BG107527A - Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени,метод за получаването им и състави, които ги съдържат - Google Patents

Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени,метод за получаването им и състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG107527A
BG107527A BG107527A BG10752703A BG107527A BG 107527 A BG107527 A BG 107527A BG 107527 A BG107527 A BG 107527A BG 10752703 A BG10752703 A BG 10752703A BG 107527 A BG107527 A BG 107527A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
general formula
benzofuran
straight
compound
Prior art date
Application number
BG107527A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66240B1 (bg
Inventor
Jean-Lois ASSENS
Claude Bernhart
- HAUDRICOURT Frederique CABANEL
Patrick Gautier
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of BG107527A publication Critical patent/BG107527A/bg
Publication of BG66240B1 publication Critical patent/BG66240B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови производни на бензофурана или на бензотиофена с обща формула, коитоса полезни като лекарствени средства, по-специално за лечение на патологични синдроми на сърдечносъдовата система.

Description

АМИНОАЛКИЛБЕНЗОИЛ-БЕНЗОФУРАНИ ИЛИ
БЕНЗОТИОФЕНИ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И
СЪСТАВИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася най-общо, до нови хетероциклени производни и също така до метод за тяхното получаване.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася също за нови производни на бензофурана или на бензотиофена с обща формула (1):
(1) както и до техните фармацевтично приемливи соли, където:
А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С1.5, в даден случай заместена с хидроксилна група или А означава група с обща формула:
-R\9 -Ο- R20 “ (h) в която R19 и &20, еднакви или различни, означават всеки алкиленова група с С1.4. с права или разклонена верига,
03-363-02-ПБ
R3o и R.3i взети заедно, означават карбонилна група с въглерода със който са свързани или означават група с обща формула:
-O-R29-O- (ш) в която R29 означава алкиленова група с С1-4,
Т означава водород или алкилов радикал с С1.4,
R означава:
* група циано, хидроксиметил, формил или тетразолил, * естерна група с обща формула
О
II —С—О—R4 .
(а в която R4 означава алкидна група с С\.ь, с права или разклонена верига или циклоалкил с С3-Сб, * карбоксилна група с обща формула:
II -c-or 5 (b) в която R5 означава водород или атом на алкален метал, * амидна група с обща формула:
\ R?
(с) в която Re и R7, еднакви или различни, означават водород или алкилов радикал, с права или разклонена верига, с С1.4 или R6 и R7, когато са взети заедно, означават алкиленова верига с С2-Сб, * кето група с обща формула:
II —C-Rg (d) в която R8 означава алкидна група с С]-С4, * оксимна група с обща формула:
03-363-02-ПБ • · · ·
-CH=N-OR9 (е) в която R9 означава водород или алкилов радикал с С1-С4, * карбоксилна група с обща формула:
н /К11Л —C-O-R10-N J R,2 в която Rio означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С1-С4, R11 означава водород или алкилов радикал с С1-С4, Rn означава алкилов радикал с С]-С4 или Rh и Ri2 когато са взети заедно, означават алкиленова верига с С2-Сб, * група с обща формула:
в която R32 и R33 еднакви или различни, означават алкилна група с
С]-С4, с права или разклонена верига,
Ri означава водород, алкилна група с Ci-Сб, е права или разклонена верига, циклоалкил с С3-Сб, бензил или фенил в даден случай заместен с един или повече заместители избрани между халогенните атоми, алкилни групи с С]-С4 или алкокси групи с С]С4 или R] означава група с обща формула:
—R21—С—О—R22 в която R2i означава алкиленова група с С1-С4, с права или разклонена верига и R22 означава алкилна група с С1-С4, с права или разклонена верига или R] означава група с обща формула:
- R23 -OH (j) в която R23 означава алкиленова група с Cj-Сб, с права или разклонена верига,
03-363-02-ПБ
• · · · · • · · • · · ·· · ··· ··*· ·· ··· ·· ···· ·· ··
R2 и R3, еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с С]-Сб , в даден случай заместена с един или повече, за предпочитане 1 до 4, халогенни атоми или с пиролидинилна група, циклоалкилна група с С3-Сб, група с обща формула:
- R24 - 0- R25 (k) в която R24 означава алкиленова група с С1-С4, с права или разклонена верига и R23 означава алкилна група с С1-С4 с права или разклонена верига или R2 и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С3-С10, с права или разклонена верига или заедно с азотния атом с който са свързани означават група с обща формула:
R28
(I) в която:
-R26, R27 и R2s, еднакви или различни, означават водород или алкилна група с С1-С4, с права или разклонена верига или
-R26 означава водороден атом или алкилна група с CjС4, с права или разклонена верига и R27 и R2g, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С1-С4 с права или разклонена верига, като тези алтернативни R2 и R3 еднакви или различни и
R2 и R3 взети заедно са представени във формулата (1) със символа разположен между R2 и R3
W, W' и Z са такива, че:
03-363-02-ПБ
444444
444 4 4 4 444
4444 Г ·' - 4 4 44
4444 44444 · 4444444
444 44 4444 4444
- когато W и W' идентични означават CH, Z означава -О- или -S-
- когато W означава СН и W' означава C-R]?., Z означава CH=C-R]4, като Rb и Ru са еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, алкилов радикал с С1-С4 или алкокси радикал с С1-С4,
X означава -О- или -S-, като тези производни на бензофурана или на бензотиофена са под формата на индивидуални изомери или на смеси от последните.
В частност, производните на бензофурана или на бензотиофена съгласно изобретението, се характеризират с това, че А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С1-С5.
По специално, производните на бензофурана или на бензотиофена съгласно изобретението се характеризират с това, че R1 означава водород, алкидна група с Ci-Сб с права или разклонена верига, циклоалкил с Сз-Сб, бензил или фенил в даден случай заместен с един или повече заместители избрани между халогенните атоми, алкилни групи с С1-С4 или алкокси групи с Сдс4.
По-точно, изобретението се отнася за нови производни на бензофурана или на бензотиофена, които могат да бъдат представени с общата формула:
в която:
А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С1-С5,
03-363-02-ПБ която която * · ···· ·· ·· · ··· • ···· · · « • · · · · ♦ ··· ·· ··· ·· ·«·· ·· ··
Т означава водород или алкилов радикал с С1-С4,
R означава:
* група циано, хидроксиметил, формил или тетразолил, * естерна група с обща формула:
R4 означава алкидна група с Ci-Сб или циклоалкил с Сз-Се, * карбоксилна група с обща формула:
R5 означава водород или атом на алкален метал, * амидна група с обща формула:
R6 и R7, еднакви или различни означават водород или алкилов радикал с права или разклонена верига с С1-С4 или R6 и R7 когато са взети заедно означават алкиленова верига с Сг-Сб, която * кетонна група с обща формула:
(d) в която R8 означава алкидна група с * група с обща формула:
-CH = N - OR9 (е) в която R9 означава водород или алкилов радикал с С1-С4, * карбоксилна група с обща формула:
(f)
03-363-02-ПБ • · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · 4 ·· в която Rio означава алкиленова група с права или разклонена верига, с С1-С4, Rn означава водород или алкилов радикал с С1-С4, R12 означава алкилов радикал с С1-С4 или Rh и R12 когато са взети заедно означават алкиленова верига с Сг-Сб,
Ri означава водород, алкилна група, с права или разклонена верига с С]-Сб, циклоалкил с Сз-Сб, бензил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители избрани между халогенни атоми, алкидни групи с СгС4 или алкокси групи cCi-C4,
R2 и R3 еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с СрСб или циклоалкилна група с Сз-Сб, или R2 и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С3-Сю, с права или разклонена верига, като тези алтернативни R2 и R3 еднакви или различни и R2 и R3 взети заедно са представени във формулата (1-1) със символа разположен между R2 и R3
W, W' и Z са такива, че:
-когато W и W, еднакви означават CH, Z означава -Оили -S-,
-когато W означава СН и W' означава C-R]3, Z означава -CH=C-Ri4, като Ri3 и R]4 са еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, например хлор или бром, алкилов радикал с Cj-C4 като метил, или алкокси радикал с С]-С4 като метокси, X означава -О- или -S-.
Предпочитани класове съединения съгласно изобретението могат да бъдат представени от съединения с формула (1):
03-363-02-ПБ · ·· • · · ··· · · « 4 ·· ··« ·· ···· ·· ··
- в която R означава изопропоксикарбонилна група,
- в която Ri и/или R2 и/или R3 означават п-бутилова група,
-или в която X означава -О-.
Друг клас предпочитани съединения с формула (1) е този, в който ϊι W-W'
означава бензоилов радикал.
Също, специфичен клас съединения с формула (1) е този, в който единицата:
означава бензоилов радикал заместен в положение 4 с група -А-.
Накрая, съединенията с формула (1), в която Ri означава n-бутил, А означава пропиленова група и R2 и R3 са идентични и означават n-бутилова група, могат да се счетат за предпочитани.
Съединенията със формула (1) могат да съществуват под формата на оптични или геометрични изомери, например въпросните съединения, в които R2 и R3 взети заедно с азотния атом, с който са свързани, означават диетилпиперидино група или в които R означава група (е).
Съобразно с това, изобретението се отнася едновременно до индивидуалните изомери на съединенията с формула (1) както и до техните смеси, по-специално рацемичната смес.
03-363-02-ПБ
4444
4444 4444 • ♦ · 4 Λ ·» • ···· Ί»3>~· ·· · · · ·· е • 4 4 4 44
444 444444
Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (1) получени като се излиза от органична или неорганична киселина.
Като примери за органични соли от този род, могат да се споменат оксалат, малеат, фумарат, метансулфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, хексамат, бисметиленсалицилат, етандисулфонат, ацетат, пропионат, тартарат, салицилат, цитрат, глюконат, лактат, малат, цинамат, манделат, цитраконат, аспартат, палмитат, стеарат, итаконат, гликолат, р-аминобензоат, глутамат,бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и теофилин ацетат, както и солите, получени като се излиза от аминокиселина като сол на лизина или хистидина.
Като неорганични соли от този род могат да бъдат споменати хидрохлорид, хидробромид, сулфат, сулфамат, фосфат и нитрат.
Намерено е, че съединенията от изобретението притежават забележителни фармакологични свойства, поспециално антиаритмични свойства, понеже за тях е открито, че са способни да премахват или да предотвратяват разстройства на вентрикулярния и аурикулярния ритъм. По-голямата част от съединенията съгласно изобретението имат електрофизиологични свойства на класовете 1, 2, 3 и 4 от класификацията на VaughanWilliams, които съдействат на брадикардични, анти-хипертензивни и анти-адренергични а и β не конкурентни свойства. Нещо повече, по-голямата част от съединенията са показали също антиоксидантни свойства, афинитет към сигма рецепторите и капацитет да увеличават синтезата на N0.
От друга страна, съединенията от изобретението показват инхибиращи свойства за различни хормонално средства
03-363-02-ПБ • · като например ангиотензин II, аргинин вазоггресин, невропептид Y или ендотелин.
Тези свойства са способни да направят въпросните съединения твърде полезни за лечението на някои патологични синдроми на сърдечносъдовата система, в частност за лечението на ангина пекторис, хипертензия, на аритмията, в частност атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна, на недостатъчност на мозъчното кръвообръщение. Също, съединенията съгласно изобретението биха могли да бъдат полезни за лечение на сърдечна недостатъчност или за предотвратяване на смъртността след инфаркт.
В противотуморната област, съединенията от изобретението биха могли да бъдат полезни като засилващи противораковия потенциал.
Съобразно това, изобретението се отнася също до лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение производно на бензофурана или на бензотиофена или фармацевтично приемлива сол на същото, съгласно изобретението.
Съобразно това, изобретението се отнася също до фармацевтични или ветеринарни състави, съдържащи като активно вещество, най-малко едно съединение, съгласно изобретението, заедно със фармацевтичен носител или подходящ ексципиент.
Съобразно избрания път на приложение, дневната дозировка за човек тежащ 60 kg се намира между 2 и 2000 mg от активното вещество, в частност между 50 и 500 mg от активното вещество.
Съединенията с формула (1) могат да се получат по следните методи:
03-363-02-ПБ
А. В случая, когато R означава пиано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), като се постави във взаимодействие съединение с обща формула:
в която R' означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и Ri, Т и X имат същото значение както по-горе, със халогенид със обща формула:
(3) в която A, R2, R3, W, W’ и Z имат същите значения както по-горе и Hal означава халогенен атом като например хлор или бром, като взаимодействието се извършва в присъствието на Люисова киселина като алуминиев хлорид, калаен хлорид, железен хлорид или сребърен трифлуорометансулфонат, се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Обикновено, горната реакция протича в неполярен разтворител, като халогенирано съединение например дихлорометан или дихлороетан и при температура между 5°С и температурата на кипене под обратен хладник.
В. В случая, когато R означава група (Ь), като се осапунва в присъствието на основно средство, а именно хидроксид на алкален метал, например натриев хидроксид, съединение със формула (1) тук по-горе, в която R означава група (а) т.е. съединение с обща формула:
03-363-02-ПБ
в която A, R], R2, R3, R4, Т, W, W, X и Z имат същото значение както по-горе, се получават под формата на свободна основа, съединенията с формула (1), в която R5 означава атом на алкален метал, съединения, които се обработват, ако е необходимо, със силна киселина, например солна киселина и се получават, под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1), в която R5 означава водород.
С. В случая когато R означава хидроксиметилна група, като се отстрани защитната група на кетал с обща формула:
НОН,С
(5) в която A, R], R2, R3, Т, X, W, W' и Z имат същото значение както по-горе и това посредством пиридин р-толуенсулфонат и за предпочитане при температура на кипене под обратен хладник, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Алтернативно, съединенията с формула (1) могат да се получат като се използват следните методи:
D.B случая когато R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и R2 и R3 са еднакви и всеки представлява водород, като се обработва с трифенилфосфин азид с обща формула:
03-363-02-ПБ
(6) в която A, R', Ri, Т, W, W, X и Z имат същото значение както погоре, се получават съединенията с формула (1) под формата на свободна основа.
Е. В случая, когато R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и А означава алкиленова група с права или разклонена верига, с С3-С5 или група (h), като се поставят да взаимодействат кетонно съединение с обща формула:
А'-На1 (Ό в която А' означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С3-С5 и Hal, R', Т, W, W', X и Z имат същото значение както по-горе, със съединение с обща формула:
в която R2 и R3 имат същото значение както по-горе, като взаимодействието се извършва в присъствието на основно средство като карбонат или оксид на алкален метал или излишък от съединение с формула (8) под основна форма, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободни основи.
Най-общо, реакцията протича при температура между стайна температура и температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник и в полярен разтворител като Ν,Νдиметилформамид, ацетонитрил, метилетилкетон или
03-363-02-ПБ диметилсулфоксид или неполярен разтворител като бензен или толуен.
От друга страна, тази реакция обикновено се провежда в присъствието на катализатор, за предпочитане натриев или калиев йодид.
Накрая, във варианта когато А означава алкиленова група с С3-С5 заместена с хидроксилна група, вместо съединението (7) се поставя да взаимодества съединение с обща формула: J ILJTJ'W·1' -СН =СН2 (67)
в която п' е 0 или е цяло число между 1 и 3, с метахлоропербензоена киселина и се получава епоксид с обща формула:
(68) който след това се поставя във взаимодействие с амин с формула (8), както е описано тук по-горе за съединение (7). Така се получава съединението с формула:
F. В случая, когато R означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), R2 означава водород или алкидна група с права или разклонена верига, с Cj-Сб и R3 означава алкидна група с права или разклонена верига, с СдСб, като се постави да взаимодейства амин с обща формула:
03-363-02-ПБ
• · (9)
в която A, R', Ri, Т, X, W, W' и Z имат същото значение както погоре, с алдехид с обща формула:
в която R2' означава водород или алкиден радикал с С1-С5 и това в присъствието на натриев триацетоксиборохидрид, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Производните на бензофурана или на бензотиофена с обща формула (1), които отговарят също на общата формула:
НО (И) в която A, Ri, R2, R3, Т, W, W', X и Z имат същото значение както по-горе, са самите те междинни съединения за синтезата на други съединения с формула (1).
За тази цел, могат да се използват следните методи, като се излиза от въпросните съединения с формула (11) за да се получат желаните съединения с формула (1), тоест:
G. В случая, когато R означава група (с), като се поставя във взаимодействие съединение с формула (11) след защита на аминната функция, когато R2 и/или R3 означават водород и това за предпочитане във халогениран въглеводород като разтворител и най-общо при температура на кипене под обратен хладник, със халогениращо средство като тионилхлорид,
03-363-02-ПБ
• · · · · · · • · · ·· ···· «· фосген или оксалилхлорид за да се получи ацил халогенид, който след това се обработва, за предпочитане при стайна температура, със съединение с обща формула:
HN
в която Яб и R7 имат същото значение както по-горе, след това се отстранява защитната група на полученото съединение, което води до желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Н. В случая когато R означава група (а), като се постави във взаимодействие съединение с формула (11) след защита на аминната функция когато R2 и/или R3 означават водород и това, за предпочитане във халогениран въглеводород като разтворител и най-общо при температурата на кипене под обратен хладник, със халогениращо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид за да се получи ацил халогенид, който впоследствие се обработва, за предпочитане при температура между стайната и температурата на кипене под обратен хладник, с алкохол с обща формула:
R4 - ОН (13) в която R4 има същото значение както по-горе, след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, при което се получават желаните съединения с формула (1) във формата на свободна основа.
I. В случая когато R означава група (f) :
а) ако тази група (f) е от типа първичен диалкиламиноалкил, се поставя във взаимодействие, за предпочитане в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамйд и обикновено при температура между 30 и 50°С, съединение с
03-363-02-ПБ формула (11) след защита на аминната функция когато R2 и/или R3 означават водород и това, с алкохол с обща формула:
(14) в която Ru и Ru имат същото значение както по-горе и Rj0 означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С|С4, като реакцията се провежда в присъствието на карбонилдиимидазол и на 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, при което се получават, под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1),
Ь) ако тази група (f) е от типа на вторичен или третичен диалкиламиноалкил, се поставя във взаимодействие, за предпочитане в апротен разтворител като халогениран въглеводород и най-общо при температурата на кипене под обратен хладник на средата, съединение с формула (11) след защита на аминната функция когато R2 и/или R3 означават водород и това, със халогениращо средство като тионилхлорид, за да се получи ацил халогенид, който след това се обработва, за предпочитане при стайна температура, с алкохол с формула (14) тук по-горе, в която Ru и Rj2 имат същото значение както по-горе и Rio означава вторична или третична алкиленова група с С2-С4, след това се премахва защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, при което се получават съединенията с формула (1) под формата на халогенхидрат или под формата на свободна основа, като халогенхидратът може да се обработи, ако е необходимо, с основно средство като хидроксид на алкален метал
03-363-02-ПБ
или карбонат на алкален метал, за да се получат желаните съединения под формата на свободна основа.
В методите G, Н и I тук по-горе, защитата на аминната функция на съединението с формула (10), тоест защитата предвидена когато R2 и/или R3 означават водород, може да се осъществи например чрез обработване посредством съединение позволяващо фиксиране на лесно отстранима група, по-специално посредством 9-флуоренилметилхлороформиат и отстраняването на защитната група се извършва след това чрез обработка с вторичен амин, например пиперидин или диетиламин и това в подходящ разтворител например Ν,Ν-диметилформамид.
1-1.В случая когато R означава група (g), като се поставя във взаимодействие съединение с обща формула:
в която A', Hal, Rj, Т, W, W', X и Z имат същото значение както по-горе, със съединение с обща формула:
R33 - NHO - R32 (65) за да се получи съединението с обща формула:
(66) което след това се поставя във взаимодействие с амин с формула (8), както е описано тук по-горе за съединението (7).
Други съединения с формула (1) могат да се използват като междинни съединения за синтезата на съединения съгласно03-363-02-ПБ
• · » · • ·
• · • · ·♦ · · • · · · ·· · · изобретението, а именно циано проидводните, които отговарят също на общата формула:
(15) в която A, Ri, R2, R3, Т, W, W', X и Z имат същото значение както по-горе.
Така, могат да се използват следните методи, тоест:
J. В случая когато R означава група (с) в която R6 и R7 означават всеки, водород, се хидролизира съединение с формула (15) в присъствието на силна киселина като например сярна киселина и най-общо при стайна температура, при което се получават под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1).
K. В случай когато R означава тетразолилова група, се поставя да взаимодейства за предпочитане в апротен разтворител като ароматен въглеводород, например бензен или толуен и обикновено при температурата на кипене под обратен хладник на средата, съединение с формула (15) с калаен (гриалкил сСр С4)азид например калаен трибутилазид, при което се получават, под формата на свободна основа, желаните съединения с формула (1).
По друг начин, могат да се получат съединенията с формула (1), в която R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и в която R2 и R3 които са различни, представляват всеки алкилна група, с права или разклонена верига с Ci-Сб или циклоалкилна група с С3-Сб, като се преобразува вторичен амин съдържащ група -NHR3 в която R3 е
03-363-02-ПБ
различен от водород, в третичен амин, чрез взаимодействие на съединение с обща формула:
A-N-R’ Н (16) в която A, Ri, R', Т, X, W, W' и Z имат същото значение както погоре и R3' означава алкилна група, с права или разклонена верига с Ci-Сб или циклоалкил с Сз-Сб, с халогенид с обща формула:
Hal-R2 (И) в която Hal означава халогенен атом, за предпочитане бром и R2 означава алкилна група, с права или разклонена верига с Cj-Сб или циклоалкилна група с С3-Сб, като реакцията се извършва в присъствието на основно средство като карбонат или хидроксид на алкален метал и за предпочитане при температурата на кипене под обратен хладник, при което се получават желаните съединения с формула (1) под формата на свободна основа.
Методите описани по-горе, позволяват да се получат съединенията с формула (1) под формата на смеси от изомери, когато имат един или повече асиметрични въглеродни атоми.
Обаче, тези изомери могат да се получат в разделена форма, като се използват известни методи като например хроматография или утаяване.
L. Съединенията с формула (1) получени под формата на свободна основа съгласно един или друг от методите описани тук по-горе, могат след това да се преобразуват, ако е необходимо, във фармацевтично приемливи соли, чрез взаимодействие с подходяща органична или неорганична киселина например оксалова, малеинова, фумарова, метансулфонова, бензоена, аскорбинова, памоева, янтърна, хексамова, бисметиленсалицилова,
03-363-02-ПБ етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, канелена, бадемена, цитраконова, аспарагинова, палмитинова, стеаринова, итаконова, гликолова, раминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова, ртолуенсулфонова, теофилиноцетна киселина, лизин или хистидин или още солна киселина, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна или азотна киселина.
Съединенията с формула (2) могат да се получат съгласно различни методи във връзка с тяхната химическа структура и по-специално във връзка с положението на групата R'.
А. Съединенията с формула (2) в която R' е разположена в положение 5 и означава цианогрупа, група (а) или група (f) и R] е разположена в положение 2, могат да се получат с последователността от етапи тук по-нататък:
а) обработва се циано производно с обща формула:
CN
(18) в която Т и X имат същото значение както по-горе, с йод в присъствието на амоняк, за да се получи йодно производно с обща формула:
CN
(19) в която Т и X имат същите значения както по-горе,
03-363-02-ПБ
или се обработва производно на бензоената киселина с обща формула:
СП Н
λ η (20) в която Т и X имат същото значение както по-горе, най-напред с йодид на алкален метал и окислително средство като хипохлорит на алкален метал, например натриев хипохлорит, след това с алкохол с обща формула
R4 - ОН (21) в която R4 има същото значение както по-горе, при което се получава йодно производно с обща формула:
в която R4, Т и X имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се да взаимодейства йодното производно с формула (19) или (22) с ацетиленово производно с обща формула: НС = С - Ri (23) в която Ri има същото значение както по-горе, в присъствието на подходящ катализотор като производно на паладия, например тетракис(трифенилфосфин)паладий и меден йодид, при което се получават желаните съединения с формула (2).
Ако е необходимо, получаването на естер с формула (22) може да се осъществи съгласно описания тук по-горе метод но, като се излиза от киселина с формула (20) под формата на ацил
03-363-02-ПБ
• · · ·
• · ·· ·· ·♦ халогенид, получен след обработката на производно на бензоена киселина с формула (20) посредством халогениращо средство, например тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид.
В. Съединенията с формула (2) в която R' е разположен в положение 6 и означава цианогрупа или група (f) и Rj е разположен в положение 2 могат да се получат както следва:
а) поставя се във взаимодействие съединение с обща формула:
в която Т и X имат същите значения както по-горе и RT означава циано група, група (а) или група (f), с анхидрид на трифлуорометансулфоновата киселина в присъствието на пиридин, за да се получи съединение с обща формула:
з (25) в която R'i, ТиХ имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се във взаимодействие така полученото съединение с ацетиленово съединение с формула (22) , в присъствието на подходящ катализатор, например паладиево производно като дихлоробис(трифенилфосфин)паладий и акцептор на киселина като триетиламин, като се получават съединения с обща формула:
03-363-02-ПБ • ·
» · · ·
• · • · · · • « · ·
(26) в която Ri', R], Т и X имат същите значения както по-горе,
с) тогава се циклизира това съединение с формула (26) в присъствие на борен трибромид при температура по-ниска от 50°С и се получават хетероциклените съединения с обща формула:
(27) в която Ri, Т и X имат същите значения както по-горе и R означава циано група или карбоксилна група, при което се получават желаните съединения с формула (2), когато R означава циано група или киселина когато R означава карбоксилна група,
d) тази киселина се естерифицира с алкохол с формула (21) или с формула (14) и се получават желаните съединения с формула (2).
С. Съединенията с формула (2) в която R' е разположена в положение 4 и означава циано група, група (а) или група (f) и Ri е разположен в положение 2 могат да се получат както следва:
а) поставя се да реагира съединение с обща формула:
(28) в която Ri', Т и X имат същото значение както по-горе, с трифлуорометансулфонова киселина в присъствието на пиридин, за да се получи съединение с обща формула:
03-363-02-ПБ ·· ···· ·· ·♦ /Ж ··«· ··· · · · ♦ - · 2\ • ···· · · · * • · ···· · · · · · ♦ · ♦ «·· ···«
(29) в която R]', Т и X имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се да взаимодейства така полученото съединение с ацетиленово производно с формула (23) и то в присъствието ьа подходящ катализотор като паладиево производно например дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий и акцептор на киселина като триетиламин, за да се получат съединения с обща формула:
в която Ri', R] и X имат същите значения както по-горе,
с) тогава това съединение с формула (30) се циклизира в присъствието на борен трибромид, което води до хетероциклените съединения с обща формула:
в която Rf, Ri, Т и X имат същите значения както по-горе, които отговарят на желаните съединения с формула (2).
По алтернативен начин, съединенията с формула (2) в която R' е разположен в положение 5 и означава циано група, група (а) или група (f) и Rj е в положение 2, могат да се получат също както следва:
I. Когато R' означава група (а):
03-363-02-ПБ *·44 • · · · - • ·4 •· · · • ··
4 4 « 4 ф .26 ··-·:
• ·4 • · 44
4«44
а) най.напред се обработва бензоат с обща формула:
(32) в която Т и X имат същото значение както по-горе и R15 означава група (а) или (f) с метансулфонова киселина в присъствието на фосфорен пентоксид и на хексаметилентетрамин, за да се получи формилно производно с обща формула:
(33) в която Ri5, Т и X имат същите значения както по-горе,
Ь) след това се поставя да взаимодейства съединение с обща формула (33) с естер с обща формула:
Rj—СН—СО2С4Н9—t
Вг (34) в която Ri има същото значение както по-горе, при което се получават съединенията с обща формула:
R-CH—СО2С4Н9—t (35) в която Ri, R15, Т и X имат същите значения както по-горе,
03-363-02-ПБ ·· ·<·· • 9 • 999
9999 “ ·
с) този естер с формула (35) се обработва с мравчена киселина или трифлуорооцетна киселина и се получават киселини с обща формула:
R—СН— СО2Н (36) в която Ri, R15, Т и X имат същите значения както по-горе,
d) циклизира се това съединение (36) в присъствнието на бензенсулфонил хлорид или на р-толуенсулфонил и на акцептор на киселина като триетиламин, което дава желаните съединения с формула (2).
II. Когато R' означава циано група:
а) най-напред се обработва формилно производно с обща формула:
(37) в която Hal, Т и X имат същите значения както по-горе, с цинков цианид в присъствието на подходящ катализотор, например паладиево производно като тетракис-(трифенилфосфин)паладий и се получават съединенията с обща формула:
03-363-02-ПБ
(38) в която Т и X имат същите значения както по-горе,
Ь) след това това съединение с формула (38) се деметилира с литиев хлорид и се получават съединения с обща формула:
CN
х-н в която Т и X имат същите значения както по- горе,
с) след това това съединение с формула (39) се обработва с естер с обща формула:
(40) в която Ri и R4 имат същите значения както по-горе и това в присъствието на основно средство като карбонат на алкален метал и се получават съединенията с обща формула:
R-CH— CO2R4 (41) в която Ri, R4, Т и X имат същите значения както по-горе,
03-363-02-ПБ
d) и е) осапунва се този естер с формула (41) в присъствието на основно средство като хидроксид на алкален метал и така получената киселина се циклизира в присъствието на бензенсулфонилхлорид или на р-толуенсулфонил и на акцептор на киселина като триетиламин, при което се получават желаните съединения.
Съединенията е формула (2.) в която R' е разположен в положение 7 и означава циано група, група (а) или група (f) и Ri е разположен в положение 2 могат да се получат съгласно следващата последовагелност от етапи:
а) обработва се алкохол с обща формула:
(42) в която R16 означава циано група или формилна група и Т и X имат същите значения както по-горе , с метил йодид в присъствието на хлорид на алкален метал, за да се получи съединение с обща формула:
(43) в която Ri6, Т и X имат същото значение както по-горе,
Ь) поставя се да взаимодейства така полученото съединение с трифлуорометансулфонов анхидрид за да се получи съединение с обща формула:
03-363-02-ПБ
(44) в която Ri6, Т и X имат същото значение както по-горе,
с) така полученото съединение се обработва със съединение с формула (23) в присъствието на подходящ катализотор като производно на паладия, например дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий, което води до съединение с обща формула:
IV.6 (45) в която Ri, Ru, Т и X имат същото значение както по-горе, d след това се поставя да взаимодейства така полученото съединение с формула (45):
* когато R16 означава циано група, с литиев хлорид за да се получат желаните съединения с формула (2) в която R' означава циано група, * когато Ri6 означава формилна група, със цианид на алкален метал, в присъствието на манганов оксид и оцетна киселина за да се получи съединение с обща формула:
СО2СН3 (46) в която Rj, Т и X имат същите значения както по-горе, което се циклизира с литиев хлорид, за да се получи смес от естер и киселина с обща формула:
03-363-02-ПБ
• · · • 4
в която Ri, X и Т имат същите значения както по-горе и R17 означава метоксикарбонилна или карбоксилна група, смес която се обработва с метанол в присъствие на силна киселина като сярна киселина, при което се получават желаните съединения с формула (2), в която R' означава метоксикарбонилна група.
Другите съединения с формула (2), тоест съединенията с формула (2), в която R1 разположен в положение 7 означава група (а), с изключение на метоксикарбонилната група, група (f) , могат да се получат като се осапуни естер с формула (2) в която R' разположен в положение 7 означава метоксикарбонилна група и това в присъствие на основно средство като хидроксид на алкален метал за да се получи сол, която се подкислява със силна киселина като солна киселина при което се получава производно на 7карбокси-бензофурана, което се естерифицира с алкохол с формула (14) или алкохол с обща формула:
R'4 - ОН (48) в която R'4 означава алкидна група с С2-Сб или циклоалкил с СзСб, при което се получават желаните съединения с формула (2).
Съединенията с формула (2) в която R' означава формилна група могат да се получат като се окисли с оксалилхлорид алкохол с обща формула:
НОН
(49)
03-363-02-ПБ
« · · · • · · • · « ·
в която R], ХиТ имат същите значения както по-горе, за да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (2) в която R' означава оксимна група с формула (е) могат да се получат като се обработи алдехид с обща формула:
(50) в която Ri, X и Т имат същото значение както по-горе, със съединение с обща формула:
R9-O-NH2 (51) в която R9 има същото значение както по-горе, в даден случай под формата на своите соли и в разтворител улавящ киселина, например пиридин, за да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (2), в която R' означава кетонна група с формула (d) могат да се получат като се обработи киселина с обща формула:
(52) т X в която R], Т и X имат същото значение както по-горе, с халогениращо средство като тионилхлорид или оксалилхлорид, след това като се постави да взаимодейства така получения ацил халогенид с кадмиево производно с обща формула:
(R8)2Cd (53) в която R8 има същото значение както по-горе, при което се получават желаните съединения.
03-363-02-ПБ
9 99
Съединенията с формула (3) са или известни продукти или са продукти, които лесно могат да се получат по известни методи.
Например, съединенията с формула (3) в която А означава алкилов радикал с С3-С5 могат да се получат посредством последователността от етапи тук по-нататък:
а) ацилиране на съединение с обща формула:
*Л>-На1 (54) в която A'q Hal, W, W' и Z имат същите значения както по-горе, с ацетилхлорид и в присъствието на Люисова киселина като алуминиев хлорид, за да се получи съединение с обща формула:
(55) в която A', Hal, W, W' и Z имат същите значения както по-горе,
Ь) взаимодействие на съединение с формула (55) найнапред с бром, в присъствието на хидроксид на алкален метал и след това със силна киселина като солна или сярна киселина, за да се получи киселина с обща формула:
z (56) в която A', Hal, W, W' и Z имат същото значение както по-горе,
с) естерифициране на киселината с формула (56) или на халогенид на последната, получен например след обработка с помощта на тионилхлорид, като това естерифициране се извършва посредством алкохол с обща формула:
Ris - ОН (57)
03-363-02-ПБ
• · · ·
в която Ris означава алкилна група c C1-C4, за да се получи естер с обща формула:
(58) в която A’, Hal, Ris, W, W* и Z имат същото значение както по горе,
d) аминолиза на съединението с формула (58) с помощта на амин с формула (6) в присъствието на основно средство като карбонат на алкален метал, за да се получат съединенията с обща формула:
W-W'a-_n'R Λ
R|8o2c~< Λ R· ζ (59) в която A', R2, R3, Ris, W, W' и Z имат същите значения както по горе,
e) осапунване на съединение с формула (59) посредством основно средств-о като хидроксид на алкален метал, за да се получат киселини с обща формула:
w-w;a'-nzRA) но2с—<< 2 z (60) в която A', R2, R3, W, W и Z имат същите значения както по-горе,
f) реакция с помощта на халогениращо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, за да се получат желаните съединения.
Съединенията с формула (5) могат да се получат като се излиза от естер с формула (1) в която R означава група (а):
а) като се обработва този естер с формула (1) при температурата на кипене на средата под обратен хладник, с • · · · • · помощта на гликол в присъствието на р-толуенсулфонова киселина, за да се образува кетал с обща формула:
03-363-02-ПБ
(61) в която A, Ri, R2, R3, R4, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както по-горе,
Ь) като се редуцира това съединение с формула (61) посредством хидрид на алкален метал като литиево-алуминиев w хидрид и в разтворител като етер, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (6) могат да се получат като постави да взаимодейства кетонно съединение с обща формула: ίί Ϊ'-ΪΑ-1Ι.Ι c-Т/
(62) в която A, Hal, R', Ri, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както по-горе, с натриев азид в присъствието на тетрабутиламониев йодид, при което се получават желаните съединения.
Съединенията с формула (7) могат да се получат като се излиза от съединение с формула (2) чрез взаимодействие на това съединение с дихалогенид с обща формула:
Hal
О сW-W' <5
А’-НаГ (63) в която A’, Hal, W, W' и Z имат същите значения както по-горе и НаГ означава халогенен атом като хлор или бром, за предпочитане бром, като реакцията се извършва в присъствието на Люисова киселина като алуминиев хлорид, калаен хлорид, железен хлорид
03-363-02-ПБ
или сребърен трифлуорометансулфонат, при което се получават желаните съединения.
По алтернативен начин, съединенията с формула (7) в която R' означава група (а) или група (f) могат да се получат като се осапуни естер с формула (7) в която R' означава група -CO2R4 където R4 означава алкидна група с Cj-Сю или циклоалкил с СзСб, в присъствието на основно средство, най-общо хидроксид на алкален метал, като се обработва така получената сол със силна киселина като солна киселина, като се постави да взаимодейства така получената киселина с халогениращо средство като оксалилхлорид и накрая, като се естерифицира така полученият ацилхалогенид с алкохол с формула (13) или (14), при което се получават желаните съединения.
Също, съединенията с формула (62) могат да се получат по идентичен начин с тези описани тук по-горе за синтезата на съединения с формула (7).Що се отнася до съединенията с формула (63), те могат да се получат като се халогенира киселина с формула (56) посредством подходящо средство като тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, при което се получават желаните съединения.
Другите изходни съединения или междинни съединения участващи в методите описани по-горе, са в по-голямата си част известни съединения или могат да се получат по известни методи.
Например, амините с формула (8) са известни и описани в патентите US 4831054 или ЕР 471609 или могат да се получат по описаните там методи.
Известни са вече производни на бензофурана или на бензотиофена съдържащи аминоалкил-бензоилна верига и заместени по различен начин върху хомопръстена. Такива
03-363-02-ПБ
• ·
съединения са описани например в патентите или заявки за патенти ЕР 651998, ЕР 657162, WO 9510513 или WO 9725033 където те са представени като притежаващи антихолестеролемични свойства, инхибитори на тромбина, агонисти на естрогени или инхибитори на костна загуба.
Прочее, сега е намерено, в рамките на настоящото изобретение, че производните на бензофурана или бензотиофена съдържащи аминоалкилбензоилна верига както и други групи фиксирани върху хетероцикъла с посредничеството на въглероден атом, показват твърде интересни фармакологични свойства, а именно антиаритмични свойства, като също предлагат добра метаболитна стабилност, твърде приемлива разтворимост и твърде добра биодостъпност при орален път.
Резултатите от фармакологичните изследвания извършени с цел да се определят свойствата на съединенията съгласно изобретението, върху сърдечносъдовата система са изложени тук по-долу.
1. Вентрикуларни аритмии
Целта на това изследване е да се определи капацитета на съединенията съгласно изобретението, да осигуряват защита срещу аритмии провокирани от реперфузия. За тази цел, се използва методът съобщен от Manning A.S. et coll., Circ. Res. 1984, 55,: 545-548 модифициран както следва;
Най-напред се анестезират плъхове,, разпределени на партиди, с натриев пентобарбитал (60 mg/kg през интраперитонеален път) след това се интубират и се поддържат при помощно дишане. След това се поставя канюла за прилагане венозно, в дясната югуларна вена, прилага се венозно доза от съединението за изпитване и 5 min по-късно се поставя скоба за
03-363-02-ПБ ·· · · · · · · · · ··..,··· ·· ···· «« ·· лигатура около коронарната артерия слизаща отпред отляво и в непосредствена близост до началото си. След това се предизвиква оклузия на тази артерия в продължение на 5 min чрез теглене върху краищата на лигатурата така, че да се възбуди реперфузия чрез отслабване на напрежението.
След това се оценяват аритмиите предизвикани чрез тази реперфузия.
Аналогичен тест се извършва по орален път. В този случай, изпитваното съединение се прилага 120 min преди лигатурата на коронарната артерия слизаща отпред отляво.
Резултатите от тези опити показват, че съединенията съгласно изобретението защитават третираните животни по значим начин, достигащ до 100 % при дози между 0,3 и 10 mg/kg венозно и 10 до 90 mg/kg по орален път.
II. Антиадренергични свойства
Целта на този тест е да се определи капацитета на съединенията съгласно изобретението да намаляват повишението на кръвното налягане предизвикано от фенилефрин (ефект анти-а) и ускоряването на сърдечната честота предизвикани от изопреналин (ефект анти-β), у куче предварително анестезирано с пентобарбитал и хлоралоза.
Най-напред, за всяко куче се определя дозата фенилефрин (5 или 10 mg/kg), която предизвиква повишение на кръвното налягане между 25 и 40 mm Hg и дозата изопреналин (0,9 или 1 pg/kg) която трябва да доведе до увеличаване сърдечната честота между 60 и 120 удара в минута.
Инжектират се алтернативно всеки 10 min така определените дози фенилефрин и изопреналин и след получаване на 2 отговора последователно, се прилага доза от изпитваното
03-363-02-ПБ • ·· • ·· · · • ·· • ·· • · · · · .•’.-.••39 л • · · • · · · • · · • · ··· · съединение, венозно.
-Ефект анти-а
Регистрира се процента на намаляване от съединението съгласно изобретението, на предизвиканата хипертензия в сравнение със сравнителна хипертензия получена преди инжектирането на това съединение (около 100 mm Hg).
-Ефект анти-β
Регистрира се процента на намаляване от изпитваното съединение, на предизвиканото ускоряване на сърдечната честота.
Резултатите от тези тестове показват, че при дози вариращи от 1 до 10 mg/kg, съединенията съгласно изобретението показват ефекти анти-α и/или анти-β изразяващи се с намаления на предизвиканото кръвно налягане и/или на предизвиканото увеличение на сърдечната честота, стигащи от 50 % до почти 100 %.
Ill Аурикуларна фибрилация
Целта на този тест е да се оцени ефикасността на съединенията съгласно изобретението спрямо аурикуларна фибрилация предизвикана чрез перманентно стимулиране на вагусовия нерв у куче, анестезирано съгласно метода описан в
Circulation 1993; 88: 1030-1044.
Изпитваните съединения се прилагат в кумулиращи дози от 3 и 10 mg/kg, на бавни, венозни перфузии от 10 min през време на един епизод от поддържана аурикуларна фибрилация.
При доза от 10 mg/kg съединенията от изобретението обръщат най-общо 100 % от аурикуларните фибрилации в синусов ритъм и като предотвратяват повторно предизвикване в 50 до 100 % от случаите. При тази доза се наблюдават значими увеличения
03-363-02-ПБ • · · · · · • · · • · · · · • · · · • · ·
• · · ·
на сърдечния период, както и на ефективните аурикуларни рефрактерни периоди за различните основни стойности на сърдечния период.
IV. Инхибиращи ефекти на невро-хормоналната система
Целта на този тест е да се търсят инхибиращи ефекти на съединенията съгласно изобретението, спрямо вазоконстрикторни ефекти предизвикани от различни пептиди като норадреналин (NA), ангиотензин-П (А-П), аргинин вазопресин (AVP), невропептид Y (NPY) и ендотелин (ЕТ) и също спрямо тахикардични ефекти предизвикани от изопреналин (Iso) у будни плъхове. На мъжки плъхове Sprague Dawley, с тегло около 300 g се имплантират 24 h преди опита артериален катетер (дясна каротидна артерия) за измерване на артериалното налягане и венозен катетер (дясна югуларна вена) за инжектиране на изпитваните продукти. На другия ден плъховете се поставят в цилиндрични кутии и артериалния катетер се свързва с уловител на налягането и самия той свързан с посредничеството на въртяща се връзка върху балансьор. Този уловител на налягането се свързва с полиграф за регистриране на артериалното налягане. След това се изследва действието на съединенията от изобретението по орален път, спрямо вазоконстрикторните ефекти предизвикани от NA (1 pg/kg), А-П (100 pg/kg) и AVP (40 pg/kg) при дози респективно от 3, 10 и 30 mg/kg или 1,3 до 10 mg/kg и единствено при доза 10 mg/kg спрямо вазоконстрикторните ефекти предизвикани от NPY (6 pg/kg) и ЕТ (0,5 pg/kg и това 30 и 10 min преди венозно прилагане на 0,1 ml/kg разтвор от изпитваното съединение или на разтворителя. След това тези инжекции от пептид се повтарят 10, 30, 60 и 120 min след прилагането на изследваното съединение. Като функция на продължителността на
03-363-02-ПБ
.••.»••41 /',··♦;
:: · . . .
• · · · · , • · · «...
·· ···· ·· действието на изпитваното съединение може в даден случай да се продължат тези инжекции на всеки 30 min без да се превишават общо 5 h.
Тогава се оценяват промените на артериалното налягане след прилагане на даден пептид, като се измерва в различно време разликата между максималния ефект предизвикан от пептидния агонист и основната стойност на артериалното налягане. Получените резултати сочат, че NA, А-П, AVP, NPY и ЕТ предизвикват повишения на артериалното налягане, респективно с 45±3, 40±3, 30±2, и 34±4 mm Hg и Iso увеличение на сърдечната честота от 209±7 удара в минута.
Освен това, наблюдава се, че съединенията от изобретението антагонизират по дозо-зависим начин вазоконстрикторните ефекти предизвикани οτ ΝΑ, А-П и AVP. Те антагонизират също ефектите предизвикани от ΝΡΥ и от ЕТ и увеличението на сърдечната честота предизвикано от Iso. При повисоки дози, максималното получено инхибиране след 15 min варира между 40 и 80 % и продължителността на действието е наймалко по-голяма или равна 30 минути.
V. Токсичност
Токсичността на съединенията съгласно изобретението се оказва съвместима с тяхното използване в терапията.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат представени под всяка форма, отговаряща на приложението в терапията на човек или във ветеринарната терапия. Например фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат да бъдат приготвени в готова форма за орално, сублингвално, подкожно, мускулно, венозно, трансдермално или ректално приложение. Що се отнася до
03-363-02-ПБ
единиците за приложение, последните могат да приемат формата например на таблети, дражета, капсули, желатинови капсули, прах, суспензия, сироп или още гранули за орално приложение, на супозитории за ректално приложение или на разтвор или суспензия за парентерално приложение.
Фармацевтичните състави от изобретението биха могли да съдържат, за единица на приложение, например от 50 до 500 mg тегловно, активна съставка за орално приложение, от 50 до 200 mg активна съставка за ректално приложение и от 50 до 150 mg от активната съставка за парентерално приложение. Според избрания път на приложение, фармацевтичните или ветеринарни състави от изобретението се приготвят като се свързват най-малко едно от съединенията с формула (1) или фармацевтично приемлива сол на
I това съединение, с подходящ ексципиент, като последния може да бъде съставен от например най-малко една съставка избрана между следните вещества: лактоза, нишестета, талк, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, алгинова киселина, колоиден силиций, дестилирана вода, бензилов алкохол или подслаждащи средства.
Когато се отнася до таблети, последните могат да бъдат обработвани по такъв начин, че да показват удължена или забавена активност и да освобождават по непрекъснат начин предварително определено количество от активното вещество.
Примерите които следват, илюстрират, без да ограничават, получаването на съединенията и съставите съгласно изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
03-363-02-ПБ
Етилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
A. (2-Метил-4-хидроксифенил)бромометилкетон
Поставят се 75 g (0,499 mol) (2-метил-4хидроксифенил)метилкетон в 500 ml диоксан, след това при температура по-ниска или равна на 25°С, се прибавят 29,7 ml бром в 750 ml диоксан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 2 h, концентрира се и се прекристализира из диизопропилов етер.
По този начин се получават 76,82 g от желания продукт. Добив: 67,2 %; Т.т.: 130-131 °C.
B. 2-Метил-4-хидрокси бензоена киселина
Поставят се 76,8 g от съединението получено в предходния етап в 310 ml етилацетат, след това се прибавят 70,8 ml пиридин. Температурата се повишава прогресивно от 20°С на 50°С. След това се нагрява на 70°С в продължение на 1 h , след което се оставя реакционната среда да се върне до стайна температура.
Обезводнява се, след това твърдото изолирано вещество се смесва с 710 ml натриев хидроксид 10 %-ен воден разтвор. Нагрява се под рбратен хладник в продължение на 1 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Водната фаза се промива с диетилов етер, подкислява се със концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След това екстрактите се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез прекристализация из вода.
По този начин се получават 41,94 g от желаното съединение. Добив : 82,2 %. Т.т.: 178-182°С.
C. 2-Метил-4-хидрокси-5-йодобензоена киселина
03-363-02-ПБ
Под обратен хладник се нагрява смес от 7 g (46 mmol) от съединението получено в предходния етап, 125 ml метанол, 3,68 g (2 еквивалента) натриев хидроксид и 15,87 g (2,3 еквивалента) натриев йодид. Винаги под обратен хладник, се прибавят за около 30 min, 115 ml разтвор на натриев хипохлорит с около 4% активен хлор. Продължава нагряването под обратен хладник в продължение на 15 min, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавят се 92 ml натриев тиосулфат 10 %, след това
20,7 ml концентрирана солна киселина. Екстрахира се с диизопропилов етер, след това се промива с вода до неутрално pH.
По този начин се получават 13,34 g от желаното съединение под формата на суров продукт. Добив: количествен. Т.т.: между 143°С и 150°С.
D. Етилов 2-метил-4-хидрокси-5-йодобензоат
Смесват се 13,3 g от съединението получено в предходния етан в 250 ml абсолютен етанол, съдържащ 2,5 ml сярна киселина. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 60 h, концентрира се до сухо и се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с разтвор на натриев хлорид. След това екстрактът се разтваря нагорещо в хексан. филтрира се през хартиен филтър за да се отстрани масловидно неразтворимо вещество, охлажда се и се концентрира при което се получават 2,79 g от желания продукт. Концентрира се филтрата и се хроматографира на силициев диоксид (елуент: дихлорометан) и се получават 2,12 g допълнително от желания продукт.
По този начин се събират 4,91 g от желания продукт. Добив: 34,9 %. Т.т.: 131 -134°С.
E. Етилов 2-бутил-6-метил-1-бензофуран-5-карбоксилат
03-363-02-ПБ
г <»
Приготвя се реакционна среда като се излиза от 4,91 g (16 mmol) от съединението получено в предходния етап и 50 ml Ν,Ν-диметилформамид, към която се прибавят 2,66 g п-хексан, 19 ml пиперидин, 0,340 g дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий и 0,087 g меден йодид. Нагрява при 90°С в продължение на 2 h , охлажда се и се концентрира. Екстрахира се с етилацетат и се промива със разредена солна киселина, след това с вода. След това се пречиства чрез хроматографи на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хептан 50/50).
По този начин се събират 2,87 g от желаното съединение. Добив: 68,9 %.
F. Етилов 2-бутил-6-метил-3-[4-(3бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат
Към 2,68 g (16,5 mmol) железен хлорид в 70 ml дихлороетан се прибавя при температура по-ниска от 15°С 2,87 g (11 mmol) от съединението получено в предходния етап в 25 ml 1,2дихлороетан. Винаги при температура по-ниска от 15°С, се прибавят 4,32 g (16,5 mmol) 4-(3-бромопропил)бензоил хлорид в 25 ml 1,2-дихлороетан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 11, след това се излива върху смес лед/вода. Екстрахира се с дихлорометан и се промива първо с вода до pH почти неутрално, след това с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хептан 70/30).
По този начин се получават 2,72 g от желаното съединение. Добив 50,9 %.
G. Етилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат
03-363-02-ПБ ·· *·· · • ·« • ·· · · • ·· · • ·« » · · · «
Разтварят се 2,7 g (5,56 mmol) от съединението получено в предходния етап в 60 ml ацетонитрил и се прибавя към тази реакционна среда 1,43 g (1 lql mmol) дибутиламин, 0,833 g (1 еквивалент) натриев йодид и 2,31 g (16,7 mmol) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 18 h и се излива във вода. Екстрахира се с етилацетат, след това се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев оксид (елуент: 98/2/0,1 дихлорометан/метанол/ 20% амоняк).
По този начин се получават 2,052 g от желания продукт. Добив: 69,14 %.
По начин аналогичен на този описан по-горе, се получават следните съединения:
метилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилат (Пример 2). Добив: 84,4 % изопропилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (Пример 3). Добив: 87 %.
Пример 4
Оксалат на етилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат
Поставят се 1,997 g (3,74 mmol) етилов 2-бутил-6метил-3 -[4-[3-(дибутил амино)пропил] бензоил] -1-бензофуран-5~ карбоксилат в необходимото количество абсолютен етанол за да се получи пълно разтваряне. След това се прибавят 0,337 g (1 еквивалент) оксалова киселина. Концентрира се до сухо и се разтрива в диетилов етер. Обезводнява се и се суши.
03-363-02-ПБ
• 4 4 е
·· ···· „· · 4 4 ·· • ·· • · · • ·· • · 4·
По този начин се получават 2 g от желания оксалат.
Добив: 85,7 %. Т.т. 158- 160°С.
По начин аналогичен на този описан по-горе, се получават следните съединения:
Оксалат на метилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]- 1-бензофуран-5-карбоксилат (Пример 5). Добив: 83,8 %. Т.т. 164-166°С.
Оксалат на изопропилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропи.п]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (Пример 6). Добив 85 %. Т.т.: 104-106°С.
Пример 7
Фумарат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]- 1-бензофуран-5-карбоксилат
В 300 ml ацетонитрил се прибавят 14,67 g (около 30 mmol) изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат, 11,72 g (3 еквивалента) дибутиламин, 4,53 g (1 еквивалент) натриев йодид и 12р63 g (3 еквивалента) калиев карбонат.
Нагрява се под обратен хладник в продължение на 18 h, след това се изпарява. Разтваря се в диетилов етер и след това се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/3/0,2) и се получава 11,50 g (добив 72 %) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това 0,533 g от така получения основен продукт се разтварят в 20 ml ацетон и се прибавят 0,116 g (1 еквивалент) фумарова киселина. Изпарява се и се смесва с диетилов етер. Филтрира се и се суши под вакуум.
03-363-02-ПБ
134°С.
/·.:··· .-.^8
..... .» ....
··«· •· • · •· • ··
По този начин се получава желания фумарат. Т.т.: 132По начин аналогичен на описания по-горе, се получават следните съединения:
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропи.п]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (Пример 8). Т.т. 131- 133°С
Оксалат на изопропилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(бутиламино)пропил]бензоил]- 1-бензофуран-5-карбоксил ат (Пример 9).
NMR спектър (ядрен магнитен резонанс)(200 MHz)
Разтворител: DMSO (диметилсулфоксид) с 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 -1,7; масивен; 2 OH, 4СН3,4СН2
1,85; мултиплет; 2Н, СН2
2,6; синглет; ЗН-СН3
2,6 - 3; масивен; 8Н, 2СН2, 2NCH2
5; септуплет; 1Н, ОСН
6,1; сингулет, уширен; 2СООН, DOH
7,2-7,9; масивен; 6Н, ароматен.
Пример 10
Метилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат В 100 ml ацетонитрил, се прибавят 5 g (0,01 mol) метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилат, 2,58 g (0.02 mol) дибутиламин, 1,5 g (0,01 mol) натриев йодид и 4,18 g (3 еквивалента) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник в продължение на около 20 h , екстрахира се с диетилов етер и се промива два пъти с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез
03-363-02-ПБ ·· ···· • ♦ • ··· ··->· ;-г-49 • · · · • · · ·· ····
хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 98/2/0,1).
По този начин се получават 4 g от желаното съединение. Добив: 79 %.
Пример 11
2-Бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бевзоил]-1бензофуран-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
Поддържа се при разбъркване, при стайна температура и в продължение на 4 h реакционна среда получена от 4 g метилов2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат, 0,632 g (2 еквивалента) натриев хидроксид, 66 ml диоксан, 13 ml вода и 13 ml метанол. Изпарява се, разтваря се във вода и се прибавя разредена солна киселина до pH = 4. Екстрахира се с хлороформ и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол 95/5) и се получават 2,3 g (добив: 59,2 %) от желаното съединение.
След това 2,3 g от така полученото съединение се разтварят в етилацетат и се прибавя капка по капка смес от солна киселина в етилацетат до кисело pH. Изпарява се етилацетата, разтваря се в диетилов етер и утайката се отфилтрира.
По този начин се получават 2,18 g от желания хидрохлорид. Добив: 88,2 %. Т.т. 147-149°С.
Като се използва същия метод както по-горе, се получава следното съединение: оксалат на 2-бутил-6-метил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилна киселина (Пример 12). Т.т.: 138°С.
Пример 13
03-363-02-ПБ • · · ·
2-Бутил-З-[4-[3-(дибутиламино)про пил] бензоил]-1 бензофуран-5-карбоксамид, хидрохлорид
Разтварят се 3,5 g (7,1 mmol) 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилна киселина в 50 ml 1,2-дихлороетан. След това се прибавят 10 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Изпарява се за да се получи суров продукт, който се разтаря отнов в 50 ml дихлороетан съдържащ 10 ml амоняк.
Реакционната среда се поддържа при стайна температура в продължение на 15 h след това се изпарява. Разтваря се в диетилов етер, след това се промива с вода, след това с разтвор на натриев хлорид.
След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 95/5/0,1) и се получават 1,9 g (добив 54%) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това 1,9 g (3,9 mmol) от така полученото основно съединение се разтварят в диетилов етер, прибавя се разтвор на хлороводород в диетилов етер и се изпарява.
По този начин се получават 1,6 g от желания хидрохлорид под формата на аморфен прах. Добив 78 %.
NMR спектър (200 MHz)
Разтворител DMSO с 2,5 ppm
DOH с 3,33 ppm δ (ppm): 0,7; триплет; ЗН, CH?
0,8; триплет; 6Н, 2СНз
1,2; мултиплет; 6.Н, ЗСН2
1,5; мултиплет; 6Н, ЗСН2
1,95; мултиплет; 2Н, СН2
03-363-02-ПБ
9 ·
9 9 9 9 · ·
2,7; триплет; 4Н, 2СН2
2,9; мултиплет; 6Н, 3NCH2
-8; масивен; 9Н, C'ONH2, 7Н ароматни
10,2; уширен сингулет; 1Н, NH+
Пример 14
Оксалат на 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1Ч,М-диметил-1 -бензофуран-5карбоксамид
Разтварят се 2,8 g (5,3 mmol) 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилна киселина в 50 ml дихлороетан. Прибавят се 10 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Изпарява се, полученият ацилхлорид се разтваря в 40 ml дихлорометан и се насища при 5°С с диметиламин газ. Разбърква се при стайна температура в продължение на 15 h и се разтваря във вода. Декантира се и се екстрахира с дихлорометан. След това се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 98/2/0,2) и се получават 2 g (добив:
%) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това се разтваря в абсолютен етанол 1,82 g (3,3 mmol) от така полученото основно съединение и се прибавят 0,296 g (3,3 mmol) оксалова киселина разтворена в абсолютен етанол. Изпарява се и кристализира из диетилов етер. След това се филтрира и се суши под вакуум.
По тъкъв начин се получават 1,65 g от желания оксалат.
Добив: 78 %. Т.т. 77-79°С.
Пример 15
03-363-02-ПБ
• · · • ·
• · · ·
Метилов 2-бутил-3-[4-(2-аминоетил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксил ат
A. Метилов 2-бутил-3-[4-(2-азидоетил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксил ат
В 10 ml ацетонитрил съдържащ 20 ml Ν,Νдиметилформамид се поставят 1,99 g (5 mmol) метилов 2-бутил-З[4-(3-хлороетил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат, 0,650 g (10 mmol) натриев азид и 0,180 g (около 0,5 mmol) тетрабутиламониев йодид.
ч-· Нагрява се под обратен хладник в продължение на 20 h след това се разрежда с вода. Екстрахира се с диетилов етер и Се промива два пъти с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид като се използва за елуент дихлорометан.
По този начин се получава 1,80 g от желаното съединение. Добив: 89 %. Т.т. 60-62°С.
B. Метилов 2-бутил-3-[4-(2-аминоетил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат
В 15 ml тетрахидрофуран се разтварят 1,37 g (около 3,4 mmol) от съединението получено в предходния параграф. Охлажда се чрез смес лед/вода и се прибавя на части 0,89 g трифенилфосфин. Отстранява се ледената баня и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h . Изпарява се, разтваря се в диетилов етер и се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/70/0,5).
По този начин се получава 1,17 g от желаното съединение. Добив: 91 %.
03-363-02-ПБ • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · ·
Пример 16
Метилов 2-бутил-3-[4-[2.-(дибутиламино)етил]бензоил]-
1-бензофуран-5-карбоксилат
Под аргон, се разтваря в 40 ml дихлорометан 1,12 g (около 3 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-(2-аминоетил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат и 0,648 g (около 9 mmol) бутиралдехид. Прибавят се наведнъж 1,91 g (9 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h . Изпарява се и се разтваря в диетилов етер. След това се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/2,5/0,15).
По този начин се получават 1,016 g от желания продукт. Добив: 69 %.
Пример 17
2-Бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)етил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат
В 300 ml диоксан се поставят 15,5 g (31,7 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)етил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат, 60 ml вода и 60 ml метанол. След това се прибавя 2,59 g натриев хидроксид и се разбърква при стайна температура в продължение на около 20 й, при което се получава желаното съединение под формата на натриев сол. Изпарява се, разтваря се във вода и се подкислява до pH = 5-6 с разредена солна киселина. Екстрахира се с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин, се получават 18 g от желаното съединение във формата на суров продукт.
‘ч»»'
03-363-02-ПБ • · ♦ · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · ·
Пример 18
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[2(дибутиламино)етил] бензоил]- 1-бензофуран-5-карбоксилат
В 50 ml дихлороетан се влагат 3,33 g 2-бутил-3-[4-[2(дибутиламино)етил] бензоил] - 1-бензофуран-5-карбоксилна киселина и 5 ml тионилхлорид. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h и се изпарява. Разтваря се в диетилов етер и се изпарява отново. Остатъкът се смесва с 50 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 h. Изпарява се и се смесва с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Екстрахира се с диетилов етер и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/2,5/0,1) и се получават 1,63 g (добив: 53,5 %) от желаното съединение във форма на основа.
След това 1,58 g от така полученото основно съединение се разтваря в ацетон, както и 0,270 g оксалова киселина. Изпарява се, разтваря се в диетилов етер и се филтрира. След това се суши под вакуум.
По такъв начин се получава 1,29 g от желания оксалат. Добив: 68,5 %. Т.т.: 148-151°С.
Пример 19
Оксалат на изобугилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат
В 30 ml дихлоретан, се разтварят 1,59 g (3 mmol) 2бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил] бензоил |-1-бензофуран-5·карбоксилна киселина и се прибавят 6 ml тионилхлорид. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 h, изпарява се и се разтваря три пъти в диетилов етер.
03-363-02-ПБ • е • · • · · ·
Полученият суров продукт се смесва отново с 30 ml изобутанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h. Изпарява се и се разтваря в диетилов етер. Промива се с разреден разтвор на калиев карбонат, с вода и накрая с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/меганол/амоняк 96/4/0,1) и се получава желаното съединение под формата на основа.
След това 1,5 g (2,6 mmol) от така полученото основно съединение се разтваря в абсолютен етанол и се прибавят 0,231 g ** оксалова киселина в абсолютен етанол. Изпарява се и се разтваря в диетилов етер. След това се филтрира и се суши под вакуум.
По този начин се получават 1,22 g от желания оксалат. Добив: 73 %. Т.т.: 105-107°С.
Пример 20
Оксалат на циклобутилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]- 1-бензофуран-5-карбоксилат
Разтварят се 3,21 g (65,3 mmol) 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилна киселина в 50 ml толуен. При стайна температура се прибавят 2 ml оксалилхлорид в 10 ml толуен. Разбърква се при стайна температура след това се нагрява при 80°С в продължение на 2 h . Концентрира се до сухо и се разтваря в диетилов етер. Отново се концентрира до сухо и полученият суров продукт се разтваря в 50 ml дихлороетан. След това се прибавят 0,518 g (71,8 mmol) циклобутанол и 0,568 g (71,8 mmol) пиридин.
Разбърква се при стайна температура в продължение на 72 h , концентрира се до сухо и се смесва с етилацетат. Промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:
03-363-02-ПБ • · · · · • r. · • · · • · · · ·
дихлорометан/метанол/амоняк 97/3/0,1) и се получава 1,409 g (добив: 39,5 %) от желаното съединение под формата на основги
След това, 1,335 g (24,5 mmol) от така полученото основно съединение се прибавя към необходимото количество метанол за да се получи цялостно разтваряне, след това се прибавят 0,220 g (24,5 mmol) оксалова киселина. Концентрира се до сухо и се разтрива в диетилов етер. Обезводнява се и се суши.
По този начин се получават 1,409 g от желаното съединение. Добив: 90,45 %. Т.т. 134-137°С.
Пример 21
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат
A. З-Хидрокси-2-метоксибензалдехид
В 300 ml диметилсулфоксид се поставят 13,08 g (0,39 mol) натриев хидрид след това се прибавят 54 g (0,39 mol) 2,3дихидроксибензалдехид. Реакционната среда се поддържа в продължение на 1 h при стайна температура, след това се прибавя на капки 55,35 g (26,3 ml; 0,39 mol) метилйодид в 60 ml диметилсулфоксид. Поддържа се в продължение на 18 h при стайна температура, след това се разрежда с вода. Прибавя се солна киселина, екстрахира се с етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/етилацетат 97/3).
По този начин се получават 27,69 g от желания продукт. Т.т.: 116°С.
B. 2-Метокси-З-трифлуорометансулфонилоксибензалдехид
Разтварят се 27,69 g (0,182 mol) 3-хидрокси-2метоксибензалдехид в 290 ml дихлорометан и се прибавят 16 g (0,2
03-363-02-ПБ mol) пиридин. При температура от 0 до 5°С се прибавят 56,42 g (33,65 ml; 0,2 mol) трифлуорометансулфонов анхидрид в 290 ml дихлорометан. Оставя се реакционната среда да се охлади до стайна температура и се поддържа така в продължение на 2 h . Изпарява се и се екстрахира с диетилов етер. Промива се с вода,с разредена солна киселина, вода, разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хексан 90/10).
По този начин се получават 45,1 g от желания продукт. Добив: 87 %.
C. 2-Метокси-3-(хексин-1 -ил)-бензалдехид
В 426 ml Ν,Ν-диметилформамид се разтварят 45 g (0,158 mol) 2-метокси-З-трифлуорометансулфонилоксибензалдехид и 26 g (36,36 ml; 0,317 mol) 1-хексин. Прибавян се 79,58 g (109,6 ml; 0,788 mol) триетиламин и 5,53 g (0,0079 mol) дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий. Нагрява се реакционната среда при 90°С в продължение на 2 11, разрежда се с воден разтвор на солна киселина и се екстрахира с диетилов етер. Промива се с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хексан 5/5)
По този начин се получават 22,4 g от желания продукт. Добив: 65 %.
D. метилов 2-метокси-3-(хексин-1-ил)бензоат Разтварят се 20 g (0,092 mol) 2-метокси-3-(хексин-1- ил)бензалдехид в 840 ml метанол и се прибавят 23,9 g натриев цианид, както и 9,24 ml оцетна киселина и 187,8 g манганов оксид. Реакционната среда се държи при стайна температура в
03-363-02-ПБ • · :: :.:····· .· ........
продължение на 18 h, филтрира се и се изпарява. Екстрахира се с етилацетат и се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 20 g от желаното съединение. Добив: 88 %.
E. Метилов 2-бутил-1-бензофуран-7-карбоксилат Разтварят се 16,57 g (0,0673 mol) метилов 2-метокси-З- (хекси-1-ил)бензоат в 500 ml Ν,Ν-диметилформамид и се прибавят
8,56 g (0,2 mol) литиев хлорид. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 18 h , след това се разрежда с вода. Прибавя се разтвор на калиев хидрогенсулфат и се екстрахира с етилацетат. След това се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид, и се получава 16,51 g смес от желаното съединение и 2-бутил-1бензофуран-7-карбоксилна киселина.
След това, в 300 ml метанол се разтварят 17,5 g (0,078 mol) от сместа получена по-горе и се прибавят 5 ml сярна киселина. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 5 h и се изпарява. Екстрахира се с етилацетат и се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хексан 6/4).
По този начин се получават 13,24 g от желаното съединение. Добив: 73 %.
F. Метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран -7-карбоксилат
Поставят се 5,29 g (0,0326 mol) железен хлорид в 122 ml
1,2-дихлороетан, след това при температура по-ниска или равна на 15°С, 5,05 g (0,0217 mol) метилов 2-бутил-1-бензофуран-7карбоксилат в 61 ml 1,2-дихлороетан. След това се прибавят 8,2 g (0,0326 mol) 4-(3-бромопропил)бензоил хлорид в 61 ml 1,2
03-363-02-ПБ • * • · · · · ♦ дихлороетан и се държи при стайна температура в продължение на 18 h. Излива се върху смес лед/вода и се екстрахира с дихлорометан. Промива се с вода, с разредена солна киселина, с вода, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуенг:дихлорометан).
По този начин се получават 7,95 g от желаното съединение. Добив: 82 %.
G. 2-Бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран-7-карбоксилна киселина
Разтварят се 9,26 g (0,0207 mol) метилов 2-бутил-3-[4(3-бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат в 168 ml диоксан и се прибавят 1,65 g (0,0414 mol) натриев хидроксид в 39 ml вода. Прибавят се 39 ml метанол и се поддържа при стайна температура в продължение на 15 h. Изпарява се и се прибавя солна киселина до ρΗ Ϊ. Екстрахира се с етилацетат и се промива отначало с вода до рН 7. след това с разтвор на натриев хлорид.
По този начин, се получават 8,39 g от желаното съединение. Добив: 94 %.
H. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-
1-бензофуран-7-карбоксилат
В 100 ml толуен се разтварят 8,39 g (0,0193 mol) 2(бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилна киселина и се прибавят, при стайна температура 6,5 ml оксалилхлорид в 20 ml толуен. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се изпарява. Остатъкът се смесва с 100 ml изопропанол, нагрява се под обратен хладник в продължение на 15 h, след това се изпарява. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
03-363-02-ПБ • ·
·· ···· • · • · · · • · • · • · · · ·
По този начин се получават 4,7 g от желаното съединение. Добив 51 %.
I. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат
В 80 ml ацетонитрил, се разтварят 4,5 g (0,0095 mol) изопропилов 2-бутил-З- [4-(3-бромопропил)бензоил]-1-бензофуран7-карбоксилат. Прибавят се 3,68 g (0,0285 mol) дибутиламин, след това 1,42 g (0,0095 mol) натриев йодид и 3,94 g (0,0285 mol) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 15 h, след това се изпарява. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан/метанол/амоняк 100/3/0,2) и се получават 2,91 g от желаното съединение под формата на свободна основа (добив: 57 %).
В абсолютен етанол се разтварят 2,91 g (0,00545 mol) от така полученото основно съединение, прибавя се разтвор от 0,490 g (0,00545 mol) оксалова киселина в абсолютен етанол. Изпарява се, разтваря се в диетилов етер и се остава да кристализира. Филтрира се и се суши.
По този начин се получават 2,65 g от желаното съединение. Добив: 78 %. Т.т. 118-119°С.
Пример 22
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилат
А. Изопропилов З-метокси-4трифлуорометансулфонилокси-бензоат
В 20 ml дихлорометан се поставят 2,1 g (0,01 mol) изопропилов З-метокси-4-хидроксибензоат и 0,3 g (1,1
03-363-02-ПБ • « · · · · еквивалента) пиридин. След това на капки се прибавя, между 0° и 5°С, разтвор от 3,1 g (1,1 еквивалента) трифлуорометансулфонов анхидрид в 10 ml дихлорометан. Оставя се да се охлади до стайна температура, разбърква се в продължение на 0,5 h при тази температура и се изпарява. Екстрахира се с етилацетат и се промива с вода, с разредена солна киселина, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 3,22 g от желаното съединение. Добив 94 %.
B. Изопропилов 3-метокси-4-(хексин-1-ил)бензоат
В 25 ml Ν,Ν-диметилформамид се поставят 3,18 g (9,3 mmol) от съединението получено в предходния етап, 1,52 g (2 еквивалента) 1-хексин, 6,5 ml (около 5 еквивалента) триетиламин и 0,325 g (0,05 еквивалента) дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий. Нагрява се при 90°С в продължение на 2 h, разрежда се с вода и се прибавя разредена солна киселина. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/хептан 1/1).
По този начин се получават 1,35 g от желаното съединение. Добив 53 %.
C. 2-Бутил-1-бензофуран-6-карбоксилна киселина
Поставят се 9,62 g (35 mmol) от съединението получено в предходния етап в 200 ml дихлорометан и се охлажда до около 70°С. След това се прибавят 70 ml (2 еквивалента) 1М разтвор на борен трибромид в дихлорометан. Оставя се да се затопли до стайната температура и се разбърква в продължение на 1 h при
03-363-02-ПБ стайна температура. Охлажда се посредством смес лед/вода и се хидролизира. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан/метанол 100/3).
По този начин се получават 2,5 g от желаното съединение. Добив: 32,7 %. Т.т.: 102-104°С.
D. Метилов 2-бутил-1-бензофуран-6-карбоксилат
Поставят се 2,5 g от съединението получено в предходния етап в 80 ml метанол и се прибавя 1 ml концентрирана сярна киселина. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 6 h и се изпарява. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода, разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 2,60 g от желаното съединение. Добив 98 %.
Е. Метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран-6-карбоксилат ml дихлорометан. Прибавят се, при температура по-ниска или равна на 15°С, 6,96 g (0,03 mol) метилов 2-бутил-1-бензофуран-6карбоксилат разтворен в 30 ml дихлорометан и след това, при същите условия, 11,77 g (1,5 еквивалента) 4-(3бромопропил)бензоил хлорид разтворен в 30 ml дихлорометан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h и се излива в смес лед/вода. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
03-363-02-ПБ • * · · · ·
По този начин се получават 7,60 g от желаното съединение. Добив 55,4 %.
F. 2-Бутил-3-[4-(3-бромопропил)беизоил]-1-бензофуран6-карбоксилна киселина
В смес от 100 ml диоксан, 30 ml метанол и 30 ml вода, се разтварят 7,27 g (около 16 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-(3бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилат и 1,28 g (2 еквивалента) натриев хидроксид. Разбърква се в продължение на 8 h при стайна температура, изпарява се и се разтваря във вода.
Н“'
Подкислява се до рН=1 до 2 и се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получава желаното съединение, което се използва във формата на суров продукт.
G. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-
1-бензофуран-6-карбоксилат
В 100 ml толуен се разтваря 2-бутил-3-[4-(3бромопропил)бензоил]- 1-бензофуран-6-карбоксилната киселина получена под формата на суров продукт в предходния етап, след това се прибавя на капки 4,5 ml оксалил хлорид в 15 ml толуен. Реакционната среда се нагрява при 80°С в продължение на 2 h, след това се изпарява. Разтваря се в 100 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h . Изпарява се, прибавя се вода и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 5,47 g от желаното съединение. Добив: 77,6 %.
H. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(3(бромопропил)бензоил] 1-бензофуран-6-карбоксилат, 2,66 g (3
03-363-02-ПБ еквивалента) дибутиламин, 1,03 g (1 еквивалент) натриев йодид и
2,87 g (3 еквивалента) калиев карбонат. Реакционната среда се нагрява под обратен хладник в продължение на 40 h, изпарява се и се прибавя вода. Екстрахира се с диетилов етер и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 100/2,5/0,2), при което се получават 2,35 g (добив 73,5 %) от желаното съединение под формата на основа. След това 2,23 g от така полученото основно съединение и 0,376 g оксалова киселина се смесват в ацетон. Изпарява се, прибавя се диетилов етер, филтрира се и се суши под вакуум.
По този начин се получават 2,15 g от желаното съединение. Добив 82,5 %. Т.т. 104-105°С.
Пример 23
Оксалат на изопропилов 2-бутил-З-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат
A. Метилов 2-хидрокси-З-метоксибензоат
Поставят се 25,5 g (0,152 mol) 2-хидрокси-З-метоксибензоена киселина в 250 ml метанол съдържащ 1 ml сярна киселина. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 дни, концентрира се до сухо, след това се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода, с 10 %-ен разтвор на натриев карбонат, с вода и с разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 25,2 g от желаното съединение. Добив 91,2 %. Т.т. 68-69°С.
B. Метилов 2-трифлуорометансулфонилокси-Зметоксибензоат
В 200 ml дихлорометан се поставят 25 g (0,137 mol) от съединението получено в предходния етап и се прибавят 11,93 g
03-363-02-ПБ •44444 «
4 4 4 4
44 ··
44 4 4 (0,151 mol) пиридин. След това се прибавя, при температура от 0° до 5°С, смес от 42,6 g (0,151 mol) трифлик анхидрид в 200 ml дихлорометан. Разбърква се при стайна температура в продължение на 3 h, концентрира се до сухо и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с вода, с разредена солна киселина, с вода, с разреден разтвор на натриев хидоргенкарбонат,с вода и с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент. дихлорометан/хептан 5/5).
По този начин се получават 19,36 g от желаното съединение. Добив: 54,9 %.
C. Метилов 2-(хексин-1-ил)-3-метоксибензоат
Поставят се 19,26 g (74,9 mmol) от съединението получено в предходния етап в 200 ml Ν,Ν-диметилформамид, след това се прибавят 12,3 g (16,85 ml, 149,7 mmol) 1-хексин, 37,94 g (52,2 ml; 375 mmol) триетиламин и 2,62 g (3,74 mmol) дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий. Нагрява се при 90°С в продължение на 3 h, разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с разредена солна киселина, с вода и е разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:дихлорометан/хептан 5/5 след това с дихлорометан.
По този начин се получават 6,1 g от желаното съединение. Добив 33,1 %.
D. Метилов 2-бутил-1-бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 5,45 g (22,1 mmol) от съединението получено в предходния етап в 100 ml дихлорометан. При температура около -5СС се прибавят 44,5 ml моларен разтвор на бромен трибромид в дихлорометан. Разбърква се при стайна
03-363-02-ПБ •44444
44
44 4 4 · ·· ··
44 4 4 • 4 4 ·
температура в продължение на 4 h и след това се прибавя с внимение вода като температурата се поддържа по-ниска от 30°С. След това се екстрахира с дихлорометан и се пречиства чрез чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 2 g от желаното съединение. Добив 39 %.
E. Метилов 2-бутил-3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-1бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 5,23 g (32,2 mmol) железен хлорид в 150 ml
1,2-дихлороетан, след това се добавя на капки, при температура по-ниска от 15°С, разтвор на 5,0 g (21,5 mmol) метилов 2-бутил-1бензофуран-4-карбоксилат в 50 ml 1,2-дихлороетан. След това, на капки, се прибавя, при температура по-ниска от 15°С, разтвор от
8,45 g (32,2 mmol) 4-(3-бромопропил)бензоил хлорид в 50 ml 1,2дихлороетан и реакционната среда се разбърква в продължение на 18 h , при стайна температура. Излива се върху смес вода/лед и се екстрахира с дихлорометан. Промива се с вода до неутрална реакция, след това с разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
По този начин се получават 7,4 g от желанот съединение. Добив 75,3 %.
F. Метилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 7,4 g (16,2 mmol) метилов 2-бутил-3-[4-(3бромопропил)бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилат в 200 ml ацетонитрил, след това се прибавя 2,3 g (17,8 mmol) натриев йодид и 4,48 g (32,4 mmol) калиев карбонат. Реакционната среда се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h, концентрира
03-363-02-ПБ ......
• · · • W · · · ♦ · · « * · • · · · · се и се екстрахира с диетилов етер. Промива се с вода и с разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 97/3/0,1).
По такъв начин се получават 5,24 g от желанот съединение. Добив 63,96 %.
G. 2-Бутил-З- [4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-4-карбоксилна киселина
Поставят се 5,24 g (10,36 mmol) метилов 2-бутил-3-[4[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилат в смес от 60 ml диоксан и 10 ml метанол.Прибавят се 0,829 g (20,72 mmol) натриев хидроксид и 10 ml вода. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, концентрира се до сухо и се прибавя вода. Подкислява се с разредена солна киселина до рН=6 и се екстрахира с етилацетат. След това се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 4,48 g от желаното съединение. Добив 88 %.
H. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилат
Поставят се 4.48 g (9,11 mmol) 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]- 1-бензофуран-4-карбоксилна киселина в 50 ml толуен, след това се прибавя разтвор на 4,5 ml оксалил хлорид в 20 ml толуен. Реакционната среда се разбърква при стайна температура, след това се нагрява при 80°С в продължение на 2 h. Концентрира се до сухо, прибавя се диетилов етер и се концентрира. След това така полученият ацилхлорид се поставя в 300 ml изопропанол и реакционната среда се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 h . Концентрира се до сухо и се екстрахира с диетилов етер. След това се промива с вода, с
03-363-02-ПБ
• · · ·
разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/меганол/амоняк 97/3/0,1) при което се получава 1,183 g (добив 24,3 %) от желаното съединение под формата на свободна основа.
След това се разтваря в метанол 1,137 g (2,13 mmol) от така полученото основно съединение и се прибавят 0,192 g (1 еквивалент) оксалова киселина. Концентрира се до сухо, разтрива се в диетилов етер, обезводнява се и се суши. Добив 80 %. Т.т. 120-122°С.
Пример 24
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[4(дибутиламино)бутил] бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксил ат
A. 1-Хлоро-4-(4-ацетилфенил)бутан
В тригърлена колба се поставят 58 ml дихлорометан, прибавя се 16,21 g (0,122 mol) алуминиев хлорид и 9,8 g (0,125 mol) ацетилхлорид. След това се прибавят на капки и при температура от 0° до 5 °C, 20 g (0,118 mol) 4-хлоробутилбензен и
20,3 g (0,26 mol) ацетилхлорид. Разбърква се в продължение на 2 h на ледена баня, след това реакционната среда се излива върху смес лед/вода/солна киселина. Разбърква се в продължение на 15 min, след това се екстрахира с дихлорометан. След това се промива с вода до неутрално pH и след това с натриев хлорид.
По този начен се получават 20,6 g от желаното съединение. Добив 83 %. Т.к. 118-126°С при 0,05 mm Hg.
B. 4-(4-Хлоробутил)бензоена киселина
Разтварят се 32,2 g (0,8 mol) натриев хидроксид в 252 ml вода и се прибавят 178 ml диоксан. След това се прибавя на капки, и при 0°С, 15 ml (0,293 mol) бром, след това, между -5°С и
03-363-02-ПБ
9999 • 99 • 9999
9 99
9·
99·99 »· * 9 9 • 999
0°С се прибавят 20,6 g (0,097 mol) от съединението получено в предходния етап. Реакционната среда се поддържа при 0°С в продължение на 2 h , след това се прибавя солна киселина до кисело pH. Екстрахира се с дихлорометан и се промива с вода и с разтвор на натриев хлорид. Кристализира се из диетилов етер.
По този начин се получават 16,1 g от желаното съединение. Добив 68 %.
C. 4-(4-хлоробутил)бензоил хлорид
Разтварят се 14,65 g (0,0688 mol) от съединението получено в предходния етап в 60 ml 1,2-дихлороетан. Прибавят се 15 ml тионилхлорид, нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 h и се изпарява.
По този начин се получават 7,45 g от желаното съединение. Добив 47 %. Т.к. 129-130°С при 0,05 mm Hg.
D. Метилов 2-бутил-3-[4-(4-бромобутил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат
Поставят се 5,23 g железен хлорид в 122 ml 1,2дихлороетан и се прибавят при температура по-ниска или равна на 15°С, 7,45 g (0,0322 mol) метилов 2-бутил-1-бензофуран-5карбоксилат в 61 ml 1,2-дихлороетан. След това се прибавят 5 g (0,0217 mol) от съединението получено в предходния етап в 61 ml дихлорометан. Реакционната среда се държи при стайна температура в продължение на 18 h, след това се излива върху смес лед/вода. Екстрахира се с дихлорометан, след това се промива с вода, с разредена солна киселина, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан).
03-363-02-ПБ ·· · · ♦ · · · · · • · · · · ·· · · · · ·· ··
По този начин се получават 7 g от желаното съединение. Добив 76 %.
E. 2-Бутил-3-[4-(4-бромобутил)бензоил]-1-бензофуран-
5-карбоксилна киселина
В 127 ml диоксан, се разтварят 6,7 g (0,0157 mol) от съединението получено в предходния етап и се прибавя 1,256 g (0,0314 mol) натриев хидроксид разтворен в 30 ml вода. Прибавят се 30 ml метанол и реакционната среда се държи при стайна температура в продължение на 18 h . Изпарява се и се подкислява със солна киселина до рН=2. Екстрахира се с етилацетат. След това се промива с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид.
По този начин се получават 7,06 g от желаното съединение. Добив 100 %.
F. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(4-бромобутил)бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилат
В 90 ml толуен се разтварят 7,06 g (0,0175 mol) от съединението получено в предходния етап и се прибавя на капки, при стайна температура, 6 ml оксалилхлорид разтворен в 18 ml толуен. Нагрява се под обратен хладник, след това се изпарява. Прибавя се диетилов етер и се изпарява. Прибавят се отново 100 ml изопропанол и се нагрява под обратен хладник. Изпарява се и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент дихлорометан)
По този начин се получават 3,94 g от желаното съединение. Добив 50 %.
G. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[4(дибутиламино)бутил]бензоил]~ 1-бензофуран-5-карбоксилат
03-363-02-ПБ *· · » · « » · w f · · Ж w • · · ·-··/!·-· · · • ···· · · *· · · · · ·· ···· ···· · • · · ··· · · · · • · · · · · * ···· ·· ··
В 80 ml ацетонитрил, се разтварят 3,7 g (0,0081 mol) от съединението получено в предходния етап, след това се прибавят
3,14 g (0,0243 mol) калиев карбонат. Нагрява се под обратен хладник, след това се изпарява. Прибавя се диетилов етер след това се промива с вода и разтвор на натриев хлорид. След това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: дихлорометан/метанол/амоняк 98/2/0,1) и се получават 2 g (добив 45 %) от желаното съединение под формата на основа.
В абсолютен етанол, се разтварят 1.59 g (0,0029 mol) от така полученото основно съединение и се прибавя разтвор от 0,261 g (0,0029 mol) оксалова киселина. Изпарява се и се прибавя диетилов етер. Кристализира се из диетилов етер.
По този начин се получават 1,55 g от желаното съединение. Добив 84 %. Т.т.: 79-80°С.
Пример 59
Оксалат на метокси-метил-амид 2-бутил-3-[4-(3дибутиламинопропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат
A. Хлорид на 3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-2бутилбензофуран-5-карбоксилна киселина
Смесват се 2,8 g 3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-2бутилбензофуран-5-карбоксилна киселина, 2,8 ml SOC12 (тионилхлорид) и 30 ml DCM (дихлорометан) и се нагряват под обратен хладник в продължение на 3 h . Изпарява се и се разтваря на няколко пъти в етер за да се отстрани излишъкът от тионилхлорид. Изпарява се до сухо.
По този начин се получават 3 g от желаното съединение.
B. Метокси-метил-амид на 3-[4-(3бромопропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоксилна
03-363-02-ПБ киселинаПрибавят се на студено 1,9 g диметилхидроксиламин към 3 g от съединението получено в етап А по-горе в DCM. На капки се прибавя 1,9 g диизопропилетиламин (DIPEA) в DCM, за 20 min. Оставя се да се охлади до стайна температура. Изпарява се DCM след това се прибавя вода и етилацетат. Екстрахира се три пъти с етилацетат, след това се промива два пъти с вода след това с воден разтвор на NaCl. Суши се над натриев сулфат и се концентрира, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: етилацетат/DCM)
По този начин се получават 2,2 g от желаното съединение.
С. Метокси-метил-амид на 2-бутил-3-[4-(3дибутиламинопропил)бензоил]-бензофуран-5-карбоксилна киселина
Смесват се 2,2 g от съединението получено в предходния етап, 3 молни еквивалента дибутиламин, 750 mg натриев йодид, 2,3 g калиев карбонат и 50 ml ацетонитрил. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 16 h. Ако реакцията не е завършила, се прибавя един еквивалент дибутиламин ( общо 3 ml за тази реакция) и се оставя да реагира 16 h под обратен хладник. Изпарява се до сухо и се прибавя вода и етер. Екстрахира се три пъти с етер и се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: етилацетат/DCM, до 30 % етилацетат, след това метанол/DCM).
По този начин се получават 1,977 g от желаното съединение.
03-363-02-ПБ • · ···· 9 · ,Λί *·····
9 9 ·.··/«·-··· • 9 9 9 9 9 9 ' ^9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 · ······· ·· 999 99 99 9 9 9 999
Е. Оксалат на метокси-метил-амид 2-бутил-3-[4-(3дибутиламинопропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,977 g от съединението получено в предходния етап С с един молеквивалент оксалова киселина в метанол. Изпарява метанола и се разтрива в етер. Филтрира се.
По този начин се получават 1,3 g от желаното съединение.
Пример 74
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-
2-хидроксипропил)бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
A. 3-(4-Алилбензоил)-2-бутилбензофуран-5карбоксилна киселина
Прибавят се 1,7 g натриев хидроксид на пастили към 8,1 g метилов 3-(4-алилбензоил)-2-бутил-бензофуран-5-карбоксилат в 40 ml метанол, 200 ml диоксан и 40 ml вода. Разбърква се при стайна температура в продължение на 24 h . Неутрализира се до pH 7 с концентрирана солна киселина, след това се изпарява. Прибавя се вода и се регенерира киселината с концентрирана солна киселина. Екстрахира се три пъти с етер, промива се с вода, след това с воден разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат след това се концентрира.
Така се получават 7,5 g суров продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
B. Изопропилов 3-(4-алилбензоил)-2-бутилбензофуран5-карбоксилат
Прибавят се 7,5 ml SOCh към 7,5 g от продукта получен в предходния етап А в 100 ml DCM. Нагрява се 3 h при 45°С, след това се изпарява. Прибавя се етер, след това се изпарява до сухо. След това се прибавят 150 ml изопропанол и се нагрява под
03-363-02-ПБ • · · ··· ···· • · · « · · · ···· · * ♦ · обратен хладник при 100° С в продължение на 2 h . Изпарява се. Прибавят се вода и DCM. Екстрахира се с DCM и се промива с вода. Суши се над натриев сулфат, концентрира се и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM)
По този начин се получават 5,55 g суров продукт използван както е получен за следващия етап.
C. При стайна температура, се прибавят 3,3 g 3хлоропербензоена киселина към 5,55 g от продукта получен в предходния етап В в 50 ml DCM. Разбърква се при стайна температура в продължение на 16 h . Прибавят се още 660 mg (20 %) 3-хлоропербензоена киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 60 h. Неразтворените вещества се отфилтрират, след това филтратът се промива с вода. Суши се над натриев сулфат, концентрира се, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM).
По този начин се получава 1,5 g от желаното съединение.
D. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2хидроксипропил)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,5 g от съединението получено в предходния етап С с 1,5 g дибутиламин и 30 ml ацетонитрил, нагрява се сместа при 60°С в продължение на 60 h. Изпарява се и се нанася директно върху колона от силициев диоксид за пречистване (елуент: DCM/етилацетат, след това DCM/метанол).
По този начин се получават 899 mg от желаното съединение.
E. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(3дибутиламино-2-хидроксипропил)бензоилбензофуран-5карбоксилат • ·
03-363-02-ПБ • · l·
..· ·/ )· • * · · · · · ·· ···· ·· · ·
Разтварят се 134 mg оксалова киселина и 899 mg от съединението получено в предходния етап D в изопропанол. Смесва се и се изпарява. Прибавя се етер и се разтрива в етер. Филтрира се.
По този начин се получават 771 mg от желаното съединение.
Пример 89
Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(2дибутиламиноетоксиметил)бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
A. Метилов 3-(4-бромометилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилат
Към 25 g 4-бромометилбензоена киселина се прибавят ml тионилхлорид и 390 ml дихлорометан (DCM) . Нагрява се на 50°С в продълоение на 4 h 30 min. Изпарява се и се прибава диетилов етер. Така се получава: 27,5 g киселинен хлорид към който се прибавя на студено 20 ml БпСЦ, 400 ml EtCh (1,2дихлороетан) и 14 g метилов 2-бутилбензофуран-5-карбоксилат. Нагрява се при 49°С в продължение на 18 h . Излива се върху лед. Екстрахира се с DCM на три пъти. Промива се с вода и с NaHCOs. Суши се над ХагБОд. Концентрира се след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM).
По този начен се получават 16,85 g от желаното съединение.
B. Метилов 2-бутил-3-[4-(2-хлороетоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат и 2-хлороетилов 2-бутил-3-[4-(2хлороетоксиметил)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 3,5 g от съединението получено в предходния етап А, 3,35 g AgC104 и 25 ml 2-хлороетанол, сместа се нагрява при 90°С в продължение на 1 h . След това се прибавя
03-363-02-ПБ • · · · · · · · о, · · · · ···· * · · ·..···* А · · · · * • ···· · ’ · 1 V · · · · ·· · ··· ···· ·· · ·· ·· ···· ·· ··
DCM ,филтрира се. Промива се с вода, суши се над натриев сулфат. Концентрира се, пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент:хексан/ПСМ).
Така се получават 2,5 g от продукт със желаното съединение.
C. 2-Бутил-3-[4-(2-хлороетоксиметил)-бензоил]бензофуран-5-карбоксилна киселина
Смесват се 2,5 g от продукта получен в предходния етап В, 10 ml метанол, 50 ml диоксан, 10 ml вода и 456 mg NaOH. Разбърква се 16 h при стайна температура. Прибавя се вода и се екстрахират онечистванията с етер. Въстановява се киселината с концентрирана солна киселина до получаване на кисело pH. След това се екстрахира три пъти с етилацетат, промива се с вода, след това с наситен воден разтвор на NaCI. Суши се над Na2SO4 и се концентрира.
По този начин се получават 2,2 g от желаното съединение.
D. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(2хлороетоксиметил)бензоил]-бензофуран -5-карбоксилат
Смесват се 2,2 g от съединението получено в предходния етап С, 3 ml SOCI2, 40 ml DCM и сместа се нагрява при 45°С в продължение на 1 h 30 min. Изпарява се, прибавя се етер, след това се концентрира до сухо.Така се получават 2,1 g от продукта, който се смесва с 50 ml изопропанол. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 2 h, след това се изпарява и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: хексан/DCM).
По този начин се получават 1,68 g от желаното съединение.
03-363-02-ПБ • · · ·
• · · ··· · · · •· ··» ·· ···· · · · ·
E. Изопропилов 2-бутил-3-[4-(2дибутиламиноетиксиметил)-бензоил]бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,68 g от съединението получено в предходния етап D, 551 mg натриев йодид, 1,85 ml дибутиламин,
1,52 g калиев карбонат и 40 ml ацетонитрил. Сместа се нагрява при 110°С в продължение на 48 h. Прибавят се вода и етилацетат. Екстрахира се три пъти с етилацетат и се промива с вода. Суши се над Na2SO4 след това се концентрира и се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: метанол/DCM).
По този начин се получават 1,6 g от желаното съединение.
F. Оксалат на изопропилов 2-бутил-3-[4-(2дибутиламиноетоксимегил)-бензоил]-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,6 g от съединението получено в предходния етап Е с 262 mg оксалова киселина в метанол. Разтворителят се изпарява, разтрива се в етер и след това се филтрира.
Така се получават 1,39 g от желаното съединение.
Пример 97
Оксалат на изопропилов 3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]-2-(4-хидроксибутил)-бензофуран-5 -карбоксилат
А. Трет-бутил-хекс-5-инилокси-дифенил-силан
В 100 ml DMF (Ν,Ν-диметилформамид), 15,91 g (0,162 mol) хекс-5-ин-1-ол и 24,27 g (0,356 mol) имидазол се поставят, при стайна температура, 49,1 g (0,178 mol) трет.-бутил-дифенилсилан хлорид в 100 ml DMF. Разбърква се при стайна температура в продължение на 4 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, последвано от промиване с вода.
03-363-02-ПБ
По този начин се получават 59,19 g от желаното съединение.
В. Метилов 2-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)бутил]-бензофуран-5-карбоксилаг
Смесват се 24,2 g (0,0719 mol) от съединението получено в предходния етап А, 10 g (0,036 mol) метилов 4хидрокси-3-йодобензоат. 400 ml DMF, 32,8 ml пиридин, 819 mg дихлоро бис(трифенилфосфин)паладий и 210 mg меден йодид. Тази смес се нагрява при 90°С в продължение на 4 h . Концентрира се до сухо, екстрахира се след това с етилацетат, промива се с вода, с разтвор на натриев хлорид и с разредена солна киселина, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM).
По този начин се получават 13,50 g от желаното съединение. Добив 77,1 %.
С Метилов 3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-2-{4-[4-(3бромопропил)бензоилокси]-бутил} бензофуран-5-карбоксилат
Към смес от 6,62 g (0,0497 mol) алуминиев хлорид и 100 ml Е1С12(1,2-дихлороетан), се прибавят 8,06 g (0,0166 mol) от съединението получено в предходния етап В разтворено в 200 ml EtCl2, след това 13,06 g (0,0497 mol) хлорид на 4-(3бромопропил)бензоена киселина и 100 ml EtCl2. Нагрява се при 35°С в продължение на 72 h. След това се излива върху лед и вода, екстрахира се с DCM и се промива с вода, пречиства се чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM и метанол 98/2).
По този начин се получават 3,3 g от желаното съединение. Добив 28,46 %.
03-363-02-ПБ • · · · • 4
D. 3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-2(4хидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилна киселина
Към смес от 3,30 g (0,0472 mol) от съединението получено в предходния етап С, 50 ml диоксан и няколко ml метанол за подобряване на разтварянето, се прибавят 759 mg NaOH и 10 ml вода. Разбърква се при стайна температура в продължение на 4 h. Концентрира се до сухо. Прибавя се дестилирана вода.Подкислява се с разредена солна киселина. След това се екстрахира с етилацетат и се промива с вода, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM/метанол).
По този начин се получават 1,156 g от желаното съединение. Добив 53,3 %.
E. Изопропилов 3-[4-(3-бромопропил)бензоил]-2-(4хидроксибутил)-бензофуран-5-карбоксилат
Смесват се 1,094 g (0,0238 mol) от съединението получено в предходния етап D, 50 ml ацетонитрил, 1,156 g (0,0357 mol) цезиев карбонат и 4,06 g (0,0238 mol) изопропилйодид, сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h 30 min. Филтрира се на фрига, след това филтратът се концентрира до сухо. Към концентрирания продукт се прибавя етилацетат. Промива се с разреден NaHCO3, с вода и с разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: DCM/метанол).
По този начин се получават 699 mg от желаното съединение. Добив 58,6 %.
F. Изопропилов 3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]-
2-(4-хидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилат
03-363-02-ПБ • · · · · · ·· · ··· ···· • · · · · · · ·· · · ·· · ·
Смесват се 869 mg (0,00173 mol) от съединението получено в предходния етап Е, 20 ml ацетонитрил, 672 mg (0,0052 mol) дибутиламин, 718 mg (0,0052 mol) калиев карбонат и 259 mg (0,0073 mol) натриев йодид и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 h . Концентрира се до сухо, след това се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след това се пречиства чрез хроматография на силициев диоксид (елуент: ОСМ/метанол/МНдОН).
По този начин се получават 482 mg от желаното съединение. Добив 50,67 %.
G. Оксалат на изопропилов 3-[4-(3(дибутиламинопропил)бензоил]-2-(4-хидроксибутил)-бензофуран5-карбоксилат
Смесват се 443 mg (0,806 mmol) от съединението получано в предходния етеп F, достатъчно киличество метанол за пълно разтваряне и 73 mg (0,806 mmol) оксалова киселина. Концентрира се до сухо и се прибавя изопропилов етер. Обезводнява се и се суши.
По този начин се получават 463 mg от желаното съединение. Добив 89,8 %.
Като се използват методите описани в предходните примери, са получени съединенията изброени тук по-нататък. Относно съединенията от примерите 25, 32, 33, 42, 45, 46 и 58 са посочени резултатите от NMR спектрите.
03-363-02-ПБ • « · · · ·
• · ♦ ·
Am Характеристики Пример
-N(C2H5)2 Оксалат Аморфно твърдо вещество 25
- N(C3H7)2 i Хидрохлорид Бяло твърдо вещество Т.т. 121-122°С 26
-N(CSH„)2 Оксалат Т.т. 121-125°С 27
1 -- -M(i-C4H9)2 Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 123°С 28
-N(i-C5Hn)2 I Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 126°С 29
! - nhc4h9 i . Хидрохлорид Т.т. 122°С 30
—СНз Оксалат Т.т. 150°С 31
χθ,0Η3 Хидрохлорид Твърдо вещество 32
------ . ---------- Оксалат 33
03-363-02-ПБ
• · · ·
9 9 9
9 · 9 9 9 ···· • 9 99 9 9· 99 99 9 9 99
>-ο С2Н5 Аморфен прах
ο- Хидрохлорид Т.т. 149°С 34
α.ηΐ 1 Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 127°С 35
Хидрохлорид Бяло твърдо вещество Т.т. 209°С 36
XD
СНз 1 ΌΗ3 Хидрохлорид Бяло твърдо вещество Т.т. 135°С 37
\ СНз Ο CHi_ Хидрохлорид Бял прах Т.т. 167°С 38
[ чч Хидрохлорид Т.т. 146°С 39
Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 160°С 40
'Q с2н5
Диоксалат Бял прах 48
03-363-02-ПБ • 9
99
• 9 ·
X _ 3 СН3 Т.т. 227-228°С
Оксалат Бял прах 49
Т.т. 74-75°С
\ F Оксалат 50
F Прах
он3
, i Т.т. 146°С
Оксалат 51
\Х^-СН3 Бяло твърдо
вещество
Т.т. 97-98°С
Ч-^у^СН3 Диоксалат 52
X —-N Прах
/ ЧСН3 Т.т. 90-93°С
сн3
Оксалат Твърдо вещество 53
'Хн, Т.т. 109-111°С
4n^x^n3^ Диоксалат 54 •Г
X прах
сн3
Хг Оксалат Прах Т.т. 90-93°С 55
1 ΛΊ’ Диоксалат 56
Прах
<л Т.т. 148°С
03-363-02-ПБ
·· ···· •-•.gif • · ·«· · · · · · · «· · · · · · · · · ·· ♦·· ·· ·»«« ·· ··
(СНг)з Am
R Am Характеристики Пример
H3CO2C - c- Хидрохлорид Т.т. 153°C 41
H5C2O2C - - N(C4H9)2 Оксалат Твърдо вешество 42
Оксалат Твърдо вещество Т.т. И9°С 43
H7C3O2C - -N(C4H9)2
o- - N(C4H9)2 Оксалат Т.т. 132°С 44
(HsC2)2N-CO- -N(C4H9)2 Оксалат Твърдо вещество 45
i - H7C3NH - CO - - N(C4H9)2 . 1 1 Оксалат Аморфно твърдо вещество 46
IS^C— - -N(C4H9)2 Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 129-131°С 57
N-NH V- -N(C4Hs)2 .. Оксалат Аморфно бяло 58
03-363-02-ПБ • ···· · ·υ *^· · · · • · »··· · · » · · ·· .··· · · * · ,. «м «· ·»«· ·· ·*
твърдо вещество
/\ ίι CH, N-C1 сн3 - N(C4H9)2 ; Оксалаг Прах Т.т. 82-83°С 59
(CH3)2N(CH2)2(j) о^С- Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т.138-141°С 60
- N(C4H9)2 j
носн2 — - N(C4H9)2 ! . ( Оксалат Твърдо вещество Т.т. 117-119°С 61
нос— -N(C,H9)2 Оксалат Твърдо вещество Т.т. 114-116°С 62
нз<<1 Н3С Оксалат Прах Т.т. 94°С 63
-N(C4H9)2 i. !
Co 'CH3 Ch3 Оксалаг Прах Т.т. 107-109°С 64
Н3СО2С - 1 i
Получени са също съединенията в списъка тук по нататък. Относно съединенията от примерите 81 и 92 , са посочени също резултатите от NMR спектрите.
Съединение Характеристики Пример
1 Оксалат Бяло твърдо 65
03-363-02-ПБ ··»· ·» ♦··· • * • ··· • · · ··· ···· ·· ··« 4· ···♦ «« ··
вещество Т.т.155-157°С
Оксалат Прах Т.т. 128-130°С 66
Оксалат Твърдо вещество Т.т. 155-157°С 67
i 1 Оксалат Твърдо вещество Т.т. 119-121°С 68
1 σ 4 ° 1 Оксалат Бяло твърдо вещество , Т.т. 124-126°С 69
Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 124-126°С 70
•\хь=д с? Оксалат Твърдо вещество Т.т. 124-126°С 71
II -- Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 105-107°С 72
Оксалат Твърдо вещество 73
03-363-02-ПБ • · · · · · · • · ··· ·· ···· ··
Т.т. 75-78°C
Ο?' Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 90-91°С 74
Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 96-97 75
ХхСсг Оксалат Бяло твърдо вещество Т.т. 107-108°С 76
Оксалат 0 С^4 Бял пРах °“ Т.т. 107-108°С 77
^уУ | о I [________________ь Оксалат Прах Т.т. 85-88°С 78
/==/>- j Оксалат Прах Т.т. 150-151°С 79
Оксалат Твърдо вещество Т.т. 87-90°С 80
Оксалат Аморфно твърдо вещество 81
03-363-02-ПБ ··· · · · · · · · ····· ·· · ·· · ·· ···· ···· · • · · ··· ···· • · ··· ·· · · · · · · · ·
0 [ rV Ώο-λ A A > Диоксалат Кристали Т.т. 220-221°C 82
Оксалат 83
: А vO Бяло твърдо
n 7— A вещество
— Т.т. 107-108°С
А оч / Диоксалат 84
0^ 'a^? 7—A ΑτΆ ro Твърдо вещество
i II /““A
Т.т. 222-224°С
1 Оксалат 85
°yO^
о^4*· o ΓΆ **o' X—. A Бял прах
i o \ 0 Т.т. 105°С
Оксалат 86
OH Бяло твърдо
A-i^ Ха-л -^0 '-- a вещество
1 Т.т. 107-108°С
А уО'' Оксалат 87
o Z-A X—. A Твърдо вещество
i 1 1 1 I Т.т. 86-89°С
A °') AA^ Оксалат 88
u 7-A ‘'о X—, A Твърдо вещество
i Т.т. 92-93°С
I Оксалат 89
Ao 3'^4-'N4^-x
Ό 7-\ Прах
Т.т. 73°С
A o <yA Оксалат 90
I rA Прах
-J
03-363-02-ПБ
·. .··· .· ..- §9 »·· ··· · · · · ·· · ····· ·· · ·· · ·· · ··· ···· ·· ··· ·· · · · · ·· ··
Т.т. 100°C
Оксалат Прах Т.т. 73-74°С 91
i Оксалат Аморфен прах 92
-------------г он Оксалат Бял прах Т.т. 134-135°С 93
Оксалат Прах Т.т. 93-94°С 94
Оксалат Бяло твърдо вешество Т.т. 106-108°С 95
А ОАГ'—
Оксалат Твълдо вещество Т.т. 106-108°С 96
Оксалат Аморфно твърдо вещество 97
OH
Оксалат Твърдо вещество Т.т. 87-89°С 98
__0 0 -__ Оксалат Бяло твърдо вещество 99
03-363-02-ПБ
Т.т. 133-135°С
]H-NMR спектри при 200 MHz
Пример 25
Разтворител: DMSO 2,5 ppm
DOH 3,3 ppm δ (ppm): 0,8; гриплет; ЗН, 1СН3
- 1,4; триплет + дублет; 12Н, 4СН3
1,6; квинтуплет; 2Н, 1СН2
2; мултиплет; 2Н, 1 СН2
2,8; мултиплет; 4Н, СН2, фенил, СН2-СН=
3,1; мултиплет; 6Н; 3NCTI2
5,1; мултиплет; 1Н, О-СН
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматни
7,8; дублет; ЗН, ЗН ароматни
8,0; дублет,раздвоен; 1 Η. 1Н ароматен
8,1; дублет; 1Н, 1Н ароматен
Пример 32
Разтворител: DMSO 2,5 ppm
DOH 3,3 ppm δ (ppm): 0,7; триплет-ндублет; 9Н, ЗСН3
1; мултиплет; 2Н, 1СН2
1,1; дублет; 6Н, 2СН3
1,4-2; масивен; 9Н, 4СН2, 1СН
03-363-02-ПБ
• « .91.
2.4- 3,4;масивен; 10Н, 3NCH2, 1СН2 фенил, 1 СН2-СН=
5; 1 септуплет; 1Н, 10 СН
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматни
7,7; мултиплет; ЗН, ЗН ароматни
7,9; дублет раздвоен; 1Н, 1Н ароматен
8; дублет; 1Н, 1Н ароматен
Пример 33
Разтворител: DMSO 2,5 ppm δ (ppm): 0,85; триплет; ЗН, СН3
1-2,25; масивен; 25 Н, 3 СН3, 8СН2
2,85; мултиплет; 4Н, 2СН2 фенил
3-3,45; масивен; 5Н, NCH, 2NCH2
5,15; септуплет; 1Н, ОСН
7.4- 8,2; масивен; 7Н, 7Н ароматни сигнал твърде уширен центриран в 7,5;
2СООН+DOH
Пример 42
Разтворител: DMSO 2,5 ppm
DOH 3,3 ppm δ (ppm): 0,8-1; триплет; 9Н, ЗСН3
1-1,8; мултиплет; 12Н, 6СН2;
2; мултиплет; 2Н, 1СН3
2,7; мултиплет; 4Н, 1СН2фенил, 1СН2-СН=
3; мултиплет; 6Н; 3NCH?
4,2; квадруплет; 2Н, 10СН2
7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматни
7,7; дублет; ЗН, ЗН ароматни
7,9; дублет раздвоен; 1Н, 1Н ароматен
03-363-02-ПБ ·· · ··· ···· • · · ·· ·· ···· · · ··
8; дублет; 1Н, 1Н ароматен
Пример 45
Разтворител: DMSO 2,5 ppm δ (ppm): 0,6-1,7; масивен; 27H, 5CH3, 6СН2
1,9; мултиплет; 2Н, СН2
2,6-2,8; масивен; 4Н, 2СН2
2,8-3,5;масивен; 10Н, 5NCH2
6,8; твърде уширен сигнал; 2СООН, DOH
7,1-7,8; масивен; 7Н, !И ароматен
Пример 46
Разтворител: DMSO 2,5 ppm δ (ppm): 0,8; триплет; ЗН, СН3
0,9; триплет; 6Н, 2СН3
1-1,8; масивен; 18Н, 2СН3, 6СН2
1,95; мултиплет; 2Н, СН2
2,75; триплет; 4Н, 2СН2
3; мултиплет; 6Н, 3NCH2
5,9; твърде уширен сигнал; 2COOH+DOH
7,3-81; масивен; 7Н, JH ароматен
8,3; дублет; 1Н, NH
Пример 58
Разтворител: DMSO δ (ppm): 0,8 (триплет, ЗН), 0,9 (триплет, 6Н) ;
1,1-2,2 (масивен, 14Н); 2,6-2,9 (масивен, 6Н); 7,2-8,2 (масивен, 7Н)
Пример 81
Разтворител: DMSO δ (ppm): 0,8 (триплет,ЗН), 1,1-2,0 (масивен, 6Н), 2,6 (триплет, 2Н); 2,9 (триплет, 6Н); 5,2 (септуплет, 1Н); 7,1-8,1 (масивен, 12Н)
03-363-02-ПБ ·· · · · · · · * · ·· ··· ·· ···· ·· ··
Пример 92
Разтворител: DMSO δ (ppm): 0,3-2,0 (масивен, 28Н), 2.(
3,7 (уширен триплет, 2Н), 4,6 (сингулет, 2Н),
Пример 47
Съгласно известни фармацевтични капсули съдържащи следните съставки;
Съставки:
Съединение съгласно изобретението
Нишесте
Колоиден силициев диоксид •3,4 (масивен, 13Н),
7,0-7,9 (масивен, 7Н) техники се приготвят mg
100,0
99,5
0,5
03-363-02-ПБ

Claims (35)

1. Производни на бензофурана или на бензотиофена с обща формула: както и техните фармацевтично приемливи соли, в която:
А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с CiС5, в даден случай заместена с хидроксилна група или А означава група с обща формула:
-R ] 9 -О- R20 (Ь) в която R19 и R2o, еднакви или различни, означават всеки алкиленова група с С1.4, с права или разклонена верига,
R30 и R31 взети заедно, означават карбонилна група с въглерода със който са свързани или означават група с обща формула:
-O-R29-O- (Л1) в която R29 означава алкиленова група с С1-4,
Т означава водород или алкилов радикал с С1-4,
R означава:
* група циано, хидроксиметил, формил или тетразолил,
03-363-02-ПБ * естерна група с обща формула:
—С—О—R4 , .
(а) в която R4 означава алкилна група с Ci-б, с права или разклонена верига или циклоалкил с Сз-Сб, * карбоксилна група с обща формула:
О
II —с-or5 в която R5 означава водород или атом на алкален метал, * амидна група с обща формула:
(с) в която Re и R7, еднакви или различни, означават водород или алкилов радикал, с права или разклонена верига, с С1.4 или R6 и R7, когато са взети заедно, означават алкиленова верига с С2-Сб, * кето група с обща формула:
(d) в която R8 означава алкилна група с С1-С4, * оксимна група с обща формула:
-CH=N-OR9 (е) в която R9 означава водород или алкилов радикал с С1-С4, * карбоксилна група с обща формула:
(f) в която Rio означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с С1-С4, Rn означава водород или алкилов радикал с С1-С4,
03-363-02-ПБ • · · · · · •· · · · · ·· ··
R12 означава алкилов радикал с С1-С4 или Rh и Rj2 когато са взети заедно, означават алкиленова верига с С2-Сб, * група с обща формула:
II /О.
—с—N \
R33 в която R32 и R33 еднакви или различни, означават алкилна група с С1-С4, с права или разклонена верига,
Ri означава водород, алкилна група с С]-Сб, с права или разклонена верига, циклоалкил с С3-Сб, бензил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани между халогенните атоми, алкидни групи с С1-С4 или алкокси групи сСц Сд или Ri означава група с обща формула:
О
II &21 С 0 R22 ( в която R2i означава алкиленова група с С1-С4, с права или разклонена верига и R22 означава алкилна група с С1-С4, с права или разклонена верига или Rj означава група с обща формула:
- Un -OH (j) в която R23 означава алкиленова група с Ci-Сб, с права или разклонена верига,
R2 и R3, еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с Cj-Сб , в даден случай заместена с един или повече, халогенни атоми или с пиролидинилна група, циклоалкилна група с С3-Сб, група с обща формула:
- R24 - О- R25 (k) в която R24 означава алкиленова група с С1-С4, с права или разклонена верига и R23 означава алкилна група с С1-С4 с права
03-363-02-ПБ • · или разклонена верига или R2 и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С3-С10, с права или разклонена верига или заедно с азотния атом, с който са свързани означават група с обща формула:
R?.8 (I) в която:
-R26, R27 и R2g, еднакви или различни, означават водород или алкидна група с С1-С4, с права или разклонена верига или
-R26 означава водороден атом или алкидна група с С[С4, с права или разклонена верига и R27 и R2S, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С1-С4 с права или разклонена верига,
W, W' и Z са такива, че:
- когато W и W' идентични означават CH, Z означава -0- или -S- когато W означава СН и W* означава C-Rjs, 7. означава -СН=СR14, като R13 и R44 са еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, алкилов радикал с С1-С4 или алкокси радикал с С1-С4,
X означава -О- или -S-, като тези производни на бензофурана или на бензотиофена са под формата на индивидуални изомери или на смеси от последните.
2. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А означава алкиленова група, с право или разклонена верига, с С1-С5.
03-363-02-ПБ
3. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че Ri означава водород, алкидна група с С]-Св, с права или разклонена верига, циклоалкил с Сз-Сб, бензил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители избрани между халогенни атоми, алкидни групи с С1-С4 или алкоксигрупи с С1-С4.
4. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции с обща формула:
(Μ) и техните фармацевтично приемливи соли , в която:
А означава алкиленова група, с права или разклонена верига, с СГС5,
Т означава водород или алкилов радикал с С1-С4,
R означава:
* група циано, хидроксиметил, формил или тетразолил, * естерна група с обща формула:
О
II —с—о—r4 . ч (а) в която R4 означава алкидна група с Ci-Сб или циклоалкил с Сз-Сб, * карбоксилна група с обща формула:
О ~^0К5(Ь) в която R5 означава водород или атом на алкален метал, * амидна група с обща формула:
—с—N (С)
03-363-02-ПБ в която Яб и R7, еднакви или различни, означават водород или алкилов радикал с права или разклонена верига с С1-С4 или R6 и R7 когато са взети заедно означават алкиленова верига с С2-Сб, * кетонна група с обща формула:
в която Rg означава алкилна група с С1-С4, * оксимна група с обща формула:
CH = N - OR9 (е) в която Rg означава водород или алкилов радикал с С1-С4, * карбоксилна група с обща формула:
в която Rio означава алкиленова група с права или разклонена верига, с С1-С4, Rn означава водород или алкилов радикал с С1-С4, Ri2 означава алкилов радикал с Cj-C4 или Rn и R12 когато са взети заедно означават алкиленова верига с С2-Сб,
Ri означава водород, алкилна група, с права или разклонена верига с С]-Сб, циклоалкил с Сз-Се, бензил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители избрани между халогенни атоми, алкилни групи с Ci-C4 или алкокси групи сСгС4,
R2 и R3 еднакви или различни, означават водород, алкилна група с права или разклонена верига с Cj-Сб или циклоалкилна група с С'3-С'б, или R2 и R3, когато са взети заедно, означават алкиленова група с С3-С]о, с права или разклонена верига,
W, W' и Z са такива, че:
03-363-02-ПБ
-когато W и W, еднакви означават СН, Z означава -Оили -S-,
-когато W означава СН и W означава C-R13, Z означава
-CH=C-Ri4, като R13 и R44 са еднакви или различни и означават водород, халогенен атом, алкилов радикал с С]-С4, или алкокси радикал с С1-С4, X означава -О- или -S-., като тези производни на бензофурана или на бензотиофена са под формата на индивидуални изомери или на смеси от последните.
5. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че R означава изопропоксикарбонилна група.
6. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че Ri и/или R2 и/или R3 означават n-бутилна група.
7. Производни на бензофурана или на бензотиофена, съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че X означава -О-.
8. . Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, в които означава бензоилна група.
9. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, в които означава бензоилна група заместена в положение 4 с група -А-.
03-363-02-ПБ
1.0 ΐί ·-·:
• · · · · · ♦ • » «·« · · · · · · « · · 4 · · · · ♦ * ·· ·44 ·· ···· 4· ··
10. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращи се с това, че R] означава n-бутилна група, А означава пропиленова група и R2 и R3 еднакви означават n-бутилна група.
11. Изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил] - 1-бензофуран-5-карбоксилат и неговите фармацевтично приемливи соли.
12. Изопропилов 2-бутил-6-метил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил] - 1-бензофуран-5-карбоксил ат и неговите фармацевтично приемливи соли.
13. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, в които фармацевтично приемливата сол е избрана между малеат, фумарат, метансулфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, хексамат, бисметиленсалицилат, ацетат, пропионат, тартарат, салицилат, цитрат, глюконат, лактат, малат, цинамат, манделат, цитраконат, аспартат, палмитат, стеарат, итаконат, гликолат, р-аминобензоат, глутамат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и теофилин ацетат, както и солите образувани като се излиза от аминокиселина като сол на лизина или хистидина.
14. Фумарат на изопропилов 2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат
15. Производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно някоя от предходните претенции, при които фармацевтично приемливата сол е избрана между хидрохлорид, хидробромид, сулфат, сулфамат, фосфат и нитрат.
16. Сулфат на изопропилов 2-бутил~3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил ]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.
03-363-02-ПБ ·· ···· ·· ·· γ···· • · · · · · ·· л - ♦ *···· · · е ··
9 9 * 9 9 9·«·· «· ··<* ·· ···· 999·
17. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), характеризиращ се с това, че се поставя във взаимодействие съединение с обща формула:
X--п (2) в която R' означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и Rb Т и X имат значения както в претенция 1, с халогенид с обща формула: (3) в която A, R2, Rs, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1 и Hal означава халогенен атом, като реакцията се провежда в присъствието на Люисово киселина, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да взаимодейства, ако е необходимо с органична или неорганична киселина за да се получи фармацевтично приемлива сол.
18. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (Ь), характеризиращ се с това, че се осапунва в присъствието на хидроксид на алкален метал, съединение с обща формула:
03-363-02-ПБ в която A, Ri, R2, R3, R4, Т, W, W’, X и Z имат същите значения както в претенция 1, при което се получават под формата на свободни основи, желаните съединения с формула (1), в която R5 означава атом на алкален метал, съединение което се обработва, ако е необходимо със силна киселина и се получават под формата на свободна основа желаните съединения с формула (1) в която R5 означава водород, като така получената свободна основа може ако е необходимо, да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина за да се получи фармацевтично приемлива сол.
19. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава хидроксиметилна група, характеризиращ се с това, че се отстранява защитната група на кетал с обща формула:
Н0Н9С у УХ (5) в която A, Ri, R2, R3, т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1 и това с помощта на пиридин р-толуенсулфонат, при което се получават производните съединения под формата на свободна основа, която може да се постави във взаимодействие, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
20.Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или
03-363-02-ПБ • · • · · · • ·* • · · • · • · · · група (f) и R2 и R3 които са еднакви, означават всеки водород, характеризиращ се с това, че се обработва с трифенилфосфин азид с обща формула:
(6) в която R' означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и A, Rj, Т, X, W, W' и Z имат същите значения както в претенция 1, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да се постави във взаимодействие, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина за да се получи фармацевтично приемлива сол.
21. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и А означава алкиленова група с права или разклонена верига, с С3-С5 или група (h) , характеризиращ се с това, че се поставя да взаимодейства кетонно съединение с обща формула: в която R' означава цианогрупа, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f), А' азначава алкиленова група с праза или разклонена верига с С3-С5, Hal означава халогенен атом и R], Т, W, W', X и Z имат същите значения както в претенция 1, със съединение с обща формула:
03-363-02-ПБ
Л\
HN 'r7 (g) в която R2 и R3 имат същите значения както в претенция 1, като реакцията се осъществява в присъствието на основно средство и излишък на съединение с формула (8), при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може да се постави да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
22.Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) , R2 означава водород или алкилна група с права или разклонена верига с С]-Сб и R3 означава алкилна група с права или разклонена верига с Сд-Сб, характеризиращ се с това, че се пос гава във взаимодействие амин с обща формула:
в която R' означава циано група , формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и A, Rj, Т, X, W, W, и Z имат същите значения както в претенция 1, с алдехид с обща формула: в която R2' означава водород или алкилов радикал с С1-С5 и в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид, като се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може
03-363-02-ПБ • · • · · · да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина, за да се получа фармацевтично приемлива сол.
23. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензогиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (с), характеризиращ се с това, че се поставя във взаимодействие съединение с обща формула
НО (И) в която A, Ri, R2, R3, Т, W, W', X и Z имат същите значения както в претенция 1, и след защита на аминната функция когато R2 и/или R3 означават водород, като реакцията се провежда с халогениращо средство, за да се получи ацил халогенид и който се обработва след това с алкохол с обща формула:
R4 - ОН в която R4 има същото значение както в претенция 1, след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, на полученото съединение, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да се обработи с органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
25. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена, съгласно претенция 1. в която R означава група (с) в която Кб и R7 означават, всеки, водород, характеризиращ се с това, че се хидролизира в присъствие на силна киселина съединение с обща формула:
03-363-02-ПБ • · • · · · в която A, R], R2, R3, Т, W, W', X, и Z имат същите значения както в претенция 1, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
26. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (f) от типа първичен диалкиламиноалкил, характеризиращ се с това, че се поставя във взаимодействие, съединение с обща формула: но9с-т т
в която A, R], R2, R3, Т, W, W', X, и Z имат същите значения както в претенция 1, и след защита на аминната функция когато R2 и/или R3 означават водород, с алкохол с обща формула:
( N-R10-OH R'2 (14) в която R] 1 и R12 имат същите значения както в претенция 1, и Rio означава алкиленова група с права верига с Сд-Сд, като реакцията се провежда в присъствието на карбонил имидазол и на 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение и се получават желаните съединения под формата на свободна основа, която може
03-363-02-ПБ • * ···· • ·· • ·· · · • ·· • ·· • · · · · • · · · :1(:8 •· · • ·· • · · · · · • · · · · · • ·· • · · • ·· • · ·· • · · · да се постави да взаимодейства, ако е необходимо, с органична или неорганична киселина за да се получи фармацевтично приемлива сол.
27. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава група (f) от типа вторичен или третичен диалкиламиноалкил, характеризиращ се с това, че се поставя във взаимодействие съединение с обща формула:
(И) в която A, Ri,R2, R3. Т,
W, W', X, и Z имат същите значения както в претенция 1, и след защита на аминната функция когато R2 и/или R3 означават водород, с халогениращо средство, за да се получи ацилхалогеиид, който след това се обработва с алкохол с обща формула:
i N-R,o-OH (14) 'Ми*в която R] 1 и R12 имат същите значения както в претенция 1, и Rio означава вторична или третична алкиленова група с С2-Сд, след това се отстранява защитната група, ако е необходимо, от полученото съединение, като се получават съединенията с формула (1) под формата на халогенхидрат или под формата на свободна основа, халогенхидрат, който може да се обработи, ако е необходимо с основно средство за да се получат желаните съединения под формата на свободни основи, които могат да се постявят да взаимодействат с органична или неорганична киселина, за да се получи фармацевтично приемлива сол.
03-363-02-ПБ
28.Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава тетразолилова група, характеризиращ се с това, че се поставя във взаимодействие с калаен (триалкил с С1-С4) азид, съединение с обща формула:
CN (15) в която A, Ri, R2, R3, Т, W, W', X и Z имат същите значения както в претенция 1, при което се получават желаните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа може, ако е необходимо, да се обработи с органична или неорганична киселина, : а да се получи фармацевтично приемлива сол.
29. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенция 1, в която R означава циано група, формилна група, група (a), rpyna(d), група (е) или група (f) и в която R2 и F 3 които са различни означават всеки алкидна група с права или разклонена верига, с Ci-Сб или циклоалкилна група е С3-Сб, като се постави да взаимодейства съединение с обща форчула : (16) в която A, Ri, R2, Т, W, W', X и Z имат същите значения както в претенция 1 и R' означава циано група, формилна група, група (а), група (d), група (е) или група (f) и R3' означава алкидна група с права или разклонена верига с С]-Сб или циклоалкил с Сз-Сб с халогенид с обща формула:
03-363-02-ПБ ·· ···· • · · • · · · · • · · · • · · • · · · ·
Hal-R2 (17) в която Hal означава халогенен атом и R2 означава алкилна група с права или разклонена верига с Сд-Сб или циклоалкилна група с Сз-Сб, като реакцията се осъществява в присъствието на основно средство, при което се получават производните съединения под формата на свободна основа, като така получената свободна основа, ако е необходимо, може да се обработи с подходяща органична или неорганична киселина за да се получи фармацевтично приемлива сол.
30. Метод за получаване на производни на бензофурана или на бензотиофена съгласно претенции 17, 18, 20 или 21, характеризиращ се с това, че защитата на аминната функция се извършва посредством 9-флуоренилметилхлороформиат и отстраняването на защитата- чрез обработване посредством вторичен амин.
31. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа производно на бензофурана или на бензотиофена или фармацевтично приемлива сол на последния, съгласно някоя от претенциите 1 до 16.
32. Фармацевтичен или ветеринарен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активно вещество наймалко едно производно на бензофурана или на бензотиофена или фармацевтично приемлива сол на последното, съгласно някоя от претенциите 1 до 16, заедно с Ьармацевтичен носител или подходящ ексципиент.
33. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 32, за лечение на патологични синдроми на сърдечно съдовата система.
03-363-02-ПБ • * ····
34. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно претенция 32 или 33, за лечение на гръдна ангина, хипертензия, атриална, вентрикуларна или суправентрикуларна аритмия, на недостатъчност на мозъчното кръвообръщение, на сърдечна недостатъчност, на инфаркт на миокарда, усложнен или не със сърдечна недостатъчност или а превенция на слединфарктната смъртност.
35. Фармацевтичен или ветеринарен състав съгласно някоя от претенциите 32 до 34, характеризиращ се с това, че съдържа от 50 до 500 mg активно вещество.
36. Използване на най-малко едно производно на бензофурана или на бензотиофена или на фармацевтично приемлива сол на последното, съгласно някоя от претенциите 1 до 16, за производство на лекарствено средство, предназначено за лечение на патологични синдроми на сърдечно-съдовата система.
BG107527A 2000-08-23 2003-02-05 Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат BG66240B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010834A FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
PCT/FR2001/002640 WO2002016339A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-21 Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107527A true BG107527A (bg) 2003-10-31
BG66240B1 BG66240B1 (bg) 2012-08-31

Family

ID=8853674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107527A BG66240B1 (bg) 2000-08-23 2003-02-05 Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6949583B2 (bg)
EP (1) EP1315709B1 (bg)
JP (2) JP5081363B2 (bg)
KR (1) KR100911280B1 (bg)
CN (1) CN1246315C (bg)
AR (1) AR032892A1 (bg)
AT (1) ATE469138T1 (bg)
AU (2) AU8414901A (bg)
BG (1) BG66240B1 (bg)
BR (1) BR0113425B1 (bg)
CA (1) CA2415847C (bg)
CY (1) CY1110738T1 (bg)
CZ (1) CZ304003B6 (bg)
DE (1) DE60142240D1 (bg)
DK (1) DK1315709T3 (bg)
EA (1) EA006237B1 (bg)
ES (1) ES2346291T3 (bg)
FR (1) FR2813306B1 (bg)
HK (1) HK1053113A1 (bg)
HU (1) HU229456B1 (bg)
IL (2) IL153632A0 (bg)
IS (1) IS2821B (bg)
MA (1) MA26943A1 (bg)
ME (2) MEP23008A (bg)
MX (1) MXPA03001463A (bg)
NO (1) NO328138B1 (bg)
NZ (1) NZ523446A (bg)
OA (1) OA12359A (bg)
PL (1) PL219848B1 (bg)
PT (1) PT1315709E (bg)
RS (1) RS51603B (bg)
SI (1) SI1315709T1 (bg)
SK (1) SK288126B6 (bg)
TW (1) TWI290920B (bg)
WO (1) WO2002016339A1 (bg)
ZA (1) ZA200300744B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
CA2217373A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-10 Michael John Martin Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US6949583B2 (en) 2005-09-27
TWI290920B (en) 2007-12-11
AU8414901A (en) 2002-03-04
MEP23008A (en) 2010-06-10
JP5081363B2 (ja) 2012-11-28
CA2415847C (fr) 2011-09-27
MA26943A1 (fr) 2004-12-20
ATE469138T1 (de) 2010-06-15
HU229456B1 (en) 2013-12-30
WO2002016339A1 (fr) 2002-02-28
IS2821B (is) 2013-02-15
NO20030800D0 (no) 2003-02-20
PT1315709E (pt) 2010-07-29
OA12359A (fr) 2006-05-16
IL153632A (en) 2007-07-24
NO20030800L (no) 2003-04-23
IS6677A (is) 2003-01-13
CY1110738T1 (el) 2015-06-10
RS51603B (sr) 2011-08-31
CN1471521A (zh) 2004-01-28
EA006237B1 (ru) 2005-10-27
SK288126B6 (sk) 2013-10-02
KR20030023767A (ko) 2003-03-19
MXPA03001463A (es) 2004-05-04
EP1315709A1 (fr) 2003-06-04
NZ523446A (en) 2004-12-24
HUP0302968A3 (en) 2005-02-28
SI1315709T1 (sl) 2010-09-30
EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
AR032892A1 (es) 2003-12-03
JP2004506727A (ja) 2004-03-04
JP5603849B2 (ja) 2014-10-08
FR2813306B1 (fr) 2005-10-21
JP2012097100A (ja) 2012-05-24
CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
BR0113425B1 (pt) 2014-02-25
DE60142240D1 (de) 2010-07-08
HK1053113A1 (en) 2003-10-10
AU2001284149B2 (en) 2006-09-21
EP1315709B1 (fr) 2010-05-26
ES2346291T3 (es) 2010-10-14
NO328138B1 (no) 2009-12-14
FR2813306A1 (fr) 2002-03-01
CN1246315C (zh) 2006-03-22
BR0113425A (pt) 2003-07-15
PL219848B1 (pl) 2015-07-31
US20030225100A1 (en) 2003-12-04
DK1315709T3 (da) 2010-09-20
SK2162003A3 (en) 2003-08-05
HUP0302968A2 (hu) 2003-12-29
IL153632A0 (en) 2003-07-06
ME00106B (me) 2010-10-10
KR100911280B1 (ko) 2009-08-11
PL362119A1 (en) 2004-10-18
CZ304003B6 (cs) 2013-08-14
BG66240B1 (bg) 2012-08-31
ZA200300744B (en) 2004-02-05
CA2415847A1 (fr) 2002-02-28
YU12903A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR100343067B1 (ko) 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체
JPH05112566A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
JPS63225356A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体
JPH04120069A (ja) トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤
JP2004155731A (ja) 循環障害による疾病の治療剤