TWI290920B

TWI290920B - (Aminoalkylbenzoyl)benzofurans or benzothiophenes, their process of preparation and the compositions comprising them

Info

Publication number: TWI290920B
Application number: TW090120633A
Authority: TW
Inventors: Jean Louis Assens; Claude Bernhart; Haudricourt Frederique Cabanel; Patrick Gautier; Dino Nisato
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-22
Publication date: 2007-12-11
Also published as: HUP0302968A3; IL153632A; MA26943A1; AR032892A1; EP1315709A1; CN1246315C; SK288126B6; PL219848B1; CZ2003521A3; HUP0302968A2; FR2813306A1; SK2162003A3; NO20030800L; BR0113425B1; CA2415847C; ES2346291T3; EA200300062A1; OA12359A; IS2821B; SI1315709T1

Description

1290920 A7 B7

五、發明説明本發明大體上係關於新穎雜環衍生物及其製備方法。因此本·發明係關於下列一般式之新穎苯并呋喃或笨并# 吩衍生物，及其醫藥上可接受之鹽：

式中ία 代表選擇性以羥基取代之直鏈或分支(：1-(：5 伸烷基，或A 代表下列一般式之基： —r19—o-r20- {h)

其中Ri9及R20可為相同或相異，各自代表直鏈或分支Cp C4伸烷基， R3〇及R31 —同與其所連接之碳代表羰基，或代表下列一般式之基·· 其中R29代表Ci-Ce伸烷基， τ代表氫SCi-CU烷基， R代表：鲁氰基、羥甲基、甲醯基或四唑基， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1290920 五發明説明（ ♦下列一般式之酯基·· 〇 • t · 0 - R4 (3·) 其中R4代表直鏈或分支CVC6烧基或(：3-0：6環烷基，籲下列一般式之羧基： ί) —C—uR5 其中r5代表氫或鹼金屬原子， ♦下列一般式之醯胺基：

C

其中R6及可為相同或相異，代表氫或直鏈或分支Ci-C4烷基’或&及RT—同代表(：2-(：6伸烷基鏈， •下列一般式之酮基： if —C—Rs (d) 其中R8代表(：「(：4烷基， ♦下列一般式之肟基： -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐〉 1290920 A7 ___B7 五、發明説明（3 ) 一 CH = N - 〇R9 (e) 其中R9代表氫或C1-C4烧基， •下列一般式之羧基··

Ο

-C- 〇-R10- N

(0 其中Rio代表直鏈或分支Ci-C；4作统基，RUR表氫或 C4烷基，R12代表CVC4烷基，或Rn&R12 一同代表C2· C6伸烷基鏈， ♦下列一般式之基：

〇II /〇、 'C-N R. 32 (9) 其中R32及R33可為相同或相異，代表直鏈或分支Ci 烷代表氫、直鏈或分支Cl_C0烷基、CrG環烷基、苄基或選擇性以一或多個選自鹵原子、C「C4烷基或烷氧基之取代基取代之苯基，或Rl代表下列一般式之基： (i) R21-C—〇— Ri2 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格(21Gx撕公爱) 1290920 A7 B7 ___ 五、發明説明（4 ) 其中尺2 1代表直鏈或分支Cl-CU伸炫基及R22代表直鏈或分支Ci-C4烧基，或Ri代表下列一般式之基· —尺23- 〇H 。）其中R23代表直鏈或分支<^-(：6伸烷基， R2及R3可為相同或相異，代表氫、選擇性以一或多個（較佳為1至4個）鹵原子或一個吡咯啶基取代之直鏈或分支 -C[-C6烷基、c3-C6環烷基或下列一般式之基： -R24—0—R25 (k) 其中R24代表直鏈或分支匸厂。*伸烷基及R25代表直鏈或分支CVC4烷基，或I及R3—同代表直鏈或分支C3-ClQ伸烷基，或與其所附著之氮原子一同代表下列一般式之基： …

其中： • R26 ' R27及Rn可為相同或相異，代表氫或直鏈或分支<^-(：4烷基，或 -R26代表氫或直鏈或分支Cl_C4烷基及R27及R28 一同代表直鏈或分支CrC4伸烷基， -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(ϋχ 297公爱]---—--— 1290920 A7 B7 五、發明説明（5 該等選擇，即R2及Rs可為相同或相異及R2&R3一同，在式（1)中係以位於R2及汉3間之符號 '丨表示， / W、W’及Z需為： -當W及W’為相同時代表CH，Z代表_〇-或-S-， -當~代表代表C-R13時，Z代表一 (R13及Ru可為相同或相異，代表氫、鹵原.子、Cr C4烷基或C^C：4烷氧基團）， X代表-0-或-S-，該等苯并呋喃或苯并噻吩衍生物係以單獨異構物或後者之混合物形式存在。特別者，本發明料❹或料4吩衍生物之特徵為A 代表直鏈或分支匕-匕伸烷基。更特別者，本發明笨并❹或笨塞錢生物之特徵為 I代表氫、直鏈或分支CA絲、^^環絲、宇基或選擇性以-或多個選自鹵原子、Ci_c道基或Ci_c道氧農之取代基取代之苯基。 i 更特定而言，本發明係關於下列一般式所示之新穎笨、，呋喃或苯并σ塞吩衍生物： ' 开

- R2 R3 (1-1) 8- 1290920 A7 B7 五、發明説明（6 ) 其中= A代表直鏈或分支<^-(：5伸烷基， T代表氫或Ci-C4烷基， R代表： ♦氰基、經曱基、曱酿基或四。坐基， ♦下列一般式之酯基：

R - ο o ,.MC (a) 其中r4代表c「c6烷基或c3，c6環烷基， ♦下列一般式之羧基： 9 ~C—OR. ° (b) 其中R5代表氫或驗金屬原子， •下列一般式之醯胺基：〇 ·.. N ') \ R；' (c) 其中116及117可為相同或相異，代表氫或直鏈或分支Cr C4烷基，或116及117—同代表(：2-(：6伸烷基鏈， ♦下列一般式之酮基： -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

1290920 A7 B7 五、發明説明（7 ) —C~R8 (d) 其中Rs代表C1-C4烧基’ ♦下列一般式之肟基： ~ CH = N - OR9 (e) 其中R9代表氫或匚^匕烷基， •下列一般式之羧基： (0 -C —〇一 Ri〇—N\Ri2 ....· -其中R1G代表直鏈或分支(：1-〇4伸烷基，Rn代表氫或Cr C4烷基，R12代表CVC4烷基，或Rh及R12 —同代表c2-c6伸烷基鏈，

Ri代表氫、直鏈或分支烷基、C3-C6環烷基、芊基或選擇性以一或多個選自鹵原子、Cl-c4烷基或Ct-a；烷氧基之取代基取代之笨基， R2及R3可為相同或相異，代表氫、直鏈或分支Cl-C6烷基或C3-Cdf烷基，或R2及R3—同代表直鏈或分支C3-cl0伸烷基，該等選擇’即民2及反3可為相同或相異及R2&R3 一同，在式 (1-1)中係以位於I及R3間之符號/表示， -10- 本紙張尺度適用^^冢標準(⑽）A4規格(鄭驗^· 1290920

w、及z需為： -·當W及W’為相同時代表CH，z代表-〇ϋ， ί W代表CΗ而Wf代表C-R13時，ζ代表一 (Ru及可為相同或相異，代表氫、_原子如氣或溴、 C1-C4烷基如甲基或Ci-C4烷氧基團如曱氧基）， X代表-0-或-S-。本發明較佳化合物之類別可以式（丨）化合物表示： " 其中R代表異丙氧基 - 或其中Ri及/或R2及/或代表正丁基 • 或其中X代表-〇-。另一類較佳式（1)化合物為其中

代表苯甲醯基團。同理，特定一類之式（1)化合物為其中實體：

-11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 ~ B7_ ___ 五、發明説明（9 ) 代表4-位以-A-基取代之苯曱醯基團。最後，式（1)化合物其中Ri代表正丁基，A代表伸丙基，. 及112及113相同代表正丁基者可視為較佳者。式（1)化合物可以光學及幾何異構物之形式存在，例如該等化合物為其中112及113與其所連接之氮原子一同代表二乙基1-哌啶基，或其中R代表（e)基。因此，本發明係關於式（1)化合物之單獨異構物及其混合 -物二者，特別是外消旋混合物。本發明亦關於由有機或無機酸所形成之式（1)化合物之醫，藥上可接受之鹽。此種有機鹽之實例可述及草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、曱烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥奈羧酸鹽、號拍酸鹽、己酸鹽（haxamate) '雙伸甲基水楊酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、檸康酸鹽、天冬胺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、衣康酸鹽、乙醇酸鹽、對胺基苯甲酸鹽、谷胺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽及茶碱乙酸鹽，及由胺基酸所形成之鹽如離胺酸鹽及組胺酸鹽。此種無機鹽之實例可述及鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽。 ^ 由於本發明化合物已經證明可抑制或防止心室及心耳的節律失調，已發現其具有顯著藥31特性，特別是抗節律不整特性。本發明化合物大多具有渥漢-威廉（Vaughan- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（1〇 )

Williams)分類之1、2、3及4類電生理特性，其賦予非競爭性之心動徐緩、抗高血壓及抗α -腎上腺素激導及抗/3 -腎上腺素激導特性。此外，大部分該化合物亦具有抗氧化特性、σ受體親和性及促進NO合成的能力。此外，本發明化合物展現對多種荷爾蒙劑之抑制特性，例如血管收縮素II、精胺酸抗利尿激素、神經胜肽Y或内皮素。該等特性可使該等化合物在治療特定心血管系統之病理症候群上非常有用，特別是在心絞痛、高血壓、節律不整 (尤其是心房、心室或心室上節律不整）、或腦循環不足的治療上。同理，本發明化合物可用於治療心官能不足或心肌梗塞（併發或未併發心官能不足），或防止梗塞後死亡。在抗腫瘤方面，本發明化合物可用作抗贅生潛在劑。因此本發明亦關於一種醫藥品，其特徵為包括衍生自苯并呋喃或苯并嘍吩之化合物，或依據本發明之後者醫藥上可接受之鹽。因此本發明亦關於一種醫藥或獸醫用組合物，包括作為活性原理之至少一種本發明化合物結合適當佐劑或醫藥載劑。依據所選擇之投藥途徑，重60公斤之人類的每日劑量係介於2及2000毫克活性原理之間，特別介於50及500毫克活性原理之間。式（1)化合物可依據下列方法製備： A· —在R代表氰基、曱醯基、（a)基、（d)基、（e)基或（f) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明) 基的情況下，使下列一般式之化合物：

(其中R’代表氰基、甲蘼基、（a)基、（d)基、（e)基或（f) 基，且Ri、T及X具有與上述相同之意義）與下列一般式之鹵化物反應：

Hai-C

(3) (其中A、R2、R3、W、W’及Z具有與上述相同之意義，且 ---Hal代表鹵原子如氯或溴），該反應係於路易士（Lewis)酸如氯化鋁、氣化錫、氯化鐵或三氟甲烷磺酸銀的存在下進行，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。通常上述反應係於非極性溶劑如邊化物（例如二氣曱烷或二氯乙烷）中進行，且溫度在及回流溫度之間。 B· —在R代表（b)基的情況下，在鹼劑即鹼金屬氫氧化物 (例如氫氧化鈉）的存在下皂化上式（1)化合物（其中R代表（a) 基），亦即下列一般式之化合物： Ο

(4) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（12 (其中A、Ri、尺2、尺3、尺4、W、Wf、X及Z具有與上述相同之意義），產生自由鹼形式之式（1)化合物（其中R5代表驗金屬原子），該化合物視需要可以強酸如鹽酸處理，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物（其中R5代表氫）。 C · 一在R代表經曱基的情況下’將下列一般式之縮酮：

(5) (其中A、' R2、R3、T、X、W、W，及Z具有與上述相同之意義）以吡啶對曱苯磺酸鹽脫保護，較佳在回流溫度下，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。或者可使用下列方法得到式（1)化合物： D·—在R代表氰基、曱醯基、（a)基、（d)基、（e)基或（f) 基，且R2及相同各代表氫的情況下，以三苯基膦處理下列一般式之疊氮化物：

(其中A、R，、Rl、τ、w、w，、χ&ζ具有與上述相同之意義）而形成自由鹼形式之衍生式（丨）化合物。 E·—在R代表氰基、甲醯基、（a)基、（b)基、（幻基或⑴ -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公爱） 1290920 A7 B7 五、發明説明（13 ) 基，且A代表直鏈或分支(：3-(：5伸烷基或（h)基的情況下，使下列一般式之酮化合物：

(其中"代表直鏈或分支(：3-05伸烷基且Hal、R·、Ri、T、 W、W·、X及Z具有與上述相同之意義）與下列一般式之化合物反應：

(其中R2及R3具有與上述相同之意義），該反應係於驗劑（如鹼金屬碳酸鹽或氫氧化物）或過量鹼形式之式（8)化合物存在下進行，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。通常反應係於環境溫度及溶劑回流溫度間之溫度下，及在極性溶劑（如N，N-二甲基曱醯胺、乙腈、曱乙酮或二甲基硫氧化物）或非極性溶劑（如苯或曱苯）中進行。此外，該反應通常係在催化劑存在下進行，較佳為碘化鈉或碘化甲。最後，在一選擇性形式（其中A代表以羥基取代之C3-C5 伸烷基）中，以下列一般式之化合物取代化合物（7): 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（ 14

W—WV、χ/〜h z (CH2)~CH=CH2 (67) (其中Π’之值為〇或為1至3之整數）宾間氯過苯曱酸反應，虞生下列一般式之環氧化物：

(68) 接著使其如上述化合物（7)般與式（8)之胺反應。由而得到下式化合物：

OH /巳、 (69) F·—在R代表氰基、甲醯基' (a)基、（d)基、（e)基或（f) 基，且R2代表氫或直鏈或分支Ci-C6烷基及R3代表直鏈或分支(：[-0：6烷基的情況下，使下列一般式之胺：

本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4规格(210X 297公愛) 1290920 A7 B7 15 五、發明説明（ (其中A、R·、Rl、Τ、χ ' w、w，及z具有與上述相同之意義）與下列一般式之链： Η (10) (其中R’2代表氫.Ci-C：5烷基）在三乙醯氧基硼氩化物的存在下反應，產生自由鹼形式之所求式（U化合物。式（1)之笨并呋喃或笨并噻吩衍生物，亦即下列一般式者：

(其中A、K、r2、r3 ' τ、w、w，、乂及2具有與上述相同之意義）本身為製備其他式（丨）化合物之中間物。因此下列方法（由該式（1 1)化合物開始）可用以製得所求式（1)化合物，亦即： G•一在R代表（c)基的情況下，使式（11)化合物（當112及/ 或R3代表氫時，先保護胺官能基）較佳在鹵化烴溶劑中且一般在回流溫度下，與自化劑如氣化亞硫醯、光氣或草醯氣反應而產生酿基齒化物，接著較佳在環境溫度下以下列一般式化合物處理之： HN: •Re ' ，8- (12) 1290920 A7 B7 五、發明説明（16 (其中R6及R7具有與上述相同之意義），然後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。 H·—在R代表（a)基的情況下，使式（11)化合物（當心及/ 或R3代表氫時，先保護胺官能基）較佳在鹵化烴溶劑中且一，般在回流溫度下，與齒化劑如氣化亞硫醯、光氣或草醯氣反應而產生醯基鹵化物，接著較佳在環境溫度及回流溫度一 _ 間之溫度下以下列一般式之醇處理之： R4 _ OH (13) (其中R4具有與上述相同之意義），然後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生自由鹼形式之所求式（丨）化合物。 I. 一在R代表（f)基的情況下·· a)若該（f)基為一級二烷胺基烷基類，使式（η)化合物 (當R2及/或反3代表氫時，先保護胺官能基）較佳在極性溶劑如N，N-二曱基曱醯胺中且一般在30及50 °c間之溫度下，與下列一般式之醇反應：

.Ri 1

N —Ri〇——OH (14) (其中Rh及R12具有與上述相同之意義，且R10代表直鏈〇^-(：4伸烷基），該反應係在羰基二咪唑及1，8-二疊氮雙環[5.4.0]-十一-7-烯的存在下進行，然後視需要將所形 -19-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1290920 A7 B7 五、發明説明（17 ) 成之化合物予以脫保護，產生自由鹼形式之所求式（丨）化合物； b)若該（f)基為二級或三級二烷胺基烷基類，使式（11) 化合物（當R2及/或代表氫時，先保護胺官能基）較佳在質子惰性溶劑如i化烴中且一般在介質之回流溫度下，與鹵化劑如氣化亞硫醯反應而產生醯基鹵化物，接著較佳在環境溫度下以上式（14)之醇（其中Rn及R12具有與上一述相同之意義，且R10代表二級或三級C2-C4伸烷基）處理之’然後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生鹵化氫形式或自由鹼形式之式（1)化合物，'該鹵化氫視需要可以鹼劑如鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽處理之，以產生自由鹼形式之所求化合物。在上述方法G、Η及I中，式（10)化合物之胺官能基的保護’亦即R2及/或R3代表氫時的假想保護，可藉由例如以可… 附著一易於移除之基的化合物，特別是氣曱酸9-芴基曱醋’處理之方法而得，而脫保護係接著以二級胺如哌啶或二乙胺’於適當溶劑如N，N-二甲基曱醯胺中處理而進行之0 I-ι·在R代表（g)基的情況下，使下列一般式化合物：

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公茇） 1290920 A7 B7 五、發明説明（18 ) (其中A’、Hal、R[、T、W、W，、X及Z具有與上述相同之意義）與下列一般式化合物反應： R^-NHO—^ * (6〇) 製得下列一般式化合物：

接著使其如上述化合物（7)般與式（8)之胺反應。其他式（1)化合物可用作本發明化合物的合成中間物，特別是氰基衍生物，亦即下列一般式者：

(其中入、111、112、113、丁、\^、〜，、：^及2具有與上述相同之意義）因此可使用下列方法，亦即： J· 一在R代表（c)基（其中1及汉7各代表氫）的情況下，使式（15)化合物在強酸如疏酸的存在下，且一般在環境溫度下水解，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) "一 1290920 A7 ________ B7_ 五、發明説明（19 ) K· 一在R代表四唑基的情況下，使式（15)化合物較佳在貝子惰性溶劑如芳族烴（例如苯及甲苯）中，且通常在介質之回流溫度下與三（C1-C4烷基）疊氮基汀（azidotin)反應，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。另外’式（1)化合物（其中R代表氰基、曱醯基、（a)基、 (d)基、（e)基或⑴基，且心及心相異，各代表直鏈或分支 Ci-C6烧基或環烧基）可由將包括_NHR3基（其中r3非 - 氫）之二級胺轉變成三級胺而製得，其可藉由使下列一般式，化合物：

(其中A、K、R’、τ ' χ、w、w^z具有與上述相同之意義，且R’3代表直鏈或分支CrG烷基或環烷基）與下列一般式之_化物反應：

Hal - R”2 (17) (其中Hal代表鹵原子，較佳為溴；R”2代表直鏈或分支 C6烷基或CrC6環烷基），該反應係在鹼劑如鹼金屬碳酸鹽或氫氧化物的存在下，且較佳在回流溫度下進行，產生自由鹼形式之所求式（1)化合物。當存在有一或多個不對稱碳原子時，上述方法可製得異構物混合物形式之式（丨）化合物。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（20 ) 然而該等異構物之分離形式可藉由使用已知方法，如色層分析法或沉澱法而製得。 L·一依據一或多種上述方法所製得之自由鹼形式之式（1) 化合物接著可視需要，藉由與適當之有機或無機酸反應而轉變為醫藥上可接受之鹽，例如草酸、馬來酸、富馬酸、甲烧石買酸、本曱酸、抗壞血《酸、pam〇ic、號抬酸、己酸、雙伸曱基水楊酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水 --楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、肉桂酸、扁桃酸、檸康酸、天冬胺酸、棕櫚酸、硬脂酸、衣康酸、乙醇酸、對胺基苯曱酸、谷胺酸、苯確酸、對甲苯石黃酸或茶減乙酸’離胺酸鹽或組胺酸，抑或鹽酸、氫漠酸、硫酸、 sulphamic、磷酸或硝酸。式（2)化合物可依據其化學結構，更特定而言係依據尺，基的位置，而以各種方法製得。一 A· -式（2)化合物（其中R’位於5_位且代表氰基、（a)基或 (f)基，且RH4於2-位）可依據下列階段順序製備之： a)下列一般式之氰基衍生物：

CN

X—Η (18) (其中T及X具有與上述相同之意義）在氨的存在下以碘處理之’形成下列一般式之硬衍生物： -23· 本纸張尺度適用中g S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)' -- 1290920 A7 B7 五、發明説明（21 )

CN

X-Η (19) (其中Τ及X具有與上述相同之意義），直下列一般式之苯甲酸衍生物··

(其中Τ及X具有與上述相同之意義）先以驗金屬埃化物及氧化劑如鹼金屬次氯酸鹽（例如次氯酸鈉）處理，接著再以下列一般式之醇處理：尺4 - ΟΗ (21)

(其中R4具有與上述相同之意義），產生下列一般式之蛾衍生物： CO2R4

(其中R4、Τ及X具有與上述相同之意義）； b)使式（19)或（22)之碘化衍生物與下列一般式之乙炔衍 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（22 ) 生物：

(23) (其中1^具有與上述相同之意義）在適當催化劑如纪衍生物 (例如肆（三苯基膦）鈀），及碘化銅的存在下反應，產生所求式（2)化合物。式（22)之酯的製備可視需要依據上述方法進行，但由醯 -基鹵化物形式的式（20)之酸開始，其係以_化劑（如氣化亞硫醯、光氣或草醯氣）處理式（20)之苯甲酸衍生物而製得。 Β.-式（2)化合物（其中ΚΛ位於6-位且代表氰基、（a)基或 (f)基，且Ri位於2-位）可以如下製得： a)使下列一般式之化合物： ΡΛ ·

OH ， (其中T及X具有與上述相同之意義，且R、代表氰基、基或（f)基）在吡啶的存在下與三氟甲烷磺酸的酸酐反應，產生下列一般式之化合物：

X—CH3

(25) 〇—so2cf3 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（23 ) (其中ΚΛ ' τ及X具有與上述相同之意義）； b)使由此形成之化合物與式（22)之乙炔衍生物在適當催化劑如鈀衍生物（例如二氣雙（三苯基膦）·鈀），及酸接受劑如三乙胺的存在下反應，形成下列一般式之化合物：

(其中R、、Ri、T及X具有與上述相同之意義）； c) 然後在二〉臭化爛的存在下，在低於-501的溫度下將式（26)之化合物予以環化，產生下列一般式之雜環化合物：

(27) (其中Ri、T及X具有與上述相同乂意義，且R，，代表氰基或羧基），產生所求式（2)化合物（其中R”代表氰基）或酸（其中 R ”代表竣基）； d) 將該酸以式（21)或式（14)之醇酯化，產生所求式 (2)化合物。 C· 一式（2)化合物（其中R’位於4-位且代表氰基、（a)基或 (f)基，且R[位於2-位）可以如下製得： a) 使下列一般式之化合物： -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290920 A7 B7 五、發明説明（24 ) τ()ΐ0Η —CH3 (28) (其中R、、T及X具有與上述相同之意義）在^比咬存在下與三氟曱烧續酸反應，產生下列一般式之化合物： T-f\T〇~S02CF2 ch3 (29) (其中R、、T及X具有與上述相同之意義）； b) 使由此形成之化合物與式（2 3)之乙炔衍生物在適當催化劑如鈀衍生物（例如二氣雙（三苯基膦）-鈀），及酸接受劑如二乙胺的存在下反應，形成下列一般式之化合物：

(其中R、、Ri及X具有與上述相同之意義）； c) 然後在三溴化硼的存在下將式（3 0)之化合物予以環化，產生下列一般式之雜環化合物：

T

(31) -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（25 ) (其中Ri、Ri、T及X具有與上述相同之意義），即所求式 (2)化合物β 或者式（2)化合物（其中R，位於5-位且代表氰基、（a)基或 (f)基，且R[位於2_位）亦可以如下製得： I· 當R’代表（a)基時： a) 下列一般式之苯曱酸酯：

Ris

X~H (32) (其中τ及x具有與上述相同之意義，且Ri〗代表（&)或（£)基) 先在五氧化磷及六伸甲基四胺的存在下以曱烷磺酸處理，產生下列一般式之曱醯基衍生物：

(其中Rh、T及X具有與上述相同之意義）； b) 接著使該式（33)化合物與下列一般式之醋反應： R —CH—C02 C4 Hg —t 巳r (34) (其中Rl具有與上述相同之意義），產生下列一般式之化合 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（26

R1 —CH——CO2C4H9—t (其中Ri、R15 ' T及X具有與上述相同之意義）； c) 以甲酸或三氟乙酸處理該式（35)之酯，產生下列一般式之酸

I

R 1—CH—C〇2H (其中Ri、R15、T及X具有與上述相同之意義）； d) 在苯續酿氣或對甲苯續醜氯及酸接受劑如三乙胺的存在下將該化合物（3 6 )環化，產生所求式（2)化合物。 II. 當R’代表氰基時： a) 下列一般式之曱醯基衍生物：

X—ch3 (其中Hal、T及X具有與上述相同之意義）先在適當催化劑本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（27 ) 如鈀衍生物（例如肆（三苯基膦）-鈀）的存在下以氰化鋅處理，產生下列一般式之化合物：

CN

〇 ϋ—Η (其中Τ及X具有與上述相同之意義）； b) 接著以氯化鋰將該式（38)化合物去甲基化，產生下列一般式之化合物：

CN

(其中T及X具有與上述相同之意義）； c) 然後以下列一般式之酯： R —C02 R4 (其中1及114具有與上述相同之意義）在鹼劑如鹼金屬碳酸鹽的存在下處理該式（39)化合物，產生下列一般式之化合物： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（28 )

(其中Ri、R4、丁及X具有與上述相同之意義）； d)及e)該式（41)之酯在鹼劑如鹼金屬氫氧化物的存在下一予以皂化，所得之酸在苯磺醯氣或對曱苯磺醯氣，及酸接受劑如三乙胺的存在下予以環化，產生所求化合物。，式（2)化合物（其中R’位於7-位且代表氰基、（a)基或（f) 基，且位於2-位）可依據下列階段順序製備之： a) 下列一般式之醇： ~〇Γ〇Η X—Η I Rl6 (42) (其中Rl6代表氰基或甲醯基，且T及X具有與上述相同之意義）在鹼金屬氫化物的存在下以曱基碘處理，產生下列一般式之化合物：

(43) (其中R16、T及X具有與上述相同之意義）； -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（29 ) b) 使由此形成之化合物與三氟曱烷磺酸酐反應，形成下列一般式之化合物：

(44) (其中R10、T及X具有與上述相同之意義）； Ο 由此形成之化合物在適當催化劑如鈀衍生物（例如二氯雙（三苯基膦）-纪）的存在下，以式（23)化合物而產生下列一般式之化合物

C = C~Ri χ—CH3 (45) (其中Ri、R16、丁及X具有與上述相同之意義）； d) 接著使由此形成之該式（45)化合物： •當Ri6代表氰基時，與氯化鋰反應而形成所求式（2) 化合物（其中R’代表氰基）；籲當Rl 6代表曱醯基時，在氧化錳及乙酸存在下與鹼金屬氰化物反應而產生下列一般式之化合物：

co2ch3 (46) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（ (其中Ri、T及X具有與上述相同之意義），以氯化鋰將其環化而產生下列一般式之酯及酸之混合物：

(其中Ri、X及T具有與上述相同之意義，且R口代表〜甲氧羰基或羧基），該混合物在強酸如硫酸的存在下以曱醇處理，產生所求式（2)化合物（其中R，代表曱氧羰基）。其他式（2)化合物，亦即式（2)化合物（其中R，位於7_ 位且代表（a)基，但曱氧羰基除外，或（£)基）可藉由在驗劑如鹼金屬氫氧化物的存在下皂化式（2)之酯 (其中R位於7-位且代表甲氧幾基）而產生鹽，其以強酸如鹽酸予以酸化而產生7 ·羧基苯并峡喃衍生物，其以式（14)之醇或下列一般式之醇酯化： R丨4 - OH (48) (其中R’4代表C^C：6烷基或c3-c6環烷基），產生所求式（2)化合物。式（2)化合物（其中R，代表甲醯基）可以草醯氣氧化下列一般式之醇：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) iU規格（21〇 X 297公爱） 1290920 A7 B7 五、發明説明（31 _ hoh2ct I 4-R1 丁 A (49) (其中Ri、X及T具有與上述相同之意義、）產生所求化合物而製備之。 ’ 式（2)化合物（其中R’代表式（e)之肟基）可將下列一般 -- 式之醛：

(其中R i、X及T具有與上述相同之意義）在酸清除性溶劑如吡啶中以下列一般式之化合物處理： R9 -〇 - NH2 (51) (其中R9具有與上述相同之意義）（可選擇性以其鹽之形式），形成所求化合物而製備之。式（2)化合物（其中R’代表式（d)之酮基）可將下列一般式之酸：

H02C W (52) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） l29〇92° 明説明（32 ) (其中Ri、T及X具有與上述相同之意義）以鹵化劑如氣化亞硫醯或草醯氣處理，然後使由此形成之醯基南化物與下列一般式之鎘衍生物反應·· (Rs)2 Cd (53) (其中Rs具有與上述相同之意義），產生所求化合物。式（3)化合物為已知產物或可以己知方法製備之產物。例如式（3)化合物（其中A代表C3-C5烧基）可依據下列階段順序製備之： a) 在路易士酸如氣化鋁的存在下以乙醯氣將下列一般式之化合物醯基化：

(其中A，' Hal、W、W·及Z具有與上述相同之意義），形成下列一般式之化合物··

(其中A’、Hal、W、W·及Z具有與上述相同之意義）； b) 先在鹼金屬氫氧化物的存在下使式（55)化合物與溴反應，接著再與強酸如鹽酸或硫酸反應，產生下列一般式之酸： -35- ^紙張尺度國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） !29〇92〇

A7 B7 五、發明説明（ 33 )

HO2C

Hai (56) (其中A’、Hal、W、W，及Z具有與上述相同之意義）； Ο 將式（56)之酸或其酯（以例如氣化亞硫醯處理而得）予以酯化，該酯化反應係以下列一般式之醇進行：

Ru - OH (57) (其中R1S代表Ci-C4烧基）而產生下列一般式之g旨：

Rl8〇2

A 一 Hal (58) (其中A’、Hal、W、W’及Z具有與上述相同之意義）； d) 在鹼劑如鹼金屬碳酸鹽的存在下以式（6)之胺將式 (58)化合物予以胺基水解，形成下列一般式之化合物：

Rl8〇2〇 yv_w'. j文a—xz /R2\ R3· (59) (其中A，、R2、R3、R18、W、W’及Z具有與上述相同之意義）； e) 以鹼劑如鹼金屬氫氧化物將式（5 9)化合物予以息化而形成下列一般式之酸： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱） 1290920 A7 B7 五、發明説明（34 )

HO2C xz /Rf.

•N (60) (其中A’、R2、I、W、W’及Z具有與上述相同之意義）； f) 使其與南化劑如氯化亞硫醯、光氣或草醯氯反應而形成所求化合物。式（5)化合物之製備可由式（1)之酯（其中R代表（a)基）開始，藉由下列方法： (a) 在介質之回流溫度下，在對甲苯磺酸的存在下以乙一醇處理該式（1)之醋，形成下列一般式之縮酮：

(61) (其中八、111、112、：^3、；^4、丁、\、\^、\^’及2：具有與上述相同之意義）； (b) 以驗金屬氫化物如IS氫化經，在溶劑如謎中還原該式（61)化合物而產生所求化合物。式（6)化合物之製備可藉由使下列一般式之酮化合物：

(62) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（35 ) (其中A、Ha卜R，、Ri、τ、X、w、w，及z具有與上述相同之思義）與疊氮化納在蛾化四丁基錄的存在下反應，形成所求化合物。式（7)化合物之製備可由式（2)化合物開始，藉由使該式 (2)化合物與下列一般式之二齒化物反應：

(其中A’、Hal、w、W，及Z具有與上述相同之意義，而 Hal’代表鹵原子如氯或溴，較佳為溴），該反應係於路易士酸如氣化鋁、氣化錫、氯化鐵或三氟甲烷磺酸銀的存在下進行，產生所求式（1)化合物。或者式（7)化合物（其中R，代表（a)基或（f)基）可藉由在鹼劑（一般為鹼金屬氫氧化物）的存在下皂化式（7)之酯，其中 R’代表-co2r”4(其中R%代表Ci_Ci〇烷基或c3_C6環烷基）；以強酸如鹽酸處理所形成之鹽；使所形成之酸與鹵化 d如草g*乳反應’最後以式（13)或（μ)之醇§旨化所形成之醒基i化物，得到所求化合物。同理式（62)化合物可藉由與上述合成式（7)化合物相同之方法製備之。式（63)化合物之製備可藉由以適當試劑（如氯化亞硫醯、光氣或草酿氣）齒化式（56)之酸，產生所求化合物。上述各方法所涉及的其他起始化合物或中間物大多為已知化合物或可藉由已知方法製備的化合物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公爱） 1290920 A7 __ B7 1、發明説明（36 ) " 例如式（8)之胺已知揭示於υ5 4 83 1 054或EP 471 609 等專利，或可藉由其中所揭示方法製備之。苯开呋喃或苯并噻吩衍生物係已知者，包括胺基烷基苯曱醯基鏈且在同素環上有各種取代。該等化合物已揭示於如下列專利或專利申請案中：Ep 65 1 998、Ep 657 162、 WO 95/105 13或則97/25〇33，其中述及該等化合物具有抗膽固醇血症、凝血蛋白抑制或雌激素拮抗特性，或對骨質流失具抑制特性。事實上，如本發明中所述現已發現苯并呋喃或笨并噻吩何生物，包括胺基烷基笨甲醯基鏈及其他基團經由一個碳原子連接至雜環者，具有高度優異之藥理特性，尤其是抗即律不整特性，同時具有極佳之代謝穩定性，高接受之溶解度及絕佳之經口投藥生物利用性。以下為測定本發明化合物對心缸管系統方面《特性的藥理試驗結果。 ^ I· 心室節律不签本試驗之目的為測定本發明化合物對再灌流所帶來之節律不整的保護能力。為此目的，使用Manning a s 寺人在Clrc· Res·，1984，红，545048中所報告的方法，並修改為如下·· 首先將分批之大鼠以戊巴比妥鈉鹽麻醉（6〇毫克/公斤經腹膜内途徑），然後將其插管並協助維持呼吸。接著將靜脈内投藥用導管插入其右頸靜脈，投予靜脈内劑ΐ的欲研究化合物，5分鐘後將結紮圈環繞於左前 -39- ^纸張尺度適财國國家料(CNS) Α4規格(21Qχ 297公爱） 1290920 A7 B7 五、發明説明（37 ) 下冠狀動脈緊鄰其發源處。怒後拉扯結紮圈兩端使該動脈封閉5分鐘，以引發舒解壓力所導致的再灌流。然後評估此再灌流所引發的節律不整。以經口途徑進行類似試驗。在此情況中，欲研究化合物係在結紮左前下冠狀動脈前120分鐘時投藥。該等試驗結果顯示本發明化合物顯著地保護了受試動物，經靜脈内途徑0.3至10毫克/公斤，經口途徑10至 90毫克/公斤之劑量下其保護'範圍高達1〇〇%。 II.抗腎上腺素激導特性本試驗之目的為測定本發明化合物降低由脫羥腎上腺素所引發的血壓上升（抗-α效果），以及由異丙腎上腺素所引發的心跳加速（抗-/3效果）之能力，該試驗係於事先以戊巴比妥及氯醛糖麻醉之狗進行。首先測定使每隻狗動脈壓增加25至40 mmHg之脫羥腎上腺素劑量（5或10微克/公斤），及使心跳增加60至120 心跳/分鐘之異丙腎上腺素劑量（0.9或1微克/公斤）。每10分鐘注射如此測定之脫羥腎上腺素及異丙腎上腺素劑量之一，獲得2次連續參考反應後，經靜脈内途徑投予一劑欲研究之化合物。抗-α效果記錄本發明化合物在該引發的高血壓中造成之下降相較於注射該化合物前所獲得之參考高血壓（約 100 mmHg)之百分比。 • 抗-/3效果 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1290920 A7B7 五、發明説明（38 ) 記錄欲研究之化合物在該引發的心跳加速中造成 .之下降百分比。該等試驗的結杲顯示在1至10毫克/公斤的不同劑量下，本發明化合物展現抗-α及/或抗-/5效果，反應在引發的高血壓及/或引發的心跳增加中50%至實際上 100%範圍之下降。 III·心耳纖維顫動本試驗之目的為評估本發明化合物對麻醉之狗之永久性刺激迷走神經所誘發之心耳纖維顫動的效果，其係依據 Circulation，199?，88，1030-1044 所述方法進行。在一段持續的心耳纖維顫動期間以1 〇分鐘靜脈内緩慢注入投予3至10毫克/公斤累計劑量之欲研究化合物。在10毫克/公斤劑量下，本發明化合物一般可使心耳纖維顫動100%轉變為心竇節律，且在50至100%的個例中可防止其再發。在該劑量下，可觀察到不同心週期基準值之心週期及心耳有效性反拗期有顯著增加0 IV.對神經荷爾蒙之抑制效杲本試驗之目的為尋找本發明化合物在清醒大鼠中對於由各種胜肽如，降腎上腺素（NA)、血管收縮素II(A-II)、精胺酸抗利尿激素（AVP)、神經胜肽Y(NPY)或内皮素（ET)，所誘發之血管收縮效應，以及對於由異丙腎上腺素（Iso)所誘發之心跳過速效應的抑制效果。試驗前24小時時，在平均約300克重之雄性Sprague -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝

1290920 A7 B7 五、發明説明（39 )

Dawley大鼠中植入一動脈導管（右頸動脈）用於測量動脈壓，及一靜脈導管（右頸靜脈）用於注射欲研究之產為。-人日將大鼠置於圓同狀籠中，使動脈導管經由一擺錘上之旋轉關節連接至一壓力感應器。該壓力感應器本身則連接至一用以記錄動脈壓之複圖器。然後調查本發明化合物經由靜脈内途徑對Να (1微克/ 公斤）、Α-ΙΙ (1〇〇微克/公斤）及AVP (40微克/公斤）於 3、10及30毫克/公斤或1·3至1〇毫克/公斤之劑量分別所誘發之血管收縮效應，及ΝΥΡ (6微克/公斤）及ΕΤ (〇·5微克/公斤）於1〇毫克/公斤之劑量所誘發之血管收縮效應，或Iso (1微克/公斤）於1〇毫克/公斤之劑量所誘發之心跳過速效應的作用。首先，使各種胜肽溶解於0.9%生理鹽水中，並使欲研究之化合物溶解於適當溶劑中。接著在靜脈内投予0·1毫升/公斤欲研究化合物之溶液或溶劑前30及10分鐘時，以大丸藥注射〇.05 毫升/公斤之該等胜肽。接著在靜脈内投予欲研究化合物後10、30 ' 60及120分鐘時重複注射該等胜肽。依據欲試驗之化合物作用期間，該等注射可選擇性以每 30分鐘延伸，但總共不超過5小時。然後藉由於不同時間測量胜肽激動劑所誘發之最大效應與動脈壓基值間之差異，評估投予特定胜肽後動脈壓之變化。所得結果顯示ΝΑ、Α-ΙΙ、AVP、ΝΡΥ及 Ε丁分另誘發45士3、40土3、30土2及34±4 mmHg之動脈壓增加，及Iso誘發209±7每分鐘心跳之心跳增加。此 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（40 ) 外’觀察到本發明化合物以劑量依存方式拮抗NA、A-II及AVP誘發之血管收縮效應。其亦拮抗NPY及ET誘發之效應及Iso誘發之心跳增加。在最高劑量，15分鐘後所得之最大抑制介於40至80%間，作用期間至少大於或等於30分鐘。 V.毒性事實證明本發明化合物的毒性與其治療用途可相容。本發明醫藥組合物可以任何適當形式用於人類或獸醫治療的投藥。例如，本發明醫藥組合物可調配用於口服、舌下、皮下、肌肉.内' 靜脈内 '經皮或直腸内投藥。關於投藥單位，後者可採例如錠劑（包含糖衣錠）、膠囊（包含硬明膠膠囊）、粉劑、懸浮液' 漿液或粒劑用於口服投藥，栓劑用於直腸内投藥，或溶液或懸浮液用於非口服投藥。每投藥單位之本發明醫藥組合物可包含例如，50至 500毫克重量計之活性成分用於口服投藥，50至200毫克活性成分用於直腸内投藥，及50至1 50毫克活性成分用於非口服投藥。取決於所選擇之投藥途徑，本發明醫藥或獸醫藥組合物係藉由組合至少一種式（1)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及適當佐劑，後者可由例如，至少一種選自下列物質之成分組成：乳糖、澱粉、滑石、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸、膠狀二氧化矽、蒸餾水、苯甲醇或甜味劑。當該組合物為錠劑時，後者可經處理使具有持續或延 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（42 )

熔點：178-182°C C· 2-曱基-4-羥基〇-碘笑甲醅使7克（46毫莫耳）上一階段所得化合物、ι25毫升曱醇、 3 ·68克（2當量）氫氧化鈉及15.87克（2.3當量）碘化鈉之混合物回流。於回流下，在約3 0分鐘内加入115毫升包含約4% 活性氯之次氯酸鈉溶液。繼續回流丨5分鐘，然後然後令混合物回溫至環境溫度。加入92毫升10%硫代硫酸鈉，接著加入20.7毫升濃鹽酸。以二異丙醚進行萃取，然後以水洗滌至中性pH。如此可得13.34克粗製形式之所求化合物。產率：定量熔點：143°C至150°C間 D· 2 -曱基-4-經基-5-蛾苯曱酸乙醋使13.3克上一階段所得化合物與250毫升包含2.5毫升硫酸之無水乙醇混合。使混合物回流60小時並濃縮至乾燥，殘餘物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水、以碳酸氫鈉溶液、以水及以氣化鈉溶液洗條。然後加熱萃取物使其溶解於己烷中。以濾紙過濾混合物以除去油性不溶物質，冷卻渡液並渡除產物而產生2 · 7 9克所求產物。濃縮遽液並以二氧化矽進行層析（洗提液：二氣甲烷），產生額外的2.12克所求產物。如此可收集4.91克所求產物。產率：34.9%

熔點：131-134°C -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1290920 A7 B7 五、發明説明（43 ) E. 2-丁基-6 -甲基-1-苯并呋喃羧酸乙酯由4.91克（16毫莫耳）上一階段所得化合物與5〇毫升n，N-二曱基甲醯胺製備反應介質，於其中添加2.66克正己炔、 19毫升旅啶、0.340克二氣雙（三苯基膦）把及〇〇87克蛾化銅。混合物於9 0 °C加熱2小時’冷卻並濃縮。以乙酸乙画旨進行萃取，以稀鹽酸然後以水洗滌萃取物。接著以二氧化碎層析（洗提液· 50/50^ —乳曱烧/己烧）進行純化。如此可收集2.87克所求化合物。產率：68.9% F· 2- 丁—1-6'曱基-3-Γ4-Π -溴丙基）茉曱醯基1-1-笨并呋喃-5-羧酸乙酷在低於15 °C之溫度下添加於25亳升l，2-二氣乙烧中之 2.87克（11毫莫耳）上一階段所得化合物至於70毫升二氯乙烷中之2.68克（16.5毫莫耳）氣化鐵。然後仍在低於15^之 -- 溫度下添加於25毫升1,2 -二氣乙院中之4.32克（16.5毫莫耳）4-(3-溴丙基）苯曱醯氣。混合物於環境溫度下擾拌18小時，然後傾倒於冰/水混合物上。以二氯甲烷進行萃取，然後先以水洗滌至中性pH，接著以氣化鈉溶液洗滌。然後以二氧化矽層析（洗提液：70/30二氯甲烷/己烷）進行純化。如此可得2.72克所求化合物。產率：50.9% G· 丁基-6-甲基-3-「4-「3-(二丁胺基）丙基1 : 苯曱醯基1 -1 -苯并呋喃-5 -羧酸乙酷將2.7克（5.56毫莫耳）上一階段所得化合物溶解於6〇毫升 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（44 ) 乙腈中，添加I.43克（11.1毫莫耳）二丁胺、0 8；33克（J當量）碘化鈉及2.31克（16·7毫莫耳）碳酸鉀至該反應介質。使混合物回流18小時並傾倒入水中。以乙酸乙酯進行萃取，然後以水及氯化鈉溶液進行洗滌。然後以二氧化矽層析（洗提液：98/2/0.1二氯曱烧/甲醇/20%氧水）進行純化。一m得2. 〇 5 2克所求化合物。 C 專率：69.14% / daArv ^ 下列化合物係以類似上述之方法製備： 2-丁基-6-甲基-3-[4-[3·(二丁胺基）丙基]苯甲醯基卜^苯并呋喃-5-羧酸甲g旨（實施例2)。產率：84.4% 2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯曱醯基苯并呋喃-5-羧酸異丙施例3) % 產率：87% 實施例4 一丁棊-(S-甲基丨4-丨3-(二丁胺基）丙基卜蓋甲g基卜1-苯并呋喃羧酸乙酯蕈酸鹽於得到完全溶解所需之量之無水乙醇中導入1.997克 (3.74毫莫耳）2-丁基-6_曱基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯甲醒基]-1-苯并呋喃-5-羧酸乙酯。然後添加0.337克（1當量）草酸。濃縮混合物至乾燥及由乙醚磨碎。濾除產物並乾燥。如此可得2克所求草酸鹽。產率：85.7% -47- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1290920 A7 B7 ) 五、發明説明（45

熔點：158-160°C 下列化合物係以類似上述之方法製備： 2-丁基-6·曱基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]-笨曱醯基卜^笨并呋喃〇-羧酸曱酯草酸鹽（實施例5) 產率·· 83.8%

熔點：164-166°C 2-丁基-6 -曱基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]-笨曱酸基]_^笨并呋喃-5-羧酸異丙酯草酸鹽（實施例6) 產率：85%

熔點：104-106°C 實施例7 2-丁基-3-丨4-丨3-(二丁胺基）丙基1笨甲敌莘卜 1-苯并峡淹-5-致酸異丙薛富禹接轉於300毫升乙腈中導入Μ .67克（約30毫莫耳）2_ 丁基.3-臭丙基）本甲g遊基]-1-苯并p夫£?南幾酸異丙g旨、 11.72克（3當量）二丁胺、4.53克（1當量）碘化鈉及12 63克 (3當量）碳酸卸。使混合物回流1 8小時，然後蒸發。以二乙趟溶取殘餘物，接著以水及飽和氣化鈉溶液進行洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：100/3/0.2二氯曱烷/曱醇/氨水）進行純化’產生11.5克（產率：72%)自由驗形式之所求化合物。然後使0.533克如上所得驗性產物溶解於2〇毫升丙酮中，並加入0.116克（1當置）¾馬酸。使混合物蒸發，以二乙謎溶取殘餘物。濾除產物並真空乾燥。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1290920 A7 B7 46 ) 五、發明説明如此可得所求富馬酸鹽。

熔點：132-134°C 下列化合物係以類似上述之方法製備·· 2-丁基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯甲醯基]-1-苯并呋喃·5· 羧酸異丙酯草酸鹽（實施例8)

熔點：13 1-133°C 2-丁基-6-曱基-3-[4-[3-( 丁胺基）丙基]-苯甲醯基μι·苯并味喃-5-竣酸異丙酯草酸鹽（實施例9) N.M.R.(核磁共振）光譜（2〇〇 mHz) 溶劑：DMSO(二曱亞石風）於2.5 ppm 5(ppm) : 〇·6至 1.7 ;未解析峰；20H、4CH3、4CH2 1.85 ;多峰；2H、CH2 2.6 ;單峰；3H、CH3 2.6至3 ;未解析峰；8H、2CH2、2NCH2 5 ;七峰；1H、OCH 6.1 ;寬單峰；2C〇〇H、D〇H 7.2至7.9 ;未解析峰；6H、芳族1H 實施例1 0 h丁基丨4-丨3_(二丁胺基）丙基丨芏甲醯某卜 1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯於100毫升乙腈中導入5克（0.01毫莫耳）2-丁基-3-[4-(3-溴丙基）苯甲醯基]-卜苯并峡喃-5-羧酸甲酯、2.58克（〇.〇2 毫莫耳）二丁胺、1·5克（0.01莫耳）碘化鈉及4 18克（3當量）碳酸鉀。使混合物回流約2 0小時並以二乙謎萃取，萃取物 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公釐) 1290920 A7 B7 五、發明説明（47 以水洗滌二次然後以飽和氯化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：98/2/0.1二氯曱烷/曱醇/氨水）進行純化。如此可得4克所求化合物。產率：79% 實施例11 h丁基_3_丨4-丨3-(二丁胺基）丙基1苯曱醢基卜 1-苯并呋喃-5-羧酸鹽酸鹽於環境溫度下持續攪摔由4克2-丁基-3-[4-[3-(二丁胺基) 丙基]苯曱醯基]-1-苯并呋喃羧酸曱酯、0.632克（2當量）氫氧化鈉、66毫升二噁烷、13毫升水及13毫升甲醇所成之反應介質4小時。蒸發混合物，以水溶取殘餘物，添加稀鹽酸至pH = 4。以氣仿進行萃取，萃取物以水及飽和氣化鈉溶液洗條。然後以二氧化矽層析（洗提液：95/5二氯曱烷/曱醇）進行純化’產生2.3克（產率：59.2%)所求化合物。使2.3克如上所得化合物溶解於乙酸乙酯，逐滴添加鹽酸於乙酸乙酯中之混合物直至pH為酸性。蒸發乙酸乙酯，以二乙醚溶取殘餘物並濾除沈殿物。如此可得2.18克所求鹽酸鹽。產率：88.2%

熔點：147-149°C 下列化合物係以與上述相同之方法製備： 2-丁基-6-曱基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯曱醯基]-卜苯并吱喃-5-羧酸草酸鹽（實施例12) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（48

熔點：13 8°C 實施例13

二丁胺基）丙基】笨甲醢基卜并峡喃-5-翔蘊腚獯醯II 使〇·0克（7.1宅莫耳）2-丁基-3-[4-[3_(二丁胺基）丙基]苯曱醯基]-1-苯并呋喃_5•羧酸溶解於5〇毫升丨，2-二氣乙烷中。接著添加10毫升氣化亞硫醯並使混合物回流3小時。法、發w 5物而產生粗產物，再使其溶解於5 0毫升包含1 〇毫升氨水之二氯乙烷中。反應介質維持於環境溫度.15小時，然後蒸發。以二乙謎浴取殘餘物，並以水及氯化鈉溶液洗滌該溶液。接著以二氧化矽層析（洗提液：95/5/0.1二氣曱烷/曱醇/ 氨水）進行純化，產生1.9克（產率：54%)自由鹼形式之所求化合物。接著使如上所得之丨.9克（3·9毫莫耳）鹼性化合物溶解於二乙醚中，添加鹽酸於二乙醚中之溶液並蒸發混合物。如此可得1.6克不定形粉末形式之所求鹽酸鹽。產率：78% N.M.R·光譜（2〇〇 MHz) 〉谷劑· DMS〇K2.5ppm DOH於3 · 3 3 ppm 占（PPm) : 0.7 ;三峰；3H、CH3 0·8 ;三峰；6H、2CH3 1.2 ;多峰；6H、3CH2 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1290920 A.7 B7 ____ 五、發明説明（49 ) 1.5 ;多峰；6H、3CH2 1.95 ;多峰；2H、CH2 2.7 ;三峰；4H、2CH2 2.9 ;多峰；6H、3NCH2 7至8 ;未解析峰；9H、C〇NH2 7芳族Η 10.2 ;寬單峰；1Η、ΝΗ + 實施例14 2-丁基-3-丨4-丨3“二丁胺基）丙基〗笨甲醢基卜 &Ν-二甲基-1-苯并呋喃-5-羧醯胺萆酸鹽使2.8克（5.3毫莫耳）2-丁基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯曱Si基]-1-苯并吱喃-5-竣酸溶解於50毫升二氣乙烧中。添加10毫升氯化亞硫醯並使混合物回流3小時。蒸發混合物，所形成之醯基氯溶解於40毫升二氯甲烷中，於5°C以二甲胺氣體使該溶液飽和。於環境溫度下攪拌 1 5小時並使混合物溶解於水中。以萃取分離之，水層以二氣曱烷萃取。接著以水及氯化鈉溶液洗滌二氣甲烷萃取物，然後以二氧化矽層析（洗提液：98/2/0.2二氣甲烷/曱醇 /氨水）進行純化，產生2克（產率：68%)自由鹼形式之所求化合物。然後使1.82克（3.3毫莫耳）如上所得之鹼性化合物溶解於無水乙醇中，添加溶解於無水乙醇中之0.296克（3.3毫莫耳）草酸。蒸發混合物，殘餘物由二乙謎中結晶。接著遽除產物然後真空乾燥。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290920 A7 ____B7 五、發明説明（SO ) 如此可得1.65克所求草酸鹽。產率：78%

熔點：77-79eC 實施例15 U基-3-丄4-(2•胺基乙基）笨甲醯基卜笨并呋喃-5-羧酸甲酯 A· 2-丁基-3_[~4-(2-春氣基乙基）笨曱醯基1-1-笨并呋喃-5-羧酸甲酷於包含20毫升N，N-二曱基曱醯胺的10毫升乙腈中導入 1.99克（5毫莫耳）2-丁基-3-[4-(2-氯乙基）苯曱醯基]-1-苯并呋喃-5-羧酸曱酯、0.650克（10毫莫耳）疊氮化鈉及0.180 克（約0.5毫莫耳）碘化四丁銨。使混合物回流20小時，然後以水稀釋。以二乙醚進行萃取’萃取物以水洗條二至三次，然後以餘和氣化納溶液洗滌。然後以二氧化矽層析進行純化，使用二氯甲烷作為洗提液。如此可得1.80克所求化合物。產率：89%

熔點：60-62°C Β· gJ基胺羞^基）笨甲醯某μι-笨#咭喃-5 -羧酸甲酯將1.3 7克（約3.4毫莫耳）前段中所得化合物溶解於丨5毫升四氫呋嗝中。以冰/水混合物使溶液冷卻，逐份添加〇89克二本基膦。移除冰冷浴，混合物於環境溫度下攪拌3小時。 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（51 ) 添加1耄升水，混合物於環境溫度下攪摔丨6小時。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物，溶液以水及飽和氣化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：1〇〇/7/〇 5二氯曱烷/ 曱醇/氨水）進行純化。如此可得1.17克所求化合物。產率：91% 實施例1 6 基-3-丨4-丨2-(二丁胺甚）乙基〗笑甲趄篡卜 1-苯并哇喃-5-羧酸甲酷於氬氣下使1.12克（約3毫莫耳）2-丁基-3-[4-(2-胺基乙基) 苯甲醯基]-1-苯并唉喃-5-羧酸曱酯及0.648克（約9毫莫耳）丁醛溶解於40毫升二氣甲烷中。一次全部加入1.91克（9毫莫耳）三乙醯氧基溴化氫，混合物於環境溫度下攪拌丨8小時。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物。接著以碳酸氫鈉溶液、水及最後以飽和氯化納溶液洗條該溶液。然後以二氧化矽層析（洗提液：100/0.5/0.15二氣曱烧/曱醇/氨水）進行純化。如此可得1.0 16克所求化合物。產率：69% 實施例1 7 2-丁基-3-丨4-丨2-(二丁胺基）乙基〗笨甲殖基卜卜笨并呋喃-5-羧酸於300毫升二噁烷中導入15·5克（31·7毫莫耳）2_ 丁基-3-[4-[2-(二丁胺基）乙基]苯曱醯基]-1-苯并吱σ南-5-緩酸曱 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱）

裝

1290920 A7 B7 ____ 五、發明説明（52 ) §旨、60毫升水及60毫升甲醇。然後添加2.59克氫氧化鈉，混合物於環境溫度下攪掉約 20小時而形成鈉鹽形式之所求化合物。蒸發混合物，以水溶取殘餘物並以稀鹽酸酸化該溶液至pH = 5-6。以乙酸乙酯進行萃取，萃取物以飽和氯化鈉溶液洗滌。如此可得18克粗製形式之所求化合物。實施例18 2 -丁基-3-丨4 -丨2-(二丁胺基）乙基〗苯甲殖基卜 1-笨并呋喃-5-羧酸異丙酯蕈酸鹽於50毫升二氯乙烷中導入3.3 3克2-丁基-3-[4-[2-(二丁胺基）乙基]苯曱醯基]-1-苯并呋喃-5-羧酸及5毫升氣化亞硫醯。使混合物回流2小時並蒸發。以二乙醚溶取殘餘物並再度蒸發溶液。以50毫升異丙酮溶取殘餘物並使混合物回流16小時。蒸發混合物，以碟酸氫納溶液溶取殘餘物。以二乙醚進行萃取，萃取物以二氧化矽層析（洗提液：iOO/2/O.i二氯曱烷/ 曱醇/氨水）純化，產生1.63克（產率：53.5%)鹼形式之所求化合物。於丙酮中導入1.5 8克如上所得之鹼性化合物及0.2 70克草酸。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物並濾除產物。然後使其真空乾燥。如此可得1.29克所求草酸鹽。產率：68.5%

熔點：148-151°C -55- 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920

AT

實施例1 9 U基丨4-丨3-(二丁胺基）丙基〗茉甲醯苯并呋鳴-5-羧酸袅丁酯蕈酸鹽使1.58克（3毫莫耳）2-丁基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]笨甲醯基]-1-苯并呋喃-5-羧酸溶解於3〇毫升二氣乙烷中，添加6 I升氣化亞硫3^。使混合物回流3小時並蒸發，殘餘物以二乙_溶取三次。所得粗產物再以30毫升異丁醇溶取並回流15小時。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物β以稀碳酸鉀溶液、水及最後以氯化鈉溶液洗滌該溶液。接著以二氧化矽層析（洗提液· 96/4/0.1二氯甲烷/曱醇/氨水）進行純化，產生鹼形式之所求化合物。然後將1 · 5克（2.6毫莫耳）如上所得之鹼性化合物溶解於然水乙醇中，並添加於無水乙醇中之〇23 1克草酸。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物。接著濾除產物並真空乾燥之。 . 如此可得1.22克所求草酸鹽。產率：73% 熔點：105-107Χ：實施例2 0 U基丨心丨3-(·二丁胺基）丙基】苯甲趄基卜 i-苯并呋喃羧醴環丁酯草路费於50毫升甲苯中導入3.21克（65.3毫莫耳）2 -丁基-3-[4_ [Je(— 丁胺基）丙基]笨曱醯基]-1-笨并咬锋_5-竣酸。然後 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290920

AT _ B7 五、發明説明（54 ) 於環境溫度下加入於10毫升曱苯中之2毫升草醒氣。於環境溫度下攪拌混合物，然後於8(TC下加熱2小時。混合物)辰縮至乾燥’以二乙醚溶取殘餘物。混合物再度濃縮至乾燥’以5 0耄升二氯乙烧溶取所得粗產物。然後添加〇·518克（71.8毫莫耳）環丁醇及0.568克（71·8毫莫耳比咬。混合物於環境溫度下攪拌72小時並濃縮至乾燥，以乙酸乙酯溶取殘餘物。以水及氣化鈉溶液洗滌該溶液，然後以二氧化矽層析（洗提液：97/3/Q.1二氣甲烷/曱醇/氨水）進行純化，產生1.409克（產率：39·5%)鹼形式之所求化合物。然後將1.335克（24.5毫莫耳）如上所得之鹼性化合物加入足以得到完全溶解之量的甲醇中，然後加入〇 220克（24.5 毫莫耳）草酸。混合物濃縮至乾燥，殘餘物於二乙醚中磨碎。濾除產物並乾燥之。如此可得1.409克所求化合物。產率·· 90.45% 熔點：134- 137t：實施例21 1-丁基-3-丨4-丨3-(二丁胺基）丙基1苯曱醢基卜 1-苯并呋喃-7-羧酸異丙酯箪酸鹽 A. 3-羥基-2-曱氣基茉甲醛於300毫升二曱亞颯中導入13 8克（0·39莫耳）氫化鈉，然後加入54克（0.39莫耳）2,3-二羥基苯甲醛。反應介質維持於環境溫度下1小時，然後滴加於6 0毫升二甲亞石風中的 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（55 55.35克（26.3毫升，0.39莫耳）甲基碘。混合物維持於環境溫度下1·8小時，然後以水稀釋。添加鹽酸，以乙酸乙黯進行萃取，以氯化鈉水溶液洗滌萃取物。接著以二氧化石夕層析（洗提液：97/3二氯曱烷/乙酸乙酯）進行純化。如此可得2 7.6 9克所求化合物。

熔點：116°C Β· 1-曱氧基-(三氟曱烷磺醯氧其夂y甲济將27.69克（0.182莫耳）3-羥基-2-曱氧基苯甲醛溶解於 290宅升^一乳甲烧中’添加16克（0.2莫耳）u比咬。接著於〇至 5 C的溫度下添加於290毫升二氯甲院中的56.42克（33.65 4:升，0 · 2莫耳）二氟曱烧硫酸肝。使反應介質回到環境溫度並維持於該溫度下2小時。蒸發反應介質，殘餘物以二乙醚萃取。以水、稀鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液洗條該溶液。接著以一氧化石夕層析（洗提液：90/10二氣甲院/己烧）進行純化。如此可得4 5.1克所求化合物。產率：87% c· 曱氧基-3-(己炔-1-基）茉甲盤：使45克（0.158莫耳）2-曱氡基-3-(三氟曱烷磺醯氧基）-苯甲路及26克（36.36毫升，〇·317莫耳）1-己炔溶解於426毫升Ν，Ν-二曱基曱醯胺中。添加79.58克（109.6毫升，0.788 莫耳）三乙胺及5.53克（0.0079莫耳）二氯雙（三苯基膦）鈀。反應介質於90°C加熱2小時，以鹽酸水溶液稀釋並以二乙醚萃取。萃取物以水及氣化鈉溶液洗條。接著以二氧化石夕 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（56 ) 層析（洗提液：5/5二氯曱烷/己烷）進行純化。如此可得22·4克所求化合物。產率：65% D· 曱氧基-3-(己炔-1-基）笨甲酸曱酯使20克（0.092莫耳）2-曱氧基-3-(己炔-1-基）苯甲醛溶解於840毫升曱醇中，添加23.9克氰化鈉、9.24毫升乙酸及 18 7.8克氧化錳。反應混合物維持於環境溫度下18小時，過遽並蒸發。殘餘物以乙酸乙S旨萃取，萃取物以水及氣化鈉溶液洗滌。如此可得20克所求化合物。產率：88% E. 2-丁基-1-茉异呋喃-7-羧酸曱酯使16.5 7克（0.0673莫耳）2-曱氧基-3-(己炔-1-基）苯曱酸曱酯溶解於500毫升N，N-二甲基曱醯胺，添加8.56克（0.2 莫耳）氣化鋰。使混合物回流18小時，然後以水稀釋。添加硫酸氫鉀溶液，以乙酸乙酯進行萃取β接著萃取物以水及氣化鈉溶液洗滌，產生16.51克所求化合物及2-丁基-1-苯并呋喃-7-羧酸之混合物。然後使17.5克（0.078莫耳）如上所得之混合物溶解於300 毫升甲醇中，添加5毫升硫酸。使混合物回流5小時並蒸發。殘餘物以乙酸乙酯萃取，萃又物以水及氣化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：6/4二氣曱烷/己烷）進行純化。如此可得13.24克所求化合物。 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1290920 A7 B7 五、發明説明（57 產率：73% F· 丁基-[4-Π -溴丙某）笑曱醢基1-1-苯并吐喃-7-羧醢甲酯於122毫升1，2-二氣乙烷中導入5.29克（0.03 26莫耳）氣化鐵，然後在低於或等於15°C之溫度下導入於61毫升l，2-二氣乙烷中之5.05克（0.02 17莫耳）2-丁基-1-苯并呋喃-7-羧酸曱ϊ旨。接著添加於61毫升1，2 -二氯乙烧中之8.2克 (0.0:)26莫耳）4-(3-溴丙基）苯曱酿氯，使混合物維持於環境溫度18小時。將其傾倒於冰/水混合物上，以二氣曱烷萃取。萃取物以水、稀鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液、水及最後以飽和氣化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：二氯曱烷）進行純化。如此可得7.9 5克所求化合物。產率：82% G· 1-丁基-3-『4-(3-溴丙基）笨曱醯基M-茉并呋喃-7-羧酸使9.26克（0.0207莫耳）2-丁基-3-[4-(3-溴丙基）苯曱醯基]-1-苯并呋喃-7-羧酸曱酯溶解於168毫升二噁烷中，添加於39毫升水中之1.65克（0.0414莫耳）氫氧化鈉。添加39 毫升甲醇，使混合物維持於環境溫度1 5小時。蒸發混合物，殘餘物以pH = 1之鹽酸溶取。以乙酸乙酯進行萃取，萃取物先以水洗滌至p Η = 7其次以氣化鈉溶液洗滌。如此可得8.3 9克所求化合物。產率：94% -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（58 Η· 溴丙臬）茉甲醯甚卜異丙酯使8.39克（0.0193莫耳）2-丁基-3-[4-(3-溴丙基）苯甲醯基]-1-苯并呋喃-7-羧酸溶解於！〇〇毫升甲苯令，於環境溫度下添加於20毫升甲苯中之65毫升草醯氣。使混合物回流 2小時然後蒸發。以loo毫升異丙醇溶取殘餘物，使溶液回流15小時然後蒸發。以二氧化矽層析（洗提液：二氯曱烷）進行純化。如此可得4.7克所求化合物。產率：51% L 二丁胺基）丙基1芏甲@其卜Ί_ 苯并呋喃-7-羧酸異丙酯箪醢轉使4.5克（0.0095莫耳）2 -丁基- 3-[4-(3 -漠丙基）苯曱酿基]-1·苯并咬°南-7-緩酸異丙酯溶解於8〇毫升乙腈中。然後添加:).68克（0.0285莫耳）二丁胺，接著添加1 42克（0.0095 莫耳）碟化鈉及3.94克（0.0285莫耳）碳酸鉀。使混合物回流 15小時然後蒸發。以二乙醚進行萃取，萃取物以水及氣化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：1〇〇/3/〇2二氯曱烷/曱醇/氨水）進行純化，產生2.91克自由鹼形式之所求化合物（產率：57%)。然後將2·9 1克（0.00545莫耳）如上所得之驗性化合物溶解於無水乙醇中，然後添加於無水乙醇中之〇 49〇克 (0.00545莫耳）草酸。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物並使其結晶。濾除產物並乾燥之。 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290920 A7 B7 ___ 五、發明説明（59 ) 如此可得2.65克所求化合物。產率：78%

熔點：118-119°C 實施例22 2_ 丁某-3-丨4-丨3-(二丁胺基）丙基】苯甲醯基卜 1-茉#呋喃-6-羧酸異丙蘸草酸盥 A· 3-甲氣基-4-(三氟曱烷磺醯氧基）苯曱酸異而於20毫升二氯曱烷中導入2.1克（0·01莫耳）3-甲氧基-4-羥基苯曱酸異丙酯及0.3克（1.1當量）吡啶。然後在0至5 °C 下滴加3·1克（1.1當量）三氟甲烷磺酸酐於10毫升二氯甲烷中之溶液。使混合物回溫至環境溫度，於該溫度下攪拌0.5 小時並蒸發。以乙酸乙酯萃取殘餘物，萃取物以水、稀鹽酸、瑗酸氫納溶液、水及最後以飽和氣化納溶液洗條。如此可得3.22克所求化合物。產率·· 94% Β. 3-甲氧基-4-(己炔-1-基）笨曱酸異丙酯於25毫升N，N-二曱基曱醯胺中導入3 ·1 8克（9.3毫莫耳）上一階段所得化合物、1.52克（2當量）1-己炔、6.5毫升（約5 當量）三乙胺及0.325克（0.05當量）二氯雙（三苯基膦）鈀。混合物於90°C加熱2小時並以水稀釋，添加稀鹽酸。以二乙謎進行萃取，萃取物以水及飽和氯化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液·· 1/1二氣甲烷/己烷）進行純化。如此可得1.35克所求化合物。產率：53% -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（6〇 C· h丁基-1-茇并呋喃-6-羧酸於200.亳升二氣曱烷中導入9 62克（35毫莫耳）上一階段所得化合物，使溶液冷卻至約-7〇。〇。然後加入7〇毫升（2當量）二 >臭化硼於二氯甲烷中之1 Μ溶液。使混合物回溫至環境溫度並於環境溫度下攪拌1小時。混合物以冰/水混合物冷卻並水解。以二氣甲烷進行萃取，萃取物以水及飽和氣化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：100/3二氯曱烷/甲醇）進行純化。如此可得2.5克所求化合物。產率：32.7%

熔點：102-104°C D· 2-丁基-1-茉#咭喃-6-羧酸曱酯於80毫升曱醇中導入2.5克上一階段所得化合物，添加1 毫升濃硫酸。使混合物回流6小時並蒸發。以二乙醚進行萃取，萃取物以水、碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化納溶液洗如此可得2.60克所求化合物。產率： 98% E. 2-丁基-3 44-Π-溴丙基）笑曱醯基1-1-苯并呋蜂-6 -竣酸曱S旨於70毫升二氯曱烷中導入7.30克（1.5當量）氣化鐵。然後在低於或等於15 °C的溫度下加入溶於3〇毫升二氯甲炫中之 6.96克（0.03莫耳）2-丁基-1-苯并呋喃-6-羧酸甲δΙ ’隨後在相同條件下加入溶於30毫升二氣曱烷中之11.77克（1.5當 -63-

1290920 A7 B7 五、發明説明（61 ) 量）4-(3-溴丙基）苯甲醯氣。混合物於環境溫度下攪拌18小時，然後傾倒於冰/水混合物上。以二氯曱烷進行萃取，萃取物以水及餘和氣化納溶液洗條。接著以二氧化石夕層析（洗提液：二氯甲烷）進行純化。如此可得7.60克所求化合物。產率：55.4% F· 丁基-3_『4_(3-溴丙基）茉甲醯篡1-1-苹斗让喃-6-羧酸使7·27克（約16毫莫耳）2-丁基-3-[4-(3-溴丙基）笨曱醯基]-1-苯并吱°南-6-緩酸甲醋及1.28克（2當量）氫氧化鈉溶解於100毫升二噁烷、30毫升曱醇及30毫升水的混合物中。混合物於壞境溫度下授摔8小時並蒸發，以水溶取殘餘物。溶液酸化至pH=l至2並以乙酸乙酯進行萃取。萃取物以水及飽和氣化鈉溶液洗條。如此可得所求化合物，該化合物係以粗製形式使用。 G· 2-丁基-3-『4-(3-溴丙基）笨甲醯基茇萁吐喃-6-羧酸異丙酯使上一暗段所得粗製形式之2-丁基-3-[4-(3-溴丙基）苯曱基]-1-本并p夫味-6-叛酸溶解於1〇〇毫升甲苯中，然後滴加於15毫升曱苯中之4.5毫升草醯氣。反應介質於80艺加熱2小時然後蒸發。殘餘物以1〇〇毫升異丙醇溶取並以二乙醚進行萃取。萃取物接著以飽和氣化鈉溶液洗滌，並以二氧化矽層析（洗提液：二氣曱烷）純化。如此可得5.4 7克所求化合物。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 ------ B7 五、發明說明（62 ) 產率：77.6% Η· I-丁基-34443 “二丁胺基）丙基1笨曱醯基μΐ- 蓋差吱喃-6-羧酸異丙酯蕈酸鹽使2.7克（約6毫莫耳）2-丁基-3-[4-(3-溴丙基）苯曱醯基]-^笨并呋喃-6-羧酸異丙酯、2.66克（3當量）二丁胺、1.03 克U當量）碘化鈉及2.87克（3當量）碳酸鉀溶解於50毫升乙腈中。使反應介質回流40小時並蒸發，以水溶取殘餘物。以二乙趟進行萃取，萃取物以水及飽和氣化鈉溶液洗滌。以二氧化矽層析（洗提液：100/2.5/0.2二氯曱烷/曱醇/氨水) 進行純化，產生2.35克（產率：73.5%)鹼形式之所求化合物。接著於丙酮中混合2.23克如上所得之鹼性化合物及 0.376克草酸。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物，濾除產物並真空乾燥之。如此可得2.15克所求化合物。產率：82.5%

熔點：104-105°C 實施例23 丁基-3-丨4-丨3-(二丁胺基）丙基1茉甲趄基卜 1-苯并吃味-心叛酸異丙薛草酸鹽 A· 2 -經基-3-甲氧基苯曱酸曱醋於包含1毫升硫酸之250毫升甲醇中導入25.5克（0.152莫耳）2-羥基-3·甲氧基苯曱酸。使合併之混合物回流4天並濃縮至乾燥，然後以乙酸乙酯萃取殘餘物。接著以水、10〇/〇碳酸鈉溶液、水及氣化鈉溶液洗務萃取物。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290920 A7 B7 五、發明説明（63 ) 如此可得25.2克所求化合物。產率：91.2%

熔點：68-69°C Β· 2-三氟甲處ii Si氧基-3-甲童篡笑曱酸甲酯於200毫升二氯曱烷中導入25克（0.13 7莫耳）上一階段所得化合物，加入11.93克（0,151莫耳）吡啶。然後於〇至5。^ 之溫度下添加42.6克（0.151莫耳）三氟曱烷續酸酐於2〇〇毫升二氯曱烷中之混合物。於環境溫度下攪拌混合物3小時並濃縮至乾燥，以二乙醚萃取殘餘物。然後以水、稀鹽酸、水、稀碳酸氫鈉溶液、水及氣化鈉溶液洗滌萃取物。然後以二氧化矽層析（洗提液·· 5/5二氯甲烷/己烷）進行純化。如此可得19.36克所求化合物。產率：54.9% C· 24己炔-1-基V3-曱氧基笨曱酸曱酯於200毫升N，N-二曱基曱醯胺中導入19.26克（74.9毫莫耳）上一階段所得化合物，然後加入12.3克（16.85毫升， 149.7毫莫耳）1-己炔、37.94克（52.2毫升’ 375毫莫耳）三乙胺及2.62克（3.74毫莫耳）二氣雙（三苯基膦）鈀。混合物於90 °C加熱3小時，然後以水稀釋並以二乙醚萃取。然後萃取物以稀鹽酸、水及氣化鈉溶液洗滌。。然後以二氧化矽層析（洗提液：5/5二氣曱烷/己烷及然後二氣曱烷）進行純化。如此可得6.1克所求化合物。產率：33.1% -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇 x 297公爱) 1290920 A7 B7 五、發明説明（64 D· 2- 丁基-1 -笨#咬喃-4-羧g参甲酷於1〇〇亳升二氯曱烷中導入5 _45克（22.1毫莫耳）上一階段所得化合物。然後於約-5°C之溫度下添加44.5毫升三溪化〉臭於二氯甲燒之1 Μ溶液。混合物於環境溫度下授拌混合物4小時’然後小心地加入水，同時保持溫度低於3 〇。〇。接著以一鼠曱烧萃取混合物，以二氧化石夕層析（洗提液：二 ..嫌乳曱烧）進行純化。如此可得2克所求化合物。產率：39% Ε· 丁基-344-Π-溴丙基）茉甲醯基μι-革并吐喃-4-羧醢甲酯於150毫升丨，2-二氣乙烷中導入5.23克（32·2亳莫耳）氯化鐵’然後在低於15°C之溫度下滴加5.0克（21.5毫莫耳）2-丁基-1-苯并呋喃-4-羧酸曱酯於50毫升1，2-二氣乙烷中之溶液。然後在低於15°C之溫度下滴加8.45克（32.2毫莫耳）4-(3·溴丙基）苯甲醯氣於50毫升1，2-二氣乙烷中之溶液，反應介質於環境溫度下攪拌18小時。將其傾倒於冰/水混合物上’以二氣曱烷萃取。萃取物以水洗滌至中性，然後以氣化鈉溶液洗滌。然後以二氧化矽層析（洗提液：二氣曱烷）進行純化。如此可得7.4克所求化合物。產率：75.3% F· 2-丁基-34443-(二丁胺基）丙基1笨甲醯基1-1-苯并咭喃-4-羧酸曱酯 -67- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（65 ) 於200毫升乙腈中導入7.4克（16.2毫莫耳）2-丁基-3-[4_ (3-溴丙基）苯甲醯基]-卜苯并味喃-4-竣酸甲酯，然後添加 2.3克（17.8毫莫耳）二丁胺、2.67乞（17.8毫莫耳）碘化鈉及 4.4 8克（3 2.4毫莫耳）碳酸鉀。使反應介質回流18小時並濃縮，殘餘物以二乙醚萃取。萃取物以水及氣化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：97/3/0· 1二氣曱烧/曱醇 /氨水）進行純化。如此可得5.24克所求化合物。產率：63.96% G. 2-丁某-3-Γ4-Γ—3二（二丁胺基）丙某曱醯某1-^ 笨并咕喊-4 -竣酸__ 於60毫升二噁烷及10毫升曱醇之混合物中導入5 24克 (10.36毫莫耳）2-丁基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯曱醯基]· 卜苯并呋喃-4-羧酸曱酯。然後添加0.829克（20.72毫莫耳）氫氧化鈉及10毫升水。混合物於環境溫度下攪拌18小時並濃縮至乾燥，以水溶取殘餘物。以稀鹽酸進行酸化至pH =6，以乙酸乙酯進行萃取。然後以水及氯化鈉溶液洗滌萃取物。如此可得4.48克所求化合物。產率：88°/。 Η· 2-丁基-3 44-『3彳二丁胺基）丙某1茉甲醯基μι-苯并呋喃-4-翔酸異丙酯蕈酸鹽於50毫升甲苯中導入4.48克（9.11毫莫耳）2 -丁基-3-[4-[3**(二丁胺基）丙基]苯甲醒基]-1-苯并啥。南-4-竣酸，然後 -68- 本紙張尺度適用巾@國家料(CNS) Α4規格(21GX297公爱) ' —

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添加4·)毫升草醒氣於2〇毫升甲苯中之溶液。反應介質於環土兄溫度下攪拌然後升溫至80 °C經2小時。使其濃縮至乾燥’以二乙趟溶取殘餘物並濃縮。然後將如此形成之醯基氯導入300毫升異丙醇中，使反應介質回流48小時。使其辰縮至乾燥，以二乙醚溶取殘餘物。然後以水、碳酸氫鈉溶液、水及飽和氣化鈉溶液。接著以二氧化矽層析（洗提液· 97/3/0.1二氯曱烷/曱醇/氨水）進行純化，產生ι.183克 (產率：24.3%)自由鹼形式之所求化合物。然後將1· 137克（2.13毫莫耳）如上所得之鹼性化合物溶解於甲醇中’添加0· 192克（1當量）草酸。混合物濃縮至乾燥，殘餘物於二乙鰱中磨碎，濾除產物並乾燥之。如此可得1.094克所求化合物。產率：80%

熔點：120-122°C 實施例24 2-丁基-3-丨4-丨4-(二丁胺某）丙基〗茉甲醢某卜苯并呋喃-5-羧酸異丙酯蕈酸鹽 A. 1-氣- 4- (4 -乙酿基策基）丁炫於三頸圓底燒瓶中導入58毫升二氣曱烷，然後加入16 2 i 克（0·122莫耳）氯化鋁及9.8克（0」25莫耳）乙醯氯。接著於〇至5 °C之溫度下滴加20克（0.1 18莫耳）（4-氣丁基）苯及20.3 克（0.26莫耳）乙醯氣。反應介質於冰浴中攪拌2小時，然後傾倒於冰/水/鹽酸混合物上。混合物搜拌1 5分鐘然後以二氣甲烷萃取。接著以水洗滌萃取物至中性pH然後以氣化鈉 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920

溶液洗滌。如此可得2 0 · 6克所求化合物。產率：83% 席點：於0.05 mmHg下為 118-126。〇 Β· 4二（4-氯丁基）笨曱酸使32.2克（0.8莫耳）氫氧化鈉溶解於252毫升水中，添加 178毫升二噁烷。接著在〇°C下滴加15毫升（0.293莫耳） /臭，然後在-5 C至0 °C下添加上一階段所得化合物。反應介質維持於〇t下2小時，然後添加鹽酸至酸性pH 3混合物以二氯曱烷萃取，然後以水及氯化鈉溶液洗滌萃取物。接著由二乙醚中結晶。如此可得1 6 · 1克所求化合物。產率：68% c· 氣丁基）笨曱醯氯使14.65克（0.0688旲耳）上^一階段所得化合物溶解於60毫升1，2-二氣乙烷中。然後加入15毫升氣化亞硫醯，使混合物回流3小時並蒸發。如此可得7.45克所求化合物。產率：47% 沸點：於0.05 mmHg下為 129-130°C D · 2-丁基臭丁基）苯曱醒基苯并吹喃-5-羧酸曱酯於122毫升1,2-二氣乙烷中導入、23克氣化鐵，在低於或等於15 °C之溫度下添加於61毫升1，2-二氣乙烷中之7.45克

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-70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290920 A7 _B7 五、發明説明（68~Γ — (0.0322莫耳）2-丁基-i·苯并吱喃-5·羧酸甲酯。接著添加於61毫升二氯曱烷中之5克（〇〇217莫耳）上一階段所得化合物。反應介質維持於環境溫度18小時，然後傾倒於冰/水混合物上。以二氣曱烷進行萃取·。萃取物以水、稀鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌。接著以二氧化矽層析（洗提液：二氣甲烷）進行純化。如此可得7克所求化合物。產率：76% E. U基溴丁基）瓮曱酿基1-1-苯并冰喃-5-羧酸使6.7克（0.0157莫耳）上一階段所得化合物溶解於127毫升二噁烷中，添加溶解於30毫升水中之1 256克（0.0314莫耳）氫氧化鈉。添加30毫升曱醇，反應介質維持於環境溫度 18小時。蒸發反應介質，殘餘物以鹽酸酸化至ρΗ = 2。以乙酸乙酯進行萃取。接著以水及飽和氣化鈉溶液洗滌萃取物。如此可得7.06克所求化合物。產率：100% F. 2· 丁基涛丁甲醯某1-1-芣并咭喃-5-羧酸異丙酯使7.06克（0.0175莫耳）上一階段所得化合物溶解於川毫升曱笨中，於環境溫度下滴加溶解於18毫升曱笨中之6毫升草酿氣。使展合物回流並蒸發。以二乙謎溶取殘餘物並洛發混合物。再以1 00耄升異丙醇溶取殘餘物並使其回 -71 - 本故張適用中S @家標準(CMS) Α4規格(210Χ 297公爱 1 --—- 1290920 A7 B7 五、發明説明（的 ) 流。蒸發混合物，殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：二氯曱烧）純化。如此可得3.9 4克所求化合物。產率：50% G· 1^丁基-3-丨4-『4-(二丁胺基）丙某1苯甲醯基卜1-苯并呋喃-5-羧酸異丙酯蕈酸鹽使3· 7克（0.008 1莫耳）上一階段所得化合物溶解於8〇毫升乙腈中，然後添加3.14克（0.0243莫耳）二丁胺、1.21克 (0.008 1莫耳）碘化鈉及3.36克（0.0243莫耳）碳酸鉀。使混合物回流並蒸發。以二乙醚溶取殘餘物，然後以水及飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液。接著以二氧化矽層析（洗提液： 98/2/0.1二氣曱烧/甲醇/氨水）進行純化，產生2克（產率： 4 5 %)驗形式之所求化合物。然後將1.59克（0.0029莫耳）如上所得之驗性化合物溶解於無水乙醇中，添加0.261克（0.0029莫耳）草酸溶液。蒸發混合物，以二乙醚溶取殘餘物。接著由二乙鍵中結晶。如此可得1.5 5克所求化合物。產率：84%

熔點：79-80°C 實施例59 ?-丁基丨丨3-(二丁胺基）丙基〗苯甲敢基卜苯并呋喃-5-羧酸甲氩某甲趄聪：^^ Α· U4-(3·溴丙基）笨甲醯基并呋喃-5-羧酸氣化物 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " -- 1290920 A7 B7 五、發明説明（70 ) 混合2.8克3-[4-(3-溴丙基）苯曱醯基]-2-丁基苯并呋喃-5-羧酸、2.8毫升S〇C12(氣化亞硫醯）及30毫升DCM(二氯曱烷），使該混合物回流3小時。蒸發混合物，以乙醚溶取殘餘物數次以去除多餘之S0C12。混合物蒸發至乾燥。如此可得3克所求化合物。 B. 溴丙基）笨曱醯基卜2-丁基笨并呋喃-5-羧酸甲氧基甲醯胺在冷卻條件下添加1.9克二甲基羥基胺至3克上一階段A 所得化合物於EtCl2中。於20分鐘内滴加1.9克二異丙基乙基胺（DIPEA)於DCM中。使混合·:勿回溫至環境溫度。蒸發 DCM，然後以水及乙酸乙酯溶取殘餘物。以乙酸乙酯進行萃取三次；然後萃取物以水洗滌二次，然後以NaCl水溶液洗滌。萃取物以Na2S〇4乾燥並濃縮，然後殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：乙酸乙酯/DCM)純化。如此可得2.2克所求化合物。 C. 2 -丁基-3-f4-f3-(二丁胺基）丙基1笨曱酿基1-1· 苯并呋喃-5-羧酸曱氧基甲醯胺混合2.2克上一階段B所得化合物、3莫耳當量二丁胺、 750毫克碘化鈉、2.3克碳酸鉀及50毫升乙腈。使混合物回流1 6小時。在反應尚未完成時，加入1當量二丁胺（對本反應為共3毫升），混合物再回流反應16小時。將其蒸發乾燥，以水及乙醚溶取殘餘物。以乙醚進行三次萃取，萃取物以水及飽和NaCl水溶液洗滌。以Na2S〇4乾燥萃取物並濃縮，然後殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：乙酸乙酯 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（71 /DCM，高達30%之乙酸乙酯，然後：曱醇/DCM)純化。如此可得1.977克所求化合物。 Ε· 2-丁基-3-「4-「3-(二丁胺基）丙某甲醯某1笑并呋喃-5-羧酸甲氣基甲醯胺萆酸鹽於曱醇中混合1.977克上一階段C所得化合物與1莫耳當量草酸。接著將甲醇蒸發，殘餘物於乙醚中磨碎。濾除產物。如此可得1.3克所求化合物。實施例74 丁基-3-丨4-(3-二丁胺基-2-羥丙基）笨甲醢某〗笨并哇咗-5-羧酸異丙酯蕈酸發 A. -稀丙基笨曱酿基）-2 -丁某苯并？夬。南-5-藉酸添加1.7克NaOH顆粒至8.1克3-(4-稀丙基苯曱醯基）-2_ 丁基苯并呋喃-5-羧酸曱酯於40毫升水中。混合物於環境溫度下攪拌24小時。以濃鹽酸將其中和至pH 7然後蒸發。添加水並以漾鹽酸再生酸。以乙醚進行三次萃取，萃取物以水然後以飽和NaCl水溶液洗滌。以Na2s〇4乾燥之並濃縮0 如此可得7 · 5克粗產物，該產物直接使用於下一階段。 B.乏Ή二烯丙基笨甲醯基）-2 -丁基笨并呋喵-5-钕醆異丙i旨添加7.5毫升SOCh至7.5克上一階段A所得產物於1〇〇毫升DCM中。混合物於45。(：加熱3小時然後蒸發。以乙醚溶 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

裝玎

1290920 A7 __ B7 五、發明説明（72 ) 取殘餘物，然後將混合物蒸發至乾燥。接著添加15〇毫升異丙醇，使混合物於100 °c回流2小時。蒸發之。以水及 DCM溶取殘餘物。以DCM進行萃取，萃取物以水洗滌。以Na2S〇4乾燥之然後濃縮，殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：己烷/DCM)純化。如此可得5.55克粗產物，該產物直接使用於下一階段。 C. 2-丁基-3-(4-環氣己某甲基茉甲醯基）笨并呋喃-5-羧酸異丙酯於環境溫度下添加3.3克3-氯過苯曱酸至5.55克上一階段 B所得產物於50毫升DCM中。混合物於環境溫度下攪拌16 小時。再添加660毫克（20%)3-氯過苯曱酸，混合物於環境溫度下攪拌60小時。濾除不溶物質然後以水洗滌濾液。以 Na2S04乾燥之並濃縮，然後殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：己烷/DCM)純化。如此可得1.5克所求化合物。 D. 2-丁基-3-Γ4-Π-二丁胺某-2-羥丙基）笨甲醯基Ί 本并咬蜂-5-竣酸異丙酷混合1.5克上一階段C所得化合物與1.5克二丁胺及30毫升乙腈，使該混合物加溫至60。(：經60小時。蒸發之，殘餘物直接置於二氧化矽管柱上純化（洗提液：DCM/乙酸乙 S旨，然後DCM/曱醇）。如此可得899毫克所求化合物。 E· 2 -丁基- 3- f4-(3-二丁胺某-2-經丙基）笨甲酿基1 苯并呋喃-5-羧酸異丙酯蕈酸鹽 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明使134毫克草酸及899毫克上一階段〇所得化合物溶解於異丙醇中、進行混合並蒸發混合物。以乙醚溶取殘餘物並於其中將之磨碎。濾除產物。如此可得771毫克所求化合物。實施例89 二丁胺基乙氧基甲基茉并咭^ 5-羧酸異丙酯蕈酸輮 Α· 溴曱基）苯甲醯基V2-丁篡笨并哇喃_5-錄酸甲酯添加60¾升SOC12(氣化亞硫酿）及390毫升DCM(二氣甲燒）至25克4-(溴曱基）苯曱酸。混合物於50加熱3〇分鐘。蒸發之並以二乙醚溶取殘餘物。如此可得27.5克該酸之氣化物，在冷卻條件下添加20毫升SnCl4、400毫升 EtCl2(l，2-二氣乙烷）及14克2-丁基笨并呋喃-5-羧酸甲酯。混合物於49t：加熱18小時。將其傾倒於冰上。以dcm 進行三次萃取。萃取物以水及NaHC〇3洗滌。以Na2S04乾燥之。濃縮之，然後殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：己烷 /DCM)純化。如此可得16.85克所求化合物。 B. 丁棊氧乙氧基曱某1笨曱醯基1笨并呋喃-5-羧毯酯及2-丁基氣乙氧基曱基）笨曱醯基]笨并吱°南-5 -複酸2 - _ λ❺ 混合3.5克上一階段Α所得產物、3.35克AgC104及25毫升2 -氣乙醇，該混合物於9 0 °C加熱1小時。接著添加 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290920 A7 B7 五、發明説明（74 ) DCM，然後過濾混合物。以水洗滌濾液然後以Na2S〇4乾燥之。將其濃縮然後殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：己烷 /DCM)純化。如此可得2.5克產物，包括所求化合物。 C. 2-丁基-344-(2-氣乙氡基曱基）笨曱醯基1苯并呋喃-5-羧酸混合2.5克上一階段B所得產物、10毫升曱醇、50毫升二噁烷、10毫升水及466毫克NaOH。混合物於環境溫度下攪拌16小時。加入水，然後以乙醚萃取不純物。以濃鹽酸再生酸，直至得到酸性pH。接著以乙酸乙酯進行三次萃取，萃取物以水，然後以餘和N a C1水溶液洗條。萃取物以 Na2S〇4乾燥然後濃縮。如此可得2.2克所求化合物。 D. 2-丁基氣乙氣基曱基）笨曱醯基1笨并唉17南-5 -竣酸異丙酯混合2.2克上一階段C所得化合物、3毫升S〇C12及40毫升 DCM，該混合物於45°C加熱1小時30分鐘。蒸發混合物，以乙醚溶取殘餘物，然後混合物濃縮至乾燥。如此可得2.1 克產物，該產物與50毫升異丙醇混合。使混合物回流2小時然後蒸發，殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：己烷/DCM) 純化。如此可得1.6 8克所求化合物。 E. 2 -丁基- 3- f4-(2 -二丁胺基-乙乳基曱基）苯曱酿基1笨并呋喃-5-羧酸異丙酯 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（75 混合1.68克上一階段〇所得化合物、551毫克碘化鈉、 1.85亳升二丁胺' 1 52克碳酸鉀及4〇毫升乙腈。混合物於 110°C加熱48小時。以水及乙酸乙酯溶取之。以乙酸乙酯進行三次萃取，萃取物以水洗滌。以Na2S〇4乾燥然後濃縮之’殘餘物以二氧化矽層析（洗提液：曱醇/DCM)純化。如此可得1 · 6克所求化合物。 F· U基-3 44-(2-二丁胺基乙氡基曱基）笨甲醯基1苯并咬喊-5 -緩酸異丙g旨草酸鹽混合1.6克上一階段E所得化合物與262毫克草酸於曱醇中。蒸發溶劑，殘餘物於乙醚中磨碎，然後濾除產物。如此可得1.3 9克所求化合物。實施例97 3-丨4-(3-二丁胺基-丙基）茉甲醴某】-2-(1-羥丁基）苯并呋喃-5-羧酸異丙酯蕈酸獯 A.第三丁基（己-5-炔氣某）二笨基矽烷於環境溫度下將49.1克（0.178莫耳）第三丁基二苯基曱矽烷基氣於100毫升DMF導入100毫汁DMF(N，N-二甲基甲醯胺）、15.91 克（0.162 莫耳）己-5-炔-1-醇及 24.27 克（0.356 莫耳）咪唑中。混合物於環境溫度下攪拌4小時，然後倒入水中，以乙酸乙酯萃取，接著以水洗滌。如此可得59.19克所求化合物。 Β· 第三丁基二茉某-矽烷氣某丁某1苯莽咗喃〇-羧酸甲酯混合24.2克（0.0719莫耳）上一階段a所得化合物、1〇克 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（76 (0.036莫耳）4-羥基-3-碘苯曱酸曱酯、400毫升DMF、 32.8毫升说啶、819毫克二氣雙（三苯基膦）鈀及210毫克碘化銅。該混合物於90°C加熱4小時。將其濃縮至乾燥，接著以以乙酸乙酯萃取殘餘物，然後萃取物以水、氯化鈉溶液及稀鹽酸，然後以二氧化矽層析（洗提液：DCM)進行純化。如此可得13.50克所求化合物。產率：77.1% C. 3-Γ4-Π-溴丙基）笑甲醯某1-2-(444-(3-溴丙某）笨曱醯氧基1 丁基丨袈莽哇喃-5-羧酸曱酯將8.06克（0.0166莫耳）上一階段B所得化合物溶解於2〇〇毫升£冗12(1，2-二氣乙烷）中，並添加至6.62克（〇.〇497莫耳）氣化鋁及100毫升EtCh的混合物中，接著添加13.06克 (0.0497莫耳）4-(3-溴丙基）苯曱酸氣化物及100毫升 EtCh。混合物加溫至35。(：經72小時。接著將其傾倒至水及冰上，然後以DCM萃取，萃取物以水洗滌，然後以二氧化矽層析（洗提液：DCM及甲醇以98/2)進行純化。如此可得3.3克所求化合物。產率：28.46% D· 臭丙基）笨甲酿基-麵丁某）苯并咬p南-5 -竣酸添加759毫克NaOH及10毫升水至3.30克（0.0472莫耳）上一階段C所得化合物、50毫升二噁烷及幾毫升曱醇的混合物中，使溶解完全。混合物於環境溫度下攪拌4小時。將其 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（78 產率：50.67%

G. 3-「4-Π-二丁胺基-丙基）笨曱醯基1-2-(4-羥丁基）苯并呋喃〇-羧酸異丙酯萆酸鹽製備包含443毫克（0.806毫莫耳）上一階段F所得化合物、足以完全溶解之量的甲醇及73毫克（0.806毫莫耳）草酸之混合物。將其濃縮至乾燥，殘餘物置於異丙醚下。濾除產物並乾燥之。如此可得4 6 3毫克所求化合物。產率：89.8% 装使用上列實施例中所述方法製備下列化合物。關於實施例25、32、33、42、45、46及58有列出其N.M.R.圖譜之結果。玎 (CH2)r - (Ί 1 Am 特性實施例 -n(c2h5)2 草酸鹽不定形固體 25

-81 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 - n(c3h7)2 镑酸鹽 jjnm 白色固體熔點：121-122°C 2β -N(C5Hu)2 草酸鹽熔點：123-125°C 27 ~N (1-C4H9) 2 ί 草酸鹽白色固體熔點：123°C 28 - N(i-C5HU)2 草酸鹽白色固體熔點：126QC 29 -NHC4H9 鹽酸鹽择點：122°C 30 Γ---- 1 I -卜(y~cH^ 草酸鹽熔點：150°C 1 31 kj 鹽酸鹽固體 32 \ /—^ 草酸鹽不定形粉末W • ^ 3 3 -0 鹽酸鹽熔點：149°C 34 -82- 五、發明説明（79 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 συ 草酸鹽白色固體熔點：127^: 35 鹽酸鹽白色固體熔點·· 209°C 36 、CH3 鹽酸鹽白色固體熔點：135°C 37 ςτ CHj 鹽酸鹽白色粉末丨熔點：167°C 38 XT) 鹽酸鹽... 熔點：146°C 39 ^/ 芊酸鹽白色粉末熔點：160°C 40 1 、nA c2h5 二草酸鹽白色粉末熔點：227-228°C 43 -83- 五、發明説明（80 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（81 ) • XpT〇NCH3 草酸鹽白色粉末熔點：74-75°C 49 草酸鹽粉末熔點：146°C 50 ^\^ch3 X^ch3 草酸鹽白色固體 . 熔點：97-98°C 51 xn-^y^ch3 V X〇H3 ch3 二草酸鹽粉末熔點：90-93°C 52 i \n^\^ch3 匕\h3 草酸鹽固體熔點：109-irC 53 二草酸鹽粉末 54 Wh3 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（82 草酸鹽粉末熔點：90-93°C 55 \〇 Ό 二草酸鹽粉末熔點：148 u 56

R 特性 :實施例. H3CO2C- \_f 1 鹽酸鹽熔點·· 153°c : 41 h5c2〇2c- • -n：c,h9)2 草酸鹽固體 ί 42 HnC2〇2C- -N(C4H9)2 1 草酸鹽固體熔點：119°c · 43 Q^c-. 1 -N(C4H9)2 ' 1 1 1 1 草酸鹽熔點：132°c 1 44 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1290920 A7 B7 (h5c2)2n-c〇- - n(c4h9)2 '草酸鹽固體 45 i-H7C3NH-CO - - n(c4h9)2 草酸鹽不定形固體 4β fv^C- -N(C4H9)2 草酸鹽白色固體熔點：129-131°C 57 N—NH // \ N〜 -n(c4h9)2 草酸鹽不定形白色固體 58 ch3 -N(C4H9)2 草酸鹽粉末熔點：82-83aC 59 (CH3)2N(CH2)2p ^ c— -n(c4h9)2 草酸鹽白色固體熔點：138-14rc 60 HOCH, — * -N(C4H9)2 草酸鹽固體i 熔點：117-119°C '61 HOC — - n(c4h9〉2 草酸鹽固體熔點：114-116°C 62 -86- 五、發明説明（83 ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A.7 B7 五、發明説明（84 ) h3c - n(c4h9)2 草酸鹽粉末熔點：94t： 63 h3co2c- [n ch3 k、η3 草酸鹽粉末熔點：107-109°C 64 亦製備下列化合物。至於實施例81及92之化合物，亦列出N.M.R.圖譜之結果。化合物特性實施例亡草酸鹽白色固體熔點：155-157°C 65 i、？草酸鹽粉末熔點：128-130°C 66 Λ \Ότ^' 草酸鹽固體熔點：155-157°C 57 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1290920 A7 B7 草酸鹽固體熔點·· 119-121°C 68 。^〇^_ C 草酸鹽白色固體熔點·· 124-126°C 69 草酸鹽白色固體熔點·· 124-126°C 70 3Λακ^ 草酸鹽白色固體 “ 熔點：124-126°C 71 人 Ο" 草酸鹽 ’ 白色固體熔點：105-107°C 72 草酸鹽固體熔點：75-78°C 7 3 五、發明説明（85 ) -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（86 草酸鹽白色固體熔點：90-91°C 7 4 草酸鹽白色固體熔點·· 96-97eC 75 草酸鹽白色固體熔點：107-108°C 76 乂？ 0— ~草綾鹽白色粉末熔點·· 107-108°C ΊΊ 草酸鹽 -粉末一熔點:85:88。。 1 73 1 i H〇. 草酸鹽粉末熔點：150-151°C 79 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（87 ) \ 草酸鹽固體熔點：87-90°C .· 80 · Λ? 〜草酸鹽不定形固體 81 二草酸鹽結晶熔點·· 220-221°C 82 草酸鹽白色固體熔點：107-108Ϊ 83 1 乂？ v〇^>， S 二草酸鹽固體熔點：222-224°C 84 t 乂？草酸鹽白色粉末熔點：105°C 85 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7

1290920 A7 B7 五、發明説明（89 ) 草酸鹽不定形粉末： 92 草酸鹽白色粉末熔點：134-135°c 93 人人。一草酸鹽粉末熔點：93-94°C 94 \ °rCT^^ °^〇cv< ^ 草酸鹽白色固體熔點：106-108°C 95 Λ ^OCK-,、草酸鹽固體熔點：106-108°C 96 夂 γΟ^τ-' °Χ〇-ν 、 OW 草酸鹽不-定形固體 97 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1290920 AT B7 五、發明説明（90 草酸鹽固體熔點：87-89°C 98 草酸鹽白色固體熔點·· 133-135°C 99 iH N.M.R.圖譜於200 MHz 實施例25 溶劑： DMS〇於2.5 ppm DOH 於 3.3 ppm δ (ppm): 0.8;三峰；3H，1CH3 1 to 1.4;三峰 + 雙峰，12H，4CH3 1.6;五峰；2H，1CH2 2;多峰；2H，1CH2 2.8;多峰；4H，CH2 苯基，CH2-CH = 3.1;多峰；6H; 3NCH2 5.1;多峰；1H，0-CH 7.4;雙峰；2H，2芳族Η 7.8;雙峰；3Η，3芳族Η 8.0;雙峰雙峰；1Η，1芳族Η 8.1;雙峰；1Η，1芳族Η 實施例3 2 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明（91 溶劑： DMS0 於 2.5 ppm D〇H 於 3.3 ppm δ (ppm): 0.7;三峰 + 雙峰；9H: 3CH3 1;多峰；2H，1CH2 1.1;雙峰；6H，2CH3 1.4 至 2;未解析峰；9H，4CH2，1CH 2.4 至 3.4;未解析峰；10H，3NCH2，1 苯基 ch2，1CH2-CH = 5; 1 七峰；1H，10QH 7.4;雙峰；2H，2芳族Η 7.7;多峰；3Η，3芳族Η ! 7.9;雙峰雙峰；1Η，1芳族Η 8;雙峰；1Η，1芳族Η 實施例33 溶劑： DMS0 於 2.5 ppm δ (ppm): 0.85;三峰；3H，CH3 1 至 2.25;未解析峰；25H，3CH3, 8CH2 2.85;多峰；4H，2 苯基 CH2 3 至 3.45;未解析峰；5H，NCH，2NCH2 5.15;七峰；1H，〇CH 、 7.4至8.2;未解析峰；7H，7芳族Η 非常寬之訊號中心位於7.5; 2C〇〇H + D〇H 實施例42 溶劑： DMSO 於 2.5 ppm -94- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明) 92 DOH 於 3.3 ppm δ (ppm): 0·8 至 1;三峰；9H，3CH3 1 至 1.8;多峰；12, 6CH2 2;多峰；2H, 1CH3 2.7 ；多峰；4H，1 苯基CH2，1CH2-CH = 3;多峰；6H，3NCH2 4.2;四峰；2H，10CH2 7.4;雙峰；2H，2芳族Η 7.7;雙峰；3Η，3芳族Η 7.9;雙峰雙峰；1Η，1芳族Η 8;雙峰；1Η，1芳族Η 實施例45 溶劑： DMSO 於 2.5ppm 5 (ppm): 0.6至 1.7;未解析奪；27H，5CH3，6CH2, 1.9;多峰；2H，CH2 2.6至2.8;未解析峰；411,2<3112 2.8至3.5;未解析峰；1011，51^0^2 6.8;非常寬之訊號；2COOH，D〇H 7.1至7.8;未解析峰；7H，芳族1Η 實施例4 6 溶劑： DMSO 於 2.5ppm δ (ppm): 0.8;三峰；3H，CH3 0.9;三峰；6H，2CH3 -95-

裝 π % 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7___ 五、發明説明（93 ) 1 至 1.8;未解析峰；18H，2CH3, 6CH2 1.95;多峰；2H，CH2 2.75;三峰；4H，2CH2 3;多峰；6H; 3NCH2

5·9;非常寬之訊號；2CO〇H + D〇H 7.3至8.1;未解析峰；7H，芳族1Η 8.3;雙峰；1Η，ΝΗ

實施例58 溶劑： DMSO δ (ppm): 〇·8 (三峰，3H); 0.9 (三峰，6H); 1·1 至2·2 (未解析峰，14印；2.6至2.9(未解析峰，41!);2.9至3.2(未解析峰，611);7.2至8.2(未解析峰；711)

實方包4列8 1 溶劑： DMSO δ (ppm): 0.8 (三峰，3H); 1.1 至2·0 (未解析峰，6H); 2.6 (三峰，2H); 2.9 (三峰，6H); 5.2 (七峰，1H); 7.1 至 8.1 (未解析峰，12H)

實施例92 溶劑： DMSO δ (ppm): 0·3至2.0 (未解析峰，28H); 2·6至3.4 (未解析峰，13H); 3.7 (寬三峰，2H); 4.6 (單峰，2H); 7.0 至 7.9 (未解析峰，7Η) 實施例47 依據已知醫藥技術製備包含下列成分之膠囊： -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290920 A7 B7 五、發明説明 94 ) 成分毫克本發明化合物 100.0 澱粉 99.5 膠狀二氧化矽 0.5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） -97-

Claims

I29092Q09012〇633號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年3月) r -,ίί 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍又 1. 一種下列一般式之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物

R，〇VR31 W，>A —N

/ \ ⑴ 及其醫藥上可接受之鹽，式中： A代表視需要經羥基取代之直鏈或分支匚^心伸烷基，或 A代表下列一般式之基： R19—〇一R 20 (h) 其中Rl9及R2 0可為相同或相異，各自代表直鍵或分支C: C 4伸烧基， R3〇及R31—同與其所連接之碳代表羰基，丁代表氫或CVC4烷基， R代表： (1) 氰基、羥甲基、曱醯基或四唑基， (2) 下列一般式之酯基： 0 Ο - R4 (a) 其中R4代表直鏈或分支匚^匕烷基或C3-C6環烷基

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1290920 申請專利範圍 (3)下列一般式之羧基 OR5 (b) 其中R5代表氫， (4)下列一般式之醯胺基： (c) 其中R6&R7可為相同或相異，代表氫或直鏈或分支 Ci-C#烧基， (5)下列一般式之酮基： -C~Ra (d) 其中R8代表CVC4烷基， (6)下列一般式之羧基：〇 II ^ 一 C 一 Ο 一一 Rn (f) 其中R1G代表直鏈或分支匸^匕伸烷基，Ru代表氫或 CVC4烷基，R12代表CVC4烷基， (7)下列一般式之基：〇丨丨/〇\r -C 一 N R \r 32 (g) x33 -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1290920 六、申請專利範圍其中R32及R33可為相同或相異，代表直鏈或分支Cr c4烷基， Ri代表直鏈或分支*^-^烷基、環己基或苯基，或 R!代表下列一般式之基：〇 —R21-C_R22 ⑴ 其中R21代表直鍵或分支C1-C4伸烧基’及R22代表直鏈或分支匕-山烷基，或&代表下列一般式之基： —R23一 0H 〇) 其中R23代表直键或分支Ci_C6伸烧基’ R2及R3可為相同或相異，代表氫、視需要以一至三個鹵原子或一個吡咯啶基取代之直鏈或分支(^-0：6烷基、c3-c6環烷基或下列一般式之基： —r24—0—R25 ⑻ 其中R24代表直鍵或分支C1-C4伸烧基及R25代表直鍵或分支烷基，或R2及R3與其所附著之氮原子一同代表下列一般式之基： -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） A BCD 1290920 六、申請專利範圍户26 /~ —N N—R27 (0 其中： (1 ) R2 6、Κ·2 7及R28可為相同或相異’代表氫或 _ 直鏈或分支Ci-q烷基，或 (2) R26代表氫及R27及R28—同代表直鏈或分支 CVC4伸烷基， W、W，及Z需為： -當W及W為相同時代表CH，及Z代表， -當W代表CH而W'代表C-R13時，Z代表 (Rl3及Rl4可為相同或相異’代表氮、或C1-C4 烷基）， X代表-Ο -或-S - ’ 該等苯并呋喃或苯并噻吩衍生物係以單獨異構物或後者之混合物形式存在。 2. 根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并嘍吩衍生物，其特徵為A代表直鍵或分支C1-C5伸烧基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特徵為Ri代表氫、直鏈或分支Ci-Q烷基、C3-C6 環烷基、芊基或選擇性以一或多個選自鹵原子、烷基或Ci-C#烷氧基之取代基取代之苯基。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1290920 六、申請專利範圍 4.根據申請專利範圍第1項之下列一般式之苯并呋喃或苯并嘧吩衍生物，

及其醫藥上可接受之鹽，其中： A代表直鏈或分支匚^匕伸烷基， T代表氫或CkG烷基， R代表： (1) 氰基、羥甲基、甲醯基或四唾基， (2) 下列一般式之酯基： • Β-0-κ (a) 其中R4代表直鏈或分支(^-(：6烷基或(：3-0：6環烷基， (3) 下列一般式之羧基： 9 —c—0R5 (b) 其中R 5代表氫’ (4) 下列一般式之醯胺基：〇 ... Ji-N ) \r/: (c) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D (d) (f) 1290920 六、申請專利範圍其中R6及R7可為相同或相異，代表氫或直鍵或分支 CVC4烷基， (5) 下列一般式之酮基： C κ8 其中R8代表Ci-G烷基， (6) 下列一般式之羧基：〇 /R” 一 c-o— Rl0— N、Ri2 其中Rio代表直鏈或分支CKC4伸烷基，Rn代表氫或 C1-C4烧基，Rl2代表C1-C4烧基， Ri代表直鏈或分支(^-0：6烷基、環己基或苯基， R2及R3可為相同或相異’代表氮、直鍵或分支Ci_C6烧基或c3-c6環烷基， W、W及Z需為： -當W及W為相同時代表CH，及Z代表-S-， -當W代表CH而WW戈表C-R13時，Z代表 (1113及1114可為相同或相異，代表氫或Ci-C^烷基）， X代表-Ο -或-S - ’ 該等苯并呋喃或苯并噻吩衍生物係以單獨異構物或後者之混合物形式存在。 5.根據申請專利範圍第1或4項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生 -6 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) !29〇92〇 /、、申請專利範圍 6. 8. 物，其特徵為R代表異丙氧基_羰基。根據申請專利範圍第1或4項之苯并吱喃或笨并4吩衍生物，其特徵為1及/或I及/或!^代表正丁基。根據申請專利範圍第丨或4項之苯并吱喃或苯并㈣衍生物’其特徵為X代表-0-。根據申請專利範圍第1或4項之苯并咬喃<苯并4吩衍生物，其中·· 代表苯甲醯基。 9·根據申請專利範圍第丨或4項之苯并呋喃或苯并嘍吩衍生物，其中：代表於4-位以基取代之苯甲醯基。 10·根據申請專利範圍第1或4項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物’其特徵為R!代表正丁基，A代表伸丙基及R2及R3相同代表正丁基。 u. 一種2-丁基[4· [3-(二丁胺基）丙基]苯甲醯基]-1-苯并呋喃-5-羧酸異丙酯及其醫藥上可接受之鹽。 12· —種2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯甲醯基]_ 1-苯并呋喃-5-羧酸異丙酯及其醫藥上可接受之鹽。 1290920 申請專利範園根據申請專利範圍第〗或4項之物，f由兮殺# 汁天南或本开嘆吩衍生 :其中该醫樂上可接受之鹽係選自草酸鹽、二草酸 :、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥奈幾鹽、夂| 坭珀酸鹽、己酸蹢 (haXamate)、雙伸甲基水楊酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、水揚酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、檸康酸鹽、天冬胺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、衣康酸鹽、乙醇酸鹽、對胺基苯甲酸鹽、谷胺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及茶碱乙酸鹽，及由胺基酸所形成之鹽如離胺酸鹽及組胺酸 5^ 〇 14· 一種2'丁基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯甲醯基苯并呋喃-5-羧酸異丙酯富馬酸鹽。 1 5.根據申請專利範圍第1或4項之苯并呋喃或苯并嘍吩衍生物’其中該醫藥上可接受之鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽。 16. —種2-丁基-3-[4-[3-(二丁胺基）丙基]苯甲醯基]-1-苯并咬喃-5-羧酸異丙酯硫酸鹽。 17. —種製備根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并嘍吩衍生物的方法，其中r代表氰基、甲醯基、（a)基、（d) 基、（e)基或（f)基，其特徵為使下列一般式化合物： (2) -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）裝訂

1290920

(其中R，代表氰基、Μ基、⑷基、⑷基或（f)基，且 R!、T及X具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）與下列了般式之齒化物反應：、 HalX N ^ .J (3) (其中A、R2、r3、w、w，及z具有與申請專利範圍第^ 項中相同之思義，且Hal代表_原子），該反應係於路易士（Lewis)酸的存在下進行，產生自由鹼形式之所求化合物，該鹼可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 18·「種製備根據申請專利範圍第i項之苯并峡痛或苯并邊吩何生物的方法，其中R代表（b)基，其特徵為在鹼金屬氫氧化物的存在下皂化下列一般式化合物：

(其中A、&、R2、r3、r4、w、w，、X及z具有與申請專利範圍第1項巾相同之意A)，產生自由㈣式之式⑴ 化合物（其中&代表鹼金屬原子），該化合物視需要可以強酸處理，產纟自由驗形式之所求式⑴化合物（其中& 代表氫），其可視需要以適當有機或無機酸處理而產生醫藥上可接受之鹽。 -9 1290920 a、申請專利範圍 19. 一 …種1備根據巾請專利範圍第1項之苯并吱喃或笨并邊吩 :丁生物的方法’其代表經甲基，其特徵為將下列一般式之縮调：：· 、 hoh2cn Ν. R2 R3 (5) X τ' 以中A ' Rl、R2、R3、T、χ、w、w’及z具有與申請專利耗圍第1項中相同之意義）以峨咬對甲苯石黃酸鹽脫保蔓產生自由鹼形式之所求化合物，該鹼可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 20·=種製備根據中請專利範圍第i項之苯并吱喃或苯并嘻吩 ^生物的方法，其中R代表氰基、甲醯基、（a)基、（幻基或（f)基，且&及Rs相同各代表氫，其特徵為以三苯基膦處理下列一般式之疊氮化物： R·、 -A—N3 X (6) (其中R’代表氰基、甲醯基、基、（d)基或（〇基，且 A、R!、T、X、W、W’、X及Z具有與申請專利範圍第2 項中相同之意義）而形成自由鹼形式之所求化合物，該驗可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 ’種製備根據申請專利範圍第1項之苯并吱喃或苯并嘍吩 10- A B c D 1290920 申請專利範圍衍生物的方法，其中R代表氰基、甲醯基、（a)基、（d)基或（f)基，且A代表直鏈或分支C3-C5伸烷基或（h)基，其特徵為使下列一般式之酮化合物：

(7) (其中Rf代表氰基、甲醯基、（a)基、（d)基或（f)基，AW戈表直鏈或分支C3-C5伸烷基，Hal代表鹵原子且h、T、 W、、X及Z具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）與下列一般式化合物反應： /〜') (8) (其中R2及R3具有與申請專利範圍第1項中相同之意義），該反應係於鹼劑或過量式（8)化合物存在下進行，產生自由鹼形式之所求化合物，該鹼可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 22. —種製備根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并4吩衍生物的方法，其中R代表氰基、曱醯基、（a)基、（d)基或（f)基，R2代表氫或直鏈或分支烷基及R3代表直鏈或分支匚厂匕烷基，其特徵為使下列一般式之胺：

A—NH2 (9) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1290920 申請專利範圍 (其中R1代表氰基、甲醯基、（a)基、（d)基或（f)基且A、 Ri、T、X、W、W’及Z具有與上述相同之意義）與下列一般式之醛： Η Μ (10) (其中Rf2代表氫烷基）在三乙醯氧基硼氫化物的存在下反應，產生自由鹼形式之所求化合物，該鹼可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 23 一種製備根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的方法，其中R代表（c)基，其特徵為使下列一般式化合物：

A —N. -R2 (11) 'R3 ’、X及Z具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）與鹵化劑反應而產生醯基鹵化物（當R2及/或R3代表氫時，先保護胺官能基），接著以下列一般式化合物處理該函化物： /FV.、' (12) 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 六、申請專利範圍 (其中以及R7具有與申請專利範圍第！項中相同之意義），然後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生自由驗形式之所求化合物，所形成之自由鹼可視需要以適當有機或無機酸處理而產生醫藥上可接受之鹽。 24· 7-種製備根據申請專利範圍第丨項之苯并吱喃或苯并違吩何生物的方法，其中R代表（a)基，其特徵為使下列一般式化合物··

(其中A、R!、R2、r3、丁、w、w，、又及/具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）與鹵化劑反應而產生醯基鹵化物（當R2及/或Rs代表氫時，先保護胺官能基），接著以下列一般式之醇處理該南化物： R4 - 0H (13) (其中R4具有與申請專利範圍第i項中相同之意義），然後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生自由鹼形式之所求化合物，所形成之自由鹼可視需要以適當有機或無機酸處理而產生醫藥上可接受之鹽。 2 5. —種製備根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的方法’其中R代表（c)基（其中1及1各代表氫），其特徵為使下列一般式化合物·· 1290920 A B CD 1 -----— 六、申請專利範圍 C N

2 3 R R \ / N I A (15) (其中A、Rl、R2、R3、T、W、W，、X及Z具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）在強酸的存在下水解，產生自由驗形式之所求化合物，所形成之自由鹼可視需要以適當有機或無機酸處理而產生醫藥上可接受之鹽。 26· —種製備根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并嘧吩衍生物的方法，其中R代表初級二烷胺基烷基類之（f) 基’其特徵為使下列一般式化合物：

(其中A、Ri、R2、r3、T、w、w，、χ及z具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）與下列一般式之醇反應（當 R2及/或R3代表氫時，先保護胺官能基）·· ....Rii \ 一 Rio —〇H Ri2, (14) (其中Ri1&R12具有與申清專利範圍第1項中相同之意義，且R1G代表直鏈(：1-(：4伸烷基），該反應係在幾基二咪唑及1，8-二疊氮雙環[5.4.0]十一-7-烯的存在下進行，然 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290920 A8 B8

申請專利範圍後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生自由鹼形式之所求化合物，該鹼可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 27· —種製備根據申請專利範圍第1項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的方法，其中R代表二級或三級二烷胺基烷基類之U)基，其特徵為使下列一般式化合物：

(其中 A ' Ri、r2、r3、τ、w、w,、XAZ具有與申請專利範圍第1項中相同之意義）與鹵化劑反應（當R2及/或 R3代表氫時，先保護胺官能基）而產生醯基鹵化物，接著以下列一般式之醇處理該鹵化物：

N 一 Rio 一〇H (其中以^及!^2具有與申請專利範圍第i項中相同之意義，且R1G代表二級或三級C2_c4伸烷基），然後視需要將所形成之化合物予以脫保護，產生_化氫形式或自由鹼形式之式（1)化合物，該鹵化氫可視需要以鹼劑處理而產生自由驗形式之所求化合物，該鹼可視需要與有機或無機酸反應而形成醫藥上可接受之鹽。 28. —種製備根據申請專利範圍第}項之苯并呋喃或苯并噻吩本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290920

>、申請專利範固 AT生物的方法’其中&代表四σ坐基，其特徵為使下列般式化合物：

(15)' (其中A、Rl、R2、R3、τ、w、W，、X及Ζ具有與申誚專利犯圍第1項中相同之意義）與三（c「c4烷基）疊氮基打 (azidotin)反應，產生自由鹼形式之所求化合物，所形成之自由驗可視需要以適當有機或無機酸處理而產生醫藥上可接受之鹽。 29 一種製備根據申請專利範圍第丨項之苯并呋喃或苯并嘧嘴衍生物的方法，其中R代表氰基、甲醯基、（a)基、（d)基或（0基，且其中I及心相異各代表直鏈或分支Ci_C6^ 基或CrC6環烷基，藉由使下列一般式化合物：

〇=C.G

\^A ——NH一R’3 06} (其中A、Ri、R2、r3、T、w、w»、又及2具有與申請專利範圍第1項中相同之意義，且R，代表氰基、曱醯基、 (a)基、⑷基或⑴基及R’3代表直鏈或分支〇1-〇6烷基或 C3 - C6環烧基）與下列一般式之鹵化物反應： Hal - R"2 (17) -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290920 A8 B8 C8 --------D8 六、中請專利~ ^~"-- (其中Hal代表鹵原子及R，’2代表直鏈或分支(：1_匕烷基或 CrC6環烧基）’該反應係於驗劑的存在下進行，產生自由鹼形式之所求化合物，所形成之自由鹼可視需要以適 I ^有機或無機酸處理而產生醫藥上可接受之鹽。 30. —種製備根據申請專利範圍第17、18、2〇或21項之苯并呋喃或苯并嘧吩衍生物的方法，其特徵為胺官能基的保濩係藉由氯甲酸9 -芴基甲酯而進行，而脫保護係藉由以二級胺處理而進行。 '31· —種用於治療心血管系統之病理症候群之醫藥或獸醫藥組合物，其特徵為包含至少一種根據申請專利範圍第^或 4項之苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，或後者之醫藥上可接受之鹽作為活性成分，以及適當佐劑或醫藥載劑。 32·根據申請專利範圍第31項之醫藥或獸醫藥組合物，用於治療心絞痛、高血壓、心房、心室或心室上節律不整、腦循環不足、心官能不足或心肌梗塞（併發或未併發心官能不足），或用於防止梗塞後死亡。 33·根據申請專利範圍第31或32項之醫藥或獸醫藥組合物，其特徵為包含50至500毫克活性主成分。 34·根據申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其特徵為該笨并呋喃或苯并噻吩衍生物係2- 丁基-3 -[4-[3 -(二丁胺基）丙基]苯甲醯基]-1-苯并呋喃-5-羧酸異丙酯及其醫藥上可接受之鹽。 35·根據申請專利範圍第1或4項之苯并呋喃或苯并嘍吩衍生物，其係用於製造治療心血管系統之病理症候群的醫藥品。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）