JP2935740B2 - アンギオテンシン▲ｉｉ▼拮抗薬の改良 - Google Patents

アンギオテンシン▲ｉｉ▼拮抗薬の改良

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、体内のレセプター部位でアンギオテンシン
IIに拮抗し、それゆえ抗高血圧薬として有用で、鬱血性
心疾患の治療に用いられる新規で重要かつ有効な化合物
を提供するものである。
（従来の技術） アンギオテンシンIIホルモンは、哺乳類動物において
高血圧を引き起こす最も強力な血管収縮作用を有する薬
物であると考えられている。血漿タンパク中の基質であ
るアンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用すること
によって、不活性型デカペプチドであるアンギオテンシ
ンＩが生成し、さらにアンギオテンシンＩが非選択性ア
ンドオテンシン変換酵素（ACE）で変換されることによ
り、活性型ホルモンであるアンギオテンシンIIとなる。
例えば、Regoli et al.,Pharm.Rev.，26,69（1974）を
参照。アンギオテンシンIIは血管収縮を惹起し、副腎か
らのアルドステロンの分泌を促進する結果、血液量と血
圧の両者を高めることになる。アンギオテンシンIIはま
た、脳の様な他の器官［Fitzsimmons,Rev.Physiol.Bioc
hem.Pharmacol.，87,117,（1980）］や腎臓、肝臓、卵
巣を含む様々な腺組織にも作用を及ぼす。さらに、アン
ギオテンシンIIは細胞の増殖及び分化の速度を調節する
役割も有している可能性がある。例えば、Naftilan et
al.,J.Clin.Invest.，83,1419（1989）及びJackson et
al.,Nature，335,437（1988）を参照。
ある種の抗高血圧薬は、ACEの阻害薬として作用し、
アンギオテンシンIIの生成とその結果として起こる血圧
の上昇を阻害する。最近になって、ペプチド性および非
ペプチド性の両方のアンギオテンシンIIの拮抗薬が開示
された。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は以下の式Ｉで示される新規化合物およびその
薬学的に許容しうる塩を提供するものである： A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、ＮまたはCHで
あり； Ｘは−CO−、−CONH−、−NHCO−、−CH2CONH−、−
Ｏ−、−NH−、−CH2−または単結合であり； R1はそれぞれ独立して、−(CH2)nR3であり； R2はC4−C7直鎖アルキルであり； R3はそれぞれ独立して、−OH、−COOH、または５−テ
トラゾリルであり； ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４で
あり； R4はＨ、OH、ハロ、ニトロ、メチル、アミノ、アセト
アミド、またはメタンスルホンアミドであり； Ｑは単結合または−Ｏ−であり；そして Ｗは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシであ
る］。
本発明の好ましい化合物は式Ｉにおいて、Ｇがフェニ
レンまたはイミダゾレニル、Arがヒドロキシで置換され
ていることもあるR3置換のフェニル、Ｘが−CONH−、ｎ
が０、そしてR2がｎ−ヘキシルである化合物である。特
に好ましい化合物は以下の式Iaで示される化合物であ
る： ［式中、R4′は水素またはヒドロキシである］。
最も好ましい化合物はｎが０であり、R3がそれぞれ独立
して−COOHまたは５−テトラゾリルである化合物であ
る。
本明細書で使用する“C1−C4アルキル”なる用語に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、iso−ブチル、およびtert−ブチル
が含まれる。“C4−C7直鎖アルキル”なる用語には、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−ヘ
プチルが含まれる。“ハロ”なる用語には、フルオロ、
クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
式ＩおよびＩ′の定義において、Ｇの複素環部分はA1
およびA2原子間にある炭素原子のところでＸに結合して
いる。従って、−CHR1R2置換基は窒素原子に結合してい
る。
同様に、連結基Ｘのアミド基については“正”および
“逆”の両方が考えられるが、Ar−Ｘ−ＧがAr−CH2CON
H−Ｇであるアセトアミド基のみが意図されている。
酸性カルボン酸もしくはテトラゾール部分が存在する
ため、式Ｉの化合物にはその薬学的に許容しうる塩基付
加塩が含まれる。このような塩には、アンモニウム、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩などの無機塩基から得られる塩、ならびに
脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、水酸化ア
ルキルアミンなどの塩基性有機アミンから得られる塩が
含まれる。即ち、本発明の塩を製造するのに有用な塩基
には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナト
リウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルア
ミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタ
ノールアミンなどが含まれる。カリウムおよびナトリウ
ム塩が特に好ましい。
Ｇが複素環である式Ｉの化合物は薬学的に許容し得る
酸付加塩にすることも可能である。そのような塩を形成
させるために通常用いられる酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、な
らびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シ
ュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク
酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、なら
びに同様の無機および有機酸が含まれる。即ち、この様
な薬学的に許容しうる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸−水
素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬乳酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、
マンデル酸塩などの塩が含まれる。塩酸塩の形が特に好
ましい。
薬学的に許容し得る式Ｉの化合物の塩は、水、メタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの様々な
溶媒和物としても存在し得る。その様な溶媒和物の混合
物も製造することができる。上記溶媒和物の原料は、製
造または結晶化に用いた溶媒自体から、あるいはそれら
溶媒に付随していたものから得られる。
式ＩおよびＩ′の化合物には様々な立体異性体が存在
すると認められる（例えば、Ｇ、R1またはR1′、および
R2が結合しているキラル炭素原子において）。本発明は
特定の立体異性体に限定されるものではなく、全ての可
能な個々の異性体およびその混合体を包含する。
また、本発明は、式Ｉ′で示される新規な中間体、お
よびこの中間体から式Ｉで示される最終化合物を製造す
るための方法をも提供するものである。式Ｉ′で示され
る化合物は以下の構造を有している： A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、ＮまたはCHで
あり； Ｘは−CO−、−CONH−、−NHCO−、−CH2CONH−、−
Ｏ−、−NH−、−CH2−または単結合であり； R1′はそれぞれ独立して、−(CH2)nR3′であり； R2はC4−C7直鎖アルキルであり； R3′はそれぞれ独立して、−OH、−COOH、５−テトラ
ゾリル、−COO（C1−C4アルキル）、または−CNであ
り； ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４で
あり； R4はＨ、OH、ハロ、ニトロ、メチル、アミノ、アセト
アミド、またはメタンスルホンアミドであり； Ｑは単結合または−Ｏ−であり；そして Ｗは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシであ
る； ただし、少なくとも１つのR3′は−COO（C1−C4アル
キル）または−CNである］。
（課題を解決するための手段） 式Ｉの化合物は中間体Ｉ′から常法により製造する。
１またはそれ以上のR3′がシアノである式Ｉ′の化合物
は、当分野で既知の方法により、５−テトラゾリル最終
生成物（R3が５−テトラゾリル）またはカルボン酸最終
生成物（またはその塩）のいずれかに変換することがで
きる。即ち、シアノ中間体を、N,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）のような非反応性の高沸点溶媒中、好まし
くは約60〜125℃の温度で、アジ化ナトリウムのような
アルカリ金属アジド、塩化アンモニウムまたは塩酸トリ
エチルアミン、そして（所望により）塩化リチウムで処
理する。別法によれば、アルカリ金属アジド、塩化アン
モニウム、塩化リチウム、およびDMFの代わりに、アジ
化トリ（ｎ−ブチル）スズまたはアジ化テトラメチルグ
アナジニウムを、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエトキシエタンなどの溶媒中で用いることもでき
る。
式Ｉのカルボン酸は、式Ｉ′のシアノまたはエステル
中間体を加水分解することにより製造することができ
る。通常、加水分解は水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムのような塩基の存在下、アルコール水溶液中でシ
アノ誘導体を加熱することからなる。エステル中間体を
用いる場合は、所望によりアルコールの存在下、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理する。好
ましい温度は約50℃から混合物の還流温度までである。
遊離酸形の最終生成物は、冷却した反応混合物を酸性化
すること（例えば、5N塩化水素を用いて）により単離で
きる。カルボン酸およびテトラゾール形の最終生成物の
塩は、遊離酸またはテトラゾールを常法により適当な塩
基と反応させることにより製造される。
上記の反応より得られる所望の生成物は常法によっ
て、好ましくはクロマトグラフィーによって単離するこ
とができる。カラムクロマトグラフィーが好ましい方法
であり、シリカゲルを用いる高圧カラムクロマトグラフ
ィーが最終生成物を精製する最も効率的な方法である。
別法によれば、所望の最終生成物を精製するために酸、
テトラゾールまたは塩の結晶化を行ってもよい。
複素環式の式Ｉ′で示される中間体を製造する方法の
１つは、反応式に概要を示すように、中間体IIをアルキ
ル化試薬IIIでアルキル化して中間体IVを製造すること
からなる。
［式中、Ar′、Ｘ、R1′、およびR2は上記定義に同じで
あり、Ｇ′は であり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどの良
好な脱離基である。本反応では通常ほぼ等モル量の二つ
の試薬を用いるが、他の比率、特にアルキル化試薬が過
剰である比率も用いられる。反応は非プロトン性極性溶
媒中、アルカリ金属塩を用いて、または当分野で認めら
れている他のアルキル化条件を用いて行うのが最も良
い。脱離基がブロモまたはクロロである場合には、反応
速度を上げるためにヨウ化カリウムのようなヨウ化物塩
を触媒量加えてもよい。好ましい反応条件では以下のも
のが含まれる：即ち、臭化リチウムおよびジメチルホル
ムアミド、アルミナ上のフッ化カリウム、ジメチルホル
ムアミド中の炭酸水素ナトリウム塩、ジメチルホルムア
ミド中の水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ヨウ化カリ
ウム、およびメチルエチルケトンまたはアセトンのいず
れかである。反応温度はおよそ室温から反応混合物の還
流温度までが好ましい。高温で反応を行った場合には、
反応は通常１−４時間で完了する。
本発明の２つのカルボキシアミド型の化合物は以下の
反応式２に従って製造することができる。
［式中、Ar′およびＧは上記と同じであり、ｍは０また
は１、Ｚは水素または−CHR1′R2のいずれかである］。
上の反応式２に示した変換反応は、カルボン酸をアミ
ンに結合させるいくつかの既知の方法のいずれかによっ
て行うことが可能である。例えば、カルボン酸Ｖまたは
IXを対応する酸ハロゲン化物、特に酸クロリドに変換
し、次いで適当なアミンと反応させてアミドVIIまたはX
Iを得ることができる。酸の対応する酸クロリドへの変
換は、例えば所望により非反応性塩基の存在下、および
所望により非プロトン性かつ非反応性溶媒の存在下、塩
化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬で処理す
ることによって行うことができる。好ましい組合せに
は、塩化チオニルによる処理とそれに続くテトラヒドロ
フラン中の炭酸カリウム存在下でのアミンの反応、また
は塩化オキサリルとカルボン酸の反応とそれに続くジメ
チルホルムアミドおよびトリエチルアミン中でのアミン
の付加が含まれる。また、塩化オキサリルの反応はテト
ラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの存在下で行うこ
とも可能である。アミンは酸との塩として導入すること
もでき、非反応性の塩基とともに添加することも可能で
ある。即ち、アミンの塩酸塩をトリエチルアミン、ピリ
ジンなどと共に添加することができる。
また、1,1′−カルボニルジイミダゾールまたは1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような他のアミド縮
合試薬を用いることも可能である。これらの試薬は通常
ジメチルホルムアミドのような高沸点の非反応性溶媒中
で用いられ、所望によりジイソプロピルエチルアミン、
ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの試薬を加えて反応
を促進する。
ケトンを含有する式Ｉおよび式Ｉ′の化合物は、式XI
Iの無水物または式Ｖのカルボン酸のいずれかを式XIII
の化合物と反応させて対応するケトンXVIおよびXVをそ
れぞれ得ることにより製造することができる。
上記反応式３で示されるように、無水物による方法は
式Iaで示される好ましい化合物を製造する場合に特に好
ましく、式Ｖのような酸を用いる方法はより一般的に用
いることができる。
上記反応式３でR4、Ｇ、Ｚ、ｍ、およびAr′は上の定
義と同じである。
反応式３に示した反応はフリーデル−クラフツ反応と
して広く知られている反応であり、ジメチルホルムアミ
ドのような非反応性の極性溶媒中、塩化アルミニウムの
ようなルイス酸の存在下でほぼ等モル量の試薬XIIIと酸
または酸無水物を反応させることからなる。
上記反応式３と同様の方法で、好ましいアミドを含む
式Ｉ、または式Ｉ′の化合物を以下の反応式４に従って
製造することができる： 反応式４に従えば、適当な無水物XIIおよびアミンVIの
反応は、ジメチルホルムアミド、エタノール、およびそ
の混合物等のような１もしくはそれ以上の非反応性溶媒
中で、２つの試薬を混合することにより行われる。この
反応により、その一部が式Iaの好ましい化合物である上
記反応式２における生成物に類似する生成物が得られ
る。また、無水物XIIを１当量のアルコールと反応させ
て式Ｖの一価の酸のモノエステルを得、これを反応式２
に従って反応させることができる。
本発明の化合物を製造するもう１つの方法は反応式５
で示される。
［式中、Ｇ″はフェニレンである］。この反応において
は、中間体XVIIは式：R2COClの酸ハライドでアシル化さ
れる。この反応はフリーデル−クラフツ反応であり、ジ
クロロメタンのような非反応性溶媒中で塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸を添加した場合に最もよく反応す
る。次いで、得られたケトン中間体XVIIIを、ヨウ素お
よびオルトギ酸トリメチルのような適当なアルキル化試
薬と反応させてR1′官能基を導入し、ｎが０である化合
物を得ることができる。また、ｎが１〜４である化合物
については、ケトン中間体XVIIIを、一般式：(CH3O)2PO
(CH2)n-1COO（C1−C4アルキル）または(CH3O)2PO(CH2)
n-1CNで示される化合物のようなウィッティヒ試薬と反
応させると、対応するエチレンの誘導体が得られ、これ
を二重結合の還元によってアルカン酸のエステルまたは
アルカンニトリルに変換することができる。この一連の
反応は、特にＧがフェニレンであり、Ｘが−Ｏ−または
−CH2−である化合物を製造する場合に有用である。Ｘ
が−CH2−であり、Ｇがヘテロ基である場合には、反応
式１に示すような他の反応式を用いてもよい。
ＧがＧ″の場合、ケトンを含む化合物は、Br−Ｇ″−
Ｚのような中間体をｎ−ブチルリチウムの様なリチウム
化試薬と反応させることにより対応するLi−Ｇ″−Ｚ中
間体を製造し、それを対応するアルデヒドAr′−CHOと
反応させてＸが−CO−である所望の中間体XVIIを得るこ
とができる。
直接置換の本発明化合物、すなわちＸが結合である化
合物は様々な方法で製造することができる。ＧがＧ″の
場合、化合物は反応式Ｖの工程に従って製造するのが最
もよい。ビフェニル化合物の場合、ヨウ素およびオルト
ギ酸トリメチルとケトンの反応は所望の官能基を導入し
ない。従って、この場合、適当な工程には既述のウィッ
ティヒ反応が含まれ、もしくはｎが０の場合には、例え
ば、エタノールの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用
いてケトンを対応するアルコールに還元し、得られたア
ルコール中間体をジクロロメタンの様な溶媒中で三臭化
リンで処理することによりブロモ誘導体に変換する方法
も含まれる。ブロモ基はシアン化物で処理することによ
り、例えばジメチルスルホキシドの様な溶媒中で加熱し
ながらシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処
理することによって置換される。次いで、ニトリル基は
上に述べたように対応するテトラゾールに変換するかま
たは酸に加水分解することができる。
本発明の複素環式化合物（Ｇ＝Ｇ′、Ｘ＝結合）は、
上記と同じジリチウムヘテロ中間体を適当な誘導体Ar′
−Brと反応させて対応する中間体化合物IIを得、次にこ
れを常法により変換することによって製造するのが最も
良い。
既述のように、本発明の化合物は少なくとも１つのキ
ラル中心を有しており、それはＧ、R1、およびR2置換基
の結合する炭素原子である。既述の全ての反応式はラセ
ミ体の試薬および生成物に関しての反応を示すものであ
るが、各々の反応はキラル性の出発物質を用いて目的と
する特定のエナンチオマーを得るように行うことができ
る。反応式１に示す反応は、キラル中心の導入が終わり
から２番目の段階にあるため特に有用である。また、分
別結晶、高圧液体クロマトグラフィーなどの常法を用い
て分割することによりラセミ体から特定の異性体を単離
することができる。この分割は合成経路のいずれかの段
階において最終生成物Ｉ、中間体Ｉ′について行うか、
もしくは最終生成物および中間体の誘導体について行う
ことが可能である。
Ar基がAr＝(C6H5)2CH−のようにカルボニルのα−炭
素上に活性メチレンを有している式Ｉおよび式Ｉ′の化
合物は塩基加水分解により対応するヒドロキシ誘導体
［例えば、(C6H5)2C(OH)−］に変換することができる。
通常、この変換は、該中間体のエステル基を加水分解す
ることにより行われる。同様に、Ｗがヒドロキシである
該化合物は本法に従い製造する。
Ar′が適当なＷ置換基を有している出発物質を用い、
適切な上記反応によって、該化合物にメチルまたはエチ
ル置換基を導入することができる。
既述の全ての反応式において、全てのR3′基がエステ
ルまたはニトリルのいずれかであり、次にこれを上述の
ようにして変換する反応を行うのが好ましい。しかしな
がら、当業者ならわかるように、適当な反応条件、ブロ
ック試薬などを用いるときには、これらの反応の多くを
遊離酸またはテトラゾールの状態で行うことができる。
ニトリルおよびエステル基は加水分解に対する感受性に
かなりの差があるので、式Ｉ′の中間体を酸およびテト
ラゾール基の両者を有する最終生成物に変換する順序は
必須ではない。しかし、エステルの加水分解を行う前に
ニトリル基を対応するテトラゾールに変換しておくこと
が好ましい。
中間体II、III、Ｖ、VI、VIII、IX,XII、XIII、およ
びXVII、およびそれらの変換に必要なその他の試薬はど
れも市販品から入手可能であるか、当分野で既知である
か、または当分野で既知の方法により製造することがで
きる。特に、式VIおよびVIIIのような中間体は対応する
ニトロ化合物から好ましくは水素化により製造でき、通
常はさらに単離することなく直ちに使用される。そのよ
うな変換はパラジウム炭素のような触媒の存在下、エタ
ノールのような不活性溶媒中で行うのが最もよい。
化合物VIおよびVIIIへのニトロ前駆体は少なくとも２
つの方法のうち１つを利用して製造できる。対応するア
リール核を通常のニトロ化条件でニトロ化するか、また
はニトロ化合物を初めに修飾することができる。その場
合の修飾はR4置換基をフェニル環に導入するかもしくは
中間体IIIを用いてＧ環をアルキル化することによりな
される。別法では、例えばフェニルアセテートなどの基
本の中間体を常法によってアルキル化してα−アルキル
フェニルアセテートを製造し、次いで、これにニトロ
化、還元などを行うことによって、−CHR1′R2側鎖を順
番に組み立てることができる。
アミノ基を含む化合物（R4がアミノ、アセトアミド、
またはメタンスルホンアミド）は上述の方法により直接
製造するか、または式Ｉもしくは式Ｉ′の対応するニト
ロまたはアミノ化合物から製造することができる。例え
ば、３−ニトロフタル酸の無水物を水素化して対応する
３−アミノフタル酸無水物中間体を製造することができ
る。このアミノ化合物を炭酸カリウムおよび２−ブタノ
ン中で塩化アセチルを用いて処理することにより、対応
する３−アセトアミドフタル酸無水物中間体が得られ
る。これとは対照的に、アミノフタル酸無水物をメタン
スルホン酸塩化物およびメタンスルホン酸無水物ととも
に100℃で処理することにより、対応する３−メタンス
ルホンアミドフタル酸無水物中間体が得られる。次い
で、これらすべての酸無水物について、対応する上記の
変換を行うことができる。また、式Ｉ′のニトロ中間体
も同様に水素化、スルホニル化、またはアシル化するこ
とにより、対応する式Ｉ′のアミノ、スルホンアミドま
たはアセトアミド中間体を得ることができる。
様々な−(CH2)nR3′官能基の導入は直接的にまたは該
側鎖の前駆体を操作することにより行われる。例えば、
R1′が−COO（C1−C4アルキル）である化合物VIのニト
ロ前駆体のような中間体を、対応するアルデヒドに還元
するか、もしくは他の方法でR1′が−CHOである対応す
る化合物VIに変換することができる。次に、アルデヒト
を適当なウィッティヒ試薬と反応させ、R1′鎖が不飽和
のままでカルボン酸またはニトリル基および適当な数の
炭素原子を導入することができる。次いで、接触還元に
より、対応するアルカン酸エステルまたはアルキルニト
リルが得られる。
Ｇが窒素を含む複素環（Ｇ′）であるいくつかの場合
において、式IIに対応する中間体は反応式１に示したと
同様の方法でアルキル化することができる。即ち、Ｇが
Ｇ′である場合、通常中間体VII、XI、XIV、XVおよびXV
Iは反応式１の工程に従って、Ｚが水素である化合物か
らＺが−CHR1′R2である対応する化合物に変換すること
ができる。しかしながら、アミノ複素環が不安定である
場合には、中間体IIの製造は別の方法で行わなければな
らない。例えば、Ｘが−CONH−であり、Ｇ′が４−イミ
ダゾリルである場合は、４−アミノイミダゾールが安定
でないために、Ｖを４−アミノイミダゾールと反応させ
て化合物IIを製造することはできない。
カルボン酸官能基が直接またはメチレン基を介してA
r′基のフェニル環のオルトの位置に結合している化合
物VIIおよびXVIを製造する反応において、酸または酸無
水物のいずれかとアミンVIを反応させると既述したアミ
ドVIIもしくはXVIのいずれかを生じるか、または環の閉
じたフタルイミドまたはホモフタルイミド中間体を生
じ、これは加水分解により環が開き、オルトカルボン酸
またはオルト酢酸最終生成物が得られる。
アミンを含む本発明の化合物（Ｘ＝−NH−）は少なく
とも２つの方法で製造できる。Ｇがフェニレンである場
合、式VIIIの中間体およびブロモを含む式:Br−Ｇ″−C
OR2の化合物についてウルマン反応を行い、Ｘが−NH−
である式XVIIIの化合物を得ることができる。典型的な
ウルマン反応の条件では、ピリジンまたはジメチルホル
ムアミド中、青銅および塩化銅の存在下でこれらの試薬
を反応させる。本発明の複素環式化合物を製造するため
に、同様の反応を用いることができる。この様にして、
中間体VIIIをＤがベンジル基のような保護基となってい
る式:Br−Ｇ′−Ｄの化合物と反応させる。ここでもウ
ルマン反応の条件下では、反応生成物は化合物IIの保護
された形であり、次いでこれを常法により脱ブロック
（すなわち、脱ベンジル化）し、アルキル化することが
できる。これらと同じ反応式を用い、化合物VIIIへのヒ
ドロキシ類似体から始めて、本発明のエーテル（Ｘ＝−
Ｏ−）を製造することができる。
次に挙げる実施例および製造例は本発明をさらに説明
するものにすぎない。本発明の範囲は以下の実施例に限
定されるものではない。
以下の実施例および製造例では、融点、核磁気共鳴ス
ペクトル、マススペクトル、シリカゲルを用いた高圧液
体クロマトグラフィー、およびN,N−ジメチルホルムア
ミドを表すのに各々m.p.、NMR、MS、HPLC、DMFの省略形
を使用する。記載した融点は補正されていない。“NMR"
および“MS"という用語は、スペクトルが所望の構造と
一致したことを示している。
製造例１ ４−ニトロ−α−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル 油中の60％水素化ナトリウム（14.8g）をヘキサンで
洗浄して油を除去し、残留物にDMFを注いだ。４−ニト
ロイミダゾール（41.8％）をDMF溶液として水素化ナト
リウム混合液に加えた。添加後、混合物を１時間加熱還
流して、冷却し、２−ブロモオクタン酸エチル（92g）
のDMF溶液を加えた。混合物を２時間加熱還流し、冷却
し、室温で一夜撹拌した。混合物を氷水に添加し、酢酸
エチルで抽出し、合計した有機抽出物を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の標記
中間体の油状物（104.0g）を得た。
元素分析値（C13H21N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 55.11 7.47 14.83; 実測値： 54.89 7.62 14.95。
４−ニトロ−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−
アセトニトリルの製造も同様に行った。
元素分析値（C10H16N4O2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 55.92 6.83 23.71; 実測値： 55.64 6.72 23.98。
製造例２ ４−ニトロ−β−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−１−プロパン酸メチルエステル標記中間体は４−ニ
トロイミダゾール（5.0g）、２−ノネン酸メチル（8.26
g）、重炭酸ナトリウム（4.08g）、およびジメチルホル
ムアミド（200ml）を混合し、混合物を80℃で18時間加
熱することにより製造した。冷却後、混合物を水中へ注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、
残留物をシリカカラムのHPLCにおいて酢酸エチルで溶離
することにより精製した。適当な分画を混合し、真空下
で濃縮し、所望の標記中間体（2.2g）を得た。
元素分析値（C13H21N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 55.11 7.47 14.83; 実測値： 55.37 7.37 14.58。
製造例３ ４−ニトロ−β−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−２−エタノール 乾燥メタノール（100ml）中の４−ニトロ−α−ヘキ
シル−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル（5
g）に２モル当量の水素化ホウ素リチウムのメタノール
（70ml）溶液を滴下した。この反応液を室温で６時間撹
拌した。溶媒を真空下で除去し、白色の固形物を得、こ
れをジエチルエーテル中にスラリー化し、濾過し、所望
の標記中間体（2.3g）を得た。
融点:83〜84℃ 元素分析値（C11H19N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 54.76 7.94 17.42; 実測値： 54.50 7.71 17.36。
製造例４ ４−ニトロ−α−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−１−アセトアルデヒド 予め−55〜−60℃に冷却しておいた乾燥塩化メチレン
（32ml）中の塩化オキサリル（1.3ml）に、温度を−55
〜−60℃に保ちながらジメチルスルホキシド（2.2ml）
を滴下した。２分間撹拌した後、上記製造例３より得た
アルコール（3g）の塩化メチレン（20ml）溶液を、５分
間で滴下した。15分間撹拌した後、トリエチルアミン
（9.2）mlを温度を保ちながら滴下した。次に反応混合
物を室温まで暖め、水で失活させた。混合物を塩化メチ
レンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下で濃縮した。この残留物を、1:1酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離液とするHPLCにより精製した。適当な分画を
集め、濃縮して標記中間体（800mg）を得、これを次の
反応に直接用いた。
製造例５ ４−ニトロ−γ−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−１−ブタ−２−エン酸メチルエステル ０℃に冷却したホスホノ酢酸トリメチル（800mg）の
テトラヒドロフラン（50ml）溶液に、ヘキサン中の1.6M
ブチルリチウム（2.8ml）を温度を０℃に保ちながら添
加した。５分間撹拌した後、混合物を室温に戻した。も
う一度０℃まで冷却した後、上記製造例４で得たアルデ
ヒド（700mg）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を滴
下した。混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。冷却
後、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留
物をHPLCによりジエチルエーテルで溶離することによっ
て精製し、所望の標記中間体（500mg）を得た（MS:M+＝
295）。
製造例６ α−ヘキシルフェニル酢酸エチル フェニル酢酸エチル（50ml）をテトラヒドロフラン
（600ml）に溶解し、−２℃に冷却した。15分間で、油
中の60％水素化ナトリウム（13.9g）を少しずつ添加し
た。この混合物に１−ブロモヘキサン（60ml）を20分間
で添加した。約０℃で１時間撹拌を続けた後、室温に戻
した。反応物を室温で一夜撹拌し、３時間加熱還流を行
った。冷却後、混合物を氷水に添加し、酢酸エチル抽出
した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を
HPLCにより、ヘキサン中の０−10％酢酸エチル勾配で溶
離することによって精製した。適当な分画を集め、濃縮
して所望の標記中間体（8.6g）を得た（NMR）。
製造例７ α−ヘキシル−４−ニトロフェニル酢酸エチ
ル 濃硝酸（200ml）を５℃に冷却し、濃硫酸（200ml）を
ゆっくりと添加した。温度が５℃に戻ってから、上記製
造例６で得たエステル（20g）を温度を５−６℃に保ち
ながら滴下した。次に混合物を氷水（１）に添加し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を合計し、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮した。残留物をHPLCクロマトグラフィ
ーに付し、まずヘキサン（4l）で溶離し、続いてヘキサ
ン中０−10％酢酸エチル勾配液で溶離した。適当な分画
を集め、真空下で濃縮して所望の標記中間体（2.7g）お
よびその他の生成物の混合物（17g）を得た。
元素分析値（C16H23NO4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 65.51 7.90 4.77; 実測値： 65.64 7.88 4.85。
製造例８ ４−アミノ−α−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル ４−ニトロ−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル（5.9g）、パラジウム炭素（3g）お
よび無水アルコール（150ml）の混合物について接触還
元を行った。理論上および実際の水素取込み量は73ポン
ドであった。触媒を濾過して除去し、濾液を真空下で濃
縮して所望の標記中間体（5.3g）を得、これを直接用い
た。
同様にして対応するニトロ化合物からα−ヘキシル−
４−アミノフェニル酢酸エチルを製造した。
実施例１ α−ヘキシル−４−［（１−オキソ−2,2−
ジフェニルブチル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル 2,2−ジフェニル酪酸（5g）を塩化チオニル（30ml）
とともに２時間還流し、対応する酸塩化物に変換した。
混合物を真空下で濃縮し、生成した酸塩化物を直接次の
反応に用いた。
４−アミノ−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル（5.3g）のテトラヒドロフラン（10
0ml）溶液を20％炭酸カリウム溶液（100ml）に撹拌しな
がら添加した。上で製造した酸塩化物をテトラヒドロフ
ラン溶液として添加し、この混合物を一夜加熱還流し
た。反応混合物を氷水中に添加し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下で濃縮して所望の標記中間体（6.0g）を得
た。
元素分析値（C29H37N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 73.23 7.84 8.83; 実測値： 68.63 7.17 7.28。
実施例２ ４−［（３−ヒドロキシ−２−カルボキシベ
ンゾイル）アミノ］−β−ヘキシル−1H−イミダゾール
−１−プロパン酸メチルエステル ３−ヒドロキシフタル酸無水物（2.0g）の無水アルコ
ール（250ml）溶液に、４−アミノ−β−ヘキシル−1H
−イミダゾール−３−プロパン酸メチルエステル（3.0
g）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。生成し
た白色沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させ
て所望の標記中間体（2.8g）を得た。
元素分析値（C21H27N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 60.42 6.52 10.07; 実測値： 60.33 6.62 9.88。
実施例３−12 以下の中間体は実施例２の方法に従い、対応するアミ
ン誘導体における適当な酸無水物から製造した。いくつ
かの場合においては、DMFもしくはDMFとエタノールの混
合物を溶媒として用いた。
3.4−［（４−メチル−２−カルボキシベンゾイル）ア
ミノ］−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸メ
チルエステル；収率46％。
4.4−［（３−ヒドロキシ−２−カルボキシベンゾイ
ル）アミノ］−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル；収率68％。
融点:185℃ 元素分析値（C21H27N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 60.42 6.52 10.07; 実測値： 60.60 6.43 10.12。
5.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエステ
ル；収率46％。
融点:142−143℃ 元素分析値（C21H27N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.83 6.78 10.47; 実測値： 63.11 6.85 10.43。
6.α−ヘキシル−４−｛［（２−カルボキシフェニル）
アセチル］アミノ｝−1H−イミダゾール−１−酢酸エチ
ルエステル；収率8.6％。
7.α−ヘキシル−４−｛［（２−カルボキシ−１−ナフ
タレニル）カルボニル］アミノ｝−1H−イミダゾール−
１−酢酸エチルエステル；収率34％（NMR）。
融点:116−118℃ 8.4−［（２−カルボキシ−６−フルオロベンゾイル）
アミノ］−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸
エチルエステル；収率27％。
元素分析値（C21H26FN3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 60.13 6.24 10.01; 実測値： 60.67 6.40 9.90。
9.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−
ヘキシルベンゼン−酢酸エチルエステル；収率15％。
融点:155−156℃ 元素分析値（C24H29NO5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 70.05 7.10 3.40; 実測値： 69.77 6.99 3.29。
10.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−β−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−プロパン酸メチルエ
ステル；収率42.3％。
融点:125−127℃ 元素分析値（C21H27N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.83 6.78 10.47; 実測値： 62.85 6.78 10.30。
11.α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−６−ニト
ロベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸
エチルエステル；収率95％（NMR）。
12.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−アセトニトリル；収
率72.1％。
融点:170−171℃ 元素分析値（C19H22N4O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 64.39 6.26 15.81; 実測値： 64.31 6.07 15.82。
実施例13 ４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミ
ノ］−γ−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酪酸メチ
ルエステル ４−ニトロ−γ−ヘキシル−1H−イミダゾール−４−
ノナ−２−エン酸メチルエステル（500mg）を製造例８
の方法に従い、５％パラジウム炭素（500mg）および無
水エタノール（200ml）の存在下で水素化した。水素化
によりニトロ基がアミノ基に還元され、また、二重結合
も水素化された。触媒を濾過により除去し、得られた溶
液をフタル酸無水物（150mg）で処理した。室温24時間
撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、生成した固形物を
酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エ
チル（1:1）でトリチュレートし、所望の標記中間体（2
70mg）を得た。
融点:135−136℃ 元素分析値（C22H29N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 63.60 7.04 10.11; 実測値： 63.66 6.92 9.96。
実施例14 α−ヘキシル−４−［（ジフェニルヒドロキ
シアセチル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル ベンジル酸（4.6g）、1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール（3.2g）、およびDMF（150ml）を混合し、１時間撹
拌した。４−アミノ−α−ヘキシル−1H−イミダゾール
−１−酢酸エチルエステル（5.0g）のDMF溶液を加え、
混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃
縮し、酢酸エチルを加え、有機溶液を水、10％水酸化ナ
トリウム溶液、水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をトルエン中
の30％酢酸エチルを溶離液として用いるHPLCで精製し
た。適当な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の標記
生成物（1.4g）を得た。元素分析値（C27H33N3O4とし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 69.96 7.17 9.06; 実測値： 70.22 7.01 8.82。
実施例15−20 次に示す化合物は適当なカルボン酸および対応するア
ミンを用い、実施例14の方法に従って製造した。
15.4−［（9H−フルオレン−９−イルカルボニル）アミ
ノ］−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸エチ
ルエステル；収率22％。
融点:150−152℃ 元素分析値（C26H31N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 72.78 7.01 9.43; 実測値： 72.85 6.95 9.22。
16.α−ヘキシル−４−［（9H−キサンテン−９−イル
カルボニル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル；収率9.5％。
融点:177−178℃ 元素分析値（C27H31N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 70.28 6.72 9.11; 実測値： 70.21 6.90 9.12。
17.α−ヘキシル−４−［（２−ヒドロキシ−５−カル
ボキシベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル；収率24％、油状物。
元素分析値（C23H31N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.00 7.01 9.43; 実測値： 60.28 7.15 10.10。
18.4−［（9H−フルオレン−９−イルカルボニル）アミ
ノ］−α−ヘキシルベンゼン酢酸エチルエステル；収率
42％。
融点:174−175℃ 元素分析値（C30H33NO3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 79.09 7.30 3.07; 実測値： 79.29 7.24 3.04。
19.α−ヘキシル−３−｛［（ジフェニルメチル）アミ
ノ］カルボニル｝フェニルアセトニトリル；収率60％。
融点:125−128℃ 元素分析値（C28H30N2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 81.91 7.36 6.82; 実測値： 81.22 7.16 6.21。
20.α−ヘキシル−４−｛［２−（５−テトラゾリル）
ベンゾイル］アミノ｝−1H−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル；収率18％。
元素分析値（C21H27N7O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.54 5.85 23.90; 実測値： 58.39 6.31 23.44。
実施例21−22 次に示すエステルは実施例14の方法に従い、カルボニ
ルジイミダゾールの代わりに、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物を用い、適当なカルボン酸および対応するアミン
から製造した。
21.4−｛［２−（エトキシカルボニルメチル）ベンゾイ
ル］−アミノ｝−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１
−酢酸エチルエステル；収率40％、油状物。
元素分析値（C24H33N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 64.99 7.49 9.47; 実測値： 65.25 7.83 9.28。
22.α−ヘキシル−４−［（２−エトキシカルボニル−
３−ニトロベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−
１−酢酸エチルエステル；収率70％（MS:M+＝474）。
融点:125−127℃ 元素分析値（C23H30N4O7として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.23 6.37 11.81; 実測値： 58.64 6.15 11.76。
製造例９ Ｎ−（ジフェニルメチル）−1H−イミダゾー
ル−４−カルボキサミド ４−イミダゾールカルボン酸（11.7g）、1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（18.7g）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（20ml）、DMF（600ml）を35℃で約18時間加熱
した。アミノジフェニルメタン（20ml）を加え、その溶
液を35℃で約２日半撹拌した。混合物を真空下で濃縮
し、残留物を水（400ml）に加えた。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。熱酢
酸エチル／ヘキサンからの２度の結晶化で所望の標記中
間体（11g）を得た。
融点:201−202℃ 元素分析値（C17H15N3Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 73.63 5.45 15.15; 実測値： 73.90 5.58 15.12。
実施例23 α−ヘキシル−４−｛［9H−フルオレン−９
−イル）アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１
−酢酸エチルエステル テトラヒドロフラン中の油状55％水素化ナトリウム
（0.062g）のスラリーを４−カルボキシ−α−ヘキシル
−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル（0.4g）
に加えた。10分間撹拌した後、塩化オキサリル（0.125m
l）を加えた。室温で２時間撹拌した後、１−アミノフ
ルオレン（0.31g）を加え、次いでピリジン（0.16ml）
を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチ
ル中に取り、飽和クエン酸溶液で２回洗浄し、次に水で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（1:1）
およびシリカゲルを用いたフラッシュ・クロマトグラフ
ィーを残留物について行い、得られた分画を集め、真空
下で濃縮して所望の標記中間体を得た。
実施例24 α−ヘキシル−４−｛［（ジフェニルメチ
ル）アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−ア
セトニトリル ４−｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝
−1H−イミダゾール（1.67g）のジフェニルホルムアミ
ド（100ml）溶液にアルミナ上のフッ化カリウム（5.03
g）を加えた。撹拌しながら、α−ブロモ−オクタノニ
トリル（1.35g）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、
真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、水、
次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、真空下で濃縮した。NMRにより出発原料が
所望の生成物に混在することが示されたので、残留物を
アセトニトリル（200ml）に溶解し、α−ブロモオクタ
ノニトリル（1g）およびアルミナ上のフッ化カリウム
（5g）を加えた。室温で２日間撹拌した後、混合物を濾
過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を二酸化ケイ素
を用いたクロマトグラフィーに付し、適当な分画を集め
真空下で濃縮し、所望の標記中間体油状物（1.2g）を得
た（MS:M+＝400）。
元素分析値（C25H28N4Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 74.97 7.05 13.99; 実測値： 74.28 6.82 13.29。
実施例25 ５−フタルイミド−α−ヘキシル−2H−テト
ラゾール−２−酢酸エチルエステル A.5−［（２−エトキシカルボニルベンゾイル）アミ
ノ］テトラゾールの製造。
塩化オキサリル（50g）にフタル酸モノメチルエステ
ル（16.1g）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合
物を真空下で濃縮した。残留物を５−アミノテトラゾー
ル（9.2g）、トリエチルアミン（12ml）およびDMF（150
ml）混合物に滴下した。室温で２時間撹拌した後、混合
物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。白色固体の残留
物を水と酢酸エチルで分配した。水層をpH2の酸性に
し、二層を一夜撹拌した。残留した白色固体を濾取し、
乾燥させて所望の標記中間体（12g）を得た。
融点:257℃（分解）。
元素分析値（C10H9N5O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 48.59 3.67 28.33; 実測値： 48.37 3.71 28.55。
B.5−フタルイミド−α−ヘキシル−2H−テトラゾール
−２−酢酸エチルエステルの製造。
上記実施例25Aで得られたテトラゾールアミド（5
g）、２−ブロモオクタン酸エチル（5.6g）、重炭酸ナ
トリウム（3.4g）、およびDMF200ml）の混合物を75℃で
2.5時間加熱した。溶液を冷却し、室温にもどし、真空
下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配し、水層
を1N塩酸でpH2.5にした。溶液を酢酸エチルで２回抽出
した。有機層を集め、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し
た。得られた固体をジエチルエーテル中でトリチュレー
トした。エーテルを濾過して分離し、濃縮して、Ｎ−１
およびＮ−２の両異性体を含有する油状物（6.5g）を得
た。この物質をヘキサン中の０−60％酢酸エチル勾配液
を用いたHPLCで精製し、所望のＮ−２異性体（3.4g）お
よび不要なＮ−１異性体油状物（0.6g）を得た（NM
R）。
実施例26 α−ヘキシル−４−［（１−オキソ−2,2−
ジフェニルブチル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−
酢酸 α−ヘキシル−４−［（１−オキソ−2,2−ジフェニ
ルブチル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチ
ルエステル（6g）、1N水酸化ナトリウム（50ml）および
メタノール（100ml）の混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を真空下で濃縮し、水に取り、pH4.0に調節
した。この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下
で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、濾過し、
真空下で濃縮し、所望の標記生成物（2.4g）を得た。
元素分析値（C27H33N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 72.46 7.43 9.39; 実測値： 72.20 7.50 9.39。
実施例27−45 次に示す酸は実施例26の方法に従い適当なエステル中
間体を用いて製造したものである；いくつかの場合にお
いて、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用
いた。塩酸塩は、酸を酢酸エチル中に溶解し、10％塩酸
を加え、塩を濾取することにより製造した。
27.β−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−
プロパン酸水和物；収率86％。
元素分析値（C20H25N3O6・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.00 6.46 9.97; 実測値： 58.01 6.03 9.89。
28.α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−４−メチ
ルベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢
酸；収率27％。
元素分析値（C20H25N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.00 6.50 10.85; 実測値： 61.77 6.39 10.69。
29.α−ヘキシル−［（ヒドロキシジフェニルアセチ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩；収
率57％。
元素分析値（C25H29N3O4・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 63.62 6.41 8.90; 実測値： 63.41 6.27 8.80。
30.α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−
酢酸−水和物；収率20％。
元素分析値（C19H23N3O6・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 55.96 6.10 10.32; 実測値： 55.84 5.66 10.29。
31.α−ヘキシル−９−［（9H−フルオレン−９−イル
カルボニル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸塩
酸塩；収率60％。
元素分析値（C25H27N3O3・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 66.23 6.18 9.27; 実測値： 66.34 6.19 9.27。
32.α−ヘキシル−４−［（9H−キサンテン−９−イル
カルボニル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸塩
酸塩−水和物；収率55％。
融点:185−188℃ 元素分析値（C25H27N3O4・HCl・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Cl 計算値： 61.53 6.20 8.61 16.36 7.27; 実測値： 61.45 6.33 7.87 15.90 6.53。
33.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸；収率35％。
元素分析値（C19H23N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 61.12 6.21 11.25; 実測値： 61.12 5.93 11.01。
34.α−ヘキシル−４−｛［（２−カルボキシフェニ
ル）アセチル］アミノ｝−1H−イミダゾール−１−酢酸
水包含物；収率3.5％。
元素分析値（C20H25N3O5・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 59.11 6.65 10.34; 実測値： 59.41 6.35 10.14。
35.α−ヘキシル−４−｛［（２−カルボキシ−１−ナ
フタレニル）カルボニル］アミノ｝−1H−イミダゾール
−１−酢酸；収率24％。
元素分析値（C23H25N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 64.24 5.95 9.92; 実測値： 64.96 6.07 10.16。
36.α−ヘキシル−４−［（２−ヒドロキシ−５−カル
ボキシベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−
酢酸；収率64％。
元素分析値（C19H23N3O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.60 5.95 10.79; 実測値： 58.39 5.76 10.55。
37.4−［（２−カルボキシ−６−フルオロベンゾイル）
アミノ］−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸
水和物（1:2.5）；収率76％。
元素分析値（C19H22N3FO5・2.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 52.28 6.23 9.62; 実測値： 52.52 6.16 9.16。
38.α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシベンゾイ
ル）アミノ］−ベンゼン酢酸；収率35％。
融点:159−161℃ 元素分析値（C22H25NO5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 68.91 6.57 3.65; 実測値： 68.62 6.48 3.53。
39.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−β−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−プロパン酸−水和
物；収率82.5％。
融点:98−100℃ 元素分析値（C20H25N3O5・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 59.24 6.71 10.36; 実測値： 59.49 6.36 10.26。
40.α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−６−ニト
ロベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢
酸；収率16％。
融点:161−163℃ 元素分析値（C19H22N4O7として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 54.54 5.30 13.39; 実測値： 54.39 5.24 13.12。
41.4−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−γ−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酪酸半水和物；収率
75％。
融点:83−85℃ 元素分析値（C21H27N3O5・0.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 61.45 6.88 10.24; 実測値： 61.60 6.60 10.25。
42.α−ヘキシル−４−｛［２−（テトラゾール−５−
イル）ベンゾイル］アミノ｝−1H−イミダゾール−１−
酢酸−水和物；収率10％（NMR、MS）。
元素分析値（C19H23N7O3・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 55.10 5.36 25.00; 実測値： 55.42 5.80 22.72。
43.4−｛［２−（カルボキシメチル）ベンゾイル］アミ
ノ｝−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸−水
和物；収率14％。
元素分析値（C20H25N3O5・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 59.16 6.64 10.34; 実測値： 58.81 6.21 10.49。
44.α−ヘキシル−４−｛［（9H−フルオレン−９−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢
酸塩酸塩；収率73％。
元素分析値（C25H27N3O3・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 66.14 6.22 9.26; 実測値： 67.80 6.76 9.37。
45.α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ニト
ロベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸
水和物；収率30％。
融点:151−153℃ 元素分析値（C19H22N4O7・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 52.29 5.54 12.84; 実測値： 52.30 5.06 12.50。
実施例46 α−ヘキシル−４−［（９−ヒドロキシ−9H
−フルオレン−９−イルカルボニル）アミノ］ベンゼン
酢酸 標記化合物は実施例26に従いα−ヘキシル−４−
［（9H−フルオレン−９−イルカルボニル）アミノ］ベ
ンゼン酢酸エチルエステルより製造し、収率76％で得ら
れた。
融点:183−185℃ 元素分析値（C28H29NO4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 75.82 6.59 3.16; 実測値： 75.71 6.62 3.07。
実施例47 ５−［（２−カルボキシベンゾイル）アミ
ノ］−α−ヘキシル−2H−テトラゾール−２−酢酸 標記化合物は実施例26に従いα−ヘキシル−５−フタ
ルイミド−2H−テトラゾール−２−酢酸エチルエステル
より製造し、収率41％で得られた。
融点:140−142℃ 元素分析値（C17H21N5O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 54.39 5.64 18.66; 実測値： 54.49 5.69 18.43。
実施例48 １−［１−（テトラゾール−５−イル）ヘプ
チル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−1H−イミダゾール
−４−カルボキサミド ４−｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝
−α−1H−イミダゾール−１−アセトニトリル（1.22
g）のジメトキシエチレン（175ml）溶液にアジ化ナトリ
ウム（1.11g）および塩酸トリエチルアミン（2.22g）を
加えた。混合物を窒素雰囲気で21時間加熱還流した。反
応物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を真空下
で濃縮した。得られた油状物をメタノールに溶解し、メ
タノール性塩化水素を加えた。30分後に溶媒を蒸発させ
た。残留物を熱酢酸エチルに取り、濾過した。濾液を蒸
発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解し、水で層に
し、1N水酸化ナトリウムでpHを8.0に調節した。有機層
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空下で濃縮してガラス状の固体として標記
化合物（0.3g）（11％）を得た（MS:M+＝444）。
元素分析値（C25H29N7Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 67.70 6.59 22.11; 実測値： 67.71 6.34 21.93。
実施例49 Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−［１−（テ
トラゾール−５−イル）ヘプチル］ベンズアミド 標記化合物は実施例48に従い対応するニトリル中間体
より製造し、収率35％で得られた。
融点:198−200℃ 元素分析値（C28H31N5Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 74.14 6.89 15.44; 実測値： 73.94 6.70 15.20。
実施例50 ２−［（｛１−［１−（テトラゾール−５−
イル）ヘプチル］−1H−イミダゾール−４−イル｝アミ
ノ）カルボニル］安息香酸半水和物 α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシベンゾイル）
アミノ］−1H−イミダゾール−１−アセトニトリル（70
0mg）にアジ化トリブチルスズ（2.0g）を加えた。混合
物を85℃で２日間加熱し、冷却し、予め塩化水素ガスで
飽和したメタノール（50ml）に加えた。20分間撹拌した
後、溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテ
ルでトリチュレートした。残った固体を無水エタノール
（100ml）および4N水酸化ナトリウム（100ml）で希釈し
た。２時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。残留
物を水に取り、pHを3.7に調節した。この水溶液を酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで
スラリー化し、濾過して所望の標記化合物（150mg）を
得た。
融点:120−121℃ 元素分析値（C19H23N7O3・0.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 56.15 5.95 24.10; 実測値： 56.12 5.84 23.97。
実施例51 α−ヘキシル−４−［（ジフェニルアセチ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩 実施例14に従い、ジフェニル酢酸（637mg）およびカ
ルボニルジイミダゾール（486mg）をDMF（10ml）中で反
応させた。室温で60分間撹拌した後、４−アミノ−α−
ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル
をDMF（10ml）溶液として加えた。反応は室温で一夜撹
拌しながら行い、真空下で濃縮し、通常の方法で後処理
した。次いで、得られたエステルを実施例26の方法に従
って加水分解して所望の標記化合物（250mg）を得た。
元素分析値（C25H29N3O3・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 65.85 6.63 9.22; 実測値： 69.35 7.80 10.32。
実施例52 α−ヘキシル−３−｛［（ジフェニルメチ
ル）アミノ］カルボニル｝−1H−1,2,4−トリアゾール
−１−酢酸塩酸塩 実施例25Bの通常の方法に従い、３−｛［（ジフェニ
ルメチル）アミノ］カルボニル｝−1H−1,2,4−トリア
ゾール（1.2g）のDMF（30ml）溶液を２−ブロモオクタ
ン酸エチル（0.93ml）および55％水素化ナトリウム（18
8mg）と反応させた。室温で一夜撹拌した後、反応物を
通常の方法で後処理した。得られたエステルを実施例26
の方法に従って加水分解し、所望の標記化合物（300m
g）を得た。
元素分析値（C24H28N4O3・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 68.55 6.71 13.3; 実測値： 66.91 6.71 12.75。
実施例53および54 次に示す化合物は適当な複素環アミドを用い、実施例
52と同様の方法で製造した。
53.3−｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝
−α−ヘキシル−1H−ピロール−１−酢酸；収率48％。
元素分析値（C26H30N2O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 73.86 7.44 6.89; 実測値： 74.37 7.08 6.45。
54.4−｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝
−α−ヘキシル−1H−ピラゾール−１−酢酸；収率68
％。
元素分析値（C25H29N3O3として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 71.75 6.97 11.40; 実測値： 71.23 7.10 10.04。
実施例55 α−ペンチル−４−（２−カルボキシフェノ
キシ）フェニル酢酸 A.4−（２−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニル
ヘプタノンの製造 ２−フェノキシ安息香酸エチル（55g）および塩化ヘ
プタノイル（35ml）の混合物にトリ塩化アルミニウム
（35g）を加えた。16時間加熱還流した後、塩化アルミ
ニウム（60g）をさらに加え、再び16時間加熱還流し
た。反応混合物を氷および濃塩酸の上に注いだ。有機層
を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘキ
サン中の５−25％酢酸エチルを溶離液とするHPLCで精製
した。適当な分画を集め、真空下で濃縮して所望の標記
中間体（11.2g）を得た。
融点:54−55℃ 元素分析値（C22H26O4として） Ｃ Ｈ 計算値： 74.55 7.39; 実測値： 74.84 7.46。
B.α−ペンチル−４−（２−エトキシカルボニルフェノ
キシ）フェニル酢酸メチルエステルの製造 上記実施例55Aで得られたケトン中間体（5.3g）のオ
ルトギ酸トリメチル（8ml）溶液にヨウ素（7.62g）を加
えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した時点でトリメ
トキシオルトホルメート（2ml）をさらに加えた。再び2
4時間撹拌した後、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加
えた。１時間撹拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の標記中
間体（5.2g）を得た。
元素分析値（C23H28O5として） Ｃ Ｈ 計算値： 71.85 7.34; 実測値： 71.65 7.40。
C.α−ペンチル−４−（２−カルボキシフェノキシ）フ
ェニル酢酸の製造 実施例26の方法に従い、上記実施例55Bで得られたエ
ステル中間体（4g）をエタノールおよび水酸化ナトリウ
ム溶液と共に加熱し、所望の標記化合物（2.7g）を得
た。
融点:112−113℃ 元素分析値（C20H22O5として） Ｃ Ｈ 計算値： 70.16 6.48; 実測値： 70.25 6.58。
実施例56 α−ヘキシル−４−（２−カルボキシベンゾ
イル）ベンゼン酢酸 実施例55の一般法に従い、DMF中、塩化アルミニウム
の存在下でフタル酸無水物およびα−ヘキシルベンゼン
酢酸エチルエステルを反応させることによって、標記化
合物のエチルエステルを収率18％で得た。次いで、この
中間体エステルから実施例26の方法に従って標記化合物
を収率45％で製造した。
融点:118−121℃ 元素分析値（C22H24O5として） Ｃ Ｈ 計算値： 71.72 6.56; 実測値： 71.57 6.32。
実施例57−58 次に示す化合物は実施例14の方法に従って製造した。
始めに、ジメチルホルムアミド中の４−カルボキシ−α
−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルおよび
カルボニルジイミダゾールを適当なアミンと共に反応さ
せ、対応するエステル中間体を得た。次いで、これを実
施例26の方法に従って加水分解し、標記の最終生成物を
得た。
57.4−｛［2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
アミノ］カルボニル｝−α−ヘキシル−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸塩酸塩；収率83％。
元素分析値（C21H27N3O3・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.14 6.95 10.35; 実測値： 62.35 7.17 10.18。
58.4−｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝
−α−ヘキシル−1H−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩；
収率64％。
元素分析値（C25H29N3O3・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 65.85 6.63 9.22; 実測値： 65.97 6.51 9.43。
実施例59 α−ヘキシル−４−［（９−ヒドロキシ−9H
−フルオレン−９−イルカルボニル）アミノ］−1H−イ
ミダゾール−１−酢酸 α−ヘキシル−４−［（9H−フルオレン−９−イルカ
ルボニル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチ
ルエステル（2.1g）を水酸化カリウム（3.0g）、メタノ
ール（30ml）および水（15ml）と共に１時間加熱還流
し、pHを3.8に調節すると、濃厚な油状物が生成した。
その油状物を酢酸エチルに溶解し、水層から分離した。
有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。エタノール中に
油状物を取り、塩化水素ガスで飽和させた。得られた生
成物をHPLCで精製し、標記化合物（0.370g）を得た。
融点:128℃ 元素分析値（C25H27N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 69.27 6.28 9.69; 実測値： 69.03 6.37 9.43。
実施例60 ２−［（｛１−［１−（ヒドロキシメチル）
ヘキシル］−1H−イミダゾール−４−イル｝アミノ）カ
ルボニル］安息香酸 無水エタノール（100ml）中の４−ニトロ−β−ヘキ
シル−1H−イミダゾール−２−エタノール（700mg）お
よび５％パラジウム炭素（200mg）を用いて水素化を行
った。反応混合物を濾過し、これを無水エタノール（50
ml）およびジメチルホルムアミド（10ml）中のフタル酸
無水物（473mg）の撹拌溶液に直接加えた。反応は室温
で一夜撹拌しながら行った。溶媒を真空下で除去し、1N
水酸化ナトリウム溶液（100ml）で希釈した。30分間撹
拌した後、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。6N塩
酸を用いて水層をpH3.5に調節した。水溶液は酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下で濃縮し、所望の標記化合物（1.0g）を得た。
融点:99−101℃ 元素分析値（C18H23N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.59 6.71 12.16; 実測値： 62.45 6.71 11.89。
実施例61−65 次に示すベンズアミド中間体は実施例21−22の方法に
従って製造した。
61.α−ヘキシル−４−［（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエス
テル；収率46％。
元素分析値（C20H27N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 64.32 7.28 11.25; 実測値： 64.31 7.77 11.79。
62.α−ヘキシル−４−｛［（２−ヒドロキシ−１−ナ
フタレニル）カルボニル］アミノ｝イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル 63.α−ヘキシル−４−［（３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエス
テル；収率93％（MS）。
64.α−ヘキシル−４−［（3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエス
テル；収率37％。
元素分析値（C20H27N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 61.68 6.99 10.79; 実測値： 59.70 6.04 13.38。
65.α−ヘキシル−４−［3,5−ジヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエス
テル；収率58％。
元素分析値（C20H27N3O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 61.68 6.99 10.79; 実測値： 58.68 6.64 11.91。
実施例66−75 次に示すイミダゾールカルボキサミド誘導体は実施例
14および47−58の方法に従い、適当なイミダゾールカル
ボン酸および対応するアニリン誘導体から製造した。
66.α−ヘキシル−４−（｛［（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾール
−１−酢酸エチルエステル 67.α−ヘキシル−４−｛［（２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢
酸エチルエステル 68.α−ヘキシル−４−（｛［２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル 69.α−ヘキシル−４−（｛［２−（４−ヒドロキシブ
チル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾ
ール−１−酢酸エチルエステル 70.α−ヘキシル−４−（｛［３−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル 71.α−ヘキシル−４−（｛［２−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾ
ール−１−酢酸エチルエステル 72.α−ヘキシル−４−（｛［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾ
ール−１−酢酸エチルエステル 73.α−ブチル−４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）
アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル 74.α−ブチル−４−｛［（３−ヒドロキシフェニル）
アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル 75.α−ブチル−４−｛［（２−ヒドロキシフェニル）
アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル 実施例76−89 次に示すカルボン酸は実施例26の一般法に従い、対応
するエステルから製造した。
76.α−ヘキシル−４−［（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸；収率89
％。
元素分析値（C18H23N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 62.59 6.71 12.17; 実測値： 62.63 6.60 11.89。
77.α−ヘキシル−４−｛［（２−ヒドロキシ−１−ナ
フタレニル）カルボニル］アミノ｝イミダゾール−１−
酢酸；収率2.8％。
元素分析値（C22H25N3O4として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 66.82 6.37 10.63; 実測値： 66.95 6.13 10.41。
78.α−ヘキシル−４−［（３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸半水和物；
収率77％。
元素分析値（C18H23N3O4・0.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 60.93 6.77 11.85; 実測値： 60.59 6.60 11.59。
79.α−ヘキシル−４−［（3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸（1.75水和
物）；収率50％。
元素分析値（C18H23N3O5・1.75H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 55.01 6.61 10.68; 実測値： 54.92 6.19 10.49。
80.α−ヘキシル−４−［（3,5−ジヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸（0.75水和
物）；収率62％。
元素分析値（C18H23N3O5・0.75H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 67.75 6.42 11.23; 実測値： 57.54 6.49 11.69。
81.α−ヘキシル−４−（｛［（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾール
−１−酢酸塩酸塩；収率84％（MS:M+＝360）。
82.α−ヘキシル−４−｛［（２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢
酸塩酸塩（MS:M+＝317）。
83.α−ヘキシル−４−（｛［（２−ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸塩酸塩；収率94％。
元素分析値（C19H25N3O4・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 57.65 6.62 10.61; 実測値： 57.51 6.85 10.43。
84.α−ヘキシル−４−（｛［２−（４−ヒドロキシブ
チル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾ
ール−１−酢酸塩酸塩；収率82％。
元素分析値（C22H41N3O4・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 60.33 7.37 9.59; 実測値： 60.55 7.43 9.46。
85.α−ヘキシル−４−（｛［３−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸塩酸塩；収率98％。
元素分析値（C19H25N3O4・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 57.64 6.62 10.61; 実測値： 57.85 6.74 10.36。
86.α−ヘキシル−４−（｛［２−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾ
ール−１−酢酸塩酸塩；収率98％。
元素分析値（C20H27N3O4・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.60 6.89 10.25; 実測値： 58.37 7.04 9.55。
87.α−ヘキシル−４−（｛［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−1H−イミダゾ
ール−１−酢酸塩酸塩；収率98％。
元素分析値（C20H27N3O4・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.60 6.89 10.25; 実測値： 58.62 6.77 10.53。
88.α−ブチル−４−｛［（４−ヒドロキシフェニル）
アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢酸塩
酸塩（MS:M+＝317）。
89.α−ブチル−４−｛［（２−ヒドロキシフェニル）
アミノ］カルボニル｝−1H−イミダゾール−１−酢酸塩
酸塩（MS:M+＝317）。
実施例90 ４−［（２−エトキシカルボニルフェニル）
メチル］α−ヘキシル−ベンゼン酢酸メチルエステル A.2−ベンジル安息香酸エチルエステルの製造 α−フェニル−ｏ−トルイル酸（10.05g）のエタノー
ル溶液中に塩化水素ガスを20分間吹き込んだ。次いで混
合物を６時間加熱還流し、室温で一夜撹拌した。溶媒を
除去し、残留物をジエチルエーテルに入れた。エーテル
溶液を希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
下で濃縮して、所望の標記中間体（11g）を得た（NM
R）。
B.2−（４−オクタノイルベンジル）安息香酸エチルエ
ステルの製造 約０℃に冷却した、上記実施例90Aから得たエステル
（10.8g）のジクロロメタン溶液に塩化アルミニウム（1
5.1g）を加えた。塩化メチレン中の塩化オクタノイル
（7.7g）の溶液を45分間で滴下した。混合物を室温にま
で暖め、18時間撹拌した。これを濃塩酸と氷の混合物中
に注いだ。１時間撹拌した後、層分離させ、有機層を飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残留した油状物をヘキサン中の
０−30％酢酸エチル勾配液を用いるHPLCで精製した。適
当な分画を集め、蒸発させて所望の標記中間体（9.5g）
を得た（NMR）。
元素分析値（C24H30O3として） Ｃ Ｈ 計算値： 78.65 8.25; 実測値： 78.76 7.95。
C.4−［（２−エトキシカルボニルフェニル）メチル］
−α−ヘキシルベンゼン酢酸メチルエステル 実施例55Bの方法に従い、上記実施例90Bから得たエス
テル中間体（3.67g）、ヨウ素（5.1g）およびオルトギ
酸トリメチル（5.5ml）を反応させて所望の標記中間体
（3.6g）を得た（NMR、MS）。
実施例91 ２′−エトキシカルボニル−α−ヘキシル−
４−ビフェニルアセトニトリル A.2−フェニル安息香酸エチルエステルの製造 実施例90Aと同様の方法で、２−フェニル安息香酸（3
0g）をエタノール中、塩化水素ガスで処理し、後処理し
て所望の標記中間体（34g）を得た（NMR）。
B.2−（４−ヘプタノイルフェニル）安息香酸エチルエ
ステルの製造 実施例90Bの方法に従い、上記実施例91Aで得たエステ
ル（29g）、塩化ヘプタノイル（21ml）、塩化アルミニ
ウム（41.5g）およびジクロロメタン（750ml）を反応さ
せ所望の標記中間体（6.5g）を得た（NMR、MS）。
元素分析値（C22H26O3として） Ｃ Ｈ 計算値： 78.08 7.74; 実測値： 78.25 7.91。
C.4−（２−エトキシカルボニルフェニル）−α−ヘキ
シルベンジルアルコールの製造 上記実施例91Bで得たケトン中間体（5.2g）のエタノ
ール（75ml）溶液を約０℃に冷却し、これに水素化ホウ
素ナトリウム（0.6g）を加えた。冷却したまま30分間撹
拌した後、反応混合物を室温まで暖め、窒素雰囲気下で
1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢
酸エチルに入れた。有機層を希塩酸で洗浄した。水層は
酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で濃縮して所望の標記中間体（5.0g）を得た（NMR、M
S）。
元素分析値（C22H28O3として） Ｃ Ｈ 計算値： 77.61 8.29; 実測値： 77.80 8.22。
D.4−（２−エトキシカルボニルフェニル）−α−ヘキ
シルベンジルブロミドの製造 上記実施例91Cで得たアルコール中間体（4g）を塩化
メチレン（150ml）に溶解し、氷浴上で外部から冷却し
た。窒素雰囲気中で、三臭化リン（1.3ml）の塩化メチ
レン溶液を35分間で滴下した。１時間撹拌を続け、氷浴
を取り除き、溶液を１時間室温にまで暖めた。溶液を氷
および濃硫酸の混液に加え、室温に達した後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウムで順に
洗浄し、真空下で濃縮して所望の標記中間体（4.3g）を
得た（NMR、MS）。
元素分析値（C22H27BrO2として） Ｃ Ｈ 計算値： 65.51 6.75; 実測値： 65.74 6.64。
E.2′−エトキシカルボニル−α−ヘキシル−４−ビフ
ェニルアセトニトリルの製造 上記実施例9Dより得たブロモ中間体（3.1g）およびシ
アン化ナトリウム（0.42g）をジメチルスルホキシド（3
0ml）に溶解した溶液を13時間60−75℃に加熱した。シ
アン化ナトリウム（0.1g）を追加し、さらに２時間加熱
を続けた。溶液を水（600ml）および酢酸エチル（400m
l）の溶液を加えた。乾燥塩化ナトリウムを加えると層
分離した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下で濃縮した。
HPLCにおいて、まずヘキサン（2l）で溶離し、次にヘキ
サン中の０−25％酢酸エチル勾配液で溶離し、適切な分
画を集め、蒸発させて所望の標記中間体（1.4g）を得た
（NMR、MS）。
実施例92 α−ヘキシル−４−｛［（３−アミノ−２−
エトキシカルボニルフェニル）カルボニル］アミノ｝イ
ミダゾール−１−酢酸エチルエステル α−ヘキシル−４−｛［（３−ニトロ−２−エトキシ
カルボニルフェニル）カルボニル］アミノ｝イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル（5.1g）および５％パラジ
ウム炭素（2.1g）の混合物についてメタノール（150m
l）の存在下で水素の消費が終了するまで水素添加を行
なった。触媒は濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮
して所望の標記中間体（4.7g）を得た（NMR）。
実施例93 α−ヘキシル−４−｛［３−（アセチルアミ
ノ）−２−カルボキシベンゾイル］アミノ｝−1H−イミ
ダゾール−１−酢酸エチルエステル 実施例２の方法に従い、４−ニトロ−α−ヘキシル−
1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル（1.54g）
に水素添加して対応するアミンとし、酢酸エチル中の３
−アセトアミドフタル酸無水物（1.12g）と反応させ
た。室温で撹拌した後、溶液を真空下で濃縮し、少量の
酢酸エチルを加えた。一夜撹拌した後、得られた固体を
濾過により集めた。熱酢酸エチル／メタノール／ヘキサ
ンから結晶化させて所望の中間体（0.54g）を得た（NM
R）。
融点:144−145℃ 元素分析値（C23H30N4O6として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 50.25 6.59 12.22; 実測値： 50.03 6.55 12.26。
実施例94−97 次に示すカルボン酸誘導体は実施例26の方法に従っ
て、対応するエステルから製造した。
94.4−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−α−ヘ
キシル−ベンゼン酢酸；収率66％（NMR、MS）。
融点:119−121℃ 元素分析値（C22H26O4として） Ｃ Ｈ 計算値： 74.55 7.39; 実測値： 74.39 7.53。
95.α−ヘキシル−２′−カルボキシ−４−ビフェニル
酢酸。
96.α−ヘキシル−４−［（３−アミノ−２−カルボキ
シベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢
酸；収率95％。
元素分析値（C19H24N4O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 58.75 6.23 14.42; 実測値： 58.54 5.95 14.16。
97.α−ヘキシル−４−｛［３−（アセチルアミノ）−
２−カルボキシベンゾイル］アミノ｝−1H−イミダゾー
ル−１−酢酸半水和物；収率16％。
融点:100−104℃ 元素分析値（C21H26N4O6・0.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 57.40 6.19 12.75; 実測値： 57.24 5.93 12.57。
式Ｉの化合物はアンギオテンシンIIの強力な拮抗薬で
ある。それゆえこれらは、哺乳類動物におけるアンギオ
テンシン誘発性の高血圧の治療に有用であり、また、鬱
血性心疾患の治療にも有用であろう。
従って、本発明はさらに、高血圧の治療を必要として
いる哺乳類動物に式Ｉで示される化合物の抗高血圧量を
投与することから成る高血圧の治療方法を提供するもの
である。アンギオテンシンIIレセプターへの結合を阻害
する式Ｉの化合物の効力は、副腎糸球体検定法により測
定した。アンギオテンシン誘導性の血管収縮に拮抗する
効力はウサギ大動脈試験系により評価した。
副腎糸球体試験系 副腎膜へのI125−アンギオテンシンIIの結合は96−ウ
エルの濾過プレートにおいて通常の方法で行った。副腎
膜はラット副腎の嚢部分（糸球体が結合している部分）
から分画遠心によって調製した。簡単に説明すると、副
腎の嚢を、pH7.5および４℃の250mMショ糖、1mM塩化マ
グネシウムおよび5mMトリスを含む溶液中、ポリトロン
を５にセットして20秒間ホモジナイズした。このホモジ
ネートを４℃で15分間緩やかに撹拌し、次いで４℃、10
00×ｇで10分間遠心を行った。上清を４℃、30,000×ｇ
で30分間遠心し、得られたペレットを50mMトリスに再懸
濁した。膜調製物は等分して使用時まで−70℃で保存し
た。副腎膜へのI125−アンギオテンシンIIの結合は、親
水性ポリビニリデンフルオライド膜（0.45μｍ、ミリポ
アーGVマルチスクリーン）を含有する96ウエルプレート
中、室温で90分間行った。各250μｌのインキュベート
物は以下の物質（最終濃度）を含んでいた;50mMトリ
ス、120mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム、1mM
ジチオトレイトール、0.05％ウシ血清アルブミン、0.1n
M I125−アンギオテンシンIIおよび副腎膜タンパク（８
−15μｇ）。拮抗薬は10nMから100nMの濃度で加えた。
非特異的結合は0.1μＭのSar1，Ile8アンギオテンシンI
Iの存在下で測定した。結合は吸引濾過により終了させ
た。フィルターに捕獲されたレセプター・リガンド複合
体は、氷冷の洗浄液［50mMトリス、120mM塩化ナトリウ
ム、5mM塩化マグネシウム、1mMジチオトレイトール］
（300μｌ）で３回洗浄した。フィルターディスクを乾
燥させ、打ち抜き、52％効率のガンマーカウンターで測
定した。特異的結合は全結合の96％であった（1mgタン
パク当たりアンギオテンシンII約150fモル）。データは
拮抗薬が10-5Ｍの場合のI125アンギオテンシン結合の阻
害率（％）で表した。
ウサギ大動脈試験系 ニュージーランド白色ウサギ（ハゼルトン、２−3k
g）を頸椎脱臼で処置し、胸部大動脈を取り出し、余分
な脂肪および結合組織を除去した。リング状の組織（幅
3mm）を10ml）組織用容器の２つのＬ型ステンレスフッ
クの間に取り付けた。下方のフックは静止ロッドに取り
付け、上方のフックは力変位変換器（グラスモデルFT.0
3）に取り付けた。容器は95％O2/5％CO2気体中で37℃に
維持し、容器内には次の組成の生理的溶液を入れた（濃
度はmM）；塩化ナトリウム、117;グルコース、5.6;リン
酸二水素ナトリウム、1.0;硫酸マグネシウム、0.7;塩化
カリウム、5.2;塩化カルシウム、1.8;炭酸水素ナトリウ
ム、26;および塩酸フェントールアミン、0.003。
リングを2gの張力で１時間平衡化させた。平衡化して
いる間、組織を15分ごとに液を流して洗浄した。次い
で、リングを10-8ＭのアンギオテンシンII（AII）にさ
らし、定常状態に達するまで収縮させた。次いで、組織
を15分間隔で１時間洗浄した。これを、AIIの応答が安
定になるまで毎時間繰り返した。次にAII（10-10〜10-7
Ｍ）に対する累積濃度−応答曲線を得た。濃度−応答曲
線が終結した時点で、組織をベースラインの張力に達す
るまでは２分毎に洗浄し、次いで15分毎に30分間洗浄し
た。DMSO（10μｌ）中の化合物を加え、30分間インキュ
ベートした後、AIIに対する濃度−応答曲線を繰り返し
た。AIIに対する収縮は対照曲線（初回のAII濃度−応答
曲線）で得られた最大収縮に対する割合（％）で表し
た。各々の曲線についてのEC50値（対照の最大値の1/2
まで組織を収縮させる濃度）は４パラメーターのロジス
ティックモデル（NonLin,SAS in stiture）を用いて計
算した。試験を行った各化合物の有効性のデータはpA2
として表１に示した（−logKBと定義；KB＝［拮抗薬の
モル濃度］／［（拮抗薬を含むAIIのEC50／拮抗薬を含
まないAIIのEC50）−１］）。
本明細書で用いる“薬学的に有効な量”という用語
は、哺乳類動物においてアンギオテンシンIIレセプター
をブロックし得る、本発明化合物の量を表す。本発明に
従って投与される化合物の個々の用量は、勿論、投与さ
れる化合物、投与経路、個々の処置される状態および同
様の事情を含む個々の周囲の環境によって決定されるで
あろう。本発明化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内または鼻孔内経路を含む様々な経路によって
投与することができる。通常の一日用量は約0.01mg/kg
から約20mg/kgまでの本発明の活性化合物を含んでいる
であろう。好ましい一日用量は約0.05から10mg/kgであ
り、理想的には約0.1から約5mg/kgであろう。
式Ｉの化合物は投与前に調剤するのが好ましい。従っ
て本発明のもう一つの目的は、１またはそれ以上の医薬
的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に式Ｉの
化合物を含有する医薬製剤を提供することである。
本発明の医薬製剤は、周知の容易に入手できる成分を
用いて既知の方法により調製する。本発明の組成物を調
製するには、活性成分を、通常、担体と混合するか、担
体で希釈するか、あるいはカプセル、サシュ、紙もしく
は他の容器の形態をしている担体中に入れる。担体を希
釈剤として用いる場合、該担体は活性成分に対してビヒ
クル剤、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固
体または液体であってもよい。すなわち、本発明の組成
物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ剤、サシュ剤、カ
シュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロッ
プ、エアゾル（固体として、または液状媒質中）、例え
ば活性化合物10重量％まで含有している軟膏剤、ゼラチ
ン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性注射
溶液および無菌包装した粉末の形態をとることができ
る。
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラク
トース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、
マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒド
ロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、
タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれ
る。本発明の製剤は、さらに、滑沢剤、湿潤剤、懸濁化
剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含むことができ
る。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、
患者に投与した後に、瞬時的、持続的、または遅延的に
活性成分を放出するように製剤化することができる。
本発明の組成物は、各投薬が、通常約５〜500mg、よ
り一般的には約25〜300mgの活性成分か含んでいる単回
投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「単回投薬形
態」という用語は、ヒトおよび他の哺乳類動物用とし
て、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表
しており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出
してあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な医薬
担体と共に含有している。
以下の製剤例は、単なる説明であり、いかなる場合も
本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 含量（mg/カプセル） α−ヘキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール− ５−イル）ベンゾイル］アミノ−1H− イミダゾール−１−酢酸 250 デンプン（乾燥品） 200ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg 上記成分を混合し、460mgを硬ゼラチンカプセルに詰
める。
製剤例２ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。
含量（mg/錠剤） α−ヘキシル−４−［３−ヒドロ キシメチル−２−（テトラゾール −５−イル）ベンゾイル］アミノ −1H−イミダゾール−１−酢酸 250 セルロース（微結晶性） 400 二酸化ケイ素（熏蒸化） 10ステアリン酸 5 合計 665mg 上記成分を混合し、各重量665mgとなるように圧縮す
る。
製剤例３ 以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。
重量（％） α−ヘキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５ −イルメチル）ベンゾイル］アミノ −1H−イミダゾール−１−酢酸 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（クロロジフルオロメタン） 70.00 合計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プロ
ペラント22の一部に添加し、−30℃まで冷却し、そして
充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス・スチ
ール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブユニットを容器に装着する。
製剤例４ 活性成分を60mg含有する錠剤を以下のようにして製造
する。
α−ヘキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］アミノ−1H− イミダゾール−１−酢酸 60mg デンプン 45mg 微結晶性セルロース 35mg ポリ，ビニルピロリジン （10％水溶液として） 4mg カルボキシメチルナトリウム・デンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mgタルク 1mg 合計 150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロ
リドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでNo.14メ
ッシュU.S.ふるいに通す。このようにして生成された顆
粒を50−60℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.ふるいに
通す。次いで、あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに
通しておいたカルボキシメチルナトリウム・デンプン、
ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加
え、混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各重量150mgの
錠剤を得る。
製剤例５ それぞれ80mgの薬物を含むカプセルを以下のようにし
て製造する。
α−ヘキシル−４−［３−メチル スルホニルアミノ−２−（テトラ ゾール−５−イル）ベンゾイル］アミ ノ−1H−イミダゾール−１−酢酸 80mg デンプン 59mg 微結晶性セルロース 59mgステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 200mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン
酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに
通し、200mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。
製剤例６ それぞれ225mgの活性成分を含有する座薬を以下のよ
うに製造する。
β−ヘキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］アミノ−1H− イミダゾール−１−プロピオン酸 225mg飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計 2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、あらか
じめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた飽和脂肪酸
グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を表示量
2gの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
製剤例７ 5ml用量当たり50mgの薬物を含有する懸濁液を以下の
ようにして製造する。
α−ヘキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］フェニル酢酸 50mg カルボキシメチルナトリウム・ セルロース 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香味剤 適量 着色剤 適量 純水を加えて 5ml 薬剤をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシ
メチルナトリウム・セルロースおよびシロップと混合
し、なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香味
剤、および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら加
える。次いで、充分な量の水を加え、所望の量とする。
製剤例８ 以下のように、静脈内投与用製剤を調製する： α−ヘキシル−４−［２−カ ルボキシ−３−ヒドロキシ ベンゾイル）アミノ］−1H −イミダゾール−１−酢酸 一水和物 250mg 等張性食塩水 1000ml 治療を必要とする被検体に、上記成分の溶液を1ml/分の
速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/085 Ａ６１Ｋ 31/085 31/13 31/13 31/16 31/16 31/18 31/18 31/19 31/19 31/35 31/35 31/40 31/40 31/41 31/41 31/415 31/415 Ｃ０７Ｃ 65/24 Ｃ０７Ｃ 65/24 65/34 65/34 69/76 69/76 Ａ 235/24 235/24 Ｃ 255/41 255/41 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 231/12 231/12 233/88 233/88 233/90 233/90 Ａ 249/08 249/08 257/04 257/04 257/06 257/06 311/82 311/82 311/84 311/84 311/86 311/86 311/88 311/88 403/06 403/06 405/06 405/06 405/12 405/12 // Ｃ０７Ｃ 205/56 Ｃ０７Ｃ 205/56 (72)発明者 ファリボルツ・モハマディ アメリカ合衆国インディアナ46220、イ ンディアナポリス、エヌ・デラウエア・ ストリート5611番 (72)発明者 ジョン・ケビン・リール アメリカ合衆国インディアナ46032、カ ーメル、アパートメント・ナンバー５、 パインビュー135番 (72)発明者 リチャード・リー・サイモン アメリカ合衆国インディアナ46142 グ リーンウッド、レッドバッド・プレイス 371番 (72)発明者 ミッチェル・アーヴィン・スタインバー グ アメリカ合衆国インディアナ46260、イ ンディアナポリス、ラウンドテーブル・ コート 932番 (72)発明者 セリア・アン・ホワイトシット アメリカ合衆国インディアナ46142、グ リーンウッド、イージー・ストリート 4089番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式Ｉで示される化合物またはその薬
    学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物： A1、A2、およびA3はそれぞれ独立して、ＮまたはCHであ
    り； Ｘは−CO−、−CONH−、−NHCO−、−CH2CONH−、−Ｏ
    −、−NH−、−CH2−または単結合であり； R1はそれぞれ独立して、−(CH2)nR3であり； R2はC4−C7直鎖アルキルであり； R3はそれぞれ独立して、−OH、−COOH、または５−テト
    ラゾリルであり； ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４であ
    り； R4はＨ、OH、ハロ、ニトロ、メチル、アミノ、アセトア
    ミド、またはメタンスルホンアミドであり； Ｑは単結合または−Ｏ−であり；そして Ｗは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシであ
    る］。
  2. 【請求項２】α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−
    ３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−1H−イミダゾー
    ル−１−酢酸またはその薬学的に許容しうる塩もしくは
    溶媒和物。
  3. 【請求項３】活性成分として請求項１または２に記載の
    化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担
    体、賦形剤、または希釈剤と共に含有する抗高血圧剤
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