NO328138B1

NO328138B1 - Benzofuran- eller benzotiofenderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, preparater inneholdende de samme samt deres anvendelse

Info

Publication number: NO328138B1
Application number: NO20030800A
Authority: NO
Inventors: Dino Nisato; Patrick Gautier; Jean-Louis Assens; Claude Bernhart; Frederique Cabanel-Haudricourt
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2009-12-14
Also published as: US6949583B2; TWI290920B; AU8414901A; MEP23008A; JP5081363B2; CA2415847C; MA26943A1; ATE469138T1; HU229456B1; WO2002016339A1; IS2821B; NO20030800D0; PT1315709E; OA12359A; IL153632A; NO20030800L; IS6677A; CY1110738T1; RS51603B; CN1471521A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt nye heterocykliske derivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, medikament samt farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat inneholdende de ovennevnte derivater og deres anvendelse slik de er definret med de i de selvstendige kravenes anførte trekk. Utførelsesformer av derivatene, fremgangsmåtene og preparatene ifølge oppfinnelsen fremgår av de uselvstendige patent-kravene.

Oppfinnelsen vedrører således nye benzofuran- eller benzotiofenderivater med generell formel:

og deres farmasøytiske aksepterbare salter, hvori:

A representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx-C5alkylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller A representerer en gruppe med den generelle formel:

hvori R19og R20, som er like eller forskjellige, hver representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylengruppe,

R30og R31danner sammen med karbonatomet hvortil de er bundet en karbonylgruppe eller representerer en gruppe med generell formel:

hvori R29representerer en C- y- C^<a>lkylengruppe,

T representerer hydrogen eller et Cx- C^ alkylradikal,

R representerer:

• cyanogruppen, hydroksymetylgruppen, formylgruppen eller tetrazolylgruppen,

• en estergruppe med generell formel:

hvori R4representerer en rettkjedet eller forgrenet C1-C6alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe,

• en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R5representerer hydrogen eller et alkalimetallatom,

• en amidgruppe med generell formel:

hvori R6og R7, som er like eller forskjellige, representerer hydrogen eller ét rettkjedet eller forgrenet C1-C4alkylradikal eller R6og R7danner sammen en C2-C6alkylenkjede,

• en ketongruppe med generell formel:

hvori R8representerer en C1-C4alkylgruppe,

• en oksimgruppe med generell formel:

hvori R9representerer hydrogen eller et C^-C^ alkylradikal,

• en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R10representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx- C^ alkylengruppe, RX1representerer hydrogen eller et C^-C^alkylradikal, R12representerer et C^-C^ alkylradikal eller RX1og R12danner sammen en C2-C6alkylenkjede, • en gruppe med generell formel:

hvori R32og R33, som er like eller forskjellige, representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylgruppe,

R]L representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C±- CA alkylgrupper eller C1- Ci alkoksygrupper eller Rx representerer en gruppe med generell formel: hvori R21representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylengruppe og R22representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx-C4alkylgruppe eller R-,^ representerer en gruppe med generell formel:

hvori R23representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylengruppe,

R2og R3som er like eller forskjellige representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere, foretrukket fra 1 til 4, halogenatomer eller med en pyrrolidinylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe eller en gruppe med generelle formel:

hvori R24representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx-C4alkylengruppe og R25representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx- C^ alkylgruppe,

eller R2og R3danner sammen en rettkjedet eller forgrenet C3-C10alkylengruppe eller danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, en gruppe med generell formel:

hvori:

<R>26,<R>27og R28, som er like eller forskjellige, represen terer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C1-C4

alkylgruppe, eller

R26representerer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C- l- Cq alkylgruppe og R27og R28kan sammen danne en

rettkjedet eller forgrenet Cx- C± alkylengruppe,

hvori i disse alternativer er R2og R3, som er like eller forskjellige og R2og R3som<1>kombinert, i formel (1) representert ved symbolet

som er plassert mellom R2og R3,

W, W og Z er slik at:

når W og W som er like, representerer CH, representerer Z

-0- eller -S-,

når W representerer CH og W representerer C-R13, repre-

senterer Z

R13og R14er like eller for-

skjellige og representerer hydrogen, et halogenatom, et

C-^-C^ alkylradikal eller et C^-C^alkoksyradikal,

X representerer -0- eller -S-,

idet disse benzofuran- eller benzotiofenderivater er i form av individuelle isomerer eller av blandinger av sistnevnte.

Spesielt er benzofuran- eller benzotiofenderivatene ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved at A representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx- Cs alkylengruppe.

Mere spesielt er benzofuran- eller benzotiofenderivatene ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved at Rx representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^-C^ alkylgrupper eller C-^-C^ alkoksygrupper.

Mere spesielt vedrører oppfinnelsen nye benzofuran- eller benzotiofenderivater som kan være representert ved den generelle formel:

hvori:

A representerer en rettkjedet eller forgrenet C±- C5 alkylengruppe ,

T representerer hydrogen eller et C±- CA alkylradikal,

R representerer:

• cyanogruppen, hydroksymetylgruppen, formylgruppen eller tetrazolylgruppen,

• en estergruppe med generell formel:

hvori R4representerer en C^-Cg alkylgruppe eller C3-C6cykloalkylgruppe ,

• en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R5representerer hydrogen eller et alkalimetallatom,

• en amidgruppe med generell formel:

hvori R6og R7, som er like eller forskjellige, representerer hydrogen eller et rettkjedet eller forgrenet Cx-C4alkylradikal eller R6og R7danner sammen en C2-C6alkylenkjede,

• en ketongruppe med generell formel:

hvori R8representerer en Cx-C4alkylgruppe, • en oksimgruppe med generell formel:

hvori R9representerer hydrogen eller et C^-C^alkylradikal,

• en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R10representerer en rettkjedet eller forgrenet C-l-C4alkylengruppe, RX1representerer hydrogen eller et C1- Ci alkylradikal og R12representerer et C1-C4alkylradikal

eller<R>X1og<R>12danner sammen en C2-C6alkylenkjede,

Rx representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^-C^ alkylgrupper eller Cx-C4alkoksygrupper,

R2og R3som er like eller forskjellige representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, eller R2og R3danner sammen en rettkjedet eller forgrenet C3-C10alkylengruppe,

hvori i disse alternativer er R2og R3, som er like eller forskjellige og R2og R3som kombinert, i formelen (1-1) representert ved symbolet

som er anbrakt mellom R2og R3

W, W og Z er slik at:

når W og W', som er like, representerer CH, representerer

Z -0- eller -S-,

når W representerer CH og W representerer C-R,,, repre-

senterer Z

R13og R14er like eller for-

skjellige og representerer hydrogen, et halogenatom,

f .eks. klor eller brom, et C-^-^alkylradikal, som metyl,

eller et Cx-C4alkoksyradikal, som metoksy,

X representerer -0- eller -S-.

Grupper av foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være representert ved forbindelsene med formel (1): hvori R representerer en isopropoksykarbonylgruppe eller hvori Rx og/eller R2og/eller R3representerer n- butylgruppen

eller hvori X representerer -0-.

En annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel (l) er den hvori

representerer benzoylradikalet.

Likeledes er en spesifikk gruppe av forbindelser med formel (1) den hvori entiteten:

representerer et benzoylradikal substituert i 4-stillingen ved en -A- gruppe.

Til slutt kan forbindelsene med formel (1) hvori R-l representerer n-butyl, A representerer propylengruppen og R2og R3, som er like, representerer n-butylgruppen betraktes som foretrukket .

Forbindelser med formel (1) kan eksistere i form av optiske eller geometriske isomerer, f.eks. de aktuelle forbindelser hvori R2og R3, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, representere en dietylpiperidinogruppe eller hvori R representerer en gruppe (e).

Følgelig vedrører oppfinnelsen både de individuelle isomerer av forbindelsene med formel (1) og deres blandinger, særlig den racemiske blandingen.

Oppfinnelsen vedrører også de farmasøytisk aksepterbare saltene av forbindelsene med formel (1) dannet fra en organisk eller uorganisk syre.

Som eksempler på organiske salter av denne type kan man nevne oksalat, maleat, fumarat, metansulfonat, benzoat, askorbat, pamoat, succinat, heksamat, bismetylensalicylat, etandisulfo-nat, acetat, propionat, tartrat, salicylat, sitrat, glukonat, laktat, malat, cinnamat, mandelat, citrakonat, aspartat, palmitat, stearat, itakonat, glykolat, p-aminobenzoat, glutamat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og teofyllin-acetat-salter og saltene dannet fra en aminosyre, som lysin-eller histidinsaltet.

Som uorganiske salter av denne type kan man nevne saltene hydroklorid, hydrobromid, sulfat, sulfamat, fosfat og nitrat. Man har funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper, særlig anti-arrytmiegenskaper, da de har vist seg å være i stand til å undertrykke eller forebygge lidelser i den ventrikulære og aurikulære rytme. De fleste av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har elektrofysiologiske egenskaper av klasser 1, 2, 3 og 4 i Vaughan-Williams klassifiseringen, som gir bradykardi, antihypertensive og anti-a-adrenerge og anti-p-adrenerge egenskaper som er ikke-kompetitive. Videre har majoriteten av forbindelsene også utvist antioksyderende egenskaper, en affinitet for sigma-reseptorer og en evne til å øke syntesen av NO.

Videre viser disse forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberende egenskaper med hensyn til forskjellige hormonelle midler, som f.eks. angiotensin II, argininvasopressin, nevropeptid Y eller endotelin.

Disse egenskaper kan gjøre de aktuelle forbindelser svært anvendbare for behandling av visse patologiske syndromer i det kardiovaskulære system, særlig for behandling av angina pectoris, hypertensjon, arrytmier, særlig arterielle, ventrikulære eller supraventrikulære arrytmier, eller cerebral sirkulasjonsinsuffisiens. Likeledes kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av kardial insuffisiens eller myokardinfarkt, som kompliseres eller ikke-kompliseres ved kardial insuffisiens, eller for å forebygge post-infarkt mortalitet.

Innen antitumorområdet, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som potensatorer for antineoplastiske midler.

Følgelig vedrører oppfinnelsen også et medikament som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse avledet av benzofuran eller benzotiofen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av sistnevnte, ifølge oppfinnelsen.

Følgelig vedrører oppfinnelsen også farmasøytiske preparater eller veterinærpreparater som inneholder, som aktivt prin sipp, minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en passende eksipiens eller farmasøytisk vehikkel.

Avhengig av administreringsrute som velges, ligger den dag-lige dosering for et menneske som veier 60 kg mellom 2 og 2 000 mg aktivt prinsipp, særlig mellom 50 og 50 0 mg aktivt prinsipp.

Forbindelsene med formel (1) kan fremstilles i henhold til de etterfølgende metoder: A. - I det tilfellet hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f), reageres en forbindelse med den generelle formel:

hvori R<1>representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a) en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og R1#T og X har den samme betydning som angitt over, med et halogenid med generell formel:

hvori A, R2(R3, W, W og Z har den samme betydning som angitt ovenfor og Hal representerer et halogenatom, som f.eks. klor eller brom, idet reaksjonen finne sted i nærvær av en Lewis syre, slik som aluminiumklorid, stanniklorid, ferroklorid eller sølvtrifluormetansulfonat, som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

Vanligvis finner ovennevnte reaksjon sted i et ikke-polart løsningsmiddel slik som en halogenert forbindelse, f.eks. diklormetan eller dikloretan, og ved en temperatur mellom 5°C og tilbakeløpstemperaturen.

B. - I det tilfellet hvori R representerer en gruppe (b), ved forsåpning i nærvær at et basisk middel, nemlig et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, av en forbindelse med ovennevnte formel (1) hvori R representerer en gruppe (a) dvs. en forbindelse med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3, R4, T, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, som gir forbindelsene med formel (1) hvori R5representerer et alkalimetallatom i form av den frie base, hvis forbindelser om nødvendig behandles med en sterk syre, f.eks saltsyre som gir de ønskede forbindelser med formel (1) hvori R5representerer hydrogen i form av den frie base. C. - I det tilfellet hvori R representerer hydroksymetylgruppen, ved avbeskyttelse av et ketal med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3, T, X, W, W og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, ved hjelp av pyridin-p-toluensulfonat og foretrukket ved tilbakeløpstemperaturen, som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

Alternativt kan forbindelser med formel (1) oppnås ved å anvende de etterfølgende prosesser:

D. - I det tilfellet hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og R2og R3, som er like, hver representerer hydrogen, ved behandling av et azid med generell formel:

hvori A, R<1>, R1#T, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, med trifenylfosfin for å danne forbindelsene med formel (1) i form av den frie base.

E. - I det tilfellet hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og A representerer en rettkjedet eller forgrenet C3-C5alkylengruppe eller en gruppe (h), ved å reagere en ketonforbindelse med generell formel: hvoriA1 representerer en rettkjedet eller forgrenet C3-C5alkylengruppe og Hal, R', RlfT, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel:

hvori R2og R3har den samme betydning som angitt ovenfor, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel, slik som et alkalimetallkarbonat eller hydroksyd eller et overskudd av forbindelsen med formel (8) i basisk form, som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

Generelt finner reaksjonen sted ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsnings-middelet og i et polart løsningsmiddel som N,N-dimetylforma- mid, acetonitril, metyletylketon eller dimetylsulfoksyd, eller et ikke-polart løsningsmiddel som benzen eller toluen.

Videre gjennomføres denne reaksjon vanligvis i nærvær av en katalysator, foretrukket natriumjodid eller kaliumjodid.

Til slutt, i den alternative form hvori A representerer en C3-C5alkylengruppe som er substituert med en hydroksylgruppe, i stedet for forbindelsen (7), reageres en forbindelse med generell formel:

hvori n1 har verdien 0 eller er et helt tall mellom 1 og 3, med meta-klorperbenzosyre for å gi epoksydet med generell formel: som deretter reageres med et amin med formel (8) som beskrevet over for forbindelsen (7). Forbindelsen med formel:

oppnås således.

F. - I det tilfellet hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f), R2representerer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe og R3representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx-C6alkylgruppe, ved å reagere et amin med generell formel: hvori A, R<*>, Rl7T, X, W, W og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, med et aldehyd med generell formel:

hvori R'2representerer hydrogen eller et C1- C5 alkylradikal, i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid til å gi de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

Benzofuran- eller benzotiofenderivatene med formel (1) som også svarer til den generelle formel:

hvori A, Rx, R2, R3, T, W, W', X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, er i seg selv syntesemellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser med formel (1).

Med dette som formål kan de etterfølgende metoder, hvor man går ut fra de aktuelle forbindelser med formel (11), anvendes for å oppnå de ønskede forbindelser med formel (1).

G. - I det tilfellet hvori R representerer en gruppe (c), ved å reagere en forbindelse med formel (11), etter beskyttelse av den aminfunksjonelle gruppen når R2og/eller R3representerer hydrogen, foretrukket i et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel og generelt ved tilbakeløpstempera-turen, med et halogeneringsmiddel slik som tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid, for å danne et acylhalogenid, som deretter behandles, foretrukket ved omgivelsestemperatur, med en forbindelse med generell formel:

hvori R6og R7har den samme betydning som angitt ovenfor, og om nødvendig avbeskyttes den dannede forbindelse som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

H. - I det tilfellet hvori R representerer en gruppe (a), ved å reagere en forbindelse med formel (11) etter beskyttelse av den aminfunksjonelle gruppe når R2og/eller R3representerer hydrogen, foretrukket i et halogenert hydrokarbon som løsningsmiddel og generelt ved tilbakeløpstemperaturen, med et halogeneringsmiddel slik som tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid for å danne et acylhalogenid som deretter behandles, foretrukket ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen, med en alkohol med generell formel:

hvori R4har den samme betydning som angitt ovenfor, og deretter avbeskyttes den dannede forbindelse om nødvendig som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base. I. - I det tilfellet hvori R representerer en gruppe (f): a) dersom denne gruppe (f) er av den primære dialkylaminoalkyltype, blir en forbindelse med formel (11) etter beskyttelse av den aminofunksjonelle gruppen når R2og/ eller R3representerer hydrogen reagert, foretrukket i et polart løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid og vanligvis ved en temperatur mellom 3 0 og 50°C, med en alkohol med generell formel:

hvori R1±og R12har den samme betydning som angitt ovenfor, og R10representerer en rettkjedet C-^- C^ alkylengruppe, idet reaksjonen finner sted i nærvær av karbonyldiimidazol og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en, og der-

etter avbeskyttes den dannede forbindelse om nødvendig som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den

frie base,

b) dersom denne gruppe (f) er av sekundær eller tertiær dialkylaminoalkyltype, reageres en forbindelse med formel

(11) etter beskyttelse av den aminfunksjonelle gruppen når

R2og/eller R3representerer hydrogen, foretrukket i et aprotisk løsningsmiddel slik som et halogenert hydrokarbon og generelt ved tilbakeløpstemperaturen for mediet, med et halogeneringsmiddel slik som tionylklorid for å gi et acylhalogenid som deretter behandles, foretrukket ved omgivelsestemperatur, med en alkohol med ovennevnte formel (14), hvori R1Xog R12har den samme betydning som angitt ovenfor og R10representerer en sekundær eller tertiær C2-C4alkylengruppe, og deretter avbeskyttes den dannede forbindelse om nødvendig som gir forbindelsene med formel (1) i hydrohalogenidformen eller i form av den frie base, og hvor hydrohalogenidet om nødvendig kan behandles med et basisk middel som et alkalimetallhydroksyd eller et alkalimetallkarbonat for å gi de ønskede forbindelser i form av den frie base.

I de ovennevnte prosesser G, H og I, kan beskyttelsen av den aminfunksjonelle gruppen i forbindelsen med formel (10), dvs. beskyttelsen som man tenker seg når R2og/eller R3representerer hydrogen, f.eks. oppnås ved behandling ved hjelp av en forbindelse som gjør det mulig å feste en gruppe som lett kan fjernes, særlig ved hjelp av 9-fluorenylmetylklorformat, og hvor avbeskyttelsen deretter gjennomføres ved behandling med et sekundært amin, f.eks. piperidin eller dietylamin, i et passende løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid. I-l.I det tilfellet hvori R representerer en gruppe (g), ved å reagere en forbindelse med generelle formel:

hvori A', Hal, R1#T, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel:

for å oppnå forbindelsen med generell formel:

som deretter reageres med et amin med formel (8) som beskrevet ovenfor for forbindelsen (7).

Andre forbindelser med formel (1) kan anvendes som syntesemellomprodukter for forbindelser ifølge oppfinnelsen, særlig cyanoderivatene som også svarer til den generelle formel:

hvori A, R1#R2, R3, T, W, W', X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor.

Således kan de etterfølgende metoder anvendes, dvs.:

J. - I det tilfellet hvori R representerer en gruppe (c) hvori R6og R7hver representerer hydrogen, hydrolyseres en forbindelse med formel (15) i nærvær av en sterk syre som f.eks. svovelsyre, og generelt ved omgivelsestemperatur som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

K. - I det tilfellet hvori R representerer tetrazolylgruppen, reageres en forbindelse med formel (15), foretrukket i et aprotisk løsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, og vanligvis ved tilbakeløps- temperaturen til mediet, med et tri (C1-C4 alkyl)azidotin, f.eks. tributylazidotin som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

På den annen side kan forbindelsene med formel (1) hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og hvori R2og R3, som er forskjellige, hver representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, oppnås ved å omdanne et sekundært amin som omfatter en -NHR3gruppe hvori R3er annet enn hydrogen, til et tertiært amin ved reaksjon av en forbindelse med generell formel: hvori A, Rx, R', T, X, W, W og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, og R'3representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, med et halogenid med generell formel:

hvori Hal representerer et halogenatom, foretrukket brom og R1 '2 representerer en rettkjedet eller forgrenet C±- C6 alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel som et alkalimetallkarbonat eller hydroksyd, foretrukket ved tilbakeløpstemperaturen som gir de ønskede forbindelser med formel (1) i form av den frie base.

De metoder som er beskrevet over gjør det mulig å oppnå forbindelsene med formel (1) i form av blandinger av isomerer når ett eller flere asymmetriske karboner er tilstede.

Disse isomerer kan imidlertid fremstilles i en separat form ved å benytte kjente metoder som f.eks. kromatografi eller presipitering. L. - Forbindelsene med formel (1) oppnådd i form av den frie base i henhold til en av metodene som beskrevet ovenfor kan deretter om nødvendig omdannes til farmasøytisk aksepterbare salter ved reaksjon med en passende organisk eller uorganisk syre, f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, benzosyre, askorbinsyre, pamoinsyre, rav-syre, heksansyre, bismetylensalicylsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, melkesyre, malinsyre, kanelsyre, mandelsyre, citrakonsyre, asparginsyre, palmitinsyre, stearinsyre, itakonsyre, glykolsyre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller teofyllineddik-syre, lysin eller histidin eller ellers saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, sulfansyre, fosforsyre eller salpetersyre.

Forbindelsene med formel (2) kan oppnås ved hjelp av forskjellige metoder i henhold til deres kjemiske struktur og mere spesielt i henhold til stillingen til R<1>gruppen.

A. - Forbindelsene med formel (2) hvori R' er plassert i 5-stillingen og representerer cyanogruppen, en gruppe (a) eller en gruppe (f) og Rx er plassert i 2-stillingen, kan fremstilles i henhold til de etterfølgende sekvenstrinn: a) enten behandles et cyanoderivat med generell formel:

hvori T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, med jod i nærvær av ammoniakk for å danne et jodderivat med generell formel:

hvori T og X er har den samme betydning som angitt ovenfor,

eller, et benzosyrederivat med generell formel:

hvori T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, behandles først med et alkalimetalljodid og et oksyda-sjonsmiddel som alkalimetallhypokloritt, f.eks. natrium-hypokloritt, og deretter med en alkohol med generell formel: hvori R4har den samme betydning som angitt ovenfor, som gir et jodderivat med generell formel: hvori R4, T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, b) det joderte derivat med formel (19) eller (22) reageres med et acetylenderivat med generell formel:

hvori Rx har den samme betydning som angitt ovenfor, i nærvær av en passende katalysator slik som et palladiumderivat, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, og av kobberjodid, som gir de ønskede forbindelser med formel (2) .

Om nødvendig kan fremstillingen av esteren med formel (22) gjennomføres i henhold til metoden som beskrevet ovenfor men ved å starte med en syre med formel (2 0) i acylhalogenid-formen oppnådd etter behandling av benzosyrederivatet med formel (20) med et halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid.

B. - Forbindelsene med formel (2) hvori R<1>er plassert i 6-stillingen og representerer cyanogruppen eller en gruppe (a) eller en gruppe (f) og Rx er plassert i 2-stillingen kan oppnås som følger:

a) en forbindelse med generell formel:

hvori T og X har den samme betydning som angitt ovenfor og

R<1>1representerer cyanogruppen, en gruppe (a) eller en gruppe (f), reageres med anhydridet av trifluormetansulfonsyre i nærvær av pyridin til å gi en forbindelse med generell formel:

hvori R'1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, b) den således dannede forbindelse reageres med et acetylenderivat med formel (22) i nærvær av en passende katalysa tor, f.eks. et palladiumderivat som diklorbis(trifenylfosfin)palladium, og en syreakseptor, som trietylamin, for å danne forbindelsene med generell formel:

hvori R'1#R1#T eller X har den samme betydning som

angitt ovenfor,

c) denne forbindelse med formel (26) cykliseres deretter i nærvær av bortribromid ved en temperatur som er lavere enn

-50°C, som gir de heterocykliske forbindelsene med generell formel:

hvori R1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor og R'' representerer cyanogruppen eller karboksylgruppen, som enten gir de ønskede forbindelser med formel (2) hvori R'' representerer cyanogruppen eller en syre når R<1>' representerer karboksylgruppen, d) denne syre forestres med en alkohol med formel (21) eller med formel (14) som gir de ønskede forbindelser med formel (2) . C. - Forbindelsene med formel (2) hvori R<1>er plassert i 4-stillingen og representerer cyanogruppen, en gruppe (a) eller en gruppe (f) og Rx er plassert i 2-stillingen kan oppnås som følger:

a) en forbindelse med generell formel:

hvori R'1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, reageres med trifluormetansulfonsyre i nærvær av pyridin, for å gi en forbindelse med generell formel: hvori R'1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, b) den således dannede forbindelse reageres med et acetylenderivat med formel (23) i nærvær av en passende katalysator som et palladiumderivat, f.eks. diklorbis(trifenylfosfin)palladium, og av en syreakseptor, slik som trietylamin, for å danne forbindelsene med generell formel:

hvori R' 2, Rj og X har den samme betydning som angitt

ovenfor,

c) denne forbindelse med formel (30) cykliseres deretter i nærvær av bortribromid som gir de heterocykliske forbindelsene med generell formel:

hvori R'1#R1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, som svarer til de ønskede forbindelser med formel (2) .

Alternativt kan forbindelsene med formel (2) hvori R' er plassert i 5-stillingen og representerer cyanogruppen, en gruppe (a) eller en gruppe (f) og Rx er i 2-stillingen, også fremstilles som følger:

I. Når R' representerer en gruppe (a): a) et benzoat med generell formel:

hvori T og X har den samme betydning som angitt ovenfor og

R15representerer en gruppe (a) eller (f), behandles først med metansulfonsyre i nærvær av fosforpentoksyd og heksa-metylentetramin til å gi et formylderivat med generell formel:

hvori R15, T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, b) denne forbindelse med formel (33) reageres deretter med en ester med generell formel:

hvori Rx har den samme betydning som angitt ovenfor, som gir forbindelsene med generell formel:

hvori RlfR15, T og X har den samme betydning som angitt

ovenfor,

c) denne ester med formel (35) behandles med maursyre eller trifluoreddiksyre som gir syrene med generell formel:

hvori Rlf R15, T og X har den samme betydning som angitt

ovenfor,

d) denne forbindelse (36) cykliseres i nærvær av benzensulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid og av en syreakseptor slik som trietylamin som gir de ønskede forbindelser med formel (2).

II. Når R' representerer cyanogruppen:

a) et formylderivat med generell formel:

hvori Hal, T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, behandles først med sinkcyanid i nærvær av en passende katalysator, f.eks. et palladiumderivat som tetrakis-(trifenylfosfin)palladium, som gir forbindelsene med generell formel: hvori T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, b) denne forbindelse med formel (3 8) demetyleres deretter med litiumklorid som gir forbindelsene med generell formel:

hvori T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, c) denne forbindelse med formel (3 9) behandles deretter med en ester med generell formel:

hvori Rx og R4har den samme betydning som angitt ovenfor, i nærvær av et basisk middel slik som et alkalimetallkarbonat som gir forbindelsene med generell formel:

hvori Rx, R4, T og X har den samme betydning som angitt

ovenfor,

d) og e) denne ester med formel (41) forsåpes i nærvær av et basisk middel som et alkalimetallhydroksyd og den således

oppnådde syre cykliseres i nærvær av benzensulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid og av en syreakseptor slik som trietylamin og gir de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (2) hvori R' er plassert i 7-stillingen og representerer cyanogruppen, en gruppe (a) eller en gruppe (f) og Rx er plassert i 2-stillingen kan oppnås i henhold til de etterfølgende sekvenstrinn:

a) en alkohol med generell formel:

hvori R16representerer en cyanogruppe eller formylgruppe og T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, behandles med metyljodid i nærvær av et alkalimetallhydrid til å gi en forbindelse med generell formel:

hvori R16, T og X har den samme betydning som angitt ovenfor,

b) den således dannede forbindelse reageres med trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne en forbindelse med

generell formel:

hvori R16, T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, c) den således dannede forbindelse behandles med en forbindelse med formelen (23) i nærvær av en passende katalysator slik som et palladiumderivat, f.eks. diklorbis(trifenylfosfin)palladium som gir forbindelsen med generell formel:

hvori R-l, R16, T og X har den samme betydning som angitt

ovenfor,

d) forbindelsen med formel (45) som således er dannet reageres deretter: • når R16representerer cyanogruppen, med litiumklorid for å danne de ønskede forbindelser med formel (2) hvori R' representerer cyanogruppen, • når R16representerer formylgruppen, med et alkali-metallcyanid i nærvær av manganoksyd og eddiksyre, til å gi en forbindelse med generell formel:

hvori R1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, som cykliseres med litiumklorid til å gi en blanding av ester og av syre med generell formel:

hvori R1#X og T har den samme betydning som angitt ovenfor og R17representerer metoksykarbonylgruppen eller karboksylsyregruppen, hvis blanding behandles med metanol i nærvær av en sterk syre slik som svovelsyre som gir de ønskede forbindelser med formel (2) hvori R' representerer metoksykarbonylgruppen.

De andre forbindelsene med formel (2), dvs. forbindelsene med formel (2) hvori R<1>som plassert i 7-stillingen representerer en gruppe (a), med unntak av metoksykarbonylgruppen, eller en gruppe (f), kan oppnås ved forsåpning av en ester med formel (2) hvori R', som plassert i 7-stillingen, representerer metoksykarbonylgruppen, i nærvær av et basisk middel slik som et alkalimetallhydroksyd, til å gi et salt som surgjøres med en sterk syre, slik som saltsyre til å gi et 7-karboksybenzo-furanderivat som forestres med en alkohol med formel (14) eller en alkohol med generell formel:

hvori R'4 representerer en C2-C6alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, som gir de ønskede forbindelser med formel (2) .

Forbindelsene med formel (2) hvori R<1>representerer formylgruppen kan fremstilles ved å oksydere en alkohol med generell formel:

hvori R1#X og T har den samme betydning som angitt ovenfor, med oksalylklorid for å gi de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (2) hvori R<1>representerer en oksimgruppe med formel (e) kan oppnås ved å behandle et aldehyd med generell formel: hvori R±, X og T har den samme betydning som angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel:

hvori Rg har den samme betydning som angitt ovenfor, eventuelt i form av dens salt, i et syre-fjernende løsnings-middel, f.eks. pyridin, for å danne de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (2) hvori R' representerer en ketongruppe med formel (d) kan oppnås ved å behandle en syre med generell formel: hvori R1#T og X har den samme betydning som angitt ovenfor, med et halogeneringsmiddel som tionylklorid eller oksalylklorid og deretter ved å reagere acylhalogenidet som således er dannet med et kadmiumderivat med generell formel:

hvori R8har den •samme betydning som angitt ovenfor, som gir de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (3) er enten kjente produkter eller produkter som kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Forbindelsene med formel (3) hvori A representerer et C3-C5alkylradikal kan f.eks. oppnås med de etterfølgende sekvenstrinn:

a) acylering av en forbindelse med generell formel:

hvori A', Hal, W, W<1>og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, med acetylklorid i nærvær av en Lewis syre som aluminiumklorid for å danne en forbindelse med generell formel:

hvori A', Hal, W, w og Z har den samme betydning som

angitt ovenfor,

b) reaksjon av forbindelsen med formel (55), først med brom i nærvær av et alkalimetallhydroksyd og deretter med en

sterk syre slik som saltsyre eller svovelsyre for å danne syren med generell formel:

hvori A', Hal, W, W<1>og Z har den samme betydning som

angitt ovenfor,

c) forestring av syrene med formel (56) eller av et halogenid av sistnevnte oppnådd etter behandling med f.eks. tionylklorid, idet denne forestring gjennomføres ved hjelp av en alkohol med generell formel:

hvori R18representerer en C1- Ci alkylgruppe, for å danne en ester med generell formel:

hvori A', Hal, R18, W, W og Z har den samme betydning som

angitt ovenfor,

d) aminolyse av forbindelsen med formel (58) ved hjelp av et amin med formel (6) i nærvær av et basisk middel slik som

et alkalimetallkarbonat for å danne forbindelsene med generell formel:

hvori A', R2, R3, R18, W, W og Z har den samme betydning

som angitt ovenfor,

e) forsåpning av forbindelsen med formel (59) ved hjelp av et basisk middel, som et alkalimetallhydroksyd, for å danne

syrene med qenerell formel:

hvori A', R2, R3, W, W og Z har den samme betydning som

angitt ovenfor,

(f) reaksjon ved hjelp av et halogeneringsmiddel som tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid for å danne de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (5) kan fremstilles ved å utgå fra en ester med formel (l) hvori R representerer en

gruppe (a):

(a) ved behandling av denne ester med formel (1) ved til-bakeløpstemperaturen til mediet ved hjelp av glykol i nærvær av p-toluensulfonsyre for å danne et ketal med generell formel:

hvori A, Rx, R2, R3, R4, T, X, W, w og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, (b) ved å redusere den forbindelse med formel (61) ved hjelp av et alkalimetallhydrid som litiumaluminiumhydrid og et løsningsmiddel som en eter for å danne de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (6) kan oppnås ved å reagere en ketonforbindelse med generell formel:

hvori A, Hal, R', Rx, T, X, W, w og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, med natriumazid i nærvær av tetrabutylammoniumjodid for å danne de ønskede forbindelser.

Forbindelsene med formel (7) kan fremstilles ved å utgå fra en forbindelse med formel (2) ved reaksjon av denne forbindelse med et dihalogenid med generell formel:

hvori A<1>, Hal, W, W<1>og Z har den samme betydning som angitt ovenfor og Hal' representerer et halogenatom, som klor eller brom, foretrukket brom, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en Lewis syre som aluminiumklorid, tinnklorid, jernklorid eller sølvtrifluormetansulfonat som gir de ønskede forbindelser .

Alternativt kan forbindelsene med formel (7) hvori R1 representere en gruppe (a) eller en gruppe (f) oppnås ved å for- såpe en ester med formel (7) hvori R' representerer en - C02R' ' 4 gruppe hvori R' '4 representerer en C^ C^ alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, i nærvær av et basisk middel, generelt et alkalimetallhydroksyd, ved å behandle det således dannede salt med en sterk syre som saltsyre, ved å reagere den således dannede syre med et halogeneringsmiddel som oksalylklorid og til slutt ved å forestre det således dannede acylhalogenid med en alkohol med formel (13) eller (14) for å oppnå de ønskede forbindelser.

Likeledes kan forbindelsene med formel (62) fremstilles på en måte som er identiske med dem som er beskrevet ovenfor for syntesen av forbindelsene med formel (7).

Forbindelsene med formel (63) kan i sin tur fremstilles ved å halogenere en syre med formel (56) ved hjelp av et passende middel som tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid som gir de ønskede forbindelser.

Andre utgangsforbindelser eller mellomprodukter som er in-volvert i de forskjellige prosesser som er beskrevet ovenfor er for det meste kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.

Aminene med formel (8) er f.eks. kjent og omtalt i US patent 4 831 054 eller EP 471 609 eller kan fremstilles ved hjelp av metodene omtalt deri.

Benzofuran- eller benzotiofenderivater som omfatter en aminoalkylbenzoylkjede og som er ulikt substituert på homosyklusen er allerede kjent. Slike forbindelser er f.eks. omtalt i følgende patenter eller patentsøknader EP 651 998, EP 657 162, WO 95/10513 eller WO 97/25033, hvor de er angitt til å ha antikolesterolemi, trombininhiberende eller østrogen-agonist egenskaper eller inhiberende egenskaper med hensyn til bentap.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse har man nå funnet at benzofuran- eller benzotiofenderivater som omfatter en aminoalkylbenzoylkjede og andre grupper festet til hetero-syklusen via et karbonatom, utviser svært fordelaktige farmakologiske egenskaper, særlig antiarytmiegenskaper, mens de gir en god metabolsk stabilitet, høy aksepterbar solubilitet og svært god biotilgjengelighet via den orale rute.

Resultatene fra farmakologiske forsøk gjennomført for det formål å bestemme egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til det kardiovaskulære system er angitt under.

I. Ventrikkel arytmier

Formålet med denne test var å bestemme den evne som forbindelsene ifølge oppfinnelsen har til å tilveie-bringe beskyttelse mot arytmier som er frembrakt ved reperfusjon. Med dette som formål ble metoden rap-portert av Manning A.S. et al. i Circ. Res., 1984, 55, 545-548, anvendt i modifisert form som følger: Rotter som er oppdelt i to grupper bedøves først med natriumpentobarbital (60 mg/kg via den intraperitoneale rute) og de intuberes deretter og holdes under assistert respirasjon.

En kanyle for intravenøs administrering innføres deretter i deres høyre halsvener, en intravenøs dose av forbindelsen som skal studeres administreres og 5 minutter senere anbringes en ligatur sløyfe rundt den venstre fremre nedadgående koronararterie i umiddelbar nærhet av dens opprinnelse. Denne arterie okkluderes deretter i 5 minutter ved at man drar i ligaturendene for å indusere reperfusjon ved å relaksere tensjon. Arrytmiene som induseres ved denne reperfusjon evalueres deretter.

En analog test ble gjennomført ved hjelp av den orale rute. I dette tilfelle ble forbindelsen som skal studeres administrert 12 0 minutter før ligering av venstre fremre nedadgående koronararterie.

Resultatene fra disse tester viste at forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant beskytter de behandlede dyr, med opp til 100% ved doser mellom 0,3 og 10 mg/kg via den intravenøse rute og fra 10 til 90 mg/kg via den orale rute.

II - Antiadrenergiske egenskaper

Formålet med denne test er å bestemme den evnen som forbindelsene ifølge oppfinnelsen har til å redusere økningen i blodtrykk indusert ved fenylefrin (anti-a effekt) og akselerasjonen i hjerterytme indusert ved isoprenalin (anti-p effekt) i hunder som på forhånd var bedøvet med pentobarbital og kloralose.

For hver hund blir først dosen av fenylefrin (5 eller 10/ig/kg) som fører til en økning i arteriet rykket på mellom 25 og 40 mmHg og dosen av isoprenalin (0,9 eller 1/ig/kg) som skulle føre til en økning i hjerterytmen på mellom 60 og 120 slag per minutt, bestemt.

Dosen av fenylefrin og av isoprenalin som således be-stemmes injiseres alternativt hvert 10. minutt og etter oppnåelse av 2 påfølgende referanseresponser, administreres en dose av forbindelsen som skal undersøkes via den intravenøse rute.

Anti - a effekt

Prosentandelen reduksjon i den induserte hypertensjon ved hjelp av forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med referanse-hypertensjonen oppnådd før injeksjon av denne forbindelse (omtrent 100 mmHg), registreres.

Anti - p effekt

Prosentandelen reduksjon i den induserte aksellera-sjon av hjerterytmen ved hjelp av forbindelsen som undersøkes, registreres.

Resultatene fra disse tester viser at ved doser som varierer fra 1 til 10 mg/kg utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen anti-a og/eller anti-p effekter som reflekteres ved reduk-sjoner som går fra 50% til praktisk talt 100%" i den induserte hypertensjon og/eller i den induserte økning av hjerterytme.

III. Aurikulær fibrillering

Formålet med denne test er å evaluere effektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til aurikulær fibrillering indusert ved permanent stimulering av vagusnerven i bedøvede hunder ifølge metoden beskrevet i Circulation, 1993, 88, 1030-1044. Forbindelsene som undersøkes administreres ved de kumulative doser på 3 til 10 mg/kg i sakte intravenøse infusjoner på 10 minutter under en episode med forsinket aurikulær fibrillering. Ved en dose på 10 mg/kg omdanner forbindelsen ifølge oppfinnelsen generelt 100% av de aurikulære fibrilleringer til en sinusrytme og forhindrer rein-duksjon derav i 50 til 100% av tilfellene. Ved denne dose observeres signifikante økninger i hjerteperioden og aurikulære effektive refraksjonsperioder for forskjellige basalverdier av hjerteperioden observeres.

IV. Inhiberende effekter på det nevrohormonelle system Formålet med denne test er å se etter inhiberende effekter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til vasokonstriksjonseffekter indusert ved forskjellige peptider, som noradrenalin (NA), angiotensin II (A-II), arginin-vasopressin (AVP), nevropeptid Y (NPY) og endotelin (ET), og også med hensyn til takykardieffekter indusert ved isoprenalin (Iso) i den bevisste rotte. Et arteriekateter (høyre halsarterie) for måling av arterietrykket, og et venekateter (høyre halsvene) for injeksjon av produktene som skal undersøkes implanteres 24 timer før testen i Sprague Dawley hanrotter som veide

omtrent 300 g. Dagen etter anbringes rottene i sylind-riske bur og arteriekateteret forbindes med en trykksen-sor via en dreieforbindelse på en pendel. Denne trykk-sensor er selv forbundet med en polygraf for å registre-re arterietrykket.

Virkningen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen via den intravenøse ruten undersøkes deretter med hensyn til vasokonstriks jonsef f ekter indusert ved NA (1 //g/kg) , A-II (100/xg/kg) og AVP (40//g/kg) ved respektive doser på enten 3, 10 og 3 0 mg/kg eller 1,3 til 10 mg/kg og ved dosen på kun 10 mg/kg med hensyn til vasokonstriksjons-ef fekter indusert ved NPY (6/ig/kg) og ET (0,5/ig/kg) eller takykardief f ekter indusert ved Iso (1 /ig/kg) . Først oppløses de forskjellige peptidagonister i 0,9% fysiologisk saltvann og forbindelsen som skal undersøkes oppløses i et passende løsningsmiddel. Disse peptider injiseres deretter som en bolus i et volum på 0,05 ml/kg, 30 og 10 minutter før intravenøs administrering av 0,1 ml/kg av en oppløsning av forbindelsen som skal studeres eller av løsningsmiddel. Disse peptidinjek-sjoner gjentas deretter 10, 30, 60 og 120 minutter etter administreringen av forbindelsen som skal undersøkes. I henhold til varigheten av virkningen av forbindelsen som skal undersøkes, kan disse injeksjoner eventuelt for-lenges hvert 30. minutt uten at man noen gang totalt overskrider 5 timer.

Variasjonene i arterietrykket etter administrering av et gitt peptid evalueres deretter ved at man på forskjellige tidspunkter måler forskjell mellom den maksimale effekt indusert ved peptidagonisten og basalverdien til arterietrykket. De oppnådde resultater viser at NA, A-II, AVP, NPY og ET induserer henholdsvis økninger i arterietrykk på 45+3, 40±3, 30+2 og 34+4 mmHg og Iso induserer en økning i hjerterytmen på 2 0 9+7 slag per minutt.

I tillegg observeres det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen antagoniserer, på en doseavhengig måte, vasokonstriks jonsef fekten indusert ved NA, A-II og AVP. De antagoniserer også effekten indusert ved NPY og ved ET og økningen i hjerterytme indusert ved Iso. Ved de høyeste doser varierer den maksimale inhibering oppnådd etter 15 minutter mellom 40 og 80% og virkningsvarig-heten er i det minste større enn eller lik 3 0 minutter.

V. Toksisitet

Toksisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste seg å være kompatibel med deres terapeutiske anvendelse. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan være i en hvilken som helst form som er egnet for administrering for terapi i mennesker eller dyr. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan f.eks. formuleres for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering. Med hensyn til administreringsenheten, kan den sistnevnte f.eks. ha form av en tablett, inkluderende en sukkerbelagt tablett, en kapsel, inkluderende en hard gelatinkapsel, et pulver, en suspensjon, en sirup eller granuler for oral administrering, av en stikkpille for rektal administrering eller av en oppløsning eller suspensjon for parenteral administrering.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan per administreringsenhet f.eks. inneholde fra 50 til 500 mg av aktiv bestanddel for oral administrering, fra 50 til 200 mg av aktiv bestanddel for rektal administrering og fra 50 til 150 mg av aktiv bestanddel for parenteral administrering. Avhengig av den valgte administreringsrute, kan de farmasøytiske preparater eller veterinærpreparater ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å kombi-nere minst en av forbindelsene med formel (1) eller et farmasøytisk aksepterbart salt av den forbindelse med en passende eksipiens, idet den sistnevnte f.eks. kan bestå av minst en bestanddel valgt fra de etterfølgende bestanddeler: laktose, stivelser, talkum, magnesiumstea-rat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidal silika, destillert vann, benzylalkohol eller søtningsmidler. Når preparatene er tabletter kan de sistnevnte behandles slik at de utviser en forsinket eller utsatt aktivitet og slik at de frigis kontinuerlig i en forhåndsbestemt mengde av det aktive prinsipp.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

Etyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat

A. 2-metyl-4-hydroksyfenylbrometylketon

75 g (0,499 mol) 2-metyl-4-hydroksyfenylmetylketon innføres i 500 ml dioksan og deretter tilsettes 29,7 ml brom i 750 ml dioksan ved en temperatur som er mindre enn eller lik 2 5°C. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer og konsentreres og resten rekrystalliseres fra diisopropyleter.

På denne måte oppnås 76,82 g av det ønskede produkt.

Utbytte: 67,2%

Smp.: 13 0-131°C.

B. 2-metyl-4-hydroksybenzosyre

76,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn inn-føres i 310 ml etylacetat og deretter tilsettes 70,8 ml pyridin. Temperaturen økes gradvis fra 20°C til 50°C. Reaksjonsmediet oppvarmes deretter ved 70°C i 1 time og får deretter vende tilbake til omgivelsestemperatur.

Reaksjonsblandingen filtreres og det isolerte faststoff tas deretter opp i 710 ml 10% vandig natriumhydroksyd. Blandingen bringes til tilbakeløp i 1 time og får deretter vende tilbake til omgivelsestemperatur. Den vandige fase vaskes med dietyleter, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene vaskes deretter med vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved rekrystallisering fra vann.

På denne måte oppnås 41,94 g av den ønskede forbindelse. Utbytte 82,2%.

Smp.: 178-182°C.

C. 2-metyl-4-hydroksy-5-j odbenzosyre

En blanding av 7 g (4 6 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 125 ml metanol, 3,68 g (2 ekvivalenter) natriumhydroksyd og 15,87 g (2,3 ekvivalenter) natriumjodid bringes til tilbakeløp. 115 ml av en natriumhypoklorittopp-løsning omfattende omtrent 4% av aktivt klor tilsettes i løpet av omtrent 3 0 minutter og fremdeles med tilbakeløp. Tilbakeløpet fortsettes i 15 minutter og deretter får bland ingen vende tilbake til omgivelsestemperatur. 92 ml 10% natriumtiosulfat tilsettes etterfulgt av 20,7 ml konsentrert saltsyre. Ekstrahering gjennomføres med diisopropyleter og vaskingen gjennomføres deretter med vann til nøytral pH.

På denne måte oppnås 13,34 g av den ønskede forbindelse i uren form.

Utbytte: kvantitativt

Smp.: mellom 143°C og 150°C.

D. Etyl 2-metyl-4-hydroksy-5-jodbenzoat

13,3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn blandes i 250 ml absolutt etanol inneholdende 2,5 ml svovelsyre. Blandingen bringes til tilbakeløp i 60 timer og konsentreres til tørrhet og resten ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, med en natriumbikarbonatoppløsning, med vann og med en natriumkloridoppløsning. Ekstrakten oppløses deretter under oppvarming i heksan. Blandingen filtreres gjennom et filterpapir for å fjerne et oljeaktig uoppløselig materiale, filtratet avkjøles og produktet avfiltreres som gir 2,79 g av det ønskede produkt. Filtratet konsentreres og kromatografi gjennomføres på silika (elueringsmiddel: diklormetan) som gir ytterligere 2,12 g av det forventede produkt.

På denne måte samles 4,91 g av det ønskede produkt.

Utbytte: 34,9%

Smp.: 131-134°C.

E. Etyl 2-butyl-6-metyl-l-benzofuran-5-karboksylat

Et reaksjonsmedium fremstilles fra 4,91 g (16 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og fra 50 ml N,N-dimetylformamid hvortil 2,66 g n-heksyn, 19 ml piperidin, 0,340 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium og 0,087 g kobberjodid tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 90°C i 2 timer, avkjøles og konsentreres. Ekstrahering gjennomføres med etylacetat og ekstrakten vaskes med fortynnet saltsyre og deretter med vann. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 50/50 diklormetan/ heptan).

På denne måte samles 2,87 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 68,9%

F. Etyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat

2,87 g (11 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 25 ml 1,2-dikloretan tilsettes ved en temperatur som er lavere en 15°C til 2,68 g (16,5 mmol) jernklorid i 70 ml dikloretan. 4,32 g (16,5 mmol) 4-(3-brompropyl)benzoylklorid i 25 ml 1,2-dikloretan tilsettes deretter, fremdeles ved en temperatur som er lavere enn 15°C. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer og helles deretter over en is/vannblanding. Ekstrahering gjennomføres med diklormetan og vasking gjennomføres først med vann til nøytral pH og deretter med en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennom-føres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 70/3 0 diklormetan/heptan).

På denne måte oppnås 2,72 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 50,9%

G. Etyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat

2,7 g (5,56 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn oppløses i 60 ml acetonitril og 1,43 g (11,1 mmol) dibutylamin, 0,833 g (1 ekvivalent) natriumjodid og 2,31 g (16,7 mmol) kaliumkarbonat tilsettes til dette reaksjonsmedium. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og helles deretter inn i vann. Ekstrahering gjennomføres med etylacetat og deretter gjennomføres vasking med vann og en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 98/2/0,1diklormetan/metanol/20% vandig ammoniakk).

På denne måte oppnås 2,052 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 6 9,14%

De etterfølgende forbindelser fremstilles på en måte som er analog med den som er beskrevet over: Metyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat (Eksempel 2).

Utbytte: 84,4%

Isopropyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat (Eksempel 3)

Utbytte: 87%

EKSEMPEL 4

Etyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat

1,997 g (3,74 mmol) etyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutyl-amino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat innføres i den mengde av absolutt etanol som er nødvendig for å oppnå fullstendig oppløsning. 0,337 g (1 ekvivalent) oksalsyre tilsettes deretter. Blandingen konsentreres til tørrhet og tritureres fra dietyleter. Produktet avfiltreres og tørkes.

På denne måte oppnås 2 g av det ønskede oksalat.

Utbytte: 85,7%

Smp.: 158-160°C

De etterfølgende forbindelser fremstilles på en måte som er analog med den som er beskrevet over: Metyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat (Eksempel 5).

Utbytte: 83,8%

Smp.: 164-166°C

Isopropyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat (Eksempel 6).

Utbytte 85%

Smp.: 104-106°C

EKSEMPEL 7

Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3- (dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatfumarat

14,67 g (omtrent 30 mmol) isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-brom-propyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat, 11,72 g (3

ekvivalenter) dibutylamin, 4,53 g (1 ekvivalent) natriumjodid og 12,63 g (3 ekvivalenter) kaliumkarbonat innføres i 300 ml acetonitril.

Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og avdampes deretter. Resten tas opp i dietyleter og vaskes påfølgende med vann og med en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjen-nomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/3/0,2 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk), som gir 11,50 g (utbytte: 72%) av den ønskede forbindelse i form av den frie base.

0,533 g av det således oppnådde basiske produkt oppløses deretter i 20 ml aceton og 0,116 g (1 ekvivalent) fumarsyre tilsettes. Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter. Produktet avfiltreres og tørkes under vakuum.

På denne måte oppnås det ønskede fumarat.

Smp.: 132-134°C.

De etterfølgende forbindelser ble fremstilt på en måte som er analog med den som er beskrevet over: Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat (Eksempel 8).

Smp.: 131-133°C

Isopropyl 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(butylamino)propyl]-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylatoksalat (Eksempel 9). N.M.R. (kjernemagnetisk resonans) spektrum (2 00 MHz) Løsningsmiddel: DMSO (dimetylsulfoksyd) ved 2,5 ppm

6 (ppm): 0,6 til 1,7, uoppløst topp, 20H, 4CH3, 4CH2

1,85, multiplett, 2H, CH2

2,6, singlett, 3H, CH3

2,6 til 3, uoppløst topp, 8H, 2CH2, 2NCH2

5, septett, 1H, OCH

6,1, bred singlett, 2C00H, DOH

7,2 til 7,9, uoppløst topp, 6H, aromatisk<1>H

EKSEMPEL 10

Metyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat 5 g (0,01 mol) metyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat, 2,58 g (0,02 mol) dibutylamin, 1,5 g (0,01 mol) natriumjodid og 4,18 g (3 ekvivalenter) kaliumkarbonat innføres i 100 ml acetonitril. Blandingen bringes til tilbakeløp i omtrent 2 0 timer og ekstraheres med dietyleter, og ekstrakten vaskes to ganger med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Rensing gjennom-føres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 98/2/0,1 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk).

På denne måte oppnås 4 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 79%

EKSEMPEL 11

2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylsyrehydroklorid

Et reaksjonsmedium dannet av 4 g metyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat, 0,632 g (2 ekvivalenter) natriumhydroksyd, 66 ml dioksan, 13 ml vann og 13 ml metanol holdes omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen avdampes, resten tas opp i vann og fortynnet saltsyre tilsettes til pH = 4. Ekstrahering gjen-nomføres med kloroform og ekstrakten vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløsning.

Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 95/5 diklormetan/metanol) til å gi 2,3 g (utbytte: 59,2%) av den ønskede forbindelse.

2,3 g av den således oppnådde forbindelse oppløses deretter i etylacetat og en blanding av saltsyre i etylacetat tilsettes dråpevis inntil pH er sur. Etylacetatet avdampes, resten tas opp i dietyleter og presipitatet avfiltreres.

På denne måte oppnås 2,18 g av det ønskede hydroklorid.

Utbytte: 8 8,2%

Smp.: 147-149°C.

Den etterfølgende forbindelse ble fremstilt ved å anvende den samme fremgangsmåte som over: 2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylsyreoksalat (Eksempel 12).

Smp.: 13 8°C

EKSEMPEL 13

2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino)propyl]benzoyl] -l-benzofuran-5-karboksamidhydroklorid

3,5 g (7,1 mmol) 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylsyre oppløses i 50 ml 1,2-dikloretan. 10 ml tionylklorid tilsettes deretter og blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avdampes for å gi et urent produkt som igjen tas opp i 50 ml dikloretan omfattende 10 ml vandig ammoniakk.

Reaksjonsmediet holdes ved omgivelsestemperatur i 15 timer og avdampes deretter. Resten tas opp i dietyleter og oppløs-ningen vaskes med vann og deretter med en natriumkloridopp-løsning .

Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 95/5/0,1 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk) som gir 1,9 g (utbytte: 54%) av den ønskede forbindelse i form av den frie base.

1,9 g (3,9 mmol) av den basiske forbindelse som således oppnås oppløses deretter i dietyleter, en oppløsning av hydro-genklorid i dietyleter tilsettes og blandingen avdampes.

På denne måte oppnås 1,6 g av det ønskede hydroklorid i form av et amorft pulver.

Utbytte: 78%

N.M.R. spektrum (200 MHz)

Løsningsmiddel DMSO ved 2 , 5 ppm

DOH ved 3,33 ppm

6 (ppm) 0,7, triplett, 3H, CH3

0,8, triplett, 6H, 2CH3

1,2, multiplett, 6H, 3CH2

1,5, multiplett, 6H, 3CH2

1,95, multiplett, 2H, CH2

2,7, triplett, 4H, 2CH2

2,9, multiplett, 6H, 3NCH2

7 til 8, uoppløst topp, 9H, CONH2,

7 aromatisk H

10,2, bred singlett, 1H, NH<+>

EKSEMPEL 14

2-butyl-3 - [4- [3 - (dibutylamino)propyl]benzoyl] -N,N-dimetyl-l-benzofuran-5-karboksamidoksalat

2,8 g (5,3 mmol) 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylsyre oppløses i 50 ml dikloretan. 10 ml tionylklorid tilsettes og blandingen bringes til til-bakeløp i 3 timer.

Blandingen avdampes, det dannede acylklorid tas opp i 40 ml diklormetan og oppløsningen mettes med dimetylamingass ved 5°C. Omrøring gjennomføres ved omgivelsestemperatur i 15 timer og blandingen tas opp i vann. Separering ved ekstrahering gjennomføres og det vandige lag ekstraheres med diklormetan. Diklormetanekstraktene vaskes deretter med vann og med en natriumkloridoppløsning og rensing gjennomføres ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 98/2/0,2 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk), som gir 2 g (utbytte: 68%) av den ønskede forbindelse i form av den frie base.

1,82 g (3,3 mmol) av den basiske forbindelse som således oppnås oppløses deretter i absolutt etanol og 0,2 96 g (3,3 mmol) oksalsyre oppløst i absolutt etanol tilsettes. Blandingen

avdampes og resten krystalliseres fra dietyleter. Produktet avfiltreres deretter og tørkes under vakuum.

På denne måte oppnås 1,65 g av det ønskede oksalat.

Utbytte: 78%

Smp.: 77-79°C

EKSEMPEL 15

Metyl 2-butyl-3-[4-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat

A.Metyl2-butyl-3-[4-(2-azidoetyl)benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat

1,99 g (5 mmol) metyl 2-butyl-3-[4-(2-kloretyl)benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat, 0,650 g (10 mmol) natriumazid og 0,180 g (omtrent 0,5 mmol) tetrabutylammoniumjodid innføres i 10 ml acetonitril omfattende 2 0 ml N,N-dimetylformamid.

Blandingen bringes til tilbakeløp i 20 timer og fortynnes deretter i vann. Ekstrahering gjennomføres med dietyleter og ekstrakten vaskes to til tre ganger med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika hvor diklormetan anvendes som elueringsmiddel.

På denne måte oppnås 1,80 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 89%

Smp.: 60-62°C

B. Metyl 2-butyl-3-[4-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat

1,37 g (omtrent 3,4 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående avsnitt oppløses i 15 ml tetrahydrofuran. Oppløsning-en avkjøles med en is/vannblanding og 0,89 g trifenylfosfin tilsettes porsjonsvis. Det iskalde bad fjernes og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer. 1 ml vann tilsettes og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen avdampes, resten tas opp i dietyleter og oppløsningen vaskes med vann og med en mettet natriumklorid-

oppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/7/0,5 diklormetan/metanol/ vandig ammoniakk).

På denne måte oppnås 1,17 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 91%

EKSEMPEL 16

Metyl 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)etyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat

1,12 g (omtrent 3 mmol) metyl 2-butyl-3-[4-(2-aminoetyl)-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat og 0,648 g (omtrent 9 mmol) butyraldehyd oppløses under argon i 40 ml diklormetan. 1,91 g (9 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes på en gang og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter. Oppløsningen vaskes deretter med en natriumbikarbonatoppløs-ning, med vann og til slutt med en mettet natriumkloridopp-løsning.

Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/0,5/0,15 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk).

På denne måte oppnås 1,016 g av det ønskede produkt.

Utbytte: 69%

EKSEMPEL 17

2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)etyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylsyre

15,5 g (31,7 mmol) metyl 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)etyl]-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat, 60 ml vann og 60 ml metanol innføres i 3 00 ml dioksan.

2,59 g natriumhydroksyd tilsettes deretter og blandingen om-røres ved omgivelsestemperatur i omtrent 20 timer, som danner den ønskede forbindelse i form av natriumsaltet. Blandingen

avdampes, resten tas opp i vann og oppløsningen surgjøres til pH = 5-6 med fortynnet saltsyre. Ekstrahering gjennomføres med etylacetat og ekstrakten vaskes med en mettet natrium-kloridoppløsning .

På denne måte oppnås 18 g av den ønskede forbindelse i den urene form.

EKSEMPEL 18

Isopropyl 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)etyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat

3,33g2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)etyl]benzoyl]-l-benzofuran-5 -karboksylsyre og 5 ml tionylklorid innføres i 50 ml dikloretan. Blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer og avdampes. Resten tas opp i dietyleter og oppløsningen avdampes igjen.

Resten tas opp i 50 ml isopropanol og blandingen bringes til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avdampes og resten tas opp i en natriumbikarbonatoppløsning. Ekstrahering gjennomføres med dietyleter og ekstrakten renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/2/0,1 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk) som gir 1,63 g (utbytte: 53,5%) av den ønskede forbindelse i basisk form.

1,58 g av den basiske forbindelse som således oppnås og 0,2 70 g oksalsyre innføres deretter i aceton. Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter og produktet avfiltreres. Det tørkes deretter under vakuum.

På denne måte oppnås 1,29 g av det ønskede oksalat.

Utbytte: 68,5%

Smp.: 148-151°C

EKSEMPEL 19

Isobutyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat 1,58 g (3 mmol) 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylsyre oppløses i 30 ml dikloretan og 6 ml tionylklorid tilsettes. Blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer og avdampes og resten tas opp tre ganger i dietyleter.

Det urene produkt som oppnås tas igjen opp i 30 ml isobutanol og bringes til tilbakeløp i 15 timer. Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter. Oppløsningen vaskes med en fortynnet kaliumkarbonatoppløsning, med vann og til slutt med en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 96/4/0,1 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk) som gir den ønskede forbindelse i baseform.

1,5 g (2,6 mmol) av den basiske forbindelse som således oppnås oppløses deretter i absolutt etanol og 0,231 g oksalsyre i absolutt etanol tilsettes.

Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter. Produktet avfiltreres deretter og tørkes under vakuum.

På denne måte oppnås 1,22 g av det ønskede oksalat.

Utbytte: 73%

Smp.: 105-107°C.

EKSEMPEL 20

Cyklobutyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat

3,21 g (65,3 mmol) 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylsyre innføres i 50 ml toluen. 2 ml oksalylklorid i 10 ml toluen tilsettes deretter ved omgivelsestemperatur.

Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur og oppvarmes deretter ved 8 0°C i 2 timer. Blandingen konsentreres til tørr-het og resten tas opp i dietyleter. Blandingen konsentreres igjen til tørrhet og det oppnådde urene produkt tas opp i 50 ml dikloretan. 0,518 g (71,8 mmol) cyklobutanol og 0,568 g (71,8mmol) pyridin tilsettes deretter.

Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 72 timer og konsentreres til tørrhet og resten tas opp i etylacetat. Oppløsningen vaskes med vann og en natriumkloridoppløsning og rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 97/3/0,1 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk) som gir 1,409 g (utbytte: 39,5%) av den ønskede forbindelse i baseformen.

1,335 g (24,5 mmol) av den således dannede basiske forbindelse tilsettes deretter til den mengde metanol som er nødvendig for å oppnå fullstendig oppløsning og deretter tilsettes 0,220 g (24,5 mmol) oksalsyre. Blandingen konsentreres til tørrhet og resten tritureres i dietyleter. Produktet avfiltreres og tørkes.

På denne måte oppnås 1,409 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 90,45%

Smp.: 134-137°C.

EKSEMPEL 21

Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylatoksalat

A. 3-hydroksy-2-metoksybenzaldehyd

13,08 g (0,39 mol) natriumhydrid innføres i 300 ml dimetylsulfoksyd og deretter tilsettes 54 g (0,39 mol) 2,3-dihydrok-sybenzaldehyd. Reaksjonsmediet holdes ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter tilsettes 55,35 g (26,3 ml, 0,39 mol) metyljodid i 60 ml dimetylsulfoksyd dråpevis. Blandingen holdes ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter fortynnes den med vann. Saltsyre tilsettes, ekstrahering gjennomføres med etylacetat og ekstrakten vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 97/3 diklormetan/etylacetat).

På denne måte oppnås 27,69 g av det ønskede produkt.

Smp.: 116°C

B. 2-metoksy-3-(trifluormetansulfonyloksy)benzaldehyd

27,69 g (0,182 mol) 3-hydroksy-2-metoksybenzaldehyd oppløses i 290 ml diklormetan og 16 g (0,2 mol) pyridin tilsettes. 56,42 g (33,65 ml, 0,2 mol) trifluormetansulfonsyreanhydrid i 290 ml diklormetan tilsettes deretter ved en temperatur fra 0 til 5°C. Reaksjonsmediet får vende tilbake til omgivelsestemperatur og holdes der i 2 timer. Det avdampes og resten ekstraheres med dietyleter. Oppløsningen vaskes med vann, fortynnet saltsyre, vann, en natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning, vann og en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennom-føres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 90/10 diklormetan/heksan).

På denne måte oppnås 45,1 g av det ønskede produkt.

Utbytte: 87%

C. 2-metoksy-3-(heksyn-1-yl)benzaldehyd

45 g (0,158 mol) 2-metoksy-3-(trifluormetansulfonyloksy)-benzaldehyd og 26 g (3 6,3 6 ml, 0,317 mol) 1-heksyn oppløses i 426 ml N,N-dimetylformamid. 79,58 g (109,6 ml, 0,788 mol) trietylamin og 5,53 g (0,0079 mol) diklorbis(trifenylfosfin)-palladium tilsettes. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 90°C i 2 timer, fortynnes med en vandig saltsyreoppløsning og ekstraheres med dietyleter. Ekstrakten vaskes med vann og en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 5/5 diklormetan/ heksan).

På denne måte oppnås 22,4 g av det ønskede produkt.

Utbytte: 65%

D. Metyl 2-metoksy-3-(heksyn-l-yl)benzoat

20 g (0,092 mol) 2-metoksy-3-(heksyn-1-yl)benzaldehyd opp-løses i 84 0 ml metanol og 23,9 g natriumcyanid, 9,24 ml eddiksyre og 187,8 g manganoksyd tilsettes. Reaksjonsblandingen holdes ved omgivelsestemperatur i 18 timer, fil treres og avdampes. Resten ekstraheres med etylacetat og ekstrakten vaskes med vann og med en natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 20 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 88%

E. Metyl 2-butyl-1-benzofuran-7-karboksylat

16,57 g (0,0673 mol) metyl 2-metoksy-3-(heksyn-l-yl)benzoat oppløses i 500 ml N,N-dimetylformamid og 8,56 g (0,2 mol) litiumklorid tilsettes. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og fortynnes deretter med vann. En kaliumhydrogen-sulfatoppløsning tilsettes og ekstrahering gjennomføres med etylacetat. Ekstrakten vaskes deretter med vann og med en natriumkloridoppløsning, som gir 16,51 g av en blanding av den ønskede forbindelse og av 2-butyl-l-benzofuran-7-kar-boksyl syre .

17,5 g (0,078 mol) av blandingen oppnådd i det foregående oppløses deretter i 300 ml metanol og 5 ml svovelsyre tilsettes. Blandingen bringes til tilbakeløp i 5 timer og avdampes. Resten ekstraheres med etylacetat og ekstrakten vaskes med vann og en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 6/4 diklormetan/heksan).

På denne måte oppnås 13,24 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 73%

F. Metyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylat

5,29 g (0,0326 mol) jernklorid innføres i 122 ml 1,2 dikloretan og deretter innføres 5,05 g (0,0217 mol) metyl 2-butyl-1-benzofuran-7-karboksylat i 61 ml 1,2 dikloretan ved en temperatur som er mindre enn eller lik 15°C. 8,2 g (0,0326 mol) 4-(3-brompropyl)benzoylklorid i 61 ml 1,2 dikloretan tilsettes deretter og blandingen holdes ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Den helles på en is/vannblanding og ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, fortynnet saltsyre, vann, en natriumhydrogenkarbonatopp-

løsning, vann og til slutt en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 7,95 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 82%

G. 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylsyre

9,26 g (0,02 07 mol) metyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)-benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylat oppløses i 168 ml dioksan og 1,65 g (0,0414 mol) natriumhydroksyd i 39 ml vann tilsettes. 39 ml metanol tilsettes og blandingen holdes ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen avdampes og resten tas opp i saltsyre til pH = 1. Ekstrahering gjennomføres med etylacetat og ekstrakten vaskes, først med vann til pH = 7 og deretter med en natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 8,3 9 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 94%

H. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylat

8,39 g (0,0193 mol) 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylsyre oppløses i 100 ml toluen og 6,5 ml oksalylklorid i 20 ml toluen tilsettes ved omgivelsestemperatur. Blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer og avdampes deretter. Resten tas opp i 100 ml isopropanol og oppløsning-en oppvarmes med tilbakeløp i 15 timer og avdampes deretter.

Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika

r

(elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 4,7 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 51% I. Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylatoksalat

4,5 g (0,0095 mol) isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)-benzoyl]-1-benzofuran-7-karboksylat oppløses i 80 ml ace-

tonitril. 3,68 g (0,0285 mol) dibutylamin tilsettes deretter etterfulgt av 1,42 g (0,0095 mol) natriumjodid og 3,94 g (0,02 85 mol) kaliumkarbonat. Blandingen bringes til til-bakeløp i 15 timer og avdampes deretter. Ekstrahering gjennomføres med dietyleter og ekstrakten vaskes med vann og en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/3/0,2 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk) som gir 2,91 g av den ønskede forbindelse i form av den frie base (utbytte: 57%).

2,91 g (0,00545 mol) av den basiske forbindelse som således oppnås oppløses deretter i absolutt etanol og deretter tilsettes en oppløsning av 0,490 g (0,00545 mol) oksalsyre i absolutt etanol. Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter og krystalliseres. Produktet avfiltreres og tørkes.

På denne måte oppnås 2,65 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 78%

Smp.: 118-119°C

EKSEMPEL 22

Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-6-karboksylatoksalat

A. Isopropyl 3-metoksy-4-(trifluormetansulfonyloksy)benzoat

2,1 g (0,01 mol) isopropyl 3-metoksy-4-hydroksybenzoat og 0,3 g (1,1 ekvivalent) pyridin innføres i 20 ml diklormetan. En oppløsning av 3,1 g (1,1 ekvivalent) trifluormetansulfonsyreanhydrid i 10 ml diklormetan tilsettes deretter dråpevis mellom 0°C og 5°C. Blandingen får vende tilbake til omgivelsestemperatur, den omrøres i 0,5 time ved denne temperatur og avdampes, resten ekstraheres med etylacetat og ekstrakten vaskes med vann, fortynnet saltsyre, en natriumbikarbonat-oppløsning, vann og til slutt en mettet natriumkloridopp-løsning .

På denne måte oppnås 3,22 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 94%

B. Isopropyl 3-metoksy-4-(heksyn-l-yl)benzoat

3,18 g (9,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 1,52 g (2 ekvivalenter) 1-heksyn, 6,5 ml (omtrent 5 ekvivalenter) trietylamin og 0,32 5 g (0,05 ekvivalent) diklorbis(trifenylfosfin)palladium innføres i 25 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen oppvarmes ved 90°C i 2 timer og fortynnes med vann og fortynnet saltsyre tilsettes. Ekstrahering gjennomføres med dietyleter og ekstrakten vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennom-føres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: l/l diklormetan/heptan).

På denne måte oppnås 1,3 5 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 53%

C. 2-butyl-1-benzofuran-6-karboksylsyre

9,62 g (35 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn innføres i 200 ml diklormetan og oppløsningen avkjøles til omtrent -70°C. 70 ml (2 ekvivalenter) av en IM opp-løsning av bortribromid i diklormetan tilsettes deretter.Blandingen får vende tilbake til omgivelsestemperatur og omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen avkjøles ved hjelp av en is/vannblanding og hydrolyseres. Ekstrahering gjennomføres med diklormetan og ekstrakten vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/3 diklormetan/metanol).

På denne måte oppnås 2,5 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte 32,7%

Smp.: 102-104°C

D.Metyl 2-butyl-l-benzofuran-6-karboksylat

2,5g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn innføres i 80 ml metanol og 1 ml konsentrert svovelsyre tilsettes. Blandingen bringes til tilbakeløp i 6 timer og avdampes. Ekstrahering gjennomføres med dietyleter og ekstrakten vaskes med vann, en natriumbikarbonatoppløsning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 2,60 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 98%

E. Metyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-6-karboksylat

7,30 g (1,5 ekvivalenter) jernklorid innføres i 70 ml diklormetan. 6,96 g (0,03 mol) metyl 2-butyl-l-benzofuran-6-kar-boksylat, oppløst i 30 ml diklormetan, tilsettes deretter ved en temperatur som er lavere enn eller lik 15°C etterfulgt av 11,77 g (1,5 ekvivalenter) 4-(3-brompropyl)benzoylklorid opp-løst i 30 ml diklormetan under de samme betingelser. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer og helles deretter over en is/vannblanding. Ekstrahering gjennomføres med diklormetan og ekstrakten vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 7,60 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 55,4%

F. 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-6-karboksylsyre

7,27 g (omtrent 16 mmol) metyl 2-butyl-3-[4-(3-(brompropyl)-benzoyl]-l-benzofuran-6-karboksylat og1,28 g (2ekvivalenter) natriumhydroksyd oppløses i en blanding av 100 ml dioksan, 3 0 ml metanol og 3 0 ml vann. Blandingen omrøres i 8 timer ved omgivelsestemperatur og avdampes og resten tas opp i vann. Oppløsningen surgjøres til pH = 1 til 2 og ekstrahering gjennomføres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås den ønskede forbindelse som anvendes i den urene form.

G. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-6-karboksylat

2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl] -l-benzofuran-6-karboksyl-syre oppnådd i den urene form i det foregående trinn oppløses i 100 ml toluen og deretter tilsettes 4,5 ml oksalylklorid i15 ml toluen dråpevis. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 8 0°C i 2 timer og avdampes deretter. Resten tas opp i 10 0 ml isopropanol og blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer. Den avdampes, resten tas opp i vann og ekstrahering gjennomføres med dietyleter. Ekstrakten vaskes deretter med en mettet natriumkloridoppløsning og renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 5,47 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 77,6%

H. Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-6-karboksylatoksalat

2,7 g (omtrent 6 mmol) isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)-benzoyl]-1-benzofuran-6-karboksylat, 2,66 g (3ekvivalenter) dibutylamin, 1,03 g (1 ekvivalent) natriumjodid og 2,87 g (3 ekvivalenter) kaliumkarbonat oppløses i 50 ml acetonitril. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 40 timer og avdampes og resten tas opp i vann. Ekstrahering gjennomføres med dietyleter og ekstrakten vaskes med vann og en mettet natrium-kloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 100/2,5/0,2 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk) som gir 2,35 g (utbytte:73,5%) av den ønskede forbindelse i basisk form. 2,2 3 g av den basiske forbindelse som således oppnås og0,376 g oksalsyre blandes deretter i aceton. Blandingen avdampes, resten tas opp i dietyleter og produktet avfiltreres og tørkes under vakuum.

På denne måte oppnås 2,15 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 82,5%

Smp.: 104-105°C

EKSEMPEL 23

Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-4-karboksylatoksalat

A. Metyl 2-hydroksy-3-metoksybenzoat

25,5 g (0,152 mol) 2-hydroksy-3-metoksybenzosyre innføres i 250 ml metanol omfattende 1 ml svovelsyre. Den kombinerte blanding bringes til tilbakeløp i 4 dager og konsentreres til tørrhet, og deretter ekstraheres resten med etylacetat. Ekstrakten vaskes deretter med vann, en 10% vandig karbonat-oppløsning, vann og en natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 2 5,2 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 91,2%

Smp.: 68-69°C

B. Metyl 2 -trifluormetansulfonyloksy-3-metoksybenzoat

25 g (0,137 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn innføres i 200 ml diklormetan og 11,93 g (0,151 mol) pyridin tilsettes. En blanding av 42,6 g (0,151 mol) tri-flinsyreanhydrid i 200 ml diklormetan tilsettes deretter ved en temperatur fra 0°C til 5°C. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer og konsentreres til tørrhet og resten ekstraheres med dietyleter. Ekstrakten vaskes deretter med vann, fortynnet saltsyre, vann, en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumkloridopp-løsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 5/5 diklormetan/heptan).

På denne måte oppnås 19,3 6 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 54,9%

C. Metyl 2-(heksyn-l-yl)-3-metoksybenzoat

19,26 g (74,9 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn innføres i 200 ml N,N-dimetylformamid og deretter tilsettes 12,3 g (16,85 ml, 149,7 mmol) 1-heksyn, 37,94 g (52,2 ml, 375 mmol) trietylamin og 2,62 g (3,74 mmol) diklorbis-(trifenylfosfin)palladium. Blandingen oppvarmes ved 90°C i 3 timer fortynnes deretter med vann og ekstraheres med dietyleter. Ekstrakten vaskes deretter med fortynnet saltsyre, vann og en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 5/5 diklormetan/ heptan og deretter diklormetan).

På denne måte oppnås 6,1 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 3 3,1%

D. Metyl 2-butyl-l-benzofuran-4-karboksylat

5,45 g (22,1 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn innføres i 100 ml diklormetan. 44,5 ml av en molar oppløsning av bromtribromid i diklormetan tilsettes deretter ved en temperatur på omtrent -5°C. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer og vann tilsettes deretter forsiktig mens temperaturen holdes under 3 0°C. Blandingen ekstraheres deretter med diklormetan og rensing gjennomføres ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 2 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 3 9%

E. Metyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-4-karboksylat

5,23 g (32,2 mmol) jernklorid innføres i 150 ml 1,2-dikloretan og deretter tilsettes en oppløsning av 5,0 g (21,5 mmol) metyl 2-butyl-1-benzofuran-4-karboksylat i 50 ml 1,2-dikloretan dråpevis ved en temperatur som er lavere enn 15°C. En oppløsning av 8,45 g (32,2 mmol) 4-(3-brompropyl)benzoyl-klorid i 50 ml 1,2-dikloretan tilsettes deretter dråpevis ved en temperatur som er lavere enn 15°C og reaksjonsmediet om-røres i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Det helles over en vann/isblanding og ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann til nøytralitet og deretter med en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 7,4 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 75,3%

F. Metyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl-1-benzofuran-4-karboksylat

7,4 g (16,2 mmol) metyl 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-1-benzofuran-4-karboksylat innføres i 200 ml acetonitril og deretter tilsettes 2,3 g (17,8 mmol) dibutylamin, 2,67 g

(17,8 mmol) natriumjodid og 4,48 g (32,4 mmol) kaliumkarbonat. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 18 timer og konsentreres og resten ekstraheres med dietyleter. Ekstrakten vaskes med vann og med en natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 97/3/0,1 diklormetan/metanol/vandig ammoniakk).

På denne måte oppnås 5,24 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 63,96%

G. 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-4-karboksylsyre

5,24 g (10,3 6 mmol) metyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)-propyl]benzoyl-l-benzofuran-4-karboksylat innføres i en blanding av 60 ml dioksan og 10 ml metanol. 0,829 g (20,72 mmol) natriumhydroksyd og 10 ml vann tilsettes deretter. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer og konsentreres til tørrhet, og resten tas opp i vann. Sur-gjøring gjennomføres med fortynnet saltsyre til pH = 6 og ekstrahering gjennomføres med etylacetat. Ekstrakten vaskes deretter med vann og en natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 4,48 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 88%

H. Isopropyl 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-4-karboksylatoksalat

4,48 g (9,11 mmol) 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-l-benzofuran-4-karboksylsyre innføres i 50 ml toluen og deretter tilsettes en oppløsning av 4,5 ml oksalylklorid i 2 0 ml toluen. Reaksjonsmediet omrøres ved omgivelsestemperatur og bringes deretter til 80°C i 2 timer. Det konsentreres til tørrhet og resten tas opp i dietyleter og konsentreres. Det således dannede acylklorid innføres deretter i 3 00 ml isopropanol og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 4 8 timer. Det konsentreres til tørrhet og resten ekstraheres med dietyleter. Ekstrakten vaskes deretter med vann, en natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og en mettet natrium-

kloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 97/3/0,1 diklormetan/ metanol/vandig ammoniakk) som gir 1,183 g (utbytte: 24,3%) av den ønskede forbindelse i form av den frie base.

1,137 g (2,13 mmol) av den basiske forbindelse som således oppnås oppløses deretter i metanol og 0,192 g (1 ekvivalent) oksalsyre tilsettes. Blandingen konsentreres til tørrhet, resten tritureres i dietyleter og produktet avfiltreres og tørkes.

På denne måte oppnås 1,094 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 80%

Smp.: 12 0-122°C

EKSEMPEL 24

Isopropyl 2-butyl-3-[4-[4-(dibutylamino)butyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat

A. l-klor-4-(4-acetylfenyl)butan

58 ml diklormetan innføres i en tre-halset rundbunnet kolbe og deretter tilsettes 16,21 g (0,122 mol) aluminiumklorid og 9,8 g (0,125 mol) acetylklorid. 20 g (0,118 mol) (4-klor-butyDbenzen og 20,3 g (0,26 mol) acetylklorid tilsettes deretter dråpevis ved en temperatur fra 0°C til 5°C. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer i et isbad og helles deretter over en is/vann/saltsyreblanding. Blandingen omrøres i 15 minutter og ekstraheres deretter med diklormetan. Ekstrakten vaskes deretter med vann til nøytral pH og deretter med en natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 2 0,6 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 83%

Kokepunkt: 118-126°C under 0,05 mmHg

B.4-(4-klorbutyl)benzosyre

32,2 g (0,8 mol) natriumhydroksyd oppløses i 252 ml vann og 178 ml dioksan tilsettes. 15 ml (0,293 mol) brom tilsettes deretter dråpevis ved 0°C og deretter tilsettes 20,6 g (0,097

mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn ved mellom -5°C og 0°C. Reaksjonsmediet holdes ved 0°C i 2 timer og deretter tilsettes saltsyre til sur pH. Blandingen ekstraheres med diklormetan og deretter vaskes ekstrakten med vann og en natriumkloridoppløsning. Krystallisering gjennomføres deretter fra dietyleter.

På denne måte oppnås 16,1 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 68%

C. 4-(4-klorbutyl)benzoylklorid

14,65 g (0,0688 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn oppløses i 60 ml 1,2-dikloretan. 15 ml tionylklorid tilsettes deretter og blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer og avdampes.

På denne måte oppnås 7,45 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 47%

Kokepunkt: 12 9-13 0°C under 0,05 mmHg

D. Metyl 2-butyl-3-[4-(4-brombutyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat

5,23 g jernklorid innføres i 122 ml 1,2-dikloretan og 7,45 g (0,0322 mol) metyl 2-butyl-l-benzofuran-5-karboksylat i 61 ml 1,2-dikloretan tilsettes ved en temperatur som er lavere enn eller lik 15°C. 5 g (0,0217 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 61 ml diklormetan tilsettes deretter. Reaksjonsmediet holdes ved omgivelsestemperatur i 18 timer og helles deretter over en is/vannblanding. Ekstrahering gjen-nomføres med diklormetan og deretter vaskes ekstrakten med vann, fortynnet saltsyre, en natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 7 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 76%

E. 2-butyl-3-[4-(4-brombutyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylsyre

6,7 g (0,0157 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn oppløses i 127 ml dioksan og 1,256 g (0,0314 mol) natriumhydroksyd oppløst i 30 ml vann tilsettes. 30 ml metanol tilsettes og reaksjonsmediet holdes ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Det avdampes og resten surgjøres med saltsyre til pH = 2. Ekstrahering gjennomføres med etylacetat. Ekstrakten vaskes deretter med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning.

På denne måte oppnås 7,06 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 100%

F. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(4-brombutyl)benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylat

7.06 g (0,0175 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn oppløses i 90 ml toluen og 6 ml oksalylklorid, oppløst i 18 ml toluen, tilsettes dråpevis ved omgivelsestemperatur. Blandingen bringes til tilbakeløp og avdampes deretter. Resten tas opp i dietyleter og blandingen avdampes. Resten tas igjen opp i 100 ml isopropanol og bringes til tilbakeløp. Blandingen avdampes og resten renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: diklormetan).

På denne måte oppnås 3,94 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 50%

G. Isopropyl 2-butyl-3-[4-[4-(dibutylamino)butyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatoksalat

3.7 g (0,0081 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn oppløses i 80 ml acetonitril og deretter tilsettes 3,14 g (0,0243 mol) dibutylamin, 1,21 g (0,0081 mol) natriumjodid og 3,3 6 g (0,0243 mol) kaliumkarbonat. Blandingen bringes til tilbakeløp og avdampes deretter. Resten tas opp i dietyleter og oppløsningen vaskes med vann og en natrium-kloridoppløsning. Rensing gjennomføres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: 98/2/0,1 diklormetan/

metanol/vandig ammoniakk) som gir 2 g (utbytte: 45%) av den ønskede forbindelse i basisk form.

1,59 g (0,0029 mol) av den basiske forbindelse som således oppnås oppløses deretter i absolutt etanol og en oppløsning av 0,2 61 g (0,0029 mol) oksalsyre tilsettes. Blandingen avdampes og resten tas opp i dietyleter. Krystallisering gjen-nomføres deretter fra dietyleter.

På denne måte oppnås 1,55 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 84%

Smp.: 79-80°C

EKSEMPEL 59

2-butyl-3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksylsyremetoksymetylamidoksalat

A. 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-karboksyl-syreklorid

2.8 g 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-kar-boksylsyre, 2,8 ml S0C12(tionylklorid) og 30 ml DCM (diklormetan) blandes og blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer. Den avdampes og resten tas opp flere ganger i eter for å fjerne overskudd av S0C12. Blandingen avdampes til tørrhet.

På denne måte oppnås 3 g av den ønskede forbindelse.

B. 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-karboksyl-syrernetoksymetylamid

1.9 g dimetylhydroksylamin tilsettes under avkjøling til 3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn A i EtCl2.

1,9 g diisopropyletylamin (DIPEA) i DCM tilsettes dråpevis i løpet av 2 0 minutter. Blandingen får vende tilbake til omgivelsestemperatur. DCM avdampes og deretter tas resten opp i vann og etylacetat. Ekstrahering gjennomføres tre ganger med etylacetat og deretter vaskes ekstraktene to ganger med vann og deretter med en vandig NaCl oppløsning. Ekstraktene tørkes over Na2S04og konsentreres og deretter renses resten ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: etylacetat/DCM).

På denne måte oppnås 2,2 g av den ønskede forbindelse.

C. 2-butyl-3- [4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksylsyremetoksymetylamid

2,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn B, 3 molar-ekvivalenter dibutylamin, 750 mg natriumjodid, 2,3 g kaliumkarbonat og 50 ml acetonitril blandes. Blandingen bringes til tilbakeløp i 16 timer. Da reaksjonen ikke er fullstendig, tilsettes en ekvivalent dibutylamin (totalt 3 ml for denne reaksjon) og blandingen får reagere i 16 timer med tilbakeløp. Den avdampes til tørrhet og resten tas opp i vann og eter. Ekstrahering gjennomføres tre ganger med eter og ekstraktene vaskes med vann og en mettet vandig NaCl opp-løsning. Ekstraktene tørkes over Na2S04og konsentreres og deretter renses resten ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: etylacetat/DCM, opp til 30% etylacetat, og deretter: metanol/DCM).

På denne måte oppnås 1,977 g av den ønskede forbindelse.

E. 2-butyl-3- [4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksylsyremetoksymetylamidoksalat

1,977 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn C blandes med en molar-ekvivalent oksalsyremetanol. Metanolen avdampes deretter og resten tritureres i eter. Produktet avfiltreres.

På denne måte oppnås 1,3 g av den ønskede forbindelse.

EKSEMPEL 74

Isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroksypropyl)-benzoyl]benzofuran-5-karboksylatoksalat

A. 3-(4-allylbenzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboksylsyre

1,7 g NaOH pelleter tilsettes til 8,1 g metyl 3-(4-allyl-benzoyl) -2 -butylbenzof uran- 5 -karboksylat i 40 ml metanol, 200 ml dioksan og 40 ml vann. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Den nøytraliseres til pH 7 med konsentrert saltsyre og avdampes deretter. Vann tilsettes og

syren regenereres med konsentrert saltsyre. Ekstrahering gjennomføres tre ganger med eter og ekstraktene vaskes med vann og deretter med en vandig NaCl oppløsning. De tørkes over Na2S04og konsentreres deretter.

7,5 g av det urene produkt oppnås således og dette produkt anvendes som sådan i det etterfølgende trinn.

B. Isopropyl 3-(4-allylbenzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboksylat

7,5 ml S0C12tilsettes til 7,5 g av produktet oppnådd i det foregående trinn A i 100 ml DCM. Blandingen oppvarmes ved 45°C i 3 timer og avdampes deretter. Resten tas opp i eter og deretter avdampes blandingen til tørrhet. 150 ml isopropanol tilsettes deretter og blandingen bringes til tilbakeløp ved 100°C i 2 timer. Den avdampes. Resten tas opp i vann og DCM. Ekstrahering gjennomføres med DCM og ekstraktene vaskes med vann. De tørkes over Na2S04og konsentreres deretter, og resten renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: heksan/DCM).

På denne måte oppnås 5,55 g av det urene produkt som anvendes som sådan i de etterfølgende trinn.

C. Isopropyl 2-butyl-3-(4-(oksiranylmetyl)benzoyl)benzofuran-5-karboksylat

3,3 g 3-klorperbenzosyre tilsettes ved omgivelsestemperatur til 5,55 g av produktet oppnådd i det foregående trinn B i 50 ml DCM. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Ytterligere 660 mg (20%) 3-klorperbenzosyre tilsettes og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 60 timer. Det uoppløselige materialet avfiltreres og deretter vaskes filtratet med vann. Det tørkes over Na2S04og konsentreres og deretter renses resten ved kromatografi på silika (elueringsmiddel : heksan/DCM).

På denne måte oppnås 1,5 g av den ønskede forbindelse.

D. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroksy-propyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksylat

1,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn C blandes med 1,5 g dibutylamin og 3 0 ml acetonitril og blandingen bringes til 60°C i 60 timer. Den avdampes og resten plasseres direkte på en silikakolonne for rensing (elueringsmiddel: DCM/etylacetat og deretter DCM/metanol).

På denne måte oppnås 899 mg av den ønskede forbindelse.

E. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroksypro-pyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksylatoksalat

134 mg oksalsyre og 899 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn D oppløses i isopropanol. Blanding gjen-nomføres og blandingen avdampes. Resten tas opp og tritureres i eter. Produktet avfiltreres.

På denne måte oppnås 771 mg av den ønskede forbindelse.

EKSEMPEL 89

Isopropyl 2-butyl-3-[4-(2-dibutylaminoetoksyrnetyl)benzoyl]-benzofuran-5-karboksylatoksalat

A. Metyl 3-(4-(brommetyl)benzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboksylat 60 ml S0C12(tionylklorid) og 390 ml DCM (1,2-diklormetan) tilsettes til 25 g 4-(brommetyl)benzosyre. Blandingen oppvarmes ved 50°C i 4 timer og 3 0 minutter. Den avdampes og resten tas opp i dietyleter. 2 7,5 g av syrekloridet oppnås således, og til dette tilsettes, under avkjøling, 20 ml SnCl4, 400 ml EtCl2og 14 g metyl 2-butylbenzofuran-5-kar-boksylat . Blandingen oppvarmes ved 49°C i 18 timer. Den helles over is. Ekstrahering gjennomføres tre ganger med DCM. Ekstraktene vaskes med vann og med NaHC03. De tørkes over Na2S04. De konsentreres og resten renses deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: heksan/DCM).

På denne måte oppnås 16,85 g av den ønskede forbindelse.

B. Metyl 2-butyl-3-[4-(2-kloretoksymetyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksylat og 2-kloretyl 2-butyl-3-[4-(2-kloretoksy-metyl) benzoyl] benzofuran-5-karboksylat

3,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn A, 3,35 g AgC104og 25 ml 2-kloretanol blandes og blandingen oppvarmes ved 90°C i 1 time. DCM tilsettes deretter og deretter filtreres blandingen. Filtratet vaskes med vann og tørkes deretter over Na2S04. Det konsentreres og resten renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: heksan/DCM).

2,5 g av et produkt, inkluderende den ønskede forbindelse, er således oppnådd.

C. 2-butyl-3-[4-(2-kloretoksymetyl)benzoyl]benzofuran-5-karboksy1syre

2,5 g av produktet oppnådd i det foregående trinn B, 10 ml metanol, 50 ml dioksan, 10 ml vann og 466 mg NaOH blandes. Blandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Vann tilsettes og deretter ekstraheres forurensningene med eter. Syren regenereres med konsentrert saltsyre inntil oppnåelse av en sur pH. Ekstrahering gjennomføres deretter tre ganger med etylacetat og ekstraktene vaskes med vann og deretter med en mettet vandig NaCl oppløsning. Ekstraktene tørkes over Na2S04og konsentreres deretter.

På denne måte oppnås 2,2 g av den ønskede forbindelse.

D. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(2-kloretoksymetyl)benzoyl]-benzofuran-5-karboksylat

2,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn C, 3 ml S0C12og 40 ml DCM blandes, og blandingen oppvarmes ved 45°C i 1 time og 3 0 minutter. Blandingen avdampes, resten tas opp i eter og deretter konsentreres blandingen til tørrhet. 2,1 g produkt oppnås således og dette blandes med 50 ml isopropanol. Blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer og avdampes deretter og resten renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel : heksan/DCM).

På denne måte oppnås 1,68 g av den ønskede forbindelse.

E. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(2-dibutylaminoetoksymetyl)-benzoyl]benzofuran-5-karboksylat

1,68 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn D, 551 mg natriumjodid, 1,85 ml dibutylamin, 1,52 g kaliumkarbonat

og 40 ml acetonitril blandes. Blandingen oppvarmes ved 110°C i 48 timer. Den tas opp i vann og etylacetat. Ekstrahering gjennomføres tre ganger med etylacetat og ekstraktene vaskes med vann. De tørkes over Na2S04og konsentreres deretter og resten renses ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: metanol/DCM).

På denne måte oppnås 1,6, g av den ønskede forbindelse.

F. Isopropyl 2-butyl-3-[4-(2-dibutylaminoetoksymetyl)-benzoyl]benzofuran-5-karboksylatoksalat

1,6 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn E blandes med 262 mg oksalsyre i metanol. Løsningsmiddelet avdampes, resten tritureres i eter og deretter avfiltreres produktet.

1,3 9 av den ønskede forbindelse oppnås således.

EKSEMPEL 97

Isopropyl 3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]-2- (4-hydroksybutyl)benzofuran-5-karboksylatoksalat

A. tert-butyl(heks-5-ynyloksy)difenylsilan

49,1 g (0,178 mol) tert-butyldifenylsilylklorid i 100 ml DMF innføres ved omgivelsestemperatur i 100 ml DMF (W,W-dimetyl-formamid), 15,91 g (0,162 mol) heks-5-yn-l-ol og 24,27 g (0,3 56 mol) imidazol. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer og helles deretter inn i vann og ekstrahering gjennomføres med etylacetat etterfulgt av vasking med vann.

På denne måte oppnås 59,19 g av den ønskede forbindelse.

B. Metyl 2- [4-(tert-butyldifenyl-silanyloksy)butyl]benzofuran- 5 -karboksylat 24,2g (0,0719 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn A, 10 g (0,036 mol) metyl 4-hydroksy-3-jodbenzoat, 400 ml DMF, 32,8 ml piperidin, 819 mg diklorbis(trifenylfosfin)-palladium og 210 mg kobberjodid blandes. Denne blanding oppvarmes ved 90°C i 4 timer. Den konsentreres til tørrhet, resten ekstraheres deretter med etylacetat, ekstrakten vaskes deretter med vann, en natriumkloridoppløsning og fortynnet saltsyre og renses deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: DCM).

På denne måte oppnås 13,50 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 77,1%

C. Metyl 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-{4-[4-(3-brompropyl)-benzoyloksy]butyl}benzofuran-5-karboksylat 8,06 g (0,0166 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn B, oppløst i 200 ml EtCl2(1,2-dikloretan), tilsettes til en blanding av 6,62 g (0,04 97 mol) aluminiumklorid og 10 0 ml EtCl2etterfulgt av 13,06 g (0,0497 mol) 4-(3-brompropyl)-benzosyreklorid og 100 ml EtCl2. Blandingen bringes til 35°C i 72 timer. Den helles deretter over vann og is og ekstraheres med DCM, ekstrakten vaskes med vann og rensing gjennom-føres deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: DCM og metanol i 98/2) . På denne måte oppnås 3,3 g av den ønskede forbindelse. Utbytte: 28,46% D.3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-(4-hydroksybutyl)benzofuran-5-karboksylsyre

759 mg NaOH og 10 ml vann tilsettes til en blanding av 3,3 g (0,0472mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn C, 50 ml dioksan og noen få ml metanol for å gjøre oppløs-ningen ferdig. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i4timer. Den konsentreres til tørrhet. Resten tas opp i destillert vann. Surgjøring gjennomføres med fortynnet saltsyre. Ekstrahering gjennomføres deretter med etylacetat og ekstrakten vaskes med vann og deretter gjennomføres rensing ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: DCM/metanol).

På denne måte oppnås 1,156 g av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 53,3%

E. Isopropyl 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-(4-hydroksybutyl)-benzofuran-5-karboksylat

1,094 g (0,0238 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn D, 50 ml acetonitril, 1,156 g (0,0357 mol) cesiumkarbo-nat og 4,06 g (0,0238 mol) isopropyljodid blandes, og blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer og 3 0 minutter. Blandingen filtreres gjennom et sintret glassfilter og deretter konsentreres filtratet til tørrhet. Det konsentrerte produkt tas opp i etylacetat. Oppløsningen vaskes med fortynnet NaHC03, vann og en NaCl oppløsning og renses deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: DCM/metanol).

På denne måte oppnås 699 mg av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 58,6%

F. Isopropyl 3- [4-(3-dibutylamino)propyl)benzoyl]-2-(4-hydroksybutyl)benzofuran-5-karboksylat

869 mg (0,00173 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn E, 20 ml acetonitril, 672 mg (0,0052 mol) dibutylamin, 718 mg (0,0052 mol) kaliumkarbonat og 259 mg (0,0073 mol) natriumjodid blandes og blandingen bringes til tilbakeløp i 5 timer. Den konsentreres til tørrhet og resten ekstraheres deretter med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og med en mettet NaCl oppløsning og renses deretter ved kromatografi på silika (elueringsmiddel: DCM/metanol/NH4OH) .

På denne måte oppnås 482 mg av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 50,67%

G. Isopropyl 3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]-2-(4-hydroksybutyl)benzofuran-5-karboksylatoksalat

En blanding omfattende 443 mg (0,806 mmol) av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn F, en mengde metanol som er tilstrekkelig for å gjennomføre oppløsning og 73 mg (0,806 mmol) oksalsyre fremstilles. Den konsentreres til tørrhet og resten plasseres under isopropyleter. Produktet avfiltreres og tørkes.

På denne måte oppnås 463 mg av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 89,8%

Ved å anvende fremgangsmåtene som beskrevet i de foregående eksempler, ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt. Når det gjelder forbindelsene i eksempler 25, 32, 33, 42, 45, 46 og 58, er resultatene fra N.M.R. spektret angitt.

Forbindelsene angitt under ble også fremstilt. Når det gjelder forbindelsene i eksempler 81 og 92, er resultatene fra N.M.R. spektrene også angitt.

1H N.M.R. spektre ved 200 MHz

Eksempel 2 5

Løsningsmiddel: DMSO ved 2, 5 ppm

DOH ved 3,3 ppm

6 (ppm): 0,8; triplett, 3H, 1CH31til 1,4, triplett + dublett, 12H, 4CH3

1,6; kvintett, 2H, 1CH22; multiplett, 2H, 1CH22,8; multiplett, 4H, CH2fenyl, CH2-CH= 3,1; multiplett, 6H, 3NCH25,1; multiplett, 1H, O-CH7,4; dublett, 3H, 2 aromatisk H 7,8; dublett, 3H, 3 aromatisk H8,0; dobbel dublett, 1H, 1 aromatisk H8,1; dublett, 1H, 1 aromatisk H

Eksempel 32

Løsningsmiddel: DMSO ved 2, 5 ppm

DOH ved 3,3 ppm

6 (ppm): 0,7; triplett + dublett, 9H, 3CH31; multiplett, 2H, 1CH31,1; dublett, 6H, 2CH21,4 til 2; uoppløst topp, 9H, 4CH2, 1CH2,4til 3,4; uoppløst topp, 10H, 3NCH2, 1 fenyl CH2, 1CH2-CH=

5; 1 septett, 1H, 10C.H

7,4; dublett, 2H, 2 aromatisk H 7,7; multiplett, 3H, 3 aromatisk H 7,9; dobbel dublett, 1H, 1 aromatisk H 8; dublett, 1H, 1 aromatisk H

Eksempel 33

Løsningsmiddel: DMSO ved 2 , 5 ppm

6 (ppm): 0,85; triplett, 3H, CH3

1 til 2,25; uoppløst topp, 25H, 3CH3, 8CH2

2,85; multiplett, 4H, 2 fenyl CH2

3 til 3,45; uoppløst topp, 5H, NCH, 2NCH2

5,15; septett, 1H, OCH

7,4 til 8,2; uoppløst topp, 7H, 7 aromatisk H svært bredt signal sentrert ved7,5;

2COOH+DOH

Eksempel 42

Løsningsmiddel: DMSO ved 2 , 5 ppm

DOH ved 3,3 ppm

6 (ppm): 0,8 til 1; triplett, 9H, 3CH31 til 1,8; multiplett, 12, 6CH2

2; multiplett, 2H, 1CH3

2,7; multiplett, 4H, 1 fenyl CH2, 1CH2-CH= 3; multiplett, 6H, 3NCH2

4,2; kvartett, 2H, 10CH2

7,4; dublett, 2H, 2 aromatisk H 7,7; dublett, 3H, 3 aromatisk H 7,9; dobbelt dublett, 1H, 1 aromatisk H 8; dublett, 1H, 1 aromatisk H

Eksempel 45

Løsningsmiddel: DMSO ved 2 , 5 ppm

6 (ppm): 0,6 til 1,7; uoppløst topp, 27H, 5CH3, 6CH2, 1,9; multiplett, 2H, CH2

2,6 til 2,8; uoppløst topp, 4H, 2CH22,8 til 3,5; uoppløst topp, 10H, 5NCH26,8; svært bredt signal, 2COOH, DOH 7,1 til 7,8; uoppløst topp, 7H, aromatisk

<X>H

Eksempel 46

Løsningsmiddel: DMSO ved 2, 5 ppm

6 (ppm): 0,8; (triplett, 3H, CH3

0,9; triplett, 6H, 2CH3

1 til 1,8; uoppløst topp, 18H, 2CH3, 6CH2

1,95; multiplett, 2H, CH2

2,75; triplett, 4H, 2CH2

3; multiplett, 6H, 3NCH2

5,9; svært bredt signal, 2COOH+DOH

7,3 til 8,1; uoppløst topp, 7H, aromatisk

<X>H

8,3; dublett, 1H, NH

Eksempel 58

Løsningsmiddel: DMSO

5 (ppm): 0,8, (triplett, 3H), 0,9 (triplett, 6H), 1,1 til 2,2 (uoppløst topp, 14H), 2,6 til 2,9 (uoppløst topp, 4H), 2,9 til 3,2 (uoppløst topp, 6H), 7,2 til 8,2 (uoppløst topp, 7H)

Eksempel 81

Løsningsmiddel: DMSO

6 (ppm): 0,8, (triplett, 3H), 1,1 til 2,0 (uoppløst topp, 6H), 2,6 (triplett, 2H), 2,9 (triplett, 6H), 5,2 (septett, 1H), 7,1 til 8,1 (uoppløst topp, 12H)

Eksempel 92

Løsningsmiddel: DMSO

6 (ppm): 0,3 til 2,0 (uoppløst topp, 28H), 2,6 til 3,4 (uoppløst topp, 13H), 3,7 (bred triplett, 2H), 4,6 (singlett, 2H), 7,0 til 7,9 (uoppløst topp, 7H)

EKSEMPEL 47

En kapsel ble fremstilt i henhold til kjente farmasøytiske teknikker som inneholder de etterfølgende bestanddeler:

Claims

1, Benzofuran- eller benzotiofenderivater,karakterisert vedat de har den generelle formel:

og deres farmasøytisk aksepterbare salter, hvori A representerer et rettkjedet eller forgrenet Cx-C5alkylengruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller A representerer en gruppe med generell formel:

hvori R19og<R>20, som er like eller forskjellige, hver representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylengruppe, R30og R31danner sammen med karbonatomet hvortil de er bundet en karbonylgruppe eller representerer en gruppe med generell formel:

hvori<R>29representerer en C1- Ci alkylengruppe, T representerer hydrogen eller et alkylradikal, R representerer: • cyanogruppen, hydroksymetylgruppen, formylgruppen eller tetrazolylgruppen, • en estergruppe med generell formel:

hvori R4representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, • en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R5representerer hydrogen eller et alkalimetallatom, • en amidgruppe med generell formel:

hvori R6og R7, som er like eller forskjellige, representerer hydrogen eller et rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylradikal eller R6og R7danner sammen en C2-C6alkylenkjede, • en ketongruppe med generell formel:

hvori R8representerer en C1- Ci alkylgruppe, • en oksimgruppe med generell formel:

hvori R9representerer hydrogen eller et C^- C^ alkylradikal, • en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R10representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^ alkylengruppe, R1:Lrepresenterer hydrogen eller et Cx- C^ alkylradikal, R12representerer et Cx- C^ alkylradikal eller RX1og R12danner sammen en C2-C6alkylenkjede, • en gruppe med generell formel:

hvori R32og R33, som er like eller forskjellige, representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylgruppe, R-l representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C1-C6alkylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^-C^ alkylgrupper eller C1-C4alkoksygrupper eller Rx representerer en gruppe med generell formel:

hvori R21representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylengruppe og R22representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylgruppe eller Rx representerer en gruppe med generell formel:

hvori R23representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx-C6alkylengruppe, R2og R3som er like eller forskjellige representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en pyrrolidinylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe eller en gruppe med generelle formel:

hvori R24representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx- C± alkylengruppe og R25representerer en rettkjedet eller forgrenet C1-C4alkylgruppe, eller R2og R3danner sammen en rettkjedet eller forgrenet C3-C10alkylengruppe eller danner sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, en gruppe med generell formel:

hvori: R26,<R>27og R28, som er like eller forskjellige, represen terer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C^-C^alkylgruppe, eller R26representerer hydrogen eller en rettkjedet eller for grenet C- l- C^ alkylgruppe og R27og R28danner sammen en rettkjedet eller forgrenet C^- C^ alkylengruppe, W, w og Z er slik at: når W og W som er like representerer CH, representerer Z -0- eller -S-, når W representerer CH og w representerer C-R13, representerer Z

<R>13og R14er like eller forskjellige og representerer hydrogen, et halogenatom, et C-L-C4 alkylradikal eller et Cx-C4alkoksyradikal, X representerer -0- eller -S-, idet disse benzofuran- eller benzotiofenderivater er i form av individuelle isomerer eller av blandinger av sistnevnte.

2 . Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i krav 1, hvori A representerer en rettkjedet eller forgrenet C±- C5 alkylengruppe.

3. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i krav 1 eller 2, hvori Rx representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C1-C6alkylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, Cx-C4alkylgrupper eller C1-C4alkoksygrupper.

4 . Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, som har den generelle formel:

og deres farmasøytisk aksepterbare salter, hvori: A representerer en rettkjedet eller forgrenet C1-C5alkylengruppe , T representerer hydrogen eller et C1-C4alkylradikal, R representerer: • cyanogruppen, hydroksymetylgruppen, formylgruppen eller tetrazolylgruppen, • en estergruppe med generell formel: hvori R4representerer en C1-C6alkylgruppe eller C3-C6cykloalkylgruppe , • en karboksylgruppe med generell formel: hvori R5representerer hydrogen eller et alkalimetallatom, • en amidgruppe med generell formel: hvori R6og R7, som er like eller forskjellige, representerer hydrogen eller et rettkjedet eller forgrenet C1-C4alkylradikal eller R6og R7danner sammen en C2-C6alkylenkjede, • en ketongruppe med generell formel: hvori R8representerer en C^C^alkylgruppe, • en oksimgruppe med generell formel: hvori R9representerer hydrogen eller et C^C^alkylradikal, • en karboksylgruppe med generell formel:

hvori R10representerer en rettkjedet eller forgrenet C±-C4alkylengruppe, R1:L representerer hydrogen eller et Cx-C4alkylradikal og R12representerer et C±- CA alkylradikal eller<R>1Xog<R>12danner sammen en C2-C6alkylenkjede, R±representerer hydrogen, en C-^Cg alkylgruppe, en C3-C6cykloalkylgruppe, en benzylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C1-C4alkylgrupper eller C^-C^ alkoksygrupper, R2og R3som er like eller forskjellige representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C1-C6alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, eller R2og R3danner sammen en rettkjedet eller forgrenet C3-<C>10alkylengruppe, W, W<1>og Z er slik at: når W og W, som er like, representerer CH, representerer Z -0- eller -S-, når W representerer CH og W<1>representerer C-R13, repre senterer Z

R13og R14er like eller forskjellige og representerer hydrogen, et halogenatom, et C1-C4alkylradikal eller et C^C^alkoksyradikal, X representerer -0- eller -S-, idet disse benzofuran- eller benzotiofenderivater er i form av individuelle isomerer eller blandinger av sistnevnte.

5. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori R representerer iso-propoksykarbonylgruppen.

6. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori R±og/eller R2og/eller R3representerer n-butylgruppen.

7. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori X representerer -0-.

8. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori

representerer benzoylgruppen.

9. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori

representerer benzoylgruppen substituert i 4-stillingen med en -A- gruppe.

10. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori Rx representerer n-butylgruppen, A representerer propylengruppen og R2og R3, som er like, representerer n-butylgruppen.

11. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat og dets farmasøytisk aksepterbare salter.

12. Isopropyl-2-butyl-6-metyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]-benzoyl]-l-benzofuran-5-karboksylat og dets farmasøytisk aksepterbare salter.

13 . Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori det farmasøytisk aksepterbare salt er valgt fra maleat, fumarat, metansulfonat, benzoat, askorbat, pamoat, succinat, heksamat, bismetylensalicylat, acetat, propionat, tartrat, salicylat, sitrat, glukonat, laktat, malat, cinnamat, mandelat, citrakonat, aspartat, palmitat, stearat, itakonat, glykolat, p-aminobenzoat, glutamat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og teo-fyllinacetat-salter og saltene dannet fra en aminosyre som lysinsaltet eller histidinsaltet.

14 . Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatfumarat.

15. Benzofuran- eller benzotiofenderivater som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori det farmasøytisk aksepterbare salt er valgt fra hydroklorid, hydrobromid, sulfat, sulfamat, fosfat og nitrat saltene.

16. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboksylatsulfat.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1, hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f),karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori R' representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og R^ T og X har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres med et halogenid med generell formel:

hvori A, R2 R3, W, W og Z har den samme betydning som angitt i krav 1 og Hal representerer et halogenatom, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en Lewis syre, som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

18 .Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer en gruppe (b), karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, Rlf R2, R3, R4, T, W, W<1>, X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, forsåpes i nærvær av et alkalimetallhydroksyd som gir de ønskede forbindelser med formel (1) hvori R5representerer et alkalimetallatom i form av den frie base, og hvor forbindelsen om nødvendig behandles med en sterk syre som gir de ønskede forbindelser med formel (1) hvori R5representerer hydrogen i form av den frie base, idet den således dannede frie base om nødvendig kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer hydroksymetylgruppen, karakterisert vedat et ketal med generell formel:

hvori A, R-l, R2, R3, T, X, W, W<1>og Z har den samme betydning som angitt i krav 1 avbeskyttes ved hjelp av pyridin-p-toluensulfonat som gir derivatforbindelsene i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

20. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og R2og R3, som er like, representerer hver hydrogen,karakterisert vedat et azid med generell formel:

hvori R' representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og A, R±lT, X, W, W og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, behandles med trifenylfosfin som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og A representerer en rettkjedet eller forgrenet C3-C5alkylengruppe eller en gruppe (h), karakterisert vedat en ketonforbindelse med generell formel:

hvori R' representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f), A' representerer en rettkjedet eller forgrenet C3-C5alkylengruppe, Hal representerer et halogenatom og R1#T, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres med en forbindelse med generell formel:

hvori R2og R3har den samme betydning som angitt i krav 1, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel eller et overskudd av forbindelsen med formel (8) som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

22 . Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f), R2representerer hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe og R3representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx-Cg alkylgruppe, karakterisert vedat et amin med generell formel:

hvori R' representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og A, Rx, T, X, W, W og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres med et aldehyd med generell formel:

hvori R'2 representerer hydrogen eller et C1-C5alkylradikal, i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid for å gi de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

23. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer en gruppe (c), karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3, T, W, W', X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres etter beskyttelse av den aminfunksjonelle gruppen når R2og/eller R3representerer hydrogen, idet reaksjonen finner sted med et halogeneringsmiddel for å danne et acylhalogenid, hvis halogenid deretter behandles med en forbindelse med generell formel:

hvori R6og R7har den samme betydning som angitt i krav 1 og om nødvendig avbeskyttes den oppnådde forbindelse som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base hvor denne om nødvendig kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer en gruppe (a), karakterisert vedat en forbindelse med formel:

hvori A, RltR2, R3, T, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt i krav l, reageres etter beskyttelse av den aminfunksjonelle gruppen når R2og/eller R3representerer hydrogen, idet reaksjonen finner sted med et halogeneringsmiddel som gir et acylhalogenid, hvis halogenid deretter behandles med en alkohol med generell formel:

hvori R4har den samme betydning som angitt i krav 1, og hvorpå den dannede forbindelse om nødvendig avbeskyttes som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base som således om nødvendig kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav l hvori R representerer en gruppe (c) hvori R6og R7hver representerer hydrogen, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3, T, W, W, X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, hydrolyseres i nærvær av en sterk syre som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base idet denne om nødvendig kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer en gruppe (f) av den primære dialkylaminoalkyltype,karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3, T, W, W' , X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres etter beskyttelse av den aminfunksjonelle gruppe når R2og/eller R3representerer hydrogen, med en alkohol med generell formel:

hvori R1Xog R12har den samme betydning som angitt i krav 1 og R10representerer en rettkjedet Cx- C^ alkylengruppe, idet reaksjonen finner sted i nærvær av karbonyldiimidazol og av 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en, og hvorpå den dannede forbindelse om nødvendig avbeskyttes som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

27. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer en gruppe (f) av den sekundære eller tertiære dialkylaminoalkyltype, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3, T, W, W', X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres etter beskyttelse av den aminofunksjonelle gruppe når R2og/eller R3representerer hydrogen med et halogeneringsmiddel for å danne et acylhalogenid som deretter behandles med en alkohol med generell formel:

hvori RX1og R12har den samme betydning som angitt i krav 1 og R10representerer en sekundær eller tertiær C2-C4alkylengruppe, og hvorpå den dannede forbindelse om nødvendig avbeskyttes som gir forbindelsene med formel (1) i hydrohalogenidformen eller i form av den frie base, idet hydrohalogenidet om nødvendig kan behandles med et basisk middel for å danne de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan reageres med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

28. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav l hvori R representerer tetrazolylgruppen, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, R1#R2, R3<T, W, W1 , X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1, reageres med et tri (C1-C4 alkyl)-azidotin, som gir de ønskede forbindelser i form av den frie base som om nødvendig kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

29. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 1 hvori R representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og hvori R2og R3som er forskjellige, hver representerer en rettkjedet eller forgrenet C1-C6alkylgruppe eller en C3-C6c<y>kloalkylgruppe,karakterisert vedat en forbindelse med generell formel:

hvori A, R-l, R2, T, W, W', X og Z har den samme betydning som angitt i krav 1 og R' representerer cyanogruppen, formylgruppen, en gruppe (a), en gruppe (d), en gruppe (e) eller en gruppe (f) og R'3representerer en rettkjedet eller forgrenet Cx- C6 alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, reageres med et halogenid med generell formel:

hvori Hal representerer et halogenatom, og R1'2representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe eller en C3-C6cykloalkylgruppe, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel som gir derivatforbindelsene i form av den frie base som om nødvendig kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk aksepterbart salt.

30. Fremgangsmåte for fremstilling av benzofuran- eller benzotiofenderivatene som angitt i krav 17, 18, 2 0 eller 21, hvori beskyttelsen av den aminfunksjonelle gruppe gjennom-føres ved hjelp av 9-fluorenylmetylklorformat og avbeskyttelsen gjennomføres ved behandling med et sekundært amin.

31. Medikament, karakterisert vedat det inneholder et benzofuran- eller benzotiofenderivat eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 16.

32. Farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat,karakterisert vedat det som aktivt prinsipp inneholder minst ett benzofuran- eller benzotiofenderivat eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 16 i kombinasjon med en passende eksipiens eller farmasøytisk vehikkel.

33. Farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat som angitt i krav 32, som er egnet for behandling av patologiske syndromer i det kardiovaskulære system.

34. Farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat som angitt i krav 32 eller 33, som er egnet for behandling av angina pectoris, hypertensjon, atriell, ventrikulær eller supra-ventrikulær arrytmi, cerebral sirkulasjons-insuffisiens, kardial insuffisiens eller myokardinfarkt, som er komplisert eller ikke-komplisert ved kardial insuffisiens, eller for forebygging av post-infarkt mortalitet.

35. Farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat som angitt i ett eller flere av kravene 32 til 34, som inneholder fra 50 til 500 mg aktivt prinsipp.

36. Anvendelse av minst ett benzofuran- eller benzotiofenderivat eller av et farmasøytisk aksepterbart salt derav som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament egnet for behandling av patologiske syndromer i det kardiovaskulære system.