки плавлення, щільність, твердість, конфігурацію кристалу, оптичні та електричні властивості, стабільність та розчинність. Різні фактори, як-то розчинник для перекристалізації, швидкість кристалізації та температура збереження можуть обумовлювати домінування єдиної кристалічної форми. Сполуки формули (С), формули (0-Ї) та формули (0-ІІ) в неокисненій формі можна отримувати із М- оксидів сполук формули (Е), формули (Е-Ї) та/або формули (Е-ІЇ) обробкою відновлювальним засобом, як- то, але без обмеження, сульфур, сульфур діоксид, трифенілфосфін, літій боргідрид, натрій боргідрид, фосфор трихлорид, трибромід або подібне в придатному інертному органічному розчиннику, як-то, але без обмеження, ацетонітрил, етанол, водний діоксан або подібне при 0-807С. Сполуки формули (б), формули (0-Ї) та формули (0-ІЇ) можна отримувати як проліки. Проліки, взагалі, є попередниками ліків, які після застосування до суб'єкта та наступної абсорбції перетворюються до активної речовини, або у більш активні різновиди деяким способом, як-то перетворення метаболічним шляхом. Деякі проліки мають присутню на проліках хімічну групу, що робить їх менше активними та/або надає розчинність або деякі інші якості щодо ліків. Інколи хімічна група із проліків відщеплювалась та/або модифікувалась, і генерувались активні ліки. Проліки часто є корисними, тому що у деяких ситуаціях їх легше застосовувати ніж вихідні ліки. Наприклад, вони можуть бути біодоступними пероральним застосуванням, тоді як вихідні ліки - ні. Проліки також можуть мати покращену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідним ліками. Проліки можна розробляти як оборотні похідні ліків для застосування як модифікатори для підсилення транспорту ліків до сайт-специфічної тканини. Тепер метою для проліків є збільшення ефективності розчинності у воді лікувальних сполук для націляння на зони, де вода є головним розчинником. Дивись,наприклад, Редогак еї аІ., Ат. 9). Рпузіо!., 269:25210-218 (1995); Мсі оєй еї аї., Савігоєпієгої, 106:405-413 (1994); Носпнаизг есеї аі!., Віотед. Спгот., 6:283-286 (1992); у. І агзеп та Н. Випадаага, Іпі. 9. Рпаптасеціїсв, 37, 87 (1987); у. І агзеп еї а)/., Іпі. У. Рпаптасешіісв, 47, 103 (1988); 5іпкца еї аї., 9. Рпагт. 5сі., 64:181-210 (1975);Т. Нідиспі та М. 5іеїЇІа, Рго-дгид5 аз Моме! Постачання Зузіетв, Мої. 14 ої Ше А.С.5. Зутровішт 5епев; апа Еаймжага В. Роспе, Віогемегзіріє Сагпієг5 іп Огид Оезідп, Атегісап Рпаптасеціїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезв, 1987, усі охоплено повністю. Крім того, похідні проліків сполук формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-ІІ) можна отримувати способами, що звичайно відомі у рівні техніки (наприклад, для подальших деталей дивись Запціпієг еї аї., (1994), Віоогдапіс та Меадісіпа! Спетівігу Генегв5, Мої. 4, р. 1985). Тільки як приклад, придатні проліки можна отримувати реакцією недериватизованої сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (9-1), з придатним карбамілованим засобом, як-то, але без обмеження, 1,1-ацилоксиалкілкарбанохлоридат, пара- нітрофенілкарбонат, або подібне. Форми проліків описаних тут сполук, де проліки метаболізується іп мімо для продукування похідного, як тут викладено, охоплено у межах формули винаходу. Дійсно, деякі з описаних тут сполук можуть бути проліками для ще одного похідного або активної сполуки. Місця на ділянці ароматичного кільця сполук формули (с), формули (0-ЇІ) та формули (О-ІІ) можуть бути чутливими до різних метаболічних реакцій, тому уведення придатних замісників у структури ароматичного кільця, як-то, тільки як приклад, галогени, може зменшити, мінімізувати або виключити цей шлях метаболізму. Описані тут сполуки можна мітити ізотопом (наприклад, радіоїзотопом) або іншими способами, охоплюючи, але без обмеження, застосування хромофорів або флуоресцентних часточок, біолюмінісцентних міток або хемілюмінісцентних міток. Сполуки формули (с), формули (05-І) та формули (0-І) можуть мати один або більше стереоізомерів, та кожний центр може існувати в К- або 5-конфігурації. Запропоновані тут сполуки охоплюють усі діастереоізомерні, енантіомерні та епімерні форми а також їх придатні суміші. Сполуки формули (5), формули (0-ІЇ) та формули (0-ІЇ) можна отримувати як їх окремі стереоіїзомери реакцією рацемічної суміші сполук з оптично активним засобом розділення для утворення пари діастереоіїзомерних сполук, розділення діастреоізомерів та відновлення оптично чистих енантіомерів. Тоді як розділення енантіомерів можна виконувати, застосовуючи ковалентні діастереоізомерні похідні описаних тут сполук, здатні до дисоціації комплекси є переважними (наприклад, кристалічні діастереоізомерні солі). Діастреоіїзомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, точки плавлення, точки кипіння, розчинності, реакційну здатність, т.д.) та можуть легко розділятися, маючи перевагу у таких відмінностях. Діастреоїзомери можна розділяти хіральною хроматографією, або переважно, способами сепарації/розділення, базованими на відмінностях у розчинності. Оптично чистий енантіомер тоді вважається вилученим разом з розділювальним засобом будь-якими практичними способами, якщо рацемізація не відбувається. Більше детальний опис технічних прийомів, придатних для розділення сполук стереоізомерів із їх рацемічної суміші, можна знайти в Уеап УЧасдцез5, Апаге СоПеї, Затиеї Н. УМіеп, "Епапітег5, Касетаїез ап Кезоішіоп5", допп УМіеу Та 5оп5, Іпс., 1981, що повністю охоплено тут посиланням. Крім того, запропоновані тут сполуки та способи можуть існувати як геометричні ізомери. Запропоновані тут сполуки та способи охоплюють усі цис-, транс-, син-, анти-, (Е)-, та (2)-ізомери а також їх придатні суміші. У деяких ситуаціях сполуки можуть існувати як таутомери. Усі таутомери охоплено у межах описаних тут формул, передбачено тут сполуками та способами. У додаткових утіленнях запропонованих тут сполук та способів, суміші енантіомерів та/або діастереоізомерів, які є результатом одного препаративного етапу, комбінації або взаємоперетворення, також можуть бути корисними для описаних тут застосувань. Шляхи застосування Придатні шляхи застосування охоплюють, але без обмеження, внутрішньовенне, пероральне, ректальне, аерозолеве, парентеральне, офтальмічне, легеневе, через слизову оболонку, трансдермальне, вагінальне, вушне, назальне та місцеве застосування. Крім того, тільки як приклад, парентеральне постачання охоплює внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньомозкові ін'єкції а також інтратекальні, прямі інтравентрикулярні, внутрішньочеревні, внутрішньолімфатичні та інтраназальні ін'єкції. По черзі, можна застосовувати сполуку краще локальним ніж системним способом, наприклад, через ін'єкцію сполуки безпосередньо в орган, часто у вигляді препарату пролонгованої дії або лікарняного засобу подовженого вивільнення. Такі лікарняні препарати подовженої дії можна застосовувати імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Крім того, можна застосовувати ліки в систему цільового постачання ліків, наприклад, у ліпосому, покриту специфічними для органу антитілом. Ліпосоми слід спрямовувати на орган для селективного сприйняття органом. Крім того, ліки можна пропонувати в формі лікарняного засобу швидкого вивільнення, в формі лікарняного засобу подовженого вивільнення або в форм лікарняного засобу проміжного вивільнення. Фармацевтична композиція/склад Фармацевтичні композиції можна складати звичайним способом, застосовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що містять наповнювачі та допоміжні засоби, що прискорюють переробку активних сполук в препарати, які можна застосовувати фармацевтично. Приналежний склад є залежним від вибраного шляху застосування. Можна застосовувати будь-які добре відомі способи, носії, та наповнювачі як придатні та зрозумілі у рівні техніки. Зведення описаних тут фармацевтичних композицій можна знайти, наприклад, в Ветіпдіоп: Те Зсієпсе та Ргасіїсе ої Рпагтасу, Міпегеєпій ЕЯа (Еазюп, Ра.: Маск Рибіївніпд Сотрапу, 1995); Ноомег, допп Е., Ветіпдіоп'є РПагтасецііса! Зсіепсе5, Маск Рибіїєпіпд Со., Еавіюоп, Реппзуїмапіа 1975; Гірептап, Н.А. апа Гасптап, І, Ед5., Рнагтасешііса! Оозаде Боптв, Магсе! ОесКег, Мем Моїк, М.У., 1980; апа РПпаптасеціїса! Юозаде ЕБопте апа Огид Оеєїїмегу Бузієтве, Земепій Ей. (Прріпсоїї МуШіатв»ь 8 УМІКіп51999), що повністю охоплено тут посиланням. Запропоновані тут фармацевтичні композиції охоплюють сполуку формули (б), формули (0-Ї) та формули (о-ІЇ) та фармацевтично прийнятний розріджувачії), наповнювачії), або носі(ї). Крім того, описані тут сполуки можна застосовувати як фармацевтичні композиції, де сполуки формули (б), формули (5-1) та формули (С-ІЇ) змішано з іншими активними інгредієнтами як у комбінованій терапії.Фармацевтична композиція, як тут застосовано, стосується суміші сполуки будь-якої формули (5), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) з іншими хімічними складовими, як-то носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергувальні засоби, суспендувальні засоби, загущувальні засоби та/або наповнювачі.Фармацевтична композиція сприяє застосуванню сполуки до організму.В запропонованих тут практичних способах лікування або застосування терапевтично ефективні кількості сполук будь-якої формули (С), формули (0-1) та формули (0-ІІ) застосовано в фармацевтичній композиції до ссавця, що має хворобу або стан, що потребує лікування.Краще, ссавець - людина.Терапевтично ефективна кількість може широко змінюватися залежно від суворості хвороби, віку та відносного здоров'я суб'єкта, сили застосованої сполуки та інших факторів.Сполуки можна застосовувати окремо або в комбінації з одним або більше терапевтичними засобами як складовими сумішей.Для внутрішньовенних ін'єкцій сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) можна готувати в водних розчинах, краще в фізіологічно сумісних буферах, як-то розчин Ханка, розчин Рингера або буфер фізіологічного розчину.Для застосування через слизову оболонку в складі застосовано пенетранти, придатні для проникнення через бар'єр.Взагалі, такі пенетранти відомі у рівні техніки.Для інших парентеральних ін'єкцій придатні склади можуть охоплювати водні або неводні розчини, краще з фізіологічно сумісними буферами або наповнювачами.Взагалі, такі наповнювачі відомі у рівні техніки.Для перорального застосування сполуки будь-якої формули (с), формули (0-ЇІ) та формули (О-ІЇ) можна легко компонувати комбінуванням активних сполук з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, які добре відомі у рівні техніки.Такі носії дозволяють описані тут сполуки сформувати як таблетки, порошки, пігулки, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, еліксири, кашки, суспензії та подібне для пероральне приймання пацієнтом, якого лікують.Фармацевтичні препарати для перорального застосування можна отримувати змішуванням одного або більше твердих наповнювачів з одною або більше з описаних тут сполук, необов'язково з подрібненням отриманої суміші та переробкою суміші у гранули після додавання придатних додаткових засобів, якщо бажано, для отримання таблеток або ядер драже.Придатними наповнювачами, зокрема, є цукри, що охоплюють наступне: лактоза, сахароза, маніт або сорбіт; препарати целюлози, як-то: наприклад, маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатина, трагакантова камедь, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза; або інші, як-то: полівінілпіролідон (РУР або повідон) або кальцій фосфат.Якщо бажано, можна додавати дезінтегрувальні засоби, як-то натрій поперечно зшита кроскармелоза, полівінілпіролідон, агар-агар або альгінова кислота, або її сіль, як-то натрій альгінат.Ядра драже запропоновано з придатними покриттями.Для цього можна застосовувати концентровані розчини цукру, що можуть необов'язково містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, гель карбополу, поліетиленгліколь, та/л"або титан діоксид, лакові розчини та придатні органічні розчинники або суміші розчинників.До таблеток або драже можна додавати барвники або пігменти у покриття для ідентифікації або позначення різних комбінацій доз активної сполуки.Фармацевтичні препарати, що можна застосовувати перорально, охоплюють ковзні капсули, зроблені з желатини, а також м'які герметизовані капсули, зроблені з желатини та пластифікатору, як-то гліцерин або сорбіт.Ковзні капсули можуть містити активні інгредієнти в співсуміші з наповнювачем, як-то лактоза, зв'язувачами, як-то крохмалі, та/"або змащувачами, як-то тальк або магній стеарат та, необов'язково, стабілізаторами.У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчиненими або суспендованими в придатних рідинах, як-то жирні рослинні масла, вазелінове масло, або рідкий поліетиленгліколі.Крім того, можна додавати стабілізатори.Усім композиціям для перорального застосування слід бути у дозуваннях, придатних для такого застосування.Для букального або під'язикового застосування композиції можуть мати форму таблеток, коржів, або гелів, скомпонованих звичайним способом.Парентеральні вливання можуть охоплювати болюсні вливання або безперервну інфузію.Композиції для ін'єкції можна надавати в одиничній формі дозування , наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах з доданим консервантом.Фармацевтична композиція будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), може бути в формі, придатній для парентерального вливання, як стерильні суспензії, розчини або емульсії в олійних або водних носіях та можуть містити засоби композиції, як-то суспендувальні, стабілізувальні та/"або диспергувальні засоби.Фармацевтичні композиції для парентерального застосування охоплюють водні розчини активних сполук у водорозчинній формі.Крім того, суспензії активних сполук можна отримувати як придатні олійні суспензії для вливання.Придатні ліофільні розчинники або наповнювачі охоплюють жирні рослинні масла, як-то кунжутна олія або естери синтетичної жирної кислоти, як-то етилолеат, тригліцериди або ліпосоми.Водні суспензії для вливання можуть містити речовини, що збільшують в'язкість суспензії, як-то натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран.Суспензія необов'язково може містити придатні стабілізатори або засоби, що збільшують розчинність сполук, щоб передбачити препарат з високо концентрованим розчином.Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для компонування перед застосуванням з придатним наповнювачем, наприклад, стерильною вільною від пірогену водою.Сполуки будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (0-ІЇ) можна застосовувати місцево та можна компонувати у різноманітні композиції, придатні для місцевого застосування, як-то розчини, суспензії, лосьйони, гелі, пасти, лікувальні брусочки, бальзами, креми або мазі.Такі фармацевтичні суміші можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, засоби підсилення тонусу, буфери та консерванти.Композиції, придатні для трансдермального застосування сполук будь-якої формули (С), формули (0-1) та формули (0-І), можна застосовувати через прилади трансдермального постачання та пластиром трансдермального постачання і можуть представляти ліпофільні емульсії або водні буферні розчини, розчинені та/або дисперговані в полімері або клею.Такі пластири можна створювати для подовженого, пульсуючого постачання фармацевтичних засобів або при потребі.Крім того, ще трансдермальне постачання сполук будь-якої формули (с), формули (0-ЇІ) та формули (0-ІІ) можна завершувати способами іонтофорезу з пластирами та подібне.Крім того, трансдермальні пластири можуть забезпечувати контрольоване постачання сполук будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (0-1). Швидкість абсорбції можна сповільнювати, застосовуючи мембрани з контролюванням швидкості або захопленням сполуки у полімерну матрицю або гель.Навпаки, для збільшення абсорбції можна застосовувати підсилювачі абсорбції.Підсилювачі абсорбції або носії можуть охоплювати здатні до абсорбції фармацевтично прийнятні розчинники для допомоги проникнення через шкіру.Наприклад, трансдермальні пристрої існують у вигляді бандажу, що має боковий резервуар, який містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково з бар'єром контролювання швидкості постачання сполуки до шкіри хазяїна при контрольованій та передбаченій швидкості через пролонгований період часу, та способи для закріплення пристрою до шкіри.Для застосування інгаляцією сполуки будь-якої формули (С), формули (0-Ї) та формули (О-ІЇ) можуть бути у вигляді аерозолю або порошку.Фармацевтичні композиції будь-якої формули (б), формул (0-Ї) або формули (О-ІЇ), легко надавати у вигляді аерозолевого постачання спреєм із герметичних упакувань або аерозольного апарату із застосуванням придатного газу-носія, наприклад, дихлордифлуорметану, трихлорфлуорметану, дихлортетрафлуоретану, карбон діоксиду або інших придатних газів.У випадку герметизованого аерозолю одиницю дозування можна визначати впровадженням клапану для постачання виміряної кількості.Капсули та патрони, наприклад, з желатини для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можна компонувати порошковою сумішшю сполуки та придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль.Сполуки будь-якої формули (С), формули (0-Ї) та формули (С-ІЇ) також можна компонувати в ректальні композиції, як-то клізми, ректальні гелі, ректальні піни, ректальні аерозолі, супозиторії, супозиторії з желе або утримувальні клізми, що містять звичайні основи супозиторію, як-то масло какао або інші гліцериди, а також синтетичні полімери, як-то полівінілліролідон, РЕС та подібне.Серед складових композиції супозиторію першими плавляться низькоплавкий віск, як-то, але без обмеження, суміш гліцеридів жирної кислоти, необов'язково в комбінації з маслом какао.Фармацевтичні композиції можна компонувати звичайним способом, застосовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що містять наповнювачі та додаткові засоби, що полегшують переробку активних сполук в препарати, які можна застосовувати фармацевтично.Належний склад є залежним від вибраного шляху застосування.Будь-які добре відомі технічні прийоми, носії та наповнювачі можна застосовувати як придатні та відомі у рівні техніки.Фармацевтична композиції, що містять сполуку будь-якої формули (С), формули (0-І) та формули (0-ІІ), можна виробляти звичайним способом, як-то, тільки як приклад, спосіб звичайного змішування, розчинення, гранулювання, вироблення драже, розтирання до порошку, емульсування, інкапсулювання, спосіб захоплення або ущільнення.Фармацевтичним композиціям слід охоплювати, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач та сполуку будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (О-ЇІ) як активний інгредієнт у формі вільної кислоти або вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі.Крім того, описані тут способи та фармацевтичні композиції охоплюють застосування М-оксидів, кристалічні форми (також відомі як поліморфи) а також активні метаболіти цих сполук, які мають такий самий тип активності.У деяких ситуаціях сполуки можуть існувати як таутомери.Усі таутомери охоплено у межах запропонованих тут сполук.Крім того, описані тут сполуки можуть існувати в несольватованих а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол та подібне.Заявлені тут сольватовані форми сполук також вважаються розкритими тут.Крім того, фармацевтичні композиції можуть охоплювати інші лікарські або фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти, як-то консерванти, стабілізатори, зволожувачі або емульгатори, промотори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери.Крім того, фармацевтичні композиції також можуть містити інші терапевтично корисні речовини.Способи отримання композицій, що містять описані тут сполуки, охоплюють створення композиції сполук з одним або більше інертними, фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями для утворення твердої, напівтвердої або рідкої композиції.Тверді композиції охоплюють, але без обмеження, наступне: порошки, таблетки, здатні до диспергування гранули, капсули, облатки та супозиторії.Рідкі композиції охоплюють розчини, де сполука є розчиненою, емульсії, що містять сполуку, або розчин, що містить ліпосоми, міцели або наночасточки, які містять розкриту тут сполуку.Напівтверді композиції охоплюють, але без обмеження, гелі, суспензії та креми.Композиції можуть бути в рідких розчинах або суспензіях, твердих формах, придатних для розчинення або суспендування в рідині до застосування, або як емульсії.Ці композиції також можуть містити незначні кількості нетоксичних, допоміжних речовин, як-то зволожувачі або емульгатори, рН-буферувальні засоби, та т.д.Композицію, що містить сполуку будь-якої формули (с), формули (0-І) та формули (0-ЇЇ), для ілюстрації, можна брати у вигляді рідини, де засоби є присутніми в розчині, в суспензії або в обох.Типово, коли композицію застосовано як розчин або суспензію, перша частина засобу є присутньою в розчині, друга частина засобу є присутньою у формі частинок, у формі суспензії в рідині.У деяких утіленнях рідинна композиція може містити гелеву композицію.В інших утіленнях рідинна композиція є водною.Корисна водна суспензія також може містити один або більше полімерів як суспендувальних засобів.Корисні полімери охоплюють водорозчинні полімери, як-то целюлозні полімери, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, та нерозчинні у воді полімери, як-то поперечно-зшиті полімери, що містять карбоксил.Корисні композиції також можуть містити мукоадгезивний полімер, вибраний, наприклад, із карбоксиметилцелюлози, карбомер (полімер акрилової кислоти), полі(метилметакрилат), поліакриламід, полікарбофіл, сополімер акрилової кислоти/бутилакрилату, натрій альгінат та декстран.Корисні композиції також можуть охоплювати солюбілізувальні засоби для допомоги у розчинності сполук будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-1). Термін "солюбілізувальний засіб", взагалі охоплює засоби, які призводять до утворення міцелярного розчину або істинного розчину засобу.Деякі прийнятні неіїонні поверхнево-активні речовини, наприклад, сорбат 80, можуть бути корисними як солюбілізувальні засоби, які офтальмічно прийнятні гліколі, полігліколі, наприклад, поліетиленгліколь 400 та гліколь-етери.Корисні композиції також можуть охоплювати один або більше рН-регулювальних засобів або буферувальних засобів, охоплюючи кислоти, як-то оцтову, борну, лимонну, молочну, фосфатну та хлоридну кислоти; основи, як-то натрій гідроксид, натрій фосфат, натрій борат, натрій цитрат, натрій ацетат, натрій лактат та трис-гідроксиметиламінометан; та буфери, як-то цитрат/декстроза, натрій гідрокарбонат та амоній хлорид.Такі кислоти, основи та буфери містяться в кількості, потрібній для підтримки рН композиції в прийнятному діапазоні.Корисні композиції також можуть охоплювати одну або більше солей у кількості, потрібній для осмотичної концентрації композиції в прийнятному діапазоні.Такі солі охоплюють такі, що мають катіони натрію, калію або амонію та аніони хлориду, цитрату, аскорбату, борату, фосфату, гідрокарбонату, сульфату, тіосульфату або гідросульфіту; придатні солі охоплюють натрій хлорид, калій хлорид, натрій тіосульфат, натрій гідросульфіт та амоній сульфат.Інші корисні композиції також можуть охоплювати один або більше консервантів, які інгібують мікробну активність.Придатні консерванти охоплюють речовини, що містять меркурій, як-то мерфен та тіомерсал; стабілізований хлор діоксидом; ота сполуки четвертинного амонію, як-то бензалконхлорид, цетилтриметиламонійбромід та цетилпіридинхлорид.Інші корисні композиції ще можуть охоплювати одну або більше поверхнево-активних речовин для підсилення фізичної стабільності або для інших цілей.Придатні неіонні поверхнево-активні речовини охоплюють гліцериди поліоксиетилен-жирної кислоти та рослинні олії, наприклад, поліоксиетилен (60)- гідрогенізовану касторову олію; та поліоксиетилен-алкілетери та алкілфеніл-етери, наприклад, октоксинол 10, октоксинол 40.Інші корисні композиції ще можуть охоплювати один або більше антиоксиданти для підсилення хімічної стабільності, де потрібно.Придатні антиоксиданти охоплюють, тільки як приклад, аскорбінову кислоту та натрій метагідросульфіт.Композиції водних суспензій можна фасувати в однодозові нездатні відкриватися повторно контейнери.Альтернативно, можна застосовувати багатодозові здатні відкриватися повторно контейнери, у цьому випадку, типово, вони в композиції охоплюють консервант.Альтернативно, можна застосовувати інші системи постачання для гідрофобних фармацевтичних сумішей.Ліпосоми та емульсії - добре відомі приклади постачання наповнювачів або носіїв для гідрофобних ліків.Деякі органічні розчинники, як-то М-метилпіролідон, також можна застосовувати, хоч, звичайно, при більшій токсичності.Крім того, сполуки можна постачати, застосовуючи систему тривалого вивільнення, як-то напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний засіб.Різні матеріали тривалого вивільнення - встановлені та добре відомі спеціалістам у рівні техніки.Капсули тривалого вивільнення залежно від їх хімічної природи є здатними до вивільнення сполук протягом кількох тижнів упритул до 100 діб.Залежно від хімічної природи та біологічної стабільності терапевтичного реагенту можна застосовувати додаткові стратегії для стабілізації білку.Усі описані тут композиції мають перевагу з антиоксидантами, метал-хелатувальними засобами, тіолом, що містять сполуки та інші загальні засоби для стабілізації.Прикладами таких стабілізувальних засобів охоплюють, але без обмеження: (а) гліцерин, приблизно, 0,595-290 маса в об'ємі, (Б) метіонін, приблизно, 0,195-195 маса в об'ємі, (с) монотіогліцерин, приблизно, 0,1905-290 маса в об'ємі, (4) ЕОТА, приблизно, 1 мМ 1- 10 мМ, (е) аскорбінову кислоту, приблизно, 0,0195-295 маса в об'ємі, (ї) полісорбат, 0,00395-0,0295 маса в об'ємі 80, (д) полісорбату 20, 0,00195-0,0595 маса в об'ємі, (п) аргінін, (і) гепарин, ()) декстран сульфат, (К) циклодекстрини, (І) пентозанполісульфат та інші гепариноїди, (т) двовалентні катіони, як-то магній та цинк; або (п) їх комбінації.Способи дозування та схеми лікуванняОписані тут сполуки можна застосовувати в отриманні медикаментів для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів.Крім того, спосіб лікування будь-яких описаних тут хвороб або станів у суб'єкта що потребує такого лікування, охоплює застосування до названого суб'єкту фармацевтичних композицій, що містять, принаймні, одну сполуку будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-ІІ) або фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний М- оксид, фармацевтично активний метаболіт, фармацевтично прийнятні проліки або їх фармацевтично прийнятний сольват в терапевтично ефективних кількостях.Композиції, що містять описану тут сполуку(и) можна застосовувати для профілактичного та/або терапевтичного лікування.В терапевтичних застосуваннях композиції до пацієнта, що вже достатньо потерпає від хвороби або стану, щоб вилікувати або, принаймні, частково зупинити симптоми хвороби або стану.Ефективним кількостям для цього застосування слід залежати від суворості та курсу хвороби або стану, попереднього лікування, стану здоров'я пацієнта, маси та відгуку на ліки та думки лікаря, що лікує.Серед спеціалістів у рівні техніки вважається бажаним визначати такі терапевтично ефективні кількості звичайним досвідом (охоплюючи, але без обмеження, клінічний досвід підвищення дози).В профілактичних застосуваннях композиції, що містять описані тут сполуки, застосовуються до пацієнта, чутливого до того або іншого ризику конкретної хвороби, розладу або стану.Така кількість визначається як "профілактично ефективна кількість або доза." В цьому застосуванні, точні кількості також залежать від стану здоров'я пацієнта, маси та подібне.Серед спеціалістів у рівні техніки вважається бажаним визначати такі профілактично ефективні кількості шляхом експерименту (наприклад, клінічним досвідом підвищення дози). При застосуванні до пацієнта ефективним кількостям слід залежати від суворості та курсу хвороби, розладу або стану, попереднього лікування, стану здоров'я пацієнта та відгуку на ліки та думки лікаря, що лікує.У випадку, коли стан пацієнта не покращується, по розсуду лікаря сполуки можна застосовувати постійно, тобто подовжений період часу, охоплюючи всю тривалість життя пацієнта для того, щоб покращити або, інакше, контролювати або обмежити симптоми хвороби або стани пацієнта.У випадку, коли стан пацієнта не покращується, по розсуду лікаря застосування сполук може бути тривалим; альтернативно, дозу застосовуваних лікв можна тимчасово зменшувати або тимчасово призупиняти на деякий час (тобто, "відпочинок від ліків"). Час такого відпочинку від ліків може змінюватися між 2 добами та 1 роком, охоплюючи тільки як приклад, 2 доби, З доби, 4 доби, 5 діб, 6 діб, 7 діб, 10 діб, 12 діб, 15 діб, 20 діб, 28 діб, 35 діб, 50 діб, 70 діб, 100 діб, 120 діб, 150 діб, 180 діб, 200 діб, 250 діб, 280 діб, 300 діб, 320 діб, 350 діб, та 365 діб.Доза зменшення протягом перерви у застосуванні ліків може бути 10965-10095, охоплюючи Тільки як приклад, 1095, 1595, 2095, 2590, 3090, 35905, 4090, 4595, 5095, 5595, 60905, 6595, 7090, 7590, 8095, 8595, 9095, 95905, та 100905.При однократному покращенні стану пацієнта, якщо потрібно, застосовують підтримання дози.Потім, дозування або частоту застосування, або обидві, можна зменшувати залежно від функції симптомів, щоб підтримувати рівень, при якому полегшено хворобу, розлад або стан.Пацієнти, однак, можуть потребувати періодичного довготермінового лікування при будь-якому рецидиві симптомів.Кількість даного засобу, яка повинна відповідати такій кількості, слід змінювати залежно від факторів, як-то конкретна сполука, хвороба, стан та їх суворість, індивідуальність (наприклад, маса) суб'єкта або хазяїна, що потребує лікування, але, однак, звичайно можна визначити способом, що відомий у рівні техніки, згідно з конкретними навколишнім обставинами, охоплюючи, наприклад, конкретний застосовуваний засіб, шлях застосування, стан, який лікують, та суб'єкта або хазяїна, якого лікують.Взагалі, однак, дозам застосованим для лікування дорослої людини, типово слід бути в діапазоні 0,02-5000 мг на добу, краще 1-1500 мг на добу.Бажану дозу зручно надавати в одноразовій дозі або як роздільні дози, застосовані одночасно (або через короткий період часу) або при придатних інтервалах, наприклад як дві, три, чотири або більше під-доз на добу.Описана тут фармацевтична композиція може бути в одиничній формі дозування, придатній для одиничного застосування певних дозувань.В одиничній формі дозування склад розділено в одиничні дози, що містять придатні кількості одної або більше сполук.Одиничне дозування може бути в формі блоку, що містить окремі кількості композиції.Необмежувальні прикладом є розфасовка у вигляді таблеток або капсул, порошків у флаконах або ампул.Водні композиції суспензій можна розфасовувати в однодозові нездатні повторно відкриватися контейнери.Альтернативно, можна застосовувати багатодозові здатні відкриватися повторно контейнери, типово, у цьому випадку в композиції охоплено консервант.Тільки як приклад, композиції для парентеральної ін'єкції можна надавати в одиничній формі дозування, що охоплює, але без обмеження, ампули, або в багатодозових контейнерах з доданим консервантом.Добове дозування, придатне для сполук будь-якої формули (С), формули (0-Ї) та формули (0-1), дорівнює приблизно 0,01-2,5 мг/кг маси тіла.Показане добове дозування для більшого ссавця, охоплюючи, але без обмеження, людей, в діапазоні, приблизно, 0,5 мг - 100 мг зручно застосовувати в роздільних дозах, охоплюючи, але без обмеження, до чотирьох разів на добу, або в формі подовженого вивільнення.Придатні одиничні форми дозування для перорального застосування містять приблизно 1-50 мг активного інгредієнту.Вищенаведені діапазони є лише сугестивними, коли число перемінних стосовно індивідуального режиму лікування - велике, та значні відхилення від цих рекомендованих величин не є надзвичайними.Такі дозування можна змінювати без обмеження активності застосованої сполуки залежно від числа перемінних, хвороби або стану, що потребує лікування, способу застосування, потреб окремого суб'єкта, суворості хвороби або стану, якого лікують, та думки професіонала.Токсичність та терапевтичну ефективність таких режимів лікування можна визначати стандартними фармацевтичними процедурами в культурах клітин або експериментальних тваринах, охоплюючи, але без обмеження, наступне: визначення І О5о (летальна доза для 5095 популяції) та ЕОво (терапевтично ефективна доза у 50905 популяції). Співвідношення доз між токсичними та лікувальними ефектами є терапевтичним індексом, та може виражатися як співвідношення між ГОхо та ЕОхо.Переважними є сполуки, що виявляють високі терапевтичні індекси.Дані, отримані з аналізів культури клітин та досліджених тварин можна застосовувати у визначенні діапазону дозування для застосування людині.Кращі дозування таких сполук лежить у діапазоні концентрацій, що охоплюють ЕОвхо з мінімальною токсичністю.Дозування може змінюватися у цьому діапазоні залежно від застосованої форми дозування та призначеного шляху застосування.Застосування модуляторів Р АР для попередження та/або лікування залежних від лейкотриену або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станівЛікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів призначено модулювати активність БАР.Такі модулювання можуть охоплювати, тільки як приклад, інгібування або протидію активності РГАР.Наприклад, інгібітор РГАР можна застосовувати для того, щоб зменшити синтез лейкотриєнів у індивідуума, або можливо розрегулювати або зменшити експресію або ефективність РІГ АР тРНК або варіанти специфічного зрощення РГАР тРНК.Порушення регулювання або зменшення експресії, або ефективності природної БІГ АР тРНК або варіантів специфічного зрощення могло мінімізувати експресію або активність пошкодженої нуклеїнової кислоти або варіант специфічного зрощення, і, таким чино, мінімізувати вплив пошкодженої нуклеїнової кислоти або варіант специфічного зрощення.Згідно з одним аспектом описані тут композиції та способи охоплюють композиції та способи лікування, попередження, скасування, зупинення або уповільнення ходу залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, як тільки вони стають клінічно очевидними, або лікування симптомів, асоційованих з або споріднених із залежними від лейкотриєну або опосередкованими лейкотриєном хвороб або станів, застосуванням до суб'єкта сполуки будь-якої формули (с), формули (0-1) та формули (С-ІІ) або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формули (0-Ї) та формули (0-1). Суб'єкт може вже мати залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хворобу або стан при часі застосування, або бути при ризику розвитку залежної від лейкотриєну або опосередкованої лейкотриєном хвороби або стану.Симптоми залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів може визначати у суб'єкта спеціаліст у рівні техніки та їх описано в стандартних посібниках.Активність 5-ліпоксигеназа-активувального білку у ссавця можна безпосередньо або опосередковано модулювати застосуванням до ссавця (принаймні, однократно) ефективної кількістю, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (0-Й) або формули (0-1). Таке модулювання охоплює, але без обмеження, зниження та/або інгібування активності 5-ліпоксигеназа- активувального білку.Крім того, активність лейкотриєнів у ссавця можна безпосередньо або опосередковано модулювати, охоплюючи зменшення та/або інгібування, застосуванням до ссавця (принаймні, однократно) ефективної кількості , принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції, або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-ІЇ). Таке модулювання охоплює, але без обмеження, зниження та/або інгібування активності 5-ліпоксигеназа-активувального білку. Попередження та/або лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів можуть містити застосування до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1). Наприклад, шлях, попередження та/або лікування запальних хвороб або станів можуть містити застосування до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-1) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (С-1І). Залежні від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хвороби або стани, які можна лікувати способом, який полягає у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), охоплюють, але без обмеження, наступне: хвороби та розлади кісток, серцево-судинні хвороби та розлади, запальні хвороби та розлади, дерматологічні хвороби та розлади, хвороби та розлади очей, рак та інші проліферативні хвороби та розлади, респіраторні хвороби та розлади, та неракові розлади. Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування респіраторних хвороб, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (о-І). Наприклад, респіраторною хворобою може бути астма; дивись РВіссіопі еї аї., Апп. Сіїп. ар. 5сі., м34, 379-387 (2004). Крім того, респіраторна хвороба може охоплювати, але без обмеження, наступне: синдром дихальної недостатності дорослих та алергічна (набута бронхіальна) астма, неалергічна (інфекційно- алергічна) астма, гостра тяжка астма, хронічна астма, клінічна астма, нічна астма, індукована алергеном астма, чутлива до аспірину астма, індукована фізичним навантаженням астма, ізокапнічна гіпервентиляція, напад астми у дитини, напад астми у дорослого, різновид астми з кашлем, професійна астма, резистентна до стероїду астма, сезонна астма, алергічний риніт, судинні реакції, ендотоксичний шок, фіброгенез, фіброз легенів, алергічні хвороби, хронічне запалення та синдром дихальної недостатності дорослих. Тільки як приклад, охоплені в такому лікуванні способи є способами попередження хронічної обструктивної хвороби легенів, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Й або формули (О-ЇІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (0О-Ї) або формули (0-1). Крім того, хронічна обструктивна хвороба легенів охоплює, але без обмеження, наступне: хронічний бронхіт або емфізема, легенева гіпертензія, інтерстиціальний легеневий фіброз та/або запалення дихальних шляхів та кістозний фіброз. Тільки як приклад, охоплені в такому лікуванні способи є способами попередження підвищення секреції та/або набряку слизової оболонки при хворобі або стані, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно, ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження або лікування наступного: ангіоспазм, атеросклероз та його наслідок - ішемія міокарду, інфаркт міокарду, аневризма аорти, васкуліт та інсульт, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (О-1ІЇ); дивись Уаїа єї а!., Тгтепав іп Іттипо)ї., м25, 315-322 (2004) та Менпгабіап еї аї., Сит. Оріп. І Ірідо!., м14, 447-457 (2003). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами зменшення реперфузійного ураження серця з подальшою ішемією міокарду та/або ендотоксичного шоку, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами збільшення звуження кровоносних судин у ссавця, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (0), формул (о-І) або формули (О-1ІЇ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (0-11). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами для зниження або попередження підвищення тиску крові у ссавця, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (2-1) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження поповнення еозинофілів та/або базофілів та/або деревовидних клітин та/або нейтрофілів та/або моноцитів, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (о-І). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження або лікування аномальної реконструкції, втрати або приросту кістки, охоплюючи хвороби або стани, як-то, наприклад, остеопенія, остеопороз, хвороба Педжета, рак та інші хвороби, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження наступного: запалення очей та алергічний кон'юнктивіт, весняний кератокон'юктивіт, та папілярний кон'юнктивіт, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Й або формули (О-ЇІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (С-ІІ); дивись І атбіазе єї а!., Агоп. Оріпаїтої., м121, 615-620 (2003). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження розладів ЦНС, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-ЇЙ або формули (С-ІІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (0-1). Розлади ЦНС охоплюють, але без обмеження, наступне: розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, інсульт, ішемія головного мозку, ішемія сітківки, когнітивна дисфункція після хірургічного втручання, мігрень, периферійний невропатичний/невропатичний біль, ушкодження спинного мозку, набряк головного мозку та травма голови. Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування раку, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (0-1). Тип раку може охоплювати, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші тверді або гематологічні новоутворення, дивись Роїї апа Ваїагу, Си. Огид Тагдеї5 ІпПатт. АПегду, х3, 19-33 (2004) апа 5гевіе еї аї., Сапсег Ерідетіоіоду 5 Ргемепійоп, му8, 467-483 (1999). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження ендотоксичного шоку та септичного шоку, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (С-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження ревматоїдного артриту та остеоартриту, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження підвищення шлунково-кишкових хвороб, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1). Такі шлунково-кишкові хвороби охоплюють, тільки як приклад, запальну хворобу кишечнику (ІВО), коліт та хворобу Крона. Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами зменшення запалення а також попередження відторгнення трансплантату, або попередження або лікування новоутворень, або пришвидшення зцілення ран, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (0-І), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (6-І) або формули (0-11). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами попередження або лікування відторгнення або дисфункції в трансплантованому органі або тканині, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-ЇІ) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування діабету ІІ типу, які полягають у застосуванні до ссавця, принаймні, однократно ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (о-І). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування запальних реакцій шкіри, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-Й або формули (О-ЇІ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (О-Ї) або формули (0-ІЇ). Такі запальні реакції шкіри охоплюють, наприклад, наступне: псоріаз, дерматит, контактний дерматит, екзема, кропив'янка, рожеві вугри, зцілення та рубцювання рани. Згідно з ще одним аспектом запропоновано способи зменшення псоріатичних уражень шкіри, суглобів, або інших тканин або органів, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування циститу, охоплюючи, тільки як приклад, інтерстиціальний цистит, які полягають у застосуванні, принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (с), формул (О-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї). Тільки як приклад, описане тут, охоплене в способах попередження/лікування, є способами лікування метаболічних синдромів, як--о сімейна середземноморська лихоманка, які полягають у застосуванні,принаймні, однократно до ссавця ефективної кількості, принаймні, одної сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (0-ІЇ), або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-11Ї).Комбіновані лікуванняВ деяких випадках, придатною для застосування може бути, принаймні, одна сполука будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (О-ІЇ), в комбінації з ще одним терапевтичним засобом.Тільки як приклад, якщо однією з побічний дій, які відчуває пацієнт після отримання одної сполуки є запалення, тоді можна застосувати протизапальний засіб в комбінації з вихідним терапевтичним засобом.Або, тільки як приклад, терапевтичну ефективність одної описаної тут сполуки можна підсилити застосуванням ад'юванту (тобто, сам ад'ювант може мати мінімальну терапевтичну перевагу, але в комбінації з ще одним терапевтичним засобом загальна терапевтична користь для пацієнта підвищується). Або, тільки як приклад, користь для пацієнта можна підвищити застосуванням одної з описаних тут сполук із ще одним терапевтичним засобом (що також охоплює терапевтичний режим), який також має терапевтичну користь.Тільки як приклад, в лікуванні астми, яке залучає застосування одної з описаних тут сполук, підвищену терапевтичну користь можна отримувати також забезпеченням пацієнту інших терапевтичних засобів або лікувань астми.У будь-якому випадку, незалежно від хвороби, розладу або стану, які лікують, загальну користь, яку відчуває пацієнт, можна легко покращити двома терапевтичними засобами, або пацієнт може відчувати синергічну перевагу.Відомо у рівні техніки, що терапевтично ефективні дозування можна змінювати, коли ліки застосовано в лікувальних комбінаціях.Спосіб експериментального визначення терапевтично ефективних дозувань ліків та інших засобів для застосування в комбінованих режимах лікування описано в літературі.Наприклад, застосування регулярного дозування, тобто, забезпечення більш частого, нижчих доз для того, щоб мінімізувати токсичні побічні дії, широко описано в літературі.Комбінований режим лікування може охоплювати схеми лікування, де застосування описаного тут інгібітору БГАР або 5-ГО, розпочато до, протягом, або після лікування другим описаним вище засобом, та продовжено будь-який час протягом лікування другим засобом або після закінчення лікування другим засобом.Це також охоплює лікування, де описаний тут інгібітор ЕГАР або 5-ГО та другий засіб застосовано в комбінації одночасно або у різні часи, та/або при зменшенні або зростанні інтервалів протягом періоду лікування.Комбіноване лікування далі охоплює періодичні лікування, які розпочинають та припиняють у різні часи, що сприяє клінічній терапії пацієнта.Наприклад, описаний тут інгібітор ЕГАР або 5-ГО в комбінованому лікуванні можна застосовувати щотижнево на початку лікування, зменшуючи до двотижневого, та зменшуючи далі за потребою.Тут запропоновано композиції та способи для комбінованої терапії.Згідно з одним аспектом розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів.Згідно з ще один аспектом розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування респіраторних хвороб, де призначено лікування інгібітором РГАР, зокрема астми, та для індукування бронходилатації у суб'єкта.В одному утіленні розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування суб'єкта, що потерпає від збудженого запаленням судинного розладу.В одному утіленні розкриті тут фармацевтичні композиції застосовують для лікування суб'єкта, вразливого до інфаркту міокарду (МІ).Комбіновані терапії, описані тут, можна застосовувати як частину конкретного режиму лікування, призначеного для отримання корисного ефекту, сумісною дією інгібіторів ЕГАР, описаних тут, та супутнього лікування.Зрозуміло, що режим дозування для лікування, попередження, або покращення стану(ів), для якого шукають допомоги, можна модифікувати згідно з різноманітними факторами.Ці фактори охоплюють тип респіраторного розладу та тип бронходилатації, від яких потерпає суб'єкт, а також вік, масу, стать, харчування та медичний стан суб'єкта.Отже, дійсно застосований режим дозування може широко змінюватися, і тому можна відхилятися від викладених тут режимів дозування.Для комбінованих терапій, описаних тут, дозування співзастосованих сполук, звичайно, слід змінювати залежно від типу співзастосованих ліків, специфічності застосованих ліків, хвороби або стану, що лікують, та т.д.Крім того, при співзастосуванні з одним або більше біологічно активними засобами, запропоновану тут сполуку можна застосовувати одночасно з біологічно активним засобом(ми), або послідовно.Якщо застосовують послідовно, лікарю, який лікує, слід вирішувати придатну послідовність застосування білку в комбінації з біологічно активним засобом(ми).У будь-якому випадку складові терапевтичні засоби (один з яких є одною з описаних тут сполук) можна застосовувати в будь-якій послідовності або навіть одночасно.Якщо - одночасно, складові терапевтичні засоби можна запропоновувати в одиничній, уніфікованій формі, або в складових формах (тільки як приклад, як єдина пігулка або як дві окремі пігулки). Один із терапевтичних засобів можна надавати в складових дозах, або обидві можна надавати як складові дози.Якщо не одночасно, вибір часу між складовими дози може змінюватися від числа тижнів, більших нуля, до менших чотирьох тижнів.Крім того, комбіновані способи, композиції та склади не обмежено застосуванням тільки двох засобів; також передбачено застосування множинних терапевтичних комбінацій.Крім того, сполуки будь-якої формули (С), формул (со-І) або формули (0-ІЇ) також можна застосовувати в комбінації з процедурами, що можуть забезпечувати додаткову або синергічну користь пацієнту.Тільки як приклад, пацієнти, які очікують знайти терапевтичну та/або профілактичну користь в описаних тут способах, де фармацевтична композиція будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (О-ІЇ), та /або комбінації з іншими терапіями сполучаються з генетичним тестуванням для визначення, чи не є цей індивідуум носієм мутантного гену, про якого відомо, що він пов'язаний з деякими хворобами або станами.Сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-ІЇ) та комбіновані терапії можна застосовувати перед, протягом або після виникнення хвороби або стану, та вибір часу застосування композиції, що містить сполуку, може змінюватися.Отже, наприклад, сполуки можна застосовувати як профілактичний засіб та можна застосовувати тривало до суб'єктів зі схильністю до розвитку станів або хвороб для того, щоб попереджати появу хвороби або стану.Сполуки та композиції можна застосовувати до суб'єкта протягом появи симптомів або як можна швидше після появи симптомів.Застосування сполук можна ініціювати в перші 48 годин появи симптомів, краще у перші 48 годин появи симптомів, ще краще у перші 6 годин появи симптомів, та найкраще - у З години появи симптомів.Вихідне застосування можна робити будь-яким доцільним шляхом, наприклад, як-то, внутрішньовенна ін'єкція, болюсне вливання, інфузія через 5 хвилин - 5 годин, пігулка, капсула, трансдермальний пластир, букальне постачання та подібне, або їх комбінації.Краще сполуку застосовувати, як тільки можливо, після початку виявленої або підозрюваної хвороби або стану, та для подовження часу, потрібного для лікування хвороби, як-то, наприклад, приблизно 1 місяць - З місяці.Тривалість лікування може змінюватися для кожного суб'єкта, та тривалість можна визначати, застосовуючи відомі критерії.Наприклад, сполуку або композицію, що містить сполуку, можна застосовувати протягом , принаймні, 2 тижнів, краще, приблизно, 1 місяць - 5 років, та ще краще, приблизно 1 місяць - З роки.Наприклад, терапії, що комбінують, сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (О-1Ї), із інгібіторами синтезу лейкотриєну або антагоністами рецептору лейкотриєну, або дією на те саме або інші місця на шляху метаболізму синтезу лейкотриєну, могли б проявляти особливу корисність для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів.Крім того, наприклад, терапії, що комбінують сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (9-1), із інгібіторами запалення могли б проявляти особливу корисність для лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів.Протизапальні засобиУ ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб охоплюють застосування до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій, або медикаментів у комбінації з протизапальним засобом, охоплюючи, але без обмеження, наступне: артротек, азакол, ауралглан, азулфідин, даупро, етодолак, понстан, салофалк та солумедрол; нестероїдні протизапальні засоби, наприклад, аспірин (Вауегм, Вийеппм), індометацин (індоцинтм), рофекоксиб (віокстМм), целекоксиб (целебрекс!м), валдекоксиб (бекстра""), диклофенак, етодолак, кетопрофен, лодин, мобік, набуметон, напроксен, піроксикам; та кортикостероїди, наприклад, целестон, преднізон, та делтазон.Кортикостероїди безпосередньо не інгібують продукування лейкотриєну, тому співдозування з стероїдами могли б постачати додаткову протизапальну користь.Наприклад, астма - хронічна запальна хвороба, охарактеризована легеневою еозинофілією та зверхчутливістю дихального шляху. 2пао еї аї., Ргоїеотісв, Ушіу 4, 2005. У пацієнтів з астмою лейкотриєни можуть вивільнюватися з мастоцитів, еозинофілів та базофілів.Лейкотриєни залучено в контрактуру гладкого м'язу дихального шляху, в збільшення проникності судин та секреції слизу, сповіщено про їх залучення та активацію запалення клітин в дихальних шляхах астматиків (Зіеде! еї аї., ед., Вавіс Мешигоспетізігу, МоїІесціаг, СеїІшаг апа Меаїіса! Азресів, зіхіп Ед., Сірріпсой УміПат»е 8 УМІКіп5, 1999). Отже, у ще одному описаному тут утіленні способи лікування респіраторних хвороб охоплюють застосування до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з протизапальним засобом.Антагоністи рецептору лейкотриєнуУ ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з антагоністами рецептору лейкотриєну охоплюючи, але без обмеження, антагоністи рецептору подвійного Сузі Т1/Суві То та антагоністи рецептору СузіТі.У ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів у комбінації з антагоністом рецептору подвійного Сувзі Ті/Сувзі Т». Антагоністи рецептору подвійного Сузі Ти/Субі То охоплюють, але без обмеження, ВАХ 09773, Сшійбеп еї аі., ЕР 00791576 (рибіїзпей 27 А!цд 1997), ЮОО-ІТ (СаІслепекі єї аі!., 038, Розіег Е4 ргезепієей аї Атегісап Тпогасіс Зосієїу, Мау 2002) та Т5ції єї аї., Огуд.Віотої.Спет., 1, 3139-3141, 2003. Для конкретного пацієнта найбільш придатна композиція або спосіб застосування таких комбінованих лікувань може залежати від типу залежного від лейкотриєну або опосередкованого лейкотриєном розладу, періоду дії інгібітору ЕГАР для лікування розладу та періоду дії антагоністу рецептору подвійного Сузі Т/Суві Т» на інгібування активності рецептору Суві Т.Тільки як приклад, такі комбіновані лікування можна застосовувати для лікування пацієнта, що потерпає від респіраторних розладів.У ще одному описаному тут утіленні спосіб лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб полягає у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з антагоністом рецептору Сузі Ті.Антагоністи рецептору Сузі Ті охоплюють, але без обмеження, наступне: зафірлукаст ("АссоїЇаіетм") монтелукаст ("ЗіпдшиІаігтм»,, пранлукаст ("Опоптм") та їх похідні або аналоги.Такі комбінації можна застосовувати для лікування залежного від лейкотриєну або опосередкованого лейкотриєном розладу, охоплюючи респіраторні розлади.Співзастосування описаного тут інгібітору РГАР або 5-ГО з антагоністом рецептору Сувзі Ті або антагоністом рецептору подвійного Сузі Т1/Суві То може мати вищу терапевтичну користь ніж від окремого застосування інгібітору ЕГАР або 5-ГО або антагоністу Сузі ТІК.Якщо значне інгібування продукування лейкотриєну має небажані ефекти, часткове інгібування цього шляху через покращення дай протизапального І ТВа та цистеїніл-лейкотриєнів, комбінованих з блоком рецептор Сузі Ті та/або блоком рецептору подвійного Сувзі Т1/Субі То може дати суттєву терапевтичну користь, конкретно для респіраторних хвороб.Інші комбіновані терапіїУ ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то проліферативні розлади, охоплюючи рак, полягає у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: алемтузумаб, арсен триоксид, аспарагіназа (пегілована або непегілована), бевацизумаб, цетуксимаб, базовані на платині сполуки, як-то цисплатин, кледрибін, даунорубіцин/доксорубіцин/ідарубіцин, іринотексан, флудерабін, 5-флуорурацил, гемтузумаб, метотрексат, паклітакселім, таксол, темозоломід, тіогуанін, або класи ліків, що охоплюють гормони (антиестроген,антиандроген або аналоги гормону, що звільняють гонадотропін, інтерферони, як-то альфа інтерферон, азотисті іприти, як--о бусульфан, мелфалан або мехлоретамін, ретиноїди, як-то третиноїн, інгібітори топоізомерази, як-то іринотексан або топотекан, інгібітори тирозинкінази, як-то гефінітиніб або іматиніб, або засоби для лікування ознак або симптомів, індукованих такою терапією, охоплюючи алопуринол, філграстим, гранісетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабінол.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то терапія трансплантованих органів, тканин або клітин, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: азатіоприн, кортикостероїд, циклофосфамід, циклоспорин, даклузимаб, мукофенолят мофетил, ОКТЗ, рапаміцин, такролімус, тімоглобін.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то атеросклероз, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: інгібітори НМО-СоА-редуктази (наприклад, статини в їх лактонізованій або дигідрокси-відкритих-кислотних формах та їх фармацевтично прийнятні солі та естери, охоплюючи, але без обмеження, ловастатин; симвастатин; дигідрокси-відкритий-кислотний симвастатин, конкретно, його солі амонію або кальцію ; правастатин, конкретно, його сіль натрію; флувастатин, конкретно, його сіль натрію; атровастатин, конкретно, його сіль кальцію; нісвастатин, також стосовно такого, як МК-104; розувастатин); засоби, що мають обидві ліпід-змінювальні дії та інші фармацевтичні активності; інгібітори НМО-СоА- синтази; інгібітори абсорбції холестерину, як-то езетиміб; інгібітори холестерин-естер-транфертного білку (СЕТР), наприклад УТТ-705 та СР529, 414; інгібітори скваленепоксидази; інгібітори скваленсинтази (також відомі як інгібітори скваленсинтази); ацил-кофермент А: інгібітори холестеринацилтрансферази (АСАТ), охоплюючи селективні інгібітори АСАТ-1 або АСАТ-2, а також подвійні інгібітори АСАТ-1 та -2; інгібітори мікросомального тригліцерид-трансфертного білку (МТР); пробукол; ніацин; підсилювачі екскреції жовчної кислоти; СОЇ. (ліпопротеїн низької щільності) індуктори рецептору; інгібітори агрегації тромбоцитів, наприклад, антагоністи рецептору глікопротеїну ПЬ/Па-фібриногену та аспірин; агоністи проліфератору перосисоми активованого рецептору гама (РРАКу) людини, охоплюючи сполуки звичайно віднесені до глітазонів, наприклад троглітазон, піоглітазон та росиглітазон, та охоплюючи сполуки, що охоплені класом структур, відомих як тіазолідиндіони, а також агоністи РРАКу поза межами класу структур тіазолідиндіону; агоністи РРАКс:, як-то клофібрат, фенофібрат, охоплюючи тонко подрібнений фенофібрат, та геміфіброзил; агоністи подвійного о/у РРАК, як-то 5-(2,4-діоксо-5-тіазолідиніл)уметил|-2-метокси-Іч-((4- (трифлуорметил)феніл|метилі|-бензамід, відомі як КЕП-297; вітамін Вб (також відомі як піридоксин) та їх фармацевтично прийнятні солі, як-то сіль НСІ; вітамін В12 (також відомий як ціанокобаламін); фолієва кислота або її фармацевтично прийнятна сіль або естер, як-то сіль натрію та сіль метилглюкаміну; вітаміни- антиоксиданти, як-то вітамін С та Е, та бетакаротин; бета-блокатори; антагоністи ангіотензину ЇЇ, як-то лозартан; інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту, як-то еналаприл та каптоприл; блокатори кальцієвого каналу, як-то ніфедипін та дилтіазам; антагоністи ендотеліну; засоби, що підсилюють експресію ген АВСІ1; ліганди ЕХЕК та ХЕ, охоплюючи інгібітори та агоністи; бісфосфонатні сполуки, як-то натрій алендронат; та інгібітори циклооксигензи-2, як-то рофекоксиб та целекоксиб.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування інсульту, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, кожний вибрано із інгібіторів СОХ-2; інгібіторів нітрогеноксид-синтази, як-то /-М-(3- (амінометил)бензил)ацетамідин; інгібітори КПо-кінази, як-то фазидил; антагоністи рецептору ангіотензину ЇЇ тип-1, охоплюючи кандесартан, лосартан, ірбесартан, епросартан, темісартан та валсартан; інгібітори глікогенсинтази-кінази З; натрій або блокатори кальцієвого каналу, охоплюючи кробенетин; інгібітори рза МАР-кінази, охоплюючи 5КВ 239063; інгібітори тромбоксан АХ-синтази, охоплюючи ізбогрел, озагрел, ридогрел та діазоксибен; статини (інгібітори НМО СоА-редуктази), охоплюючи ловастатин, симвастатин, дигідрокси-відкритий-кислотний симвастатин, правастатин, флувастатин, атровастатин, нісвастатин, та розувастатин; нейропротектори, охоплюючи акцептори вільних радикалів, блокатори кальцієвого каналу, антагоністи збуджувальних амінокислот, фактори росту, антиоксиданти, як-то едаравон, вітамін С, тво ОХ тм, цитіколін та мініциклін, та інгібітори реагуючого астроциту, як-то (28)-2-пропілоктанова кислота; бета-адреноблокатори, як-то пропанолол, надолол, тімолол, піндолол, лабеталол, метопролол, атенолол, есмолол та ацебутолол; антагоністи рецептору ММОА, охоплюючи мемантин; антагоністи МК2В, як-то траксопродил; агоністи 5-НТІА; антагоністи рецептору фібриногену рецептору тромбоциту, охоплюючи трофібан та ламіфібан; інгібітори тромбіну; антитромботки, як-то аргатробан; антигіпертензивні засоби, як- то еналаприл; судинозвужувачі, як-то цикланделат; антагоніст ноцицептину; антагоністи ОРІМ; САВА 5 інверсні агоністи; та селективні модулятори рецептору.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування легеневого фіброзу, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, кожний вибрано із протизапальних засобів, як-то кортикостероїди, азатіоприн або циклофосфамід.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування інтерстиціального циститу, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одного додаткового засобу, кожний вибрано із диметилсульфоксиду, омалізумабу та пентозанполісульфату.У ще одному описаному тут утіленні способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, як-то лікування розладів кісток, полягають у застосуванні до пацієнта описаних тут сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів в комбінації з, принаймні, одним додатковим засобом, вибраним з групи: мінерали, вітаміни, бісфосфонати, анаболічні стероїди, гормон паращитоподібної залози або його аналоги, та інгібітори катепсину К.Лікування станів базованих на лейкотриєні або хвороб, застосовуючи антагоністи рецептору Сувзі Ті/Суві ТоЗгідно з ще один аспектом, описані тут композиції та способи призначено для постачання антагоністу рецептору подвійного Сузі-Ті/Сузі Т2 для блокування активності рецептору СузІТ.Термін "антагоніст Сузі т" або "антагоніст рецептору Сувзі т" або "антагоніст рецептору лейкотриєну" стосується терапії, що зменшує сигналізацію Сузі Т5 через рецептори Сузі т.Сузі Т типово стосується І ТСа, І ТО4 або ІТЕ»х.Цистеїніл-лейкотриєни є потужними засобами скорочення гладкого м'язу, конкретно, в респіраторній та циркуляторній системах.Це опосередковано, принаймні, через два рецептори клітини, Суб5і Ті та Субві Т». Рецептор Сузі Ті: та рецептори СузіТ2 - (3-білково-спряжені рецептори із сімома передбачуваними трансмембранними зонами та внутрішньоклітинним доменом взаємодіють з С-білками, Емап5 еї аї., Ргозіадіапайв апа ОїщШег Гірій Меадіаюгз, 68-69, рб587-597, (2002). Прикладами антагоністу рецептору подвійного Сузі-Ті/Суві То є ВАМ 9773, Сціпрегі еї аі.ЕР 00791576 (рибіїзнейа 27 Ацо 1997), ПО0С-ІТ (СаІслепвкі єї а!., 038, Розіег Р4 ргезепіеа аї Атегісап Тпогасіс Зосієїу, Мау 2002) та Т5иі єї аі!., Ого.Віотої.Спет., 1, 3139-3141, 2003.У деяких утіленнях способи лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів охоплюють застосування до пацієнтів сполук, фармацевтичних композицій або медикаментів, що містять антагоніст рецептору Сузі Т1/Суві То.Наприклад, такі сполуки, фармацевтичні композиції або медикаменти можна застосовувати для лікування та/або попередження респіраторних хвороб охоплюючи, але без обмеження, хронічну стабільну астму.Діагностичні способи обстеження пацієнтаСкринінг "чутливих до лейкотриєну пацієнтів", що дає можливість вибрати для лікування описаних тут сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (0-1), або фармацевтичні композиції або медикаменти, що охоплюють сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (С-ІЇ), або інші модулятори РГАР, можна завершувати, застосовуючи технічні прийоми та способи, описані тут.Такі технічні прийоми та способи охоплюють, наприклад, оцінку генних галотипів (аналіз генотипу), моніторинг/вимірювання біомаркерів (аналіз фенотипу), моніторинг/вимірювання функціональних маркерів (аналіз фенотипу), що показують відгук пацієнта на відомі модулятори шлях метаболізму лейкотриєну або будь-яку їх комбінацію.Аналіз генотипу: поліморфізми ЕГАРЕГАР людини очищали та клонували і отримували 18 кілодальтонів мембран-зв'язаного білку, що є найбільш високо експресованим в нейтрофіли людини.Ген РГАР розташовано при 13412, та ген пов'язували з підвищеним ризиком для інфаркту міокарду та інсульту в кількох популяціях.У суб'єктів визначали число поліморфізмів та галотипів в ген-кодувальному РГАР (Заявка на патент США 2005113408; Зауегв, Сіїп.Ехр.АПегду, 33(8):1103-10, 2003; Кедда, єї аї., Сіїп.Ехр.АПегду, 35(3):332-8, 2005). Конкретні галотипи ЕРГАР пов'язували з інфарктом міокарду та інсультом в кількох популяціях (Неїдааоціг еї аї., Маштге Сепеї. 36:233-239 (2004); НеІдадоцйіг еї аІ., Ат У Нит Сепеї 76:505-509 (2004); І оптиззааг Е єї аі!., Бігоке 36: 731-736 (2005); Карїтою К еї аї., Сі 9 69:1029-1034 (2005). Раніше поліморфізми в деяких генах демонстрували для кореляції з чутливістю до даної терапії, наприклад, чутливістю раків до конкретних хіміотерапевтичних засобів (Егіспзеп, еї аї., Вг.У.Рак, 90(4):747-51, 2004; ЗмММмап, еї аї., Опсодепе, 23(19):3328-37, 2004). Тому пацієнти, яких розглядали для лікування новими описаними тут інгібіторами ЕГАР, або комбінаціями ліків, що охоплюють такі нові інгібітори РГАР, перевіряли на потенціальну чутливість до лікування, базованого на їх поліморфізмах або галотипах РГ АР.Крім того, поліморфізми в будь-яких синтетичних або сигналізаційних генах, призначені до шляху метаболізму лейкотриєну, можуть утворюватися у пацієнта, який є більш чутливим або менш чутливим до лікування модулятором лейкотриєну (інгібітором БГАР або 5-(О, або антагоністами рецептору лейкотриєну). Генами, призначеними до шляху метаболізму лейкотриєну - 5-ліпоксигеназа, 5-ліпоксигеназа- активувальний білок, І ТА4-гідролаза, синтаза І ТСа4, І ТВ.а-рецептор 1 (ВІ Ті), І ТВа-рецептор 2 (ВІ Т»), рецептор 1 цистеїніллейкотриєну (Суві-Тік), рецептор 2 цистеїніллейкотриєну (Сузі-Так). Наприклад, ген 5- ГО зв'язували з нетерпимою до аспірину астмою та зверхчутливістю дихального шляху (Спої УН еї аї., Нит Сепеї 114:337-344 (2004); Кіт, 5Н еї а!., АПегду 60:760-765 (2005). Показано, що генетичні варіанти в зоні промотору 5-ГО прогнозують клінічні відгуки на інгібітор 50 у астматиків (Огагеп єї аї., Машге Сепеїсв, 22, р1т68-170, (1999). Ген синтази І ТСа зв'язують з атопією та астмою (Моізвіаі5 І! еї аІ., бепеї Мей 7:406-410 (2005). Рецептор Сузі То зв'язували з астмою та атопією (Тпотрзоп МО еї а!., Рпаппасодепеїйсв 13:641-649 (2003); Ріїаї 52 єї а!., Рпаппасодепеїййсв 14:627-633 (2004); Раїк 95 єї аі., Рпаппасодепеї Сепотісв 15:483- 492 (2005); Рикаї Н еї аї., Рпаппасодепеїйсв 14:683-690 (2004). Будь-які поліморфізми в будь-якому гені шляху метаболізму лейкотриєну або комбінації поліморфізмів або галотипів можуть мати наслідком змінену чутливість пацієнта до призначеного лікування при зменшенні патологічних ефектів лейкотриєнів.Вибір найкращих пацієнтів, які повинні реагувати на терапії описаного тут модулятору лейкотриєну, потребує знання поліморфізмів у генах шляху метаболізму лейкотриєну і також знання експресії медіаторів, нанесених на лейкотриєн.Вибір пацієнта можна робити на основі тільки генотипу шляху метаболізму лейкотриєну, тільки фенотипу (біомаркери або функціональні маркери) або будь-якої комбінації генотипу та фенотипу.«Гаплотип", як описано тут, стосується комбінації генетичних маркерів ("алелі"). Гаплотип може містити один або більше алелей (наприклад, гаплотип, що містять один ЗМР), два або більше алелей, три або більше алелей, чотири або більше алелей або п'ять або більше алелей.Генетичні маркери є конкретними "алелями" при "поліморфних ділянках", асоційовані з ГГ АР.Позиція нуклеотиду при якій можливо більше одної послідовності в популяції, тут віднесено до "поліморфної ділянки." Якщо поліморфна ділянка - єдиний нуклеотид на довжині, ділянка стосується поліморфізму єдиного нуклеотиду ("ЗМР"). Наприклад, якщо при конкретній локалізації хромосоми один член популяції має аденін, та ще один член популяції має тимін на тій самій позиції, тоді ця позиція - поліморфна ділянка, та, конкретніше, поліморфна ділянка - ЗМР.Поліморфні ділянки можуть передбачати відмінності в послідовностях, базованих на заміщеннях, інсерціях або делеціях.Кожний варіант послідовності з відношенням до поліморфної ділянки тут віднесено до "алелі"поліморфної ділянки.Отже, в попередньому прикладі 5МР дозволяє алель аденіну та алель тиміну.Типово, стандартну послідовність віднесено до конкретної послідовності.Відмінні від стандарту алелі віднесено до "відмінної" алелі.Термін "відмінна ЕГАР", як тут застосовано, стосується послідовності, яка відрізняється від стандартної послідовності РІГ АР, але інакше є суттєво подібною.Генетичні маркери, що складають описані тут галотипи є варіантами РГАР.В деяких утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9095 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9195 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти ЕГАР складають, принаймні, приблизно 9295 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти ЕГАР складають, принаймні, приблизно 9395 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9495 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти ЕГАР складають, принаймні, приблизно 9595 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9695 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9795 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти Р АР складають, принаймні, приблизно 9895 подібних до стандартної послідовності.В інших утіленнях варіанти РГАР складають, принаймні, приблизно 9995 подібних до стандартної послідовності.Крім того, в деяких утіленнях варіанти ЕГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, одною основою, тоді як в інших утіленнях варіанти РГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, двома основами.В інших утіленнях варіанти ЕГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, трьома основами, та в ще інших утіленнях варіанти ЕГАР відрізняються від стандартної послідовності, принаймні, чотирма основами.Додаткові варіанти можуть охоплювати зміни, що торкаються поліпептидів, наприклад, поліпептиду ЕГАР.Поліпептид, кодований стандартною послідовністю нуклеотиду - "стандартний" поліпептид із конкретною стандартною послідовністю амінокислоти, та поліпептиди, кодовані варіантами алелей віднесено до "відмінних" поліпептидів з різними послідовностями амінокислоти.Відмінності послідовностей нуклеїнової кислоти ЕГАР при порівнянні зі стандартною послідовністю нуклеотиду можуть охоплювати інсерцію або делецію єдиного нуклеотиду або більше одного нуклеотиду, що мають наслідком зсув рамки; зміну, принаймні, одного нуклеотиду, що мають наслідком зміну в кодованій амінокислоті; зміна, принаймні, одного нуклеотиду, отримана в генеруванні передчасної зупинки кодону; делецію кількох нуклеотидів, що має наслідком делеції одної або більше амінокислот, кодованих нуклеотидами; інсерцію одного або кількох нуклеотидів, як-то необмеженою рекомбінацією або перетворенням гену, що має наслідком переривання кодування послідовності; дуплікацію усієї або частини послідовності; транспозицію; або перегрупування послідовності нуклеотиду, як детально описано вище.Такі зміни послідовності змінюють поліпептид, кодований нуклегсновою кислотою РГАР.Наприклад, якщо зміна послідовності нуклеїнової кислоти спричиняє зсув рамки, зсув рамки можна отримувати в зміні в кодованих амінокислотах, та/або можна отримувати в генеруванні передчасної зупинки кодону, що спричиняє генерування скороченого поліпептиду.Наприклад, поліморфізм, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду (МІ), гострого коронарного синдрому (АС5), інсульту або окклюзивної хвороби периферійних артерій (РАОБВ) може бути синонімічною зміною в одному або більше нуклеотидах (тобто, зміною, що не призводить до зміни в послідовності амінокислоти). Такий поліморфізм може, наприклад, змінювати ділянки зрощення, зменшувати або збільшувати рівні експресії, уражати стабільність або транспорт тРНК, або інакше уражувати транскрипцію або трансляцію поліпептиду.Описані нижче галотипи частіше знаходять у суб'єктів із МІ, АС5, інсультом або РАОО ніж у суб'єктів без МІ, АС5, інсульту або РАООЮ.Тому ці галотипи можуть мати значення для прогнозування чутливості до МІ, АС5, інсульту або РАОО у суб'єкта.Повідомлено, що кілька варіантів ген ЕГАР пацієнтів корелюють із захворюваністю інфарктом міокарду (НаКопагзоп, ЧАМА, 293(18):2245-56, 2005), маркери гену плюс ЕГАР, згідно з повідомленням асоційовані з ризиком для розвитку астми, описано в патенті США Мо. 6,531,279. Способи ідентифікації варіантів послідовностей РІГ АР описано, наприклад, в патенті США Мо. 2005/0113408 та в патенті США Мо. 6,531,279, що тут повністю охоплено посиланням.Тільки як приклад, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містять маркери 5013599, 50513525, 55135377, 55135106, 5013532 та 50513535 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей Т, б, б, б, Та 5 при 5013599, 50513525, 50135377, 55135106, 5513532 та 50513535, відповідно (Вб гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Або, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5013599, 50513525, 56135106, 5013530 та 5513542 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей Т, б, б, о та при 5013599, 5513525, 55135106, 5513530 та 50513542, відповідно (В5 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Або гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5013525, 50135106, 5013530 та 50513542 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей б, б, б та при 5013525, 505135106, 5513530 та 5013542, відповідно (ВА гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Або, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5513525, 50135106, 50513530 та 50513532 при локусі 134 12-13, або, присутність алелей б, б, б та при 50513525, 55135106, 5013530 та 50513532, відповідно (854 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.У таких тільки що описаних утіленнях пацієнтів, які розгадаються для лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (0-Ї) або формули (О-ІЇ), або комбінаціями описаних тут ліків, що охоплюють сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (С-ІІ), можна перевіряти на потенціальну чутливість до лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (С-І) або формули (С-ІЇ), базованого на таких галотипах.Тільки як приклад, гаплотип, асоційований з чутливістю до Інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5513599, 5013525, 50135114, 50513589 та 5013532 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей Т, о, Т, б та при 5513599, 5513525, 50135114, 5013589 та 5513532, відповідно (А5 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Або, гаплотип, асоційований з чутливістю до інфаркту міокарду або інсульту, містить маркери 5013525, 50135114, 5013589 та 5513532 при локусі 13412-13. Або, присутність алелей б, Т, Сб та при 5013525, 50135114, 5013589 та 5013532, відповідно(А4 гаплотип), є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.У таких тільки що описаних утіленнях пацієнтів, які розглядаються для лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (5-Ї) або формули (О-ІЇ), або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (С-ІЇ), можна перевіряти на потенціальну чутливість для лікування сполуками будь-якої формули (С), формул (с-І) або формули (О-ІЇ), базованими на таких галотипах.Виявлення галотипів можна завершити способами, відомими у рівні техніки, для виявлення послідовностей при поліморфних ділянках, і тому пацієнтів може вибирати, застосовуючи вибір генотипу ЕГАР, 5-ГО або інших генних поліморфізмів шляху метаболізму лейкотриєну.Присутність або відсутність генного поліморфізму шляху метаболізму лейкотриєну або гаплотипу можна визначати різними способами, охоплюючи, наприклад, застосування ферментну ампліфікацію, аналіз рестрикту довжини поліморфізму, секвенування нуклеїнової кислоти, електрофоретичний аналіз нуклеїнової кислоти суб'єкта, або будь-яку їх комбінацію.У деяких утіленнях визначення ЗМР або гаплотипу може ідентифікувати пацієнтів, яких слід задовольнити або надати користь лікуванням сполуками будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-1). Наприклад, спосіб діагностування чутливості до інфаркту міокарду або інсульту в суб'єкта полягають у визначенні присутності або відсутності деяких одиничних поліморфізмів нуклеотиду (ЗМР5) або деяких галотипів, де присутність ЗМР або гаплотипу є діагностикою чутливості до інфаркту міокарду або інсульту.Аналіз фенотипу: біомаркериПацієнтів, які розглядаються для лікування сполуками будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (-ІЇ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють описані тут сполуки, можна перевіряти на потенціальну чутливість для лікування, базованого на фенотипах біомаркерів запалення, нанесених на лейкотриєн.Скринінг пацієнта, базований на фенотипах біомаркерів запалення, нанесених на лейкотриєн, можна застосовувати як альтернативну (або може бути додатковим до цього) скринінгу пацієнта визначенням генного гаплотипу шляху метаболізму лейкотриєну.Термін "біомаркер", як тут застосовано, стосується характеристики, яку можна виміряти та визначити як індикатор нормального біологічного процесу, патологічних процесів або фармакологічних відгуків на терапевтичне втручання.Отже, біомаркер може бути будь-якою речовиною, структурою або процесом, які можна вимірювати в організмі, або його продуктах, та які можуть впливати або прогнозувати ступінь наслідку або хвороби.Біомаркери можна класифікувати як маркери виявлення, дії та чутливості.Біомаркери можуть бути фізіологічними показниками, наприклад, тиску крові, або вони можуть бути аналітичними показниками, наприклад, глюкози крові або концентрації холестерину.Технічні прийоми, застосовані для спостереження та/або вимірювання біомаркерів охоплюють, але без обмеження, наступне: ЯМР, РХ-МС, РХ-МХ/МС, ГХ-МС, ГХ-МС/МС, ВЕРХ-МС, ВЕРХ- МС/МС, ФП-МС, ФП-МС/МС, ІСР-МС, ІСР-МС/МС, секвенування пептиду/білку, секвенування нуклеїнової кислоти, технічні прийоми електрофорезу, імунні аналізи, імуноблотінг, гібридизація іп-5Пйи, флуоресценція гибридизації іп-5іїш, РОК, радіо імунні аналізи, та ферментноїмунні аналізи.Поліморфізм одного нуклеотиду (5МР5) був корисним для ідентифікації біомаркерів схильності до деяких хвороб, також чутливості або швидкості реагування на ліки, як-то хіміотерапевтичні засоби та противірусні засоби.Ці технічні прийоми або будь-яку їх комбінацію можна застосовувати для обстеження пацієнтів на залежність від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном хвороб або станів, де таким пацієнтам може бути корисним лікування сполукам будь-якої формули (б), формул (С-Ї) або формули (О-ІІ), або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (С), формул (С-Ї) або формули (0-11).Тільки як приклад, пацієнтів може вибрати для лікування сполуками будь-якої формули (с), формул (- І) або формули (О-ІІ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (5), формул (0-І) або формули (5-ІЇ), скринінгом удосконалених біомаркерів запалення крові, як-то, але без обмеження, стимульовані ІТВа, І ТСа, І ТЕя, мієлопероксидаза (МРО), еозинофіл-пероксидаза (ЕРО), С- реактивний білок (СЕР), розчинна внутрішньоклітинна адгезійна молекула (5ІСАМ), білок моноциту хемоатрактанту (МСП-1), запальний білок моноциту (МІП-1Г), інтенлейкін-6 (ІІ -6), інтерлейкін 4 (1--4) та 13 (І--13) активаторів ТН2 Т-клітин та інші запальні цитокіни.В деяких утіленнях пацієнтів із запальними респіраторними хворобами, що охоплюють але без обмеження, астму та СОРО, або із серцево-судинними хворобами, вибрано як найбільш вірогідних бути чутливими до інгібування синтезу лейкотриєну, застосовуючи сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (0-ІЇ) застосуванням набору нанесених на лейкотриєн біомаркерів запалення.Аналіз фенотипу: функціональні маркериПацієнтів, які розглядаються для лікування сполуками будь-якої формули (с), формул (0-Ї) або формули (С-ІЇ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І) або формули (С-ІЇ), можна перевіряти на відгук на відомі модулятори шляху метаболізму лейкотриєну.Скринінг пацієнта визначенням функціональних маркерів як індикаторів відгуку пацієнтів на відомі модулятори шляху метаболізму лейкотриєну можна застосовувати як альтернативний (або може бути додатковим до цього), скринінгу пацієнта визначенням генного гаплотипу шляху метаболізму лейкотриєну (аналіз генотипу) та/або моніторингом/вимірюванням фенотипів біомаркеру запалення, нанесеного на лейкотриєн.Функціональні маркери можуть охоплювати, але без обмеження, будь-які фізичні характеристики, асоційовані із залежним від лейкотриєну станом або хворобою, або знання про минулу або ту, що застосовують тепер, схему лікування.Тільки як приклад, оцінку об'єму легенів та/або функції можна застосовувати як функціональний маркер для залежних від лейкотриєну або опосередковані лейкотриєном хвороб або станів, як-то респіраторні хвороби.Тести функції легенів можна застосовувати для скринінгу пацієнтів з такими залежними від лейкотриєну або опосередкованими лейкотриєном хвороб або станів для лікування, застосовуючи сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (5-1), або фармацевтичні композиції, або медикаменти, що охоплюють сполуки будь-якої формули (С), формул (0-І) або формули (СО-1ІІ). Такі тести охоплюють, але без обмеження, наступне: оцінку об'ємів легенів та місткість, як-то дихальний об'єм, резервний обсяг вдиху, резервний обсяг видиху, залишковий обсяг, ємність вдиху, залишкова функціональна ємність, життєва ємність, загальна ємність легенів, хвилинний обсяг подиху, альвеолярна вентиляція, обсяг повітря, видихуваного за певний проміжок часу та вентиляційна ємність.Спосіб вимірювання об'ємів легенів та ємностей охоплюють, але без обмеження, криву максимального об'єму видихуваного потоку, фіксований видихуваний об'єм за 1 сек. (ГЕМІ1), максимальну об'ємну швидкість видиху. Крім того, тести інших функцій легенів, застосованих як функціональні маркери для описаної тут оцінки пацієнта, охоплюють, але без обмеження, наступне: потужність респіраторного м'язу, максимальний інспіраторний тиск, максимальний експіраторний тиск, трансдіафрагмальний тиск, розподіл вентиляції, тест на азот одиничного дихання, легеневе вимивання азоту та переміщення газу. Крім того, знання про минулу або ту, що застосовують тепер, схему лікування можна застосовувати як функціональний маркер для допомоги в скринінгу пацієнтів для лікування залежних від лейкотриєну станів або хвороб, застосовуючи сполуки будь-якої формули (Сб), формул (0-І) або формули (5-ІІ), або фармацевтичні композиції або медикаменти, що охоплюють сполуки будь-якої формули (б), формул (0-1) або формули (0-ІЇ). Тільки як приклад, такі схеми лікування можуть охоплювати минуле або наявне лікування із застосуванням зилеутону(2уйо!М), монтелукасту (зіподшіаіїсмМм), пранлукасту (Опоп), зафірлукасту (Ассоїіаїетм), Також, пацієнтів, які розглядаються для лікування описаними тут сполуками будь-якої формули (5), формул (0-Ї) або формули (О-ІЇ) або комбінаціями описаних тут ліків, які охоплюють сполуки будь-якої формули (с), формул (0-І)Й або формули (0-ІЇ), можна перевіряти на функціональні маркери, що охоплюють, але без обмеження, наступне: зменшені еозинофіл та/або базофіл, та/або нейтрофіл, та/або поповнення моноциту та/або деревовидної клітини та/або лімфоциту, знижену секрецію слизової оболонки, зменшений набряк слизової оболонки, та/або підвищену бронходилатацію. Способи ідентифікації пацієнта, що потребує лікування залежних від лейкотриєну або опосередкованих лейкотриєном станів або хвороб, та зразкових необмежувальних способів лікування, показано на фіг. 12,Фіг. 13 та Фіг. 14, де вибраного пацієнта аналізували, та отриману інформацію застосовували для визначення можливих способів лікування. Очікується, що спеціалісту в рівні техніки слід застосовувати цю інформацію разом з іншою інформацією про пацієнта, охоплюючи, але без обмеження, вік, масу, стать, харчування та медичний стан, для вибору способу лікування. Очікується, що кожну частину інформації слід надавати для конкретного впливу на регулювання способу. У деяких утіленнях інформацію, отримана з описаних вище способів діагностики, та будь-яку іншу інформацію про пацієнта, охоплюючи, але без обмеження, вік, масу, стать, харчування та медичний стан, уведено в алгоритм, застосований для висвітлення способу лікування, де кожну частину інформації слід надавати в конкретному об'ємі для регулювання способу. У деяких утіленнях зразки від пацієнта аналізують на галотипи гену лейкотриєну, тільки як приклад, галотипи ЕГАР, та по отриманій інформації визначають потребу пацієнта у застосуванні різних способів лікування. Такі способи лікування охоплюють, але без обмеження, наступне: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (б), формул (0-ЇІ) або формули (О-ІІ) або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (с), формул (с-І) або формули (0- І), застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (б), формул (0-Ї) або формули (0-ІЇ) або фармацевтичної композиції або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формул (0-І) або формули (0-1), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю антагоністу рецептору лейкотриєну (наприклад, антагоністу Сузі Т/Сувзі Т» або антагоністу Сузі Ті), або застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (о-ІІ) або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формули (0-1) або формули (О-1ІЇ), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю ще одного протизапального засобу. В інших утіленнях зразки від пацієнта аналізують на генні галотипи лейкотриєну, тільки як приклад, галотипи ЕГАР, та/або біомаркери фенотипу, та/або функціональні маркери відгуку фенотипу на засоби модифікування лейкотриєну, Тоді пацієнта можна лікувати, застосовуючи різні способи лікування. Такі способи лікування охоплюють, але без обмеження, наступне: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (С), формули (0-ЇІ) або формули (О-ІЇ) або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (б), формули (0-І) або формули (0-1), застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (0-ІЇ) або фармацевтичної композиції або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формули (0-ЇЙ або формули (0-1), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю антагоністу рецептору лейкотриєну (наприклад, антагоніст Сузі Т1/Сувзі Т2 або антагоніст Суві Ті), або застосування терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (0-1), або фармацевтичної композиції, або медикаменту, які охоплюють сполуку будь-якої формули (С), формули (0-І) або формули (О-ІЇ), в комбінації з терапевтично ефективною кількістю ще одного протизапального засобу. Ще в інших утіленнях зразки від пацієнта аналізують на генні галотипи лейкотриєну, тільки як приклад, галотипи ЕГАР, та біомаркери фенотипу, та функціональні маркери відгуку фенотипу на засоби модифікування лейкотриєну, Тоді пацієнта можна лікувати, застосовуючи різні способи лікування. Такі способи лікування охоплюють, але без обмеження, наступне: застосування терапевтично ефективної кількості інгібітору ЕГАР або фармацевтичної композиції або медикаменту, що охоплюють інгібітор РГАР, застосування терапевтично ефективної кількості інгібітору ЕГАР або фармацевтичної композиції, або медикаменту, що охоплюють інгібітор РГАР, в комбінації з терапевтично ефективною кількістю антагоністу рецептору лейкотриєну (наприклад, антагоністу Сувзі Т/Суві То або антагоністу Сувзі Ті), або застосування терапевтично ефективної кількості інгібітору ЕСГАР або фармацевтичної композиції, або медикаменту, що охоплюють інгібітор РГАР, в комбінації з терапевтично ефективною кількістю ще одного протизапального засобу. Комплекти/продукти виробництва Тут також описано комплекти та продукти виробництва для застосування в описаній тут терапії. Такі комплекти можуть містити носій, упаковку або контейнер, тобто розподілені для отримання одної або більше ємностей, як-то флакони, трубки та подібне, кожна з ємностей містить один з окремих компонентів, застосованих в описаному тут способі. Придатні ємності охоплюють, наприклад, склянки, флакони, шприці та пробірки. Ємності можна утворювати з різноманітних матеріалів, як-то скло або пластик.Наприклад, ємність(і) може містити одну або більше описаних тут сполук, необов'язково в композиції або в комбінації з ще одним засобом, як тут розкрито.Ємність(ії) необов'язково має стерильний вихідний отвір (наприклад ємність може бути балоном з внутрішньовенним розчином або склянкою, що має стопор для утворення отвору голкою для підшкірної ін'єкції). Такі комплекти необов'язково містять ідентифікувальний опис або етикетку, або інструкцію по застосуванню в описаних тут способах.Типово комплекту слід містити одну або більше додаткових ємностей, кожна з одним або більше різними матеріалами (як-то реагентом, необов'язково в концентрованій формі, та/або пристроями), бажаними з комерційної та точки зору споживача для застосування описаної тут сполуки.Необмежувальні приклади таких матеріалів охоплюють, але без обмеження, наступне: буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприці; носій, упаковка, сосуд, флакон та/або кругова етикетка, зі списком умістів та/або інструкціями для застосування, та вкладиш в упакуванні з інструкціями для застосування.Типово, також слід охоплювати набор інструкцій.Етикетка може бути на ємності або бути приєднаної до неї.Етикетка може бути на ємності, коли символи, номери або інші характеристики етикетки приєднано, сформовано або витравлено на ємності; етикетку можна приєднувати на ємність, коли вона є присутньою в резервуарі або носієві, що також утримується на ємності, наприклад, як вкладиш упаковки.Етикетку можна застосовувати для позначення, що уміст застосовується для конкретної терапевтичного застосування.Етикетка також може позначати інструкцію для застосування умісту, як-то в описаних тут способах.ПрикладиЦі приклади запропоновано тільки з метою ілюстрації та не для обмеження запропонованої тут формули винаходу.Отримання інтермедіатів, застосованих в синтезі сполук формули (б), формули (0-Ї) та формули (О-1Ї)Вихідні матеріали та інтермедіати, застосовані в синтезі сполук формули (Е), формули Е-Ї) та формули (Е-ІЇ) є доступними для придбання, або їх можна синтезувати способами синтезу, що відомі у рівні техніки або описані тут.Препарати інтермедіатів, як-то, наприклад, показані в Таблиці 5, які тут застосовані та не є доступними для придбання, описано нижче.Інші інтермедіати, конкретно тут не згадані та застосовані в синтезі сполук формули (С), формули (0-Ї) та формули (С-ІІ), можна отримувати, застосовуючи способи описані тут або відомі у рівні техніки.Табання 5 інтчунаєдівти, застосовані в синтезі свопук формули (3 фовмуни р та Бор Я о бвовука ' Структура Е Нива сповуни пЖпосіботримання Б одщко щи і СД мідазоляяь І евнасцек б шуве ша ! кі ще /метиленамін ! Чілях в, Етав! о 01 Шіняк Її, Етапи М-ва. ! | шив | ЗбБромметив» ЗМ щоОН. ж і язатидин- езроцнової і Азеатидинкароснова ДГ! ! в і кислоти поельбутитьястер с виспота (Віта в І і Шлях 5. Єтап З : оав | оз щи 2-Хлорлмцикпопровім ЗМ: шо і Е х В і зувтамід | Цикпопропінамін : МОНА НИКИ НН Н НАККН НН в ке Ах НАННЯ я | я-Хлорметил-1 45,8. ! Шлях З Етали ї- ово ще ще у тетрагідро-ліримідин ОМ Хворе: ; ши . йдрохпорид і ацетонітрило (Зідта: Н Я : і На Хклмч е : : о | ІЗ на(Топуєтя щих ТЕ лет і за Ко КВТ і супьфовіпоксиметии пошана АНІ Бо ін: хуя реле я І БУуТОКСИКВОВОНИЬЯХ ! і В : піролідин-і-карооневої Табл тіло : : ще онислоти претбутин-естер о ОО пДднНюеТаНОї на а А ПОВ ОА ОВ З СО ИН, ех , (8-2 (Толуоля Е Надя Етай Зо М І КОХ як Ї поети форту й ЗМК Ятретя: Сон да Ме /сульфонлоксиметилі. : Бутоксинарбонійня і : З у тропідин- кВраознавої НС ДИ й М В ! ос о хиспоти препнобутитнестев | помвни нннй : ! и ' Цуме- і Шлях ї, Єтап Зі ! шов шич | Метансульфонілексиметит ЗМ: Р ВосЗная ни: о і піперидин-!-карбанової іпізеридинматаноя дну КИОЛОТИ превибутинестео (Спетітрех у Е | і Шлях 1, Етап З Е ! вх | Телуол-ф-сульфонової БМ: М. Сова | пек В і хиблоти (52 бюков. (Підроюсиметильо і І їй з піролідмн-е-іпмаетитеєстар о | піфренідином о (бідта; ОВУ - цілях Я. бтап:й к. Е ях | | й Гопувт я сульфонової Е щМм: пев. ! Об я я Не: і кишки СРМИНОНОЮ і волів : : ни шм "піролідни-д-іюетигеястеро 0 сроксиметлья ! БО г Я бо вВролідиноМм о (АсоВ: ! : | ! о Шляк 4, Єтап 4 Соват а і лехлорметипту метил» і Метивізоксазан В. й ! ' | ве ще с окекой пдрохрорна Сіуметянея о (вогві : х і ЗХпорметилі й О85МІ бДиметий»о ОБ шк і дямете 1КЕпіражоп ЗБепіржюльі» і Ї М дів і гідрохлорид і мете ая АстОВ: шин пн ин | "Шлях а ВуБИЯ : мя : 5-Клорматинйе1, 3» ОВМО СбдДиметиле: ОВУ ДЕН і диметил 1 нразан і ЗЕепіразанлня» ! : тя , парохлюрид сіпіметаноя о (Асгові. З : я ТолудлеЯ. оШиях З. Етапи 136) оон удо сльфонілокоюметиль?ї ВМО 0 Ндалнх і М ШО і дигідпочндол-і-кароонове: З карбонова о хМолота Е ве : (вач Топустя» Шлях З, Етапи 1, о он ШИ не п сульфоніноксиметиикаймо ЗМ (ща нн виш ну і дигідвезіндол-ікарбоновВої | ідолінметаної : : : : М Шавж я тал 4 ов яв | 2-Хлорметий: ЗМ: дао Ко інеЗа |! Ох І аінан ну й піки з її аітвридуна» ! і | З хі : щура я атвидив Е іпюєтамой гдетов ; : я. : І Н ! ! Ком : Толурл-б сувиромової Шлях ї, Єтали З, 3 ше я і кмолоти іі еноето: ЗМ (НЕННЯ. ши ше тих : бутоксикарбонійаміноа» : фенілеліциной ! ! п ан і фаніл-етил-естер її Зшта АС) : ові о оо НН бутокснкароонійно». : пн ше. А. вх : бутоксикарбонітамінао- вно ! ! о і фенігьетип-астер "фен "лдиНоМ : нин шипи АНА АН ! ! к : іон У Кр: ; озжтаді па ше м: ШЕ а-Хлер-йняафиуєри с ях Я б ! пт ШЕ НАСЕ ОР ША :; БМ: ебиудранинні ак НИ | фенілкацетамд «Відта АНТ) інт-38 | яти тета й шпор піридиноі. | нд лі МНН : й а | 1 Щвях Я, Бал ї І ши ї я дя : ЗХлорметисствидине ЗМО дХлорметиле : МИ В оп іпіриднн о підрохлорид пиши п НН и се, НИЙ : : - : Шлях Я, Єтвп 5 інт-45 й Що й 80000 ЯЖпорметил-метиин | ЯМ: б-Матигья ! НИ шк кий і придин парохлорий і піридинметанол ! ПН а Коса АННИ, Н : якожм : Н іму т Я Н ие . тпіридин гідрохлорид | (Зідтадкнєю 00 ою о ! З-Хлорметилоїметих: ЯК БТ Я ' І МИ ї З й : віридич гідрохлорид і БМ. 2 іутидян есе ! КАН Мт рда АСВ ! : ше а д-Хлорметил-д-метяль ЛЯХ 5, Етапи ШИ она | Йо КВ : піридин гідрохлорид ВМ: ЯасПутиднин Не А В В Її | не і ЗХлорметиг З в» | Ціпях 4, Єчапи Я! ов ши ще і диметиг-піридин ОМ: жа Копідин нта ; Шк ' 2-Кпорметил-в-фиуєю | ЩШнпях 5, Етап Зо ! : и: вит і піридив підрохлерид. і ОМ: ява рчЯЬ:Ї метилпіридин ! ! ' і Щилях 4, Етап 4 ! ї Н ще І 1 г х г : і вна З КО Е Ф-Хлорметені роми БМОО080йброве, і ее І ек ско їх і пізилин в У | піридиноачлх Я ! ї ве я І піфиДдин пдахлОоБид І метаной Відта і ра | ЩІ Й Міляк ЯоБхави Я нед ши ше 0000 Клорметилья етиль | ЗМО 0000 беж : : ов і піридин : метилпіридин (Зідта ! Е ! оШіаях З. тай 5 І І Ше ит | У в і Щлях 4, Етап 4 і і я я ри | й-варбонова кислота: ее Метансульфонова | Щіпях й став З р ши Охислота (Бр і-піридиномю (Катран ше: Ж ук рн і етип-вство й й | Мети лья» : ! | і 7 тя і придинметаноп ! і Де ! Метансувефюрвової | лях Е Ктва З щи ! кі НЕ кислоти (бр і-придином» 000 (бБНальфає М іне 5 | Куй Ма Її дж М ре і Метиьих : ! І От виш и | піридинметаноя : ра І Шлях 5. Етап За виду ОО ! 2-Бромметильтявлугр.ЗМІ 00 7-Флудря ши і ша 0 Жімолін ; метилпхінолін (Бідна : | Ця і й Р Шлях 5, Єуви За вежа. т Ч т й щі з Бромметип берлуор» | ЗМ | 8-Флуоря» ий війки | Кінолін і метилкіногін (бідна: МИ МНН СКК НА нн ка кс АННА пок | | (Шлях Я Бали Б. ва ТО вКлорметитбметит ЗМ: в ши Кожний, и хінолін і Диметилхінопін ПИ НН МАН НА КЕ а КО НН ! : , Р Шляк б Єтави 3а шк пт в | З Хлор брамметни ЗУ; Цинамоїя Н ІН : Я я о хінели ! хпорид манжета й ! ши ШИН -Акнісв) та п-топуїднно Ї : | Н ! і Е В до і : і о-ем вих як | 0 Б'епурачя | Ділях б.БТ ЯК) Б : Кк 7 й йодетип фен таза : ііутях 1, тай 2О і ше ше оо Метансупьфонової оуянх б, Бтан ово Ветя оди чн і кислоти 445 метилтазалйх | лях 3. Єтап 38 ї : ' че о прбензил вотер | наши Н | У ! стлуї сечу оф пек ря Н і шен ро МегтансульфОМоВО оруядх бобу б ОВчЯЯ дані | кислети | Я Метою» | Шінвх З.Стан За і НЕ інди ьоанінни ее Е пса Й : Е Е Дт фут УЖ туя ЕК ут яму фен ут туту ' се Ж і ЗАД бори» енах е вої ! іму-7ТЗ | чи и фенів й метовся- і і Шлях.Я. май Кі ! - Кт і сатрагнарктноан ! ! ! ще |! і Шанх З, Етап Я ! нт ! сти ! в-Бромо-хлорметия. 0 (б-Бром-піридин» ! Е Лв і тридин піпраметаной (Вібле нов і мли | Бром-в-йсдметиль 0 (БромепіридимеМо НИ | КИ і тридин іютрметеномг о (Візбле:: ' і ви і інвяпацопай і мя і ння . Ціпях 8, Буди 35 і Снів ї а НИ о Вброменразиноя» ЕОМ; Азінолпівазино Е і в тіамін їн дує вфтьи Й ї Е ! : і б апсиег ! У пек пильну а ' я | Шідях т.ЕВ 4 Соя ач | Зфамнокси-бензоїв ОЗМІ 00 ефенокси, шо й | ще ще і хпорид у Банзобна кислота; ! | я і ЦШінях 7. Етап ' вав яю р «Фемокси-бензоїп ОВМО 00 фФенокси»о шо Що ! ОМ й -е і хлорид п бензовня кислота ! : ЕН іст» : шен сект 001 Бутилоугаюваній Я Я І Шівях 10 Єтави Я ОС.Шлях 1:Етап 1: Захист ВОС (Інт-10)З3-Азетидинкарбонову кислоту (5ідта Аїайгісп, 0,25 г, 2,5 ммоль) розчиняли в ІВиОН (5 мл) та 1М маон (2,7 мл, 2,7 ммоль). Додавали ди-трет-бутил дикарбонат (0,59 г, 2,7 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.Реакцію розбавляли водою, підкислювали повільно до рН 4 за допомогою 1М НСІ, та суміш екстрагували ЕОАс до видалення всього продукту з водного шару нінгідриновим барвником.Поєднані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт.Етап 2: Відновлення борану (Інт-10)Кислоту з етапу 1 (0,7 г, 3,5 ммоль) розчиняли в ТГФ та охолоджували до 0"С під Мо.Комплекс боран- ТГФ додавали до розчину, та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Реакцію охолоджували до 0"С та гасили водою.Суміш екстрагували З рази Е(ОАс, комбіновані органічні шари сушили над М95О0»5, фільтрували та концентрували.Сирий матеріал фільтрували через прокладку із силікагелю та елюювали ЕОАсС, що дає бажану сполуку.Етап За: Ві» Утворення броміду (Інт-10)Трифенілфосфін (1,7 г, 6,5 ммоль) розчиняли в ДМФ та охолоджували до 0"С.Повільно додавали бром (0,31 мл, 5,9 ммоль), та розчин перемішували протягом 30 хвилин.Спирт з етапу 2 (0,32 г, 2,0 ммоль) додавали в ДМФ та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Суміш розбавляли водою, екстрагували З рази ЕАс, та комбіновані органічні шари сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували.Сирий матеріал фільтрували через прокладку силікагелю та елюювали ЕАс, що дає бажану сполуку.Етап Зр: Іг Утворення йодиду (Інт-73)(6-Бром-піридин-З-іл)у-"метанол (0,5 г, 2,7 ммоль) розчиняли в толуолі (20 мл). Додавали трифенілфосфін (0,9 г, 3,5 ммоль) та імідазол (0,4 г, 6,0 ммоль), а потім -краплями розчин йоду (0,88 г, 3,5 ммоль) у толуолі.Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, і тоді переливали в насичений водний МагСОз.Органічний шар промивали водним натрій тіосульфат, водою, тоді сушили над Ма5о», фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексани), що дає бажаний продукт.Етап Зс: Тозилування (Інт-21)(5)-(-)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-піролідинметанол (1,0 г, 5,0 ммоль) розчиняли в піридині (3 мл), та додавали толуолсульфонілхлорид (1,0 г, 5,5 ммоль). Реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, та розбавляли водою та екстрагували ЕЮАс. Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над М9д50О»., фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (0-1095 ЕЮАс в гексанах), що дає бажаний продукт. Етап за: Мезилування (Інт-55) (А)-альфа-Метил-2-піридинметанол (1,0 г, 8,1 ммоль) розчиняли в СНесСіг (20 мл) та охолоджували до0"С. Додавали триетиламін (1,7 мл, 12,2 ммоль), а потім - краплями метансульфонілхлорид (0,66 мл, 8,4 ммоль). Реакцію перемішували протягом 30 хвилин, і тоді розбавляли СНеосСі», промивали водою, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували для отримання бажаного продукту. Шлях 2: Етап 1: Утворення аміду (Інт-19) Циклопропіламін (0,35 мл, 5,0 ммоль) та триетиламін (0,7 мл, 5,1 ммоль) розчиняли в СНесСіг (10 мл). Реакцію охолоджували до -10"С та краплями додавали хлорацетилхлорид (0,4 мл, 5,0 ммоль). Реакцію перемішували при -107С протягом 1 години, тоді - при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім гасили водою. Водний шар екстрагували СНесі», та органічні шари сушили, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт. Шлях 3: Етап 1: Утворення іміну (Інт-20) Хлорацетонітрил (0,5 г, 6,6 ммоль) розчиняли в ЕСО (10 мл) та охолоджували до 0"С. Додавали ЕЮН (0,43 мл, 7,3 ммоль), а потім - 4М НОСІ в 1,4-діоксані (15 мл, 59,6 ммоль). Реакцію перемішували при 0"С протягом 4 діб, і тоді концентрували, що дає бажаний продукт як білу тверду речовину. Етап 2: Циклізація (Інт-20) Імін з етапу 1 (0,3 г, 2,0 ммоль) розчиняли в ЕН (4 мл) та охолоджували до 0"С. Додавали 1,3- діамінпропан (0,17 мл, 2,0 ммоль), а потім - іРг2МЕ (0,35 мл, 2,0 ммоль). Реакцію перемішували при 0"С протягом 2 годин, і тоді додавали 4М НСІ в 1,4-діоксані (0,5 мл, 2 ммоль). Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували, що дає бажаний продукт. Шлях 4: Етап 1: Окиснення тоРВА (Інт-46) 2,5-Лутидин (5,0 г, 46,7 ммоль) розчиняли в СНСІз (125 мл) і охолоджували до 0"С. Додавали м- хлорпероксибензойну кислоту (7095; 13,9 г, 55,2 ммоль), та реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш промивали насиченим водним МагСОз, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт. Етап 2: Ацетилування (Інт-46) М-оксид з етапу 1 (46,7 ммоль) розчиняли в оцтовому ангідриді (25 мл) та нагрівали з дефлегматором при 1007"С протягом одної години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і повільно додавали етанол (46,7 ммоль), щоб гасити реакцію. Розчин випарювали до сухого стану та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт. Етап 3: Гідроліз (Інт-46) Ацетат з етапу 2 (46,7 ммоль) розчиняли в концентрованій НСІ (20 мл) та нагрівали з дефлегматором протягом 1 години. Реакцію охолоджували та випарювали до сухого стану, що дає оранжеву тверду речовину, яку застосовано безпосередньо в наступній реакції. Етап 4: 5ОСІ» Утворення хлориду (Інт-46) Спирт з етапу З (1,0 г, 8,1 ммоль) розчиняли в тіонілхлориді (3 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин під М». Суміш випарювали до сухого стану, що дає бажаний продукт як гідрохлоридну сіль, що застосовували безпосередньо в подальшій реакції. Шлях 5: Етап 1: Конденсація (Інт-60) п-Тлуїдин (10 г, 60,0 ммоль) та триетиламін (8,4 мл, 60,3 ммоль) розчиняли в СНеоСі»2 (200 мл) при кімнатній температурі. Додавали цинамоїлхлорид (6,5 г, 60,7 ммоль), та реакцію перемішували протягом 1 години. Реакцію промивали водою, сушили, фільтрували та концентрували. До залишку додавали алюміній хлорид (5 г, 37,5 ммоль), що акуратно нагрівали. Через 45 хвилин для утворення осаду додавали лід Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад тоді фільтрували та розчиняли в СНесСі», промивали 1М НСІ, розсолом, сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок перекристалізовували з етанолу, що дає бажаний продукт хінолінону. Етап 2: РОСІз Утворення хлориду (Інт-60) Хінолінон з етапу 1 (3,12 г, 19,6 ммоль) нагрівали до 90"С в РОСІ»з (10 мл). Коли вихідного матеріалу не залишалось, реакцію охолоджували та концентрували. Залишок розбавляли ЕІАс та насиченим водним МансСОз, та водний шар екстрагували ЕОАс. Комбіновані органічні шари сушили, фільтрували та концентрували, що дає продукт хлорхіноліну. Етап За: Утворення МВ5 броміду (алкіл) (Інт-60) Хінолін з етапу 2 (19,6 ммоль) нагрівали до 80"С протягом 1 години в бензол (200 мл) з МВ5 (3,6 г, 20,2 ммоль) та каталітичним бензоїлпероксидом. Реакційну суміш концентрували та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт. Етап Зр: Утворення МВ5 броміду (Арил) (Інт-118) 2-Амінопіразин (4 г, 42 ммоль) розчиняли у воді (2 мл) та ДМСО (70 мл), та МВ5 (7,5 г, 42 ммоль) Додавали через 1 години при 0"С. Реакцію нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш переливали на лід та екстрагували 4 рази ЕІЮАс. Поєднані органічні шари промивали 595 Маг2СбО»з, вод, та розсолом, сушили над Мад5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт. Етап Зс: Утворення МОС5 хлориду (Інт-50) 2-Флуор-б-метилпіридин (1,11 г, 10 ммоль), МОБ (2,0 г, 15 ммоль), та каталітичний бензоїлпероксид розчиняли в бензолі і нагрівали з дефлегматором протягом ночі. Реакцію концентрували та розбавляли водою та ЕТОАс. Органічний шар промивали насиченим водним МансСоОз, сушили, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт.Шлях 6:Етап 1: Сполучення Сузукі (Інт- 71)До (4-гідроксиметилфеніл)борної кислоти (Сотрі-Віоске; 1,0 г, 6,6 ммоль) в ОМЕ/НгоО (16 мл, 2:11) додавали 2-бромтіазол (1,2 г, 7,2 ммоль) та К»СОз (2,7 г, 19,7 ммоль). Реакцію дегазували Мг2 протягом 20 хвилин.Додавали Ра(РРИз)4 (0,76 г, 0,7 ммоль) та реакцію дегазували далі протягом 10 хвилин.Реакцію тоді нагрівали до 907"С протягом ночі під М». За допомогою РХМС підтверджували утворення продукту.Реакцію розподіляли між водою та ЕІЮАс та водний шар екстрагували двічі ЕТОАс.Поєднані органічні шари сушили над Мд5О54, фільтрували, концентрували, та очищали на силікагелі (градієнт ЕІЮАс:гексани), що дає бажаний продукт.Етап га: Е-Алкілування (Інт-71)Тіазол з етапу 1 (0,35 г, 1,8 ммоль) розчиняли в ТГФф (15 мл) та охолоджували до -78"С під М». Додавали краплями н-бутиллітій (1,6М; 4,6 мл, 7,3 ммоль), а потім - МЕ5БІ (1,2 г, 3,7 ммоль). Реакцію гасили при -787С насиченим водним МНаСІ, та розбавляли ЕТОАс та водою.Водний шар екстрагували двічі ЕІЮАСс, та комбіновані органічні шари сушили над М9д5О».х, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажану сполуку.Етап 2р: Ме-Алкілування (Інт-72)Тіазол з етапу 1 (0,33 г, 1,7 ммоль) розчиняли в ТГФф (15 мл) та охолоджували до -78"С під М». Додавали краплями н-бутиллітій (1,6М; 4,3 мл, 6,7 ммоль), а потім -йодметан (0,16, 2,6 ммоль). Реакцію гасили при - 78"С насиченим водним МНАаСІ та розбавляли ЕАс та водою.Водний шар екстрагували двічі ЕІОАсС, та комбіновані органічні шари сушили над М9д5О».х, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажану сполуку.Шлях 7:Етап 1: Утворення хлорангідриду (Інт 135)З-Фенокси-бензойну кислоту (0,50 г, 0,23 ммоль) розчиняли в СНоСі». Додавали оксалілхлорид (0,32 г, 0,25 ммоль), а потім - 1-2 краплі ДМФ.Реакцію перемішували при кімнатній температурі й тоді концентрували, що дає бажаний хлорангідрид.Шлях 8:Етап 1: Алкілування (Інт-5)До імідазолу (0,41 г, 6,0 ммоль) в СНоСіІ» додавали бромацетонітрил (0,21 г, 2,0 ммоль), та реакцію нагрівали з дефлегматором протягом 30 хвилин.Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, і фільтрат концентрували, що дає бажаний продукт.Шлях 9:Етап 1: Метилування (Інт-74)До 4-м-Толіл-тетрагідро-піран-4-олу (2,5 г, 13,0 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали натрій гідрид (6090; 0,8 г, 20,0 ммоль) при кімнатній температурі.Додавали йодметан (1,25 мл, 20 ммоль) та реакцію перемішували протягом 1 години.Суміш гасили водою, та водний шар екстрагували Е(Ас.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажану сполуку.Шлях 10:Етап 1: БромуванняДо 4,4-диметил-пентан-2-ону (3,7 мл, 26,3 ммоль) в МеонН (2,8 мл) при 0"С Додавали бром (1,34 мл, 26,3 ммоль) в одній порції.Реакцію нагрівали повільно до 10"С протягом 30 хвилин до ініціювання реакції й тоді перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 15 хвилин.Реакцію розбавляли водою та диетилетером, та водний шар екстрагували диетилетером три рази.Поєднані органічні шари сушили над Ма5о»), фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт як безбарвну рідину.Етап 2: Додавання тіолуБромід з етапу 1 (26,3 ммоль) розчиняли в ТГФ (50 мл) та суміш охолоджували до 0"С.Додавали 2- метил-2-пропантіол (2,45 мл, 21,6 ммоль), а потім - триетиламін (7,9 мл, 56,8 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, тоді розбавляли водою.Водний шар екстрагували диетилетером, та комбіновані органічні шари сушили над МобзО».4, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт.Схема А:ск й У з Не си хх З вели пуд СХ су й Ех З КО, ЕК М Що Б : то зов мк йо б и и м, Мао» ни 00 и о м бок, п а цк ван "юн.КАК ки В 5 ка Ех о с я ен о А що М оо мово мой п А й х й Пт нка фін мае НОСОВ, Ви а й Шин Ман ЖЕ Я ож Го я ож р ад о і МОН Де шк щи тр т Шона пня вх й че Як бот й Бон МОН М ою да ЧК х УдУ х, мова и х «ех ем САС ТЕ А М ди ВО 7 но ві Й Кк : х й го З Б Веб ВХ оовштів у х РЩЕРК, я Кс х, АВ ЕК КИ у дич яю Бо СН, В СК НА їй Хе фе щОоНЬ Переклад підписів на схемі А: (оЇІцепе - толуол; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ; Приклад 1: Отримання сполуки 1-2, сполуки 2-19, сполуки 2-21, сполуки 2-35, сполуки 2-62, сполуки 2- 89, сполуки 2-195, сполуки 2-196, сполуки 2-206, сполуки 3-1, сполуки 3-2, сполуки 3-3, сполуки 3-4, сполуки 3-5, та сполуки 4-1. Етап 1: М-І4-(Піридин-2-ілметокси)-феніл|-ацетамід Суміш 4-ацетамідфенолу (Зідта-Аїагісп; 73,6 г), 2-хлорметилпіридингідрохлориду (80 г) та цезій карбонату (320 г) в ДМФ (1 л) перемішували при 70"С протягом 2 діб.Суміш охолоджували, переливали у воду (2 л) та екстрагували ЕЮАс (хб). Органічні шари промивали розсолом, сушили (Мад5О»4) та фільтрували, що дає жовтувато-коричневу тверду речовину (А-1, 114 г), яку застосовували в наступному етапі.Етап 2: 4-(Піридин-2-ілметокси)-феніламін гідрохлорид А-1 (114 г) розчиняли в ЕН (1 л) та до цього додавали КОН (50 г) у воді (200 мл). Розчин нагрівали до 110"С протягом 2 діб, КОН (20 г в 100 мл води) Додавали та нагрівання далі продовжували протягом 2 діб.Розчин охолоджували, ЕТОН видаляли у вакуумі, та залишок розподіляли між ЕТОАс та водою.Після екстрагування води Е(ОАс (х3), органічні шари промивали розсолом, сушили (Мд5Ой4) та фільтрували.До цього розчину додавали насичену НСІ в ЕІОАс, і осад формувався негайно.Збирання твердої речовини фільтруванням, а потім - висушування під вакуумом продукувало заголовну сполуку (А-2, 95 г) як рожеву тверду речовину.Етап 3: (4-(Піридин-2-ілметокси)-феніл|-гідразин дигідрохлорид А-2 (95 г) розчиняли у воді (1 л) при 0"С та до цього додавали Мамо» (26 г) у воді (100 мл). Діазонієва сіль утворювалася через 45 хвилин, і тоді її повільно переливали протягом 15 хвилин у швидко перемішувану суміш Маг52О4 (350 г) у воді (1 л) та етері (1 л) при 0"С.Перемішування продовжували протягом 40 хвилин, тоді суміш підлужували, застосовуючи концентровану КОН.Після екстрагування за допомогою ЕОАс (х2) органічні шари промивали водою, тоді розсолом, сушили (Ма5О5) та фільтрували.До цього розчину додавали насичену НСІ в ЕІАс, і осад формувався негайно.Збирання твердих речовин фільтруванням, а потім висушування під вакуумом продукувало заголовну сполуку як жовтувато-коричневу тверду речовину (А-3, 75 г). Етап 4: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер А-3 (75 г), етил 5-(т-бутилтіо)-2,2-диметил-4-оксо-пентаноат (отриманий згідно із процедурою, описаною в патенті США 5,288,743 публ.Бер 22, 1994; 64 г), Маодс (40 г) в толуолі (800 мл) та НОАс (400 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб.Суміш переливали у воду та робили лужною твердим МагжбОз.Суміш екстрагували ЕІАс (х3), тоді промивали водою (х2), розсолом, сушили (Ма5Оа),фільтрували та концентрували, що дає темну червоно-чорну олію.Хроматографія на колонці маточного розчину (упакована силікагелем у гексанах; елюювання гексаном, тоді - гексаном-ЕОАс 9:1 зі зростанням до 4:1) давало 68 г заголовної сполуки (А-4), як жовтої твердої речовини.Етап 5: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил- естер (А-4; 20,0 г, 45,4 ммоль) розчиняли в ДМФ (150 мл) та охолоджували до -107С під М». Натрій гідрид (6095 дисперсія в мінеральній олії; 2,0 г, 50,0 ммоль) додавали порціями, та реакцію перемішували при - 10"С протягом 45 хвилин до зникнення піни.До цього темного коричнево-червонуватого розчину метансульфонової кислоти краплями додавали 4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил-естер (Інт-72; 16,0 г, 54,5 ммоль) у ДМФ.Тоді реакцію перемішували при -107С протягом 1 години та дозволяли повільно нагрітися до кімнатної температури.Після 16 годин за допомогою РХМС підтверджували утворення продукту.Реакцію гасили насиченим МНаС!І та розбавляли метил трет-бутил-етером (МТВЕ) та водою.Водну фазу екстрагували двічі МТВЕ.Поєднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, та сирий продукт очищали хроматографією на колонці, що дає бажаний продукт (А-5).Етап 6: /3-І(З-трет-Бутилсульфаніл-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н- індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислотаА-5 (21,5 г, 33,7 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл) та Меон (100 мл) і перемішували до утворення прозорого розчину.Додавали водний розчин ЗМ ГіОН (56 мл, 168,5 ммоль) та реакцію нагрівали з дефлегматором при 80"С протягом 2 годин, за допомогою РХМС підтверджували утворення продукту, тоді реакцію охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між ЕІЮАс та водою. рН водного розчину регулювали 1095 НСІ до рН 1, та водну фазу екстрагували три рази ЕАс.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мда5О5», фільтрували та концентрували, що дає бажану вільну кислоту (А-6).Мас-спектрометричні дані сполуки 1-2, сполуки 2-19, сполуки 2-21, сполуки 2-35, сполуки 2-62, сполуки 2-89, сполуки 2-195, сполуки 2-196, сполуки 2-206, сполуки 3-1, сполуки 3-2, сполуки 3-3, сполуки 3-4, сполуки 3-5 та сполуки 4-1 показано в таблицях 1-4.Примітки:Для сполуки 1-2 етап 6 не виконували.Для сполуки 2-62 після етапу 6 б-метокси-піридин-3-іл у попереднику гідролізували калій гідроксид, що дає у кінцевому продукті б-гідрокси-піридин-З-іл.Для сполуки 2-89 протягом етапу 6, 5-флуортіазоліл у попереднику також гідролізували, що дає 5- метокситіазоліл у кінцевому продукті.Для сполуки 2-195 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 2-196 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 3-1 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 3-2 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 3-3 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 3-4 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 3-5 після етапу 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку А-50, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 4-1, ї) протягом етапу 1, 1-(4-ізопропілфеніл)гідразин застосовували замість 4- метоксифеніл гідразину та 1-йодо-4-бромометилбензол застосовували замість 4-хлорбензилхлориду, ії) Етапи З та 4 не проводили; продукт від етапу 2 (С-2) застосовували безпосередньо в етапі 5, ії) після гідролізу на етапі 5 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає кінцеву сполуку, як описано в прикладі 5, етап 2.Схема В: х СЕ ши І Ви.МВ ; г Хо шиму, МН 2 ; є і, ні зх щи дк дісі, ВчБН ши 7 й РН і ОО СН, Е н й поет ва щ-ї ще М Хе Мамая Шк й ну щі -К Те Со їНЕ сли НИ НН М й т прМме щ- в ці 2 з вх щі х мон ит М А-ЗЕ СО Ви дет щ А-О ЕЕ ОМЕ Оті вх Вб Ж ро ОМПереклад написів на схемі В: ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФю КТ - до кімнатної температури.Приклад 2: Отримання сполуки 1-4, сполуки 1-5 та сполуки 1-6.Сполука 1-4, Сполука 1-5, та Сполука 1-6 отримували як описано в схемі В.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі В, описано в синтезі 1-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-хлоро-бензил)-5-(піридин-2- ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2-ол.Етап 1: 4-трет-Бутилсульфаніл-3З-оксо-масляної кислоти етил-естерЕтил 4-хлорацетоацетат (7,5 мл, 51,9 ммоль), 2-метил-2-пропантіол (5,6 мл, 49,7 ммоль), триетиламін (10,8 мл, 77,4 ммоль) та каталітичний тетрабутиламонійбромід розчиняли в ТГФ (250 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Додавали силікагель та суміш концентрували й фільтрували через прокладку силікагелю для отримання бажаного продукту (В-1), що застосовували далі без очищення.Етап 2: (З-трет-Бутилсульфаніл-5-метокси-1Н-індол-2-іл)-оцтової кислоти етил-естер4-Метоксифенілгідразингідрохлорид (7,7 г, 44,1 ммоль) та В-1 (7,4 г, 33,9 ммоль) розчиняли в 2- пропанолі (150 мл) та нагрівали з дефлегматором протягом 24 годин.Реакцію суміш концентрували та розподіляли між ЕОАс та насиченим водним МансСОз.Водний шар екстрагували ЕІЮАсС, та комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили над Мд5О5х, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі (0-3095 ЕОАсС в гексанах), що дає бажаний продукт (В-2).Етап 3: (З-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл)-оцтової кислоти етил-естерАлюміній хлорид (7,5 г 56,0 ммоль) суспендували в трет-бутилтіолі (21 мл, 186,7 ммоль) при 0"С.Додавали В-2 (6,0 г, 18,7 ммоль) в СНесСі» (21 мл), та реакції дозволяли нагрітися до кімнатної температури.Після 2 годин реакцію піддавали аналізу ТРХ, потім розчин переливали в лід та підкислювали 1095 водним розчином НСІ.Водний шар екстрагували три рази ЕІЮАс, комбіновані органічні шари сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (В-3).Етап 4: З-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-гідроксил-2-метил-пропіл)-1Н-індол-5-олВ-3 (2,2 г, 7,0 ммоль) розчиняли в ТГФ (70 мл) та охолоджували до 0"С.Краплями додавали метилмагній хлорид (ЗМ; 14 мл, 42,0 ммоль), та реакцію перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.Реакцію гасили водним МНАСІ та екстрагували Е(Ас.Поєднані органічні шари сушили над Ма5о», фільтрували, концентрували, та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (В-4).Етап 5: 1-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил-пропан-2-олДо В-4 (0,18 г, 0,61 ммоль) у ДМФ (б мл) додавали цезій карбонат (1,0 г, 3,1 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і тоді додавали 2-хлорметилпіридин гідрохлорид (0,11 г, 0,67 ммоль) та тетрабутиламоній йодид (0,05 г, 0,13 ммоль), і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 16 годин.Реакцію розподіляли між водою та диетилетером, та водний шар екстрагували диетилетером.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мад5О, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (8-5).Етап 6: 1-(З-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-(піридин-2-ілметокси)-1 Н-індол-2-іл|-2-метил- пропан-2-ол До В-5 (0,05 г, 013 ммоль) у ДМФ (3 мл) додавали цезій карбонат (0,21 г, 0,65 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і тоді додавали 1-хлор-4-хлорметилбензол (0,03 г, 0,20 ммоль) та тетрабутиламоній йодид (0,05 г, 0,13 ммоль), і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.Реакцію розподіляли між водою та ЕІЮАс, та водний шар екстрагували ЕТОАс.Комбіновані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О5х, фільтрували, концентрували та очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексани), що дає бажану сполуку (8-6). Мас-спектрометричні дані сполуки 1-4, сполуки 1-5 та сполуки 1-6 показано в таблицях 1-4. Примітки: Для сполуки 1-4, Сполуки 1-5, та Сполуки 1-6 після етапу 6 проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі, що дає сполуку В-6Бр, як описано в прикладі 5, етап 2. Схема С: питну В ї хи оо в й а ее лк в а тоо а ще БВ ШНКЯ, Мо дшею чи, 00 Мово, НОВО, вічене ! тя х7 ДЕ й х пк, щк ВТК ше г хе ша мох. «воец ОО ши а НН: в х аа АКА ААААА корки КЕ КОЖ х и Шо Ше сно я що ТОЖ Я Й Б ; жи т ум фе ях вт кеш: м шк МОЯ . ті ї вн дж ля хх фури І ї меню покер ие Х шк М деки МВ ни НЯ МЕ ЮНА У ОСЬ тиЕ я х ники ОАЕ й : на р; і хо, х їй ск Переклад підписів на схемі С: (оЇцепе - толуол; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ;ю КТ - до кімнатної температури Приклад З (Х-СІ): (5)-2-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-кабокси-2-метил-пропіл)-1-(4-хлоро-бензил)-1 Н- індол-5-ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер Етап 1: М-(4-Хлор-бензил)-М-(4-метокси-феніл)-гідразин гідрохлорид Розчин 4-метоксифенілгідразингідрохлориду (10,0 г, 57,3 ммоль), 4-хлорбензилхлориду (9,2 г, 57,2 ммоль), тетрабутиламоній броміду (3,7 г, 11,5 ммоль), та дізопропілетиламіну (20 мл, 115 ммоль) в СНоСі» (250 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом кількох діб.Реакційну суміш розбавляли водою та органічний шар сушили над Мд5оО5х, фільтрували та концентрували.Залишок вкладали в толуол (200 мл) та диетилетер (100 мл), та додавали 1 еквівалент 4М НОСІ в діоксані при 0"С.Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і тоді випарювали до сухого стану, що дає бажаний продукт (С-1; ХІІ) як пурпурну тверду речовину.Етап 2: 3-11-(4-Хлор-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-метокси-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер б-1 (16 г, 57,3 ммоль), етил 5-(т-бутилтіо)-2,2-диметил-4-оксо-пентаноат (отриманий згідно із процедурами, описаними в патенті США 5,288,743 видан.Беб 22, 1994; 14,8 г, 57,3 ммоль), Маодс (5,2 г) в толуолі (120 мл) та НОАс (66 мл) перемішували при кімнатній температурі в темноті протягом 5 діб.Суміш розподіляли між ЕІАс та водою, та органічний шар перемішували із твердим Мансоз, фільтрували, та випарювали.Залишок очищали на силікагелі (0-55906 СНоСіІ» в гексанах), та відокремлений продукт перекристалізовували з гексанів, що дає бажаний продукт (С-2; ХЕСІ). Етап 3: 3-11-(4-Хлор-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер Алюміній хлорид (0,820 г 6,15 ммоль) суспендували в трет-бутилтіолі (1,5 мл, 16 ммоль) та охолоджували до 0"С.С-2 (1,0 г, 2,0 ммоль), додавали в СНесСі» (2,4 мл), та реакції дозволяли нагрітися до кімнатної температури.Після З годин реакцію піддавали аналізу ТРХ, потому розчин розбавляли СНесі» та промивали охолодженим льодом 1095 водним розчином НСІ.Водний шар екстрагували три рази СНесі»,комбіновані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (С- 3; ХЕСІ) як безбарвну піну.Етап 4: (5)-2-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-2-(2-етоксикарбоніл-2-метил-пропіл)-1Н-індол-5- ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер До 3-11-(4-Хлор-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-Індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (0-3; 0,5 г, 1,05 ммоль) у ДМФ (2,5 мл) додавали М-ВОС-(5)-2-(толуол-4- сульфонілоксиметил)піролідину ( 0,39 г, 1,10 ммоль) та С52СОз (0,69 г, 2,1 ммоль). Реакцію перемішували при 45"С протягом 2 годин, і тоді додавали каталітичний калій йодид та реакцію нагрівали до 60"С протягом ночі.Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс, промивали водою, сушили над Маг25О»:, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі (0-1595 ЕАСс в гексанах), що дає бажаний продукт (С-4; Х:АСІ). Етап (5: (5)-2-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-карбокси-2-метил-пропіл)-1-(4-хлор-бензил)-1Н-індол-5- ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер Естер з етапу 4 (0,16 г, 0,26 ммоль) розчиняли в Меон (1 мл), ТГФф (1 мл) та воді (1 мл). Додавали літій гідроксид (0,6 г, 1,43 ммоль), та реакцію нагрівали протягом 12 годин поки вихідний матеріал не було видно при аналізі ТРХ.Реакцію розбавляли водою, підкислювали до рН 5 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАбс.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі (0-4095 ЕОАс в гексанах), що дає бажаний продукт (С-5; ХАСІ). схема її: НО си В, па ЕК Р Ох Зм ся лечо Раслжювь Кол -айсем о А-ФОЖ Оті й ПАН м х За Кк - Ж, . К їі в ще фі І НО й і: І пк п о а Ж-»х попав не шани пут ВЩРРЕЦ.КАС НМ 00 А-ФОЕ СВК БИЧ СВК НАУ ме 7 БМК поро р й шк ВЕ її й Й В шк й й т ч АД Ще МОВ маси ДИ щі што р ! но р.З ей Й Мая ТЗ їьа Переклад написів на схемі 0: 1,4-діохапе - 1,4-діоксан; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ.Приклад 4: Отримання сполуки 2-23, сполуки 2-24, сполуки 2-31, сполуки 2-32, сполуки 2-33, сполуки 2- 76, сполуки 2-77, сполуки 2-78, сполуки 2-79, сполуки 2-80, сполуки 2-81, сполуки 2-82, сполуки 2-84, сполуки 2-85, сполуки 2-99, сполуки 2-100, сполуки 2-101, сполуки 2-104, сполуки 2-108, сполуки 2-122, сполуки 2-135, сполуки 2-141, сполуки 2-148, сполуки 2-149, сполуки 2-150, сполуки 2-151, сполуки 2-156, сполуки 2-183, сполуки 2-184, сполуки 2-188, сполуки 2-189, сполуки 2-190, сполуки 2-191, сполуки 2-192, сполуки 2-193, сполуки 2-197, сполуки 2-198, сполуки 2-199, сполуки 2-200, сполуки 2-201, сполуки 2-202, сполуки 2-203, сполуки 2-204, сполуки 2-205; сполуки 2-207, сполуки 2-208, сполуки 2-209, сполуки 2-210, сполуки 2-211, сполуки 2-212, сполуки 2-213, сполуки 2-214, сполуки 2-215, сполуки 2-216, сполуки 2-217, сполуки 2-218, сполуки 2-219, сполуки 2-220, сполуки 2-221, сполуки 2-222, сполуки 2-223, сполуки 2-224, сполуки 2-225, сполуки 2-226, сполуки 2-227, сполуки 2-228, сполуки 2-229, сполуки 2-230, сполуки 2-231, сполуки 2-232, сполуки 2-233, сполуки 2-234, та сполуки 4-2.Сполуку 2-23, сполуку 2-24, сполуку 2-31, сполуку 2-32, сполуку 2-33, сполуку 2-76, сполуку 2-77, сполуку 2-78, сполуку 2-79, сполуку 2-80, сполуку 2-81, сполуку 2-82, сполуку 2-84, сполуку 2-85, сполуку 2- 99, сполуку 2-100, сполуку 2-101, сполуку 2-104, сполуку 2-108, сполуку 2-122, сполуку 2-135, сполуку 2-141, сполуку 2-148, сполуку 2-149, сполуку 2-150, сполуку 2-151, сполуку 2-156, сполуку 2-183, сполуку 2-184, сполуку 2-188, сполуку 2-189, сполуку 2-190, сполуку 2-191, сполуку 2-192, сполуку 2-193, сполуку 2-197, сполуку 2-198, сполуку 2-199, сполуку 2-200, сполуку 2-201, сполуку 2-202, сполуку 2-203, сполуку 2-204, сполуку 2-205; сполуку 2-207, сполуку 2-208, сполуку 2-209, сполуку 2-210, сполуку 2-211, сполуку 2-212, сполуку 2-213, сполуку 2-214, сполуку 2-215, сполуку 2-216, сполуку 2-217, сполуку 2-218, сполуку 2-219, сполуку 2-220, сполуку 2-221, сполуку 2-222, сполуку 2-223, сполуку 2-224, сполуку 2-225, сполуку 2-226, сполуку 2-227, сполуку 2-228, сполуку 2-229, сполуку 2-230, сполуку 2-231, сполуку 2-232, сполуку 2-233, сполуку 2-234, та сполуку 4-2, отримували як показано в схемі Ю.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі О, описано в синтезі 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І|4-(6- метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти (сполука 2-141).Етап 1: 3-(3-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1-І4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)- бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерФенол із прикладу 3, етапу З (С-3, ХеВг; 35,0 г, 67,5 ммоль), біс(пінаколато)дибор (Сотрбрі-Віоск5; 25,0 г, 98,4 ммоль), та КОАс (19,9 г, 209,1 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (350 мл) та дегазували М2 протягом 30 хвилин.Додавали Расігаррі (2,5 г, 3,1 ммоль), та реакційну суміш дегазували додатково 30 хвилин М». Реакцію нагрівали при 857С протягом ночі.Реакційну суміш розподіляли між водою та ЕЮАс, Водний шар екстрагували три рази ЕІЮОАс, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Мао», фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (1595 ЕАс в гексанах), що дає бажаний продукт (0-1, 33,5 г).Етап 2: 3-(3-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естер0-1 (25,34 г. 44,8 ммоль), 5-бром-2-метоксипіридин (Сотрі-ріоск5; 10,9 г, 70,3 ммоль), та К»2СОз (15,5 г, 112,1 ммоль) розчиняли в ОМЕ (300 мл) та воді (150 мл) та дегазували М2 протягом 30 хвилин.Додавали РА(РРз)а (1,6 г, 1,4 ммоль), та реакційну суміш дегазували М» протягом додаткових 15 хвилин.Розчин нагрівали до 80"С протягом ночі, і тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕЮАсС і водою.Водний шар екстрагували З рази ЕОАс, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-895 ЕАсС в гексанах), що дає бажаний продукт (0-2, 23,7 г).Етап 3: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерДо 3-(3-трет-Бутилсульфаніл-5-гідроксил-1-І4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензилі-1 Н-індол-2-іл)-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (0-2; 6,5 г, 11,9 ммоль) в Месм (75 мл) додавали 2-бромметил-б- флуор-хінолін (3,14 г. 13,1 ммоль) та С52СОз (9,7 г, 29,8 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого РХМСОС показало повноту реакції.Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою, Водний шар екстрагували ЕАс та комбіновані органічні шари сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі (0 - 2595 ЕОАсС в гексанах), що дає бажаний продукт (0-3, 7,6 г).Етап 4: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота0-3 (6,58 г, 9,3 ммоль) розчиняли в Меон (36 мл), ТГФ (75 мл) та воді (36 мл). Додавали літій гідроксид (2,42 г, 57,7 ммоль), та реакцію нагрівали при 60"С протягом 6 годин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.Реакцію розбавляли водою, підкислювали до рН 5 лимонною кислотою та екстрагували ЕЮАс.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.Залишок обробляли гексаном:ЕюАс (9:1) протягом ночі, та фільтрували, що дає бажаний продукт (0-4, 5,9 г).Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-23, сполуки 2-24, сполуки 2-31, сполуки 2-32, сполуки 2-33, сполуки 2-76, сполуки 2-77, сполуки 2-78, сполуки 2-79, сполуки 2-80, сполуки 2-81, сполуки 2-82, сполуки 2- 84, сполуки 2-85, сполуки 2-99, сполуки 2-100, сполуки 2-101, сполуки 2-104, сполуки 2-108, сполуки 2-122, сполуки 2-135, сполуки 2-141, сполуки 2-148, сполуки 2-149, сполуки 2-150, сполуки 2-151, сполуки 2-156, сполуки 2-183, сполуки 2-184, сполуки 2-188, сполуки 2-189, сполуки 2-190, сполуки 2-191, сполуки 2-192, сполуки 2-193, сполуки 2-197, сполуки 2-198, сполуки 2-199, сполуки 2-200, сполуки 2-201, сполуки 2-202, сполуки 2-203, сполуки 2-204, сполуки 2-205; сполуки 2-207, сполуки 2-208, сполуки 2-209, сполуки 2-210, сполуки 2-211, сполуки 2-212, сполуки 2-213, сполуки 2-214, сполуки 2-215, та сполуки 4-2, показано в таблицях 1-4.Примітки:Для сполуки 2-33 протягом етапу З також алкілували імідазол, що дає кінцевий продукт.Для сполуки 2- 79 протягом етапу 4, етил-естер попередника також гідролізували, що дає кислоту в кінцевому продукті.Для сполуки 2-80 після етапу З кетон у попереднику відновлювали натрій боргідридом, що дає спирт у кінцевому продукті.Для сполуки 2-100 протягом етапу також гідролізували 4 б-флуорпіридиніл у попереднику, що дає 6- метоксипіридиніл у кінцевому продукті.Для сполуки 2-104 після етапу З проводили поперечно-сполучну реакцію Сузукі на 6-бромпіридинілі у попереднику, що дає 6б-циклопропілпіридиніл у кінцевому продукті, як описано в прикладі 5, етап 2.Для сполуки 4-2, етап З не виконували.Схема МО шк ше й що щі ше ей ОО яьх щі Оу ше ли Шк Своє ВАМ мо де-осЬКІ м и ОоМЕ ге ни ее Мей п а В ВК СА жене Ка Ша с ВЖЕ РНОю КИ и чі ре сс Ма МЕ, В.О р Не Бе но Х кожи й - о сином, М а що н КЕ 4Переклад написів на схемі Е: ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФ.Приклад 5: Отримання сполуки 2-30, сполуки 2-64, сполуки 2-73, сполуки 2-87, сполуки 2-88, сполуки 2- 97, сполуки 2-107, та сполуки 2-121.Сполуку 2-30, сполуку 2-64, сполуку 2-73, сполуку 2-87, сполуку 2-88, сполуку 2-97, сполуку 2-107, та сполуку 2-121 отримували як показано в схемі Е.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Е, описано в синтезі 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-5-(5-метил-піридин-2- ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонова кислота (сполука 2-73).Етап 1: 3-П1-(4-Бром-бензил)-З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естерДо 3-І1-(4-Бром-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (0-3; 0,25 г, 0,48 ммоль) у ДМФ (2 мл) додавали 2-хлорметил-5-метил-піридин гідрохлорид (0,13 г, 0,72 ммоль), С52СОз (0,39 г, 1,21 ммоль), та каталітичний тетрабутиламоніййодид.Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого способом РХМС показано повноту реакції.Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою, водний шар екстрагували Е(ОАсС, та комбіновані органічні шари сушили над Мд5О5», фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-1595 ЕЮАсС в гексанах), що дає додатковий бажаний продукт (Е-1, 0,30 г).Етап 2: 3-(З3-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерЕ-1 (0,06 г, 0,10 ммоль), 2-метокси-піридин-5-борна кислота (0,02 г, 0,14 ммоль) та КоСОз (0,03 г, 0,24 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1 мл) та воді (0,5 мл) та дегазували М2 протягом 10 хвилин.Додавали РА(РРПз)4 (0,01 г, 0,01 ммоль), та реакційну суміш дегазували Мг2 протягом додаткових 10 хвилин.Розчин нагрівали до 80"С протягом 4 годин, і тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕАсС та водою.Водний шар екстрагували З рази Е(Ас, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над МБО, фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-5095 ЕЮАс в гексанах), що дає бажаний продукт (Е-2).Етап 3: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислотаБ-2 (0,22 г, 0,91 ммоль) розчиняли в Мен (0,1 мл), ТГФ (0,1 мл) та воді (0,1 мл). Додавали 1М водний розчин (0,1 мл) літій гідроксиду, та реакцію нагрівали при 60"С протягом 4 годин до визначення способом РХМС відсутності вихідного матеріалу.Реакцію розбавляли водою та ЕАс, підкислювали лимонною кислотою до рН 5 та екстрагували ЕТОАс.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Ма5оО, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (Е-4).Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-30, сполуки 2-64, сполуки 2-73, сполуки 2-87, сполуки 2-88, сполуки 2-97, сполуки 2-107, та сполуки 2-121 показано в таблицях 1-4.Примітки:Для сполуки 2-64 етапи 2 та З проводили у зворотному порядку.Для сполуки 2-87 протягом етапу З також гідролізували 5-ціанопіридил у попереднику, що дає 5- кабамоїлпіридил у кінцевому продукті.Для сполуки 2-88 етапи 2 та З проводили у зворотному порядку.Для сполуки 2-97 протягом етапу З також гідролізували б-ціанопіридил у попереднику, що дає 6- кабамоїлпіридил у кінцевому продукті.Схема Є: ше З - од М не а, щи «РА о Ша у щі т пд | на х в вк Тов в пох Шу а, в Ше ши ж пон нь І : их, п нн см расьсов, Од одер с-сод РЕМ.ККУ З еанохата ті й МЕ МО Мей о-8 кт яв г КА і В нн и Я сит ДОВ май - 7 СОН мл но я вк в ка ваПереклад написів на схемі Е: 1,4-діохапе - 1,4-діоксан; ОМЕ - ДМФ; ТНЕ - ТГФПриклад 6: Отримання сполуки 2-1, сполуки 2-2, сполуки 2-3, сполуки 2-4, сполуки 2-5, сполуки 2-6, сполуки 2-7, сполуки 2-17, сполуки 2-18, сполуки 2-20, сполуки 2-34, сполуки 2-39, сполуки 2-41, сполуки 2- 43, сполуки 2-47, сполуки 2-55, сполуки 2-65, сполуки 2-67, сполуки 2-68, сполуки 2-90, сполуки 2-91, сполуки 2-92, сполуки 2-93, сполуки 2-94, сполуки 2-95, сполуки 2-96, сполуки 2-98, сполуки 2-102, сполуки 2-103, сполуки 2-105, сполуки 2-106, сполуки 2-109, сполуки 2-110, сполуки 2-111, сполуки 2-112, сполуки 2- 113, сполуки 2-114, сполуки 2-115, сполуки 2-116, сполуки 2-117, сполуки 2-118, сполуки 2-119, сполуки 2- 120, сполуки 2-125, сполуки 2-126, сполуки 2-127, сполуки 2-128, сполуки 2-129, сполуки 2-130, сполуки 2- 131, сполуки 2-136, сполуки 2-137, сполуки 2-138, сполуки 2-139, сполуки 2-140, сполуки 2-142, сполуки 2- 143, сполуки 2-144, сполуки 2-145, сполуки 2-146, сполуки 2-147, сполуки 2-157, сполуки 2-158, сполуки 2- 159, сполуки 2-160, сполуки 2-161, сполуки 2-162, сполуки 2-164, сполуки 2-165, сполуки 2-166, сполуки 2- 167, сполуки 2-168, сполуки 2-169, сполуки 2-171, сполуки 2-172, сполуки 2- 173, сполуки 2-174, сполуки 2- 175, сполуки 2-176, сполуки 2-177, сполуки 2-178, сполуки 2-179, сполуки 2-180, сполуки 2-181, сполуки 2- 182, сполуки 2-185, сполуки 2-186 та сполуки 2-187.Сполуку 2-1, сполуку 2-2, сполуку 2-3, сполуку 2-4, сполуку 2-5, сполуку 2-6, сполуку 2-7, сполуку 2-17, сполуку 2-18, сполуку 2-20, сполуку 2-34, сполуку 2-39, сполуку 2-41, сполуку 2-43, сполуку 2-47, сполуку 2- 55, сполуку 2-65, сполуку 2-67, сполуку 2-68, сполуку 2-90, сполуку 2-91, сполуку 2-92, сполуку 2-93, сполуку 2-94, сполуку 2-95, сполуку 2-96, сполуку 2-98, сполуку 2-102, сполуку 2-103, сполуку 2-105, сполуку 2-106, сполуку 2-109, сполуку 2-110, сполуку 2-111, сполуку 2-112, сполуку 2-113, сполуку 2-114, сполуку 2-115, сполуку 2-116, сполуку 2-117, сполуку 2-118, сполуку 2-119, сполуку 2-120, сполуку 2-125, сполуку 2-126, сполуку 2-127, сполуку 2-128, сполуку 2-129, сполуку 2-130, сполуку 2-131, сполуку 2-136, сполуку 2-137, сполуку 2-138, сполуку 2-139, сполуку 2-140, сполуку 2-142, сполуку 2-143, сполуку 2-144, сполуку 2-145, сполуку 2-146, сполуку 2-147, сполуку 2-157, сполуку 2-158, сполуку 2-159, сполуку 2-160, сполуку 2-161,сполуку 2-162, сполуку 2-164, сполуку 2-165, сполуку 2-166, сполуку 2-167, сполуку 2-168, сполуку 2-169, сполуку 2-171, сполуку 2-172, сполуку 2-173, сполуку 2-174, сполуку 2-175, сполуку 2-176, сполуку 2-177, сполуку 2-178, сполуку 2-179, сполуку 2-180, сполуку 2-181, сполуку 2-182, сполуку 2-185, сполуку 2-186 та сполуку 2-187 отримували як показано в схемі Р.Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Е, описано в синтезі 3-(З-трет-бутилсульфаніл-5-(6-флуоро-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)- бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти (сполука 2-140).Етап 1: 3-П1-(4-Бром-бензил)-З-трет-бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1Н-індол-2-іл|-2,2- диметил-пропіонової кислоти етил-естерДо 3-І1-(4-Бром-бензил)-3-трет-бутилсульфаніл-5-гідроксил-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естеру (С-3; 2,0 г, 3,9 ммоль) в Месм (25 мл) додавали 2-бромметил-б-флуор-хінолін (1,0 г, 4,2 ммоль) та С52СОз (2,5 г, 7,7 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого способом РХМС показано повноту реакції.Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою, водний шар екстрагували ЕОАс, та комбіновані органічні шари сушили над Моа5О»4, фільтрували та концентрували.Залишок перекристалізовували в ЕОАс:гексані, що дає бажаний продукт (Е-1, 1,9 г). Фільтрат концентрували та очищали на силікагелі (0-1595 ЕТОАс в гексанах), що дає додатковий 1 г Б-1.Етап 2: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(6-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил- І1,3,2Ідіоксаборолан-2-іл)-бензилі-1 Н-індол-2-ілу-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерЕ-1 (1,0 г, 1,5 ммоль), біс(пінаколато)дибор (Сотрі-Віоск5; 1,1 г, 4,3 ммоль), та КОАс (0,44 г. 4,5 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (15 мл) та дегазували М» протягом 10 хвилин у герметизованій посудині.Додавали Расігаррі (0,13 г, 0,16 ммоль) та реакційну суміш дегазували додаткових 10 хвилин М»г2. Посудину герметизували та реакцію нагрівали при 957С протягом ночі.Реакційну суміш розподіляли між водою та ЕАс, водний шар екстрагували три рази Е(Ас, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-2095 ЕТЮАс в гексанах), що дає бажаний продукт (БЕ-2).Етап 3: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естерЕ-2 (0,25 г, 0,35 ммоль), 2-бром-6б-метоксипіридин (0,09 г, 0,48 ммоль) та К»СО»з (0,15 г, 1,05 ммоль) розчиняли в ОМЕ (3,5 мл) та воді (1,8 мл) і дегазували М» протягом 10 хвилин.Додавали РА(РРПз)4 (0,06 г, 0,05 ммоль), та реакційну суміш дегазували М» протягом додаткових 10 хвилин.Розчин нагрівали до 8570 протягом 4 годин, і тоді охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕІАс та водою.Водний шар екстрагували З рази ЕІЮАсС, комбіновані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Ма5о», фільтрували та концентрували.Сирий матеріал очищали на силікагелі (0-2595 ЕАс в гексанах), що дає бажаний продукт (Б-3).Етап 4: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-(б-флуор-хінолін-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-2-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислотаЕ-3 (0,22 г, 0,391 ммоль) розчиняли в Меон (1,5 мл), ТГФ (3 мл) та воді (1,5 мл). Додавали літій гідроксид (0,08 г, 1,9 ммоль), та реакцію нагрівали при 60"С протягом 3,5 годин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.Реакцію розбавляли водою, підкислювали лимонною кислотою до рн 5 та екстрагували ЕЮАс.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (Е-4).Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-1, сполуки 2-2, сполуки 2-3, сполуки 2-4, сполуки 2-5, сполуки 2-6, сполуки 2-7, сполуки 2-17, сполуки 2-18, сполуки 2-20, сполуки 2-34, сполуки 2-39, сполуки 2-41, сполуки 2-43, сполуки 2-47, сполуки 2-55, сполуки 2-65, сполуки 2-67, сполуки 2-68, сполуки 2-90, сполуки 2-91, сполуки 2-92, сполуки 2-93, сполуки 2-94, сполуки 2-95, сполуки 2-96, сполуки 2-98, сполуки 2-102, сполуки 2-103, сполуки 2-105, сполуки 2-106, сполуки 2-109, сполуки 2-110, сполуки 2-111, сполуки 2-112, сполуки 2- 113, сполуки 2-114, сполуки 2-115, сполуки 2-116, сполуки 2-117, сполуки 2-118, сполуки 2-119, сполуки 2- 120, сполуки 2-125, сполуки 2-126, сполуки 2-127, сполуки 2-128, сполуки 2-129, сполуки 2-130, сполуки 2- 131, сполуки 2-136, сполуки 2-137, сполуки 2-138, сполуки 2-139, сполуки 2-140, сполуки 2-142, сполуки 2- 143, сполуки 2-144, сполуки 2-145, сполуки 2-146, сполуки 2-147, сполуки 2-157, сполуки 2-158, сполуки 2- 159, сполуки 2-160, сполуки 2-161, сполуки 2-162, сполуки 2-164, сполуки 2-165, сполуки 2-166, сполуки 2- 167, сполуки 2-168, сполуки 2-169, сполуки 2-171, сполуки 2-172, сполуки 2- 173, сполуки 2-174, сполуки 2- 175, сполуки 2-176, сполуки 2-177, сполуки 2-178, сполуки 2-179, сполуки 2-180, сполуки 2-181, сполуки 2- 182, сполуки 2-185, сполуки 2-186 та сполуки 2-187 показано в таблицях 1-4.Примітки:Для сполуки 2-17 протягом етапу 4 також гідролізували б-метоксипіридазиніл у попереднику, що дає 6- гідроксипіридазиніл у кінцевому продукті.Для сполуки 2-172 після етапу 2, З-трет-бутилсульфаніл у попереднику окиснювали м- хлорпероксибензойною кислотою, що дає 2-метилпропан-2-сульфоніл у кінцевому продукті.Для сполуки 2-173 після етапу 2, компонент З-трет-бутилсульфанілу в попереднику окиснювали м- хлорпероксибензойною кислотою, що дає компонент 2-метилпропан-2-сульфінілу у кінцевому продукті.Схема: ві ОК ТА що УК ха М Й вия Ж денну ня я у ух фр. їй х СК шк РЕК ЧА Ук м а х у РУ ще Ви їх ВТ. ек З сЕ "ДЗ ЗЕ й й ща Й Но їм щ-еВ3 Переклад написів на схемі 0: ТНЕ - ТГФ Приклад 7: 3-(5-((5)-1-Ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметокси)-З-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(б-метокси- піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-Індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота Етап 1: 3-(З-трет-Бутилсульфаніл-5-|(5)-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-г2-ілуметокси|-1-(4-(б-метокси-піридазин- З-іл)-бензил|-1Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер (5)-2-(З-трет-Бутилсульфаніл-2-(2-етоксикарбоніл-2-метил-пропіл)-1-(4-(б-метокси-піридазин-3-іл)- бензилі|-1Н-індол-5-ілоксиметил)-2,3-дигідро-індол-1-карбонової кислоти трет-бутил-естер, (0,23 г, 0,30 ммоль) розчиняли в СНеСі2 (1,5 мл). Додавали ТРА (1,5 мл) та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.Розчин концентрували у вакуумі, та сирий продукт (0-1) застосовували далі без очищення.Етап 2: 3-5-(5)-1-Ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметокси)-З-трет-бутилсульфаніл-1-|4-(б-метокси- піридазин-3-іл)-бензилі|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер (1-1 (0,30 ммоль) розчиняли в СНесі» (1 мл). Додавали діїзопропілетиламін (0,5 мл), а потім - оцтовий ангідрид (33 мкл, 0,35 ммоль), та реакцію перемішували при кімнатній температурі до визначення способом РХМС відсутності вихідного матеріалу.Реакцію розбавляли СНоСіІ»г та МеонН, концентрували, перерозчиняли в СНоСі» та промивали водою, сушили над Ма»25О:, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт ((-2). Етап 3: 3-(5-((5)-1-Ацетил-2,3-дигідро-1 Н-індол-2-ілметокси)-3- трет-бутилсульфаніл-1-|4-(б-метокси- піридазин-3-іл)-бензил|-1 Н-Індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота (5-2 (0,05 г, 0,07 ммоль) розчиняли в Меон (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) та воді (0,5 мл). Додавали літій гідроксид (0,03 г, 0,7 ммоль), та реакцію нагрівали при 60"С протягом 6 годин до відсутності вихідного матеріалу згідно з аналізом ТРХ.Реакцію розбавляли водою, підкислювали лимонною кислотою до рн 5 та екстрагували ЕЮАс.Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували.Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (0-3). Схема КН: НЯ хх, ная АС В о я її -е 3 де ау носно шен АЮ СНАХ, х Го3 а х дру кі Ус в ге цЦА ді хи т шу Мав, ві пилу мок Кошти ТА, СН М шен Ле я М МК, ве М Уне КЗ ща но ща НАХ ешї в - чн Ов п дм М НА Переклад написів на схемі Н: ТРА -ТФА; ТНЕ - ТГФПриклад 8: Отримання сполуки 2-8, сполуки 2-9, сполуки 2-10, сполуки 2-11, сполуки 2-12, сполуки 2-13, сполуки 2-14, сполуки 2-15, сполуки 2-16, сполуки 2-22, сполуки 2-25, сполуки 2-26, сполуки 2-27, сполуки 2- 28, сполуки 2-29, сполуки 2-123, сполуки 2-124; сполуки 2-132, сполуки 2-133, сполуки 2-134; сполуки 2-163, сполуки 2-170 та сполуки 2-194. Сполуки 2-8, сполуки 2-9, сполуки 2-10, сполуки 2-11, сполуки 2-12, сполуки 2-13, сполуки 2-14, сполуки 2-15, сполуки 2-16, сполуки 2-22, сполуки 2-25, сполуки 2-26, сполуки 2-27, сполуки 2-28, сполуки 2-29, сполуки 2-123, сполуки 2-124; сполуки 2-132, сполуки 2-133, сполуки 2-134; сполуки 2-163, сполуки 2-170 та сполуки 2-194 отримували як показано в схемі Н. Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Н, описано в синтезі 3-(5-(бензотіазол-2-ілметокси)-3-цдциклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|- 1Н-індол-2-ілІ)-2,2-диметил-пропіонової кислоти (сполука 2-124). Етап 1: 3-(5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)-2,2-диметил- пропіонової кислоти етил-естер Алюміній хлорид (0,18 г, 1,37 ммоль) суспендували в СНеосі?» (1 мл) та воді (19 мкл, 1,0 ммоль) додавали повільно при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 5 хвилин і тоді охолоджували до 0"С. 3- (5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-трет-бутилсульфаніл-1-(4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензил|-1 Н-індол-2-іл)- 2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер (0,12 г, 0,17 ммоль) додавали в СНоСіг (1 мл), та реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Коли не спостерігали наявність вихідного матеріалу способом ТРХ, додавали воду та суміш екстрагували СНесСі». Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали, що дає бажаний продукт (Н-1). Етап 2: 3-5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутанкарбоніл-1-І4-(б-метокси-піридин-З3-іл)-бензил|-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер До Н-1 (0,10 г, 0,17 ммоль) у дихлоретані (5 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (57 мкл, 0,50 ммоль) та алюміній хлорид (0,09 г, 0,66 ммоль). Реакцію нагрівали під Мо протягом 1,5 годин і тоді охолоджували до кімнатної температури та гасили насиченим водним калій натрій тартратом. Суміш екстрагували ЕАс, та комбіновані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували, концентрували та очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (Н-2). Етап 3: 3-5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі|-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти етил-естер Н-2 (0,05 г, 0,08 ммоль) суспендували в СНосСі», та краплями додавали натрій боргідрид (0,03 г, 0,8 ммоль) в ТРА (1 мл) та СНесі» (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, і тоді гасили водою та підлужували твердими гранулами Маон. Суміш екстрагували СНеосі», та комбіновані органічні шари сушили над Ма5О, фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі, що дає бажаний продукт (Н-3). Етап 4: 0 3-5-(Бензотіазол-2-ілметокси)-3-циклобутилметил-1-І4-(б-метокси-піридин-3-іл)-бензилі-1 Н- індол-2-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота Н-З (0,03 г, 0,04 ммоль) розчиняли в Меон (0,5 мл) та ТГФ (0,5 мл). Додавали водний літій гідроксид (1М, 0,5 мл), та реакцію нагрівали при 60"7С протягом 4 годин до визначення способом РХМС відсутності вихідного матеріалу. Реакцію розбавляли водою, підкислювали лимонною кислотою до рН 5 та екстрагували ЕЮАс. Поєднані органічні шари промивали водою, сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували, що дає бажаний продукт (Н-4). Мас-спектрометричні дані для сполуки 2-8, сполуки 2-9, сполуки 2-10, сполуки 2-11, сполуки 2-12, сполуки 2-13, сполуки 2-14, сполуки 2-15, сполуки 2-16, сполуки 2-22, сполуки 2-25, сполуки 2-26, сполуки 2- 27, сполуки 2-28, сполуки 2-29, сполуки 2-123, сполуки 2-124; сполуки 2-132, сполуки 2-133, сполуки 2-134; сполуки 2-163, сполуки 2-170, та сполуки 2-194, показано в таблицях 1-4. (0035) Примітки: Для сполуки 2-8 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-9 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-10 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-11 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-12 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-15 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-16 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-25 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-26 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-27 проводили тільки етапи 1 та 4. Для сполуки 2-28 проводили тільки етапи 1, 2, та 4. Для сполуки 2-123 проводили тільки етапи 1, 2, та 4.Схема Є Я осв, КУ НХК, Ка ХВ, ри ТУ СН. ПЕ їз ХВ. с м ЕЗ ма Со Ка ВКМ. манСо» ж й хх Вк рневі ВЕ МН, І 7 МАМ, Ми М ся СЕ: що ; їх М ше ! 7 ї-й ке Переклад написів на схемі І: ОМЕ - ДМФ Приклад 9: Отримання сполуки 1-1, сполуки 1-3, сполуки 1-7, сполуки 1-8, сполуки 1-9, сполуки 1-10, сполуки 1-11, сполуки 1-12, сполуки 1-13, сполуки 1-14 та сполуки 1-15. Сполуки 1-1, сполуки 1-3, сполуки 1-7, сполуки 1-8, сполуки 1-9, сполуки 1-10, сполуки 1-11, сполуки 1- 12, сполуки 1-13, сполуки 1-14 та сполуки 1-15. отримували як описано в схемі І. Детальний приклад умов реакцій, показаних у схемі Н описано в синтезі 3-(З-трет-бутилсульфаніл-1-(4-хлоро-бензил)-5-ізопропіл-1 Н- індол-2-іл|-М-(2-гідрокси-етил)-2,2-диметил-пропіонаміду. Етап 1: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-ізопропіл-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіоніл хлорид До 3-ІЗ-трет-бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-ізопропіл-1 Н-індол-2-іл|-2,2-диметил-пропіонової кислоти (отримана згідно із процедурами, описаними в патенті США 5,081,138 видан. дап 14, 1992; 0,25 г, 0,53 ммоль) суспендованої в СНесСі» (5 мл) додавали оксалілхлорид (48 мкл, 0,56 ммоль) та каталітичнийДМФ. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і тоді концентрували, що дає 1-1, який застосовували далі без очищення. Етап 2: 3-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-1-(4-хлор-бензил)-5-ізопропіл-1 Н-індол-2-іл|-М-(2-гідроксил-етил)-2,2- диметил-пропіонамід До 1-1 (0,18 ммоль) в СНоСі» додавали триетиламін (0,1 мл, 0,70 ммоль) та 2-аміноетанол (10 мкл, 0,19 ммоль). Реакцію перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі й тоді концентрували та очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексани), що дає бажаний продукт (І-2). Етап 3: 5-(4-(ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2,2-диметил-пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-індол-1-ілметилі- феніл)-(1,3,оксадіазол-2-іламін До 4-ІЗ-трет-Бутилсульфаніл-2-(2,2-диметил-пропіл)-5-(піридин-2-ілметокси)-індол-1-ілметил|-бензойної кислоти гідразиду (0,05 г, 0,10 ммоль) у ДМФ (1 мл) додавали С-(ді-імідазол-1-іл)у-метиленамін (0,08 г, 0,50 ммоль), та реакцію нагрівали при 85"7С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між водою та ЕТОАс. Водний шар екстрагували Е(ОАс, та комбіновані органічні шари сушили над Ма5зо5», фільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (градієнт ЕІОАс:гексан), що дає бажаний продукт. Мас-спектрометричні дані для сполуки 1-1, сполуки 1-7, сполуки 1-8, сполуки 1-9, сполуки 1-10, сполуки 1-11, сполуки 1-12, сполуки 1-13, та сполуки 1-14, показано в таблицях 1-4. Дані ЯМР для сполуки 1-3 показано нижче. Примітки: Для сполуки 1-3, "ІН ЯМР (СОСІз) 5 8.6 (а, 1Н), 8.31 (а, 1), 7.70 (т, 2Н), 7.57 (9, 1Н), 7.38 (а, 2Н), 7.32 (а, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.08 (а, 1), 6.80 (т, 4Н), 5.41 (в, 2Н), 5.27 (в, 2Н), 3.96 (ї, 5Н), 3.57 (І, 2Н), 3.27 (в, 2Н),1.57-1.20 (т, 23Н). Для сполуки 1-7 протягом етапу 3, гідразид І-2 перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іл 1-3, застосовуючи триетилортоформіат. Для сполуки 1-8, і) гідразид І-2 отримували безпосередньо з естеру 1-4, ії) протягом етапу 3, гідразид 1І-2 перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іл І-3, застосовуючи триетилортоформіат. Для сполуки 1-9, ії) гідразид І-2 отримували безпосередньо з естеру 1-4, ії) протягом етапу З гідразид 1-2 перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іламін І-3, застосовуючи ціаногенбромід та натрій гідрокарбонат. Для сполуки 1-14 протягом етапу 3, гідразид І-- перетворювали на 1,3,4-оксадіазол-2-іламін 1-3, застосовуючи С-(ді-імідазол-1-іл)у-метиленамін. Приклад 10: Аналізи зв'язування РІГ АР Необмежувальний приклад такого аналізу зв'язування ЕГАР - наступний: Упаковані поліморфно-ядерні гранули клітин людини (1,8х109 клітини) (Віоіодіса! Зресіаійу Согрогайкоп) ресуспендували, лізували та отримували 100000 г мембран, як описано в (Спапезоп еї а!., Мої. Рнаптасої, 41, 873-879, 1992). Гранульовані при 100000 худ мембрани ресуспендували в буфері для аналізу Тгіз- Муееп (100 мМ Ттіз НСІ рН 7,4, 140 мм Масі, 2 мМ ЕОТА, 0,5 мМ ОТТ, 595 гліцерин, 0,0595 Тжееп 20), що дає концентрацію білку 50-100 мкг/мл. Суспензію мембран 10 мкл додавали до 96-коміркового міліпористого планшету, 78 мкл буферу Тгіз-Тжееп, 10 мкл ЗН МК886 або ЗН 3-(5-(пірид-2-ілметокси)-З-трет-бутилтіо-1- бензил-індол-2-іл|-2,2-диметилпропіонової кислоти (або 725 МК591 похідне Еддієг еї аї., у. Іарейеа Сотроцпаз апа Райдіорпаптасеціїсаіє, 1994, УХХХІМ, 1147)) до -30 000 імп./хвил., 2 мкл інгібітору та інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Охолодженого льодом промитого буферу 100 мкл додавали до інкубаційної суміші. Планшети тоді фільтрували та промивали Зх 200 мкл охолодженого льодом буфером Ттгіз-Туееп, сцинтиляційній відстій герметизували, додавали сцинтилянт 100 мкл, струшували протягом 15 хвилин тоді підраховували в ТорСоцпі. Специфічне зв'язування визначали як загальне радіоактивне зв'язування мінус неспецифічне зв'язування в присутності 10 мкМ МК886. Визначали ІК505, застосовуючи аналіз Стгарпраад ргізт кривих титрування ліків. Приклад 11: Аналіз інгібування І ТВи крові людини Необмежувальний приклад такого аналізу інгібування І ТВа крові людині - наступний: ІКров відбирали за згодою у волонтерів-людей у гепаринізовані трубки та 125 мкл додавали до комірок, що містять 2,5 мкл 5095 ДМСО (наповнювач) або аліквоти ліків 2,5 мкл в 5095 ДМСО. Зразки інкубували протягом 15 хвилин при 37"С. Додавали 2 мкл кальцій іонофору А23817 (до аналізу 50 мМ ДМСО із запасу розбавляли до 1,25 мМ у збалансованому сольовому розчині Ханкса (інвітроген))), розчини перемішували та інкубували протягом 30 хвилин при 37"С. Зразки центрифугували при 1,000 оберт./хвил (5200 хд) протягом 10 хвилин при 4"С, плазму видаляли та в розбавленні 1:100 визначали концентрацію /ІТВае, застосовуючи ЕГІ5А (аналітичні визначення). Концентрації ліків для отримання 5095 інгібування (ІК50'5) наповнювача ТВ. визначали нелінійною регресією (Сгарпрай Р'гібзт) 95 інгібування відносно од концентрації ліків. Приклад 12: Аналіз черевного запалення та набряку в щура Необмежувальний приклад такого черевного запалення набряку в щура - наступний: Ефективність інгібіторів біосинтезу лейкотриєну іп мімо аналізували, застосовуючи модель черевного запалення в щура. Щури Маїе Зргадое-баміеу (маса 200-300 грамів) отримували одну внутрішньочеревну(в.ч.) ін'єкцію З мл фізіологічного розчину, що містить зумосан (5 мг/мл), а потім негайно - внутрішньовенну(ім.) ін'єкцію синього барвнику Еванса (2 мл 1,595 розчину). Сполуки застосовували перорально (3 мл/кг в 0,595 метилцелюлозовім наповнювачі) за 2-4 години до ін'єкції зумосану. Через 1-2 години після ін'єкції зумосану щурів піддавали евтаназії та черевну порожнину промивали 10 мл буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВ5). Отриману рідину центрифугували при 1,200 оберт./хвил протягом 10 хвилин. Судинний набряк оцінювали квантифікацією кількості синього барвнику Еванса в надосаді, застосовуючи спектрофотометр (оптична щільність при 610 нм). Визначали І ТВа та концентрації цистеїніллейкотриєну в надосаді за допомогою ЕГІЗА. Концентрації ліків, при яких досягали 5095 інгібування витоку плазми (синій барвник Еванса) та інгібування черевного І. ТВи та цистеїніл-лейкотриєнів, можна розраховувати нелінійною регресією (сгарпраай Ртгізт) 95 інгібування відносно Іод концентрації ліків. Приклад 13: Аналіз інгібування лейкоцитів людини Необмежувальний приклад аналізу інгібування лейкоцитів людини - наступний: Кров відбирали за згодою у волонтерів-людей у гепаринізовані трубки та додавали 395 декстран, 0,990 фізіологічний розчин однакового об'єму. Після седиментації червоних клітин крові здійснювали гіпотонічний лізис залишків червоних клітин крові та лейкоцити седиментували при 1000 оберт./хвил. Гранули ресуспендовали при 1,25х10"клітин/мл та розподіляли порціями в комірки, що містять 2,5 мкл 20956 ДМСО (наповнювач) або 2,5 мкл ліків в 20956 ДМСО. Зразки інкубували протягом 5 хвилин при 37"С. та додавали 2 мкл кальцій іонофору А23817 (до аналізу 50 ММ ДМСО із запасу розбавляли до 1,25 мМ у збалансованому сольовому розчині Ханкса (інвітроген))), розчини перемішували та інкубували протягом 30 хвилин при 37"С. Зразки центрифугували при 1,000 оберт./хвил (200 хо) протягом 10 хвилин при 4"С, плазму видаляли та у розбавленні 1:4 визначали концентрацію І.ТВи, застосовуючи ЕГІЗА (Аналітичні визначення). Концентрації ліків для отримання 5095 інгібування (ІК5О) наповнювача І. ТВи визначали нелінійною регресією (сгарпрай Ргізт) 9о інгібування відносно Іод концентрації ліків. Цим способом аналізу аналізували сполуки, наведені в таблицях 1-4, в діапазоні 1 нМ - 5 мкМ. Приклад 1: Фармацевтичні композиції Приклад 14а: Парентеральна композиція Для отримання парентеральної фармацевтичної композиції, придатної для застосування ін'єкцією 100 мг водорозчинної солі сполуки будь-якої формули (с), формули (0-І) або формули (с-ІІ), розчиняли в ДМСО й тоді змішували з 10 мл 0,995 стерильного фізіологічного розчину. Суміш уводили в одиничну форму дозування, придатну для застосування ін'єкцією. Приклад 14р: Пероральна композиція Для отримання фармацевтичної композиції для перорального постачання 100 мг сполуки будь-якої формули (С), формули (0-ЇІ) або формули (0-ІЇ), змішували з 750 мг крохмалю. Суміш уводили в одиницю перорального дозування, як-то тверда желатинова капсула, яка є придатною для перорального застосування. Приклад 14с: Під'язикова композиція (твердий корж) Для отримання фармацевтичної композиції для букального постачання, як-то твердий корж, змішували 100 мг сполуки будь-якої формули (с), формули (С-Ї) або формули (9-ІЇ), змішували з 420 мг порошкового цукру, з 1,6 мл світлого зернового сиропу, 2,4 мл дистильованої води, та 0,42 мл екстракту м'яти. Суміш обережно змішували та переливали в пресформу для утворення коржу, придатного для букального застосування. Приклад 144: Композиція для інгаляції Для отримання фармацевтичної композиції для інгаляційного постачання 20 мг сполуки будь-якої формули (С), формули (0-ЇІ) або формули (0-ІЇ), змішували з 50 мг безводної лимонної кислоти та 100 мл 0,995 розчину натрій хлориду. Суміш уводили в одиницю інгаляційного постачання, як-то аерозольний апарат, що є придатним для застосування інгаляцією. Приклад 14е: Ректальна гелева композиція Для отримання фармацевтичної композиції для ректального постачання 100 мг сполуки будь-якої формули (С), формули (с0-І) або формули (С-ІЇ), змішували з 2,5 г метилцелюлози (1500 мПа), 100 мг метилпарапену, 5 г гліцерину та 100 мл очищеної води. Отриману гелеву суміш тоді вводили в одиниці ректального постачання, як-то шприці, які є придатними для ректального застосування. Приклад 14: Місцева гелева композиція Для отримання місцевої гелевої фармацевтичної композиції 100 мг сполуки будь-якої формули (5), формули (0-І) або формули (О-ІІ), змішували з 1,75 г гідроксипропілцелюлози, 10 мл пропіленгліколю, 10 мл ізопропілміристату та 100 мл очищеного спирту ОБР. Отриману гелеву суміш тоді вводили в контейнери, як-то трубки, що є придатними для місцевого застосування. Приклад 14д: Розчин офтальмічної композиції Для отримання розчину фармацевтичної офтальмічної композиції 100 мг сполуки будь-якої формули (с), формули (0-Ї) або формули (0-1), змішували з 0,9 г Масі в 100 мл очищеної води та фільтрували, застосовуючи фільтр 0,2 мікрони. Отриманий ізотонічний розчин тоді вводили в одиниці офтальмічного постачання, як-то контейнери для очних крапель, що є придатними для офтальмічного застосування. Описані тут приклади та утілення - тільки для ілюстративних цілей, та різні модифікації або зміни, запропоновані спеціалістами у рівні техніки, охоплено змістом та межами цього застосування та є у межах доданої формули винаходу. Усі публікації, патенти та заявки на патенти, цитовані тут, охоплено посиланнями. ува! Не Жов х Ж с яке Кум, і-й ї Н піддтлтттттжтяжнтин ян І ДЖЖ ; ї нижня Кк Хек, о етке КВ і тя тин, ЖЖ інаалізація дфищера У у З їхВ. Я от жу ку й о ШЕ ру роту пе МВ Ого Кен ок ї ОВ ДО Хижі. 7 ші вне ше хе Ве сах с 7 ї ЯЗ т х бдзв х НЕ во пз з ЕМК Е Б й Х, ве ОК УК ке Е ЇЇ пов Яга з ТНК ї Щі ев Хей х й гегоееттттееттт етос фін Ах хі Я З ! ккд а а ши: І ше М й ох Ка Ди вч - Бе пе крик ананоге шко і с Я зику Как Жде З пн по -нь Ко ! ВЕУ яд Я шу ж зе | ке ях ве й М в ще и В Же а ЕН : фіг їх В ї тая їе 2 Ба кс - ї т Ка се м я пох. кл Же Ка Хек Ку Оз вл БО ІЗ КК 7 іжжжжкжкк код кю с Я дов ОН МО З В в і КВ я ккд ох Х КІ МЕЗО; хор овк, с» ще я . во чо їх де ум. ї ьо хо ке яка, ТЕ БО За Й Хо Медкои що - й й та М Ем з ї Й те ре че Буки й бе іч 8 дккжджіу кун с офкж ц, я й хх весна їх З - : вже -йк хе індевізанія У їх - нина ай й їй схема НІ н В 2 ; ї Ка К- ї вла ЧИ Ж Коти Ох КОХ ща ЩО днаюннк Її ню веде Я ень ех ке я м ; ї Її ев Ка Б ох Ку ї КЯ х со ТКок ий сей я щ х Фе Де І Х 2 ї не М Я Ма я ї аа й УЗ В КЕ х ї ху. х Жені Хор внн, ї | р р кое Ї Г ех Ко М оди й по ДИМ В й ой хх щі У НЯ ЕН В її НЯ КІЗ ЕКСФіг. зСинтез індену ВасВо- КенвцтмОове Щ Ома Ме ТУ : ши и І НЯ ера ой я фе ен Шо Є ЩІ В! дк У дихннжуня и Пон и М на -х кит ! й ті вн и ВАННІ Ї й х век г х ч о роя Б м я Мене: НИ жу ! ві я ки й ЕЕ Севтез ївдселзу Безе шк «МЕ й я тд, КОХ кА лих, вай лав як МИ М | - С т - м я птииятнтіех В сни чини виш я я во мо. МО тк дим й цинтез індолу Недедув я я Бі івВевійЙ дат о ! я френнння м наш ОХ о, ПО тові ШИ вет п м й ще СНО АсЬ с йо й Синтез нделу Бикнувта ; о шт кю сви СХ сх - ж М ШЕ піка Щит ние АТМ Кн Синтез нделу Бидаважха нт. - Й сила -к г а с ИН и джен га ду КІ ме й дол і иУх А - ГУ Ху вх рози ий ШИН ен НИ НК, одн с в Я ко Н дис е с чА под и ши ке гас АС см 0 МОМ - п ТС в ріг. ЯСинтез індолу Вівспе : а з В КУ и Сх, 1 и и й ті ка їй ся зе Й ов нн НО В ШОН ув, х дженні т я синтезіндалу бат їх ВК, М К о й Ї я пи гай й - В ї кни Вапоуємі дей дух я ; Ве ппненвннннио оф ву ї 5 Аня ши ше ЯНА Я ще І Е ач с "вн З Вже за виш І к ї: й бинтез індопу Зародки в Є в Ж сх 5? зсвійен. що і фен Ї х К і . й 7 ту, ше нн за ве зн НН зи НИ НН с Мч х Ей ї; м ї х Моя ятки і. Кий й се Ме: Синтез індолу Востена ве обо М Я г дль М" МгавіМАє я й м Й! Ка Її зв ин сп ние НО М ЧИ ЩО А. й Ще о агує В К- нет В, я оду в" Кий З, ТО шкі з їх Синтез індопу Стос де ся зе МК ення (й їй | ТА: ря в ї Е пон и Ме Ме шт сенх В | ее її пе Ме і Же Вазе дб - і на КК : Кк. ж х Е-Ну. АСдинтезндову Вайой яко ке Мб й дО Б КУ х де К Жести Ки шитиду рани й ож. й с с М й х й Кк ШЕ В Же Ж б сю г г В й синтез індолу бавіго У шої ї2 ки КЕ дощнях дей що | СеОті з І3Я ї Ж і; у . них ве и «ки у пучки кни Ки: ден | ек ЇХ хо. Є шен ка н Синтез індолу Неск : --у. ие ва и а Н й пнлнадннн І т Ум м дже кут Її Ве з если нн НН шк НИ ШО 7 М Є дб е Х - Синтез індону Нота богоєг уд Же о Я рес и че те що щцево0одй ку це сови р-н чна ? К йинтез індову Могеааюм її ре с - Н ШУ ще; ще в ОО Фен: щи устя | мк кх у у В в Де пон НН ЗШ Г у вай Зк я йо й фік. ВШинтез індолу Мадейну В о : ; и ль св шке Дня У х ЗВ «к шк ек сек пив Ж В. Й ото с Ве Ше Б З Синтезіндонпу МеМинтву не они | яд їх що вен 1 тео. Ко сь ях й й ко, Й мо і: та с за и х га ЖЕ Синтез індопу Мепніхевви к ша ш- Ше НН Її, ше | нн ,. Ї У-к су Ко В й ще Й КЕ Я хи й а В нин ре К н В х де інші зинтези їх хе ре вань сану чу МО ду ит ув от к-к щі ВСЄМО ов ук Ще в плен ун я са МЕ, З ВСОсЇ ше ки я Ко, ми, ж: сот зах рн Т Гн дення і Ук Що ще я паААНАААНААНННАНА ТА тт й сш тю З. Весь Ме в Хе ТМ НаФін.Застосовуючи паладій ве ок дих шо | а Ден й РООСБУРЕВІИВИСЬ ет М В ння У для КЕ ше те пон нн с Кк Є і я Е В МО хай пе й Кк й ори р В. ще дея вез З І ВіСУРРВУВНСЬ єЖ. ї у: фронти : ря яд ва ВО ти Не Ії дев мех ях . г. п Н в й ту ї РЕЧИ 7 ситу, шунт ни ас кг не ща че в : х І І со Ще Аня | ме: ди дитя тек я я Й ей І РАС й М: й і пооодедеттвовоооопетасного фік Дн х вес ня ; и, ЕЕ щу мій й ем Я у Е ЩІ фотохімічна. У , пока Я ОО КМ жк ! ятВ пд й со ї ше й вовк ве дн - ЕВ и з: котжконввх ден у, вче г: ї Я Кк Що Ма - Кая не Бай Мах ще ома жі б. я Бен і вану ! Ен цяклізація, кзталізована каслатою Я їй жк НН НН: ко ви дн акт і и НИ М : це п о ши А ТД м" ЧК ик у ий село СЕ ж Й Не сл Н 1.5 но як ери і Кук ї Кк Я сон Не Дн НИ НИК НН НВ я я М хе Б я Кі й | Й Н й х Же ТнА ВІКУ ЗЗНХВХУХ - х і Фіг и й. ная дети Ей т т, ак Й Ск х ! : В й Я. о в і х. г ях Н с: В кл ре і тех У Ук Бек й Кк ТС ще зубу шт З їх К М іч КО я- С не ке ї з ЧИЯ х Її сажі о ся а х ду з хе тд Же НМеСВ в й у ки МС і йох . ; Кох т: 7 ох во ко Зеуй ї те божх і що дрчай - дих ї КА я В ТА і в КЕ г 7 і гай ЧНО 7 А, ся ії ери ся уд Я сн сао г а а І В Ві рон | ій Сни, шк дна су Зе-я їх І М 5 АТ ; й Н ях ря кеш ни о Б яд ай я Оу БО І ї Кл : золи ВТМ Ме ше а лк ее ем н я два ж ще я они з ї у БУ Н ке « о: : й гй і Б Щ і ве В пе ШИ Й і: З. мн ї в З Мей А І ОН ще ци ян Оу ди в бебі 0 кв Кх Шо кА 7 ї ІЗ з її і ІН НОоцотних Кк : ря ма СК' і. Її щ ; ши деки о Ж за о Н ї х КУ шт зо у з Бе х я ук Моя Б шк й ї -к Й ще м В ї Я А . ьо АТОМ і зо кю І кож ВО и щи В: НИ є г К хи Ж я Її В й -- о к се що Ку во ге; АК Коня вс Я й / 2 В ч ; г. з ї х. г :». в в чо ца --З ще втру, и ши и й я ТА й і, ДОМ, ом 0 жен ох і га зе яй о вЧт. 8. і ту р шинки не ко т в. щі ШІ З Ве » щ-щ я 7 ї. ї ур ий и Пен ке о і У рожні ше чи ож ше їу ши дл Й ех КК З ИК ОО бо зм сов г ще її - ян де Н ї І нх ше а, жд г ї і КК Я з нн й гу У з 7 зи Безе рак ких, оо Б. а МА -к ОСТ ши ше Ка Хей хі ях мк : в і її М АГОН вени сх 7 ше ше н-уу Н Щ КЗ Н Н ра о ОМ Ме 2 м -й че с: є сон р о ня км ше : - Ед Ер те га сан ве ик Кл Е Ко пон ян ще мн і; сн. Ко ТЯ щ |! : КІВ ви ї ОКА ши не: ше К й у В 1 рони ння рови я ре Ї 7 Щі їі мне го ВУ вх ее КН з й Сх не ши їм тку й ка і . їх Ат о НИ м Й щі ї нок и Му одн и і К й КАШ Хе в СН ху о ши о ОН у киш що де сл Шв МеНМО Ж ню ОЙ хв яю дн РКК й і | : жо ки й я "ч сл та "х. й 5 КУ Ко : М Х ях ЗАЙ Х вай Енн Бас Се ї ра У, дае Ше стюще Три ДЕ Я й й хи и ук У МУ. их Сам ня ж МОм, ук сум р т. Ба ї З прин с є ше ШИ ши я им М Се щи х и Мао р. Е ві кож що тк р Її ОН я де: ке я : м рас ря ща їх ий ХіЯ. З ї й я -е у со де п вве ання те Моя в В п Я КЗ Де І: КА о і І З ЩО ц Е зх К дес ДАК се В - пон ШЕ: п вай Міме з ся ох 7 ї ж З й ІЙ рани БМ Сх Її й, рн ММ Мей : М К щи. в. СЯ о іа КИ ие их Н ож Й лик, ра ! га - ее А а о и р Ка ше я Не нон щи нй пі я дя х ТА І : Ї І ї у ! ї К й х й Ум АКА сх Е Бані чи. я М 7 ї Ох у. й Ї ! У ит Куди що дних г . КО і шк ий АЙ Є сив - ма ко Н І х й їі й Шен анн з м одежу Її У п ща я Ку ОД х в хе п кое ях Й І хе й ДУ Сей . схо ЯН за чиЗ х.Фі. 10 роса пт ещяя та і реа х і гне Б ої о и им км син, їй м К я мим о Ж ОКО Чех хх 7 ІЗ ку Х бр лиття сг | Е Крнх й кутя С х що У з х ть в Б Я оз ОК р КН. м С я Я : ща БУ рак нн КК « ї й х хай Не й 2 і не дніднняя ко ; ДАК, у ІЙ і з : кеВ Ро пн "з х ек щі ше чия пі 5 ТИ т о, | До ї Ї ї Мун Най бий с М сМме К сшжчею що І ше ї нн з Н чн -е в то « Х. ння й х 5 я ! Ол. ден ей ке Ех же ії а а; те Мо - я Ще й раси чофне дик, . Ки де х ол У ве хе Ге й Н ІЗ с С Кт с не ї- г Ти : Хо Кри теки т я о? око в, дм, х м КАМ дя Ж ЗОМ у-ов не ем ро Й я М рве лі ц ХУ, Є су зо 5 а Код КЕ РАЙ і зе й дом днЙ пн х днк С Н "к у й х х Н Кк Ка С Є - Мо а не га Кк ї Б ве Як др ри р а БО Я Ї Б: Й Ї «ду ї й х я їх кх А У о чи ши ше вами СН х «Її Ед й й х гу й са де . ії х Ц Ї шк ; мя Ж к зх вай г Й с да , р Н і Й боне ще ї Дкосче ран ве ях шк я шт а Бо ї 5 у; Кн ї аз і ї ее Коен хи а о оо Я еьечя ті Хоех Х В а ті Ах, І; 1 уклякнх Га Н кре З я У Х БОМ са У А СС ОА ЕН шо кро ий ще они ПО ї у ІЗ Ко ШЕННЯ про Фі: Аналіз явазків від паціента на і Н генні хайпоукнм пенкетинену Я ї і Ваначенна етвеби пацієнта у вікуванні З ї бззоааному на нборюмації протенні ( ї паплятини пейкотевену і ко Н Н З ї с Моз Н і і ра Б ЗПрижначенвя увранеякя Признаення та вав щи Пацієнт якого ітнчМма ефектжної ків Мала дети у Сеня оюї НАД й Н тичне евактевної Кіль» зо лікують -7 ікастпівноови КАР у і хаспінпйіторуВКАя я в т кована г терчевтнена ! і і ще ки іефектикном кількістю Кент кити Ак жкачнннннннняЯ Н іагенієту ведення Е тлевкотрнену Е І і Їпедннннннннкнктнттоюнннноі і Призначення тора.Гзнчно ефектне кіль. ікри інвоеру КАК у КМ з зеравев» 1 чно жфеквВгвня т окькнмю. ріанео р пратизаваньного ї закитчу ! цк, їхМ ше г і ! (дналів зраз В Е Її Аналік евазюів від і Ідна» пацієнт вівлукаві пацієнта му анальні | паціента не гені і ІфжНЕцрхнаньного знака ООрназвкери. нанесені Же дна ее ваялийсоуввонмовеКи : ккккруюіваня і ! нта жНя женні касі : на пейкатриєн і Ко аміни і ЖувавьниВ жає і і і І ленкециену | Ї : і в шк : отетенттет іст пхтеєтжеєтестесістснов, нн пон у: - м | Ж й нн нн нн Ж пали АЖА ник нки к жк ик як яюжююя юю, й с І г ї ях ня Н Н і Н най б і демони нн кеди : Прибмачення терає | їй ай м ' Призначення нене я ! Й 1 ха я Я Я пе ВОК у : р опавтнчно зфектив- я-фч Піадннт, якого р пе их ніжок мав Ко божі ; дип Ко хіпькаст вик теру ВЕДЕ і нейвіавкає ін С! м Мікують ще ; Ай Ду і неї кілько шо ї -- " й Кожен х хе рай. і р отору РЬАР ї шия 1 ливо афакннною Н Н ро феавитару овкотееНу х Я : і ин ШИ і Е о Призначення ерах й Її вежштнчна мревтна: : ми зіва овал ару БАК У : кОНИНаНН х тера. РО ЗВчао зе ктВавННє ї кідьяїхую різнога і вретазанввдкнУиа і завову !фік. 13ДУ КК Ж ут : і двавіз зразків від пацієнта па Я і темнігаинотита певкотвивну ЯЕ З. йвапіз зохаків від пацієнта ва Я і запальні кіомаркари. навесямі Я Е на пейкетвнум ЕЗ. Анапи йнціевта відтеном і І фувкціонанвного маркера на Е ненкотененмовифікований ! і завів і і ї чле ; палкіннжннкс хжекннй і пн і Визначення потрайи пацієнта у, лікуванні і базбвансому мя жняліяі фари і фут кт ро у Пи змачениа і Призначення теря ко Що Шо терапевтнене жрективнаї і Певтично вфектив» оуохян ЗНО ЯКОГО з льеооті нНкібноре РАКУ у і меркіпвіат Н а пкувуте я коменації з'евапватимно Ї інншнеру та | - я зфентивноккільнішце 1 оди хаговісту рецептах ї МУ | Ї певкотпвнену і І Призначення терах Ї уезвтично сффектиеної ! кілька Нема ре ОККАБ у комбінацій з ! терапевтично «фак» ! ії твЕНвОов Кійвніотьа і І різного прото» і пального закобу ; фа
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73403005P | 2005-11-04 | 2005-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA95084C2 true UA95084C2 (en) | 2011-07-11 |
Family
ID=40206380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200804939A UA95084C2 (en) | 2005-11-04 | 2006-10-30 | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN101331117B (uk) |
| UA (1) | UA95084C2 (uk) |
| ZA (3) | ZA200803421B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102822166A (zh) * | 2009-11-03 | 2012-12-12 | 葛兰素集团有限公司 | 制备5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂及其中间体的方法 |
| US11718614B2 (en) | 2018-06-25 | 2023-08-08 | Suzhou Mednes Pharma Tech Co., Ltd. | Compounds and methods for treatment of hedgehog pathway associated conditions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60123485A (ja) * | 1983-12-08 | 1985-07-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | インド−ル−３−カルボキサミド誘導体 |
| US5081138A (en) * | 1986-12-17 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith |
| US5272145A (en) * | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| JP2661841B2 (ja) * | 1992-07-23 | 1997-10-08 | ファイザー製薬株式会社 | インドリン誘導体 |
-
2006
- 2006-10-30 UA UAA200804939A patent/UA95084C2/uk unknown
- 2006-10-30 CN CN2006800412077A patent/CN101331117B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-03 CN CN200680041255.6A patent/CN101535299B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-03 CN CNA2006800503220A patent/CN101351472A/zh active Pending
-
2008
- 2008-04-17 ZA ZA200803421A patent/ZA200803421B/xx unknown
- 2008-04-23 ZA ZA200803579A patent/ZA200803579B/xx unknown
- 2008-05-30 ZA ZA200804748A patent/ZA200804748B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200804748B (en) | 2009-03-25 |
| ZA200803421B (en) | 2009-03-25 |
| CN101535299A (zh) | 2009-09-16 |
| CN101535299B (zh) | 2013-09-25 |
| CN101331117B (zh) | 2012-09-05 |
| ZA200803579B (en) | 2009-06-24 |
| CN101331117A (zh) | 2008-12-24 |
| CN101351472A (zh) | 2009-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5506707B2 (ja) | ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 | |
| AU2008247672B2 (en) | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors | |
| US20070225285A1 (en) | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors | |
| WO2020156243A1 (zh) | Shp2抑制剂及其应用 | |
| US20100204282A1 (en) | Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors | |
| TW201402562A (zh) | ５-脂氧合酶活化蛋白（ｆｌａｐ）抑制劑 | |
| US8399666B2 (en) | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors | |
| US20130102636A1 (en) | 5-Lipoxygenase-Activating Protein (FLAP) Inhibitors | |
| UA95084C2 (en) | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors | |
| MX2008005633A (en) | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |