BR0113425B1 - Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, processo de preparação destes, medicamento, composição farmacêutica ou veterinária e utilização dos mesmos - Google Patents

Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, processo de preparação destes, medicamento, composição farmacêutica ou veterinária e utilização dos mesmos Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE BENZOFURANO OU DE BENZOTIOFENO, PROCESSO DE PREPA- RAÇÃO DESTES, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU VETERINÁRIA E UTILIZAÇÃO DOS MESMOS". A presente invenção refere-se, de maneira geral, aos novos de- rivados heterocíclicos, assim como a seu processo de preparação. A invenção se refere assim aos novos derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de fórmula geral: assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual: A representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5, eventualmente substituído por um grupamento hidroxila, ou A representa um grupamento de fórmula geral: na qual R19 e R20, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um gru- pamento alquileno em C1-C4, linear ou ramificado; R30 e R31, considerados juntos, representam um grupamento carbonila com o carbono sobre o qual são fixados, ou representam um gru- pamento de fórmula geral: na qual R29 representa um grupamento alquileno em C-i-C4; T representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4; R representa: . 0 grupamento ciano, hidroximetila, formila ou tetrazolila; . um grupamento éster de fórmula geral: na qual R4 representa um grupamento alquila em Ci-C6, linear ou ramificado, ou cicloalquila em C3-C6; . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R5 representa o hidrogênio ou um átomo de metal alcalino; . um grupamento amida de fórmula geral: na qual R6 e R7) idênticos ou diferentes, representam o hidrogênio ou um radical alquila, linear ou ramificado, em C1-C4 ou R6 e R7, quando são consi- derados juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; . um grupamento cetona de fórmula geral: na qual R8 representa um grupamento alquila em C1-C4; . um grupamento oxima de fórmula geral: na qual Rg representa 0 hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4; . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R10 representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C4, R11 representa 0 hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4, R12 re- presenta um radical alquila em C1-C4 ou Rn e R12, quando são considerados juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; . um grupamento de fórmula geral: na qual R32 e R33, idênticos ou diferentes, representam um grupamento al- quila em C1-C4, linear ou ramificado;
Ri representa o hidrogênio, um grupamento alquila em C1-C6, linear ou ramificado, cicloalquila em C3-C6, benzila ou fenila eventualmente substituído por um ou vários substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupamentos alquilas em C1-C4 ou grupamentos alcóxi em C1-C4, ou R1 representa um grupamento de fórmula geral: na qual R21 representa um grupamento alquileno em C1-C4, linear ou ramifi- cado, e R22 representa um grupamento alquila em C1-C4, linear ou ramifica- do, ou R1 representa um grupamento de fórmula geral: na qual R23 representa um grupamento alquileno em Ci-Ce, linear ou ramifi- cado; R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogênio, um grupamento alquila, linear ou ramificado, em Ci-Ce, eventualmente substituí- do por um ou vários, de preferência 1 a 4, átomos de halogênio, ou por um grupamento pirrolidinila, um grupamento cicloalquila em C3-C6, um grupa- mento de fórmula geral: na qual R24 representa um grupamento alquileno em CrC4, linear ou ramifi- cado, e R25 representa um grupamento alquila em CrC4, linear ou ramifica- do, ou R2 e R3, quando considerados juntos, representam um grupamento alquileno em C3-Cio, linear ou ramificado, ou representam, com 0 átomo de nitrogênio sobre 0 qual são fixados, um grupamento de fórmula geral: na qual: - R26> R27 e R28j idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogê- nio ou um grupamento alquila em C1-C4, linear ou ramificado, ou - R26 representa 0 hidrogênio ou um grupamento alquila em Cr C4, linear ou ramificado, e R27 e R28, quando são considerados juntos, repre- sentam um grupamento alquileno em C1-C4, linear ou ramificado, essas alternativas R2 e R3, idênticas ou diferentes, e R2 e R3 consideradas juntas sendo representadas na fórmula (1) pelo símbolo situado entre R2 e R3 W, W' e Z são tais que: - quando W e W', idênticos representam CH, Z representa -O- ou -S- - quando W representa CH e W1 representa C-R13, Z representa R13 e R14 sendo idênticos ou diferentes e representando 0 hi- drogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila em C1-C4, ou um radi- cal alcóxi em C1-C4, X representa -O- ou -S-, esses derivados de benzofurano ou de benzotiofeno estando sob a forma de isômeros individuais ou de misturas destes.
Em particular, os derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com a invenção, são caracterizados pelo fato de A representar um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5.
Mais particularmente, os derivados de benzofurano ou de ben- zotiofeno, de acordo com a invenção, são caracterizados pelo fato de R1 re- presentar 0 hidrogênio, um grupamento alquila em C1-C6, linear ou ramifica- do, cicloalquila em C3-C6, benzila ou fenila eventualmente substituído por um ou vários substituintes selecionados dentre os átomos de halogênio, grupa- mentos alquilas em C1-C4 ou grupamentos alcóxi em C1-C4.
Mais precisamente, a invenção refere-se aos novos derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, os quais podem ser representados pela fórmula geral: na qual: A representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5; T representa 0 hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4; R representa: . 0 grupamento ciano, hidroximetila, formila ou tetrazolila; . um grupamento éster de fórmula geral: na qual R4 representa um grupamento alquila em C1-C6 ou cicloalquila em C3-C6 . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R5 representa 0 hidrogênio ou um átomo de metal alcalino; . um grupamento amida de fórmula geral: na qual R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogênio ou um radical alquila, linear ou ramificado, em C1-C4 ou R6 e R7, quando considera- dos juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; . um grupamento cetona de fórmula geral: na qual R8 representa um grupamento alquila em C1-C4; . um grupamento oxima de fórmula geral: na qual Rg representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4; . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R10 representa um grupamento alquileno, linear ou rami- ficado, em C1-C4, R11 representa 0 hidrogênio ou um radical alquila em Cr C4, R12 representa um radical alquila em C1-C4 ou Rn e R12, quando são considerados juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; R1 representa 0 hidrogênio, um grupamento alquila, linear ou ramificado, em CrC6, cicloalquila em C3-C6, benzila ou fenila eventualmente substituído por um ou vários substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupamentos alquilas em C1-C4 ou grupamentos alcóxi em C1-C4; R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogênio, um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C6 ou um grupamento em C3-C6; ou R2 e R3, quando considerados juntos, representam um gru- pamento alquileno em C3-C10, linear ou ramificado; essas alternativas R2 e R3, idênticas ou diferentes, e R2 e R3 considerados juntos sendo representadas na fórmula (1-1) pelo símbolo • situado entre R2 e R3; W,W'eZ são tais que: - quando W e W1, idênticos representam CH, Z representa -O- ou -S-; - quando W representa CH e W1 representa C-R13, Z representa I
—CH“"C R 141 Ri3 e Rm sendo idênticos ou diferentes, e representando 0 hi- drogênio, um átomo de halogênio, por exemplo cloro ou bromo, um radical alquila em C1-C4, tal como metila ou um radical alcóxi em C1-C4, tal como metóxi, X representa -O- ou -S- Classes de compostos preferidos da invenção podem ser repre- sentados pelos compostos de fórmula (1): - na qual R representa um grupamento isopropoxicarbonila; ou - na qual Ri e/ou R2 e/ou R3 representam o grupamento n-butila; ou - na qual X representa -0-.
Uma outra classe de compostos preferidos de fórmula (1) é aquela na qual representa o radical benzoíla.
Da mesma forma, uma classe particular de compostos de fór- mula (1) é aquela na qual a entidade: representa um radical benzoíla substituído em posição 4 por um grupamento -A-.
Enfim, os compostos de fórmula (1), na qual Ri representa n- butila, A representa o grupamento propileno e R2 e R3, idênticos, represen- tam o grupamento n-butila, podem ser considerados como preferidos.
Compostos de fórmula (1) podem se apresentar sob a forma de isômeros ópticos ou geométricos, por exemplo os compostos em questão, nos quais R2 e R3, considerados como átomo de nitrogênio aos quais são ligados, representam um grupamento dietilpiperidino ou nos quais R repre- senta um grupamento (e).
Em conseqüência, a invenção refere-se ao mesmo tempo aos isômeros individuais dos compostos de fórmula (1), assim como às respecti- vas misturas, notadamente a mistura racêmica. A invenção refere-se igualmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) formados a partir de um ácido or- gânico ou inorgânico.
Como exemplos de sais orgânicos desse gênero, podem-se citar os oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, pa- moato, succinato, hexamato, bismetileno-salicilato, etanodissulfonato, ace- tato, propionato, tartarato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cina- mato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, gli- colato, p-aminobenzoato, glutamato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e teofilina acetato de tiofilina, assim como os sais formados a partir de um ácido aminado, tal como o sal de lisina ou a histidina.
Como sais inorgânicos desse gênero, podem-se citar os clori- drato, bromidrato, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.
Descobriu-se que os compostos da invenção possuem notáveis propriedades farmacológicas notadamente propriedades anti-arrítmicas, já que eles são revelados como capazes de suprimir ou prevenir problemas do ritmo ventricular e auricular. A maior parte dos compostos da invenção têm propriedades eletrofisiológicas das classes 1,2,3 e 4 da classificação de Vaughan-Williams que conferem propriedades bradicardisantes, anti- hipertensivas e anti-adrenérgicas cc e β não-competitivas. Além disso, a mai- or parte dos compostos revelaram igualmente propriedades antioxidantes, uma afinidade para os receptores sigma e uma capacidade para aumentar a síntese do NO.
Por outro lado, esses compostos da invenção manifestam pro- priedades inibidoras de diferentes agentes hormonais, tais como, por exem- plo, a angiotensina II, a arginina vasopressina, o neuropeptídeo Y ou a en- dotelina.
Essas propriedades são capazes de tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento de certas síndromes patológicas do sis- tema cardiovascular, em particular no tratamento da angina do peito, da hi- pertensão, da arritmia em particular atrial, ventricular ou supraventricular, da insuficiência circulatória cerebral. Da mesma forma, os compostos da inven- ção poderão ser utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca, do infarto do miocárdio complicado ou não de insuficiência cardíaca ou para a preven- ção da mortalidade pós-infarto.
No domínio antitumoral, os compostos da invenção poderão ser úteis como potencializadores de anticancerosos.
Em conseqüência, a invenção refere-se igualmente a um medi- camento, caracterizado pelo fato de compreender um composto derivado de benzofurano ou de benzotiofeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a invenção.
Em conseqüência, a invenção refere-se igualmente a composi- ções farmacêuticas ou veterinárias, contendo, como princípio ativo, pelo me- nos um composto da invenção, em associação com um veículo farmacêutico ou excipiente apropriado.
Segundo a via de administração escolhida, a posologia diária para um ser humano que pesa 60 kg estará situada entre 2 e 2000 mg de princípio ativo, em particular entre 50 e 500 mg de princípio ativo.
Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados, conforme os seguintes métodos: A. - No caso de R representar o grupamento ciano, o grupa- mento formila, um grupamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), fazendo reagir um composto de fórmula geral: na qual R' representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um gru- pamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f) e Ri, T e X têm a mesma significação que anteriormente, com um halogeneto de fórmula geral: na qual A, R2, R3, W, W1 e Z têm a mesma significação que anteriormente, e Hal representa um átomo de halogênio, tal como, por exemplo, cloro ou bromo, a reação ocorrendo em presença de um ácido de Lewis, tal como 0 cloreto de alumínio, 0 cloreto estânico, 0 cloreto férrico ou 0 trifluorometa- nossulfonato de prata, 0 que fornece os compostos desejados de fórmula (1) sob a forma de base livre.
Habitualmente, a reação acima se desenrola em um solvente apoiar, tal como um composto halogenado, por exemplo o diclorometano ou o dicloroetano e a uma temperatura compreendida entre 5°C e a temperatu- ra de refluxo. B. - No caso de R representar um grupamento (b), saponificando em presença de um agente básico a saber um hidróxido de metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, um composto de fórmula (1) acima na qual R representa um grupamento (a), isto é, um composto de fórmula geral: na qual A, Ri, R2, R3, R4, T, W, W1, X e Z têm a mesma significação que anteriormente, 0 que fornece, sob a forma de base livre, os compostos de fórmula (1), na qual R5 representa um átomo de metal alcalino, compostos que se trata, se necessário, com um ácido forte, por exemplo, 0 ácido clorí- drico, 0 que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (1), na qual R5 representa 0 hidrogênio. C. - No caso de R representar 0 grupamento hidroximetila, des- protegendo um cetal de fórmula geral: na qual A, R1( R2, R3, T, X, W, W'eZ têm a mesma significação que anteri- ormente e isto por meio de piridina p-toluenossulfonato e, de preferência, à temperatura de refluxo, 0 que fornece os compostos desejados de fórmula (1) sob a forma de base livre.
Alternadamente, compostos de fórmula (1) podem ser obtidos por aplicação dos seguintes processos: D. - No caso de R representar 0 grupamento ciano, 0 grupamento formila, um grupamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), e R2 e R3, que são idênticas, representam, cada um, o hi- drogênio, tratando, com a trifenilfosfina, um azido de fórmula geral: na qual A, R', Ri, T, W, W1, X e Z têm a mesma significação que anterior- mente, para formar os compostos derivados de fórmula (1) sob a forma de base livre. E.- No caso de R representar o grupamento ciano, o grupamento formila, um grupamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), e A representa um grupamento alquileno, linear ou ramifica- do, em C3-C5 ou um grupamento (h), fazendo reagir um composto cetônico de fórmula geral: na qual A1 representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C3- C5 e Hal, R', R1, T, W, W1, X e Z têm a mesma significação que anterior- mente, com um composto de fórmula geral: na qual R2 e R3 têm a mesma significação que anteriormente, a reação ten- do ocorrido em presença de um agente básico, tal como 0 carbonato ou hi- dróxido de metal alcalino ou um excesso de composto de fórmula (8) sob a forma básica, 0 que fornece os compostos desejados de fórmula (1) sob a forma de base livre.
Geralmente, a reação se desenrola a uma temperatura compre- endida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente e em um solvente polar, tal como 0 Ν,Ν-dimetilformamida, a acetonitrila, a metiletilcetona ou 0 dimetilsulfóxido ou um solvente apoiar, tal como 0 ben- zeno ou o tolueno.
Por outro lado, essa reação é habitualmente conduzida em pre- sença de um catalisador, de preferência, o iodeto de sódio ou de potássio.
Enfim, na variante em que A representa um grupamento alquile- no em C3-C5 substituído por um grupo hidroxila, faz-se reagir no lugar do composto (7) um composto de fórmula geral: na qual n' vale 0 ou é um inteiro compreendido entre 1 e 3, como ácido me- tacloroperbenzóico para se obter o epóxido de fórmula geral: que se faz em seguida reagir com uma amina de fórmula (8), conforme des- crito acima para o composto (7). Obtém-se assim o composto de fórmula: F. - No caso de R representar o grupamento ciano, o grupa- mento formila, um grupamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), R2 representa o hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em CyCe, e R3 representa um grupamento alquila, line- ar ou ramificado em CrC6, fazendo reagir um amina de fórmula geral: na qual A, R', Ri, T, X, W, W1 e Z têm a mesma significação que anterior- mente, com um aldeído de fórmula geral: na qual R2 representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1-C5 e isto, em presença de triacetoxiborohidreto de sódio, para fornecer os compostos de- sejados de fórmula (1) sob a forma de base livre.
Os derivados benzofurânicos ou benzotiofênicos de fórmula (1), que respondem igualmente à fórmula geral: na qual A, R1, R2, R3, T, W, W1, X e Z têm a mesma significação que anteri- ormente, são eles próprios intermediários de síntese para a preparação de outros compostos de fórmula (1).
Para isso, podem-se aplicar os métodos seguintes na partida dos compostos de fórmula (11) em questão para ser em obtidos os com- postos desejados de fórmula (1), isto é: G. - No caso de R representar um grupamento (c), fazendo rea- gir um composto de fórmula (11), após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 representam 0 hidrogênio e isto de preferência em um hidrocar- boneto halogenado como solvente e geralmente à temperatura de refluxo, com um agente halogenante, tal como 0 cloreto de tionila, 0 fosgênio ou 0 cloreto de oxalila para se obter um halogeneto de acila que se trata em se- guida, de preferência à temperatura ambiente, com um composto de fórmula geral: na qual R6 e R7 têm a mesma significação que anteriormente, depois se desprotege, se necessário, 0 composto formado, 0 que fornece os compos- tos desejados de fórmula (1), sob a forma de base livre. Η.- No caso de R representar um grupamento (a), fazendo reagir um composto de fórmula (11), após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 representam o hidrogênio e isto de preferência em um hidrocarbo- neto halogenado como solvente e geralmente à temperatura de refluxo, com um agente halogenante tal como o cloreto de tionila, o fosgênio ou o cloreto de oxalila para se obter um halogeneto de acila que se trata em seguida, de preferência a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, com um álcool de fórmula geral: na qual R4 tem a mesma significação que anteriormente, depois se despro- tege, se necessário, o composto formado, o que fornece os compostos de- sejados de fórmula (1) sob a forma de base livre. I. - No caso de R representar um grupamento (f): a) se esse grupamento (f) ser do tipo dialquilaminoalquila primá- rio, faz-se reagir, de preferência, em um solvente polar, tal como o N,N- dimetilformamida e habitualmente a uma temperatura compreendida entre 30 e 50°C, um composto de fórmula (11), após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 representam o hidrogênio e isto, com um álcool de fór- mula geral: na qual Rn e Ri2 têm a mesma significação que anteriormente e Ri0 repre- senta um grupamento alquileno linear em C1-C4, a reação ocorrendo em presença de carbonil diimidazol e de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno, de- pois se desprotege, se necessário, 0 composto formado, 0 que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (1); b) se esse grupamento (f) for do tipo dialquilaminoalquila secun- dário ou terciário, far-se-á reagir, de preferência em um solvente aprótico, tal como um hidrocarboneto halogenado e geralmente à temperatura de refluxo do meio, um composto de fórmula (11), após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 representam 0 hidrogênio e isto com um agente haloge- nante, tal como 0 cloreto de tionila, para se obter um halogeneto de acila que se trata em seguida, de preferência à temperatura ambiente, com um álcool de fórmula (14) acima na qual Rn e R12 têm a mesma significação que ante- riormente e R10 representa um grupamento alquileno secundário ou terciário em C2-C4, depois se desprotege, se necessário, 0 composto formado, 0 que fornece os compostos de fórmula (1) sob a forma de halohidrato ou sob a forma de base livre, halohidrato que pode-se tratar, se necessário, com um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, para se obterem os compostos desejados sob a forma de base livre.
Nos processos G, H e I acima, a proteção da função amina do composto de fórmula (10), isto é, a proteção considerada quando R2 e/ou R3 representam 0 hidrogênio, pode ser obtida, por exemplo, por tratamento por meio de um composto que permite a fixação de um grupamento facilmente eliminável notadamente por meio de 9-fluorenilmetilcloroformiato e a des- proteção opera-se na seqüência por tratamento com uma amina secundária, por exemplo a piperidina ou a dietilamina e isto, em um solvente apropriado por exemplo 0 N,N-dimetilformamida. 1-1. No caso de R representar um grupamento (g), fazendo reagir um composto de fórmula geral: na qual A', Hal, R1, T, W, W1, X e Z têm a mesma significação que anterior- mente, com um composto de fórmula geral: para se obter 0 composto de fórmula geral: que se faz em seguida reagir com uma amina de fórmula (8), conforme des- crito acima para o composto (7).
Outros compostos de fórmula (1) podem ser utilizados como in- termediários de síntese de compostos da invenção notadamente os deriva- dos ciano que correspondem igualmente à fórmula geral: na qual A, Ri, R2, R3, T, W, W', X e Z têm a mesma significação que anteri- ormente.
Assim, podem-se aplicar os seguintes métodos, isto é: J. No caso de R representar um grupamento (c), no qual R6 e R7 representam, cada um, 0 hidrogênio, hidrolisa-se um composto de fórmula (15) em presença de um ácido forte, tal como, por exemplo, 0 ácido sulfúrico e geralmente à temperatura ambiente, 0 que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (1). K - No caso de R representar 0 grupamento tetrazolila, far-se-á reagir, de preferência, em um solvente aprótico, tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo 0 benzeno ou 0 tolueno e habitualmente à tempera- tura de refluxo do meio, um composto de fórmula (15) com um (trialquil em C1-C4) azido estanho, por exemplo 0 tributilazido estanho, 0 que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (1).
De uma outra maneira, podem-se obter os compostos de fór- mula (1) na qual R representa 0 grupamento ciano, 0 grupamento formila, um grupamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupa- mento (f), e na qual R2 e R3, que são diferentes, representam, cada um, um grupamento alquila, linear ou ramificado, em CrCe ou um grupamento ciclo- alquila em C3-C6, transformando uma amina secundária que comporta um grupamento -NHR3 no qual R3 é diferente de hidrogênio em amina terciária, por reação de um composto de fórmula geral: na qual A, R-ι, R1, T, X, W, W1 e Z têm a mesma significação que anterior- mente e R'3 representa um grupamento alquila, linear ou ramificado, em Cr C& ou cicloalquila em C3-C6, com um halogeneto de fórmula geral: na qual Hal representa um átomo de halogênio, de preferência bromo, e R"2 representa um grupamento alquila, linear ou ramificado, em CrC6 ou um grupamento cicloalquila em C3-C6, a reação ocorrendo em presença de um agente básico, tal como carbonato ou hidróxido de metal alcalino, e, de pre- ferência, à temperatura de refluxo, 0 que fornece os compostos desejados de fórmula (1) sob a forma de base livre.
Os métodos descritos anteriormente permitem obter os com- postos de fórmula (1) sob a forma de misturas de isômeros, quando um ou vários carbonos assimétricos estão presentes.
Todavia, esses isômeros podem ser produzidos sob a forma se- parada por aplicação de métodos conhecidos, tais como, por exemplo, cro- matografia ou precipitação. L. Os compostos de fórmula (1), obtidos sob a forma de base livre, de acordo com um ou outro dos métodos descritos acima, podem em seguida ser transformados, se necessário, em sais farmaceuticamente aceitáveis por reação com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado, por exemplo 0 ácido oxálico, maléico, fumárico, metanossulfônico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, hexâmico, bismetilenossalicílico, etanodis- sulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, málico, cinâmico, mandélico, citracônico, aspártico, palmítico, esteárico, ita- cônico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, teofilina acética, a lisina ou a histidina ou ainda o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico ou nítrico.
Os compostos de fórmula (2) podem ser obtidos segundo dife- rentes métodos em relação com sua estrutura química e, mais particular- mente, em relação com a posição do grupamento R'. A. Os compostos de fórmula (2) na qual R' fica situado em posi- ção 5 e representa o grupamento ciano, um grupamento (a) ou um grupa- mento (f), e Ri fica situado em posição 2 podem ser preparados conforme a seguinte seqüência de etapas: a) ou se trata um derivado ciano de fórmula geral: na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente, com o iodo em presença de amoníaco, para formar um derivado iodo de fórmula geral: na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente; ou se trata um derivado de ácido benzóico de fórmula geral: na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente, de início com um iodeto de metal alcalino e um agente oxidante tal como um hipoclorito de metal alcalino, por exemplo o hipoclorito de sódio, em seguida com um álco- ol de fórmula geral: na qual R4 tem a mesma significação que anteriormente, o que fornece um derivado iodo de fórmula geral: na qual R4, T e X têm a mesma significação que anteriormente; b) faz-se reagir o derivado iodado de fórmula (19) ou (22) com um derivado acetilênico de fórmula geral: na qual Ri tem a mesma significação que anteriormente e isto em presença de um catalisador apropriado, tal como um derivado de paládio, por exemplo o tetraquis (trifenilfosfina)paládio e de iodeto cúprico, o que fornece os com- postos derivados de fórmula (2).
Se necessário, a preparação do éster de fórmula (22) pode ser realizado segundo o método descrito acima, mas na partida de um ácido de fórmula (20) sob a forma de halogeneto de acila obtido após tratamento do derivado de ácido benzóico de fórmula (20) por meio de um agente haloge- nante, por exemplo o cloreto de tionila, o fosgênio ou o cloreto de oxalila. B. Os compostos de fórmula (2), na qual R' fica situado em posi- ção 6 e representa o grupamento ciano ou um grupamento (a) ou um gru- pamento (f), e Ri fica situado em posição 2 podem ser obtidos como a se- guir: a) faz-se reagir um composto de fórmula geral: na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente e R'i representa o grupamento ciano, um grupamento (a) ou um grupamento (f), com o ani- drido do ácido trifluorometanossulfônico em presença de piridina, para se obter um composto de fórmula geral: na qual R'i, T e X têm a mesma significação que anteriormente; b) faz-se reagir o composto assim formado com um derivado acetilênico de fórmula (22) e isto em presença de um catalisador apropriado, por exemplo um derivado de paládio, tal como o dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio e de um aceitador de ácido, tal como a trietilamina, para formar os compostos de fórmula geral: na qual R'i, Ri, T e X têm a mesma significação que anteriormente; c) cicliza-se então esse composto de fórmula (26) em presença de tribrometo de boro a uma temperatura inferior a -50°C, o que fornece os compostos heterocíclicos de fórmula geral: na qual Ri, T e X têm a mesma significação que anteriormente e R" repre- senta o grupamento ciano ou carboxílico, o que fornece seja compostos de- sejados de fórmula (2), quando R" representa o grupamento ciano, seja um ácido, quando R" representa o grupamento carboxílico; d) esterifica-se esse ácido com um álcool de fórmula (21) ou de fórmula (14), o que fornece compostos desejados de fórmula (2). C. Os compostos de fórmula (2), na qual R' fica situado em posi- ção 4 e representa o grupamento ciano, um grupamento (a) ou um grupa- mento (f) e Ri fica situado em posição 2 podem ser obtidos como a seguir: a) faz-se reagir um composto de fórmula geral: na qual R'i, T e X têm a mesma significação que anteriormente, como ácido trifluorometanossulfônico em presença de piridina, para se obter um com- posto de fórmula geral: na qual Ri, T e X têm a mesma significação que anteriormente; b) faz-se reagir o composto assim formado com um derivado acetilênico de fórmula (23) e isto em presença de um catalisador apropriado, tal como um derivado de paládio, por exemplo, o dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio e de um aceitador de ácido, tal como a trietilamina, para formar os compostos de fórmula geral: na qual R'i, Ri e X têm a mesma significação que anteriormente; c) clicliza-se então esse composto de fórmula (30) em presença de tribrometo de boro, o que fornece os compostos heterocíclicos de fórmula geral: na qual na qual R'i, R^ T e X têm a mesma significação que anteriormente que correspondem aos compostos desejados de fórmula (2).
De maneira alternativa, os compostos de fórmula (2), na qual R1 fica situado em posição 5 e representa o grupamento ciano, um grupamento (a) ou um grupamento (f), e Ri está em posição 2, podem igualmente ser preparados conforme a seguir: I. Quando R' representa um grupamento (a): a) trata-se inicialmente um benzoato de fórmula geral: na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente, e R15 representa um grupamento (a) ou (f), com 0 ácido metanossulfônico em presença de pentóxido de fósforo e de hexametilenotetramina, para dar um derivado for- mila de fórmula geral: na qual R15, T e X têm a mesma significação que anteriormente; b) em seguida, faz-se reagir esse composto de fórmula (33) com um éster de fórmula geral: na qual R1 tem a mesma significação que anteriormente, 0 que fornece os compostos de fórmula geral: na qual Ri, R15, T e X têm a mesma significação que anteriormente; c) trata-se esse éster de fórmula (35) como ácido fórmico ou o ácido trifluoroacético, o que fornece os ácidos de fórmula geral: na qual Ri, R15, T e X têm a mesma significação que anteriormente; d) cicliza-se esse composto (36) em presença de cloreto de ben- zenossulfonila ou de p-toluenossulfonila e de um aceitador de ácido tal como a trietilamina, o que dá os compostos desejados de fórmula (2). II. Quando R' representa o grupamento ciano: a) trata-se inicialmente um derivado formila de fórmula geral: na qual Hal, T e X têm a mesma significação que anteriormente, com o cia- neto de zinco em presença de um catalisador apropriado, por exemplo um derivado de paládio, tal como o tetraquis-(trifenilfosfina)paládio, o que forne- ce os compostos de fórmula geral: na qual na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente; b) desmetila-se em seguida esse composto de fórmula (38) com o cloreto de lítio, o que fornece os compostos de fórmula geral: na qual na qual T e X têm a mesma significação que anteriormente; c) trata-se então esse composto de fórmula (39) com um éster de fórmula geral: na qual Ri e R4 têm a mesma significação que anteriormente e isto em pre- sença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, o que dá os compostos de fórmula geral: na qual Ri, R4, T e Xtêm a mesma significação que anteriormente; d) e e) saponifica-se esse éster de fórmula (41) em presença de um agente básico, tal como um hidróxido de metal alcalino e cicliza-se o áci- do assim obtido em presença de cloreto de benzenossulfonila ou de p- toluenossulfonila e de um aceitador de ácido tal como a trietilamina, o que fornece os compostos desejados.
Os compostos de fórmula (2), na qual R' fica situado em posição 7 e representa o grupamento ciano, um grupamento (a) ou um grupamento (f) e Ri fica situado em posição 2 podem ser obtidos, conforme a seqüência de etapas apresentadas abaixo: a) trata-se um álcool de fórmula geral: na qual Ri6 representa um grupamento ciano ou formila e T e X têm a mes- ma significação que anteriormente e isto como iodeto de metila em presença de um hidreto de metal alcalino para dar um composto de fórmula geral: na qual Ri6, T e X têm a mesma significação que anteriormente; b) faz-se reagir o composto assim formado como anidrido trifluo- rometanossulfônico para formar um composto de fórmula geral: na qual Rie, T e X têm a mesma significação que anteriormente; c) trata-se o composto assim formado com um composto de fór- mula (23) em presença de um catalisador apropriado, tal como um derivado de paládio, por exemplo o dicloro bis-(trifenílfosfina)paládio, o que produz o composto de fórmula geral: na qual Ri, R16, T e X têm a mesma significação que anteriormente; d) faz-se reagir o composto de fórmula (45) assim formado: . quando Ri6 representa o grupamento ciano, como cloreto de lítio para formar os compostos desejados de fórmula (2), na qual R' repre- senta o grupamento ciano; . quando Ri6 representa o grupamento formila, com um cianeto de metal alcalino em presença de óxido manganês e de ácido acético para dar um composto de fórmula geral: na qual Ri, T e X têm a mesma significação que anteriormente, que se cicli- za com o cloreto de lítio para dar uma mistura de éster e de ácido de fórmula geral: na qual R1; X e T têm a mesma significação que anteriormente e R17 repre- senta o grupamento metoxicarbonila ou carboxílico, mistura que se trata com o metanol em presença de um ácido forte, tal como o ácido sulfúrico, o que fornece os compostos desejados de fórmula (2) na qual R1 representa o gru- pamento metoxicarbonila.
Os outros compostos de fórmula (2), isto é, os compostos de fórmula (2) na qual R1 situado em posição 7 representa um grupamento (a), com exceção do grupamento metoxicarbonila ou um grupamento (f) podem ser obtidos saponificando um éster de fórmula (2) na qual R1 situado em po- sição 7 representa o grupamento metoxicarbonila e isto em presença de um agente básico com um ácido forte, tal como o ácido clorídrico para dar um derivado de 7-carbóxi-benzofurano que se esterifica com um álcool de fór- mula (14) ou um álcool de fórmula geral: na qual R4 representa um grupamento alquila em C2-C6, ou cicloalquila em C3-C6, 0 que fornece compostos desejados de fórmula (2).
Os compostos de fórmula (2), na qual R1 representa 0 grupa- mento formila podem ser preparados, oxidando como cloreto de oxalila, um álcool de fórmula geral: na qual R1, X e T têm a mesma significação que anteriormente, para forne- cer os compostos desejados.
Os compostos de fórmula (2), na qual R1 representa um grupa- mento oxima de fórmula (e) podem ser obtidos tratando de um aldeído de fórmula geral: na qual R1, X e T têm a mesma significação que anteriormente, com um composto de fórmula geral: na qual R9 tem a mesma significação que anteriormente, eventualmente sob a forma de seus sais, e isto em um solvente captador de ácido, por exemplo, a piridina, para formar os compostos desejados.
Os compostos de fórmula (2) na qual R' representa um grupa- mento cetona de fórmula (d) podem ser obtidos tratando um ácido de fór- mula geral: na qual Ri, T e X têm a mesma significação que anteriormente, com um agente halogenante, tal como o cloreto de tionila ou o cloreto de oxalila, de- pois fazendo reagir o halogeneto de acila, assim formado com um derivado cadmiano de fórmula geral: na qual Rs tem a mesma significação que anteriormente, o que fornece os compostos desejados.
Os compostos de fórmula (3) são produtos conhecidos ou pro- dutos que podem ser preparados por métodos conhecidos.
Por exemplo, podem-se obter os compostos de fórmula (3), na qual A representa um radical alquila em C3-C5, mediante a seqüência de etapas apresentadas abaixo: a) acilação de um composto de fórmula geral: na qual A', Hal, W, W1 e Z têm a mesma significação que anteriormente, como cloreto de acetila e isto em presença de um ácido de Lewis, tal como o cloreto de alumínio, para formar um composto de fórmula geral: na qual A', Hal, W,W'eZ têm a mesma significação que anteriormente; b) reação do composto de fórmula (55) inicialmente como bromo em presença de um hidróxido de metal alcalino e em seguida com um ácido forte, tal como o ácido clorídrico ou sulfúrico, para se obter o ácido de fór- mula geral: na qual A', Hal, W, W'e Z têm a mesma significação que anteriormente; c) esterificação do ácido de fórmula (56) ou um halogeneto deste obtido após tratamento, por exemplo, por meio de cloreto de tionila, essa esterificação sendo feita por meio de um álcool de fórmula geral: na qual Ri8 representa um grupamento alquila em C1-C4, para se obter um éster de fórmula geral: na qual A', Hal, R18, W, W'e Z têm a mesma significação que anteriormente; d) aminólise do composto de fórmula (58) por meio de uma ami- na de fórmula (6) em presença de um agente básico, tal como um carbonato de metal alcalino, para formar os compostos de fórmula geral: na qual A', R2, R3, Ri8, W, W' e Z têm a mesma significação que anterior- mente; e) saponificação do composto de fórmula (59) por meio de um agente básico, tal como 0 hidróxido de metal alcalino, para formar os ácidos de fórmula geral: na qual A', R2, R3, W,W'eZ têm a mesma significação que anteriormente; f) reação por meio de um agente halogenante, tal como 0 cloreto de tionila, 0 fosgênio ou 0 cloreto de oxalila, para formar os compostos de- sejados.
Os compostos de fórmula (5) podem ser preparados na partida de um éster de fórmula (1) na qual R representa um grupamento (a): (a) tratando esse éster de fórmula (1) à temperatura de refluxo do meio, por meio de glicol em presença de ácido p-tolueno-sulfônico, para formar um cetal de fórmula geral: na qual A, Ri, R2, R3, R4, T, X, W, W' e Z têm a mesma significação que anteriormente; (b) reduzindo esse composto de fórmula (61) por meio de um hidreto de metal alcalino, tal como 0 hidreto de lítio alumínio e em um sol- vente, tal como um éter, para se obter os compostos desejados.
Os compostos de fórmula (6) podem ser obtidos, fazendo-se re- agir um composto cetônico de fórmula geral: na qual A, Hal, R', R1, T, X, W,W'eZ têm a mesma significação que anteri- ormente com 0 azido de sódio em presença de iodeto de tetrabutilamônio para formar os compostos desejados.
Os compostos de fórmula (7) podem ser preparados na partida de um composto de fórmula (2) por reação desse composto com dihaloge- neto de fórmula geral: na qual A', Hal, W, W1 e Z têm a mesma significação que anteriormente e Hal1 representa um átomo de halogênio, tal como 0 cloro ou 0 bromo, de preferência, bromo, a reação ocorrendo em presença de um ácido de Lewis, tal como o cloreto de alumínio, o cloreto estânico, o cloreto férrico ou o triflu- orometano-sulfonato de prata, o que fornece os compostos desejados.
De maneira alternativa, os compostos de fórmula (7), na qual R1 representa um grupamento (a) ou um grupamento (f), podem ser obtidos saponificando-se um éster de fórmula (7), na qual R' representa um grupa- mento -C02R"4, na qual R"4 representa um grupamento alquila em C1-C10 ou cicloalquila em C3-C6 e isto em presença de um agente básico geral- mente um hidróxido de metal alcalino, tratando 0 sal assim formado com um ácido forte, tal como 0 ácido clorídrico, fazendo reagir 0 ácido assim formado com um agente halogenante, tal como 0 cloreto de oxalila, e enfim esterifi- cando 0 halogeneto de acila assim formado com um álcool de fórmula (13) ou (14) para se obterem os compostos desejados.
Da mesma forma, os compostos de fórmula (62) podem ser pre- parados de maneira idêntica àquelas descritas acima para a síntese dos compostos de fórmula (7).
Os compostos de fórmula (63) podem ser preparados, haloge- nando-se um ácido de fórmula (56), por meio de um agente apropriado, tal como 0 cloreto de tionila, 0 fosgênio ou 0 cloreto de oxalila, 0 que fornece os compostos desejados.
Os outros compostos de partida ou intermediários que intervém nos diferentes processos descritos anteriormente são, na maior parte, com- postos conhecidos ou que podem ser preparados por métodos conhecidos.
Por exemplo, as aminas de fórmula (8) são conhecidas e des- critas nas patentes US4831054 ou EP471609 ou que podem ser preparadas pelos métodos aí descritos.
Conhecem-se derivados de benzofurano ou de benzotiofeno que comportam uma cadeia aminoalquil-benzoíla e diversamente substituídos sobre 0 homociclo. Esses compostos foram descritos, por exemplo, nas pa- tentes ou pedidos de patente EP651998, EP657162, WO9510513 ou WO9725033 nos quais são apresentados como possuindo propriedades an- ticolesterolemiantos, inibidores da trombina, agonistas dos estrogênios ou inibidoras da perda óssea.
Ora, descobriu-se então, no âmbito da invenção, que derivados de benzofurano ou benzotiofeno que comportam uma cadeia aminoalquil- benzoíla, assim como outros grupamentos fixados sobre o heterociclo por intermédio de um átomo de carbono, apresentam propriedades farmacológi- cas muito interessantes, notadamente propriedades antiarrítmicas, ofere- cendo uma estabilidade metabólica muito boa, uma solubilidade muito acei- tável e uma biodisponibilidade muito boa por via oral.
Os resultados de testes farmacológicos feitos com vistas a de- terminar propriedades dos compostos da invenção sobre o sistema cardio- vascular são listados abaixo. I. Arritmias ventriculares A finalidade desse teste é de determinar a capacidade dos com- postos da invenção para assegurar uma proteção contra as arritmias provo- cadas por reperfusão. Para isso, aplicou-se o método reportado por MAN- NING A.S. et col. em Circ. Res. 1984,55:545-548 modificada como a seguir: Anestesiam-se inicialmente ratos, repartidos em lotes, com o pentobarbital sódico (60 mg/kg por via intraperitoneal), depois são entubados e mantidos sob respiração assistida.
Em seguida, coloca-se neles uma cânula para administração intravenosa na veia jugular direita, administra-se uma dose intravenosa do composto a ser estudado e 5 minutos mais tarde, coloca-se um circuito de ligação em torno da artéria coronária descendente anterior esquerda e nas proximidades imediatas de sua origem. Provoca-se, então, a oclusão dessa artéria durante 5 minutos por tração sobre as extremidades da ligadura, de maneira a induzir uma reperfusão por relaxamento da tensão.
Avaliam-se, então, as arritmias induzidas por essa reperfusão.
Um teste análogo foi feito por via oral. Nesse caso, o composto a ser estudado é administrado 120 minutos antes da ligadura da artéria coro- nária descendente anterior esquerda.
Os resultados desses testes mostraram que os compostos da invenção protegem os animais tratados de maneira significativa que vão até 100 % em doses compreendidas entre 0,3 e 10 mg/kg por via intravenosa e 10 a 90 mg/kg por via oral. II. Propriedades antiadrenéraicas A finalidade desse teste é de determinar a capacidade dos com- postos da invenção para reduzir o aumento da pressão sangüínea induzida pela fenilefrina (efeito anti-α) e a aceleração da frequência cardíaca induzida pela isoprenalina (efeito anti-β) no cão previamente anestesiado com pento- barbital e cloralose.
Determina-se inicialmente para cada cão a dose de fenilefrina (5 ou 10 pg/kg) que provoca um aumento da pressão arterial compreendida entre 25 e 40 mm Hg e a dose de isoprenalina (0,9 ou 1 pg/kg) que deverá acarretar um aumento da freqüência cardíaca compreendida entre 60 e 120 batimentos por minuto.
Injetam-se alternadamente a cada 10 minutos, as doses de fe- nilefrina e de isoprenalina assim determinadas e após obtenção de 2 res- postas de referência sucessivas, administra-se uma dose do composto a ser estudado por via intravenosa. - Efeito anti-g Registra-se a percentagem de redução, pelo composto da invenção, da hipertensão provocada comparativamente à hipertensão de referência obtida, antes da injeção desse composto (aproximadamente 100 mm Hg). - Efeito anti-β Registra-se a percentagem de redução, pelo composto a ser estudado, da aceleração provocada da freqüência cardíaca.
Os resultados desses testes mostram que, em doses que variam de 1 a 10 mg/kg, os compostos da invenção apresentam efeitos anti-α e/ou anti-β traduzindo-se por reduções da hipertensão provocada e/ou aumento provocado da freqüência cardíaca, que vai de 50 % a quase 100 %. III - Fibrilação auricular A finalidade desse teste é de avaliar a eficácia dos compostos da invenção face à fibrilação auricular induzida por estímulo permanente do nervo vago no cão anestesiado, segundo o método descrito em Circulação 1993; 88:1030-1044.
Os compostos a serem estudados são administrados nas doses acumuladas de 3 e 10 mg/kg em perfusões intravenosas lentas de 10 minu- tos durante um episódio de fibrilação auricular sustentado. À dose de 10 mg/kg, os compostos da invenção convertem ge- ralmente 100 % das fibrílações auriculares em ritmo sinusal e previnem a reindução em 50 a 100 % dos casos. Nessa dose, observam-se aumentos significativos do período cardíaco, assim como períodos refratários efetivos auriculares para diferentes valores basais do período cardíaco. IV. Efeitos inibidores do sistema neuro-hormonal A finalidade desse teste é de buscar os efeitos inibidores dos compostos da invenção face aos efeitos vasoconstritores induzidos por dife- rentes peptídeos, tais como a noradrenalina (NA), a angiotensina II (A-ll), a arginina vasopressina (AVP), o neuropeptídeo Y (NPY) e a endotelina (ET) e igualmente face aos efeitos taquicárdicos induzidos pela isoprenalina (Iso) no rato vigile.
Em ratos machos Sprague Dawley de aproximadamente 300 g, implanta-se, 24 horas antes do teste, um cateter arterial (artéria carótida di- reita) para a medida da pressão arterial e um cateter venoso (veia jugular direita) para a injeção dos produtos a serem estudados. Na manhã seguinte, colocam-se os ratos em caixas cilíndricas e liga-se o cateter arterial a um captador de pressão por intermédio de uma junta giratória sobre balancim.
Esse captador de pressão é ele próprio ligado a um polígrafo para o registro da pressão arterial.
Busca-se, então, a ação dos compostos da invenção, por via intravenosa, face aos efeitos vasoconstritores induzidos pela NA (1 pg/kg), A-ll (100 μ/kg) e AVP (40 μg/kg) nas doses respectivas de 3,10 e 30 mg/kg ou 1,3 a 10 mg/kg e unicamente à dose de 10 mg/kg face aos efeitos vaso- constritores induzidos pelo NPY (6 μg/kg) e ET (0,5 μ/kg) ou efeitos taqui- cárdicos induzidos por ISO (1 μg/kg).
Solubilizam-se inicialmente os diferentes agonistas pépticos em soro fisiológico a 0,9 % e o composto a ser estudado em um solvente apro- priado. Injetam-se, em seguida, esses peptídeos em bolo sob um volume de 0,05 ml/kg e isto 30 e 10 minutos antes da administração intravenosa de 0,1 ml/kg de uma solução do composto a ser estudado ou de solvente. Repe- tem-se, em seguida, essas injeções de peptídeo 10, 30, 60 e 120 minutos, após a administração do composto a ser estudado. Em função da duração de ação do composto a ser testado, pode-se eventualmente prolongar essas injeções a cada 30 minutos, sem jamais ultrapassar 5 horas no total.
Avaliam-se, então, as variações da pressão arterial, após admi- nistração de um peptídeo determinado, medindo-se, em diferentes tempos, a diferença entre o efeito máximo induzido pelo agonista peptídeo e o valor basal da pressão arterial. Os resultados obtidos mostram que NA, A-ll, AVP, NPY e ET induzem aumentos respectivos da pressão arterial de 45 ± 3, 40+3, 30 ± 2 e 34 ± 4 mmHg e Iso um aumento da freqüência cardíaca de 209 ± 7 batimentos por minuto.
Além disso, observa-se que os compostos da invenção antago- nizam de maneira dose-dependente os efeitos vasoconstritores induzidos pela NA, A-ll e AVP. Eles antagonizam igualmente os efeitos induzidos por NPY e ET, e o aumento da freqüência cardíaca induzida por ISO. Nas doses mais elevadas, a inibição máxima obtida após 15 minutos varia entre 40 e 80 % e a duração de ação é pelo menos superior ou igual a 30 minutos. V. Toxicidade A toxicidade dos compostos da invenção se revelou compatível com sua utilização em terapêutica.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, po- dem ser apresentadas sob qualquer forma conveniente à administração em terapia humana ou veterinária. Por exemplo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para a administração oral, sub- lingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou retal. No que se refere à unidade de administração, esta pode tomar a forma, por exemplo, de um comprimido, de uma drágea, de uma cápsula, de uma ge- léia, de um pó, de uma suspensão, de um xarope ou ainda de grânulos para a administração oral, de um supositório para a administração retal ou de uma solução ou suspensão para a administração parenteral.
As composições farmacêuticas da invenção poderão compreen- der, por unidade de administração, por exemplo, de 50 a 500 mg em peso de ingrediente ativo para a administração oral, de 50 a 200 mg de ingrediente ativo para a administração retal e de 50 a 150 mg de ingrediente ativo para a administração parenteral.
Segundo a via de administração escolhida, as composições far- macêuticas ou veterinárias da invenção serão preparadas, associando-se pelo menos um dos compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto com um excipiente apropriado, este podendo ser constituído, por exemplo, de pelo menos um ingrediente selecionado dentre as seguintes substâncias : lactose, amidos, talco, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, sílica coloidal, água destilada, álcool ben- zílico ou agentes adoçantes.
Quando se trata de comprimidos, estes podem ser tratados de tal modo que apresentam uma atividade prolongada ou retardada e liberam de uma forma contínua uma quantidade predeterminada de princípio ativo.
Os seguintes exemplos, não limitativos, ilustram a preparação dos compostos e composições da invenção: Exemplo 1 2-Butil-6-metil-3-f4-í3-(dibutilaminobropil1benzoill-1-benzofurano-5- carboxilato de etila A. (2-metil-4-hidróxi-feniDbromometilcetona Introduzem-se 75 g (0,499 mol) de (2-metil-4-hidróxi-fenil)metil- cetona em 500 ml de dioxano, depois, à temperatura inferior ou igual a 25°C, adicionam-se 29,7 ml de bromo em 750 ml de dioxano. Agita-se à tempera- tura ambiente, durante 2 horas, concentra-se e recristaliza-se no éter diiso- propílico.
Dessa maneira, são obtidos 76,82 g de produto desejado.
Rendimento: 67,2 % P.F.: 130-131 °C. B. Ácido 2-metil-4-hidróxi-benzóico Introduzem-se 76,8 g de composto obtido na etapa precedente em 310 ml de acetato de etila, depois se acrescentam 70,8 ml de piridina. A temperatura se eleva progressivamente de 20 a 50°C. Aquece-se, então, a 70°C, durante uma hora, depois deixa-se voltar o meio reacional à tempera- tura ambiente.
Seca-se, depois retoma-se o sólido isolado em 710 ml de hidró- xido de sódio aquoso a 10 %. Leva-se ao refluxo durante uma hora, depois deixa-se voltar à temperatura ambiente. Lava-se a fase aquosa com o éter dietílico, acidifica-se com o ácido clorídrico concentrado e extrai-se com o acetato de etila. Lavam-se, em seguida, os extratos com água e uma solu- ção saturada de cloreto de sódio. Purifica-se então por recristalização na água.
Dessa maneira, são obtidos 41,94 g de composto desejado.
Rendimento: 82,2 % P.F.: 178-182°C. C. Ácido 2-metil-4-hidróxi-5-iodo-benzóico Leva-se ao refluxo uma mistura de 7 g (46 mmoles) de composto obtido na etapa precedente, 125 ml de metanol, 3,68 g (2 equivalentes) de hidróxido de sódio e 15,87 g (2,3 equivalentes) de iodeto de sódio, Sempre ao refluxo, acrescentam-se, em 30 minutos aproximadamente, 115 ml de uma solução de hipoclorito de sódio a aproximadamente 4 % de cloro ativo.
Prossegue-se o refluxo durante 15 minutos, depois se deixa voltar à tempe- ratura ambiente. Acrescentam-se 92 ml de tiossulfato de sódio a 10 %, de- pois 20,7 ml de ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com o éter diisopropí- lico, depois lava-se com água até pH neutro.
Dessa maneira, são obtidos 13,34 g de composto desejado sob a forma bruta.
Rendimento: quantitativo P.F.: entre 143e150°C. D. 2-Metil-4-hidróxi-5-iodo-benzoato de etila Misturam-se 13,3 g de composto obtido na etapa precedente em 250 ml de etanol absoluto, contendo 2,5 ml de ácido sulfúrico. Leva-se ao refluxo durante 60 horas, concentra-se a seco e extrai-se com o acetato de etila. Lava-se com água, com uma solução de bicarbonato de sódio, com água e com uma solução de cloreto de sódio. Dissolve-se, então, o extrato a quente no hexano. Filtra-se sobre papel para eliminar um insolúvel oleoso, resfria-se e seca-se, o que fornece 2,79 g de produto desejado. Concentra- se o filtrado e cromatografa-se sobre sílica (eluente: diclorometano), o que fornece 2,12 g suplementares de produto esperado.
Desta maneira, coletam-se 4,91 g do produto desejado.
Rendimento: 34,9 % P.F.: 131-134°C E. 2-Butil-6-metil-1-benzofurano-5-carboxilato de etila Constitui-se um meio reacional a partir de 4,91 g (16 mmoles) de composto obtido na etapa precedente e de 50 ml de N,N-dimetilformamida ao qual se acrescentam 2,66 g de n-hexina, 19 ml de piperidina, 0,340 g de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio e 0,087 g de iodeto cúprico. Aquece-se a 90°C, durante 2 horas, resfria-se e concentra-se. Extrai-se como acetato de etila e lava-se com o ácido clorídrico diluído, depois com água. Purifica-se, em seguida, por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/heptano 50/50).
Dessa maneira, coletam-se 2,87 g de composto desejado.
Rendimento: 68,9 %. F. 2-Butil-6-metil-3-í4-(3-bromopropil) benzoill-1 -benzofurano-5- carboxilato de etila A 2,68 g (16,5 mmoles) de cloreto férrico em 70 ml de dicloroe- tano, acrescentam-se, a uma temperatura inferior a 15°C, 2,87 g (11 mmo- les) de composto obtido na etapa precedentes em 25 ml de 1,2-dicloroetano.
Sempre a uma temperatura inferior a 15°C, adicionam-se, então, 4,32 g (16,5 mmoles) de cloreto de 4-(3-bromopropil)benzoíla em 25 ml de 1,2- dicloroetano. Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas, depois se derramam sobre uma mistura gelo/água. Extrai-se com diclorometano e lava-se inicialmente com água até pH neutro, em seguida, com uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se, então por cromatografia sobre sílica (eluen- te: diclorometano/heptano 70/30).
Dessa maneira, obtêm-se 2,72 g de composto desejado.
Rendimento: 50,9 %. G. 2-Butil-6-metil-3-í4-í3-(dibutilamino) propillbenzoill-1-benzofurano- 5-carboxilato de etila Dissolvem-se 2,7 g (5,56 mmoles) de composto obtido na etapa precedente em 60 ml de acetonitrila e acrescentam-se a esse meio reacional 1,43 g (11,1 mmoles) de dibutilamina, 0,833 g (1 equivalente) de iodeto de sódio e 2,31 g (16,7 mmoles) de carbonato de potássio. Leva-se ao refluxo durante 18 horas e derrama-se na água. Extrai-se com o acetato de etila, depois lava-se com água e uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se, então, por cromatografia sobre sílica (eluente: 98/2/0,1 diclorometa- no/metanol/amoníaco a 20 %).
Dessa maneira, são obtidos 2,052 g de composto desejado.
Rendimento: 69,14 % De maneira análoga àquela descrita anteriormente, prepararam- se os seguintes compostos: 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofurano-5- carboxilato de metila (Exemplo 2).
Rendimento: 84,4 % 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofurano-5- carboxilato de isopropila (Exemplo 3).
Rendimento: 87 % Exemplo 4 Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil1benzoin-1 -benzofurano- 5-carboxilato de etila Introduzem-se 1,997 g (3,74 mmoles) de 2-butil-6-metil-3-[4-[3- (dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de etila na quanti- dade necessária de etanol absoluto para se obter uma dissolução total.
Acrescentam-se, então 0,337 g (1 equivalente) de ácido oxálico. Concentra- se a seco e tritura-se no éter dietílico. Enxágua-se e seca-se.
Dessa maneira, obtém-se 2 g de oxalato desejado.
Rendimento: 85,7 % P.F.: 158-160°C.
De maneira análoga àquela descrita anteriormente, prepararam- se os compostos abaixo: Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 - benzofurano-5-carboxilato de metila (Exemplo 5) Rendimento: 83,8 % P.F. 164-166°C
Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 - benzofurano-5-carboxilato de isopropila (Exemplo 6) Rendimento: 85 % P.F.: 104-106°C
Exemplo 7 Fumarato de 2-butil-3-f4í3(dibutilamino)propinbenzoil1-1 -benzofurano-5- carboxilato de isopropila Introduzem-se em 300 ml de acetonitrila, 14,67 g (aproximada- mente 30 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-5- carboxilato de isopropila, 11,72 g (3 equivalentes) de dibutilamina, 4,53 g (1 equivalente) de iodeto de sódio e 12,63 g (3 equivalentes) de carbonato de potássio.
Leva-se ao refluxo, durante 18 horas, depois se evapora. Reto- ma-se no éter dietílico e lava-se, em seguida, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se, em seguida, por cromatografia so- bre sílica (eluente: diclorometano/ metanol/amoníaco 100/3/0,2), o que for- nece 11,50 g (rendimento: 72 % ) de composto desejado sob a forma de base livre.
Dissolve-se, então, 0,533 g de produto básico assim obtido, em 20 ml de acetona e acrescenta-se 0,116 g (1 equivalente) de ácido fumárico.
Evapora-se e retoma-se no éter dietílico. Filtra-se e seca-se sob vácuo. Des- sa maneira, obtém-se o fumarato desejado. P.F.: 132-134°C.
De maneira análoga àquela descrita anteriormente, preparam-se os seguintes compostos: Oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofu- rano-5-carboxilato de isopropila (Exemplo 8).
P.F.: 131-133°C
Oxalato de 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(butilamino)propil]benzoil]-1 - benzofurano-5-carboxilato de isopropila (Exemplo 9) Espectro R.M.N. (ressonância magnética nuclear) (200 MHz) Solvente: DMSO (dimetilsulfóxido) a 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 a 1,7; maciço; 20H, 4 CH3, 4 CH2 1,85; múltiplo; 2H CH2 2,6; singular; 3H-CH3 2,6 a 3; maciço; 8H, 2Ch2,2NCh2 5; septuplo; 1H, OCH
6,1; singular ampliado; 2COOH, DOH 7,2 a 7,9; maciço; 6H, 1H aromático.
Exemplo 10 2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil1benzoil1-1 -benzofurano-5-carboxilato de metila Em 100 ml de acetonitrila, introduzem-se 5 g (0,01 mol) de 2- butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metila, 2,58 g (0,02 mol) de dibutilamina, 1,5 g (0,01 mol) de iodeto de sódio e 4,18 g (3 equivalentes) de carbonato de potássio. Leva-se ao refluxo durante aproxi- madamente 20 horas, extrai-se como éter dietílico e lava-se duas vezes com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se, em seguida, por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano / metanol / amoníaco 98/2/0,1).
Dessa maneira, são obtidos 4 g de composto desejado.
Rendimento: 79 % Exemplo 11 Cloridrato do ácido 2-butil-3-í4-[3-(dibutilamino)propinbenzoil1-1-benzofurano -5-carboxílico Mantém-se sob agitação, à temperatura ambiente, e durante 4 horas, um meio reacional de 4 g de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]ben- zoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de metila, 0,632 g (2 equivalentes) de hi- dróxido de sódio, 66 ml de dioxano, 13 ml de água e 13 ml de metanol. Eva- pora-se, retoma-se na água e acrescenta-se o ácido clorídrico diluído até pH = 4. Extrai-se com clorofórmio e lava-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio.
Purifica-se, então, por cromatografia sobre sílica (eluente: diclo- rometano/metanol 95/5) para dar 2,3 g (rendimento: 59,2 %) do composto desejado.
Dissolvem-se, então, no acetato de etila 2,3 g do composto, as- sim obtido e acrescenta-se gota a gota uma mistura de ácido clorídrico no acetato de etila e isto até pH ácido. Evapora-se o acetato de etila, retoma-se no éter dietílico e filtra-se o precipitado.
Dessa maneira, obtêm-se 2,18 g do cloridrato desejado.
Rendimento: 88,2 % P.F.: 147-149°C.
Utilizando-se o mesmo processo que anteriormente, prepara- çãou-se o seguinte composto: Oxalato do ácido 2-butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]ben- zoil]-1-benzofurano-5-carboxílico (Exemplo 12). P.F.: 138°C.
Exemplo 13 Cloridrato de 2-butil-3-[4-f3-(dibutilamino)propil1benzoil1-1 -benzofurano-5- carboxamida Dissolveram-se 3,5 g (7,1 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3- (dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico em 50 ml de 1,2- dicloroetano. Acrescentam-se em seguida, 10 ml de cloreto de tionila e leva- se ao refluxo durante 3 horas. Evapora-se para se obter um produto bruto que se retoma de novo em 50 ml de dicloroetano contendo 10 ml de amoní- aco.
Mantém-se o meio reacional à temperatura ambiente durante 15 horas, depois se evapora. Retoma-se com o éter dietílico, depois lava-se com a água, depois com uma solução de cloreto de sódio.
Purifica-se, em seguida, por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco 95/5/0,1) , o que fornece 1,9 g (rendimen- to: 54 %) desse composto desejado sob a forma de base livre.
Dissolve-se, em seguida, no éter dietílico, 1,9 g (3,9 mmoles) do composto básico assim obtido, acrescenta-se uma solução de cloreto de hidrogênio no éter dietílico e evapora-se.
Dessa maneira, obtêm-se ,16 g de cloridrato desejado sob a forma de um pó amorfo.
Rendimento: 78 % espectro R.M.N. (200 MHz) Solvente DMSO a 2,5 ppm DOH a 3,33 ppm δ (ppm): 0,7; triplo; 3H, CH3 0,8; triplo; 6H, 2CH3 1,2; múltiplo; 6H, 3CH2 1,5; múltiplo; 6H, 3 CH2 1,95; múltiplo; 2H, CH2 2,7; triplo; 4H, 2CH2 2,9; múltiplo; 6H, 3NCH2 7 a 8; maciço; 9H, CO NH2,7H aromático 10,2; singular ampliado; 1H, NH+ Exemplo 14 Oxalato de 2-butil-3-í4-í3-(dibutilamino)propiHbenzoiH-N.N-dimetil-1-benzofu- rano-5-carboxamida Dissolvem-se 2,8 g (5,3 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3-(dibuti- lamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico em 50 ml de dicloroetano.
Acrescentam-se 10 ml de cloreto de tionila e leva-se ao refluxo durante 3 horas.
Evapora-se, retoma-se o cloreto de acila formado em 40 ml de diclorometano e satura-se a 5°C com gás de dimetilamina. Agita-se à tempe- ratura ambiente durante 15 horas e retoma-se na água. Decanta-se e extrai- se com diclorometano. Lava-se, em seguida, com água e com uma solução de cloreto de sódio, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluen- te: diclorometano/metanol/amoníaco 98/2/0,2), o que fornece 2 g (rendi- mento: 68 %) de composto desejado sob a forma de base livre.
Dissolve-se, então, no etanol absoluto, 1,82 g (3,3 mmoles) do composto básico assim obtido e acrescenta-se 0,296 g (3,3 mmoles) de áci- do oxálico dissolvido no etanol absoluto. Evapora-se e cristaliza-se no éter dietílico. Filtra-se, em seguida, depois seca-se sob vácuo.
Dessa maneira, é obtido 1,65 g de oxalato desejado.
Rendimento: 78 % P.F.: 77-79°C.
Exemplo 15 2-Butil-3-í4-(2-aminoetil)benzoiN-1-benzofurano-5-carboxilatode metila A. 2-Butil-3-[4-(2-azidoeti0benzoil1-1-benzofurano-5-carboxilato de metila Introduzem-se, em 10 ml de acetonitrila contendo 20 ml de N,N- dimetilformamida, 1,99 g (5 mmoles) de 2-butil-3-[4-(2-cloroetil)benzoil]-1- benzofurano-5-carboxilato de metila, 0,650 g (10 mmoles), de azido de sódio e 0,180 g (aproximadamente 0,5 mmol) de iodeto de tetrabutilamônio.
Leva-se ao refluxo durante 20 horas, depois se dilui na água.
Extrai-se com o éter dietílico e lava-se duas a três vezes com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se, então, por cro- matografia sobre sílica, utilizando o diclorometano como eluente.
Dessa maneira, obtém-se 1,80 g de composto desejado.
Rendimento: 89 % P.F.: 60-62°C B. 2-Butil-3-f4-(2-aminoetinbenzoil1-1-benzofurano-5-carboxilato de metila Dissolve-se, em 15 ml de tetra-hidrofurano, 1,37 g (aproximada- mente 3,4 mmoles) do composto obtido no parágrafo precedente. Resfria-se por uma mistura gelo/água e acrescenta-se, por frações, 0,89 g de trife- nilfosfina. Retira-se o banho gelado e agita-se à temperatura ambiente du- rante 3 horas. Acrescenta-se 1 ml de água e agita-se à temperatura ambi- ente, durante 16 horas. Evapora-se, retoma-se com o éter dietílico e lava-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se, em seguida, por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano / metanol / amoníaco 100/7/0,5).
Dessa maneira, obtém-se 1,17 g de composto desejado.
Rendimento: 91 % Exemplo 16 2-Butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil1benzoil1-1-benzofurano-5-carboxilato de metila Sob argônio, dissolve-se, em 40 ml de diclorometano, 1,12 g (aproximadamente 3 mmoles) de 2-butil-3-[4-(2-aminoetil)benzoil]-1-benzofu- rano-5-carboxilato de metila e 0,648 g (aproximadamente 9 mmoles) de butil- raldeído. Acrescenta-se em uma vez 1,91 g (9 mmoles) de triacetoxiborohi- dreto de sódio e agita-se à temperatura ambiente, durante 18 horas. Evapo- ra-se e retoma-se com o éter dietílico. Lava-se, em seguida, com uma solu- ção de bicarbonato sódico, com água e finalmente com uma solução satura- da de cloreto de sódio.
Purifica-se, então, por cromatografia sobre sílica (eluente: diclo- rometano/metanol/amoníaco 100/2,5/0,15).
Dessa maneira, obtém-se 1,016 g de produto desejado.
Rendimento: 69 % Exemplo 17 Ácido 2-butil-3-[4-í2-ídibutilamino)etil1benzoil1-1-benzofurano-5-carboxílico Em 300 ml de dioxano, introduzem-se 15,5 g (31,7 mmoles) de 2-butil-3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de me- tila, 60 ml de água e 60 ml de metanol.
Acrescentam-se, então, 22,59 de hidróxido de sódio e agita-se à temperatura ambiente, durante aproximadamente 20 horas, o que forma o composto desejado sob a forma de sal sódico. Evapora-se, retoma-se na água e acidifica-se até pH = 5-6 com o ácido clorídrico diluído. Extrai-se com o acetato de etila e lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 18 g de composto desejado sob a fo- ram bruta.
Exemplo 18 Oxalato de 2-butil-3-í4-[2-(dibutilamino)etil1benzoil1-1 -benzofurano-5-carboxilato de isopropila Em 50 ml de dicloroetano, introduzem-se 3,33 g de ácido 2-butil- 3-[4-[2-(dibutilamino)etil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico e 5 ml de clo- reto de tionila. Leva-se ao refluxo durante 2 horas e evapora-se. Retoma-se no éter dietílico e evapora-se de novo.
Retoma-se o resíduo em 50 ml de isopropanol e leva-se ao re- fluxo durante 16 horas. Evapora-se e retoma-se em uma solução de bicar- bonato sódico. Extrai-se com éter dietílico e purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco 100/2/0,1), o que for- nece 1,63 g (rendimento: 53,5 %) de composto desejado sob a forma básica.
Introduz-se, então, na acetona 1,58 g do composto básico assim obtido, assim como 0,270 g de ácido oxálico. Evapora-se, retoma-se no éter dietílico e filtra-se. Seca-se, então, sob vácuo.
Dessa maneira, obtém-se 1,29 g de oxalato desejado.
Rendimento: 68,5 %.
P.F.: 148-151°C
Exemplo 19 Oxalato de 2-butil-3-í4-[3-(dibutilamino1propil1benzoil1-1-benzofurano-5- carboxilato de isobutila Em 30 ml de dicloroetano, dissolve-se 1,58 g (3 mmoles) de áci- do 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico e acrescentam-se 6 ml de cloreto de tionila. Leva-se ao refluxo, durante 3 ho- ras, evapora-se e retoma-se três vezes no éter dietílico.
Retoma-se de novo o produto bruto obtido em 30 ml de isobuta- nol e leva-se ao refluxo durante 15 horas. Evapora-se e retoma-se com o éter dietílico. Lava-se com uma solução diluída de carbonato de potássio, com água e finalmente com uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano / metanol / amoníaco 96/4/0,1), o que fornece o composto desejado sob a forma de base.
Dissolve-se, então, no etanol absoluto, 1,5 g (2,6 mmoles) do composto básico assim obtido e acrescenta-se 0,231 g de ácido oxálico no etanol absoluto.
Evapora-se e retoma-se no éter dietílico. Filtra-se em seguida e seca-se sob vácuo. Dessa maneira, obtém-se 1,22 g de oxalato desejado.
Rendimento: 73 % P.F.: 105-107°C.
Exemplo 20 Oxalato de 2-butil-3-f4-í3-(dibutilamino)propinbenzoil1-1-benzofurano-5- carboxilato de ciclobutila Introduzem-se 3,21 g (65,3 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3- (dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxílico em 50 ml de tolue- no. Acrescentam-se então à temperatura ambiente 2 ml de cloreto de oxalila em 10 ml de tolueno.
Agita-se à temperatura ambiente, depois se aquece a 80°C, du- rante 2 horas. Concentra-se a seco e retoma-se no éter dietílico. Concentra- se de novo a seco e retoma-se o produto bruto obtido em 50 ml de dicloreta- no. Acrescentam-se então 0,518 g (71,8 mmoles) de ciclobutanol e 0,568 g (71,8 mmoles) de piridina.
Agita-se à temperatura ambiente, durante 72 horas, concentra- se a seco e retoma-se como acetato de etila. Lava-se com água e uma solu- ção de cloreto de sódio, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco 97/3/0,1), que fornece 1,409 g (rendimento: 39,5 %) de composto desejado sob a forma de base.
Acrescenta-se então 1,335 g (24,5 mmoles) de composto básico assim formado na quantidade necessária de metanol para se obter uma dis- solução total, depois se adiciona 0,220 g (24,5 mmoles) de ácido oxálico.
Concentra-se a seco e tritura-se no éter dietílico. Enxágua-se e seca-se.
Dessa maneira, obtém-se 1,409 g de composto desejado.
Rendimento: 90,45 % P.F.: 134-137°C.
Exemplo 21 Oxalato de 2-butil-3-[4-f3-(dibutilamino)propil1benzoill-1-benzofurano-7- carboxilato de isopropila A. 3-Hidróxi-2-metóxi-benzaldeído Introduzem-se 13,08 g (0,39 mol) de hidreto de sódio em 300 ml de dimetilsulfóxido, depois acrescentam-se 54 g (0,39 mol) de 2,3-dihidróxi- benzaldeído. Mantém-se o meio reacional durante 1 hora à temperatura am- biente, depois acrescentam-se, gota a gota, 55,35 g (26,3 ml; 0,39 mol) de iodeto de metila em 60 ml de dimetilsulfóxido. Mantém-se durante 18 horas à temperatura ambiente, depois dilui-se com água. Acrescenta-se ácido clorí- drico, extrai-se como acetato de etila e lava-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (elu- ente: diclorometano/acetato de etila 97/3).
Dessa maneira, obtêm-se 27,69 g de produto desejado. P.F.: 116°C. B. 2-Metóxi-3-trifluorometano-sulfonilóxi-benzaldeído Dissolvem-se 27,69 g (0,182 mol) de 3-hidróxi-2-metóxi-benzal- deído em 290 ml de diclorometano e acrescentam-se 16 g (0,2 mol) de piri- dina. A uma temperatura de 0 a 5°C, adicionam-se em seguida 56,42 g (33,65 ml; 0,2 mole) de anidrido trifluorometano-sulfônico em 290 ml de di- clorometano. Deixa-se o meio reacional voltar à temperatura ambiente e mantém-o durante 2 horas. Evapora-se e extrai-se com o éter dietílico. Lava- se com água, ácido clorídrico diluído, água, uma solução de hidrogenocar- bonato sódico, água e uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se em se- guida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/hexano 90/10).
Dessa maneira, obtêm-se 45,1 g de produto desejado.
Rendimento 87 %. C. 2-Metóxi-3-(hexin-1-in-benzaldeído Em 426 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, dissolvem-se 45 g (0,158 mol) de 2-metóxi-3-trifluormetano-sulfonilóxi-benzaldeído e 26 g (36,36 ml; 0,317 mol) de 1-hexina. Acrescentam-se 79,58 g (109,6 ml; 0,788 mol) de trietilamina e 5,53 g (0,0079 mol) de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio. Aque- ce-se o meio reacional a 90°C, durante 2 horas, dilui-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico e extrai-se com o éter dietílico. Lava-se com água e uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/hexano 5/5).
Dessa maneira, obtêm-se 22,4 g de produto desejado.
Rendimento: 65 %. D. 2-Metóxi-3-(hexin-1-il)-benzoato de metila Dissolvem-se 20 g (0,092 mol) de 2-metóxi-3-(hexin-1-il)- benzaldeído em 840 ml de metanol e acrescentam-se 23,99 de cianeto de sódio, assim como 9,24 ml de ácido acético e 187,8 g de óxido manganoso.
Mantém-se o meio reacional à temperatura ambiente durante 18 horas, filtra- se e evapora-se. Extrai-se com acetato de etila e lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 20 g de composto desejado.
Rendimento: 88 %. E. 2-Butil-1-benzofurano-7-carboxilato de metila Dissolvem-se 16,57 g (0,0673 mol) de 2-metóxi-3-(hexin-1-il)- benzoato de metila em 500 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e acrescentam-se 8,56 g (0,2 mol) de cloreto de lítio. Leva-se ao refluxo durante 18 horas, de- pois dilui-se com água. Acrescenta-se uma solução de hidrogenossulfato de potássio e extrai-se com acetato de etila. Lava-se em seguida com água e com uma solução de cloreto de sódio, o que fornece 16,51 g de uma mistura de composto desejado e de ácido 2-butil-1-benzofurano-7-carboxílico.
Em 300 ml de metanol, dissolvem-se então 17,5 g (0,078 mol) da mistura obtida anteriormente e acrescentam-se 5 ml de ácido sulfúrico.
Leva-se ao refluxo durante 5 horas e evapora-se. Extrai-se com acetato de etila e lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/hexano 6/4).
Dessa maneira, obtêm-se 13,24 g de composto desejado.
Rendimento: 73 %. F. 2-butil-3-í4-(3-bromopirinbenzoin-1-benzofurano-7-carboxilato de metila Introduzem-se 5,29 g (0,0326 mol) de cloreto férrico em 122 ml de 1,2-dicloretano depois, à temperatura inferior ou igual a 15°C, 5,05 g (0,0217 mol) de 2-butil-1-benzofurano-7-carboxilato de metila em 61 ml de 1,2-dicloretano. Acrescentam-se, em seguida, 8,2 g (0,0326 mol) de cloreto de 4-(3-bromopropil) benzoíla em 61 ml de 1,2-dicloretano e se mantém à temperatura ambiente durante 18 horas. Derrama-se sobre uma mistura gelo/água e se extrai com diclorometano. Lava-se com água, ácido clorídrico diluído, água, uma solução de hidrogenocarbonato sódico, com água e fi- nalmente com uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se em se- guida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 7,95 g de composto desejado.
Rendimento: 82 %. G. Ácido 2-butil-3-f4-(3-bromopropih benzoill-1-benzofurano-7- carboxílico Dissolvem-se 9,26 g (0,0207 mol) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil) benzoil]-1-benzofurano-7-carboxilato de metila em 168 ml de dioxano e acrescentam-se 1,65 g (0,0414 mol) de hidróxido de sódio em 39 ml de água. Acrescentam-se 39 ml de metanol e mantém-se à temperatura ambi- ente durante 15 horas. Evapora-se e retoma-se no ácido clorídrico até pH = 1. Extrai-se com o acetato de etila e lava-se inicialmente com água até pH = 7, em seguida com uma solução de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 8,39 g de composto desejado.
Rendimento: 94 %. H. 2-Butil-3-í4-(3-bromopropinbenzoil1-1-benzofurano-7-carboxilato de isopropila Em 100 ml de tolueno, dissolvem-se 8,39 g (0,0193 mol) de áci- do 2-butil-3-[4-(3-bromopropil) benzoil]-1-benzofurano-7-carboxílico e acres- centam-se, à temperatura ambiente, 6,5 ml de cloreto de oxalila em 20 ml de tolueno. Leva-se ao refluxo durante 2 horas, depois se evapora. Retoma-se o resíduo em 100 ml de isopropanol, reflui-se durante 15 horas, depois se evapora. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica(eluente: di- clorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 4,7 g de composto desejado.
Rendimento: 51 %. I. Oxalato de 2-butil-3-í4-í3-(dibutilamino)propinbenzoil1-1 -benzo- furano-7- carboxilato de isopropila Em 80 ml de acetonitrila, dissolvem-se 4,5 g (0,0095 mol) de 2- butil-3-[4-(3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-7-carboxilato de isopropila.
Acrescentam-se então 3,68 g (0,0285 mol) de dibutilamina, depois 1,42 g (0,0095 mol) de iodeto de sódio e 3,94 g (0,0285 mol) de carbonato de po- tássio. Leva-se ao refluxo durante 15 horas, depois se evapora. Extrai-se como éter dietílico e lava-se com água e uma solução de cloreto de sódio.
Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometa- no/metanol/amoníaco 100/3/0,2), o que fornece 2,91 g do composto deseja- do sob a forma de base livre (rendimento: 57 %).
No etanol absoluto, dissolvem-se então 2,91 g (0,00545 mol) do composto básico assim obtido, depois se acrescenta uma solução de 0,490 g (0,00545 mol) de ácido oxálico no etanol absoluto. Evapora-se, retoma-se no éter dietílico e deixa-se cristalizar. Filtra-se e seca-se.
Dessa maneira, obtêm-se 2,645 g do composto desejado.
Rendimento: 78 % P.F.: 118- 119°C
Exemplo 22 Oxalato de 2-butil-3-f4-f3-ídibutilamino)propil1benzoil1-1-benzofurano-6- car- boxilato de isopropila A. 3-Metóxi-4-trifluorometano-sulfonilóxi-benzoato de isopropila Em 20 ml de diclorometano, introduzem-se 2,1 g (0,01 mol) de 3- metóxi-4-hidróxi-benzoato de isopropila e 0,3 g (1,1 equivalente) de piridina.
Acrescenta-se então, gota a gota, entre 0 e 5°C, uma solução de 3,1 g (1,1 equivalente) de anidrido trifluorometano-sulfônico em 10 ml de diclorometa- no. Deixa-se voltar à temperatura ambiente, agita-se durante 0,5 h a essa temperatura e evapora-se. Extrai-se com o acetato de etila e lava-se com água, ácido clorídrico diluído, uma solução de bicarbonato sódico, água e, enfim, uma solução saturada de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 3,22 g de composto desejado.
Rendimento: 94 %. B. 3-Metóxi-4-(hexin-1-il)-benzoato de isopropila.
Em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, introduzem-se 3,18 g (9,3 mmoles) de composto obtido na etapa precedente, 1,52 g (2 equivalentes) de 1-hexina, 6,5 ml (aproximadamente 5 equivalentes) de trietilamina e O, 325 g (0,05 equivalente) de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio. Aquece-se a 90°C, durante 2 horas, dilui-se com água e acrescenta-se ácido clorídrico diluído. Extrai-se com o éter dietílico e lava-se com água e uma solução sa- turada de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/heptano 1/1).
Dessa maneira, é obtido 1,35 g de composto desejado.
Rendimento: 53 %. C. Ácido 2-butil-1 -benzofurano-6-carboxílico Introduzem-se 9,62 g (35 mmoles) de composto obtido na etapa precedente em 200 ml de diclorometano e resfriam-se a aproximadamente - 70°C. Acrescentam-se então 70 ml (2 equivalentes) de uma solução de tri- brometo de boro 1M no diclorometano. Deixa-se voltar à temperatura ambi- ente e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Resfria-se por meio de uma mistura gelo/água e hidrolisa-se. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol 100/3).
Dessa maneira, obtêm-se 2,5 g de composto desejado.
Rendimento: 32,7 % P. F.: 102-104Χ D. 2-Butil-1-benzofurano-6-carboxilato de metila Introduzem-se 2,5 g de composto obtido na etapa precedente em 80 ml de metanol e acrescentam-se 1 ml de ácido sulfúrico concentrado.
Leva-se ao refluxo durante 6 horas e evapora-se. Extrai-se como éter dietíli- co e lava-se com água, uma solução de bicarbonato sódico, água e uma solução saturada de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 2,60 g de composto desejado.
Rendimento: 98 %. E. 2-Butil-3-[4-(3-bromopropihbenzoil1-1-benzofurano-6- carbo- xilato de metila Introduzem-se 7,30 g (1,5 equivalente) de cloreto férrico em 70 ml de diclorometano. Acrescentam-se, então, a uma temperatura inferior ou igual a 15°C, 6,96 g (0,03 mol) de 2-butil-1-benzofurano-6-carboxilato de metila dissolvidos em 30 ml de diclorometano, depois, nas mesmas condi- ções, 11,77 g (1,5 equivalente) de cloreto de 4-(3-bromopropil)benzoíla dis- solvidos em 30 ml de diclorometano. Agita-se à temperatura ambiente du- rante 18 horas, depois se derrama sobre uma mistura gelo/água. Extrai-se com diclorometano e lava-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: di- clorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 7,60 g de composto desejado.
Rendimento: 55,4 % F. Ácido 2-butil-3-f4-(3-bromopropil)benzoin-1-benzofurano-6- carboxílico Em uma mistura de 100 ml de dioxano, 30 ml de metanol e 30 ml de água, dissolvem-se 7,27 g (aproximadamente 16 mmoles) de 2-butil-3-[4- (3-bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxilato de metila e 1,28 g (2 equivalentes) de hidróxido de sódio. Agita-se durante 8 horas, à temperatura ambiente, evapora-se e retoma-se na água. Acidifica-se até pH = 1 a 2 e extrai-se como acetato de etila. Lava-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtém-se o composto desejado que se utiliza sob a forma bruta. G. 2-Butil-3-l4-(3-bromopropil)benzoil1-1-benzofurano-6-carboxilato de isopropila Em 100 ml de tolueno, dissolve-se o ácido 2-butil-3-[4-(3- bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxílico obtido sob forma bruta na etapa precedente, depois acrescentam-se, gota a gota, 4,5 ml de cloreto de oxalila em 15 ml de tolueno. Aquece-se o meio reacional a 80°C durante 2 horas, depois evapora-se. Retoma-se em 100 ml de isopropanol e leva-se ao refluxo durante 2 horas. Evapora-se, retoma-se na água e extrai-se com éter dietílico. Lava-se em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio e purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 5,47 g de composto desejado.
Rendimento: 77,6 % H. Oxalato de 2-butil-3-f4-f3-(dibutilamino1propil1benzoin-1- benzofurano-6- carboxilato de isopropila Em 50 ml de acetonitrila, dissolvem-se 2,7 g (aproximadamente 6 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-(bromopropil)benzoil]-1-benzofurano-6-carboxilato de isopropila, 2,66 g (3 equivalentes) de dibutilamina, 1,03 g (1 equivalente) de iodeto de sódio e 2,87 g (3 equivalentes) de carbonato de potássio. Leva- se o meio reacional ao refluxo, durante 40 horas, evapora-se e retoma-se na água. Extrai-se com o éter dietílico e lava-se com água e uma solução satu- rada de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco 100/2,5/0,2), o que fornece 2,35 g (rendimento: 73,5 % de composto desejado sob a forma básica. Mistura-se em seguida na acetona 2,23g de composto básica assim obtido e 0,376 g de ácido oxálico. Evapora-se, retoma-se no éter dietílico, filtra-se e seca-se sob vácuo.
Dessa maneira, obtêm-se 2,15 g de composto desejado.
Rendimento: 82,5 % P.F.: 104- 105°C
Exemplo 23 Oxalato de 2-butil-3-í4-í3-(dibutilamino)propil1benzoil1-1-benzofurano-4- car- boxilato de isopropila A. 2-Hidróxi-3-metóxi-benzoato de metila Introduzem-se 25,5 g (0,152 mol) de ácido 2-hidróxi-3-metóxi- benzóico em 250 ml de metanol, contendo 1 ml de ácido sulfúrico. Leva-se o conjunto ao refluxo, durante 4 dias, concentra-se a seco, depois se extrai como acetato de etila. Lava-se em seguida com água, uma solução de car- bonato de sódio a 10 %, água e uma solução de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 25,2 g de composto desejado.
Rendimento: 91,2 % P.F.: 68 - 69°C B. 2-Trifluorometano-sulfonilóxi-3-metóxi-benzoato de metila Introduzem-se em 200 ml de diclorometano 25 g (0,137 mol) de composto obtido na etapa precedente e acrescentam-se 11,93 g (0,151 mol) de piridina. Adiciona-se então, a uma temperatura de 0 a 5°C, uma mistura de 42,6 g (0,151 mol) de anidrido tríflico em 200 ml de diclorometano. Agita- se à temperatura ambiente durante 3 horas, concentra-se a seco e extrai-se ao éter dietílico. Lava-se então com água, ácido clorídrico diluído, água, uma solução diluída de bicarbonato sódico, água e uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometa- no/heptano 5/5).
Dessa maneira, obtêm-se 19,36 g de composto desejado.
Rendimento: 54,9 % C. 2-(Hexin-1-iD-3-metóxi-benzoato de metila Introduzem-se 19,26 g (74,9 mmoles) de composto obtido na etapa precedente em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, depois se acrescen- tam 12,3 g (16,85 ml; 149,7 mmoles) de 1-hexeno, 37,94 g (52,2 ml; 375 mmoles) de trietilamina e 2,62 g (3,74 mmoles), de dicloro bis-(trifenilfosfina) paládio. Aquece-se a 90°C, durante 3 horas, dilui-se então com água e ex- trai-se como éter dietílico. Lava-se então com água e extrai-se como éter dietílico. Lava-se então com ácido clorídrico diluído, água e uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/heptano 5/5, depois diclorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 6,1 g de composto desejado.
Rendimento: 33,1 %. D. 2-Butil-1-benzofurano-4-carboxilato de metila Introduzem-se 5,45 g (22,1 mmoles) de composto obtido na eta- pa precedente, em 100 ml de diclorometano. A uma temperatura de aproxi- madamente -5°C, acrescentam-se então 44,5 ml de uma solução molar de tribrometo de bromo em diclorometano. Agita-se à temperatura ambiente, durante 4 horas, depois se acrescenta água com precaução, mantendo a temperatura inferior a 30°C. Extrai-se em seguida com diclorometano e puri- fica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 2 g do composto desejado.
Rendimento: 39 %. E. 2-Butil-3-f4-r3-bromopropiHbenzoin-1-benzofurano-4-carboxilato de metila Introduzem-se 5,23 g (32,2 mmoles) de cloreto férrico em 150 ml de 1,2-dicloretano, depois se acrescenta, gota a gota, e a uma temperatura inferior a 15°C, uma solução de 5,0 g (21,5 mmoles) de 2-butil-1- benzofurano-4-carboxilato de metila em 50 ml de 1,2-dicloretano. Adiciona- se então, gota a gota e a uma temperatura inferior a 15°C, uma solução de 8,45 g (32,2 mmoles) de cloreto de 4-(3-bromopropil)benzoíla em 50 ml de 1,2-dicloretano e agita-se o meio reacional durante 18 horas à temperatura ambiente. Derrama-se sobre uma mistura água/gelo e extrai-se com diclo- rometano. Lava-se com água até neutralidade, depois com uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se então por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 7,4 g de composto desejado.
Rendimento: 75,3 %. F. 2-Butil-3-f4-r3-(dibutilamino)propil1benzoin-1-benzofurano-4- carboxilato de metila Introduzem-se 7,4 g (16,2 mmoles) de 2-butil-3-[4-(3-bromopropil) benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato de metila em 200 ml de acetonitrila, depois se acrescentam 2,3 g (17,8 mmoles) de dibutilamina, 2,67 g (17,8 mmoles) de iodeto de sódio e 4,48 g (32,4 mmoles) de carbonato de potás- sio. Leva-se o meio reacional ao refluxo, durante 18 horas, concentra-se e extrai-se como éter dietílico. Lava-se com água e com uma solução de clo- reto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco 97/3/0,1).
Dessa maneira, obtêm-se 5,24 g de composto desejado.
Rendimento: 63,96 %. G. Ácido 2-butil-3-í4-í3-(dibutilamino)propinbenzoin-1-benzofurano- 4-carboxílico Introduzem-se 5,24 g (10,36 mmoles) de 2-butil-3-[4-[3-(dibutila- mino)propil]benzoil]-1-benzofurano-4-carboxilato de metila em uma mistura de 60 ml de dioxano e de 10 ml de metanol. Acrescenta-se então 0,829 g (20,72 mmoles) de hidróxido de sódio e 10 ml de água. Agita-se à tempera- tura ambiente, durante 18 horas, concentra-se a seco e retoma-se na água.
Acidifica-se com o ácido clorídrico diluído até pH = 6 e extrai-se com o ace- tato de etila. Lava-se então com água e uma solução de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 4,48 g de composto desejado.
Rendimento: 88 %. H. Oxalato de 2-butil-3-í4-f3-(dibutilamino)propil1benzoil1-1- benzofurano-4-carboxilato de isopropila Introduzem-se 4,48 g (9,11 mmoles) de ácido 2-butil-3-[4-[3- (dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofurano-4-carboxílico em 50 ml de tolue- no, depois acrescenta-se uma solução de 4,5 ml de cloreto de oxalila em 20 ml de tolueno. Agita-se o meio reacional à temperatura ambiente, depois se leva a 80°C, durante 2 horas. Concentra-se a seco, retoma-se no éter dietíli- co e concentra-se. Introduz-se então em 300 ml de isopropanol o cloreto de acila assim formado e leva-se o meio reacional ao refluxo, durante 48 horas.
Concentra-se a seco e extrai-se com o éter dietílico. Lava-se então, com a água, uma solução de hidrogenocarbonato sódico, água e uma solução satu- rada de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol/amoníaco 97/3/0,1), o que fornece 1,183 g (rendimento: 24,3 %) de composto desejado sob a forma de base livre.
Dissolve-se então no metanol 1,137 g (2,13 mmoles) de com- posto básico assim obtido e acrescenta-se 0,192 g (1 equivalente) de ácido oxálico. Concentra-se a seco, tritura-se no éter dietílico, enxágua-se e seca-se.
Dessa maneira, obtém-se 1,094 g de composto desejado.
Rendimento: 80 % P.F.: 120- 122°C.
Exemplo 24 Oxalato de 2-butil-3-[4-[4-(dibutilamino)butinbenzoil1-1 -benzofurano-5-carbo- xilato de isopropila A. 1 -Cloro-4-(4-acetilfeni0butano Em um balão tricol, introduzem-se 58 ml de diclorometano, de- pois se acrescentam 16,21 g (0,122 mol) de cloreto de alumínio e 9,8 g (0,125 mol) de cloreto de acetila. Adicionam-se em seguida, gota a gota e a uma temperatura de 0 a 5°C, 20 g (0,118 mol) de 4-clorobutil-benzeno e 20,3 g (0,26 mol) de cloreto de acetila. Agita-se, durante 2 horas, em um banho de gelo, depois derrama-se o meio reacional sobre uma mistura gelo/água/ácido clorídrico. Agita-se durante 15 minutos, depois extrai-se com diclorometano. Lava-se em seguida com água até pH neutro, depois com cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 20,6 g de composto desejado.
Rendimento: 83 %. P.E.: 118 - 126°C sob 0,05 mm Hg. B. Ácido 4-í4-clorobutil)benzóico Dissolvem-se 32,2 g (0,8 mmol) de hidróxido de sódio em 252 ml de água e acrescentam-se 178 ml de dioxano. Adicionam-se em seguida, gota a gota e a 0°C, 15 ml (0,293 mol) de bromo, depois, entre -5°C e 0°C, acrescentam-se 20,6 g (0,097 mol) de composto obtido na etapa precedente.
Mantém-se o meio reacional a 0°C, durante 2 horas, depois acrescenta-se o ácido clorídrico até pH ácido. Extrai-se com diclorometano, depois lava-se com água e uma solução de cloreto de sódio. Cristaliza-se em seguida no éter dietílico.
Dessa maneira, obtêm-se 16,1 g de composto desejado.
Rendimento: 68 % C. Cloreto de 4-(4-clorobutinbenzoíla Dissolvem-se 14,65 g (0,0688 mol) de composto obtido na etapa precedente em 60 ml de 1,2-dicloretano. Acrescentam-se então 15 ml de cloreto de tionila, leva-se ao refluxo durante 3 horas e evapora-se.
Dessa maneira, obtêm-se 7,45 g de composto desejado.
Rendimento: 47 % P.E.: 129 - 130°C sob 0,05 mm Hg. D. 2-Butil-3-[4-f4-bromobutil)benzoíl1-1-benzofurano-5-carboxilato de metila Introduzem-se 5,23 g de cloreto férrico em 122 ml de 1,2- dicloretano e acrescentam-se, a uma temperatura inferior ou igual a 15°C, 7,45 g (0,0322 mol) de 2-butil-1-benzofurano-5-carboxilato de metila em 61 ml de 1,2-dicloretano. Adicionam-se em seguida 5 g (0,0217 mol) de com- posto obtido na etapa precedente em 61 ml de diclorometano. Mantém-se o meio reacional à temperatura ambiente durante 18 horas, depois se derrama sobre uma mistura gelo/água. Extrai-se com diclorometano, depois lava-se com água, ácido clorídrico diluído, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Purifica-se em se- guida por cromatografia sobre sílica (eluente: diclorometano).
Dessa maneira, obtêm-se 7 g de composto desejado.
Rendimento: 76 %. E. Ácido 2-butil-3-[4-í4-íbromobutil)benzoil1-1 -benzofurano-5- carboxílico Em 127 ml de dioxano, dissolvem-se 6,7 g (0,0157 mol) de com- posto obtido na etapa precedente e acrescenta-se 1,256 g (0,0314 mol) de hidróxido de sódio dissolvido em 30 ml de água. Acrescentam-se 30 ml de metanol e mantém o meio reacional à temperatura ambiente, durante 18 ho- ras. Evapora-se e acidifica-se com ácido clorídrico até pH = 2. Extrai-se com acetato de etila. Lava-se em seguida com água, depois uma solução satura- da de cloreto de sódio.
Dessa maneira, obtêm-se 7,06 g de composto desejado.
Rendimento: 100 %. F. 2-Butil-3-í4-í4-(bromobutil1benzoil1-1-benzofurano-5-carboxilato de isooropila Em 90 mL de tolueno, dissolvem-se 7,06g (0,0175 moles) do composto obtido na etapa precedente e adiciona-se, gota a gota, a tempe- ratura ambiente, 6 ml de cloreto oxálico dissolvido em 18 ml de tolueno. Co- loca-se sob refluxo e, em seguida, evapora-se. Recomeça-se em éter dietíli- co e evapora-se. Recomeça-se novamente em 100 mL de isopropanol e co- loca-se sob refluxo, Evapora-se e purifica-se por cromatografia em silício (eluente: diclorometano).
Desta maneira, obtém-se 3,94 g do composto desejado.
Rendimento: 50% G. Oxalato de 2-butil-3-[4-í4-(dibutilamino)butillbenzoin-1-benzo- furano-5-carboxilato de isopropila Em 80 ml de acetonitrila, dissolvem-se 3,7 g (0,0081 mol) de composto obtido na etapa precedente, depois acrescentam-se 3,14 g (0,0243 mol) de dibutilamina, 1,21 g (0,0081 mol) de iodeto de sódio e 3,36 g (0,0243 mol) de carbonato de potássio. Leva-se ao refluxo, depois se evapo- ra. Retoma-se no éter dietílico, depois se lava com água e uma solução de cloreto de sódio. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre sílica (elu- ente: diclorometano/metanol/amoníaco 98/2/0,1), o que fornece 2 g (rendi- mento: 45 %) de composto desejado sob a forma básica.
No etanol absoluto, dissolvem-se então 1,59 g (0,0029 mol) do composto básico assim obtido e acrescenta-se uma solução de 0,261 g (0,0029 mol) de ácido oxálico. Evapora-se e retoma-se no éter dietílico.
Cristaliza-se em seguida no éter dietílico.
Dessa maneira, obtém-se 1,55 g de composto desejado.
Rendimento: 84 % P.F.: 79 - 80°C
Exemplo 59 Oxalato de 2-butil-3-í4-í3-(dibutilaminofpropil1benzoinbenzofurano-5-ácido carboxílico metóxi-metil-amida A. Cloreto de ácido 3-[4-(3-Bromo-propin-benzoil1-2-butil- benzofurano-5-carboxílico Misturam-se 2,8 g de ácido 3-[4-(3-Bromo-propil)-benzoil]-2-butil- benzofurano-5-carboxílico, 2,8 ml de SOCI2 (cloreto de tionila) e 30 ml de DCM (diclorometano) que se leva ao refluxo, durante 3 horas. Evapora-se e retoma-se várias vezes ao éter para eliminar o SOCI2 em excesso. Evapora- se a seco.
Dessa maneira, obtêm-se 3 g do composto desejado. B. 3-f4-(3-Bromo-proDinbenzoil1-2-butil-benzofurano-5-ácido car- boxílico metóxi-metil-amida Acrescenta-se a frio 1,9 g de dimetil-hidroxilamina a 3 g do com- posto obtido na etapa A precedente em DCM. Acrescenta-se gota a gota 1,9 g de diisopropiletilamina (DIPEA) em DCM, em 20 minutos. Deixa-se voltar à temperatura ambiente. Evapora-se 0 DCM, depois se retoma com água e acetato de etila. Extrai-se três vezes ao acetato de etila, depois se lava duas vezes com água, depois com uma solução aquosa de NaCI. Seca-se sobre Na2S04, concentra-se, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (elu- ente: acetato de etila/DCM).
Dessa maneira, obtêm-se 2,2 g do composto desejado. C. 2-Butil-3-f4-(3-(dibutilamino-propil)-benzoil1-benzofurano-5- ácido carboxílico metóxi-metil-amida Misturam-se 2,2 g do composto obtido na etapa B precedente, 3 equivalentes molares de dibutilamina, 750 mg de iodeto de sódio, 2,3 g de carbonato de potássio e 50 ml de acetonitrila. Leva-se ao refluxo durante 16 horas. A reação não estando concluída, acrescenta-se um equivalente de dibutilamina (3 ml no total para essa reação) e deixa-se reagir 16 horas ao refluxo. Evapora-se a seco e retoma-se com água e éter. Extrai-se três ve- zes ao éter e lava-se com água e uma solução aquosa de NaCI saturada.
Seca-se sobre Na2S04 e concentra-se, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: acetato de etila/DCM, até 30 % de acetato de etila, de- pois: metanol/DCM).
Dessa maneira, obtém-se 1,977 g de composto desejado. E. Oxalato de 2-Butil-3-f4-(3-dibutilamino-propih-benzoilj- benzofurano-5-ácido carboxílico metóxi-metil-amida Mistura-se 1,977 g do composto obtido na etapa precedente C com um equivalente molar de ácido oxálico em metanol. Evapora-se em se- guida o metanol e tritura-se no éter. Filtra-se.
Dessa maneira, obtém-se 1,3 g do composto desejado.
Exemplo 74 Oxalato de 2-Butil-3-í4-(3-dibutilamino-2-hidróxi-propil)-benzoil1-benzofurano- 5-carboxilato de isopropila A. Ácido 3-(4-Alil-benzoin-2-butil-benzofurano-5-carboxílico Acrescenta-se 1,7 g de NaOH em pastilhas com 8,1 g de 3-(4- Alil-benzoil)-2-butil-benzofurano-5-carboxilato de metila em 40 ml de meta- nol, 200 ml de dioxano e 40 ml de água. Agita-se à temperatura ambiente, durante 24 horas. Neutraliza-se com pH 7 como ácido clorídrico concentra- do, depois se evapora. Acrescenta-se água e regenera-se o ácido com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com éter, lava-se com água, de- pois com uma solução aquosa de NaCI. Seca-se sobre Na2SC>4, depois se concentra.
Obtêm-se assim 7,5 g de produto bruto utilizado tal qual para etapa seguinte. B. 3-(4-Alil-benzoi0-2-butil-benzofuran-5-carboxilato de isopropila Acrescentam-se 7,5 ml de SOCI2 a 7,5 g do produto obtido na etapa A precedente em 100 ml de DCM. Aquece-se por 3 horas a 45°C, de- pois evapora-se. Retoma-se no éter, depois se evapora a seco. Acrescen- tam-se em seguida 150 ml de isopropanol e leva-se ao refluxo a 100°C, du- rante 2 horas. Evapora-se. Retoma-se na água e no DCM. Extrai-se ao DCM e lava-se com água. Seca-se sobre Na2SC>4, depois se concentra e se purifi- ca por cromatografia sobre sílica (eluente: hexano/DCM).
Dessa maneira, obtêm-se 5,55 g de produto B utilizado, tal qual para a etapa seguinte. C. 2-Butil-3-(4-oxiranilmetil-benzoil)-benzofurano-5-carboxilato de isopropila À temperatura ambiente, acrescentam-se 3,3 g de ácido 3- cloroperbenzóico a 5,55 g do produto obtido na etapa B precedente em 50 ml de DCM. Agita-se à temperatura ambiente, durante 16 horas. Acrescen- tam-se ainda 660 mg (20 %) de ácido 3-cloroperbenzóico e agita-se à tem- peratura ambiente, durante 60 horas. Filtra-se o insolúvel, depois se lava com água o filtrado. Seca-se sobre Na2S04, concentra-se, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: hexano/DCM).
Dessa maneira, obteve-se 1,5 g do composto desejado. D. 2-Butil-3-f4-(3-dibutilamino-2-hidróxi-propiD-benzoin-benzofurano- 51-carboxilato de isopropila Mistura-se 1,5 g do composto obtido na etapa C precedente com 1,5 g de dibutilamina e 30 ml de acetonitrila, que se leva a 60°C durante 60 horas. Evapora-se e coloca-se diretamente sobre coluna de sílica para puri- ficação (eluente: DCM/acetato de etila depois DCM/metanol).
Dessa maneira, obtêm-se 889 mg de composto desejado. E. Oxalato de 2-Butil-3-f4(3-dibutilamino-2-hidróxi-propih- benzoill-benzofurano-5-carboxilato de isopropila Dissolvem-se 134 mg de ácido oxálico e 899 mg do composto obtido na etapa precedente D no isopropanol. Mistura-se e evapora-se. Re- toma-se e tritura-se no éter. Filtra-se.
Dessa maneira, obtêm-se 771 mg de composto desejado.
Exemplo 89 Oxalato de 2-Butil-3-í4-(2-dibutilamino-2-etoximetin-benzoil1-benzofurano-5- carboxilato de isopropila A. 3-(4-Bromometil-benzoin-2-butil-benzofurano-5-carboxilato de metila A 25 g de ácido 4-bromometil-benzóico, acrescentam-se 60 ml de SOCI2 (cloreto de tionila) e 390 ml de DCM (diclorometano). Aquece-se a 50°C durante 4 horas e 30 minutos. Evapora-se e retoma-se ao éter dietílico.
Obtêm-se assim: 27,5 g de cloreto de ácido ao qual se acrescentam a frio 20 ml de SnCI4, 400 ml de EtCI2 (1,2-dicloroetano)e 14 g de 2-butil- benzofurano-5-carboxilato de metila. Aquece-se a 49°C, durante 18 horas.
Derrama-se sobre gelo. Extrai-se ao DCM três vezes. Lava-se com água e com NaHC03. Seca-se sobre Na2S04. Concentra-se, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: hexano/DCM).
Dessa maneira, obtêm-se 16,85 g de composto desejado. B. 2-Butil-3-f4-(2-cloro-etoximetil)-benzoil1-benzofurano-5-carbo- xilato de metila e 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetin-benzoin-benzo- furano-5-carboxilato de 2-cloroetila Misturam-se 3,5 g do composto obtido na etapa precedente A, 3,35 g de AgCI04 e 25 ml de 2-cloroetanol, que se aquece a 90°C, durante 1 hora. Acrescenta-se em seguida o DCM , depois se filtra. Lava-se com água, depois se seca sobre Na2S04. Concentra-se, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: hexano/DCM).
Obtêm-se assim 2,5 g de um produto do qual o composto dese- jado. C. Ácido 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetil)-benzoil1-benzofurano-5- carboxílico Misturam-se 2,5 g do produto obtido na etapa precedente B, 10 ml de metanol, 50 ml de dioxano, 10 ml de água e 466 mg de NaOH. Agita- se durante 16 horas à temperatura ambiente. Acrescenta-se água, depois se extraem as impurezas ao éter. Regenera-se o ácido com o ácido clorídrico concentrado até se obter um pH ácido. Extrai-se em seguida três vezes ao acetato de etila, lava-se com água, depois com uma solução aquosa de NaCI saturada. Seca-se sobre Na2S04, depois se concentra.
Dessa maneira, obtêm-se 2,2 g de composto desejado. D. 2-Butil-3-[4-(2-cloro-etoximetin-benzoin-benzofurano-5-carbo- xilato de isopropila Misturam-se 2,2 g do composto obtido na etapa precedente C, 3 ml de SOCI2,40 ml de DCM que se aquece a 45°C, durante 1 hora e 30 mi- nutos. Evapora-se, retoma-se no éter, depois se concentra a seco. Obtêm-se assim 2,1 g de produto que se mistura com 50 ml de isopropanol. Leva-se ao refluxo durante 2 horas, depois se evapora e purifica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: hexano/DCM).
Dessa maneira, obtém-se 1,68 g de composto desejado. E. 2-Butil-3-í4-(2-dibutilamino-etoximetil)-benzoil1-benzofurano-5- carboxilato de isopropila Mistura-se 1,68 g do composto obtido na etapa precedente D, 551 ml de iodeto de sódio, 1,85 ml de dibutilamina, 1,52 g de carbonato de potássio e 40 ml de acetonitrila. Aquece-se a 110°C, durante 48 horas. Re- toma-se na água e no acetato de etila. Extrai-se três vezes ao acetato de etila e lava-se com água. Seca-se sobre Na2S04, depois se concentra e pu- rifica-se por cromatografia sobre sílica (eluente: metanol/DCM).
Dessa maneira, obtém-se 1,6 g de composto desejado. F. Oxalato de 2-Butil-3-í4-(2-dibutilamino-etoximetih-benzoill- benzofurano-5-carboxilato de isopropila Mistura-se 1,6 g do composto obtido na etapa precedente E com 262 mg de ácido oxálico no metanol. Evapora-se o solvente, tritura-se no éter, depois se filtra.
Obtém-se 1,39 g de composto desejado.
Exemplo 97 Oxalato de -3-f4-(3-dibutilamino-propin-benzoill-2-(4-hidróxi-butil)-benzofurano- 5-carboxilato de isopropila A. terc-Butil-hex-5-inilóxi-difenil-silano Em 100 ml de DMF (N,N-dimetilformamida), 15,919 (0,162 mol) de Hex-5-in-1-ol e 24,27 g (0,356 mol) de imidazol, introduzem-se, à tempe- ratura ambiente, 49,1 g (0,178 mol) de cloreto de terc-Butil-difenil-silano em 100 ml de DMF. Agita-se à temperatura ambiente, durante 4 horas, depois se derrama na água e extrai-se ao acetato de etila seguido de uma lavagem com água.
Dessa maneira, obtêm-se 59,19 g de composto desejado. B. 2-[4-(terc-Butil-difenil-silanilóxO-butill- benzofurano-5-carboxi- lato de metila Misturam-se 24,2 g (0,0719 mol) do composto obtido na etapa A precedente, 10 g (0,036 mol) de 4- hidróxi-3-iodo-benzoato de metila, 400 ml de DMF, 32,8 ml de piperidina, 819 mg de dicloro bis-(trifenilfosfina)paládio e 210 mg de iodeto cúprico. Aquece-se essa mistura a 90°C, durante 4 horas.
Concentra-se a seco, extrai-se em seguida ao acetato de etila, depois se lava com água, uma solução de cloreto de sódio e do ácido clorídrico diluído, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: DCM).
Dessa maneira, obtêm-se 13,50 g de composto desejado.
Rendimento: 77,1 % C. 3-f4-(3-Bromo-propil)-benzoil1-2-í4-[4-(3-Bromo-propi0benzoi- lóxi1-butil)-benzofurano-5-carboxilato de metila A uma mistura de 6,62 g (0,0497 mol) de cloreto de alumínio e de 100 ml de EtCI2 (1,2-dicloroetano), adicionam-se 8,06 g (0,0166 mol) do composto obtido na etapa precedente B dissolvidos em 200 ml de EtCI2, de- pois 13,06 g (0,0497 mol) de cloreto de ácido 4-(3-bromopropil)-benzóico e 100 ml de EtCI2. Leva-se a 35°C, durante 72 horas. Derrama-se em seguida sobre água e gelo, depois extrai-se ao DCM e lava-se com água, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: DCM e metanol a 98/2).
Dessa maneira, obtêm-se 3,3 g de composto desejado.
Rendimento: 28,46 %. D. Ácido 3-[4-(3-bromo-propin-benzoil1-2-(4-hidróxi1-butil)-benzo- furano-5-carboxílico A uma mistura de 3,30 g (0,0472 mol) de composto obtido na etapa precedente C, 50 ml de dioxano, e alguns ml de metanol para perfazer a dissolução, acrescentam-se 759 mg de NaOH e 10 ml de água. Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentra-se a seco. Retoma-se na água destilada. Acidifica-se com ácido clorídrico diluído. Extrai-se em segui- da ao acetato de etila e lava-se com água, depois se purifica por cromato- grafia sobre sílica (eluente: DCM/metanol).
Dessa maneira, obtêm-se 1,156 g de composto desejado.
Rendimento: 53,3 %. E. 3-f4-(3-Bromo-propil)-benzoin-2-(4-hidróxi-butil)-benzofurano- 5-carboxilato de isopropila Misturam-se 1,094 g (0,0238 moles) do composto obtido na eta- pa D precedente, 50 ml de acetonitrila, 1,156 g (0,0357 mol) de carbonato de césio e 4,06 g (0,0238 mol) de iodeto de isopropila que se leva ao refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Filtra-se sobre calcinado, depois se concentra a seco o filtrado. Retoma-se no acetato de etila o produto concentrado. Lava-se com NaHC03 diluído, na água e uma solução de NaCI, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (elu- ente: DCM/metanol).
Dessa maneira, obtêm-se 699 mg de composto desejado.
Rendimento: 58,6% F. 3-[4-(3-dibutilamino-propin-benzoil1-2-(4-hidróxi-butin-benzofu- rano-5-carboxilato de isopropila Misturam-se 869 mg (0,00173 mol) do composto obtido na etapa E precedente, 20 ml de acetonitrila, 672 mg (0,0052 mol) de dibutilamina, 718 mg (0,0052 mol) de carbonato de potássio e 259 mg (0,0073 mol) de iodeto de sódio que se leva ao refluxo durante 5 horas. Concentra-se a seco, depois se extrai ao acetato de etila. Lava-se com água e com uma solução saturada de NaCI, depois se purifica por cromatografia sobre sílica (eluente: DCM/Metanol/NH4OH).
Dessa maneira, obtêm-se 482 mg de composto desejado.
Rendimento: 50,67 % G. Qxalato de 3-[4-(3-dibutilamino-propiD-benzoil1-2-(4-hidróxi- butil)-benzofurano-5-carboxilato de isopropila Realiza-se uma mistura que compreende 443 mg (0,806 mmol) do composto obtido na etapa F precedente, uma quantidade suficiente de metanol para uma dissolução total e 73 mg (0,806 mmol) de ácido oxálico.
Concentra-se a seco e coloca-se sob éter isopropílico. Enxágua-se e seca- se.
Dessa maneira, obtêm-se 463 g de composto desejado.
Rendimento: 89,8 %.
Aplicando-se os processos descritos nos exemplos precedentes, prepararam-se os compostos listados a seguir. No que refere-se aos com- postos dos exemplos 25, 32, 33, 42, 45, 46 e 58, listaram-se os resultados dos espectros R.M.N.
Continuação Continuação Continuação Preparam-se igualmente os compostos listados a seguir. No que refere-se aos compostos dos exemplos 81 e 92, listam-se igualmente os re- sultados dos espectros R.M.N.
Continuação Continuação Continuação Espectros R.M.N. 1H a 200 MHz Exemplo 25 Solvente: DMSOa2,5ppm DOH a 3,3 ppm 6(ppm): 0,8; triplo; 3H, 1CH3 1 a 1,4; triplo + dobro; 12H, 4CH3 1,6; quíntuplo; 2H 1CH2 2; múltiplo; 2H, 1CH2 2,8; múltiplo; 4H, CH2 fenila, CH2-CH= 3,1; múltiplo; 6H; 3NCH2 5,1; múltiplo; 1H, O-CH 7,4; dobro; 2H, 2H aromático 7,8; dobro; 3H, 3H aromático 8,0; dobro desdobrado; 1H, 1H aromático 8,1; dobro; 1 Η, 1H aromático Exemplo 32 Solvente: DMSOa2,5ppm DOH a 3,3 ppm ô(ppm): 0,7; triplo + dobro; 9H, 3CH3 1; múltiplo; 2H, 1CH2 1,1; dobro,; 6H,2CH3 1.4 a 2; maciço; 9H 4CH2,1CH 2.4 a 3,4; maciço; 10H, 3NCH2,1CH2 fenila, 1CH2-CH= 5; 1 séptuplo; 1H, 10ÇH 7,4; dobro; 2H, 2H aromático 7,7; múltiplo; 3H, 3H aromático 7,9; dobro desdobrado; 1H, 1H aromático 8; dobro; 1H, 1H aromático Exemplo 33 Solvente: DMSO a 2,5 ppm 6(ppm): 0,85; triplo; 3H, 3CH3 1 a 2,25; maciço; 25H, 3CH3, 8CH2 2,85; múltiplo; 4H, 2CH2 fenila 3 a 3,45; maciço; 5H, NCH, 2NCH2 5,15; séptuplo; 1H, OCH 7,4 a 8,2; maciço; 7H, 7H aromático sinal muito ampliado centrado em 7,5; 2COOH+DOH
Exemplo 42 Solvente: DMSOa2,5ppm DOH a 3,3 ppm 5(ppm): 0,8 a 1; triplo; 9H, 3CH3 1 a 1,8; múltiplo; 12, 6CH2 2; múltiplo; 2H, 1CH3 2,7; múltiplo; 4H, 1CH2 fenila, 1 CH2-CH= 3; múltiplo, 6H, 3NCH2 4,2; quádruplo; 2H, 10CH2 7,4; dobro; 2H, 2H aromático 7,7; dobro, 3H, 3H aromático; 7,9; dobro desdobrado; 1H, 1H aromático 8; dobro; 1H, 1H aromático Exemplo 45 Solvente: DMSOa2,5ppm ô(ppm): 0,6 a 1,7; maciço; 27H, 5CH3, 6CH2 1,9; múltiplo; 2H, CH2 2,6 a 2,8; maciço; 4H, 2CH2 2,8 a 3,5; maciço; 10H, 5HCH2 6,8; sinal muito ampliado; 2COOH, DOH 7,1 a 7,8; maciço; 7H, 1H aromático Exemplo 46 Solvente: DMSOa2,5ppm δ(ρριη): 0,8; triplo; 3H, 3CH3 0,9; triplo; 6H, 2CH3 1 a 1,8; maciço; 18H, 2CH3,6CH2 1,95; mútiplo; 2H, CH2 2,75; triplo; 4H, 2CH2 3; múltiplo; 6H; 3NCH2 5,9; sinal muito ampliado; 2COOH+DOH 7,3 a 8,1; maciço; 7H, 1H aromático 8,3; duplo; 1H, NH

Claims (35)

1. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de fórmula ge- ral: assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizados pelo fato de que: A representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5, eventualmente substituído por um grupamento hidroxila, ou A repre- senta um grupamento de fórmula geral: na qual R19 e R20, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um gru- pamento alquileno em C1-C4, linear ou ramificado; R30 e R31, considerados juntos, representam um grupamento carbonila com o carbono sobre o qual são fixados, ou representam um gru- pamento de fórmula geral: na qual R29 representa um grupamento alquileno em C1-C4; T representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, sendo ligado ao anel benzofurano na posição 6; R representa: . o grupamento ciano, hidroximetila, formila ou tetrazolila; . um grupamento éster de fórmula geral: na qual R4 representa um grupamento alquila em Ci-C6, linear ou ramificado, ou cicloalquila em C3-C6; . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R5 representa o hidrogênio ou um átomo de metal alcalino; . um grupamento amida de fórmula geral: na qual R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam o hidrogênio ou um radical alquila, linear ou ramificado, em C1-C4 ou R6 e R7, quando são consi- derados juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; . um grupamento cetona de fórmula geral: na qual Rs representa um grupamento alquila em C1-C4; . um grupamento oxima de fórmula geral: na qual Rg representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4; . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R10 representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C4, Rn representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4, R12 re- presenta um radical alquila em C1-C4 ou Rn e R12, quando são considerados juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; . um grupamento de fórmula geral: na qual R32 e R33, idênticos ou diferentes, representam um grupamento al- quila em C1-C4, linear ou ramificado; Ri representa o hidrogênio, um grupamento alquila em C1-C6, linear ou ramificado, cicloalquila em C3-C6, benzila ou fenila eventualmente substituído por um ou vários substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupamentos alquilas em C1-C4 ou grupamentos alcóxi em C1-C4, ou Ri representa um grupamento de fórmula geral: na qual R21 representa um grupamento alquileno em (C1-C4), linear ou rami- ficado, e R22 representa um grupamento alquila em C-1-C4, linear ou ramifica- do, ou R1 representa um grupamento de fórmula geral: na qual R23 representa um grupamento alquileno em Ci-C6, linear ou ramifi- cado; R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogênio, um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C6, eventualmente substituí- do por um ou vários, átomos de halogênio, ou por um grupamento pirrolidini- la, um grupamento cicloalquila em C3-C6, um grupamento de fórmula geral: na qual R24 representa um grupamento alquileno em C1-C4, linear ou ramifi- cado, e R25 representa um grupamento alquila em C1-C4, linear ou ramifica- do, ou R2 e R3, quando considerados juntos, representam um grupamento alquileno em C3-C10, linear ou ramificado, ou representam, com o átomo de nitrogênio sobre 0 qual são fixados, um grupamento de fórmula geral: na qual: - R26, R27 e R28, idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogê- nio ou um grupamento alquila em C1-C4, linear ou ramificado, ou - R26 representa o hidrogênio ou um grupamento alquila em C1- C4, linear ou ramificado, e R27 e R2e, quando são considerados juntos, repre- sentam um grupamento alquileno em C1-C4, linear ou ramificado, W,W'eZ são tais que: - quando W e W', idênticos representam CH, Z representa -O- ou -s- - quando W representa CH e W representa C-R13, Z representa —CH-U-R 14’ R13 e Ru sendo idênticos ou diferentes e representando o hi- drogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila em C1-C4, ou um radi- cal alcóxi em C1-C4, X representa -O-, esses derivados de benzofurano ou de benzotiofeno estando sob a forma de isômeros individuais ou de misturas destes.
2. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de A representar um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5.
3. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de R-ι representar o hidrogê- nio, um grupamento alquila em Ci-C6, linear ou ramificado, cicloalquila em C3-C6, benzila ou fenila eventualmente substituído por um ou vários substitu- intes selecionados dentre os átomos de halogênio, grupamentos alquila em C1-C4 ou grupamentos alcóxi em C1-C4.
4. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que a- presentam a fórmula geral: e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual: A representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em C1-C5; T representa o hidrogênio ou um radical C1-C4 alquila, sendo ligado ao anel benzofurano na posição 6; R representa: . o grupamento ciano, hidroximetila, formila ou tetrazolila; . um grupamento éster de fórmula geral: na qual R4 representa um grupamento alquila em C1-C6 ou cicloalquila em C3-C6, . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R5 representa o hidrogênio ou um átomo de metal alcalino; . um grupamento amida de fórmula geral: na qual R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam 0 hidrogênio ou um radical alquila, linear ou ramificado, em C1-C4 ou R6 e R7, quando considera- dos juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; . um grupamento cetona de fórmula geral: na qual Rs representa um grupamento alquila em C1-C4; . um grupamento oxima de fórmula geral: na qual Rg representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1-C4; . um grupamento carboxila de fórmula geral: na qual R10 representa um grupamento alquileno, linear ou rami- ficado, em (C1-C4), R11 representa o hidrogênio ou um radical alquila em C1- C4, R12 representa um radical alquila em CrC4 ou Rn e R12, quando são considerados juntos, representam uma cadeia alquileno em C2-C6; R-ι representa o hidrogênio, um grupamento alquila em C1-C6, cicloalquila em C3-C6, benzila ou fenila eventualmente substituído por um ou vários substituintes selecionados dentre átomos de halogênio, grupamentos alquilas em C1-C4 ou grupamentos alcóxi em CrC4; R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam o hidrogênio, um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C6 ou um grupamento em C3-C6; ou R2 e R3, quando considerados juntos, representam um gru- pamento alquileno em C3-C10, linear ou ramificado; W, W'e Z são tais que: - quando W e W', idênticos representam CH, Z representa -O- ou -S-; - quando W representa CH e W' representa C-R13, Z representa __0H=Í-R 14’ R13 e R14 sendo idênticos ou diferentes, e representando o hi- drogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila em C1-C4, ou um radi- cal alcóxi em C1-C4, X representa -O-, esses derivados de benzofurano ou de benzotiofeno estando sob a forma de isômeros individuais ou de misturas destes.
5. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de R repre- sentar um grupamento isopropoxicarbonila.
6. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de R1 e/ou R2 e/ou R3 representarem o grupamento n-butila.
7. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que: representam um grupamento benzoíla.
8. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que : representam 0 grupamento benzoíla substituído em posição 4 por um gru- pamento -A-.
9. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de Ri repre- sentar o grupamento n-butila, A representar o grupamento propileno e R2 e Rz idênticos representam o grupamento n-butila.
10. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de ser 2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de ser 2-Butil-6-metil-3-7-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5- carboxilato de isopropila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é escolhido dentre fumarato, cloridra- to e oxalato.
13. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de ser o fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5- carboxilato de isopropila.
14. Derivados de benzofurano ou de benzotiofeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de ser o oxalato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5- carboxilato de isopropila.
15. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definido na reivindicação 1, na qual R representa o gru- pamento ciano, o grupamento formila, um grupamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral: na qual R' representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um gru- pamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f) e Ri, T e X têm a mesma significação que na Reivindicação 1, com um halo- geneto de fórmula geral: na qual A, R2, R3, W,W'eZ têm a mesma significação que na Reivindicação 1, e Hal representa um átomo de halogênio, a reação ocorrendo em presen- ça de um ácido de Lewis, o que fornece os compostos desejados, sob a for- ma de base livre, que se pode fazer reagir, caso necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
16. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definido na reivindicação 1, na qual R representa um grupamento (b), caracterizado pelo fato de se saponificar em presença de um hidróxido de metal alcalino, um composto de fórmula geral: na qual A, R1, R2 , R3, R4 , T, W, W1, X e Z têm a mesma significação que na reivindicação 1, 0 que fornece, sob a foram de base livre, os compostos de- sejados de fórmula (1), na qual R5 representa um átomo de metal alcalino, compostos que se trata, se necessário, com um ácido forte, 0 que fornece sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula 1, na qual R5 representa 0 hidrogênio, a base livre assim formada podendo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico apropriada para se obter um sal farmaceuticamente aceitável.
17. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definido na reivindicação 1, na qual R representa 0 gru- pamento hidroximetila, caracterizado pelo fato de se desproteger um cetal de fórmula geral: na qual A, Ri, R2, R3, T, X, W,WeZ têm a mesma significação que na rei- vindicação 1 e isto, por meio de piridina p-toluenossulfonato, o que fornece os compostos derivados sob a forma de base livre que se pode fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
18. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um grupamento (a), um grupamen- to (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), e R2 e R3, que são idênti- cos, representam, cada um, 0 hidrogênio, caracterizado pelo fato de se tra- tar, com a trifenilfosfina, um azido de fórmula geral: na qual R' representa 0 grupamento ciano, o grupamento formila, um gru- pamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), e A, R1, T, X, W,W'eZ têm a mesma significação que na reivindicação 1, o que fornece os compostos desejados sob a forma de base livre que se pode fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para for- mar um sal farmaceuticamente aceitável.
19. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um grupamento (a), um grupamen- to (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), e A representa um grupa- mento alquileno, linear ou ramificado, em C3-C5 ou um grupamento (h), ca- racterizado pelo fato de se fazer reagir um composto cetônico de fórmula geral: na qual R' representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um gru- pamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), A' representa um grupamento alquileno, linear ou ramificado, em (C3-C5), Hal representa um átomo de halogênio e Ri, T, W, W',XeZ têm a mesma signi- ficação que na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral: na qual R2 e R3 têm a mesma significação que na reivindicação 1, a reação ocorrendo em presença de um agente básico ou um excesso de composto de fórmula (8), o que fornece os compostos desejados sob a forma de base livre que se pode fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou i- norgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
20. Processo para a preparação de compostos benzofurano ou benzotiofeno de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto possui a formula geral: que é preparada pela reação do composto de formula (2) com um dihaleto de formula geral: em que A', Hal, W,WeZ possuem o mesmo significado como definido na reivindicação 20 e Hal' representa um átomo de halogênio, a reação ocor- rendo na presença de um ácido de Lewis.
21. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um grupamento (a), um grupamen- to (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), R2 representa o hidrogênio ou um grupamento alquila, linear ou ramificado, em Ci-C6 e R3 representa um grupamento alquila, linear ou ramificado, em C1-C6, caracterizado pelo fato de se fazer reagir uma amina de fórmula geral: na qual R' representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um gru- pamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f) e A, R^ T, X, W,W'eZtêm a mesma significação que na reivindicação 1, com um aldeído de fórmula geral na qual R'2 representa o hidrogênio ou um radical alquila em (C1-C5) e isto em presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio, para fornecer os compostos desejados, sob a forma de base livre, que se pode fazer reagir, se necessá- rio, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceutica- mente aceitável.
22. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa um grupamento (c), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral: na qual A, R1, R2 , R3, T, W, W', XeZ têm a mesma significação que na rei- vindicação 1, e após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 repre- sentam o hidrogênio, a reação ocorrendo com um agente halogenante para se obter um halogeneto de acila que se trata em seguida com um composto de fórmula geral: na qual R6 e R7 têm a mesma significação que na reivindicação 1, depois se desprotege, se necessário, 0 composto formado, o que fornece os compos- tos desejados sob a forma de base livre, a base livre assim formada poden- do, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico apropri- ado para se obter um sal farmaceuticamente aceitável.
23. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa um grupamento (a), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral: na qual A, R1, R2, R3, T, W, W', X e Z têm a mesma significação que na rei- vindicação 1, e após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 repre- sentam 0 hidrogênio, a reação ocorrendo com um agente halogenante para se obter um halogeneto de acila que se trata em seguida com um álcool de fórmula geral: R4-OH (13), na qual R4 tem a mesma significação que na reivindicação 1, depois se des- protege, se necessário, o composto formado, o que fornece os compostos desejados sob a forma de base livre, a base livre assim formada podendo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para se obter um sal farmaceuticamente aceitável.
24. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa um grupamento (c) no qual R6 e R7 representam, cada um, o hidrogênio, carac- terizado pelo fato de se hidrolisar em presença de um ácido forte um com- posto de fórmula geral: na qual A, Ri, R2 , R3, T, W, W', X e Z têm a mesma significação que na rei- vindicação 1, 0 que fornece os compostos desejados sob a forma de base livre, a base livre assim formada podendo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para se obter um sal farmaceu- ticamente aceitável.
25. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa um grupamento (f) do tipo dialquilaminoalquila primário, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral: na qual A, R-ι, R2 , R3, T, W, W', X e Z têm a mesma significação que na rei- vindicação 1, e após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 repre- sentam o hidrogênio e isto com um álcool de fórmula geral: na qual Rn e R12 têm a mesma significação que na reivindicação 1, e R10 representa um grupamento alquileno linear em C1-C4, a reação ocorrendo em presença de carbonil diimidazol e de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, depois se desprotege, se necessário, o composto formado, o que fornece os compostos desejados sob a forma de base livre que se pode fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farma- ceuticamente aceitável.
26. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa um grupamento (f) do tipo dialquilaminoalquila secundário ou terciário, caracteri- zado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral: na qual A, R-ι, R2 , R3, T, W, W,Xe Z têm a mesma significação que na rei- vindicação 1, e após proteção da função amina, quando R2 e/ou R3 repre- sentam o hidrogênio e isto com um agente halogenante, para se obter um halogeneto de acila que se trata em seguida com um álcool de fórmula geral: na qual R10 e R10 têm a mesma significação que na reivindicação 1, e R10 representa um grupamento alquileno secundário e terciário em (C2-C4), de- pois se desprotege, se necessária, o composto formado, o que fornece os compostos de fórmula (1) sob a forma de halo-hidrato ou sob a forma de ba- se livre, halo-hidrato que se pode tratar, se necessário, com um agente bási- co, para se obterem os compostos desejados sob a forma de base livre que se pode fazer reagir, se necessário, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
27. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa o grupamento tetrazolila, caracterizado pelo fato de se fazer reagir com um (trialquil em C1-C4) azido estanho um composto de fórmula geral: na qual A, R1, R2 , R3, T, W, W', X e Z têm a mesma significação que na rei- vindicação 1, o que fornece os compostos desejados sob a forma de base livre, a base livre assim formada podendo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para se obter um sal farmaceu- ticamente aceitável.
28. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 1, na qual R representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um grupamento (a), um grupamen- to (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f) e na qual R2 e R3, que são diferentes, representam, cada um, um grupamento alquila, linear ou ramifi- cado, em C1-C6 ou um grupamento cicloalquila em C3-C6, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral: na qual A, R1, R2, T, W, W', X e Z têm a mesma significação que na reivindi- cação 1, e R' representa o grupamento ciano, o grupamento formila, um gru- pamento (a), um grupamento (d), um grupamento (e) ou um grupamento (f), e R'3 representa um grupamento alquila, linear ou ramificado, em Ci-C6 ou cicloalquila em C3-C6, com um halogeneto de fórmula geral: Hal - R"2 (17) na qual Hal representa um átomo de halogênio e R"2 representa um grupa- mento alquila, linear ou ramificado, em (C1-C6) ou um grupamento cicloalqui- la e, (C3-C5), a reação ocorrendo em presença de um agente básico, o que fornece os compostos derivados sob a forma de base livre, a base livre as- sim formada podendo, se necessário, ser tratada com um ácido orgânico e inorgânico apropriado para se obter um sal farmaceuticamente aceitável.
29. Processo de preparação de derivados de benzofurano ou de benzotiofeno, como definidos na reivindicação 15, 16, 18 ou 19, caracteriza- do pelo fato de a proteção da função amina ser feita por meio de 9- fluorenilmetilcloroformiato e a desproteção por tratamento por meio de uma amina secundária.
30. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um derivado de benzofurano ou de benzotiofeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
31. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de conter como princípio ativo pelo menos um derivado de benzofurano ou de benzotiofeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em associação com um veículo farmacêutico ou excipiente apropriado.
32. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de sín- dromes patológicas do sistema cardiovascular.
33. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento da angina do peito, da hipertensão, da arritmia atrial, ventricular ou supraventri- cular, da insuficiência circulatória cerebral, da insuficiência cardíaca, do in- farto do miocárdio complicado ou não de insuficiência cardíaca ou para a prevenção da mortalidade pós-infarto.
34. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado pelo fato de conter de 50 a 500 mg de princípio ativo.
35. Utilização de pelo menos um derivado de benzofurano ou de benzotiofeno ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de síndro- mes patológicas do sistema cardiovascular.
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