PL219848B1 - Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu, sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu, lek, środek farmaceutyczny lub weterynaryjny i zastosowanie pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu - Google Patents

Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu, sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu, lek, środek farmaceutyczny lub weterynaryjny i zastosowanie pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu

Info

Publication number
PL219848B1
PL219848B1 PL362119A PL36211901A PL219848B1 PL 219848 B1 PL219848 B1 PL 219848B1 PL 362119 A PL362119 A PL 362119A PL 36211901 A PL36211901 A PL 36211901A PL 219848 B1 PL219848 B1 PL 219848B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
benzofuran
general formula
compound
straight
Prior art date
Application number
PL362119A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362119A1 (pl
Inventor
Jean Louis Assens
Claude Bernhart
Frédérique Cabanel-Haudricourt
Patrick Gautier
Dino Nisato
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL362119A1 publication Critical patent/PL362119A1/pl
Publication of PL219848B1 publication Critical patent/PL219848B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzofuranu lub benzotiofenu, sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu, lek, środek farmaceutyczny lub weterynaryjny i zastosowanie pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu.
Wynalazek dotyczy zatem pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu o ogólnym wzorze:
i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie:
A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5-alkilen ewentualnie podstawiony hydroksylem, albo A oznacza grupę o ogólnym wzorze:
-R19-O-R20- (h) w którym R19 i R20 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, R30 i R31 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl albo oznaczają grupę o ogólnym wzorze:
-O-R29-O- (m) w którym R29 oznacza C1-C4-alkilen,
T oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil,
R oznacza:
• grupę cyjanową, hydroksymetyl, formyl lub tetrazolil, • grupę estrową o ogólnym wzorze:
ο u
w którym R4 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
Ο
II
-C-°R5 (b) w którym R5 oznacza atom wodoru, • grupę amidową o ogólnym wzorze:
w którym R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, • grupę ketonową o ogólnym wzorze:
Ο ιι —(d) w którym R8 oznacza C1-C4-alkil, • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym R10 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, R11 oznacza C1-C4-alkil, a R12 oznacza C1-C4-alkil, • grupę o ogólnym wzorze:
w którym R32 i R33 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C6-cykloalkil lub fenyl, względnie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze:
ο _ R~C~ O_R22 w którym R21 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, a R22 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, względnie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze:
-R23-OH (j) w którym R23 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkilen,
R2 i R3 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, a korzystnie 1-4 atomami chlorowca, C3-C6-cykloalkil lub grupę o ogólnym wzorze:
-R24-O-R25 (k) w którym R24 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, a R25 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, względnie R2 i R3 razem oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C10-alkilen albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o ogólnym wzorze:
w którym:
- R26, R27 i R28 jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, albo
- R26 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, a R27 i R28 razem oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, przy czym ta alternatywa, że R2 i R3 są jednakowe lub różne albo że R2 i R3 mają łączne znaczenie, \
i jest zaznaczona we wzorze (1) symbolem J umieszczonym pomiędzy R2 i R3, W, W i Z mają takie: znaczenie, że:
PL 219 848 B1
- gdy W i W' są jednakowe i oznaczają CH, to wówczas Z oznacza -O- lub -S-, gdy W oznacza CH, a W' oznacza C-R13, to wówczas Z oznacza
gdzie R13 i R14 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkil,
X oznacza -O- lub -S-, przy czym te pochodne benzofuranu lub benzotiofenu występują w postaci poszczególnych izomerów lub ich mieszanin.
Korzystne są pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku, które charakteryzują się tym, że A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5-alkilen.
W szczególności korzystne są pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku, które charakteryzują się tym, że R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C6-cykloalkil lub fenyl.
Konkretniej korzystne są pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku o ogólnym wzorze:
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie:
A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5-alkilen, T oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil,
R oznacza:
• grupę cyjanową, hydroksymetyl, formyl lub tetrazolil, • grupę estrową o ogólnym wzorze:
ο ιι w którym R4 oznacza C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
w którym R5 oznacza atom wodoru, • grupę amidową o ogólnym wzorze:
Z R6
Ο ιι —C~N (c) w którym R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, • grupę ketonową o ogólnym wzorze:
O li — r*—d *8 (d) w którym R8 oznacza C1-C4-alkil,
PL 219 848 B1 • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
O R,, ιι / 11 “C-O-R.tN 10 \
R
J\.|2 £ j w którym R10 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, R11 oznacza C1-C4-alkil, a R12 oznacza C1-C4-alkil,
R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C6-cykloalkil lub fenyl, R2 i R3 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie R2 i R3 razem tworzą prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C10-aIkilen, przy czym ta alternatywa, że R2 i R3 są jednakowe lub różne albo że R2 i R3 mają łączne znaczenie, jest zaznaczona we wzorze (1-1) symbolem ® umieszczonym pomiędzy R2 i R3, W, W' i Z mają takie znaczenie, że:
- gdy W i W' są jednakowe i oznaczają CH, to wówczas Z oznacza -O- lub -S-, .π γΓ R
- gdy W oznacza CH, a W' oznacza C-Ri3, to wówczas Z oznacza m , gdzie R13 i R14 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, np. atom chloru lub atom bromu, lub C1-C4-alkil, taki jak metyl,
X oznacza -O- lub -S-, przy czym te pochodne benzofuranu lub benzotiofenu występują w postaci poszczególnych izomerów lub ich mieszanin.
Ponadto korzystne są pochodne benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1), w którym R oznacza grupę izopropoksykarbonylową, albo w którym R1 i/lub R2 i/lub R3 oznaczają n-butyl, albo w którym X oznacza -O-.
Innymi korzystnymi pochodnymi benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1) są te, w których
oznacza benzoil.
Podobnie, szczególnie korzystnymi pochodnymi benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (I) są te, w których:
oznacza benzoil podstawiony w pozycji 4 grupą -A-.
Wreszcie korzystne są pochodne benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1), w którym R1 oznacza n-butyl, A oznacza grupę propylenową, a R2 i R3 są identyczne i oznaczają grupę n-butylową.
Związki o wzorze (1) mogą występować w postaci izomerów optycznych lub geometrycznych, np. związki, w których R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę dietylopiperydynową.
Jak podano powyżej wynalazek dotyczy zarówno poszczególnych izomerów związków o wzorze (1), jak i ich mieszanin, a zwłaszcza mieszanin racemicznych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (1) można wytworzyć z użyciem kwasu organicznego lub nieorganicznego.
PL 219 848 B1
Jako przykłady tego rodzaju soli organicznych można wymienić szczawian, maleinian, fumaran, metanosulfonian, benzoesan, askorbinian, embonian, bursztynian, heksamian, bismetylenosalicylan, etanodisulfonian, octan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, jabłczan, cynamonian, migdalan, cytrakonian, asparaginian, palmitynian, stearynian, itakonian, glikolan, p-aminobenzoesan, glutaminian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i teofilinooctan, jak również sole wytworzone z użyciem aminokwasów, takich jak lizyna lub histydyna.
Jako sole nieorganiczne tego typu można wymienić chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, amidosulfonian, fosforan i azotan.
Korzystnie pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku są w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, którą stanowi fumaran.
Korzystnie również pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku są w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, którą stanowi chlorowodorek.
Korzystny jest 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]-benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan izopropylu i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystny jest również 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan izopropylu i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystny jest również fumaran 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu.
Korzystny jest również szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania A, B, C, D, E i F zdefiniowanych powyżej pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1):
A. - W przypadku gdy R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), związek o ogólnym wzorze:
w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R1, T i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem o ogólnym wzorze:
w którym A, R2, R3, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, taki jak np. atom chloru lub atom bromu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, chlorek cyny, chlorek żelaza lub trifIuorometanosulfonian srebra, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Zazwyczaj powyższą reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku apolarnym, takim jak związek chlorowcowany, np. dichlorometan lub dichloroetan, i w temperaturze od 5°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
W powyższym sposobie wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
B. - W przypadku gdy R oznacza grupę (b), związek o powyższym wzorze (1), w którym R oznacza grupę (a), to znaczy związek o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym A, R1, R2, R3, R4, T, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się zmydleniu w obecności środka zasadowego, a mianowicie wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, z wytworzeniem związków o wzorze (1), w którym R5 oznacza atom metalu alkalicznego, w postaci wolnej zasady, które to związki w razie takiej potrzeby poddaje się działaniu mocnego kwasu, np. kwasu chlorowodorowego, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1), w którym R5 oznacza atom wodoru, w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W powyższym sposobie wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
C. - W przypadku, gdy R oznacza hydroksymetyl, ketal o ogólnym wzorze:
w którym A, R1, R2, R3, T, X, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie, odbezpiecza się z użyciem p-toluenosulfonianu pirydyny, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
D. - W przypadku, gdy R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R2 i R3 są jednakowe i oznaczają atomy wodoru, azydek o ogólnym wzorze:
w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a A, R1, T, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu trifenylofosfiny z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W powyższym sposobie wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
E. - W przypadku, gdy R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C5-alkilen lub grupę (h), związek ketonowy o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1 w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), A' oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C5-alkilen lub grupę (h), Hal oznacza atom chlorowca, a R1, T, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub nadmiaru związku o wzorze (8) w postaci zasadowej, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, keton metylowoetylowy lub dimetylosulfotlenek, lub w rozpuszczalniku apolarnym, takim jak benzen lub toluen.
Ponadto tę reakcję prowadzi się zazwyczaj w obecności katalizatora, korzystnie jodku sodu lub jodku potasu.
W powyższym sposobie wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według wynalazku zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
Wreszcie, gdy A oznacza C3-C5-alkilen podstawiony hydroksylem, zamiast związku (7) reakcji poddaje się związek o ogólnym wzorze:
w którym n' oznacza 0 lub 1-3, z kwasem m-chloronadbenzoesowym z wytworzeniem epoksydu o ogólnym wzorze:
który następnie poddaje się reakcji z aminą o wzorze (8), jak to opisano powyżej dla związku (7). Tym sposobem otrzymuje się związek o wzorze:
F. - W przypadku, gdy R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), R2 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, a R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, aminę o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a A, R1, T, X, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze:
ο
II
Η—C“R' 2 (10) w którym R'2 oznacza atom wodoru lub C1-C5-alkil, w obecności triacetoksyborowodorku sodu, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1), które odpowiadają również ogólnemu wzorowi:
w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie, są same syntetycznymi związkami pośrednimi do wytwarzania innych związków o wzorze (1).
Wynalazek dotyczy również sposobów wytwarzania G, H i I zdefiniowanych powyżej pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1):
G. - W przypadku, gdy R oznacza grupę (c), związek o wzorze (11) po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, poddaje się reakcji, korzystnie w chlorowcowanym węglowodorze jako rozpuszczalniku i na ogół w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, fosgen lub chlorek oksalilu, z wytworzeniem halogenku acylu, który poddaje się następnie działaniu, korzystnie w temperaturze pokojowej, związku o ogólnym wzorze:
HNL w którym R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, a następnie, w razie takiej potrzeby, otrzymany związek odbezpiecza się, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
H. - W przypadku, gdy R oznacza grupę (a), związek o wzorze (11), po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej, gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, poddaje się reakcji, korzystnie w chlorowcowanym węglowodorze jako rozpuszczalniku i na ogół w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, fosgen lub chlorek oksalilu, z wytworzeniem halogenku acylu, który poddaje się następnie działaniu, korzystnie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, alkoholu o ogólnym wzorze:
R4-OH (13) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymany związek, w razie takiej potrzeby, odbezpiecza się, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL 219 848 B1
I. - W przypadku, gdy R oznacza grupę (f):
a) jeżeli ta grupa (f) jest typu pierwszorzędowego dialkiloaminoalkilu, związek o wzorze (11), po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej, gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, poddaje się reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku polarnym, takim jak N,N-dimetyloformamid, i zazwyczaj w temperaturze 30 - 50°C, z alkoholem o ogólnym wzorze:
w którym R11 i R12 mają wyżej podane znaczenie, a R10 oznacza prostołańcuchowy C1-C4-alkilen, przy czym reakcję prowadzi się w obecności karbonylodiimidazolu i 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-enu, a następnie, w razie takiej potrzeby, odbezpiecza się otrzymany związek, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
b) jeżeli ta grupa (f) jest typu drugorzędowego lub trzeciorzędowego dialkiloaminoalkilu, związek o wzorze (11), po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej, gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, poddaje się reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak chlorowcowany węglowodór, na ogół w temperaturze wrzenia środowiska reakcji w warunkach powrotu skroplin, ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, z wytworzeniem halogenku acylu, który poddaje się następnie działaniu, korzystnie w temperatu rze pokojowej, alkoholu o powyższym wzorze (14), w którym R11 i R12 mają wyżej podane znaczenie, a R10 oznacza drugorzędowy lub trzeciorzędowy
C2-C4-alkilen, a następnie, w razie takiej potrzeby, odbezpiecza się powstały związek, z wytworzeniem związków o wzorze (1) w postaci chlorowcowodorku lub w postaci wolnej zasady, przy czym chlorowcowodorek można, w razie takiej potrzeby, poddać działaniu środka zasadowego, takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub węglan metalu alkalicznego, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W powyższych sposobach G, H i I według wynalazku zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej w związku o wzorze (10), to znaczy zabezpieczenie realizowane gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, można uzyskać np. przez podziałanie związkiem pozwalającym na przyłączenie grupy łatwo odszczepiającej się, a zwłaszcza chloromrówczanem 9-fIuorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się następnie przez podziałanie aminą drugorzędową, np. piperydyną lub dietyloaminą, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. N,N-dimetyloformamidzie.
I-1. W przypadku, gdy R oznacza grupę (g), związek o ogólnym wzorze:
w którym A', Hal, R1, Τ, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
R33-NHO-R32 (65) z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
O
który następnie poddaje się reakcji z aminą o wzorze (8), jak to opisano powyżej dla związku (7).
PL 219 848 B1
Jako związki pośrednie do syntezy związków według wynalazku można stosować inne związki o wzorze (1), a zwłaszcza cyjanopochodne, które również odpowiadają ogólnemu wzorowi:
w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy zatem sposobów wytwarzania J i K zdefiniowanych powyżej pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1):
J. - W przypadku, gdy R oznacza grupę (c), w której R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, związek o wzorze (15) poddaje się hydrolizie w obecności mocnego kwasu, takiego jak np. kwas siarkowy, na ogół w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Κ. - W przypadku, gdy R oznacza tetrazolil, związek o wzorze (15) poddaje się reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak węglowodór aromatyczny, np. benzen lub toluen, i zazwyczaj w temperaturze wrzenia środowiska reakcji w warunkach powrotu skroplin, z tri(C1-C4-alkilo)-azydocyną, np. z tributyloazydocyną, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu o wzorze (1), w którym R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R2 i R3, które są różne i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, zgodnie z którym prowadzi się przemianę drugorzędowej aminy zawierającej grupę -NHR3, w której R3 ma inne znaczenie niż atom wodoru, w trzeciorzędową aminę, drogą reakcji związku o ogólnym wzorze:
w którym A, R1, T, W, W', X i Z mają wyżej podane znaczenie, R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R'3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, z halogenkiem o ogólnym wzorze:
Hal-R”2 (17) w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, a R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, przy czym reakcję prowadzi się w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1) w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wyżej opisane sposoby pozwalają na otrzymywanie związków o wzorze (1) w postaci mieszanin izomerów, gdy obecny jest jeden lub większa liczba asymetrycznych atomów węgla.
Takie izomery można wytwarzać w postaci poszczególnych izomerów znanymi sposobami, takimi jak chromatografia lub strącanie.
L. - Związki o wzorze (1), otrzymane w postaci wolnej zasady jednym z powyższych sposobów, można następnie, w razie takiej potrzeby, przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalne sole drogą reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym, np. z kwasem szczawiowym, kwasem maleinowym, kwasem fumarowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem benzoesowym, kwasem askorbinowym, kwasem embonowym, kwasem bursztynowym, kwasem heksamowym, kwasem
PL 219 848 B1 bismetylenosalicylowym, kwasem etanodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem winowym, kwasem salicylowym, kwasem cytrynowym, kwasem glukonowym, kwasem mlekowym, kwasem jabłkowym, kwasem cynamonowym, kwasem migdałowym, kwasem cytrakonowym, kwasem asparaginowym, kwasem palmitynowym, kwasem stearynowym, kwasem itakonowym, kwasem glikolowym, kwasem p-aminobenzoesowym, kwasem glutaminowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym lub kwasem teofilinooctowym, względnie z lizyną lub histydyną albo z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem sulfonowym, kwasem fosforowym lub kwasem azotowym.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują znakomite właściwości farmakologiczne, a zwłaszcza działanie przeciwarytmiczne, gdyż okazało się, że są one zdolne do zmniejszania lub zapobiegania zaburzeniom rytmu komorowego i przedsionkowego. Większość związków według wynalazku ma właściwości elektrofizjologiczne klasy 1, 2, 3 i 4 według klasyfikacji Vaughan-Williamsa, które nadają niekonkurujące działanie zmniejszające częstotliwość skurczów, przeciwnadciśnieniowe, przeciw-a-adrenergiczne i przeciw-3-adrenergiczne. Ponadto większość tych związków odznacza się właściwościami przeciwutleniającymi, powinowactwem do receptorów sigma i zdolnością wzmagania syntezy NO.
Ponadto te związki według wynalazku wykazują właściwości hamujące różne czynniki hormonalne, takie jak np. angiotensyna II, wazopresyna argininowa, neuropeptyd Y lub endotelina.
Te właściwości czynią omawiane związki bardzo użytecznymi w leczeniu niektórych patologicznych zespołów dotyczących układu sercowo-naczyniowego, a w szczególności w leczeniu dusznicy bolesnej, nadciśnienia, arytmii, w szczególności przedsionkowej, komorowej lub nadkomorowej i niewydolności krążeniowej mózgu. Podobnie, związki według wynalazku można stosować w leczeniu niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego połączonego lub niepołączonego z niewydolnością serca, lub w profilaktyce śmiertelności pozawałowej.
W dziedzinie leczenia nowotworów związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie jako substancje wzmagające działanie leków przeciwnowotworowych.
W zależności od wybranego sposobu stosowania dzienna dawka dla człowieka ważącego 60 kg wynosi 2 - 2000 mg substancji czynnej, a zwłaszcza 50 - 500 mg substancji czynnej.
Zatem wynalazek dotyczy także leku charakteryzującego się tym, że stanowi go pochodna benzofuranu lub benzotiofenu lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zdefiniowano powyżej.
Zatem wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego lub weterynaryjnego zawierającego substancję czynną, oraz odpowiednią zaróbkę lub nośnik farmaceutyczny, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną zdefiniowaną powyżej pochodną benzofuranu lub benzotiofenu lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie środek farmaceutyczny lub weterynaryjny jest przeznaczony do leczenia patologicznych zespołów dotyczących układu sercowo-naczyniowego.
Korzystnie środek farmaceutyczny lub weterynaryjny jest przeznaczony do leczenia dusznicy bolesnej, nadciśnienia, arytmii przedsionkowej, komorowej lub nadkomorowej, niewydolności krążeniowej mózgu, niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego połączonego z niewydolnością serca lub niepołączonego z niewydolnością serca, albo do stosowania w profilaktyce śmiertelności pozawałowej.
Korzystnie środek farmaceutyczny lub weterynaryjny zawiera 50 - 500 mg substancji czynnej.
Wynalazek dotyczy także zastosowania co najmniej jednej pochodnej benzofuranu lub benzotiofenu lub jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia patologicznych zespołów dotyczących układu sercowo-naczyniowego.
Związki o wzorze (2) można otrzymać różnymi sposobami w zależności od ich budowy chemicznej, a zwłaszcza w zależności od pozycji grupy R'.
A. - Związki o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 5 i oznacza grupę cyjanową, grupę (a) lub grupę (f), a R1 znajduje się w pozycji 2, można wytworzyć według następującej sekwencji etapów:
a) albo, pochodną cyjanową o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu jodem w obecności amoniaku, z wytworzeniem jodopochodnej o ogólnym wzorze:
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie, albo, pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze:
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się najpierw działaniu jodku metalu alkalicznego i środka utleniającego, takiego jak podchloryn metalu alkalicznego, np. podchloryn sodu, a następnie prowadzi się działanie alkoholem o ogólnym wzorze:
R4-OH (21) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem jodopochodnej o ogólnym wzorze:
w którym R4, T i X mają wyżej podane znaczenie,
b) jodopochodną o wzorze (19) lub (22) poddaje się reakcji z pochodną acetylenową o ogólnym wzorze:
HC C-Ri (23) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pochodna palladu, np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad, i jodku miedzi, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (2).
W razie takiej potrzeby, wytwarzanie estru o wzorze (22) można prowadzić wyżej opisanym sposobem, ale wychodząc z kwasu o wzorze (20), w postaci halogenku acylu otrzymanego poprzez podziałanie na pochodną kwasu benzoesowego o wzorze (20) środkiem chlorowcującym, np. chlorkiem tionylu, fosgenem lub chlorkiem oksalilu.
B. - Związki o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 6 i oznacza grupę cyjanową, grupę (a) lub grupę (f), a R1 znajduje się w pozycji 2, można otrzymać następująco:
a) związek o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie, a R'1 oznacza grupę cyjanową, grupę (a) lub grupę (f), poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trifIuorometanosulfonowego w obecności pirydyny, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
w którym R'1, T i X mają wyżej podane znaczenie,
b) tak wytworzony związek poddaje się reakcji z pochodną acetylenową o wzorze (22), w obecności odpowiedniego katalizatora, np. pochodnej palladu, takiej jak dichlorobis(tri-fenylofosfina)pallad, i akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
w którym R'1, R1, T i X mają wyżej podane znaczenie,
c) związek o wzorze (26) cyklizuje się następnie w obecności tribromku boru w temperaturze poniżej -50°C, z wytworzeniem związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze:
w którym R1, T i X mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę cyjanową lub karboksylową, z wytworzeniem albo żądanych związków o wzorze (2), gdy R oznacza grupę cyjanową, albo kwasu, gdy R oznacza grupę karboksylową,
d) ten kwas estryfikuje się alkoholem o wzorze (21) lub o wzorze (14), z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (2).
C. - Związki o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 4 i oznacza grupę cyjanową, grupę (a) lub grupę (f), a R1 znajduje się w pozycji 2, można otrzymać w sposób następujący:
a) związek o ogólnym wzorze:
w którym R'1, T i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem trifIuorometanosulfonowym w obecności pirydyny, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym R'1, T i X mają wyżej podane znaczenie,
b) tak wytworzony związek poddaje się reakcji z pochodną acetylenową o wzorze (23), w obecności odpowiedniego katalizatora, np. pochodnej palladu, takiej jak dichlorobis-(trifenylofosfina)pallad, i akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
w którym R'1, R1 i X mają wyżej podane znaczenie,
c) ten związek o wzorze (30) cyklizuje się następnie w obecności tribromku boru, z wytworzeniem związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze:
w którym R'1, R1 T i X mają wyżej podane znaczenie, odpowiadających żądanym związkom o wzorze (2).
Alternatywnie związki o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 5 i oznacza grupę cyjanową, grupę (a) lub grupę (f), a R1 znajduje się w pozycji 2, można wytwarzać następującym sposobem:
I. Gdy R' oznacza grupę (a):
a) benzoesan o ogólnym wzorze:
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie, a R15 oznacza grupę (a) lub grupę (f), poddaje się najpierw działaniu kwasu metanosulfonowego w obecności pentatlenku fosforu i heksametylenotetraminy, z wytworzeniem formyIopochodnej o ogólnym wzorze:
w którym R15, T i X mają wyżej podane znaczenie,
b) ten związek o wzorze (33) poddaje się następnie reakcji z estrem o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
w którym R1, R15, T i X mają wyżej podane znaczenie,
c) ten ester o wzorze (35) poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym lub kwasem trifluorooctowym, z wytworzeniem kwasów o ogólnym wzorze:
w którym R1, R15, T i X mają wyżej podane znaczenie,
d) ten związek o wzorze (36) cyklizuje się w obecności chlorku benzenosulfonylu lub p-toluenosulfonylu i akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (2).
II. Gdy R' oznacza grupę cyjanową:
a) pochodną formylową o ogólnym wzorze:
w którym Hal, T i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się najpierw reakcji z cyjankiem cynku w obecności odpowiedniego katalizatora, np. pochodnej palladu, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie,
b) ten związek o wzorze (38) demetyluje się następnie chlorkiem litu, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym T i X mają wyżej podane znaczenie,
c) ten związek o wzorze (39) poddaje się następnie działaniu estru o ogólnym wzorze:
r-ch~co2r4 Br (40) w którym R1 i R4 mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan metalu alkalicznego, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
w którym R1, R4, T i X mają wyżej podane znaczenie,
d) i e) ten ester o wzorze (41) zmydla się w obecności środka zasadowego, takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego i tak otrzymany kwas cyklizuje się w obecności chlorku benzenosulfonylu lub chlorku p-toluenosulfonylu i akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, z wytworzeniem żądanych związków.
Związki o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 7 i oznacza grupę cyjanową, grupę (a) lub grupę (f), a R1 znajduje się w pozycji 2, można otrzymać zgodnie z następującą sekwencją etapów:
w którym R16 oznacza grupę cyjanową lub formyl, a T i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się działaniu jodku metylu w obecności wodorku metalu alkalicznego, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
w którym R16, T i X mają wyżej podane znaczenie,
b) tak wytworzony związek poddaje się następnie reakcji z bezwodnikiem kwasu trifIuorometanosulfonowego, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym R16, T i X mają wyżej podane znaczenie,
c) tak wytworzony związek poddaje się następnie działaniu związku o wzorze (23), w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pochodna palladu, np. dichloro-bis(trifenylofosfina)pallad, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
w którym R1, R16, T i X mają wyżej podane znaczenie,
d) tak wytworzony związek o wzorze (45) poddaje się następnie reakcji:
• gdy R16 oznacza grupę cyjanową, z chlorkiem litu, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (2), w którym R' oznacza grupę cyjanową, • gdy R16 oznacza formyl, z cyjankiem metalu alkalicznego w obecności tlenku manganu i kwasu octowego, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
w którym R1, T i X mają wyżej podane znaczenie, który cyklizuje się chlorkiem litu z wytworzeniem mieszaniny estru i kwasu o ogólnym wzorze:
w którym R1, X i T mają wyżej podane znaczenie, a R17 oznacza grupę metoksykarbonylową lub karboksylową, którą to mieszaninę poddaje się działaniu metanolu w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (2), w którym R' oznacza grupę metoksykarbonylową.
Inne związki o wzorze (2), to znaczy związki o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 7 i oznacza grupę (a), z wyjątkiem grupy metoksykarbonylowej, lub grupę (f), można otrzymać przez zmydlenie estru o wzorze (2), w którym R' znajduje się w pozycji 7 i oznacza grupę metoksykarbonylową, w obecności środka zasadowego, takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego, z wytworzeniem soli, którą zakwasza się mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, z wytworzeniem pochodnej 7-karboksybenzofuranu, którą estryfikuje się alkoholem o ogólnym wzorze (14) lub alkoholem o ogólnym wzorze:
R'4-OH (48) w którym R'4 oznacza C2-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (2).
Związki o wzorze (2), w którym R' oznacza formyl, można wytworzyć drogą utlenienia alkoholu o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1
w którym R1, X i T mają wyżej podane znaczenie, z użyciem chlorku oksalilu, z wytworzeniem żądanych związków.
Związki o wzorze (2), w którym R' oznacza grupę ketonową o wzorze (d), można otrzymać poddając kwas o ogólnym wzorze:
w którym R1, T i X mają wyżej podane znaczenie, działaniu środka chlorowcującego, takiego jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu, a następnie poddając powstały halogenek acylu reakcji z pochodną kadmową o ogólnym wzorze:
(R8)2Cd (53) w którym R8 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem żądanych związków.
Związki o wzorze (3) są produktami znanymi lub produktami, które można wytwarzać znanymi sposobami.
Przykładowo związki o wzorze (3), w którym A oznacza C3-C5-alkil, można wytworzyć w następującej sekwencji etapów:
a) związek o ogólnym wzorze:
w-w
A’-Hal (54) w którym A', Hal, W, W' i Z ma wyżej podane znaczenie, acetyIuje się chlorkiem acetylu, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze:
w którym A', Hal, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie,
b) związek o wzorze (55) poddaje się reakcji najpierw z bromem w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, a następnie z mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, z wytworzeniem kwasu o ogólnym wzorze:
w którym A', Hal, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie,
c) kwas o wzorze (56) lub jego halogenek, otrzymany np. w wyniku podziałania chlorkiem tionylu, estryfikuje się alkoholem o ogólnym wzorze:
R18-OH (57)
W którym R18 oznacza C1-C4-alkil, z wytworzeniem estru o ogólnym wzorze:
PL 219 848 B1 w którym A', Hal, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie,
d) związek o wzorze (58) poddaje się aminolizie z użyciem aminy o wzorze (6), w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan metalu alkalicznego, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze:
w którym A', R2, R3, R18, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie,
e) związek o wzorze (59) zmydla się z użyciem środka zasadowego, takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego, z wytworzeniem kwasów o ogólnym wzorze:
w którym A', R2, R3, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie,
f) prowadzi się reakcję z użyciem środka chlorowcującego, takiego jak chlorek tionylu, fosgen lub chlorek oksalilu, z wytworzeniem żądanych związków.
Związki o wzorze (5) można wytwarzać wychodząc z estru o wzorze (1), w którym R oznacza grupę (a):
(a) ten ester o wzorze (1) poddaje się w temperaturze wrzenia środowiska reakcji w warunkach powrotu skroplin działaniu glikolu w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, z wytworzeniem ketalu
w którym A, R1, R2, R3, R4, T, X, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie, (b) ten związek o wzorze (61) redukuje się z użyciem wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek Iitowo-glinowy, w rozpuszczalniku, takim jak eter, z wytworzeniem żądanych związków. Związki o wzorze (6) można otrzymać poddając związek ketonowy o ogólnym wzorze:
w którym A, Hal, R', R1, T, X, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie, reakcji z azydkiem sodu w obecności jodku tetrabutyloamoniowego, z wytworzeniem żądanych związków.
Związki o wzorze (7) można wytworzyć wychodząc ze związku o wzorze (2), drogą reakcji tego związku z dihalogenkiem o ogólnym wzorze:
ο ιι
Hal-C
W-W’
A'-HaT <63) w którym A', Hal, W, W' i Z mają wyżej podane znaczenie, a Hal' oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru lub atom bromu, korzystnie atom bromu, przy czym korzystnie reakcję prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, chlorek cyny, chlorek żelaza lub trifIuorometanosulfonian srebra, z wytworzeniem żądanych związków.
PL 219 848 B1
Związki o wzorze (7), w którym R' oznacza grupę (a) lub grupę (f), można otrzymać sposobem alternatywnym przez zmydlenie estru o wzorze (7), w którym R' oznacza grupę -CO2R4, w której R4 oznacza C1-C10-alkil lub C3-C6-cykloalkil, w obecności środka zasadowego, na ogół wodorotlenku metalu alkalicznego, poddanie powstałej soli działaniu mocnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, poddanie tego kwasu reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek oksalilu, i wreszcie estryfikację powstałego halogenku acylu alkoholem o wzorze (13) lub (14), z wytworzeniem żądanych związków.
Podobnie, związki o wzorze (62) można wytwarzać sposobem identycznym z opisanym powyżej sposobem syntezy związków o wzorze (7).
Z kolei związki o wzorze (63) można wytworzyć przez chlorowcowanie kwasu o wzorze (56) odpowiednim środkiem, takim jak chlorek tionylu, fosgen lub chlorek oksalilu, z wytworzeniem żądanych związków.
Inne związki wyjściowe lub produkty pośrednie biorące udział w różnych opisanych powyżej sposobach wytwarzania są w większości związkami znanymi lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Przykładowo aminy o wzorze (8) są znane i opisano je w patentach US 4831054 lub EP 471609, albo można je wytwarzać opisanymi w nich sposobami.
Znane są już pochodne benzofuranu lub benzotiofenu zawierające łańcuch aminoalkilobenzoilowy i różnorodnie podstawione w pojedynczym pierścieniu. Takie związki ujawniono np. w patentach lub zgłoszeniach patentowych EP 651998, EP 657162, WO 9510513 lub WO 9725033, gdzie przedstawiono je jako mające właściwości przeciwcholesterolemiczne, hamujące trombinę, agonistów estrogenu lub hamujące utratę kości.
Obecnie, w kontekście niniejszego wynalazku stwierdzono, że pochodne benzofuranu lub benzotiofenu zawierające łańcuch aminoalkoksybenzoilowy i inne grupy przyłączone do grupy heterocyklicznej poprzez atom węgla, wykazują wysoce interesujące właściwości farmakologiczne, zwłaszcza właściwości przeciwarytmiczne, przy jednoczesnej bardzo dobrej trwałości metabolicznej, bardzo zadowalającej rozpuszczalności i bardzo dobrej dostępności biologicznej przy stosowaniu doustnym.
Wyniki testów farmakologicznych przeprowadzonych w celu określenia właściwości związków według wynalazku w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego podano poniżej.
I. Arytmia komorowa
Celem tego testu jest określenie zdolności związków według wynalazku do zapewnienia ochrony przeciw arytmiom wywołanym przez reperfuzję. W tym celu zastosowano sposób podany w Manning A.S. i in., Circ. Res. 1984, 55: 545-548 zmodyfikowany następująco: szczury podzielone na grupy, uśpiono najpierw pentobarbitalem sodu (60 mg/kg drogą śródotrzewnową), a następnie zaintubowano je i utrzymywano oddychanie wspomagane.
W ich prawej żyle szyjnej umieszczono następnie rurkę do podawania dożylnego, podawano dawkę dożylną badanego związku i w 5 minut później umieszczano klamrę podwiązującą wokół lewej tętnicy wieńcowej zstępującej blisko jej początku. Tę tętnicę zaciskano na 5 minut przez pociągnięcie za końce podwiązania tak, aby wywołać reperfuzję przez zmniejszenie naprężenia.
Oceniono następnie wzbudzoną przez reperfuzję arytmię.
Analogiczny test prowadzono przy podawaniu drogą doustną. W tym przypadku badany związek podawano 120 minut przed podwiązaniem lewej zstępnej przedniej tętnicy wieńcowej.
Wyniki tych testów wykazały, że związki według wynalazku chronią w znaczący sposób badane zwierzęta aż do 100% przy dawkach 0,3 - 10 mg/kg podawanych drogą dożylną i dawkach 10 - 90 mg/kg podawanych drogą doustną.
II. Właściwości przeciwadrenergiczne
Celem tego testu jest określenie zdolności związków według wynalazku do zmniejszenia wzrostu ciśnienia krwi wzbudzonego fenyloefryną (działanie przeciw-a-adrenergiczne) i zwiększonej częstości akcji serca wzbudzonej izoprenaliną (działanie przeciw-3-adrenergiczne) u psów uśpionych uprzednio pentobarbitalem i chloralozą.
Określa się najpierw dla każdego psa dawkę fenyloefryny (5 lub 10 ąg/kg), która powoduje zwiększenie ciśnienia tętniczego od 25 do 40 mm Hg i dawkę izoprenaliny (0,9 lub 1 ąg/kg), która powoduje zwiększenie częstotliwości rytmu serca od 60 do 120 uderzeń/minutę.
Tak określone dawki fenyloepryny i izoprenaliny wstrzykuje się naprzemiennie co 10 minut i po otrzymaniu dwu kolejnych reakcji porównawczych podaje się drogą dożylną dawkę badanego związku.
Działanie przeciw-a-adrenergiczne
PL 219 848 B1
Rejestruje się procentowe obniżenie przez związek według wynalazku wzbudzonego podwyższonego ciśnienia w stosunku do podwyższonego ciśnienia porównawczego, przed wstrzyknięciem związku (około 100 mm Hg).
Działanie przeciw-3-adrenergiczne
Rejestruje się procentowe obniżenie przez związek według wynalazku wzbudzonej zwiększonej częstości akcji serca.
Wyniki tych testów wykazują, że w dawkach 1 - 10 mg/kg związki według wynalazku wykazują działanie przeciw-a-adrenergiczne i/lub przeciw-3-adrenergiczne wyrażające się zmniejszeniem o od 50% do zasadniczo o 100% wzbudzonego podwyższonego ciśnienia i/lub wzbudzonej zwiększonej częstości akcji serca.
III. Migotanie przedsionków
Celem tego testu jest ocena skuteczności związków według wynalazku w przypadku migotania przedsionków wzbudzonego stałą stymulacją nerwu błędnego u uśpionych psów, sposobem opisanym w Circulation 1993; 88:1030-1044.
Badane związki stosuje się w dawkach kumulatywnych 3 - 10 mg/kg drogą powolnych wlewów dożylnych podawanych przez 10 minut podczas epizodu podtrzymywanego migotania przedsionków. Przy dawce 10 mg/kg związki według wynalazku wywołują na ogół w 100% zmianę migotania przedsionków w rytm zatokowy i zapobiegają ponownemu wzbudzeniu w 50 do 100% przypadków. Przy tej dawce obserwuje się znaczące zwiększenie cyklu serca oraz efektywne przedsionkowe okresy refrakcji dla różnych wartości podstawowych cyklu sercowego.
IV. Działanie hamujące układ neurohormonalny
Celem tego testu jest stwierdzenie występowania działania związków według wynalazku hamującego działanie kurczące naczynia wywoływane przez różne peptydy, takie jak noradrenalina (NA), angiotensyna II (A-II), wazopresyna argininowa (AVP), neuropeptyd Y (NPY) i endotelina (ET), jak również efekt częstoskurczu wywoływany przez izoprenalinę (Iso) u przytomnego szczura.
Samcom szczurów Sprague Dawley o wadze około 300 g na 24 godziny przed testem wprowadza się cewnik tętniczy (prawa tętnica szyjna) do pomiarów ciśnienia tętniczego i cewnik żylny (prawa żyła szyjna) do wstrzykiwania badanych produktów. Następnego dnia szczury umieszcza się w cylindrycznych klatkach i cewnik tętniczy łączy się z czujnikiem ciśnienia za pośrednictwem obrotowego złącza na wahaczu. Czujnik ciśnienia łączy się z rejestratorem do rejestrowania ciśnienia tętniczego. Następnie bada się działanie związków według wynalazku podawanych drogą dożylną wobec działania kurczącego naczynia wywoływanego przez NA (1 ąg/kg), A-II (100 ąg/kg) i AVP (40 ąg/kg) w dawkach odpowiednio 3, 10 i 30 mg/kg bądź 1,3 - 10 mg/kg, i wyłącznie w dawce 10 mg/kg w przypadku działania kurczącego naczynia wywoływanego przez NPY (6 ąg/kg) i ET (0,5 ąg/kg) lub efektu częstoskurczu wywołanego przez Iso (1 ąg/kg).
Najpierw rozpuszcza się różnych agonistów peptydowych w 0,9% roztworze soli fizjologicznej, a badany związek rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku. Te peptydy wstrzykuje się następnie jako bolus o objętości 0,05 ml/kg, 30 i 10 minut przed podaniem dożylnym 0,1 ml/kg roztworu badanego związku lub rozpuszczalnika. Wstrzyknięcia peptydów powtarza się następnie 10, 30, 60 i 120 minut po podaniu badanego związku. W zależności od czasu trwania działania badanego związku, wstrzyknięcia można ewentualnie powtórzyć co 30 minut, ale bez przekraczania w sumie 5 godzin.
Następnie ocenia się zmiany ciśnienia tętniczego po podaniu danego peptydu, mierząc w różnych odstępach czasu różnicę między efektem maksymalnym wzbudzonym przez agonistę peptydowego i wartością podstawową ciśnienia tętniczego.
Otrzymane wyniki wykazują, że NA, A-II, AVP, NPY i ET wzbudzają zwiększenie ciśnienia tętniczego odpowiednio 45±3, 40±3, 30±2 i 34±4 mm Hg, a Iso wzbudza zwiększenie częstotliwości rytmu serca do 209±7 uderzeń na minutę.
Ponadto obserwuje się, że związki według wynalazku antagonizują w sposób zależny od dawki działanie kurczące naczynia wzbudzone przez NA, A-II i AVP. Antagonizują one również efekty wzbudzone przez NPY i przez ET oraz zwiększenie częstości akcji serca wzbudzone przez Iso. W najwyższych dawkach największe hamowanie uzyskane po 15 minutach wynosi 40 - 80%, a czas działania wynosi co najmniej 30 minut lub jest dłuższy.
V. Toksyczność
Toksyczność związków według wynalazku okazała się zgodna z ich zastosowaniem terapeutycznym.
PL 219 848 B1
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć dowolną postać odpowiednią do podawania w medycynie i weterynarii. Przykładowo środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być formułowane do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przez skórę lub doodbytniczego. Podawane jednostki mogą mieć postać np. tabletki, drażetki, kapsułki, kapsułki żelowej, proszku, zawiesiny, syropu lub granulek do podawania doustnego, czopka do podawania doodbytniczego, albo roztworu lub zawiesiny do stosowania pozajelitowego.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać np. 50 - 500 mg substancji czynnej w postaci do podawania doustnego, 50 - 200 mg substancji czynnej w postaci do podawania doodbytniczego i 50 - 150 mg substancji czynnej w postaci do podawania pozajelitowego.
W zależności od wybranej drogi stosowania, środki farmaceutyczne lub weterynaryjne według wynalazku wytwarza się przez połączenie co najmniej jednego ze związków o wzorze (1) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku z odpowiednią zaróbką, którą stanowi np. co najmniej jeden składnik wybrany z grupy takich substancji jak laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, krzemionka koloidalna, woda destylowana, alkohol benzylowy i środki słodzące.
Gdy środki mają postać tabletek, można je sporządzać tak, by zapewniały przedłużone lub opóźnione uwalnianie i by uwalniały stale określoną ilość substancji czynnej.
Następujące nieograniczające przykłady ilustrują wytwarzanie związków i środki według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
2-Butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan etylu
A. Keton (2-metylo-4-hydroksyfenylo)bromometylowy
Do 500 ml dioksanu dodano 75 g (0,499 mola) ketonu (2-metylo-4-hydroksyfenylo)metylowego, a następnie w temperaturze równej 25°C lub niższej dodano 29,7 ml bromu w 750 ml dioksanu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zatężono i poddano rekrystalizacji z eteru diizopropylowego. Otrzymano w ten sposób 76,82 g żądanego produktu.
Wydajność: 67,2%.
Temperatura topnienia: 130 - 131°C.
B. Kwas 2-metylo-4-hydroksybenzoesowy
Do 310 ml octanu etylu dodano 76,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, a potem dodano 70,8 ml pirydyny. Temperatura podniosła się stopniowo od 20°C do 50°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 70°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a następnie wyodrębnioną substancję stałą roztworzono w 710 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Tę mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej. Fazę wodną przemyto eterem dietylowym, zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczono i poddano rekrystalizacji z wody. Otrzymano w ten sposób 41,94 g żądanego związku.
Wydajność: 82,2%.
Temperatura topnienia: 178 - 182°C.
C. Kwas 2-metylo-4-hydroksy-5-jodobenzoesowy
Mieszaninę 7 g (46 mmoli) związku otrzymanego w poprzednim etapie, 125 ml metanolu, 3,68 g (2 równoważniki) wodorotlenku sodu i 15,87 g (2,3 równoważnika) jodku sodu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano w ciągu około 30 minut 115 ml roztworu podchlorynu sodu zawierającego w przybliżeniu 4% aktywnego chloru. Ogrzewanie do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano jeszcze przez 15 minut, a następnie pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej. Dodano 92 ml 10% tiosiarczanu sodu, a następnie 20,7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, a potem wyekstrahowano eterem diizopropylowym i przemyto wodą do uzyskania obojętnego odczynu pH. Otrzymano w ten sposób 13,34 g żądanego związku w postaci surowej.
Wydajność: ilościowa.
Temperatura topnienia: między 143° i 150°C.
D. 2-Metylo-4-hydroksy-5-jodobenzoesan etylu
250 ml absolutnego etanolu zawierającego 2,5 ml kwasu siarkowego zmieszano z 13,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie. Całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 60 godzin, zatężono do sucha, pozostałość wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu. Następnie ten eks24
PL 219 848 B1 trakt rozpuszczono w gorącym heksanie. W celu usunięcia oleistego nierozpuszczalnego materiału mieszaninę przesączono przez bibułę filtracyjną, a następnie przesącz ochłodzono i po odsączeniu otrzymano 2,79 g żądanego produktu. Ten przesącz zatężono, poddano chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan) i otrzymano dodatkowo 2,12 g oczekiwanego produktu. Otrzymano w ten sposób 4,91 g żądanego produktu.
Wydajność: 34,9%.
Temperatura topnienia: 131 - 134°C.
E. 2-Butylo-6-metylo-1-benzofurano-5-karboksylan etylu
Do mieszaniny reakcyjnej wytworzonej z 4,91 g (16 mmoli) związku otrzymanego w poprzednim etapie i 50 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 2,66 g n-heksyny, 19 ml piperydyny, 0,340 g dichlorobis(trifenylofosfina)palladu i 0,087 g jodku miedzi. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny, ochłodzono i zatężono. Wyekstrahowano octanem etylu i przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, a następnie wodą. Następnie poddano chromatografii na krzemionce (eluent:
dichlorometan/heptan 50/50). Otrzymano w ten sposób 2,87 g żądanego związku.
Wydajność: 68,9%.
F. 2-Butylo-6-metylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan etylu Do 2,68 g (16,5 mmola) chlorku żelaza w 70 ml dichloroetanu w temperaturze niższej niż 15°C dodano 2,87 g (11 mmoli) związku otrzymanego w poprzednim etapie w 25 ml 1,2-dichloroetanu. Następnie w temperaturze niższej niż 15°C dodano 4,32 g (16,5 mmola) chlorku 4-(3-bromopropylo)-benzoilu w 25 ml 1,2-dichloroetanu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie wlano do mieszaniny lodu/wody. Wyekstrahowano dichlorometanem i przemyto najpierw wodą, aż do obojętnego odczynu pH, a następnie roztworem chlorku sodu i poddano chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heptan 70/30). Otrzymano w ten sposób 2,72 g żądanego związku.
Wydajność: 50,9%.
G. 2-Butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan etylu
W 60 ml acetonitrylu rozpuszczono 2,7 g (5,56 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie i dodano 1,43 g (11,1 mmola) dibutyloaminy, 0,833 g (1 równoważnik) jodku sodu i 2,31 g (16,7 mmola) węglanu potasu. Całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin i wlano do wody, a następnie wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i roztworem chlorku sodu, oraz oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: 98/2/0,1 dichlorometan/metanol/amoniak do 20%). Otrzymano w ten sposób 2,052 g żądanego związku.
Wydajność: 69,14%.
Analogicznym sposobem do wyżej opisanego, wytworzono następujące związki:
2-Butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu (przykład 2).
Wydajność: 84,4%.
2-Butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzolilo]-1-benzofurano-5-karboksylan izopropylu (przykład 3).
Wydajność: 87%.
P r z y k ł a d 4
Szczawian 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu etylu
Do absolutnego etanolu w ilości koniecznej do całkowitego rozpuszczenia dodano 1,997 g (3,74 mmola) 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu etylu, a następnie dodano 0,337 g (1 równoważnik) kwasu szczawiowego. Mieszaninę zatężono do sucha i roztarto na proszek w eterze dietylowym, odsączono i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 2 g żądanego szczawianu.
Wydajność: 85,7%.
Temperatura topnienia: 158 - 160°C.
Analogicznym sposobem do wyżej opisanego, wytworzono następujące związki:
Szczawian 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu (przykład 5).
Wydajność: 83,8%.
Temperatura topnienia: 164 - 166°C.
Szczawian 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu (przykład 6).
PL 219 848 B1
Wydajność: 85%.
Temperatura topnienia: 104 - 106°C.
P r z y k ł a d 7
Fumaran 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino]propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
Do 300 ml acetonitrylu dodano 14,67 g (około 30 mmoli) 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-kaboksylanu izopropylu, 11,72 g (3 równoważniki) dibutyloaminy, 4,53 g (1 równoważnik) jodku sodu i 12,63 g (3 równoważniki) węglanu potasu. Całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i przemyto następnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 100/3/0,2) otrzymano 11,50 g (wydajność: 72%) żądanego związku w postaci wolnej zasady. Otrzymane w ten sposób 0,533 g produktu w postaci zasady rozpuszczono w 20 ml acetonu i dodano 0,116 g (1 równoważnik) kwasu fumarowego. Mieszaninę odparowano i pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Ten produkt odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano w ten sposób żądany fumaran.
Temperatura topnienia: 132 - 134°C.
Analogicznym sposobem do wyżej opisanego, wytworzono następujące związki:
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu (przykład 8).
Temperatura topnienia: 131 - 133°C.
Szczawian 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(butyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu (przykład 9).
Widmo NMR (jądrowy rezonans magnetyczny) (200 MHz)
Rozpuszczalnik: DMSO (dimetylosulfotlenek) przy 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 do 1,7; pik nierozdzielony; 20H, 4CH3, 4CH2
1,85; multiplet; 2H, CH2
2,6; singlet; 3H-CH3
2,6 do 3; pik nierozdzielony; 8H, 2CH2, 2NCH2
5; septet; 1H, OCH
6,1; szeroki singlet; 2COOH, DOH 1
7,2 do 7,9; pik nierozdzielony; 6H, aromatyczny 1H
P r z y k ł a d 10
2-Butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu
Do 100 ml acetonitrylu dodano 5 g (0,01 mola) 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu, 2,58 g (0,02 mola) dibutyloaminy, 1,5 g (0,01 mola) jodku sodu i 4,18 g (3 równoważniki) węglanu potasu. Całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, wyekstrahowano eterem dietylowym, przemyto dwukrotnie wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 98/2/0,1). Otrzymano w ten sposób 4 g żądanego związku.
Wydajność: 79%.
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek kwasu 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego
Mieszaninę reakcyjną złożoną z 4 g 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu, 0,632 g (2 równoważniki) wodorotlenku sodu, 66 ml dioksanu, 13 ml wody i 13 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałość roztworzono w wodzie i dodano rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego do uzyskania odczynu pH = 4. Następnie wyekstrahowano chloroformem, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5) otrzymano 2,3 g żądanego związku (wydajność: 59,2%). Następnie otrzymane w ten sposób 2,3 g związku rozpuszczono w octanie etylu i wkroplono mieszaninę kwasu chlorowodorowego w octanie etylu, aż do kwaśnego odczynu pH. Po odparowaniu octanu etylu pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i wytrącony osad odsączono. Otrzymano w ten sposób 2,18 g żądanego chlorowodorku.
PL 219 848 B1
Wydajność: 88,2%.
Temperatura topnienia: 147 - 149°C.
Analogicznym sposobem do wyżej opisanego wytworzono następujący związek:
Szczawian kwasu 2-butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego (przykład 12).
Temperatura topnienia: 138°C.
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksyamidu
W 50 ml 1,2-dichloroetanu rozpuszczono 3,5 g (7,1 mmola) kwasu 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego. Dodano następnie 10 ml chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano i otrzymany surowy produkt roztworzono ponownie w 50 ml dichloroetanu zawierającego 10 ml wodnego roztworu amoniaku. Mieszaninę reakcyjną trzymano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym, a następnie przemyto wodą i roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 95/5/0,1) otrzymano 1,9 g (wydajność: 54%) żądanego związku w postaci wolnej zasady. Następnie otrzymane w ten sposób 1,9 g (3,9 mmola) związku w postaci zasady rozpuszczono w eterze dietylowym, dodano roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę odparowano. Otrzymano w ten sposób 1,6 g żądanego chlorowodorku w postaci amorficznego proszku.
Wydajność: 78%.
Widmo NMR (200 MHz)
Rozpuszczalnik DMSO przy 2,5 ppm
DOH przy 3,33 ppm δ (ppm): 0,7; triplet; 3H, CH3 0,8; triplet; 6H, 2CH3 1,2; multiplet; 6H, 3CH2 1,5; multiplet; 6H, 3CH2 1,95; multiplet; 2H, CH2 2,7; triplet; 4H, 2CH2 2,9; multiplet; 6H, 3NCH2 do 8; pik nierozdzielony; 9H, CONH2, 7 aromatyczny H
10,2; szeroki singlet; 1H, NH+
P r z y k ł a d 14
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-N,N-dimetylo-1-benzofurano-5-karboksyamidu
W 50 ml dichloroetanu rozpuszczono 2,8 g (5,3 mmola) kwasu 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego. Dodano 10 ml chlorku tionylu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, wytworzony chlorek acylu roztworzono w 40 ml dichlorometanu i nasycano w temperaturze 5°C gazową dimetyloaminą. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin i roztworzono w wodzie, a po zdekantowaniu wyekstrahowano dichlorometanem. Następnie po przemyciu wodą i roztworem chlorku sodu i oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 98/2/0,2) otrzymano 2 g (wydajność: 68%) żądanego związku w postaci wolnej zasady. Otrzymane w ten sposób 1,82 g (3,3 mmola) związku w postaci zasady rozpuszczono w absolutnym alkoholu i dodano 0,296 g (3,3 mmola) kwasu szczawiowego rozpuszczonego w absolutnym etanolu. Mieszaninę odparowano i poddano krystalizacji z eteru dietylowego i po przesączeniu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano produkt. Otrzymano w ten sposób 1,65 g żądanego szczawianu.
Wydajność: 78%.
Temperatura topnienia: 77 - 79°C.
P r z y k ł a d 15
2-Butylo-3-[4-(2-aminoetylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu
A. 2-Butylo-3-[4-(2-azydoetylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu
Do 10 ml acetonitrylu zawierającego 20 ml N,N-dimetyIoformamidu dodano 1,99 g (5 mmoli) 2-butylo-3-[4-(2-chloroetylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu, 0,650 m g (10 mmoli)
PL 219 848 B1 azydku sodu i 0,180 g (około 0,5 mmola) jodku tetrabutyloamoniowego. Całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, a następnie rozcieńczono wodą. Wyekstrahowano eterem dietylowym, przemyto dwa do trzech razy wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce z użyciem dichlorometanu jako eluentu. Otrzymano w ten sposób 1,80 g żądanego związku.
Wydajność: 89%.
Temperatura topnienia: 60 - 62°C.
B. 2-Butylo-3-[4-(2-aminoetylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu
W 15 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,37 g (około 3,4 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie. Roztwór ochłodzono mieszaniną lodu/wody i porcjami dodano 0,89 g trifenylofosfiny. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 1 ml wody i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i ten roztwór przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a potem oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/ wodny roztwór amoniaku 100/7/0,5). Otrzymano w ten sposób 1,17 g żądanego związku.
Wydajność: 91%.
P r z y k ł a d 16
2-Butylo-3-[4-[2-(dibutyloamino)etylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu
W atmosferze argonu w 40 ml dichlorometanu rozpuszczono 1,12 g (około 3 mmole) 2-butylo-3-[4-(2-aminoetylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu i 0,648 g (około 9 mmoli) butyroaldehydu. Dodano w jednej porcji 1,91 g (9 mmoli) triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie odparowano i roztworzono w eterze dietylowym. Roztwór przemyto kolejno roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i w końcu nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 100/2,5/0,15). Otrzymano w ten sposób 1,016 g żądanego produktu.
Wydajność: 69%.
P r z y k ł a d 17
Kwas 2-butylo-3-[4-[2-(dibutyloamino)etylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowy
Do 300 ml dioksanu dodano 15,5 g (31,7 mmola) 2-butylo-3-[4-[2-(dibutyloamino)etylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu, 60 ml wody i 60 ml metanolu. Następnie dodano 2,59 g wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 20 godzin i otrzymano żądany związek w postaci soli sodowej. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie i zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym do odczynu pH = 5-6. Całość wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 18 g żądanego związku w postaci surowej.
P r z y k ł a d 18
Szczawian 2-butylo-3-[4-[2-(dibutyloamino)etylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
Do 50 ml dichloroetanu dodano 3,33 g kwasu 2-butylo-3-[4-[2-(dibutyloamino)etylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego i 5 ml chlorku tionylu, a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i ponownie odparowano. Pozostałość roztworzono w 50 ml izopropanolu i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po odparowaniu roztworzono w roztworze wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano eterem dietyIowym i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 100/2/0,1), w wyniku czego otrzymano 1,63 g (wydajność: 53,5%) żądanego związku w postaci zasady. Otrzymane w ten sposób 1,58 g związku w postaci zasady i 0,270 g kwasu szczawiowego dodano do acetonu. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w eterze dietylowym, przesączono, a następnie wysuszono pod próżnią. Otrzymano w ten sposób 1,29 g żądanego szczawianu.
Wydajność: 68,5%.
Temperatura topnienia: 148 - 151°C.
P r z y k ł a d 19
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izobutylu
W 30 ml dichloroetanu rozpuszczono 1,58 g (3 mmole) kwasu 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)-propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego dodano 6 ml chlorku tionylu i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie odparowano i pozosta28
PL 219 848 B1 łość roztworzono trzykrotnie w eterze dietylowym. Otrzymany surowy produkt roztworzono ponownie w 30 ml izobutanolu i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin.
Mieszaninę odparowano i roztworzono w eterze dietylowym. Roztwór przemyto rozcieńczonym roztworem węglanu potasu, wodą i w końcu roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 96/4/0,1) otrzymano żądany związek W postaci zasady. Otrzymane w ten sposób 1,5 g (2,6 mmola) związku w postaci zasady rozpuszczono w absolutnym etanolu i dodano 0,231 g kwasu szczawiowego w absolutnym etanolu. Mieszaninę odparowano, roztworzono w eterze dietylowym, odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano w ten sposób 1,22 g żądanego szczawianu.
Wydajność: 73%.
Temperatura topnienia: 105 - 107°C.
P r z y k ł a d 20
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu cyklobutylu
Do 50 ml toluenu dodano 3,21 g (65,3 mmola) kwasu 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]-benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowego i dodano następnie w temperaturze pokojowej 2 ml chlorku oksalilu w 10 ml toluenu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono do sucha i roztworzono w eterze dietylowym. Ponownie zatężono do sucha i otrzymany surowy produkt roztworzono w 50 ml dichloroetanu. Następnie dodano 0,518 g (71,8 mmola) cyklobutanolu i 0,568 g (71,8 mmola) pirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, zatężono do sucha i roztworzono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodą, roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 97/3/0,1) i otrzymano 1,409 g (wydajność: 39,5%) żądanego związku w postaci zasady. Do otrzymanego w ten sposób 1,335 g (24,5 mmola) związku w postaci zasady dodano metanolu w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia, a następnie dodano 0,220 g (24,5 mmola) kwasu szczawiowego. Mieszaninę zatężono do sucha, pozostałość roztarto w eterze dietylowym, odsączono i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 1,409 g żądanego związku.
Wydajność: 90,45%.
Temperatura topnienia: 134 - 137°C.
P r z y k ł a d 21
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylanu izopropylu
A. 3-Hydroksy-2-metoksybenzaldehyd
Do 300 ml dimetylosulfotlenku dodano 13,08 g (0,39 mola) wodorku sodu, a następnie 54 g (0,39 mola) 2,3-dihydroksybenzaldehydu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie wkroplono 55,35 g (26,3 ml; 0,39 mola) jodku metylu w 60 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę pozostawiono przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą. Dodano kwasu chlorowodorowego, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodnym roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/octan etylu 97/3). Otrzymano w ten sposób 27,69 g żądanego związku.
Temperatura topnienia: 116°C.
B. 2-Metoksy-3-trifIuorometanosulfonyloksybenzaldehyd
W 290 ml dichlorometanu rozpuszczono 27,69 g (0,182 mola) 3-hydroksy-2-metoksybenzaldehydu dodano 16 g (0,2 mola) pirydyny. Następnie w temperaturze 0 - 5°C dodano 56,42 g (33,65 ml; 0,2 mola) bezwodnika trifIuorometanosulfonowego w 290 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej i w takiej temperaturze utrzymywano przez godziny, a następnie odparowano i wyekstrahowano eterem dietylowym. Roztwór przemyto wodą, rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wodą, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heksan 90/10). Otrzymano w ten sposób 45,1 g żądanego produktu.
Wydajność: 87%.
C. 2-Metoksy-3-(heksyn-1-ylo)benzaldehyd
W 426 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 45 g (0,158 mola) 2-metoksy-3-trifIuorometanosulfonyloksybenzaldehydu i 26 g (36,36 ml; 0,317 mola) 1-heksynu. Dodano 79,58 g (109,6 ml; 0,788 mola) trietyloaminy i 5,53 g (0,0079 mola) dichlorobis(trifenylofosfina)palladu. Mieszaninę reakPL 219 848 B1 cyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny, rozcieńczono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą, roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heksan 5/5). Otrzymano w ten sposób 22,4 g żądanego produktu.
Wydajność: 65%.
D. 2-Metoksy-3-(heksyn-1-ylo)benzoesan metylu
W 840 ml metanolu rozpuszczono 20 g (0,092 mola) 2-metoksy-3-(heksyn-1-ylo)benzaldehydu dodano 23,9 g cyjanku sodu jak również 9,24 ml kwasu octowego i 187,8 g tlenku manganu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, przesączono i odparowano. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 20 g żądanego związku.
Wydajność: 88%.
E. 2-Butylo-1-benzofurano-7-karboksylan metylu
W 500 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 16,57 g (0,0673 mola) 2-metoksy-3-(heksyn-1-ylo)benzoesanu metylu, dodano 8,56 g (0,2 mola) chlorku litu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono wodą. Dodano roztworu wodorosiarczanu potasu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i roztworem chlorku sodu, z wytworzeniem 16,51 g żądanej mieszaniny związku i kwasu 2-butylo-1 -benzofurano-7-karboksylowego. Otrzymane poprzednio 17,5 g (0,078 mola) mieszaniny rozpuszczono w 300 ml metanolu, dodano 5 ml kwasu siarkowego i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin i odparowano. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heksan 6/4). Otrzymano w ten sposób 13,24 g żądanego związku.
Wydajność: 73%.
F. 2-Butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylan metylu
Do 122 ml 1,2-dichloroetanu dodano 5,29 g (0,0326 mola) chlorku żelaza, a następnie w temperaturze równej 15°C lub niższej, 5,05 g (0,0217 mola) 2-butylo-1-benzofurano-7-karboksylanu metylu w 61 ml 1,2-dichloroetanu. Następnie dodano 8,2 g (0,0326 mola) chlorku 4-(3-bromopropylo)benzoilu w 61 ml 1,2-dichloroetanu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę wlano do mieszaniny lodu/wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wodą, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą w końcu nasyconym roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 7,95 g żądanego związku.
Wydajność: 82%.
G. Kwas 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylowy
W 168 ml dioksanu rozpuszczono 9,26 g (0,0207 mola) 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)-benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylanu metylu i dodano 1,65 g (0,0414 mola) wodorotlenku sodu w 39 ml wody. Do mieszaniny dodano 39 ml metanolu i utrzymywano temperaturę pokojową przez 15 godzin. Mieszaninę odparowano i roztworzono w kwasie chlorowodorowym do uzyskania odczynu pH = 1, a potem wyekstrahowano octanem etylu i przemyto najpierw wodą do uzyskania odczynu pH = 7, a następnie roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 8,39 g żądanego związku.
Wydajność: 94%.
H. 2-Butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylan izopropylu
W 100 ml toluenu rozpuszczono 8,39 g (0,0193 mola) kwasu 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylowego i dodano w temperaturze pokojowej 6,5 ml chlorku oksalilu w 20 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godziny i odparowano. Pozostałość roztworzono w 100 ml izopropanolu, ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin i odparowano, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 4,7 g żądanego związku.
Wydajność: 51%.
I. Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]-benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylanu izopropylu
W 80 ml acetonitrylu rozpuszczono 4,5 g (0,0095 mola) 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)-benzoilo]-1-benzofurano-7-karboksylanu izopropylu, dodano następnie 3,68 g (0,0285 mola) dibutyloaminy, następnie 1,42 g (0,0095 mola) jodku sodu i 3,94 g (0,0285 mola) węglanu potasu. Mieszaninę
PL 219 848 B1 ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin i odparowano. Pozostałość wyekstrahowano eterem dietylowym, przemyto wodą i roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 100/3/0,2) otrzymano 2,91 g żądanego związku w postaci wolnej zasady (wydajność: 57%). Otrzymane w ten sposób 2,91 g (0,00545 mola) związku w postaci zasady rozpuszczono w absolutnym etanolu, następnie dodano roztworu 0,490 g (0,00545 mola) kwasu szczawiowego w absolutnym etanolu. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i poddano krystalizacji, a następnie produkt odsączono i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 2,65 g żądanego związku.
Wydajność: 78%.
Temperatura topnienia: 118 - 119°C.
P r z y k ł a d 22
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylanu izopropylu
A. 3-Metoksy-4-trifIuorometanosulfonyloksybenzoesan izopropylu.
Do 20 ml dichlorometanu dodano 2,1 g (0,01 mola) 3-metoksy-4-hydroksybenzoesanu izopropylu i 0,3 g (1,1 równoważnika) pirydyny, a następnie wkroplono w temperaturze 0° - 5°C roztwór 3,1 g (1,1 równoważnika) bezwodnika trifIuorometanosulfenowego w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej, mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny i odparowano. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i w końcu nasyconym roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 3,22 g żądanego związku.
Wydajność: 94%.
B. 3-Metoksy-4-(heksyn-1-ylo]benzoesan izopropylu.
Do 25 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 3,18 g (9,3 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,52 g (2 równoważniki) 1-heksyny, 6,5 ml (około 5 równoważników) trietyloaminy i 0,325 g (0,05 równoważnika) dichlorobis(trifenylofosfina)palladu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny, rozcieńczono wodą i dodano rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym, ekstrakt przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heptan 1/1). Otrzymano w ten sposób 1,35 g żądanego związku.
Wydajność: 53%.
C. Kwas 2-butylo-1-benzofurano-6-karboksylowy
Do 200 ml dichlorometanu wprowadzono 9,62 g (35 mmoli) związku otrzymanego w poprzednim etapie i ochłodzono do temperatury około -70°C. Następnie dodano 70 ml (2 równoważniki) 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Mieszaninę pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono z użyciem mieszaniny lodu/wody i poddano hydrolizie. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 100/3). Otrzymano w ten sposób 2,5 g żądanego związku.
Wydajność: 32,7%.
Temperatura topnienia: 102 - 104°C.
D. 2-Butylo-1-benzofurano-6-karboksylan metylu
Do 80 ml metanolu dodano 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin i odparowano. Pozostałość wyekstrahowano eterem dietylowym, przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 2,60 g żądanego związku.
Wydajność: 98%.
E. 2-Butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylan metylu
Do 70 ml dichlorometanu dodano 7,30 g (1,5 równoważnika) chlorku żelaza, a następnie w temperaturze równej 15°C lub niższej dodano 6,96 g (0,03 mola) 2-butylo-1-benzofurano-6-karboksylanu metylu rozpuszczonego w 30 ml dichlorometanu i w takich samych warunkach dodano 11,77 g (1,5 równoważnika) chlorku 4-(3-bromopropylo)benzoilu rozpuszczonego w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie wlano do mieszaniny lodu/wody, wyekstrahowano dichlorometanem i przemyto wodą i nasyconym roztworem
PL 219 848 B1 chlorku sodu. Oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent:dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 7,60 g żądanego związku.
Wydajność: 55,4%.
F. Kwas 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylowy
W mieszaninie 100 ml dioksanu, 30 ml metanolu i 30 ml wody rozpuszczono 7,27 g (około mmoli) 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylanu metylu i 1,28 g (2 równoważniki) wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano i roztworzono w wodzie. Roztwór zakwaszono do odczynu pH = 1 - 2 i wyekstrahowano octanem etylu, a następnie przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób żądany związek, który zastosowano w postaci surowej.
G. 2-Butylo-3-[4-[3-bromopropylo]benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylan izopropylu
W 100 ml toluenu rozpuszczono kwas 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylowy otrzymany w postaci surowej w poprzednim etapie, a następnie wkroplono 4,5 ml chlorku oksalilu w 15 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny, a następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w 100 ml izopropanolu i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po odparowaniu pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt następnie przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 5,47 g żądanego związku.
Wydajność: 77,6%.
H. Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]-benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylanu izopropylu
W 50 ml acetonitrylu rozpuszczono 2,7 g (około 6 mmoli) 2-butylo-3-[4-(3-(bromopropylo)-benzoilo]-1-benzofurano-6-karboksylanu izopropylu, 2,66 g (3 równoważniki) dibutyloaminy, 1,03 g (1 równoważnik) jodku sodu i 2,87 g (3 równoważniki) węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 godzin, odparowano i roztworzono w wodzie. Wyekstrahowano eterem dietylowym i ekstrakt przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 100/2,5/0,2) otrzymano 2,35 g (wydajność: 73,5%) żądanego związku w postaci zasady. Otrzymane w ten sposób 2,23 g związku w postaci zasady i 0,376 g kwasu szczawiowego zmieszano z acetonem. Po odparowaniu pozostałość roztworzono w eterze dietylowym, przesączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano w ten sposób 2,15 g żądanego związku.
Wydajność: 82,5%.
Temperatura topnienia: 104 - 105°C.
P r z y k ł a d 23
Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylanu izopropylu
A. 2-Hydroksy-3-metoksybenzoesan metylu
Do 250 ml metanolu zawierającego 1 ml kwasu siarkowego dodano 25,5 g (0,152 mola) kwasu 2-hydroksy-3-metoksybenzoesowego. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni, zatężono do sucha i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto następnie wodą, 10% roztworem węglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 25,2 g żądanego związku.
Wydajność: 91,2%.
Temperatura topnienia: 68 - 69°C.
B. 2-TrifIuorometanosulfonyloksy-3-metoksybenzoesan metylu
Do 200 ml dichlorometanu wprowadzono 25 g (0,137 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie, dodano 11,93 g (0,151 mola) pirydyny, a następnie w temperaturze 0°C - 5°C dodano mieszaniny 42,6 g (0,151 mola) bezwodnika kwasu trifIuorometanosulfonowego w 200 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, zatężono do sucha i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą, rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wodą, rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heptan 5/5). Otrzymano w ten sposób 19,36 g żądanego związku.
Wydajność: 54,9%.
PL 219 848 B1
C. 2-(Heksyn-1-ylo)-3-metoksybenzoesan metylu
Do 200 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 19,26 g (74,9 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie, a następnie dodano 12,3 g (16,85 ml; 149,7 mmola) 1-heksynu, 37,94 g (52,2 ml; 375 mmoli) trietyloaminy i 2,62 g (3,74 mmola) dichlorobis(trifenylofosfina)palladu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny, następnie rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, wodą i roztworem chlorku sodu, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/heptan 5/5, a następnie dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 6,1 g żądanego związku.
Wydajność: 33,1%.
D. 2-Butylo-1-benzofurano-4-karboksylan metylu
Do 100 ml dichlorometanu dodano 5,45 g (22,1 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie. Następnie w temperaturze około -5°C dodano 44,5 ml roztworu molowego tribromku bromu w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie ostrożnie dodano wody, utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 30°C. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 2 g żądanego związku.
Wydajność: 39%.
E. 2-Butylo-3-[4-[3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylan metylu
Do 150 ml 1,2-dichloroetanu dodano 5,23 g (32,2 mmola) chlorku żelaza, a następnie wkroplono w temperaturze poniżej 15°C, roztwór 5,0 g (21,5 mmola) 2-butylo-1-benzofurano-4-karboksylanu metylu w 50 ml 1,2-dichloroetanu. Następnie wkroplono w temperaturze poniżej 15°C roztwór 8,45 g (32,2 mmola) chlorku 4-(3-bromopropylo)benzoilu w 50 ml 1,2-dichloroetanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wlano do mieszaniny wody/lodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą do odczynu obojętnego, a następnie roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 7,4 g żądanego związku.
Wydajność: 75,3%.
F. 2-Butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylan metylu
Do 200 ml acetonitrylu dodano 7,4 g (16,2 mmola) 2-butylo-3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylanu metylu, a następnie dodano 2,3 g (17,8 mmola) dibutyloaminy, 2,67 g (17,8 mmola) jodku sodu i 4,48 g (32,4 mmola) węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, zatężono i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą, roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 97/3/0,1). Otrzymano w ten sposób 5,24 g żądanego związku.
Wydajność: 63,96%.
G. Kwas 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylowy
Do mieszaniny 60 ml dioksanu i 10 ml metanolu wprowadzono 5,24 g (10,36 mmola) 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylanu metylu, a następnie dodano 0,82 9 g (20,72 mmola) wodorotlenku sodu i 10 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, zatężono do sucha i roztworzono w wodzie. Roztwór zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym do odczynu pH = 6 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 4,48 g żądanego związku.
Wydajność: 88%.
H. Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]-benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylan izopropylu
Do 50 ml toluenu wprowadzono 4,48 g (9,11 mmola) kwasu 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-4-karboksylowego, a następnie dodano roztworu 4,5 ml chlorku oksalilu w 20 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po zatężeniu do sucha pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i zatężono. Otrzymany w ten sposób chlorek acylu dodano do 300 ml izopropanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę zatężono do sucha i wyekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku 97/3/0,1) otrzymano 1,183 g (wydajność: 24,3%) żądanego związku w postaci wolnej zasady. Otrzymane w ten sposób
PL 219 848 B1
1,137 g (2,13 mmola) związku w postaci zasady rozpuszczono w metanolu i dodano 0,192 g (1 równoważnik) kwasu szczawiowego. Po zatężeniu do sucha pozostałość roztarto w eterze dietylowym odsączono i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 1,094 g żądanego związku.
Wydajność: 80%.
Temperatura topnienia: 120 - 122°C.
P r z y k ł a d 24
Szczawian 2-butylo-3-[4-[4-(dibutyloamino)butylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
A. 1-Chloro-4-(4-acetylofenylo)butan
Do okrągłodennej trójszyjnej kolby wprowadzono 58 ml dichlorometanu, a następnie dodano 16,21 g (0,122 mola) chlorku glinu i 9,8 g (0,125 mola) chlorku acetylu. Następnie wkroplono w temperaturze 0°C - 5°C 20 g (0,118 mola) 4-chlorobutylobenzenu i 20,3 g (0,26 mola) chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w łaźni lodowej, a następnie wlano do mieszaniny lodu/wody/kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą do uzyskania obojętnego odczynu pH, a następnie roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 20,6 g żądanego związku.
Wydajność: 83%.
Temperatura wrzenia: 118 - 126°C przy 0,05 mm Hg.
B. Kwas 4-(4-chlorobutylo)benzoesowy
W 252 ml wody rozpuszczono 32,2 g (0,8 mola) wodorotlenku sodu i dodano 178 ml dioksanu. Następnie wkroplono w temperaturze 0°C, 15 ml (0,2 93 mola) bromu, a potem w temperaturze -5°C - 0°C dodano 20,6 g (0,097 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie dodano kwasu chlorowodorowego do uzyskania kwaśnego odczynu pH. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto wodą i roztworem chlorku sodu i poddano krystalizacji z eteru dietylowego. Otrzymano w ten sposób 16,1 g żądanego związku.
Wydajność: 68%.
C. Chlorek 4-(4-chlorobutylo)benzoilu
W 60 ml 1,2-dichloroetanu rozpuszczono 14,65 g (0,0688 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie. Następnie dodano 15 ml chlorku tionylu, a potem mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i odparowano. Otrzymano w ten sposób 7,45 g żądanego związku.
Wydajność: 47%.
Temperatura wrzenia: 129 - 130°C przy 0,05 mm Hg.
D. 2-Butylo-3-[4-(4-bromobutylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan metylu
Do 122 ml 1,2-dichloroetanu dodano 5,23 g chlorku żelaza i w temperaturze równej 15°C lub niższej dodano 7,45 g (0,0322 mola) 2-butylo-1-benzofurano-5-karboksylanu metylu w 61 ml 1,2-dichloroetanu. Następnie dodano 5 g (0,0217 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie w 61 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie wlano do mieszaniny lodu/wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto następnie wodą, rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 7 g żądanego związku.
Wydajność: 76%.
E. Kwas 2-butylo-3-[4-(4-bromobutylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylowy
W 127 ml dioksanu rozpuszczono 6,7 g (0,0157 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie i dodano 1,256 g (0,0314 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 30 ml wody. Dodano 30 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po odparowaniu pozostałość zakwaszono kwasem chlorowodorowym do odczynu pH = 2 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Otrzymano w ten sposób 7,06 g żądanego związku.
Wydajność: 100%.
F. 2-Butylo-3-[4-(4-bromobutylo)benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan izopropylu
W 90 ml toluenu rozpuszczono 7,06 g (0,0175 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie i wkroplono w temperaturze pokojowej 6 ml chlorku oksalilu rozpuszczonego w 18 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i odparowano. Pozo34
PL 219 848 B1 stałość roztworzono w eterze dietylowym i odparowano. Pozostałość ponownie roztworzono w 100 ml izopropanolu i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po odparowaniu pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan). Otrzymano w ten sposób 3,94 g żądanego związku.
Wydajność: 50%.
G. Szczawian 2-butylo-3-[4-[4-(dibutyloamino)butylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
W 80 ml acetonitrylu rozpuszczono 3,7 g (0,0081 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie i dodano 3,14 g (0,0243 mola) dibutyloaminy, 1,21 g (0,0081 mola) jodku sodu i 3,36 g (0,0243 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym, a następnie przemyto wodą i roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol/ wodny roztwór amoniaku 98/2/0,1) otrzymano 2 g (wydajność: 45%) żądanego związku w postaci zasady. Otrzymane w ten sposób 1,59 g (0,0029 mola) związku w postaci zasady rozpuszczono w absolutnym etanolu i dodano roztwór 0,261 g (0,0029 mola) kwasu szczawiowego. Mieszaninę odparowano i roztworzono w eterze dietylowym, a następnie poddano krystalizacji z eteru dietylowego. Otrzymano w ten sposób 1,55 g żądanego związku.
Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: 79 - 80°C.
P r z y k ł a d 59
Szczawian metoksymetyloamidu kwasu 2-butylo-3-[4-(3-dibutyloaminopropylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylowego
A. Chlorek kwasu 3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-2-butyIobenzofurano-5-karboksylowego
Zmieszano 2,8 g kwasu 3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-2-butylobenzofurano-5-karboksylowego,
2,8 ml SOCI2 (chlorek tionylu) i 30 ml DCM (dichlorometan) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano i kilkakrotnie roztworzono w eterze dla usunięcia nadmiaru SOCI2 i odparowano do sucha. Otrzymano w ten sposób 3 g żądanego związku.
B. Metoksymetyloamid kwasu 3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-2-butylobenzofurano-5-karboksylowego
W warunkach obniżonej temperatury do 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie A w EtCl2 dodano 1,9 g dimetylohydroksyloaminy. Następnie wkroplono 1,9 g diizopropyloetyloaminy (DIPEA) w DCM w ciągu 20 minut i mieszaninę pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej. DCM odparowano, pozostałość roztworzono w wodzie i w octanie etylu, a następnie wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty przemyto dwukrotnie wodą, a następnie wodnym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4, zatężono, a potem oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: octan etylu/DCM). Otrzymano w ten sposób 2,2 g żądanego związku.
C. Metoksymetyloamid kwasu 2-butylo-3-[4-(3-dibutyloaminopropylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylowego
Zmieszano 2,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie B, 3 równoważniki molowe dibutyloaminy, 750 mg jodku sodu, 2,3 g węglanu potasu i 50 ml acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Ponieważ reakcja nie została zakończona, dodano jeden równoważnik dibutyloaminy (razem 3 ml dla tej reakcji) i prowadzono reakcję ogrzewając mieszaninę do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po odparowaniu do sucha pozostałość roztworzono w wodzie i eterze. Po trzykrotnym wyekstrahowaniu eterem ekstrakty przemyto wodą, wodnym, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4, zatężono i następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: octan etylu/DCM, aż do 30% octanu etylu, a następnie: metanol/DCM). Otrzymano w ten sposób 1,977 g żądanego związku.
E. Szczawian metoksymetyloamidu kwasu 2-butylo-3-[4-(3-dibutyloaminopropylo)benzoilo]-benzofurano-5-karboksylowego
Zmieszano 1,977 g związku otrzymanego w poprzednim etapie C z jednym równoważnikiem molowym kwasu szczawiowego w metanolu. Metanol następnie odparowano i pozostałość roztarto w eterze i odsączono. Otrzymano w ten sposób 1,3 g żądanego związku.
PL 219 848 B1
P r z y k ł a d 74
Szczawian 2-butylo-3-[4-(3-dibutyloamino-2-hydroksypropylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
A. Kwas 3-(4-allilobenzoilo)-2-butylobenzofurano-5-karboksylowy
Do 8,1 g 3-(4-allilobenzoilo)-2-butylobenzofurano-5-karboksylanu metylu w 40 ml metanolu, 200 ml dioksanu i 40 ml wody dodano 1,7 g NaOH w pastylkach i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę zobojętniono do uzyskania wartości pH 7 stężonym kwasem chlorowodorowym, a następnie odparowano. Dodano wodę i kwas zregenerowano stężonym kwasem chlorowodorowym. Pozostałość wyekstrahowano trzykrotnie eterem, ekstrakty przemyto wodą, następnie wodnym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano w ten sposób 7,5 g surowego produktu, który zastosowano w następnym etapie.
B. 3-(4-Allilobenzoilo)-2-butylobenzofurano-5-karboksyIan izopropylu
Do 7,5 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie A w 100 ml DCM dodano 7,5 ml SOCI2. Mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 45°C, a następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze, a następnie odparowano do sucha. Następnie dodano 150 ml izopropanolu i ogrzewano do temperatury 100°C w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i odparowano. Pozostałość roztworzono w wodzie i DCM. Roztwór wyekstrahowano DCM, ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, następnie zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: heksan/DCM). Otrzymano w ten sposób 5,55 g surowego produktu, który zastosowano w następnym etapie.
C. 2-Butylo-3-(4-oksiranylometylobenzoilo]benzofurano-5-karboksylan izopropylu
Do 5,55 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie B w 50 ml DCM dodano w temperaturze pokojowej 3,3 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano jeszcze 660 mg (20%) kwasu 3-chloronadbenzoesowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin. Substancje nierozpuszczalne odsączono, przesącz przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: heksan/DCM). Otrzymano w ten sposób 1,5 g żądanego związku.
D. 2-Butylo-3-[4-(3-dibutyloamino-2-hydroksypropylo)benzoilo]benzofurano-5]karboksylan izopropylu
Zmieszano 1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie C z 1,5 g dibutyloaminy i 30 ml acetonitrylu i całość ogrzewano w temperaturze 60°C przez 60 godzin. Po odparowaniu pozostałość poddano bezpośrednio oczyszczeniu w kolumnie na krzemionce (eluent: DCM/octan etylu, a następnie DCM/metanol). Otrzymano w ten sposób 899 mg żądanego związku.
E. Szczawian 2-butylo-3-[4-(3-dibutyloamino-2-hydroksypropylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylan izopropylu
W izopropanolu rozpuszczono 134 mg kwasu szczawiowego i 899 mg związku otrzymanego w poprzednim etapie D. Mieszaninę mieszano i odparowano, a następnie pozostałość roztarto w eterze i odsączono. Otrzymano w ten sposób 771 mg żądanego związku.
P r z y k ł a d 89
Szczawian 2-butylo-3-[4-(2-dibutyloaminoetoksymetylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
A. 3-(4-Bromometylobenzoilo)-2-butylobenzofurano-5-karboksylan metylu
Do 25 g kwasu 4-bromometylobenzoesowego dodano 60 ml SOCI2 (chlorek tionylu) i 390 ml DCM (dichlorometan). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny i 30 minut, a następnie odparowano i pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Otrzymano w ten sposób 27,5 g chlorku kwasowego do którego dodano w warunkach obniżonej temperatury 20 ml SnCl4, 400 ml EtCl2 (1,2-dichloroetan) i 14 g 2-butylobenzofurano-5-karboksylanu metylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 49°C przez 18 godzin i wylano na lód, a następnie wyekstrahowano trzykrotnie DCM. Ekstrakty przemyto wodą i NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, zatężono, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: heksan/DCM). Otrzymano w ten sposób 16,85 g żądanego związku.
B. 2-Butylo-3-[4-(2-chloroetoksymetylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylan metylu i 2-butylo-3-[4-(2-chloroetoksymetylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylan 2-chloroetylu
Zmieszano 3,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie A, 3,35 g AgClO4 i 25 ml 2-chloroetanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90 °C przez 1 godzinę. Następnie dodano DCM i mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, zatężono, a na36
PL 219 848 B1 stępnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: heksan/DCM). Otrzymano w ten sposób 2,5 g żądanego związku.
C. Kwas 2-butylo-3-[4-(2-chloroetoksymetylo)benzoilo]-benzofurano-5-karboksylowy
Zmieszano 2,5 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie B, 10 ml metanolu, 50 ml dioksanu, 10 ml wody i 466 mg NaOH i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wody, a następnie wyekstrahowano zanieczyszczenia eterem. Kwas zregenerowano stężonym kwasem chlorowodorowym do uzyskania kwaśnego odczynu pH. Następnie wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, ekstrakty przemyto wodą, a potem nasyconym, wodnym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano w ten sposób 2,2 g żądanego związku.
D. 2-Butylo-3-[4-(2-chloroetoksymetylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylan izopropylu
Zmieszano 2,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie C, 3 ml SOCI2, 40 ml DCM i całość ogrzewano w temperaturze 45°C przez 1 godzinę i 30 minut. Mieszaninę odparowano, pozostałość roztworzono w eterze, a następnie zatężono do sucha.
Otrzymano w ten sposób 2,1 g produktu, który zmieszano z 50 ml izopropanolu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie odparowano i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: heksan/DCM). Otrzymano w ten sposób 1,68 g żądanego związku.
E. 2-Butylo-3-[4-(2-dibutyloaminoetoksymetylo)benzoilo]-benzofurano-5-karboksylan izopropylu
Zmieszano 1,68 g związku otrzymanego w poprzednim etapie D, 551 mg jodku sodu, 1,85 ml dibutyloaminy, 1,52 g węglanu potasu i 40 ml acetonitrylu . Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 48 godzin, roztworzono w wodzie i octanie etylu. Wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, następnie zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: metanol/DCM). Otrzymano w ten sposób 1,6 g żądanego związku.
F. Szczawian 2-butylo-3-[4-(2-dibutyloaminoetoksymetylo)benzoilo]benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
Zmieszano 1,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie E, z 262 mg kwasu szczawiowego w metanolu. Rozpuszczalnik od- parowano, pozostałość roztarto w eterze i odsączono. Otrzymano w ten sposób 1,39 g żądanego związku.
P r z y k ł a d 97
Szczawian 3-[4-(3-dibutyloaminopropylo)benzoilo]-2-(4-hydroksybutylo)benzofurano-5-karboksylan izopropylu
A. tert-Butylo(heks-5-ynyloksy)difenylosilan
Do 100 ml DMF (N,N-dimetyloformamid), 15,91 g (0,162 mole) heks-5-yn-1-olu i 24,27 g (0,356 mola) imidazolu wprowadzono w temperaturze pokojowej 49,1 g (0,178 mola) chlorku tert-butylodifenylo-silanu w 100 ml DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu, a potem przemyto wodą. Otrzymano w ten sposób 59,19 g żądanego związku.
B. 2-[4-(tert-Butylodifenylosilanyloksy)butylo]benzofurano-5-karboksylan metylu
Zmieszano 24,2 g (0,0719 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie A, 10 g (0,036 mola)
4-hydroksy-3-jodobenzoesanu metylu, 400 ml DMF, 32,8 ml piperydyny, 819 mg dichlorobis(trifenylofosfina)palladu i 210 mg jodku miedzi. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny, a następnie zatężono do sucha i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, roztworem chlorku sodu i rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: DCM). Otrzymano w ten sposób 13,50 g żądanego związku.
Wydajność: 77,1%.
C. 3-[4-(3-Bromopropylo]benzoilo]-2-{4-[4-(3-bromopropylo]benzoiloksy]butylo]benzofurano-5-karboksylan metylu
Do mieszaniny 6,62 g (0,0497 mola) chlorku glinu i 100 ml EtCl2 (1,2-dichloroetan) dodano 8,06 g (0,0166 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie B rozpuszczonego w 200 ml EtCl2, a następnie 13,06 g (0,0497 mola) chlorku kwasu 4-(3-bromopropylo)benzoesowego i 100 ml EtCl2·
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 35°C przez 72 godziny, a następnie wlano do wody z lodem i wyekstrahowano DCM. Ekstrakt przemyto wodą i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: DCM i metanol 98/2). Otrzymano w ten sposób 3,3 g żądanego związku.
Wydajność: 28,46%.
D. Kwas 3-[4-(3-bromopropylo)benzoilo]-2-(4-hydroksybutylo)benzofurano-5-karboksylowy
PL 219 848 B1
Do mieszaniny 3,30 g (0,0472 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie C, 50 ml dioksanu i kilku ml metanolu do całkowitego rozpuszczenia, dodano 759 mg NaOH i 10 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i zatężono do sucha. Pozostałość roztworzono w wodzie destylowanej i zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę wyekstrahowano następnie octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą i oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: DCM/metanol). Otrzymano w ten sposób 1,156 g żądanego związku.
Wydajność: 53,3%
E. 3-[4-(3-Bromopropylo]benzoilo]-2-(4-hydroksybutylo)-benzofurano-5-karboksylan izopropylu
Zmieszano 1,094 g (0,0238 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie D, 50 ml acetonitrylu, 1,156 g (0,0357 mola) węglanu cezu i 4,06 g (0,0238 mola) jodku izopropylu, a następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i 30 minut. Mieszaninę przesączono przez filtr ze spiekanego szkła i przesącz zatężono do sucha. Zatężony produkt roztworzono w octanie etylu, przemyto rozcieńczonym NaHCO3, wodą i roztworem NaCl, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: DCM/metanol). Otrzymano w ten sposób 699 mg żądanego związku.
Wydajność: 58,6%.
F. 3-[4-(3-Dibutyloaminopropylo)benzoilo]-2-(4-hydroksybutylo)-benzofurano-5-karboksylan izopropylu
Zmieszano 869 mg (0,00173 mola) związku otrzymanego w poprzednim etapie E, 20 ml acetonitrylu, 672 mg (0,0052 mola) dibutyloaminy, 718 mg (0,0052 mola) węglanu potasu i 259 mg (0,0073 mola) jodku sodu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono do sucha, a następnie wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: DCM/metanol/NH4OH). Otrzymano w ten sposób 482 mg żądanego związku.
Wydajność: 50,67%.
G. Szczawian 3-[4-[3-(dibutyloaminopropylo)benzoilo]-2-(4-hydroksybutylo)benzofurano-5-karboksylanu izopropylu
Wytworzono mieszaninę zawierającą 443 mg (0,806 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie F, metanol w ilości koniecznej do całkowitego rozpuszczenia i 73 mg (0,806 mmola) kwasu szczawiowego. Po zatężeniu do sucha pozostałość wprowadzono do eteru izopropylowego, a następnie produkt odsączono i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 463 mg żądanego związku.
Wydajność: 89,8%.
Z zastosowaniem sposobów opisanych w poprzednich przykładach wytworzono wymienione poniżej związki. W odniesieniu do związków z przykładów 25, 32, 33, 42, 45, 46 i 58 podano wyniki widm NMR.
PL 219 848 B1
Związek Właściwości Przykład
-N(C2H5)2 szczawian, stała substancja bezpostaciowa 25
-N(C3H7)2 chlorowodorek, biała substancja stała, t.t.: 121-122°C 26
-N(C5Hn)2 szczawian, t.t.: 123-ł25°C 27
-N(i-C4H9)2 szczawian, biała substancja stała, t.t.: 123°C 28
-N(i-C5HU)2 szczawian, biała substancja stała, t.t.: 126°C 29
-NHC4H9 chlorowodorek, t.t: 122°C 30
/ \ szczawian, t.t.: 150°C 31
chlorowodorek, substancja stała 32
>0 C2Hj szczawian, proszek amorficzny 33
-0 chlorowodorek, t.t.: 149°C 34
ob szczawian, biała substancja stała, t.t.: 127°C 35
'n<D chlorowodorek, biała substancja stała, t.t.: 209°C 36
b ch3 chlorowodorek, biała substancja stała, t.t.: 135°C 37
\^><*> 7 ch3 chlorowodorek, biały proszek, t.t.: 167°C 38
PL 219 848 B1
Związek Właściwości Przykład
n\I3 chlorowodorek, t.t.: 146°C 39
'X szczawian, biały proszek, t.t.: 160°C 40
o Χ-Ν xc2h5 diszczawian, biały proszek, t.t.: 227-228°C 48
CH. J szczawian, bidy proszek, t.t.: 74-75°C 49
X CH, szczawian, proszek, t.t,; 146°C 50
szczawian, biała substancja stała, t.t.: 97-98°C 51
\ N^*CH. yx 4 CH, ch3 diszczawian, proszek, t.t.: 90-93°C 52
A”'X-CHl X ch3 szczawian, substancja stała, t.t.: 109-111°C 53
diszczawian, proszek 54
\ X-F szczawian, proszek, t.t.: 90-93°C 55
\ VN O diszczawian, proszek, t.t.: 148°C 56
PL 219 848 B1
R Am Właściwości Przykład
h3co2c- -o chlorowodorek, t.Ł: 153°C 41
h5c2o2c- -N(C4H9)2 szczawian, substancja stała 42
h7c302c- -N(C4H9)2 szczawian, substancja stała, t.Ł: 119°C 43
-N(C4H9)2 szczawian, t.t.: 132°C 44
(H5C2)2N-CO- -N(C4H9)2 szczawian, substancja stała 45
i-H7C3NH-CO- -N(C4H9)2 szczawian, substancja stała bezpostaciowa 46
N=C- -N(C4H9)2 szczawian, biała substancja stała, t.t.: 129-131°C 57
N-NH n \ L N -N(C4H9)2 szczawian, biała substancja stała bezpostaciowa 58
0 0 / \ II CH N-C— Vrl3 j ch3 -N(C4H9)2 szczawian, proszek, ŁŁ: 82-83 °C 59
(CH3)2N(CH2)2O CT -N(C4H9)2 szczawian, biała substancja stała, ŁŁ: 138-141°C 60
HOCH2— -N(C4H9)2 szczawian, substancja stała, t.t.: 117-119°C 61
HOC— -N(C4H9)2 szczawian, substancja stała, ŁŁ: 114-116°C 62
0 H3CxJ9 h3c -N(C4H9)2 szczawian, proszek, t.t.: 94°C 63
PL 219 848 B1
R Am Właściwości Przykład
H3CO2C- χ, Χ-0 CH \ ch3 szczawian, proszek, ŁŁ: 107-109°C 64
Wytworzono również wymienione poniżej związki. W odniesieniu do związków z przykładów 81 i 92 podano również wyniki widm NMR.
Związek Właściwości Przykład
A c yO^ szczawian, biała substancja stała, ŁŁ: 155-157°C 65
o<f Χ’Ύ- l| A_ <
0 '—\
o 0Ύ szczawian, proszek, t.t.: 128-130°C 66
'C HO c?
A„ 0 szczawian, substancja stała, t.t.: 155- 67'
157°C
o cc
Λ szczawian, substancja stała, ŁŁ: 119- 68
0 121°C
tS c?
Ao 0 -Ca szczawian, biała substancja stała, t.t.: 69
NA _ 124-126°C
O Xq
0 OH ΓΧ-' szczawian, biała substancja stała, t.t.: 70
x> Ca Ά___^ 124-126°C
0 γΊ fA-
X'
A 0 Ca^ szczawian, biała substancja stała, t.t.: 71
' 0 124-126°C
r> X C?
PL 219 848 B1
Związek Właściwości Przykład
Λ °LiI yO^ Α 0 /— X szczawian, biała substancja stała, t.t.: 105-107°C ~ 72
Λ °^η J ΧαζΧ/ szczawian, substancja stała, t.t.: 7578°C 73
0 ιΊ τ—\ “Ο \-V
Α νθ> _Χ ΗΟ Γτ—Λ ^Ο >-1 X szczawian, biała substancja stała, t.t.: 90-91°C 74
0 γΧ yCY A ‘ο '—< X szczawian, biała substancja stała, t,Ł: 96-97°C 75
ο )- Α yCY ΪΥ-Λ 'Ά '—. X szczawian, biała substancja stała, t.t.: 107-108°C 76
Λ Ύί yCY^ /—\ 0 Ό ο— X szczawian, biały proszek, t.t.: 107108°C 77
Λ °4Π szczawian, proszek, t.t.: 85-88°C 78
θΧχχ_Χ ΧΥΎ λ -y
Λ X ΗΟ, yO γχ, X szczawian, proszek, t.t.: 150-151°C 79
Λ yQ szczawian, substancja stała, t.Ł: 8790°C ‘ 80
0 γΧ γΥ X—Νχ
Χγ *~Ό '—.
PL 219 848 B1
Związek Właściwości Przykład
o /— X yO ιΆ /Α ‘oAJ Α szczawian, stała substancja bezpostaciowa 81
X οΧχ Ο, / ΆΆ Υα Χό X X η Αν diszczawian, kryształy, t.t.: 220-221°C 82
Λ A A>X yO ?— Α Α szczawian, biała substancja stała, t.t.: 107-108°C 83
Λ °s / 7Χ- yL AA \ Α; ? diszczawian, substancja stała, t.t.: 222224°C 84
Λ A Α^χ yO a '-, ο \ Α =0 szczawian, biały proszek, t.t.: 105°C 85
Λ A ο / γΑ- Υχ Χό '— 0Η αα <A szczawian, biała substancja stała, t.t.: 107-108°C 86
Λ A Xx yO X. Α '—. Α szczawian, substancja stała, t.t.: 8689°C 87
Λ ΑΧ yO2 ρχ 0 —\ Α szczawian, substancja stała, t.t.: 9293°C 88
Λ Α ΑΧ yOr 0 \-y A/y szczawian, proszek, t.t.: 73 °C 89
PL 219 848 B1
Związek Właściwości Przykład
A o ,CA szczawian, proszek, t,t.: 100°C 90
er'' a „ rT Ά
X 0. f \Y—A\ iJT θ-χ szczawian, proszek, t.t,: 73-74°C 91
0^ ,Ά· A, ΓΛ............' A‘ A
ΎΊ a ji 'Ά. 0 ΆΑό Τα'0'·' szczawian, proszek amorficzny 92
A o OH szczawian, biały proszek, t.t.: 134135°C 93
cA' γΑ ks Ta -Ά
AJ f 0 Vy -' 0 CTa .'γ^Τα~ szczawian, proszek, t.t.: 93-94°C 94
A er'' Ά Υγ 0 ΪΛ- '''O AA^ Ν·\^ szczawian, biała substancja stała, t.t.: 106-108°C 95
A o^Y -χ. O O-A rT Ά Cl^ e? szczawian, substancja stała, t.t.; 106108°C 96
A cA'· A· Al 0 rT 0 aa^ A szczawian, bezpostaciowa substancja stała 97
L-oh
A o - A > o rv Ά ci Or^ Cl A szczawian, substancja stała, t.t.: 8789°C 98
PL 219 848 B1
Związek Właściwości Przykład
szczawian, biała substancja stała, t.t.: 133-135°C 99
Widma 1NMR przy 200 MHz P r z y k ł a d 25
Rozpuszczalnik: DMSO przy 2,5 ppm
DOH przy 3,3 ppm δ (ppm): 0,8; triplet; 3H, 1CH3 do 1,4; triplet + dublet; 12H, 4CH3
1,6; kwintet; 2H, 1CH2
2; multiplet; 2H, 1CH2
2,8; multiplet; 4H, CH2 fenyl, CH2-CH=
3,1; multiplet; 6H; 3NCH2
5,1; multiplet; 1H, O-CH
7,4; dublet; 2H, 2H aromatyczny
7,8; dublet; 3H, 3H aromatyczny
8,0; dublet dubletów; 1H, 1H aromatyczny
8,1; dublet; 1H, 1H aromatyczny
P r z y k ł a d 32
Rozpuszczalnik: DMSO przy 2,5 ppm DOH przy 3,3 ppm δ (ppm): 0,7; triplet + dublet; 9H, 3CH3 1; multiplet; 2H, 1CH2 1,1; dublet; 6H, 2CH3
1.4 do 2; pik nierozdzielony; 9H, 4CH2, 1CH
2.4 do 3,4; pik nierozdzielony; 1OH, 3NCH2, 1CH2 fenyl, 1CH2-CH=
5; 1 septet; 1H, 10CH
7,4; dublet; 2H, 2H aromatyczny 7,7; multiplet; 3H, 3H aromatyczny 7,9; dublet dubletów; 1H, 1H aromatyczny 8; dublet; 1H, 1H aromatyczny P r z y k ł a d 33
Rozpuszczalnik: DMSO przy 2,5 ppm δ (ppm): 0,85; triplet; 3H, CH3 1 do 2,25; pik nierozdzielony; 25H, 3CH3, 8CH2 2,85; multiplet; 4H, 2CH2 fenyl 3 do 3,45; pik nierozdzielony; 5H, NCH, 2NCH2 5,15; septet; 1H, OCH
7.4 do 8,2; pik nierozdzielony; 7H, 7H aromatyczny sygnał bardzo szeroko ześrodkowany w 7,5;
2COOH+DOH
P r z y k ł a d 42
Rozpuszczalnik: DMSO przy 2,5 ppm
DOH przy 3,3 ppm δ (ppm): 0,8 do 1; triplet; 9H, 3CH3 do 1,8; multiplet; 12, 6CH2
2; multiplet; 2H, 1CH3
2,7; multiplet; 4H, 1CH2 fenyl, 1CH2-CH=
3; multiplet; 6H, 3NCH2 4,2; kwartet; 2H, 10CH2
PL 219 848 B1
7,4; dublet; 2H, 2H aromatyczny
7,7; dublet; 3H, 3H aromatyczny 1
7,9; dublet dubletów; 1H, 1H aromatyczny 8; dublet; 1H, 1H aromatyczny P r z y k ł a d 45
Rozpuszczalnik: DMSO przy 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 do 1,7; pik nierozdzielony; 27H, 5CH3, 6CH2
1,9; multiplet; 2H, CH2
2,6 do 2,8; pik nierozdzielony; 4H, 2CH2
2,8 do 3,5; pik nierozdzielony; 10H, 5NCH2
6,8; sygnał bardzo szeroki; 2COOH, DOH 1
7,1 do 7,8; pik nierozdzielony; 7H, 1H aromatyczny P r z y k ł a d 46
Rozpuszczalnik: DMSO przy 2,5 ppm δ (ppm): 0,8; triplet; 3H, CH3 0,9; triplet; 6H, 2CH3 do 1,8; pik nierozdzielony; 18H, 2CH3, 6CH2 1,95; multiplet; 2H, CH2 2,75; triplet; 4H, 2CH2 3; multiplet; 6H; 3NCH2
5,9; sygnał bardzo szeroki; 2COOH + DOH 1
7,3 do 8,1; pik nierozdzielony; 7H, 1H aromatyczny 8,3; dublet; 1H, NH P r z y k ł a d 58 Rozpuszczalnik: DMSO δ (ppm): 0,8 (triplet, 3H); 0,9 (triplet, 6H); 1,1 do 2,2 (pik nierozdzielony, 14H); 2,6 do 2,9 (pik nierozdzielony, 4H); 2,9 do 3,2 (pik nierozdzielony, 6H); 7,2 do 8,2 (pik nierozdzielony; 7H)
P r z y k ł a d 81 Rozpuszczalnik: DMSO δ (ppm): 0,8 (triplet, 3H); 1,1 do 2,0 (pik nierozdzielony, 6H); 2,6 (triplet, 2H); 2,9 (triplet, 6H); 5,2 (septet; 1H); 7,1 do 8,1 (pik nierozdzielony; 12H)
P r z y k ł a d 92 Rozpuszczalnik: DMSO δ (ppm): 0,3 do 2,0 (pik nierozdzielony, 28H); 2,6 do 3,4 (pik nierozdzielony, 13H); 3,7 (triplet rozszerzony, 2H); 4,6 (singlet, 2H); 7,0 do 7,9 (pik nierozdzielony; 7H)
P r z y k ł a d 47
Sposobami znanymi w farmacji wytworzono kapsułkę zawierającą następujące składniki:
składnik mg związek według wynalazku 100,0 skrobia 99,5 krzemionka koloidalna 0,5

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu o ogólnym wzorze:
    i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie:
    A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5-alkilen ewentualnie podstawiony hydroksylem, albo A oznacza grupę o ogólnym wzorze:
    PL 219 848 B1
    -R19-O-R20- (h) w którym R19 i R20 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen,
    R30 i R31 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą karbonyl albo oznaczają grupę o ogólnym wzorze:
    -O-R29-O- (m) w którym R29 oznacza C1-C4-alkilen,
    T oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil,
    R oznacza:
    • grupę cyjanową, hydroksymetyl, fo rm yl lub tetrazolil, • grupę estrową o ogólnym wzorze:
    w którym R4 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
    w którym R5 oznacza atom wodoru, • grupę amidową o ogólnym wzorze:
    w którym R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, • grupę ketonową o ogólnym wzorze:
    w którym R8 oznacza C1-C4-alkil, • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
    w którym R10 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, R11 oznacza C1-C4-alkil, a R12 oznacza C1-C4-alkil, • grupę o ogólnym wzorze:
    w którym R32 i R33 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil,
    R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C6-cykloalkil lub fenyl, względnie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze:
    PL 219 848 B1 ο
    (i) w którym R21 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, a R22 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, względnie R1 oznacza grupę o ogólnym wzorze:
    -R23-OH (j) w którym R23 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkilen,
    R2 i R3 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, C3-C6-cykloalkil lub grupę o ogólnym wzorze:
    -R24-O-R25 (k) w którym R24 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, a R25 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, względnie R2 i R3 razem oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C10-alkilen albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę o ogólnym wzorze:
    w którym:
    - R26, R27 i R28 jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, albo
    - R26 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, a R27 i R28 razem oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen,
    W, W' i Z mają takie znaczenie, że:
    - gdy W i W' są jednakowe i oznaczają CH, to wówczas Z oznacza -O- lub -S-,
    - gdy W oznacza CH, a W' oznacza C-Rn, to wówczas Z oznacza ~ ν _,νΐΊ, gdzie R13 i R14 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkil,
    X oznacza -O- lub -S-, przy czym te pochodne benzofuranu lub benzotiofenu występują w postaci poszczególnych izomerów lub ich mieszanin.
  2. 2. Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1, gdzie A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5-alkilen.
  3. 3. Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1 albo 2, gdzie R1 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C6-cykloalkil lub fenyl.
  4. 4. Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-3 o ogólnym wzorze:
    i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie:
    A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5-alkilen, T oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil,
    R oznacza:
    • grupę cyjanową, hydroksymetyl, formyl lub tetrazolil,
    PL 219 848 B1 grupę estrową o ogólnym wzorze:
    ο ιι (ϋ R.. i \ 4 (a) w którym R4 oznacza C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, • grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
    w którym R5 oznacza atom wodoru, • grupę amidową o ogólnym wzorze:
    w którym R6 i R7 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil, • grupę ketonową o ogólnym wzorze:
    grupę karboksylową o ogólnym wzorze:
    w którym R10 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C4-alkilen, R11 oznacza C1-C4-alkil, a R12 oznacza C1-C4-alkil,
    R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C3-C6-cykloalkil lub fenyl,
    R2 i R3 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie R2 i R3 razem tworzą prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C10-alkilen,
    W, W' i Z mają takie znaczenie, że:
    - gdy W i W' są jednakowe i oznaczają CH, to wówczas Z oznacza -O- lub -S-,
    Γ*ρΐ=Ρ D
    - gdy W oznacza CH, a W oznacza C-R13, to wówczas Z oznacza gdzie R13 i R14 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkil, a
    X oznacza -O- lub -S-, przy czym te pochodne benzofuranu lub benzotiofenu występują w postaci poszczególnych izomerów lub ich mieszanin.
    Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-4, gdzie R oznacza grupę izopropoksykarbonylową.
    Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-5, gdzie R1 i/lub R2 i/lub R3 oznaczają n-butyl.
    Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-6, gdzie X oznacza -O-,
    Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-7, gdzie:
    O W-W' oznacza benzoil.
    PL 219 848 B1
  5. 9. Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-8, gdzie:
    oznacza benzoil podstawiony w pozycji 4 grupą -A-.
    Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-9, gdzie R1 oznacza n-butyl, A oznacza grupę propylenową, a R2 i R3 są identyczne i oznaczają grupę n-butylową. Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-10, w których farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi fumaran.
    Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 1-10, w których farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi chlorowodorek.
    2-Butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan izopropylu i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    2-Butylo-6-metylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylan izopropylu i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    Fumaran 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu.
    Szczawian 2-butylo-3-[4-[3-(dibutyloamino)propylo]benzoilo]-1-benzofurano-5-karboksylanu izopropylu.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R1, T i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z halogenkiem o ogólnym wzorze:
    w którym A, R2, R3, W, W' i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlorowca, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 17, znamienny tym, że zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę (b), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, R2, R3, R4, Τ, W, W', X i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się zmydleniu w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, z wytworzeniem związków o wzorze (1), w którym R5 oznacza atom metalu alkalicznego, w postaci wolnej zasady, które to
    PL 219 848 B1 związki w razie takiej potrzeby poddaje się działaniu mocnego kwasu, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze (1), w którym R5 oznacza atom wodoru, w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    20. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 19, znamienny tym, że zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fIuorenyIometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
    21. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza hydroksymetyl, znamienny tym, że ketal o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, R2, R3, T, X, W, W' i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1, odbezpiecza się z użyciem p-toluenosulfonianu pirydyny, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    22. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R2 i R3 są jednakowe i oznaczają atomy wodoru, znamienny tym, że azydek o ogólnym wzorze:
    w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a A, R1, T, W, W', X i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się działaniu trifenylofosfiny z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    23. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 22, znamienny tym, że zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
    24. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a A' oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C5-alkilen lub grupę (h), znamienny tym, że związek ketonowy o ogólnym wzorze:
    w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), A' oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C3-C5-alkilen lub grupę (h), Hal oznacza atom chlorowca, a R1, T, W, W', X i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze:
    PL 219 848 B1 w którym R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym reakcję prowadzi się w obecności środka zasadowego lub nadmiaru związku o wzorze (8), z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu według zastrz. 24, znamienny tym, że zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej prowadzi się z użyciem chloromrówczanu 9-fluorenylometylu, a odbezpieczenie prowadzi się przez podziałanie aminą drugorzędową.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), R2 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, a R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil, znamienny tym, że aminę o ogólnym wzorze:
    w którym R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a A, R1, T, X, W, W' i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze:
    w którym R'2 oznacza atom wodoru lub C1-C5-alkil, w obecności triacetoksyborowodorku sodu, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę (c), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się, po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, reakcji ze środkiem chlorowcującym, z wytworzeniem halogenku acylu, który poddaje się następnie działaniu związku o ogólnym wzorze:
    (12) w którym R6 i R7 mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, a następnie, w razie takiej potrzeby, otrzymany związek odbezpiecza się, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    PL 219 848 B1
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę (a), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się, po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, reakcji ze środkiem chlorowcującym z wytworzeniem halogenku acylu, który poddaje się następnie działaniu alkoholu o ogólnym wzorze:
    R4-OH (13) w którym R4 ma takie znaczenie jak w zastrz. 1, a następnie otrzymany związek, w razie takiej potrzeby, odbezpiecza się, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu, zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę (f) typu pierwszorzędowego dialkiloaminoalkilu, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się, po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze:
    N—R—OH (14) w którym R11 i R12 mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, a R10 oznacza prostołańcuchowy C1-C4-alkilen, przy czym reakcję prowadzi się w obecności karbonylodiimidazolu i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a następnie, w razie takiej potrzeby, odbezpiecza się otrzymany związek, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę (f) typu drugorzędowego lub trzeciorzędowego dialkiloaminoalkilu, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się, po zabezpieczeniu funkcyjnej grupy aminowej gdy R2 i/lub R3 oznaczają atom wodoru, reakcji ze środkiem chlorowcującym, z wytworzeniem halogenku acylu, który poddaje się następnie działaniu alkoholu o ogólnym wzorze:
    PL 219 848 B1
    31.
    w którym R11 i R12 mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, a R10 oznacza drugorzędowy lub trzeciorzędowy C2-C4-alkilen, a następnie, w razie takiej potrzeby, odbezpiecza się powstały związek, z wytworzeniem związków o wzorze (1) w postaci chlorowcowodorku lub w postaci wolnej zasady, przy czym chlorowcowodorek można, w razie takiej potrzeby, poddać działaniu środka zasadowego, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę (c), w której R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    32.
    w którym A, R1, R2, R3, T, W, W', X i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się hydrolizie w obecności mocnego kwasu z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza tetrazolil, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    33.
    w którym A, R1, R2, R3, T, W, W' X i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z tri(C1-C4-alkilo)azydocyną, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), w której R2 i R3 są różne i niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze:
    w którym A, R1, T, W, W', X i Z mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, R' oznacza grupę cyjanową, formyl, grupę (a), grupę (d) lub grupę (f), a R'3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, poddaje się reakcji z halogenkiem o ogólnym wzorze:
    Hal-R2 (17) w którym Hal oznacza atom chlorowca, R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil, przy czym reakcję prowadzi się w obecności środka zasadowego, z wytworzeniem żądanych związków w postaci wolnej zasady, którą to zasadę można
    PL 219 848 B1 w razie takiej potrzeby poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    34. Lek, znamienny tym, że stanowi pochodną benzofuranu lub benzotiofenu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól zdefiniowane w zastrz. 1-16.
    35. Środek farmaceutyczny lub weterynaryjny zawierający substancję czynną, oraz odpowiednią zaróbkę lub nośnik farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną pochodną benzofuranu lub benzotiofenu lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane w zastrz. 1-16.
    36. Środek farmaceutyczny lub weterynaryjny według zastrz. 35, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia patologicznych zespołów dotyczących układu sercowo-naczyniowego.
    37. Środek farmaceutyczny lub weterynaryjny według zastrz. 35 albo 36, znamienny tym, że jest przeznaczony do Ieczenia dusznicy bolesnej, nadciśnienia, arytmii przedsionkowej, komorowej lub nadkomorowej, niewydolności krążeniowej mózgu, niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego połączonego z niewydolnością serca lub niepołączonego z niewydolnością serca, albo do stosowania w profilaktyce śmiertelności pozawałowej.
    38. Środek farmaceutyczny lub weterynaryjny według zastrz. 35 albo 37, znamienny tym, że zawiera 50-500 mg substancji czynnej.
    39. Zastosowanie co najmniej jednej pochodnej benzofuranu lub benzotiofenu lub jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych w zastrz. 1-16, do wytwarzała leku przeznaczonego do leczenia patologicznych zespołów dotyczących układu sercowo-naczyniowego.
PL362119A 2000-08-23 2001-08-21 Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu, sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu, lek, środek farmaceutyczny lub weterynaryjny i zastosowanie pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu PL219848B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010834A FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
PCT/FR2001/002640 WO2002016339A1 (fr) 2000-08-23 2001-08-21 Aminoalkylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362119A1 PL362119A1 (pl) 2004-10-18
PL219848B1 true PL219848B1 (pl) 2015-07-31

Family

ID=8853674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362119A PL219848B1 (pl) 2000-08-23 2001-08-21 Pochodne benzofuranu lub benzotiofenu, sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu, lek, środek farmaceutyczny lub weterynaryjny i zastosowanie pochodnych benzofuranu lub benzotiofenu

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6949583B2 (pl)
EP (1) EP1315709B1 (pl)
JP (2) JP5081363B2 (pl)
KR (1) KR100911280B1 (pl)
CN (1) CN1246315C (pl)
AR (1) AR032892A1 (pl)
AT (1) ATE469138T1 (pl)
AU (2) AU8414901A (pl)
BG (1) BG66240B1 (pl)
BR (1) BR0113425B1 (pl)
CA (1) CA2415847C (pl)
CY (1) CY1110738T1 (pl)
CZ (1) CZ304003B6 (pl)
DE (1) DE60142240D1 (pl)
DK (1) DK1315709T3 (pl)
EA (1) EA006237B1 (pl)
ES (1) ES2346291T3 (pl)
FR (1) FR2813306B1 (pl)
HK (1) HK1053113A1 (pl)
HU (1) HU229456B1 (pl)
IL (2) IL153632A0 (pl)
IS (1) IS2821B (pl)
MA (1) MA26943A1 (pl)
ME (2) MEP23008A (pl)
MX (1) MXPA03001463A (pl)
NO (1) NO328138B1 (pl)
NZ (1) NZ523446A (pl)
OA (1) OA12359A (pl)
PL (1) PL219848B1 (pl)
PT (1) PT1315709E (pl)
RS (1) RS51603B (pl)
SI (1) SI1315709T1 (pl)
SK (1) SK288126B6 (pl)
TW (1) TWI290920B (pl)
WO (1) WO2002016339A1 (pl)
ZA (1) ZA200300744B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
CA2217373A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-10 Michael John Martin Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US6949583B2 (en) 2005-09-27
TWI290920B (en) 2007-12-11
AU8414901A (en) 2002-03-04
MEP23008A (en) 2010-06-10
JP5081363B2 (ja) 2012-11-28
CA2415847C (fr) 2011-09-27
MA26943A1 (fr) 2004-12-20
ATE469138T1 (de) 2010-06-15
HU229456B1 (en) 2013-12-30
WO2002016339A1 (fr) 2002-02-28
IS2821B (is) 2013-02-15
NO20030800D0 (no) 2003-02-20
PT1315709E (pt) 2010-07-29
OA12359A (fr) 2006-05-16
IL153632A (en) 2007-07-24
NO20030800L (no) 2003-04-23
IS6677A (is) 2003-01-13
CY1110738T1 (el) 2015-06-10
RS51603B (sr) 2011-08-31
CN1471521A (zh) 2004-01-28
EA006237B1 (ru) 2005-10-27
SK288126B6 (sk) 2013-10-02
KR20030023767A (ko) 2003-03-19
BG107527A (bg) 2003-10-31
MXPA03001463A (es) 2004-05-04
EP1315709A1 (fr) 2003-06-04
NZ523446A (en) 2004-12-24
HUP0302968A3 (en) 2005-02-28
SI1315709T1 (sl) 2010-09-30
EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
AR032892A1 (es) 2003-12-03
JP2004506727A (ja) 2004-03-04
JP5603849B2 (ja) 2014-10-08
FR2813306B1 (fr) 2005-10-21
JP2012097100A (ja) 2012-05-24
CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
BR0113425B1 (pt) 2014-02-25
DE60142240D1 (de) 2010-07-08
HK1053113A1 (en) 2003-10-10
AU2001284149B2 (en) 2006-09-21
EP1315709B1 (fr) 2010-05-26
ES2346291T3 (es) 2010-10-14
NO328138B1 (no) 2009-12-14
FR2813306A1 (fr) 2002-03-01
CN1246315C (zh) 2006-03-22
BR0113425A (pt) 2003-07-15
US20030225100A1 (en) 2003-12-04
DK1315709T3 (da) 2010-09-20
SK2162003A3 (en) 2003-08-05
HUP0302968A2 (hu) 2003-12-29
IL153632A0 (en) 2003-07-06
ME00106B (me) 2010-10-10
KR100911280B1 (ko) 2009-08-11
PL362119A1 (pl) 2004-10-18
CZ304003B6 (cs) 2013-08-14
BG66240B1 (bg) 2012-08-31
ZA200300744B (en) 2004-02-05
CA2415847A1 (fr) 2002-02-28
YU12903A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物