ES2346291T3 - Aminoalquilbenzoil-benzofuranos o benzotiofenos, su procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Derivados de benzofurano o de benzotiofeno de fórmula general: **(Ver fórmula)** así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C5, sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, o A representa un grupo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R19 y R20, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado, R30 y R31, tomados en conjunto, representan un grupo carbonilo con el carbono al que están unidos, o representan un grupo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R29 representa un grupo alquileno C1-C4, T representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, R representa: - el grupo ciano, formilo o tetrazolilo, - un grupo éster de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R4 representa un grupo alquilo C1-C5, lineal o ramificado, o cicloalquilo C3-C6, - un grupo carboxilo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R5 representa el hidrógeno o un átomo de metal alcalino, - un grupo amida de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R6 y R7, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, C1-C4 o R6 y R7, cuando se toman en conjunto, representan una cadena alquileno C2-C6, - un grupo cetona de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C4, - un grupo oxima de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R9 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, - un grupo carboxilo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R10 representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C4, R11 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, R12 representa un radical alquilo C1-C4 o R11 y R12, cuando se toman en conjunto, representan una cadena alquileno C2-C6, - un grupo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R32 y R33, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, R1 representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o R1 representa un grupo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R23 representa un grupo alquileno C1-C6, lineal o ramificado, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o con un grupo pirrolidinilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R24 representa un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado, y R25 representa un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, o R2 y R3, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C3-C10, lineal o ramificado, o representan con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que: - R26, R27, y R28, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, o - R26 representa el hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, y R27 y R28, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado, W, W' y Z son tales que: - cuando W y W', idénticos representan CH, Z representa -O- o -S- - cuando W representa CH y W' representa C-R13, Z representa -CH=C(R14)-, siendo R13 y R14 idénticos o diferentes y representando el hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-C4, o un radical alcoxi C1-C4, X representa -O- o -S-, estando estos derivados de benzofurano o de benzotiofeno en forma de isómeros ópticos individuales o de mezclas de éstos.
Description
Aminoalquilbenzoil-benzofuranos
o benzotiofenos, su procedimiento de preparación y composiciones que
los contienen.
La presente invención se refiere, de una manera
general, a nuevos derivados heterocíclicos así como a su
procedimiento de preparación.
La solicitud de patente WO 9510513 describe
compuestos benzotiofenos que poseen propiedades agonistas de los
estrógenos.
La solicitud de patente WIO 9429289 se refiere a
derivados benzoilbenzofuranos para el tratamiento de la arritmia
cardiaca. Estos compuestos contienen una función éster o amida en
posición 2 del biciclo y una función éter directamente sobre el
grupo fenilo de la cadena en posición 3 del biciclo.
La patente EP 0835871 describe compuestos
benzotiofenos para el tratamiento de la pérdida ósea, de la
hiperlipidemia y de los cánceres dependientes de estrógenos. Estos
compuestos contienen un grupo fenilo sustituido en posición 2 del
biciclo, una función éter directamente sobre el grupo fenilo de la
cadena en posición 3 del biciclo y un sustituyente en posición
6.
La publicación de Martin et al.
(Bioorganic & Medecinal Chemistry Letters, Vol. 7, Nº7, páginas
887-892) se refiere a derivados benzotiofenos del
raloxifeno para el tratamiento de la pérdida ósea, de la depresión,
de la esquizofrenia, de enfermedades cardiovasculares, de la
enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos contienen un grupo fenilo
en posición 2 del biciclo, una función éter directamente sobre el
grupo fenilo de la cadena en posición 3 del biciclo y un
sustituyente en posición 6.
La invención se refiere así a nuevos derivados
de benzofurano o de benzotiofeno de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como a sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
A representa un grupo alquileno, lineal o
ramificado, C_{1}-C_{5}, sustituido
opcionalmente con un grupo hidroxilo, o A representa un grupo de
fórmula general:
en la que R_{19} y R_{20},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno
C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
R_{30} y R_{31}, tomados en conjunto,
representan un grupo carbonilo con el carbono al que están unidos,
o representan un grupo de fórmula general:
en la que R_{29} representa un
grupo alquileno
C_{1}-C_{4},
T representa el hidrógeno o un
radical alquilo
C_{1}-C_{4},
R
representa:
\bullet el grupo ciano, formilo o
tetrazolilo,
\newpage
\bullet un grupo éster de fórmula general:
en la que R_{4} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
o cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo carboxilo de fórmula
general:
en la que R_{5} representa el
hidrógeno o un átomo de metal
alcalino,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo amida de fórmula general:
en la que R_{6} y R_{7},
idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un radical
alquilo, lineal o ramificado, C_{1}-C_{4} o
R_{6} y R_{7}, cuando se toman en conjunto, representan una
cadena alquileno
C_{2}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo cetona de fórmula
general:
en la que R_{8} representa un
grupo alquilo
C_{1}-C_{4},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo oxima de fórmula general:
en la que R_{9} representa el
hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo carboxilo de fórmula
general:
en la que R_{10} representa un
grupo alquileno, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{4}, R_{11} representa el hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{4}, R_{12}
representa un radical alquilo C_{1}-C_{4} o
R_{11} y R_{12}, cuando se toman en conjunto, representan una
cadena alquileno
C_{2}-C_{6},
\newpage
\bullet un grupo de fórmula general:
en la que R_{32} y R_{33},
idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o R_{1}
representa un grupo de fórmula general:
en la que R_{23} representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{6}, lineal o
ramificado,
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan el hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con uno o
varios átomos de halógeno o con un grupo pirrolidinilo, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo de fórmula
general:
en la que R_{24} representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado, y R_{25} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
o R_{2} y R_{3}, cuando se toman en
conjunto, representan un grupo alquileno
C_{3}-C_{10}, lineal o ramificado, o
representan con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R_{26}, R_{27}, y R_{28}, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, o
- -
- R_{26} representa el hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, y R_{27} y R_{28}, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado,
W, W' y Z son tales que:
- -
- cuando W y W', idénticos representan CH, Z representa -O- o -S-
- -
- cuando W representa CH y W' representa C-R_{13}, Z representa -CH=C(R_{14})-, siendo R_{13} y R_{14} idénticos o diferentes y representando el hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4}, o un radical alcoxi C_{1}-C_{4},
X representa -O- o -S-,
estando estos derivados de benzofurano o de
benzotiofeno en forma de isómeros ópticos individuales o de mezclas
de éstos.
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En particular, los derivados de benzofurano o de
benzotiofeno según la invención se caracterizan porque A representa
un grupo alquileno, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{5} sustituido opcionalmente con un
grupo hidroxilo.
Las clases de compuestos preferidos de la
invención pueden representarse por los compuestos de fórmula
(1):
- -
- en la que R representa un grupo isopropoxicarbonilo
- -
- o en la que R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3} representa el grupo n-butilo
- -
- o en la que X representa -O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase de compuestos preferidos de fórmula
(1) es aquella en la que, cuando R_{30} y R_{31} tomados en
conjunto representan un grupo carbonilo con el carbono al que están
unidos:
representa el radical
benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Finalmente, los compuestos de fórmula (1) en la
que R_{1} representa n-butilo, A representa el
grupo propileno y R_{2} y R_{3}, idénticos, representan el
grupo n-butilo pueden considerarse como
preferidos.
Los compuestos de fórmula (1) pueden presentarse
en forma de isómeros ópticos o geométricos, por ejemplo los
compuestos en cuestión en los que R_{2} y R_{3}, tomados con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo
dietilpiperidino o en los que R representa un grupo (e).
Consecuentemente, la invención se refiere a la
vez a los isómeros individuales de los compuestos de fórmula (1)
así como a sus mezclas principalmente a la mezcla racémica.
La invención se refiere igualmente a las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1)
formadas a partir de un ácido orgánico o inorgánico.
Como ejemplos de sales orgánicas de este tipo,
se pueden citar oxalato, maleato, fumarato, metanosulfonato,
benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato,
bismetilensalicilato, etanodisulfonato, acetato, propionato,
tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato,
mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato,
glicolato, p-aminobenzoato, glutamato,
bencenosulfonato, p-toluensulfonato y teofilina
acetato así como las sales formadas a partir de un aminoácido tal
como la sal de lisina o de histidina.
Como sales inorgánicas de este tipo, se pueden
citar hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, sulfamato, fosfato y
nitrato.
Hemos encontrado que los compuestos de la
invención poseen propiedades farmacológicas notables principalmente
propiedades anti-arrítmicas porque se han revelado
capaces de suprimir o de prevenir los trastornos del ritmo
ventricular y auricular. La mayor parte de los compuestos de la
invención tienen propiedades electrofisiológicas de las clases
1,2,3 y 4 de la clasificación de Vaughan-Williams
que confieren propiedades bradicardizantes,
anti-hipertensoras y
anti-adrenérgicas \alpha y \beta no
competitivas. Además, la mayor parte de los compuestos han revelado
igualmente propiedades antioxidantes, una afinidad para los
receptores sigma y una capacidad de aumentar la síntesis de NO.
Por otra parte, estos compuestos de la invención
manifiestan propiedades inhibidoras de diferentes agentes
hormonales tales como por ejemplo angiotensina II, arginina
vasopresina, neuropéptido Y o endotelina.
Estas propiedades son capaces de hacer que los
compuestos en cuestión sean muy útiles en el tratamiento de
determinados síndromes patológicos del sistema
cardio-vascular en particular en el tratamiento de
la angina de pecho, hipertensión, arritmia en particular auricular,
ventricular o supraventricular, insuficiencia circulatoria
cerebral. Asimismo, los compuestos de la invención podrían
utilizarse en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto
de miocardio complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la
prevención de la mortalidad post-infarto.
En el campo antitumoral, los compuestos de la
invención podrían ser útiles como potenciadores de
anticancerosos.
Consecuentemente, la invención se refiere
igualmente a un medicamento, caracterizado porque comprende un
compuesto derivado de benzofurano o de benzotiofeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último, según la invención.
Consecuentemente, la invención se refiere
igualmente a las composiciones farmacéuticas o veterinarias que
contienen como principio activo, al menos un compuesto de la
invención, en asociación con un vehículo farmacéutico o excipiente
apropiado.
Según la vía de administración elegida, la
posología diaria para un ser humano que pesa 60 kg se situará entre
2 y 2.000 mg de principio activo, en particular entre 50 y 500 mg de
principio activo.
Los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse
según los métodos siguientes:
A.- En el caso en el que R representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general:
en la que R' representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f) y R_{1}, T y X tienen el mismo significado que
anteriormente, con un halogenuro de fórmula
general:
en la que A, R_{2}, R_{3}, W,
W' y Z tienen el mismo significado que anteriormente y Hal
representa un átomo de halógeno tal como por ejemplo cloro o bromo,
teniendo lugar la reacción en presencia de un ácido de Lewis tal
como cloruro de aluminio, cloruro estánico, cloruro férrico o
trifluorometanosulfonato de plata, lo que proporciona los
compuestos deseados de fórmula (1) en forma de base
libre.
Habitualmente, la reacción anterior se
desarrolla en un disolvente apolar tal como un compuesto halogenado,
por ejemplo diclorometano o dicloroetano y a una temperatura
comprendida entre 5ºC y la temperatura de reflujo.
B.- En el caso en el que R representa un grupo
(b), saponificando en presencia de un agente básico a saber un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio, un
compuesto de fórmula (1) anterior en la que R representa un grupo
(a) es decir un compuesto de fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que
anteriormente, lo que proporciona, en forma de base libre, los
compuestos de fórmula (1) en la que R_{5} representa un átomo de
metal alcalino, compuestos que se tratan, si es necesario, con un
ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico, lo que proporciona, en
forma de base libre, los compuestos deseados de fórmula (1) en la
que R_{5} representa
hidrógeno.
C.- En el caso en el que R representa el grupo
hidroximetilo, desprotegiendo un cetal de fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, X, W, W' y Z tienen el mismo significado que
anteriormente y esto, mediante piridina
p-toluenosulfonato y preferentemente a la
temperatura de reflujo, lo que proporciona los compuestos deseados
de fórmula (1) en forma de base
libre.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (1)
pueden obtenerse aplicando los procedimientos siguientes:
D.- En el caso en el que R representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f), y R_{2} y R_{3}, que son idénticos, representan
cada uno hidrógeno, tratando, con trifenilfosfina, una azida de
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R', R_{1}, T, W, W',
X y Z tienen el mismo significado que anteriormente, para formar los
compuestos derivados de fórmula (1) en forma de base
libre.
E.- En el caso en el que R representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f), y A representa un grupo alquileno, lineal o
ramificado, C_{3}-C_{5} o un grupo (h),
haciendo reaccionar un compuesto cetónico de fórmula general:
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en la que A' representa un grupo
alquileno, lineal o ramificado, C_{3}-C_{5}, y
Hal, R', R_{1}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que
anteriormente, con un compuesto de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} y R_{3} tienen
el mismo significado que anteriormente, teniendo lugar la reacción
en presencia de un agente básico tal como un carbonato o hidróxido
de metal alcalino o un exceso de compuesto de fórmula (8) en forma
básica, lo que proporciona los compuestos deseados de fórmula (1) en
forma de base
libre.
Generalmente, la reacción se desarrolla a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente y en un disolvente polar tal
como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo,
metiletilcetona o dimetilsulfóxido o un disolvente apolar tal como
benceno o tolueno.
Por otra parte, esta reacción se realiza
habitualmente en presencia de un catalizador preferentemente yoduro
de sodio o de potasio.
Finalmente, en la variante en la que A
representa un grupo alquileno C_{3}-C_{5}
sustituido con un grupo hidroxilo, se hace reaccionar en lugar del
compuesto (7) un compuesto de fórmula general:
en la que n' vale 0 o es un número
entero comprendido entre 1 y 3, con ácido metacloroperbenzoico para
obtener el epóxido de fórmula
general:
que se hace reaccionar con una
amina de fórmula (8) como se ha descrito anteriormente para el
compuesto (7). Se obtiene así el compuesto de
fórmula:
F.- En el caso en el que R representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f), R_{2} representa el hidrógeno o un grupo alquilo,
lineal o ramificado, C_{1}-C_{6} y R_{3}
representa un grupo alquilo, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{6}, haciendo reaccionar una amina de
fórmula general:
en la que A, R', R_{1}, T, X, W,
W' y Z tienen el mismo significado que anteriormente, con un
aldehído de fórmula
general:
en la que R'_{2} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{5} y
esto, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, para
proporcionar los compuestos deseados de fórmula (1) en forma de base
libre.
Los derivados benzofuránicos o benzotiofénicos
de fórmula (1), que responden igualmente a la fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que
anteriormente, son ellos mismos intermedios de síntesis para la
preparación de otros compuestos de fórmula
(1).
\newpage
A este efecto, se pueden aplicar los métodos
siguientes a partir de los compuestos de fórmula (11) en cuestión
para obtener los compuestos deseados de fórmula (1), es decir:
G.- En el caso en el que R representa un grupo
(c), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11) después de
proteger la función amino cuando R_{2} y/o R_{3} representan
hidrógeno y esto, preferentemente en un hidrocarburo halogenado
como disolvente y generalmente a la temperatura de reflujo, con un
agente halogenante tal como cloruro de tionilo, fosgeno o cloruro
de oxalilo para obtener un halogenuro de acilo que se trata,
preferentemente a la temperatura ambiente, con un compuesto de
fórmula general:
en la que R_{6} y R_{7} tienen
el mismo significado que anteriormente, se desprotege, si es
necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos
deseados de fórmula (1) en forma de base
libre.
H.- En el caso en el que R representa un grupo
(a), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11) después de
proteger la función amino cuando R_{2} y/o R_{3} representan
hidrógeno y esto, preferentemente en un hidrocarburo halogenado
como disolvente y generalmente a la temperatura de reflujo, con un
agente halogenante tal como cloruro de tionilo, fosgeno o cloruro
de oxalilo para obtener un halogenuro de acilo que se trata,
preferentemente a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo, con un alcohol de fórmula
general:
en la que R_{4} tiene el mismo
significado que anteriormente, se desprotege, si es necesario, el
compuesto formado, lo que proporciona los compuestos deseados de
fórmula (1) en forma de base
libre.
I.- En el caso en el que R representa un grupo
(f):
a) si este grupo (f) es de tipo
dialquilaminoalquilo primario, se hace reaccionar, preferentemente
en un disolvente polar tal como
N,N-dimetilformamida y habitualmente a una
temperatura comprendida entre 30 y 50ºC, un compuesto de fórmula
(11) después de proteger la función amino cuando R_{2} y/o R_{3}
representan hidrógeno y esto, con un alcohol de fórmula
general:
en la que R_{11} y R_{12}
tienen el mismo significado que anteriormente y R_{10} representa
un grupo alquileno lineal C_{1}-C_{4}, teniendo
lugar la reacción en presencia de carbonil diimidazol y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno,
se desprotege, si es necesario, el compuesto formado, lo que
proporciona, en forma de base libre, los compuestos deseados de
fórmula
(1),
b) si este grupo (f) es de tipo
dialquilaminoalquilo secundario o terciario, se hace reaccionar,
preferentemente en un disolvente aprótico tal como un hidrocarburo
halogenado y generalmente a la temperatura de reflujo del medio, un
compuesto de fórmula (11) después de proteger la función amino
cuando R_{2} y/o R_{3} representan hidrógeno y esto, con un
agente halogenante tal como cloruro de tionilo, para obtener un
halogenuro de acilo que se trata, preferentemente a la temperatura
ambiente, con un alcohol de fórmula (14) anterior en la que
R_{11} y R_{12} tienen el mismo significado que anteriormente y
R_{10} representa un grupo alquileno secundario o terciario
C_{2}-C_{4}, se desprotege, si es necesario, el
compuesto formado, lo que proporciona los compuestos de fórmula (1)
en forma de halohidrato o en forma de base libre, halohidrato que se
puede tratar, si es necesario, con un agente básico tal como un
hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, para
obtener los compuestos deseados en forma de base libre.
En los procedimientos G, H e I anteriores, la
protección de la función amino del compuesto de fórmula (10), es
decir la protección considerada cuando R_{2} y/o R_{3}
representan hidrógeno, puede obtenerse por ejemplo por tratamiento
mediante un compuesto que permita la unión de un grupo fácilmente
eliminable principalmente mediante
9-fluorenilmetilcloroformiato y la desprotección se
opera después por tratamiento con una amina secundaria, por ejemplo
piperidina o dietilamina y esto, en un disolvente apropiado por
ejemplo N,N-dimetilformamida.
I-1. En el caso en el que R
representa un grupo (g), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general:
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en la que A', Hal, R_{1}, T, W,
W', X y Z tienen el mismo significado que anteriormente, con un
compuesto de fórmula
general:
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para obtener el compuesto de
fórmula
general:
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que se hace reaccionar con una
amina de fórmula (8) como se ha descrito anteriormente para el
compuesto
(7).
Otros compuestos de fórmula (1) pueden
utilizarse como intermedios de síntesis de compuestos de la
invención principalmente los derivados ciano que responden
igualmente a la fórmula general:
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en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que
anteriormente.
Así, se pueden aplicar los métodos siguientes,
es decir:
J.- En el caso en el que R representa un grupo
(c) en el que R_{6} y R_{7} representan cada uno hidrógeno, se
hidroliza un compuesto de fórmula (15) en presencia de un ácido
fuerte tal como por ejemplo ácido sulfúrico y generalmente a la
temperatura ambiente, lo que proporciona, en forma de base libre,
los compuestos deseados de fórmula (1).
K.- En el caso en el que R representa el grupo
tetrazolilo, se hace reaccionar preferentemente en un disolvente
aprótico tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno o
tolueno y habitualmente a la temperatura de reflujo del medio, un
compuesto de fórmula (15) con un (trialquil
C_{1}-C_{4}) azido estaño por ejemplo
tributilazido estaño, lo que proporciona, en forma de base libre,
los compuestos deseados de fórmula (1).
De otra manera, se pueden obtener los compuestos
de fórmula (1) en la que R representa el grupo ciano, el grupo
formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y
en la que R_{2} y R_{3}, que son diferentes, representan cada
uno un grupo alquilo, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, transformando una amina secundaria
que contiene un grupo -NHR_{3} en el que R_{3} es diferente de
hidrógeno en amina terciaria, por reacción de un compuesto de
fórmula general:
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en la que A, R_{1}, R', T, X, W,
W' y Z tienen el mismo significado que anteriormente y R'_{3}
representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C_{1}- C_{6}
o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, con un halogenuro
de fórmula
general:
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en la que Hal representa un átomo
de halógeno, preferentemente bromo y R''_{2} representa un grupo
alquilo, lineal o ramificado, C_{1}-C_{6} o un
grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, teniendo lugar
la reacción en presencia de un agente básico tal como un carbonato
o hidróxido de metal alcalino y preferentemente a la temperatura de
reflujo, lo que proporciona los compuestos deseados de fórmula (1)
en forma de base
libre.
Los métodos descritos anteriormente permiten
obtener los compuestos de fórmula (1) en forma de mezclas de
isómeros cuando están presentes uno o varios carbonos
asimétricos.
Sin embargo, estos isómeros pueden producirse en
forma separada por aplicación de métodos conocidos tales como por
ejemplo cromatografía o precipitación.
L.- Los compuestos de fórmula (1) obtenidos en
forma de base libre según uno cualquiera de los métodos descritos
anteriormente, pueden transformarse, si es necesario, en sales
farmacéuticamente aceptables por reacción con un ácido orgánico o
inorgánico apropiado por ejemplo ácido oxálico, maleico, fumárico,
metanosulfónico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, hexámico,
bismetilensalicílico, etanodisulfónico, acético, propiónico,
tártrico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico,
cinámico, mandélico, citracónico, aspártico, palmítico, esteárico,
itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, teofilin
acético, lisina o histidina o también ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico o nítrico.
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Los compuestos de fórmula (2) pueden obtenerse
según diferentes métodos en relación con su estructura química y
más particularmente en relación con la posición del grupo R'.
A.- Los compuestos de fórmula (2) en la que R'
está situado en posición 5 y representa el grupo ciano, un grupo
(a) o un grupo (f), y R_{1} está situado en posición 2 pueden
prepararse según la serie de etapas siguientes:
a) bien, se trata un derivado ciano de
fórmula general:
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en la que T y X tienen el mismo
significado que anteriormente, con yodo en presencia de amoniaco,
para formar un derivado yodo de fórmula
general:
en la que T y X tienen el mismo
significado que
anteriormente,
bien, se trata un derivado de ácido
benzoico de fórmula general:
en la que T y X tienen el mismo
significado que anteriormente, en primer lugar con un yoduro de
metal alcalino y un agente oxidante tal como un hipoclorito de
metal alcalino, por ejemplo hipoclorito de sodio, con un alcohol de
fórmula
general:
en la que R_{4} tiene el mismo
significado que anteriormente, lo que proporciona un derivado yodo
de fórmula
general:
en la que R_{4}, T y X tienen el
mismo significado que
anteriormente,
b) se hace reaccionar el derivado yodado de
fórmula (19) o (22) con un derivado acetilénico de fórmula
general:
en la que R_{1} tiene el mismo
significado que anteriormente y esto, en presencia de un catalizador
apropiado tal como un derivado de paladio, por ejemplo tetraquis
(trifenilfosfina)paladio y de yoduro cuproso, lo que
proporciona los compuestos deseados de fórmula
(2).
\newpage
Si es necesario, la preparación del éster de
fórmula (22) puede realizarse según el método descrito anteriormente
pero a partir de un ácido de fórmula (20) en forma de halogenuro de
acilo obtenido después de tratar el derivado de ácido benzoico de
fórmula (20) mediante un agente halogenante, por ejemplo cloruro de
tionilo, fosgeno o cloruro de oxalilo.
\vskip1.000000\baselineskip
B.- Los compuestos de fórmula (2) en la que R'
está situado en posición 6 y representa el grupo ciano o un grupo
(a) o un grupo (f), y R_{1} está situado en posición 2 pueden
obtenerse como sigue:
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que T y X tienen el mismo
significado que anteriormente y R'_{1} representa el grupo ciano,
un grupo (a) o un grupo (f), con anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico en presencia de piridina, para obtener un
compuesto de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, T y X tienen el
mismo significado que
anteriormente,
b) se hace reaccionar el compuesto así formado
con un derivado acetilénico de fórmula (22) y esto, en presencia de
un catalizador apropiado, por ejemplo un derivado de paladio tal
como dicloro bis-(trifenilfosfina)paladio y de un aceptor de
ácido tal como trietilamina, para formar los compuestos de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1}, T y X
tienen el mismo significado que
anteriormente,
\newpage
c) se cicla este compuesto de fórmula (26) en
presencia de tribromuro de boro a una temperatura inferior a -50ºC,
lo que proporciona los compuestos heterocíclicos de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, T y X tienen el
mismo significado que anteriormente y R'' representa el grupo ciano
o carboxílico, lo que proporciona los compuestos deseados de
fórmula (2) cuando R'' representa el grupo ciano bien un ácido
cuando R'' representa el grupo
carboxílico,
d) se esterifica este ácido con un alcohol de
fórmula (21) o de fórmula (14), lo que proporciona los compuestos
deseados de fórmula (2).
\vskip1.000000\baselineskip
C.- Los compuestos de fórmula (2) en la que R'
está situado en posición 4 y representa el grupo ciano, un grupo
(a) o un grupo (f), y R_{1} está situado en posición 2 pueden
obtenerse como sigue:
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, T y X tienen el
mismo significado que anteriormente, con ácido
trifluorometanosulfónico en presencia de piridina, para obtener un
compuesto de fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, T y X tienen el
mismo significado que
anteriormente,
b) se hace reaccionar el compuesto así formado
con un derivado acetilénico de fórmula (23) y esto, en presencia de
un catalizador apropiado tal como un derivado de paladio por ejemplo
dicloro bis-(trifenilfosfina)paladio y de un aceptor de
ácido tal como trietilamina, para formar los compuestos de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1} y X
tienen el mismo significado que
anteriormente,
c) se cicla este compuesto de fórmula (30) en
presencia de tribromuro de boro, lo que proporciona los compuestos
heterocíclicos de fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R_{1}, T y X
tienen el mismo significado que anteriormente que corresponden a los
compuestos deseados de fórmula
(2).
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De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(2) en la que R' está situado en posición 5 y representa el grupo
ciano, un grupo (a) o un grupo (f), y R_{1} está situado en
posición 2 pueden prepararse igualmente como sigue:
I. Cuando R' representa un grupo (a):
a) se trata en primer lugar un benzoato de
fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que T y X tienen el mismo
significado que anteriormente, y R_{15} representa un grupo (a) o
(f), con ácido metanosulfónico en presencia de pentóxido de fósforo
y de hexametilentetramina, para proporcionar un derivado formilo de
fórmula
general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{15}, T y X tienen el
mismo significado que
anteriormente,
b) se hace reaccionar este compuesto de fórmula
(33) con un éster de fórmula general:
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en la que R_{1} tiene el mismo
significado que anteriormente, lo que proporciona los compuestos de
fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{15}, T y X
tienen el mismo significado que
anteriormente,
c) se trata este éster de fórmula (35) con ácido
fórmico o ácido trifluoroacético, lo que proporciona los ácidos de
fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{15}, T y X
tienen el mismo significado que
anteriormente,
d) se cicla este compuesto (36) en presencia de
cloruro de bencenosulfonilo o de p-toluensulfonilo y
de un aceptor de ácido tal como trietilamina, lo que proporciona los
compuestos deseados de fórmula (2).
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II. Cuando R' representa el grupo ciano:
a) se trata en primer lugar un derivado formilo
de fórmula general:
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en la que Hal, T y X tienen el
mismo significado que anteriormente, con cianuro de cinc en
presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo un derivado de
paladio tal como tetraquis (trifenilfosfina)paladio, lo que
proporciona los compuestos de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T y X tienen el mismo
significado que
anteriormente,
b) se desmetila este compuesto de fórmula (38)
con cloruro de litio, lo que proporciona los compuestos de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T y X tienen el mismo
significado que
anteriormente,
c) se trata este compuesto de fórmula (39) con
un éster de fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{4} tienen
el mismo significado que anteriormente y esto, en presencia de un
agente básico tal como un carbonato de metal alcalino, lo que
proporciona los compuestos de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{4}, T y X
tienen el mismo significado que
anteriormente,
d) y e) se saponifica este éster de fórmula (41)
en presencia de un agente básico tal como un hidróxido de metal
alcalino y se cicla el ácido así obtenido en presencia de cloruro de
bencenosulfonilo o de p-toluenosulfonilo y de un
aceptor de ácido tal como trietilamina, lo que proporciona los
compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (2) en la que R' está
situado en posición 7 y representa el grupo ciano, un grupo (a) o
un grupo (f), y R_{1} está situado en posición 2 pueden obtenerse
según la serie de etapas siguientes:
a) se trata un alcohol de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{16} representa un
grupo ciano o formilo y T y X tienen el mismo significado que
anteriormente y esto, con yoduro de metilo en presencia de un
hidruro de metal alcalino para proporcionar un compuesto de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{16}, T y X tienen el
mismo significado que
anteriormente,
b) se hace reaccionar el compuesto así formado
con anhídrido trifluorometanosulfónico para formar un compuesto de
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{16}, T y X tienen el
mismo significado que
anteriormente,
c) se trata el compuesto así formado con un
compuesto de fórmula (23) en presencia de un catalizador apropiado
tal como un derivado de paladio, por ejemplo dicloro
bis-(trifenilfosfina)paladio, lo que produce el compuesto de
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{16}, T y X
tienen el mismo significado que
anteriormente,
d) se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(45) así formado:
- \bullet
- cuando R_{16} representa el grupo ciano, con cloruro de litio para formar los compuestos deseados de fórmula (2) en la que R' representa el grupo ciano,
- \bullet
- cuando R_{16} representa el grupo formilo, con un cianuro de metal alcalino en presencia de óxido de manganeso y de ácido acético para proporcionar un compuesto de fórmula general:
- en la que R_{1}, T y X tienen el mismo significado que anteriormente, que se cicla con cloruro de litio para proporcionar una mezcla de éster y de ácido de fórmula general:
- en la que R_{1}, X y T tienen el mismo significado que anteriormente y R_{17} representa el grupo metoxicarbonilo o carboxílico, mezcla que se trata con metanol en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, lo que proporciona los compuestos deseados de fórmula (2) en la que R' representa el grupo metoxicarbonilo.
- Los demás compuestos de fórmula (2), es decir los compuestos de fórmula (2) en la que R' situado en posición 7 representa un grupo (a), con la excepción del grupo metoxicarbonilo, o un grupo (f), pueden obtenerse saponificando un éster de fórmula (2) en la que R' situado en posición 7 representa el grupo metoxicarbonilo y esto, en presencia de un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino para proporcionar una sal que se acidifica con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico para proporcionar un derivado de 7-carboxi-benzofurano que se esterifica con un alcohol de fórmula (14) o un alcohol de fórmula general:
- en la que R'_{4} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, lo que proporciona los compuestos deseados de fórmula (2).
- Los compuestos de fórmula (2) en la que R' representa el grupo formilo pueden prepararse oxidando con cloruro de oxalilo, un alcohol de fórmula general:
- en la que R_{1}, X y T tienen el mismo significado que anteriormente, para proporcionar los compuestos deseados.
\newpage
- Los compuestos de fórmula (2) en la que R' representa un grupo oxima de fórmula (e) pueden obtenerse tratando un aldehído de fórmula general:
en la que R_{1}, X y T tienen el
mismo significado que anteriormente, con un compuesto de fórmula
general:
en la que R_{9} tiene el mismo
significado que anteriormente, opcionalmente en forma de sus sales,
y esto, en un disolvente captador de ácido, por ejemplo piridina,
para formar los compuestos
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (2) en la que R'
representa un grupo cetona de fórmula (d) pueden obtenerse tratando
un ácido de fórmula general:
en la que R_{1}, T y X tienen el
mismo significado que anteriormente, con un agente halogenante tal
como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y haciendo reaccionar
el halogenuro de acilo así formado con un derivado de cadmio de
fórmula
general:
en la que R_{8} tiene el mismo
significado que anteriormente, lo que proporciona los compuestos
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (3) son bien
productos conocidos bien productos que pueden prepararse por métodos
conocidos.
Por ejemplo, se pueden obtener los compuestos de
fórmula (3) en la que A representa un radical alquilo
C_{3}-C_{5} mediante la serie de etapas
siguientes:
a) acilación de un compuesto de fórmula
general:
en la que A', Hal, W, W' y Z tienen
el mismo significado que anteriormente, con cloruro de acetilo y
esto, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de
aluminio, para proporcionar un compuesto de fórmula
general:
en la que A', Hal, W, W' y Z tienen
el mismo significado que
anteriormente,
b) reacción del compuesto de fórmula (55) en
primer lugar con bromo en presencia de un hidróxido de metal
alcalino y con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico o
sulfúrico, para obtener el ácido de fórmula general:
en la que A', Hal, W, W' y Z tienen
el mismo significado que
anteriormente,
c) esterificación del ácido de fórmula (56) o de
un halogenuro de éste obtenido después de tratar por ejemplo
mediante cloruro de tionilo, efectuándose esta esterificación
mediante un alcohol de fórmula general:
en la que R_{18} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, para obtener un éster
de fórmula
general:
en la que A', Hal, R_{18}, W, W'
y Z tienen el mismo significado que
anteriormente,
d) aminolisis del compuesto de fórmula (58)
mediante una amina de fórmula (6) en presencia de un agente básico
tal como un carbonato de metal alcalino, para formar los compuestos
de fórmula general:
en la que
A',R_{2},R_{3},R_{18},W , W' y Z tienen el mismo significado
que
anteriormente,
e) saponificación del compuesto de fórmula (59)
mediante un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino,
para formar los ácidos de fórmula general:
en la que A', R_{2}, R_{3}, W,
W' y Z tienen el mismo significado que
anteriormente,
f) reacción mediante un agente halogenante tal
como cloruro de tionilo, fosgeno o cloruro de oxalilo, para formar
los compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (5) pueden prepararse
a partir de un éster de fórmula (1) en la que R representa un grupo
(a):
(a) tratando este éster de fórmula (1) a la
temperatura de reflujo del medio, mediante glicol en presencia de
ácido p-toluenosulfónico, para formar un cetal de
fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, T, X, W, W' y Z tienen el mismo significado que
anteriormente,
(b) reduciendo este compuesto de fórmula (61)
mediante un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio y
de aluminio y en un disolvente tal como un éter para obtener los
compuestos deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (6) pueden obtenerse
haciendo reaccionar un compuesto cetónico de fórmula general:
en la que A, Hal, R', R_{1}, T,
X, W, W' y Z tienen el mismo significado que anteriormente con azida
de sodio en presencia de yoduro de tetrabutilamonio para formar los
compuestos
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (7) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (2) por reacción de este
compuesto con un dihalogenuro de fórmula general:
en la que A', Hal, W, W' y Z tienen
el mismo significado que anteriormente y Hal representa un átomo de
halógeno tal como cloro o bromo, preferentemente bromo, teniendo
lugar la reacción en presencia de un ácido de Lewis tal como
cloruro de aluminio, cloruro estánico, cloruro férrico o
trifluorometanosulfonato de plata, lo que proporciona los
compuestos
deseados.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(7) en la que R' representa un grupo (a) o un grupo (f), pueden
obtenerse saponificando un éster de fórmula (7) en la que R'
representa un grupo -CO_{2}R''_{4} en la que R''_{4}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o
cicloalquilo C_{3}-C_{6} y esto, en presencia
de un agente básico generalmente un hidróxido de metal alcalino,
tratando la sal así formada con un ácido fuerte tal como ácido
clorhídrico, haciendo reaccionar el ácido así formado con un agente
halogenante tal como cloruro de oxalilo, y finalmente esterificando
el halogenuro de acilo así formado con un alcohol de fórmula (13) o
(14) para obtener los compuestos deseados.
Asimismo, los compuestos de fórmula (62) pueden
prepararse de manera idéntica a la descrita para la síntesis de los
compuestos de fórmula (7).
Los compuestos de fórmula (63), en cuanto a
ellos, pueden prepararse halogenando un ácido de fórmula (56)
mediante un agente apropiado tal como cloruro de tionilo, fosgeno o
cloruro de oxalilo, lo que proporciona los compuestos deseados.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los demás compuestos de partida o intermedios
que intervienen en los diferentes procedimientos descritos
anteriormente son la mayor parte compuestos conocidos o que pueden
prepararse por métodos conocidos.
Por ejemplo, las aminas de fórmula (8) son
conocidas y están descritas en las patentes EEUU4831054 o EP471609
o pueden prepararse por los métodos allí descritos.
Se conocen ya los derivados de benzofurano o de
benzotiofeno que contienen una cadena
aminoalquil-benzoilo y sustituidos diversamente en
el homociclo. Dichos compuestos se han descrito por ejemplo en las
patentes o solicitudes de patente EP651998, EP657162, WO9510513 o
WO9725033 en las que se presentan como poseedores de propiedades
anticolesterolemiantes, inhibidores de la trombina, agonistas de los
estrógenos o inhibidores de la pérdida ósea.
Ahora bien, ahora hemos descubierto, en el marco
de la invención, que los derivados de benzofurano, o benzotiofeno
que contienen una cadena aminoalquilbenzoilo así como otros grupos
unidos al heterociclo mediante un átomo de carbono, presentan
propiedades farmacológicas muy interesantes principalmente
propiedades antiarrítmicas ofreciendo a la vez una muy buena
estabilidad metabólica, una solubilidad muy aceptable y una muy
buena biodisponibilidad por vía oral.
Los resultados de los ensayos farmacológicos
efectuados con el fin de determinar las propiedades de los
compuestos de la invención sobre el sistema cardiovascular se
presentan a continuación.
El objetivo de este ensayo es determinar la
capacidad de los compuestos de la invención para asegurar una
protección contra las arritmias provocadas por reperfusión. A este
efecto, se utilizó el método publicado por MANNING A.S. et
al. en Circ. Res. 1984, 55: 545-548
modificado como sigue:
En primer lugar, se anestesian las ratas,
repartidas en lotes, con pentobarbital sódico (60 mg/kg por vía
intraperitoneal) y se les intuba y se les mantiene con respiración
asistida.
Se les pone una cánula para administración
intravenosa en la vena yugular derecha, se administra una dosis
intravenosa del compuesto a estudiar y 5 minutos más tarde, se pone
un lazo de ligadura alrededor de la arteria coronaria descendente
anterior izquierda y muy cerca de su origen. Se provoca la oclusión
de esta arteria durante 5 minutos por tracción sobre los extremos
de la ligadura de manera que se induce una reperfusión por
relajación de la tensión.
Se evalúan las arritmias inducidas por esta
reperfusión.
Se practicó un ensayo análogo por vía oral. En
este caso, el compuesto a estudiar se administra 120 minutos antes
de la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior
izquierda.
Los resultados de estos ensayos han mostrado que
los compuestos de la invención protegen a los animales tratados de
manera significativa que va hasta el 100% a las dosis comprendidas
entre 0,3 y 10 mg/kg por vía intravenosa y 10 a 90 mg/kg por vía
oral.
El objetivo de este ensayo es determinar la
capacidad de los compuestos de la invención para reducir el
incremento de la presión sanguínea inducido por la fenilefrina
(efecto anti-\alpha) y la aceleración de la
frecuencia cardíaca inducida por la isoprenalina (efecto
anti-\beta) en perros anestesiados previamente con
pentobarbital y cloralosa.
En primer lugar, se determina para cada perro la
dosis de fenilefrina (5 ó 10 \mug/kg) que provoca un incremento
de la presión arterial comprendido entre 25 y 40 mm Hg y la dosis de
isoprenalina (0,9 ó 1 \mug/kg) que deberá producir un incremento
de la frecuencia cardíaca comprendido entre 60 y 120
latidos/minuto.
Se inyectan alternativamente cada 10 minutos las
dosis de fenilefrina y de isoprenalina determinadas de esta manera
y después de obtener 2 respuestas de referencia sucesivas, se
administra una dosis del compuesto a estudiar por vía
intravenosa
- -
- Efecto anti-\alpha
- Se registra el porcentaje de reducción, por el compuesto de la invención, de la hipertensión provocada comparativamente con la hipertensión de referencia obtenida antes de la inyección de este compuesto (aproximadamente 100 mm Hg).
- -
- Efecto anti-\beta
- Se registra el porcentaje de reducción, por el compuesto a estudiar, de la aceleración provocada de la frecuencia cardíaca.
Los resultados de estos ensayos muestran que a
dosis que varían de 1 a 10 mg/kg, los compuestos de la invención
presentan efectos anti-\alpha y/o
anti-\beta que se traducen en reducciones de la
hipertensión provocada y/o del incremento provocado de la
frecuencia cardíaca, que va de 50% hasta casi 100%.
El objetivo de este ensayo es evaluar la
eficacia de los compuestos de la invención frente a la fibrilación
auricular inducida por estimulación permanente del nervio vago en el
perro anestesiado según el método descrito en Circulation 1993; 88:
1030-1044.
Los compuestos a estudiar se administran a las
dosis acumuladas de 3 y 10 mg/kg en perfusiones intravenosas lentas
de 10 minutos durante un episodio de fibrilación auricular
sostenida.
A la dosis de 10 mg/kg los compuestos de la
invención convertían generalmente 100% de las fibrilaciones
auriculares en ritmo sinusal y previniendo la
re-inducción en 50 a 100% de los casos. A esta
dosis, se observan incrementos significativos del periodo cardiaco
así como de los periodos refractarios efectivos auriculares para
diferentes valores basales del periodo cardíaco.
El objetivo de este ensayo es investigar los
efectos inhibidores de los compuestos de la invención frente a los
efectos vasoconstrictores inducidos por diferentes péptidos tales
como noradrenalina (NA), angiotensina II (A-II),
arginina vasopresina (AVP), neuropéptido Y (NPY) y endotelina (ET) e
igualmente frente a los efectos de taquicardia inducidos por
isoprenalina (Iso) en la rata despierta.
Se implanta a ratas machos Sprague Dawley de
aproximadamente 300 g, 24 horas antes del ensayo, un catéter
arterial (arteria carótida derecha) para la medida de la presión
arterial y un catéter venoso (vena yugular derecha) para la
inyección de los productos a estudiar. Al día siguiente, se ponen
las ratas en cajas cilíndricas y se conecta el catéter arterial a
un captador de presión mediante una unión que gira en balancín. Este
captador de presión está conectado él mismo a un polígrafo para
registrar la presión arterial.
Se investiga la acción de los compuestos de la
invención, por vía intravenosa, frente a los efectos
vasoconstrictores inducidos por NA (1 \mug/kg),
A-II (100 \mug/kg) y AVP (40 \mug/kg) a las
dosis respectivas de bien 3, 10 y 30 mg/kg bien 1,3 a 10 mg/kg y
únicamente a la dosis de 10 mg/kg frente a los efectos
vasoconstrictores inducidos por NPY (6 \mug/kg) y ET (0,5
\mug/kg) o los efectos de taquicardia inducidos por Iso (1
\mug/kg).
Se solubilizan en primer lugar los diferentes
agonistas pépticos en suero fisiológico al 0,9% y el compuesto a
estudiar en un disolvente apropiado. Se inyectan estos péptidos en
bolos en un volumen de 0,05 ml/kg y esto, 30 y 10 minutos antes de
la administración intravenosa de 0,1 ml/kg de una disolución del
compuesto a estudiar o de disolvente. Se repiten estas inyecciones
de péptido 10, 30, 60 y 120 minutos después de la administración
del compuesto a estudiar. En función de la duración de la acción del
compuesto a ensayar, se pueden prolongar opcionalmente estas
inyecciones cada 30 minutos sin pasar jamás de 5 horas en total.
Se evalúan las variaciones de la presión
arterial después de la administración de un péptido dado midiendo,
a diferentes tiempos, la diferencia entre el efecto máximo inducido
por el agonista peptídico y el valor basal de la presión
arterial.
Los resultados obtenidos muestran que NA,
A-II, AVP, NPY y ET inducen incrementos respectivos
de la presión arterial de 45\pm3, 40\pm3, 30\pm2 y 34\pm4
mm Hg e Iso un incremento de la frecuencia cardiaca de 209\pm7
latidos por minuto.
Además, se observa que los compuestos de la
invención antagonizan de una manera dependiente de la dosis los
efectos vasoconstrictores inducidos por NA, A-II y
AVP. Antagonizan igualmente los efectos inducidos por NPY y por ET
y el incremento de la frecuencia cardiaca inducido por Iso. A las
dosis más elevadas, la inhibición máxima obtenida después de 15
minutos varía entre 40 y 80% y la duración de la acción es al menos
superior o igual a 30 minutos.
Se vio que la toxicidad de los compuestos de la
invención es compatible con su utilización en terapéutica.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden presentarse en cualquier forma conveniente para la
administración en terapia humana o veterinaria. Por ejemplo, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
formularse para administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, transdérmica o rectal. En lo que se
refiere a la unidad de administración, ésta puede tener la forma,
por ejemplo, de un comprimido, gragea, cápsula, polvo, suspensión,
jarabe o también gránulos para la administración oral, de un
supositorio para la administración rectal o de una disolución para
la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
podrán comprender, por unidad de administración, por ejemplo de 50
a 500 mg en peso de ingrediente activo para la administración oral,
de 50 a 200 mg de ingrediente activo para la administración rectal
y de 50 a 150 mg de ingrediente activo para la administración
parenteral.
Según la vía de administración elegida, las
composiciones farmacéuticas o veterinarias de la invención se
prepararán asociando al menos uno de los compuestos de fórmula (1) o
una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto con un
excipiente apropiado, pudiendo estar constituido este último por
ejemplo por al menos un ingrediente seleccionado de entre las
sustancias siguientes: lactosa, almidones, talco, estearato de
magnesio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, sílice coloidal,
agua destilada, alcohol bencílico o agentes edulcorantes.
Cuando se trata de comprimidos, éstos pueden
tratarse de manera que presenten una actividad prolongada o
retardada y que liberen de manera continua una cantidad
predeterminada del principio activo.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación
de los compuestos y composiciones de la invención:
Se introducen 75 g (0,499 moles) de
(2-metil-4-hidroxi-fenil)
metilcetona en 500 ml de dioxano, y, a temperatura inferior o igual
a 25ºC, se añaden 29,7 ml de bromo en 750 ml de dioxano. Se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra y se
recristaliza en éter diisopropílico.
De esta manera, se obtienen 76,82 g del producto
deseado.
Rendimiento: 67,2%
P.F.: 130-131ºC
Se introducen 76,8 g de compuesto obtenido en la
etapa anterior en 310 ml de acetato de etilo y se añaden 70,8 ml de
piridina. La temperatura se eleva progresivamente de 20ºC a 50ºC. Se
calienta a 70ºC durante una hora y se deja que el medio de reacción
vuelva a la temperatura ambiente.
Se filtra con succión y se recoge el sólido
aislado en 710 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Se lleva a
reflujo durante una hora y se deja que vuelva a la temperatura
ambiente. Se lava la fase acuosa con éter dietílico, se acidifica
con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo.
Se lavan los extractos con agua y una disolución saturada de
cloruro de sodio. Se purifica por recristalización en agua.
De esta manera, se obtienen 41,94 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 82,2%
P.F.: 178-182ºC.
Se lleva a reflujo, una mezcla de 7 g (46
mmoles) de compuesto obtenido en la etapa anterior, 125 ml de
metanol, 3,68 g (2 equivalentes) de hidróxido de sodio y 15,87 g
(2,3 equivalentes) de yoduro de sodio. Siempre a reflujo, se
añaden, en 30 minutos aproximadamente, 115 ml de una disolución de
hipoclorito de sodio a aproximadamente 4% de cloro activo. Se
continúa el reflujo durante 15 minutos y se deja que vuelva a
temperatura ambiente. Se añaden 92 ml de tiosulfato de sodio al 10%
y 20,7 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se extrae con éter
diisopropílico y se lava con agua hasta pH neutro.
De esta manera, se obtienen 13,34 g del
compuesto deseado en forma bruta.
Rendimiento: cuantitativo
P.F.: entre 143ºC y 150ºC
Se mezclan 13,3 g de compuesto obtenido en la
etapa anterior en 250 ml de etanol absoluto que contiene 2,5 ml de
ácido sulfúrico. Se lleva a reflujo durante 60 horas, se concentra a
sequedad y se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua, con
una disolución de bicarbonato de sodio, con agua y con una
disolución de cloruro de sodio. Se disuelve el extracto en caliente
en hexano. Se filtra sobre papel para eliminar un insoluble
aceitoso, se enfría y se filtra con succión, lo que proporciona 2,79
g de producto deseado. Se concentra el filtrado y se cromatografía
en sílice (eluyente:diclorometano) lo que proporciona 2,12 g
adicionales de producto esperado.
De esta manera, se recogen 4,91 g del producto
deseado.
Rendimiento: 34,9%
P.F.: 131-134ºC
Se constituye un medio de reacción a partir de
4,91 g (16 mmoles) de compuesto obtenido en la etapa anterior y de
50 ml de N,N-dimetilformamida al que se añaden 2,66
g de n-hexino, 19 ml de piperidina, 0,340 g de
dicloro bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,087 g de yoduro de
cobre. Se calienta a 90ºC durante 2 horas, se enfría y se
concentra. Se extrae con acetato de etilo y se lava con ácido
clorhídrico diluido y con agua. Se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente:diclorometano/heptano 50/50).
De esta manera, se recogen 2,87 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 68,9%
A 2,68 g (16,5 mmoles) de cloruro férrico en 70
ml de dicloroetano, se añaden, a una temperatura inferior a 15ºC,
2,87 g (11 mmoles) de compuesto obtenido en la etapa anterior en 25
ml de 1,2-dicloroetano. Siempre a una temperatura
inferior a 15ºC, se añaden 4,32 g (16,5 mmoles) de cloruro de
4-(3-bromopropil)benzoilo en 25 ml de
1,2-dicloroetano. Se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas y se vierte sobre una mezcla hielo/agua. Se extrae
con diclorometano y se lava en primer lugar con agua hasta pH neutro
y después con una disolución de cloruro de sodio. Se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/heptano
70/30).
De esta manera, se obtienen 2,72 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 50,9%
Se disuelven 2,7 g (5,56 mmoles) de compuesto
obtenido en la etapa anterior en 60 ml de acetonitrilo y se añaden
a este medio de reacción 1,43 g (11,1 mmoles) de dibutilamina, 0,833
g (1 equivalente) de yoduro de sodio y 2,31 (16,7 mmoles) de
carbonato de potasio. Se lleva a reflujo durante 18 horas y se
vierte en agua. Se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y
una disolución de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: 98/2/0,1
diclorometano/metanol/amoniaco al 20%).
De esta manera, se obtienen 2,052 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 69,14%
De manera análoga a la descrita anteriormente,
se prepararon los compuestos siguientes:
2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo (Ejemplo 2).
Rendimiento: 84,4%
2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 3).
Rendimiento: 87%
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 1,997 g (3,74 mmoles) de
2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de etilo en la cantidad necesaria de etanol absoluto para obtener
una disolución total. Se añaden 0,337 g (1 equivalente) de ácido
oxálico. Se concentra a sequedad y se tritura en éter dietílico. Se
filtra con succión y se seca.
De esta manera, se obtienen 2 g del oxalato
deseado.
Rendimiento: 85,7%
P.F.: 158-160ºC.
De manera análoga a la descrita anteriormente,
se prepararon los compuestos siguientes:
Oxalato de
2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo (Ejemplo 5).
Rendimiento: 83,8%
P.F. 164-166ºC
Oxalato de
2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo
(Ejemplo 6).
(Ejemplo 6).
Rendimiento: 85%
P.F.: 104-106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en 300 ml de acetonitrilo, 14,67 g
(aproximadamente 30 mmoles) de
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo, 11,72 g (3 equivalentes) de dibutilamina, 4,53 g (1
equivalente) de yoduro de sodio y 12,63 g (3 equivalentes) de
carbonato de potasio.
Se lleva a reflujo durante 18 horas y se
evapora. Se recoge en éter dietílico y se lava con agua y con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco
100/3/0,2), lo que proporciona 11,50 g (rendimiento: 72%) de
compuesto deseado en forma de base libre.
Se disuelven 0,533 g de producto básico así
obtenido, en 20 ml de acetona y se añaden 0,116 g (1 equivalente)
de ácido fumárico. Se evapora y se recoge en éter dietílico. Se
filtra y se seca en vacío.
De esta manera, se obtiene el fumarato
deseado.
P.F.: 132-134ºC.
De manera análoga a la descrita anteriormente,
se prepararon los compuestos siguientes:
Oxalato de
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 8).
P.F.: 131-133ºC.
Oxalato de
2-butil-6-metil-3-[4-[3-(butilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo (Ejemplo 9).
Espectro R.M.N. (resonancia magnética nuclear)
(200 MHz)
Disolvente: DMSO (dimetilsulfóxido) a 2,5
ppm
- \delta (ppm):
- 0,6 a 1,7; masivo; 20H, 4CH_{3}, 4CH_{2}
- \quad
- 1,85; multiplete; 2H, CH_{2}
- \quad
- 2,6; singlete; 3H-CH_{3}
- \quad
- 2,6 a 3; masivo; 8H, 2CH_{2}, 2NCH_{2}
- \quad
- 5; septuplete; 1H, OCH
- \quad
- 6,1; singlete ensanchado; 2COOH, DOH
- \quad
- 7,2 a 7,9; masivo; 6H, ^{1}H aromático
\vskip1.000000\baselineskip
En 100 ml de acetonitrilo, se introducen 5 g
(0,01 moles) de
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo, 2,58 g (0,02 moles) de dibutilamina, 1,5 g (0,01 moles)
de yoduro de sodio y 4,18 g (3 equivalentes) de carbonato de
potasio. Se lleva a reflujo durante aproximadamente 20 horas, se
extrae con éter dietílico y se lava dos veces con agua y con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco
98/2/0,1).
De esta manera, se obtienen 4 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 79%
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene con agitación, a temperatura
ambiente y durante 4 horas, un medio de reacción formado por 4 g de
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo, 0,632 g (2 equivalentes) de hidróxido de sodio, 66 ml de
dioxano, 13 ml de agua y 13 ml de metanol. Se evapora, se recoge en
agua y se añade ácido clorhídrico diluido hasta pH = 4. Se extrae
con cloroformo y se lava con agua y una disolución saturada de
cloruro de sodio.
Se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 95/5) para proporcionar 2,3 g
(rendimiento: 59,2%) del compuesto deseado.
Se disuelven en acetato de etilo 2,3 g del
compuesto, así obtenido y se añade gota a gota una mezcla de ácido
clorhídrico en acetato de etilo y esto, hasta pH ácido. Se evapora
el acetato de etilo, se recoge en éter dietílico y se filtra el
precipitado.
De esta manera, se obtienen 2,18 g del
hidrocloruro deseado.
Rendimiento: 88,2%
P.F.: 147-149ºC.
Utilizando el mismo procedimiento que
anteriormente, se preparó el compuesto siguiente: Oxalato del ácido
2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico
(Ejemplo 12).
P.F.: 138ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,5 g (7,1 mmoles) de ácido
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico
en 50 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden 10 ml de
cloruro de tionilo y se lleva a reflujo durante 3 horas. Se evapora
para obtener un producto bruto que se recoge de nuevo en 50 ml de
dicloroetano que contiene 10 ml de amoniaco.
Se mantiene el medio de reacción a temperatura
ambiente durante 15 horas y se evapora. Se recoge con éter
dietílico y se lava con agua y con una disolución de cloruro de
sodio.
Se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 95/5/0,1), lo que
proporciona 1,9 g (rendimiento: 54%) de compuesto deseado en forma
de base libre.
Se disuelven, en éter dietílico, 1,9 g (3,9
mmoles) del compuesto básico así obtenido, se añade una disolución
de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y se evapora.
De esta manera, se obtienen 1,6 g del
hidrocloruro deseado en forma de un polvo amorfo.
Rendimiento: 78%
Espectro R.M.N. (200 MHz)
- Disolvente
- DMSO a 2,5 ppm
- \quad
- DOH a 3,33 ppm
- \delta (ppm):
- 0,7; triplete; 3H, CH_{3}
- \quad
- 0,8; triplete; 6H, 2CH_{3}
- \quad
- 1,2; multiplete; 6H, 3CH_{2}
- \quad
- 1,5; multiplete; 6H, 3CH_{2}
- \quad
- 1,95; multiplete; 2H, CH_{2}
- \quad
- 2,7; triplete; 4H, 2CH_{2}
- \quad
- 2,9; multiplete; 6H, 3NCH_{2}
- \quad
- 7 a 8; masivo; 9H, CONH_{2}, 7H aromático
- \quad
- 10,2; singlete ensanchado; 1H, NH^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,8 g (5,3 mmoles) de ácido
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico
en 50 ml de dicloroetano.
Se añaden 10 ml de cloruro de tionilo y se lleva
a reflujo durante 3 horas.
Se evapora, se recoge el cloruro de acilo
formado en 40 ml de diclorometano y se satura a 5ºC con dimetilamina
gas. Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se recoge
en agua. Se decanta y se extrae con diclorometano. Se lava con agua
y con una disolución de cloruro de sodio y se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco
98/2/0,2), lo que proporciona 2 g (rendimiento: 68%) de compuesto
deseado en forma de base libre.
Se disuelven, en etanol absoluto, 1,82 g (3,3
mmoles) del compuesto básico así obtenido y se añaden 0,296 g (3,3
mmoles) de ácido oxálico disueltos en etanol absoluto. Se evapora y
se cristaliza en éter dietílico. Se filtra y se seca en vacío.
De esta manera, se obtienen 1,65 g del oxalato
deseado.
Rendimiento: 78%
P.F.: 77-79ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en 10 ml de acetonitrilo que
contiene 20 ml de N,N-dimetilformamida, 1,99 g (5
mmoles) de
2-butil-3-[4-(2-cloroetil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo, 0,650 g (10 mmoles) de azida de sodio y 0,180 g
(aproximadamente 0,5 mmoles) de yoduro de tetrabutilamonio.
Se lleva a reflujo durante 20 horas y se diluye
en agua. Se extrae con éter dietílico y se lava dos a tres veces
con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se
purifica mediante cromatografía en sílice utilizando diclorometano
como eluyente.
De esta manera, se obtienen 1,80 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 89%
P.F.: 60-62ºC
Se disuelven en 15 ml de tetrahidrofurano, 1,37
g (aproximadamente 3,4 mmoles) del compuesto obtenido en el párrafo
anterior. Se enfría con una mezcla hielo/agua y se añaden, por
fracciones, 0,89 g de trifenilfosfina. Se quita el baño de hielo y
se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade 1 ml de
agua y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
evapora, se recoge con éter dietílico y se lava con agua y con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco
100/7/0,5).
De esta manera, se obtienen 1,17 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 91%
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo argón, se disuelven en 40 ml de
diclorometano 1,12 g (aproximadamente 3 mmoles) de
2-butil-3-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo y 0,648 g (aproximadamente 9 mmoles) de butiraldehído. Se
añaden en una vez 1,91 g (9 mmoles) de triacetoxiborohidruro de
sodio y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora
y se recoge con éter dietílico. Se lava con una disolución de
bicarbonato sódico, con agua y finalmente con una disolución
saturada de cloruro de sodio.
Se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 100/2,5/0,15).
De esta manera, se obtienen 1,016 g del producto
deseado.
Rendimiento: 69%
\vskip1.000000\baselineskip
En 300 ml de dioxano, se introducen 15,5 g (31,7
mmoles) de
2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo, 60 ml de agua y 60 ml de metanol.
Se añaden 2,59 g de hidróxido de sodio y se
agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas, lo
que forma el compuesto deseado en forma de sal sódica. Se evapora,
se recoge en agua y se acidifica hasta pH = 5-6 con
ácido clorhídrico diluido. Se extrae con acetato de etilo y se lava
con una disolución saturada de cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 18 g del compuesto
deseado en forma bruta.
\vskip1.000000\baselineskip
En 50 ml de dicloroetano, se introducen 3,33 g
de ácido
2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico
y 5 ml de cloruro de tionilo. Se lleva a reflujo durante 2 horas y
se evapora. Se recoge en éter dietílico y se evapora de nuevo.
Se recoge el resto en 50 ml de isopropanol y se
lleva a reflujo durante 16 horas. Se evapora y se recoge en una
disolución de bicarbonato sódico. Se extrae con éter dietílico y se
purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
diclorometano/metanol/amoniaco 100/2/0,1), lo que proporciona 1,63 g
(rendimiento: 53,5%) de compuesto deseado en forma básica.
Se introducen en acetona 1,58 g del compuesto
básico así obtenido, así como 0,270 g de ácido oxálico. Se evapora,
se recoge en éter dietílico y se filtra. Se seca en vacío.
De esta manera, se obtienen 1,29 g del oxalato
deseado.
Rendimiento: 68,5%
P.F.: 148-151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En 30 ml de dicloroetano, se disuelven 1,58 g (3
mmoles) de ácido
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico
y se añaden 6 ml de cloruro de tionilo. Se lleva a reflujo durante
3 horas, se evapora y se recoge tres veces en éter dietílico.
Se recoge de nuevo el producto bruto obtenido en
30 ml de isobutanol y se lleva a reflujo durante 15 horas. Se
evapora y se recoge con éter dietílico. Se lava con una disolución
diluida de carbonato de potasio, con agua y finalmente con una
disolución de cloruro de sodio. Se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 96/4/0,1), lo
que proporciona el compuesto deseado en forma de base.
Se disuelven en etanol absoluto, 1,5 g (2,6
mmoles) del compuesto básico así obtenido y se añaden 0,231 g de
ácido oxálico en etanol absoluto.
Se evapora y se recoge en éter dietílico. Se
filtra y se seca en vacío.
De esta manera, se obtienen 1,22 g del oxalato
deseado.
Rendimiento: 73%
P.F.: 105-107ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 3,21 g (65,3 mmoles) de ácido
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)
propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico
en 50 ml de tolueno. Se añaden a temperatura ambiente 2 ml de
cloruro de oxalilo en 10 ml de tolueno.
Se agita a temperatura ambiente y se calienta a
80ºC durante 2 horas. Se concentra a sequedad y se recoge en éter
dietílico. Se concentra de nuevo a sequedad y se recoge el producto
bruto obtenido en 50 ml de dicloroetano. Se añaden 0,518 g (71,8
mmoles) de ciclobutanol y 0,568 g (71,8 mmoles) de piridina.
Se agita a temperatura ambiente durante 72
horas, se concentra a sequedad y se recoge con acetato de etilo. Se
lava con agua y con una disolución de cloruro de sodio y se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/
metanol/amoniaco 97/3/0,1), lo que proporciona 1,409 g (rendimiento:
39,5%) de compuesto deseado en forma de base.
Se añaden 1,335 g (24,5 mmoles) de compuesto
básico así formado a la cantidad necesaria de metanol para obtener
una disolución total y se añaden 0,220 g (24,5 mmoles) de ácido
oxálico. Se concentra a sequedad y se tritura en éter dietílico. Se
filtra con succión y se seca.
De esta manera, se obtienen 1,409 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 90,45%
P.F.: 134-137ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 13,08 g (0,39 moles) de hidruro de
sodio en 300 ml de dimetilsulfóxido y se añaden 54 g (0,39 moles)
de 2,3-dihidroxi-benzaldehído. Se
mantiene el medio de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente
y se añaden, gota a gota, 55,35 g (26,3 ml; 0,39 moles) de yoduro de
metilo en 60 ml de dimetilsulfóxido. Se mantiene durante 18 horas a
temperatura ambiente y se diluye con agua. Se añade ácido
clorhídrico, se extrae con acetato de etilo y se lava con una
disolución acuosa de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo
97/3).
De esta manera, se obtienen 27,69 g del producto
deseado.
P.F.: 116ºC
Se disuelven 27,69 g (0,182 moles) de
3-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído
en 290 ml de diclorometano y se añaden 16 g (0,2 moles) de
piridina. A una temperatura de 0 a 5ºC, se añaden 56,42 g (33,65 ml;
0,2 moles) de anhídrido trifluorometanosulfónico en 290 ml de
diclorometano. Se deja que el medio de reacción vuelva a temperatura
ambiente y se mantiene así durante 2 horas. Se evapora y se extrae
con éter dietílico. Se lava con agua, ácido clorhídrico diluido,
agua, una disolución de hidrógenocarbonato sódico, agua y una
disolución de cloruro de sodio. Se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente: diclorometano/hexano 90/10).
De esta manera, se obtienen 45,1 g del producto
deseado.
Rendimiento: 87%
En 426 ml de
N,N-dimetilformamida se disuelven 45 g (0,158 moles)
de
2-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-benzaldehído
y 26 g (36,36 ml; 0,317 moles) de 1-hexino. Se
añaden 79,58 g (109,6 ml; 0,788 moles) de trietilamina y 5,53 g
(0,0079 moles) de dicloro bis-(trifenilfosfina)paladio. Se
calienta el medio de reacción a 90ºC durante 2 horas, se diluye con
una disolución acuosa de ácido clorhídrico y se extrae con éter
dietílico. Se lava con agua y una disolución de cloruro de sodio.
Se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
diclorometano/hexano 5/5).
De esta manera, se obtienen 22,4 g del producto
deseado.
Rendimiento: 65%
Se disuelven 20 g (0,092 moles) de
2-metoxi-3-(hexin-1-il)-benzaldehído
en 840 ml de metanol y se añaden 23,9 g de cianuro de sodio así
como 9,24 ml de ácido acético y 187,8 g de óxido de manganeso. Se
mantiene el medio de reacción a temperatura ambiente durante 18
horas, se filtra y se evapora. Se extrae con acetato de etilo y se
lava con agua y con una disolución de cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 20 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 88%
Se disuelven 16,57 g (0,0673 moles) de
2-metoxi-3-(hexin-1-il)-benzoato
de metilo en 500 ml de N,N-dimetilformamida y se
añaden 8,56 g (0,2 moles) de cloruro de litio. Se lleva a reflujo
durante 18 horas y se diluye con agua. Se añade una disolución de
hidrógenosulfato de potasio y se extrae con acetato de etilo. Se
lava con agua y con una disolución de cloruro de sodio, lo que
proporciona 16,51 g de una mezcla de compuesto deseado y de ácido
2-butil-1-benzofurano-7-carboxílico.
En 300 ml de metanol, se disuelven 17,5 g (0,078
moles) de la mezcla obtenida anteriormente y se añaden 5 ml de
ácido sulfúrico. Se lleva a reflujo durante 5 horas y se evapora.
Se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y con una
disolución de cloruro de sodio. Se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente: diclorometano/hexano 6/4).
De esta manera, se obtienen 13,24 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 73%
Se introducen 5,29 g (0,0326 moles) de cloruro
férrico en 122 ml de 1,2-dicloroetano y, a
temperatura inferior o igual a 15ºC, 5,05 g (0,0217 moles) de
2-butil-1-benzofurano-1-carboxilato
de metilo en 61 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden
8,2 g (0,0326 moles) de cloruro de
4-(3-bromopropil)benzoilo en 61 ml de
1,2-dicloroetano y se mantiene a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se vierte sobre una mezcla hielo/agua y
se extrae con diclorometano. Se lava con agua, ácido clorhídrico
diluido, agua, una disolución de hidrógenocarbonato sódico, con agua
y finalmente con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se
purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente:diclorometano).
De esta manera, se obtienen 7,95 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 82%
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelven 9,26 g (0,0207 moles) de
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)
benzoil]-1-benzofurano-7-carboxilato
de metilo en 168 ml de dioxano y se añaden 1,65 g (0,0414 moles) de
hidróxido de sodio en 39 ml de agua. Se añaden 39 ml de metanol y
se mantiene a temperatura ambiente durante 15 horas. Se evapora y se
recoge en ácido clorhídrico hasta pH=1. Se extrae con acetato de
etilo y se lava en primer lugar con agua hasta pH=7 y con una
disolución de cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 8,39 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 94%
En 100 ml de tolueno, se disuelven 8,39 g
(0,0193 moles) de ácido
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-7-carboxílico
y se añaden, a temperatura ambiente 6,5 ml de cloruro de oxalilo en
20 ml de tolueno. Se lleva a reflujo durante 2 horas y se evapora.
Se recoge el resto en 100 ml de isopropanol, se lleva a reflujo
durante 15 horas y se evapora. Se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente:diclorometano).
De esta manera, se obtienen 4,7 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 51%
En 80 ml de acetonitrilo, se disuelven 4,5 g
(0,0095 moles) de
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-7-carboxilato
de isopropilo. Se añaden 3,68 g (0,0285 moles) de dibutilamina y
1,42 g (0,0095 moles) de yoduro de sodio y 3,94 g (0,0285 moles) de
carbonato de potasio. Se lleva a reflujo durante 15 horas y se
evapora. Se extrae con éter dietílico y se lava con agua y con una
disolución de cloruro de sodio. Se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 100/3/0,2), lo
que proporciona 2,91 g del compuesto deseado en forma de base libre
(rendimiento: 57%).
En etanol absoluto, se disuelven 2,91 g (0,00545
moles) del compuesto básico así obtenido y se añade una disolución
de 0,490 g (0,00545 moles) de ácido oxálico en etanol absoluto. Se
evapora, se recoge en éter dietílico y se deja cristalizar. Se
filtra y se seca.
De esta manera, se obtienen 2,65 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 78%
P.F.: 118-119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En 20 ml de diclorometano, se introducen 2,1 g
(0,01 moles) de
3-metoxi-4-hidroxi-benzoato
de isopropilo y 0,3 g (1,1 equivalentes) de piridina. Se añade gota
a gota entre 0º y 5ºC, una disolución de 3,1 g (1,1 equivalentes)
de anhídrido trifluorometanosulfónico en 10 ml de diclorometano. Se
deja que vuelva a la temperatura ambiente, se agita durante 0,5 h a
esta temperatura y se evapora. Se extrae con acetato de etilo y se
lava con agua, ácido clorhídrico diluido, una disolución de
bicarbonato sódico, agua y finalmente una disolución saturada de
cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 3,22 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 94%
En 25 ml de
N,N-dimetilformamida, se introducen 3,18 g (9,3
mmoles) de compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,52 g (2
equivalentes) de 1-hexino, 6,5 ml (aproximadamente 5
equivalentes) de trietilamina y 0,325 g (0,05 equivalentes) de
dicloro bis-(trifenilfosfina)paladio. Se calienta a 90ºC
durante 2 horas, se diluye con agua y se añade ácido clorhídrico
diluido. Se extrae con éter dietílico y se lava con agua y con una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/heptano 1/1).
De esta manera, se obtienen 1,35 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 53%
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se introducen 9,62 g (35 mmoles) de compuesto
obtenido en la etapa anterior en 200 ml de diclorometano y se
enfría a aproximadamente -70ºC. Se añaden 70 ml (2 equivalentes) de
una disolución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano. Se deja
que vuelva a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se enfría mediante una mezcla hielo/agua y se
hidroliza. Se extrae con diclorometano y se lava con agua y una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol
100/3).
100/3).
De esta manera, se obtienen 2,5 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 32,7%
P.F.: 102-104ºC.
Se introducen 2,5 g de compuesto obtenido en la
etapa anterior en 80 ml de metanol y se añade 1 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Se lleva a reflujo durante 6 horas y se
evapora. Se extrae con éter dietílico y se lava con agua, una
disolución de bicarbonato sódico, agua y una disolución saturada de
cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 2,60 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 98%
Se introducen 7,30 g (1,5 equivalentes) de
cloruro férrico en 70 ml de diclorometano. Se añaden, a una
temperatura inferior o igual a 15ºC, 6,96 g (0,03 moles) de
2-butil-1-benzofurano-6-carboxilato
de metilo disueltos en 30 ml de diclorometano y, en las mismas
condiciones, 11,77 g (1,5 equivalentes) de cloruro de
4-(3-bromopropil)benzoilo disueltos en 30 ml
de diclorometano. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y
se vierte sobre una mezcla hielo/agua. Se extrae con diclorometano
y se lava con agua y una disolución saturada de cloruro de sodio.
Se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente:diclorometano).
De esta manera, se obtienen 7,60 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 55,4%
En una mezcla de 100 ml de dioxano, 30 ml de
metanol y 30 ml de agua, se disuelven 7,27 g (aproximadamente 16
mmoles) de
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxilato
de metilo y 1,28 g (2 equivalentes) de hidróxido de sodio. Se agita
durante 8 horas a temperatura ambiente, se evapora y se recoge en
agua. Se acidifica hasta pH = 1 a 2 y se extrae con acetato de
etilo. Se lava con agua y una disolución saturada de cloruro
de
sodio.
sodio.
De esta manera, se obtiene el compuesto deseado
que se utiliza en forma bruta.
En 100 ml de tolueno, se disuelve el ácido
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxílico
obtenido en forma bruta en la etapa anterior y se añaden, gota a
gota, 4,5 ml de cloruro de oxalilo en 15 ml de tolueno. Se calienta
el medio de reacción a 80ºC durante 2 horas y se evapora. Se recoge
en 100 ml de isopropanol y se lleva a reflujo durante 2 horas. Se
evapora, se recoge en agua y se extrae con éter dietílico. Se lava
con una disolución saturada de cloruro de sodio y se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente:diclorometano).
De esta manera, se obtienen 5,47 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 77,6%
En 50 ml de acetonitrilo, se disuelven 2,7 g
(aproximadamente 6 mmoles) de
2-butil-3-[4-(3-(bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxilato
de isopropilo, 2,66 g (3 equivalentes) de dibutilamina, 1,03 g (1
equivalente) de yoduro de sodio y 2,87 g (3 equivalentes) de
carbonato de potasio. Se lleva a reflujo el medio de reacción
durante 40 horas, se evapora y se recoge en agua. Se extrae con
éter dietílico y se lava con agua y con una disolución saturada de
cloruro de sodio. Se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 100/2,5/0,2), lo que
proporciona 2,35 g (rendimiento: 73,5%) de compuesto deseado en
forma básica. Se mezclan en acetona 2,23 g del compuesto básico así
obtenido y 0,376 g de ácido oxálico. Se evapora, se recoge en éter
dietílico, se filtra y se seca en vacío.
De esta manera, se obtienen 2,15 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 82,5%
P.F.: 104-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 25,5 g (0,152 moles) de ácido
2-hidroxi-3-metoxi-benzoico
en 250 ml de metanol que contiene 1 ml de ácido sulfúrico. Se lleva
el conjunto a reflujo durante 4 días, se concentra a sequedad y se
extrae con acetato de etilo. Se lava con agua, una disolución de
carbonato de sodio al 10%, agua y una disolución de cloruro de
sodio.
De esta manera, se obtienen 25,2 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 91,2%
P.F.: 68-69ºC.
Se introducen en 200 ml de diclorometano 25 g
(0,137 moles) de compuesto obtenido en la etapa anterior y se
añaden 11,93 g (0,151 moles) de piridina. Se añade, a una
temperatura de 0ºC a 5ºC, una mezcla de 42,6 g (0,151 moles) de
anhídrido tríflico en 200 ml de diclorometano. Se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra a sequedad y se
extrae con éter dietílico. Se lava con agua, ácido clorhídrico
diluido, agua, una disolución diluida de bicarbonato sódico, agua y
una disolución de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/heptano 5/5).
De esta manera, se obtienen 19,36 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 54,9%
Se introducen 19,26 g (74,9 mmoles) de compuesto
obtenido en la etapa anterior en 200 ml de
N,N-dimetilformamida y se añaden 12,3 g (16,85 ml;
149,7 mmoles) de 1-hexino, 37,94 g (52,2 ml; 375
mmoles) de trietilamina y 2,62 g (3,74 mmoles) de dicloro
bis-(trifenilfosfina)paladio. Se calienta a 90ºC durante 3
horas, se diluye con agua y se extrae con éter dietílico. Se lava
con ácido clorhídrico diluido, con agua y una disolución de cloruro
de sodio. Se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
diclorometano/heptano 5/5 y diclorometano).
De esta forma, se obtienen 6,1 g de compuesto
deseado.
Rendimiento: 33,1%
Se introducen 5,45 g (22,1 mmoles) de compuesto
obtenido en la etapa anterior, en 100 ml de diclorometano. A una
temperatura de aproximadamente -5ºC, se añaden 44,5 ml de una
disolución molar de tribromuro de bromo en diclorometano. Se agita
a temperatura ambiente durante 4 horas y se añade agua con
precaución manteniendo la temperatura inferior a 30ºC. Se extrae
con diclorometano y se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente: diclorometano).
De esta manera, se obtienen 2 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 39%
Se introducen 5,23 g (32,2 mmoles) de cloruro
férrico en 150 ml de 1,2-dicloroetano y se añade,
gota a gota, y a una temperatura inferior a 15ºC, una disolución de
5,0 g (21,5 mmoles) de
2-butil-1-benzofurano-4-carboxilato
de metilo en 50 ml de 1,2-dicloroetano. Se añade,
gota a gota y a una temperatura inferior a 15ºC, una disolución de
8,45 g (32,2 mmoles) de cloruro de
4-(3-bromopropil)benzoilo en 50 ml de
1,2-dicloroetano y se agita el medio de reacción
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se vierte sobre una mezcla
agua/hielo y se extrae con diclorometano. Se lava con agua hasta la
neutralidad y con una disolución de cloruro de sodio. Se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente:diclorometano).
De esta manera, se obtienen 7,4 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 75,3%
Se introducen 7,4 g (16,2 mmoles) de
2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato
de metilo en 200 ml de acetonitrilo y se añaden 2,3 g (17,8 mmoles)
de dibutilamina, 2,67 g (17,8 mmoles) de yoduro de sodio y 4,48 g
(32,4 mmoles) de carbonato de potasio. Se lleva el medio de reacción
a reflujo durante 18 horas, se concentra y se extrae con éter
dietílico. Se lava con agua y con una disolución de cloruro de
sodio. Se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
diclorometano/metanol/amoniaco 97/3/0,1).
De esta manera, se obtienen 5,24 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 63,96%
Se introducen 5,24 g (10,36 mmoles) de
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato
de metilo en una mezcla de 60 ml de dioxano y de 10 ml de metanol.
Se añaden 0,829 g (20,72 mmoles) de hidróxido de sodio y 10 ml de
agua. Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentra
a sequedad y se recoge en agua. Se acidifica con ácido clorhídrico
diluido hasta pH=6 y se extrae con acetato de etilo. Se lava con
agua y una disolución de cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 4,48 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 88%
Se introducen 4,48 g (9,11 mmoles) de ácido
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxílico
en 50 ml de tolueno y se añade una disolución de 4,5 ml de cloruro
de oxalilo en 20 ml de tolueno. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente y se lleva a 80ºC durante 2 horas. Se concentra
a sequedad, se recoge en éter dietílico y se concentra. Se
introduce en 300 ml de isopropanol el cloruro de acilo así formado
y se lleva el medio de reacción a reflujo durante 48 horas. Se
concentra a sequedad y se extrae con éter dietílico. Se lava con
agua, una disolución de hidrógenocarbonato sódico, con agua y con
una disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco
97/3/0,1), lo que proporciona 1,183 g (rendimiento: 24,3%) de
compuesto deseado en forma de base libre.
Se disuelven en metanol 1,137 g (2,13 mmoles) de
compuesto básico así obtenido y se añaden 0,192 g (1 equivalente)
de ácido oxálico. Se concentra a sequedad, se tritura en éter
dietílico, se filtra con succión y se seca.
De esta manera, se obtienen 1,094 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 80%
P.F.: 120-122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas, se introducen 58 ml
de diclorometano y se añaden 16,21 g (0,122 moles) de cloruro de
aluminio y 9,8 g (0,125 moles) de cloruro de acetilo. Se añaden gota
a gota y a una temperatura de 0º a 5ºC, 20 g (0,118 moles) de
4-clorobutil-benceno y 20,3 g (0,26
moles) de cloruro de acetilo. Se agita durante 2 horas en un baño
de hielo y se vierte el medio de reacción sobre una mezcla
hielo/agua/ácido clorhídrico. Se agita durante 15 minutos y se
extrae con diclorometano. Se lava con agua hasta pH neutro y con
cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 20,6 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 83%
P.E.: 118-126ºC bajo 0,05 mm
Hg
Se disuelven 32,2 g (0,8 moles) de hidróxido de
sodio en 252 ml de agua y se añaden 178 ml de dioxano. Se añaden,
gota a gota y a 0ºC, 15 ml (0,293 moles) de bromo y, entre -5ºC y
0ºC, se añaden 20,6 g (0,097 moles) de compuesto obtenido en la
etapa anterior. Se mantiene el medio de reacción a 0ºC durante 2
horas y se añade ácido clorhídrico hasta pH ácido. Se extrae con
diclorometano y se lava con agua y una disolución de cloruro de
sodio. Se cristaliza en éter dietílico.
De esta manera, se obtienen 16,1 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 68%
Se disuelven 14,65 g (0,0688 moles) de compuesto
obtenido en la etapa anterior, en 60 ml de
1,2-dicloroetano. Se añaden 15 ml de cloruro de
tionilo, se lleva a reflujo durante 3 horas y se evapora.
De esta manera, se obtienen 7,45 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 47%
P.E.: 129-130ºC bajo 0,05 mm
Hg
Se introducen 5,23 g de cloruro férrico en 122
ml de 1,2-dicloroetano y se añaden, a una
temperatura inferior o igual a 15ºC, 7,45 g (0,0322 moles) de
2-butil-1-benzofurano-5-carboxilato
de metilo en 61 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden 5
g (0,0217 moles) de compuesto obtenido en la etapa anterior, en 61
ml de diclorometano. Se mantiene el medio de reacción a temperatura
ambiente durante 18 horas y se vierte sobre una mezcla hielo/agua.
Se extrae con diclorometano, se lava con agua, ácido clorhídrico
diluido, una disolución de hidrógenocarbonato de sodio, con agua y
una disolución saturada de cloruro de sodio. Se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano).
De esta manera, se obtienen 7 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 76%
En 127 ml de dioxano, se disuelven 6,7 g (0,0157
moles) de compuesto obtenido en la etapa anterior y se añaden 1,256
g (0,0314 moles) de hidróxido de sodio disueltos en 30 ml de agua.
Se añaden 30 ml de metanol y se mantiene el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora y se acidifica con
ácido clorhídrico hasta pH=2. Se extrae con acetato de etilo. Se
lava con agua y una disolución saturada de cloruro de sodio.
De esta manera, se obtienen 7,06 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 100%
En 90 ml de tolueno, se disuelven 7,06 g (0,0175
moles) de compuesto obtenido en la etapa anterior y se añaden gota
a gota, a temperatura ambiente, 6 ml de cloruro de oxalilo disueltos
en 18 ml de tolueno. Se lleva a reflujo y se evapora. Se recoge en
éter dietílico y se evapora. Se recoge de nuevo en 100 ml de
isopropanol y se lleva a reflujo. Se evapora y se purifica mediante
cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano).
De esta manera, se obtienen 3,94 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 50%
\newpage
En 80 ml de acetonitrilo, se disuelven 3,7 g
(0,0081 moles) del compuesto obtenido en la etapa anterior y se
añaden 3,14 g (0,0243 moles) de dibutilamina, 1,21 g (0,0081 moles)
de yoduro de sodio y 3,36 g (0,0243 moles) de carbonato de potasio.
Se lleva a reflujo y se evapora. Se recoge en éter dietílico y se
lava con agua y con una disolución de cloruro de sodio. Se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente:
diclorometano/metanol/amoniaco 98/2/0,1), lo que proporciona 2 g
(rendimiento: 45%) de compuesto deseado en forma básica.
En etanol absoluto, se disuelven 1,59 g (0,0029
moles) del compuesto básico así obtenido y se añade una disolución
de 0,261 g (0,0029 moles) de ácido oxálico. Se evapora y se recoge
en éter dietílico. Se cristaliza en éter dietílico.
De esta manera, se obtienen 1,55 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 84%
P.F.: 79-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 2,8 g de ácido
3-[4-(3-Bromo-propil)-benzoil]-2-butil-benzofuran-5-carboxílico,
2,8 ml de SOCl_{2} (cloruro de tionilo) y 30 ml de DCM
(diclorometano) que se lleva a reflujo durante 3 horas. Se evapora y
se recoge varias veces con éter para eliminar el SOCl_{2} en
exceso. Se evapora a sequedad.
De esta manera, se obtienen 3 g del compuesto
deseado.
Se añaden en frío 1,9 g de dimetilhidroxilamina
a 3 g del compuesto obtenido en la etapa A anterior en DCM. Se
añaden gota a gota 1,9 g de diisopropiletilamina (DIPEA) en DCM, en
20 minutos. Se deja volver a temperatura ambiente. Se evapora el
DCM y se recoge con agua y acetato de etilo. Se extrae tres veces
con acetato de etilo y se lava dos veces con agua y con una
disolución acuosa de NaCl. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentra y se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
acetato de etilo/DCM).
De esta manera, se obtienen 2,2 g del compuesto
deseado.
Se mezclan 2,2 g del compuesto obtenido en la
etapa B anterior, 3 equivalentes molares de dibutilamina, 750 mg de
yoduro de sodio, 2,3 g de carbonato de potasio y 50 ml de
acetonitrilo. Se lleva a reflujo durante 16 horas. Sin haber
terminado la reacción, se añade un equivalente de dibutilamina (3 ml
en total para esta reacción) y se deja reaccionar 16 horas a
reflujo. Se evapora a sequedad y se recoge con agua y éter. Se
extrae tres veces con éter y se lava con agua y una disolución
acuosa de NaCl saturada. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra y se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
acetato de etilo/DCM, hasta 30% de acetato de etilo y:
metanol/DCM).
De esta manera, se obtienen 1,977 g del
compuesto deseado.
Se mezclan 1,977 g del compuesto obtenido en la
etapa anterior C con un equivalente molar de ácido oxálico en
metanol. Se evapora el metanol y se tritura en éter. Se filtra.
De esta manera, se obtienen 1,3 g del compuesto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,7 g de NaOH en pastillas a 8,1 g de
3-(4-Alil-benzoil)-2-butil-benzofuran-5-carboxilato
de metilo en 40 ml de metanol, 200 ml de dioxano y 40 ml de agua.
Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se neutraliza a
pH 7 con ácido clorhídrico concentrado y se evapora. Se añade agua y
se regenera el ácido con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae
tres veces con éter, se lava con agua y con una disolución acuosa
de NaCl. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra.
Se obtienen así 7,5 g de producto bruto
utilizado tal cual para la etapa siguiente.
Se añaden 7,5 ml de SOCl_{2} a 7,5 g del
producto obtenido en la etapa A anterior en 100 ml de DCM. Se
calienta 3 horas a 45ºC y se evapora. Se extrae con éter y se
evapora a sequedad. Se añaden 150 ml de isopropanol y se lleva a
reflujo a 100ºC durante 2 horas. Se evapora. Se recoge en agua y
DCM. Se extrae con DCM y se lava con agua. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentra y se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente: hexano/DCM).
De esta manera, se obtienen 5,55 g de producto
bruto utilizado tal cual para la etapa siguiente.
A temperatura ambiente, se añaden 3,3 g de ácido
3-cloroperbenzoico a 5,55 g del producto obtenido en
la etapa B anterior en 50 ml de DCM. Se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añaden 660 mg (20%) de ácido
3-cloroperbenzoico y se agita a temperatura ambiente
durante 60 horas. Se filtra el insoluble y se lava con agua el
filtrado. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra y se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente: hexano/DCM).
De esta manera, se han obtenido 1,5 g del
compuesto deseado.
Se mezclan 1,5 g del compuesto obtenido en la
etapa C anterior con 1,5 g de dibutilamina y 30 ml de acetonitrilo,
que se lleva a 60ºC durante 60 horas. Se evapora y se aplica
directamente en columna de sílice para purificación (eluyente:
DCM/Acetato de etilo y DCM/metanol).
De esta manera, se obtienen 899 mg del compuesto
deseado.
Se disuelven 134 mg de ácido oxálico y 899 mg
del compuesto obtenido en la etapa anterior D en isopropanol. Se
mezcla y se evapora. Se recoge y se tritura en éter. Se filtra.
De esta manera, se obtienen 771 mg del compuesto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
A 25 g de ácido
4-bromometil-benzoico, se añaden 60
ml de SOCl_{2} (cloruro de tionilo) y 390 ml de DCM
(diclorometano). Se calienta a 50ºC durante 4 horas y 30 minutos. Se
evapora y se recoge en éter dietílico. Se obtienen así: 27,5 g del
cloruro de ácido al que se añaden en frío 20 ml de SnCl_{4}, 400
ml de EtCl_{2} (1,2-dicloroetano) y 14 g de
2-butil-benzofurano-5-carboxilato
de metilo. Se calienta a 49ºC durante 18 horas. Se vierte sobre
hielo. Se extrae con DCM tres veces. Se lava con agua y con
NaHCO_{3}. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra y se
purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
hexano/DCM).
De esta manera, se obtienen 16,85 g del
compuesto deseado.
Se mezclan 3,5 g del compuesto obtenido en la
etapa anterior A, 3,35 g de AgClO_{4} y 25 ml de
2-cloroetanol, que se calienta a 90ºC durante 1
hora. Se añade DCM y se filtra. Se lava con agua y se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se concentra y se purifica mediante cromatografía
en sílice (eluyente: hexano/DCM).
Se obtienen así 2,5 g de un producto con el
compuesto deseado.
\newpage
Se mezclan 2,5 g del producto obtenido en la
etapa anterior B, 10 ml de metanol, 50 ml de dioxano, 10 ml de agua
y 466 mg de NaOH. Se agita 16 horas a temperatura ambiente. Se añade
agua y se extraen las impurezas con éter. Se regenera el ácido con
ácido clorhídrico concentrado hasta obtener un pH ácido. Se extrae
tres veces con acetato de etilo y se lava con agua y con una
disolución acuosa de NaCl saturada. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentra.
De esta manera, se obtienen 2,2 g del compuesto
deseado.
Se mezclan 2,2 g del compuesto obtenido en la
etapa anterior C, 3 ml de SOCl_{2}, 40 ml de DCM que se calienta
a 45ºC durante 1 hora 30 minutos. Se evapora, se recoge con éter y
se concentra a sequedad. Se obtienen así 2,1 g de producto que se
mezclan con 50 ml de isopropanol. Se lleva a reflujo durante 2
horas, se evapora y se purifica mediante cromatografía en sílice
(eluyente: hexano/DCM).
De esta manera, se obtienen 1,68 g del compuesto
deseado.
Se mezclan 1,68 g del compuesto obtenido en la
etapa anterior D, 551 mg de yoduro de sodio, 1,85 ml de
dibutilamina, 1,52 g de carbonato de potasio y 40 ml de
acetonitrilo. Se calienta a 110ºC durante 48 horas. Se recoge en
agua y acetato de etilo. Se extrae tres veces con acetato de etilo y
se lava con agua. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra y se
purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
metanol/DCM).
De esta manera, se obtienen 1,6 g del compuesto
deseado.
Se mezclan 1,6 g del compuesto obtenido en la
etapa anterior E con 262 mg de ácido oxálico en metanol. Se evapora
el disolvente, se tritura en éter y se filtra.
Se obtienen así 1,39 g del compuesto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
En 100 ml de DMF
(N,N-dimetilformamida), 15,91 g (0,162 moles) de
Hex-5-in-1-ol
y 24,27 g (0,356 moles) de imidazol se introducen, a temperatura
ambiente, 49,1g (0,178 moles) de cloruro de
terc-Butil-difenil-silano en
100 ml de DMF. Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se
vierte en agua y se extrae con acetato de etilo seguido de un
lavado con agua.
De esta manera, se obtienen 59,19 g del
compuesto deseado.
Se mezclan 24,2 g (0,0719 moles) del compuesto
obtenido en la etapa A anterior, 10 g (0,036 moles) de
4-hidroxi-3-yodo-benzoato
de metilo, 400 ml de DMF, 32,8 ml de piperidina, 819 mg de dicloro
bis-(trifenilfosfina)paladio y 210 mg de yoduro de cobre. Se
calienta esta mezcla a 90ºC durante 4 horas. Se concentra a
sequedad, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, una
disolución de cloruro de sodio y de ácido clorhídrico diluido y se
purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:DCM).
De esta manera, se obtienen 13,50 g del
compuesto deseado.
Rendimiento: 77,1%
A una mezcla de 6,62 g (0,0497 moles) de cloruro
de aluminio y de 100 ml de EtCl_{2}
(1,2-dicloroetano), se añaden 8,06 g (0,0166 moles)
del compuesto obtenido en la etapa anterior B disueltos en 200 ml de
EtCl_{2}, y 13,06 g (0,0497 moles) de cloruro del ácido
4-(3-bromopropil)-benzoico y 100 ml
de EtCl_{2}. Se lleva a 35ºC durante 72 horas. Se vierte sobre
agua y hielo, se extrae con DCM y se lava con agua y se purifica
mediante cromatografía en sílice (eluyente: DCM y metanol a
98/2).
De esta manera, se obtienen 3,3 g de compuesto
deseado.
Rendimiento: 28,46%
A una mezcla de 3,30 g (0,0472 moles) de
compuesto obtenido en la etapa anterior C, 50 ml de dioxano, y
algunos ml de metanol para lograr la disolución, se añaden 759 mg
de NaOH y 10 ml de agua. Se agita a temperatura ambiente durante 4
horas. Se concentra a sequedad. Se recoge en agua destilada. Se
acidifica con ácido clorhídrico diluido. Se extrae con acetato de
etilo y se lava con agua, y se purifica mediante cromatografía en
sílice (eluyente: DCM/metanol).
De esta manera, se obtienen 1,156 g de compuesto
deseado.
Rendimiento: 53,3%
Se mezclan 1,094 g (0,0238 moles) del compuesto
obtenido en la etapa D anterior, 50 ml de acetonitrilo, 1,156 g
(0,0357 moles) de carbonato de cesio y 4,06 g (0,0238 moles) de
yoduro de isopropilo que se lleva a reflujo durante 2 horas y 30
minutos. Se filtra sobre frita y se concentra a sequedad el
filtrado. Se recoge en acetato de etilo el producto concentrado. Se
lava con NaHCO_{3} diluido, con agua y con una disolución de NaCl
y se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
DCM/metanol).
De esta manera, se obtienen 699 mg del compuesto
deseado.
Rendimiento: 58,6%
Se mezclan 869 mg (0,00173 moles) del compuesto
obtenido en la etapa E anterior, 20 ml de acetonitrilo, 672 mg
(0,0052 moles) de dibutilamina, 718 mg (0,0052 moles) de carbonato
de potasio y 259 mg (0,0073 moles) de yoduro de sodio que se lleva
a reflujo durante 5 horas. Se concentra a sequedad y se extrae con
acetato de etilo. Se lava con agua y con una disolución saturada de
NaCl, y se purifica mediante cromatografía en sílice (eluyente:
DCM/metanol/NH_{4}OH).
De esta manera, se obtienen 482 mg del compuesto
deseado.
Rendimiento: 50,67%
Se realiza una mezcla que comprende 443 mg
(0,806 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa F anterior, una
cantidad suficiente de metanol para una disolución total y 73 mg
(0,806 mmoles) de ácido oxálico. Se concentra a sequedad y se pone
bajo éter isopropílico. Se filtra con succión y se seca.
De esta manera, se obtienen 463 mg del compuesto
deseado.
Rendimiento: 89,8%
Utilizando los procedimientos descritos en los
ejemplos anteriores, se han preparado los compuestos listados a
continuación. En lo que respecta a los compuestos de los ejemplos
25, 32, 33, 42, 45, 46 y 58, se han listado los resultados de los
espectros R.M.N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se han preparado igualmente los compuestos
listados a continuación. En lo que respecta a los compuestos de los
ejemplos 81 y 92, se han listado igualmente los resultados de los
espectros R.M.N.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO a 2,5 ppm
- \quad
- DOH a 3,3 ppm
- \delta (ppm):
- 0,8; triplete; 3H, 1CH_{3}
- \quad
- 1 a 1,4; triplete + doblete; 12H, 4CH_{3}
- \quad
- 1,6; quintuplete; 2H, 1CH_{2}
- \quad
- 2; multiplete; 2H, 1CH_{2}
- \quad
- 2,8; multiplete; 4H, CH_{2} fenilo, CH_{2}-CH=
- \quad
- 3,1; multiplete; 6H; 3NCH_{2}
- \quad
- 5,1; multiplete; 1H, O-CH
- \quad
- 7,4; doblete; 2H, 2H aromático
- \quad
- 7,8; doblete; 3H, 3H aromático
- \quad
- 8,0; doblete desdoblado; 1H, 1H aromático
- \quad
- 8,1; doblete; 1H, 1H aromático
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO a 2,5 ppm
- \quad
- DOH a 3,3 ppm
- \delta (ppm):
- 0,7; triplete + doblete; 9H, 3CH_{3}
- \quad
- 1; multiplete; 2H, 1CH_{2}
- \quad
- 1,1; doblete; 6H, 2CH_{3}
- \quad
- 1,4 a 2; masivo; 9H, 4CH_{2}, 1 CH
- \quad
- 2,4 a 3,4; masivo; 10H, 3NCH_{2}, 1CH_{2} fenilo, 1CH_{2}-CH=
- \quad
- 5; 1 septuplete; 1H, 10\underbar{C}H
- \quad
- 7,4; doblete; 2H, 2H aromático
- \quad
- 7,7; multiplete; 3H, 3H aromático
- \quad
- 7,9; doblete desdoblado; 1H, 1H aromático
- \quad
- 8; doblete; 1H, 1H aromático
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO a 2,5 ppm
- \delta (ppm):
- 0,85; triplete; 3H, CH_{3}
- \quad
- 1 a 2,25; masivo; 25H, 3CH_{3}, 8CH_{2}
- \quad
- 2,85; multiplete; 4H, 2CH_{2} fenilo
- \quad
- 3 a 3,45; masivo; 5H, NCH, 2NCH_{2}
- \quad
- 5,15; septuplete; 1H, OCH
- \quad
- 7,4 a 8,2; masivo; 7H, 7H aromático
- \quad
- señal muy ensanchada centrada en 7,5; 2COOH+DOH
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO a 2,5 ppm
- \quad
- DOH a 3,3 ppm
- \delta (ppm):
- 0,8 a 1; triplete; 9H, 3CH_{3}
- \quad
- 1 a 1,8; multiplete; 12, 6CH_{2}
- \quad
- 2; multiplete; 2H, 1CH_{3}
- \quad
- 2,7; multiplete; 4H, 1CH_{2} fenilo, 1CH_{2}-CH=
- \quad
- 3; multiplete; 6H, 3NCH_{2}
- \quad
- 4,2; cuadruplete; 2H, 10CH_{2}
- \quad
- 7,4; doblete; 2H, 2H aromático
- \quad
- 7,7; doblete; 3H, 3H aromático
- \quad
- 7,9; doblete desdoblado; 1H, 1H aromático
- \quad
- 8; doblete; 1H, 1H aromático
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO a 2,5 ppm
- \delta (ppm):
- 0,6 a 1,7; masivo; 27H, 5CH_{3}, 6CH_{2}
- \quad
- 1,9; multiplete; 2H, CH_{2}
- \quad
- 2,6 a 2,8; masivo; 4H, 2CH_{2}
- \quad
- 2,8 a 3,5; masivo; 10H, 5NCH_{2}
- \quad
- 6,8; señal muy ensanchada; 2COOH, DOH
- \quad
- 7,1 a 7,8; masivo; 7H, ^{1}H aromático
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO a 2,5 ppm
- \delta (ppm):
- 0,8; triplete; 3H, CH_{3}
- \quad
- 0,9; triplete; 6H, 2CH_{3}
- \quad
- 1 a 1,8; masivo; 18H, 2CH_{3}, 6CH_{2}
- \quad
- 1,95; multiplete; 2H, CH_{2}
- \quad
- 2,75; triplete; 4H, 2CH_{2}
- \quad
- 3; multiplete; 6H; 3NCH_{2}
- \quad
- 5,9; señal muy ensanchada; 2COOH+DOH
- \quad
- 7,3 a 8,1; masivo; 7H, ^{1}H aromático
- \quad
- 8,3; doblete; 1H, NH
\newpage
- Disolvente:
- DMSO
\delta (ppm): 0,8 (triplete, 3H); 0,9
(triplete, 6H); 1,1 a 2,2 (masivo, 14H); 2,6 a 2,9 (masivo, 4H);
2,9 a 3,2 (masivo, 6H); 7,2 a 8,2 (masivo; 7H)
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO
\delta (ppm): 0,8 (triplete, 3H); 1,1 a 2,0
(masivo, 6H); 2,6 (triplete, 2H); 2,9 (triplete, 6H); 5,2
(septuplete; 1H); 7,1 a 8,1 (masivo; 12H)
\vskip1.000000\baselineskip
- Disolvente:
- DMSO
\delta (ppm): 0,3 a 2,0 (masivo, 28H); 2,6 a
3,4 (masivo, 13H); 3,7 (triplete ensanchado, 2H); 4,6 (singlete,
2H); 7,0 a 7,9 (masivo; 7H)
\vskip1.000000\baselineskip
Según las técnicas farmacéuticas conocidas, se
ha preparado una cápsula que contiene los ingredientes
siguientes:
Claims (33)
1. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno de
fórmula general:
así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
A representa un grupo alquileno, lineal o
ramificado, C_{1}-C_{5}, sustituido
opcionalmente con un grupo hidroxilo, o A representa un grupo de
fórmula general:
en la que R_{19} y R_{20},
idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno
C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
R_{30} y R_{31}, tomados en conjunto,
representan un grupo carbonilo con el carbono al que están unidos,
o representan un grupo de fórmula general:
en la que R_{29} representa un
grupo alquileno
C_{1}-C_{4},
T representa el hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4},
R representa:
\bullet el grupo ciano, formilo o
tetrazolilo,
\bullet un grupo éster de fórmula general:
en la que R_{4} representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado,
o cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo carboxilo de fórmula
general:
en la que R_{5} representa el
hidrógeno o un átomo de metal
alcalino,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo amida de fórmula general:
en la que R_{6} y R_{7},
idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un radical
alquilo, lineal o ramificado, C_{1}-C_{4} o
R_{6} y R_{7}, cuando se toman en conjunto, representan una
cadena alquileno
C_{2}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo cetona de fórmula
general:
en la que R_{8} representa un
grupo alquilo
C_{1}-C_{4},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo oxima de fórmula general:
en la que R_{9} representa el
hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo carboxilo de fórmula
general:
en la que R_{10} representa un
grupo alquileno, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{4}, R_{11} representa el hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{4}, R_{12}
representa un radical alquilo C_{1}-C_{4} o
R_{11} y R_{12}, cuando se toman en conjunto, representan una
cadena alquileno
C_{2}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet un grupo de fórmula general:
en la que R_{32} y R_{33},
idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o R_{1}
representa un grupo de fórmula general:
en la que R_{23} representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{6}, lineal o
ramificado,
R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan el hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado
C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con uno o
varios átomos de halógeno o con un grupo pirrolidinilo, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo de fórmula
general:
en la que R_{24} representa un
grupo alquileno C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado, y R_{25} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
o R_{2} y R_{3}, cuando se toman en
conjunto, representan un grupo alquileno
C_{3}-C_{10}, lineal o ramificado, o
representan con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo
de fórmula general:
en la
que:
- -
- R_{26}, R_{27}, y R_{28}, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, o
- -
- R_{26} representa el hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, y R_{27} y R_{28}, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado,
W, W' y Z son tales que:
- -
- cuando W y W', idénticos representan CH, Z representa -O- o -S-
- -
- cuando W representa CH y W' representa C-R_{13}, Z representa -CH=C(R_{14})-, siendo R_{13} y R_{14} idénticos o diferentes y representando el hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4}, o un radical alcoxi C_{1}-C_{4},
X representa -O- o -S-,
estando estos derivados de benzofurano o de
benzotiofeno en forma de isómeros ópticos individuales o de mezclas
de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa
un grupo alquileno, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{5} sustituido opcionalmente con un
grupo hidroxilo.
3. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R
representa el grupo isopropoxicarbonilo.
4. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizados porque R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3}
representan el grupo n-butilo.
5. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizados porque X representa -O-.
6. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que,
cuando R_{30} y R_{31} tomados en conjunto, representan un grupo
carbonilo con el carbono al que están unidos:
representa el grupo
benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizados porque R_{1} representa el grupo
n-butilo, A representa el grupo propileno y R_{2}
y R_{3} idénticos representan el grupo
n-butilo.
8.
2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9.
2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que
las sal farmacéuticamente aceptable se elige entre maleato,
fumarato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato,
hexamato, bismetilensalicilato, acetato, propionato, tartrato,
salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato,
mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato,
glicolato, p-aminobenzoato, glutamato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y acetato de
teofilina así como las sales formadas a partir de un aminoácido tal
como la sal de lisina o histidina.
11. Fumarato de
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo.
12. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que la
sal farmacéuticamente aceptable se elige entre hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, sulfamato, fosfato y nitrato.
13. Sulfato de
2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato
de isopropilo.
14. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la reivindicación 1 en la que R
representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a) un grupo
(d), un grupo (e) o un grupo (f), caracterizado porque se
hace reaccionar un compuesto de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f) y R_{1}, T y X tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1, con un halogenuro de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{2}, R_{3}, W,
W' y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1 y Hal
representa un átomo de halógeno, teniendo lugar la reacción en
presencia de un ácido de Lewis, lo que proporciona los compuestos
deseados, en forma de base libre, que se pueden hacer reaccionar, si
es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una
sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que
R representa un grupo (b), caracterizado porque se saponifica
en presencia de un hidróxido de metal alcalino, un compuesto de
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en
la Reivindicación 1, lo que proporciona, en forma de base libre,
los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R_{5} representa
un átomo de metal alcalino, compuestos que se tratan, si es
necesario, con un ácido fuerte, lo que proporciona en forma de base
libre, los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R_{5}
representa el hidrógeno, pudiendo tratarse la base libre así
formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico
apropiado para obtener una sal farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
16. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que
R representa el grupo hidroximetilo, caracterizado porque se
desprotege un cetal de fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, X, W, W' y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1 y esto, mediante piridina
p-toluenosulfonato, lo que proporciona los
compuestos deseados en forma de base libre que se pueden hacer
reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para
formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R
representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo
(d), un grupo (e) o un grupo (f), y R_{2} y R_{3}, que son
idénticos, representan cada uno hidrógeno, caracterizado
porque se trata, con trifenilfosfina, una azida de fórmula
general:
en la que R' representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f), y A, R_{1}, T, X, W, W' y Z tienen el mismo
significado que en la Reivindicación 1, lo que proporciona los
compuestos deseados en forma de base libre que pueden hacerse
reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico
para formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R
representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo
(d), un grupo (e) o un grupo (f), y A representa un grupo
alquileno, lineal o ramificado, C_{3}-C_{5} o un
grupo (h), caracterizado porque se hace reaccionar, un
compuesto cetónico de fórmula general:
en la que R' representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f), A' representa un grupo alquileno, lineal o
ramificado, C_{3}-C_{5}, Hal representa un átomo
de halógeno y R_{1}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado
que en la Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
general:
en la que R_{2} y R_{3} tienen
el mismo significado que en la Reivindicación 1, teniendo lugar la
reacción en presencia de un agente básico o un exceso de compuesto
de fórmula (8), lo que proporciona los compuestos deseados en forma
de base libre que se pueden hacer reaccionar, si es necesario, con
un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal
farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
19. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R
representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo
(d), un grupo (e) o un grupo (f), R_{2} representa el hidrógeno o
un grupo alquilo, lineal o ramificado,
C_{1}-C_{6} y R_{3} representa un grupo
alquilo, lineal o ramificado, C_{1}-C_{6},
caracterizado porque se hace reaccionar una amina de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' representa el grupo
ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o
un grupo (f) y A, R_{1}, T, X, W, W' y Z tienen el mismo
significado que en la Reivindicación 1, con un aldehído de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{2} representa el
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{5} y
esto, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, para
proporcionar los compuestos deseados, en forma de base libre, que se
pueden hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o
inorgánico para formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que
R representa un grupo (c), caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1, y después de proteger la función amino cuando
R_{2} y/o R_{3} representan hidrógeno, teniendo lugar la
reacción con un agente halogenante para obtener un halogenuro de
acilo que se trata con un compuesto de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} y R_{7} tienen
el mismo significado que en la Reivindicación 1, y se desprotege, si
es necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los
compuestos deseados en forma de base libre, pudiendo tratarse la
base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o
inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que
R representa un grupo (a), caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1, y después de proteger la función amino cuando
R_{2} y/o R_{3} representan hidrógeno, teniendo lugar la
reacción con un agente halogenante para obtener un halogenuro de
acilo que se trata con un alcohol de fórmula
general:
en la que R_{4} tiene el mismo
significado que en la Reivindicación 1, y se desprotege, si es
necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos
deseados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre
así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico
apropiado para obtener una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R
representa un grupo (c) en el que R_{6} y R_{7} representan cada
uno el hidrógeno, caracterizado porque se hidroliza en
presencia de un ácido fuerte un compuesto de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1, lo que proporciona los compuestos deseados en
forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada,
si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para
obtener una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que
R representa un grupo (f), de tipo dialquilaminoalquilo primario,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1 y después de proteger la función amino cuando
R_{2} y/o R_{3} representan hidrógeno y esto, con un alcohol de
fórmula
general:
en la que R_{11} y R_{12}
tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y R_{10}
representa un grupo alquileno lineal
C_{1}-C_{4}, teniendo lugar la reacción en
presencia de carbonil diimidazol y de
1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7eno, se desprotege, si es
necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos
deseados en forma de base libre que se pueden hacer reaccionar, si
es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una
sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que
R representa un grupo (f), de tipo dialquilaminoalquilo secundario o
terciario, caracterizado porque se hace reaccionar un
compuesto de fórmula general:
en la que A, R_{1}. R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1, y después de proteger la función amino cuando
R_{2} y/o R_{3} representan hidrógeno y esto, con un agente
halogenante, para obtener un halogenuro de acilo que se trata con un
alcohol de fórmula
general:
en la que R_{11} y R_{12}
tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y R_{10}
representa un grupo alquileno secundario o terciario
C_{2}-C_{4}, y se desprotege, si es necesario,
el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos de fórmula
(1) en forma de halohidrato o en forma de base libre, halohidrato
que puede tratarse, si es necesario, con un agente básico, para
obtener los compuestos deseados en forma de base libre que puede
hacerse reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o
inorgánico para formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R
representa el grupo tetrazolilo, caracterizado porque se hace
reaccionar con un (trialquil C_{1}-C_{4}) azido
estaño un compuesto de fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2},
R_{3}, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la
Reivindicación 1, lo que proporciona los compuestos deseados en
forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada,
si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para
obtener una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R
representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo
(d), un grupo (e) o un grupo (f), y en la que R_{2} y R_{3},
que son diferentes, representan cada uno un grupo alquilo, lineal o
ramificado, C_{1-}C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general:
en la que A, R_{1}, R_{2}, T,
W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1
y R' representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un
grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y R'_{3} representa un
grupo alquilo, lineal o ramificado, C_{1}-C_{6}
o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, con un halogenuro
de fórmula
general:
en la que Hal representa un átomo
de halógeno y R''_{2} representa un grupo alquilo, lineal o
ramificado, C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, teniendo lugar la reacción en
presencia de un agente básico, lo que proporciona los compuestos
derivados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre
así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico
apropiado para obtener una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Procedimiento de preparación de derivados de
benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 14, 15, 17 ó
18, caracterizado porque la protección de la función amino se
efectúa mediante 9-fluorenilmetilcloroformiato y la
desprotección por tratamiento mediante una amina secundaria.
28. Medicamento, caracterizado porque
comprende un derivado de benzofurano o de benzotiofeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13.
29. Composición farmacéutica o veterinaria,
caracterizada porque contiene como principio activo al menos
un derivado de benzofurano o de benzotiofeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este último, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en asociación con un vehículo
farmacéutico o un excipiente apropiado.
30. Composición farmacéutica o veterinaria según
la Reivindicación 29, para el tratamiento de síndromes patológicos
del sistema cardio-vascular.
31. Composición farmacéutica o veterinaria según
la Reivindicación 29 ó 30, para el tratamiento de la angina de
pecho, hipertensión, arritmia auricular, ventricular o
supraventricular, insuficiencia circulatoria cerebral,
insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio complicado o no con
insuficiencia cardíaca o para la prevención de la mortalidad
post-infarto.
32. Composición farmacéutica o veterinaria según
una cualquiera de las Reivindicaciones 29 a 31, caracterizada
porque contiene de 50 a 500 mg de principio activo.
33. Utilización de al menos un derivado de
benzofurano o de benzotiofeno o de una sal farmacéuticamente
aceptable de este último, según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de síndromes patológicos del sistema
cardio-vascular.
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