KR20140002810A - 안정한 나노입자 제형 - Google Patents

안정한 나노입자 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20140002810A
KR20140002810A KR1020137031757A KR20137031757A KR20140002810A KR 20140002810 A KR20140002810 A KR 20140002810A KR 1020137031757 A KR1020137031757 A KR 1020137031757A KR 20137031757 A KR20137031757 A KR 20137031757A KR 20140002810 A KR20140002810 A KR 20140002810A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
poorly soluble
nanoparticle pharmaceutical
dispersion vehicle
nanoparticle
Prior art date
Application number
KR1020137031757A
Other languages
English (en)
Inventor
카울라 압둘라 아부-이자
Original Assignee
사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 filed Critical 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨
Publication of KR20140002810A publication Critical patent/KR20140002810A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

본 발명은 난용성 약물의 약제학적으로 안정한 나노입자 제형, 이러한 제형의 제조방법, 및 그의 사용방법에 관한 것이다.

Description

안정한 나노입자 제형{STABLE NANOPARTICLE FORMULATIONS}
본 발명은 난용성 약물의 약제학적으로 안정한 나노입자 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
대부분의 생물학적 활성 화합물을 제형화하는데 있어서의 주된 문제점은 물에서의 그들의 난용성 또는 불용성이다. 수-불용성 또는 난용성인 생물학적 활성 제제의 경구용 제형은 빈번하게 열등하며 불규칙적인 생체이용율을 나타낸다. 따라서, 약물의 소형 입자 제형이 표면적, 및 이에 따른 활성 제제의 생체이용율 및 용해율을 최대화시키기 위하여 종종 필요하다. 현탁액 중에, 일반적으로 약 1000 나노미터(nm) 미만의 평균 크기를 갖는 입자인 약물의 나노입자를 함유하는 조성물이 난용성 약물의 생체이용율을 증가시키는데 있어서 성공적임을 나타내었다.
수-불용성 또는 난용성 활성물질은 제형화하였을 때에 안정한 것이 바람직하다. 모든 현탁액의 경우, 및 특히 나노입자 현탁액(나노현탁액)의 입자에서, 현탁액을 안정화시키는 것이 필요한데 이를 방해하는 두 가지의 불안정화 프로세스가 있다. 이들 방법은 저장 중에 온도 변동에 기인한 용해도에서의 변화로부터 일어나는, 입자 응집(aggregation) 또는 응결(flocculation) 및 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)에 의한 입자 성장이다. 약물 용해도가 온도에 민감하면 할수록, 현탁액이 오스트발트 숙성에 의해 입자가 성장하는 민감성도 더 크다. 통상적인 나노현탁액(일반적으로 액체 비히클 중의 현탁액)은 약물 입자 표면상에 흡착되는 표면 개질제(예를 들어, 비이온성 계면활성제 또는 중합체)에 의해 응집에 대항해서 안정화된다. 이러한 표면 개질제는 약물 입자의 표면으로부터 돌출하는 표면 개질제의 중합체 쇄들 사이의 입체적 상호작용에 기인한 반발작용의 결과로 약물 입자들을 안정화시킨다. 이 효과는 입자 상의 계면활성제/중합체 흡착된 층의 성질, 두께 및 완성도에 따라 좌우된다. 표면 개질제는 또한 결정 성장에 대항하여 안정화시킬 수 있는데, 여기서 중합체 또는 비이온성 계면활성제는 결정 표면 상에 네트-유사 필름(net-like film)을 형성하여, 결정이 네트의 틈을 통해서만 성장하도록 하고, 이에 따라 결정 성장을 느리게 한다. 필름이 더 응축되고 덜 다공성이 될수록, 그의 장벽 특성 및 결정 성장에 대항하여 입자를 안정화시키는 능력은 더 좋아진다. 그럼에도 불구하고, 특정한 나노입자 현탁액 제형은 제형을 표면 안정화제의 운점(cloud point) 이상으로 가열하는 경우와 같이 표면 안정화제 또는 개질제가 존재하는 경우에도 활성 제제 입자 응집에 민감할 수 있다. 그들의 운점 이상의 온도에서 표면 안정화제는 나노입자로부터 해리하고 침전됨으로써 비보호된 나노입자가 남게 된다. 그 후, 비보호된 나노입자는 입자의 클러스터(clusters)로 응집할 수 있다. 냉각시키면, 표면 안정화제는 용액으로 재용해한 다음에, 응집된 입자를 코팅하여 이들이 더 바람직한 더 작은 입자로 해리하는 것을 방해할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 표면 개질제 또는 안정화제의 사용을 필요로 하지 않는 안정한 나노입자 제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 약 1000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 난용성 약물의 입자, 및 고체 또는 반고체 분산 비히클을 포함하는 약제학적으로 안정한 나노입자 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 안정한 나노입자 제형을 제조하는 방법 및 이들의 사용방법을 제공한다.
본 발명의 나노입자 제형의 주요 특징은 약물 입자의 표면 상에 흡착된 표면 개질제 또는 안정화제를 포함하지 않으면서도 안정한 그들의 능력이다. 통상적인 나노현탁액과는 달리, 본 발명의 제형의 안정화 기전은 표면 현상을 수반하지 않는다. 고체 또는 반고체 비히클은 약물 입자의 이동성에 대한 물리적 효과에 의하여 응집에 대한 안정화제로 작용한다. 비히클이 실온에서 고체를 형성하거나, 매우 점성인 반고체의 경점성(consistency)을 갖는 경우에, 이것은 약물 입자의 이동을 정지시키거나 느리게 하며, 이에 따라 약물 입자가 응집하는 것을 방지한다. 일반적으로 현탁액의 안정성은 비히클 또는 분산 매질의 점도에 따라서 증가하는 것으로 알려져 있다. 고체 또는 반고체 비히클도 또한 입자 성장에 대항하는 물리적 장벽을 형성한다. 비-다공성 고체 또는 반고체 매트릭스의 밀집구조(closely packed structure)는 결정이 성장하는 공간을 제공하지 않는다. 추가로 고체 또는 반고체 매트릭스 내에서 약물의 용해도는 액체 비히클 내에서의 약물의 용해도보다 작은 온도 변화에 대해서 덜 민감하며, 이에 따라 반고체 또는 고체 현탁액은 오스트발트 숙성에 의한 결정 성장에 대해서 덜 민감하다.
본 발명의 "난용성 약물"은 물에서 난용성을 갖는, 즉 생리학적 pH(2-7.5)에서 약 10mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물이다. 바람직하게는 약물의 수용해도는 약 5mg/ml 미만, 더욱 바람직하게는 약 1mg/ml 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1mg/ml 미만이다. 약물은 용융 온도에서 분산 비히클 또는 매트릭스 내에 현탁된다. 따라서, 본 발명에서 사용된 난용성 약물은 용융 온도(즉, 고체 또는 반고체 분산 비히클의 융점 또는 그 이상의 온도)에서 분산 비히클 내에서 열등한 용해도를 갖는다. 바람직하게는, 용융 분산 매트릭스 내에서의 약물 용해도는 약 3mg/g 미만, 더욱 바람직하게는 약 1mg/g 미만, 가장 바람직하게는 약 0.5mg/g 미만이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 나노입자 제형은 약 1000nm 미만, 바람직하게는 약 750nm 미만, 더욱 바람직하게는 약 600nm 미만, 특히 약 500nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 난용성 약물 나노입자를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 나노입자 제형은 난용성 약물을 함유하며, 여기서 약물 입자의 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상은 약 1000nm 미만의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 나노입자 제형에서 난용성 약물의 양은 약 0.001중량% 내지 약 30중량%의 범위이다. 바람직한 양태에서, 난용성 약물의 양은 약 1중량% 내지 약 20중량%의 범위이다.
본 발명의 나노입자 제형은 바람직하게는 치료학적 유효량의 난용성 약물(들)을 함유한다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량"은 치료할 질병의 하나 또는 그 이상의 증상의 발현을 방지하거나 그 증상을 어느 정도까지 완화시키는데 충분한, 투여될 제형 내에 존재하는 약물의 양을 의미한다. 마찬가지로 치료학적 유효량의 나노입자 약제학적 제형은 치료할 질병의 하나 또는 그 이상의 증상의 발현을 방지하거나 그 증상을 어느 정도까지 완화시키는데 충분한 이러한 제형의 양을 의미한다. 유효량 또는 용량을 결정하는데는 주치 진단의에 의해서 포유동물의 종; 그의 크기, 연령 및 일반적 건강상태; 연관된 특정 질환; 질환의 연관 정도 및 중증도; 개별적인 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여방법; 투여된 제형의 생체이용율 특징; 선택된 투약 계획법(regimen); 병용 약제의 사용; 및 그 밖의 관련된 환경을 포함한(단, 이들로 제한되지는 않는다) 다수의 인자가 고려된다.
적합한 약물은 예를 들어, 단백질, 펩타이드, 건강식품(nutraceuticals), 소염제, NSAIDS, COX-2 억제제, 진통제, 항무스카린성 및 무스카린성 약제, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 종양학적 치료제, 진토제, 신경보호제, 심혈관성 약제, 항-혈소판제, 지질조절제, 항응혈제, 구충제, 항부정맥제, 심장변력제(cardiac inotropic agents), 항고혈압제, 이뇨제, 진단제, 진단용 영상화제(diagnostic imaging agents), 항바이러스제, 항진균제, 항생제, 항마이코박테리아제, 진경제, 항당뇨병제, 항간질제, 항신생물제, 면역활성제, 면역억제제, 항갑상선제, 갑상선제, 항우울제, 마취제, 불안해소제, 최면제, 신경이완제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 도파민작용제, 지혈제, 면역학적 약제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성-약제, 스테로이드, 성 호르몬, 흥분제 및 식욕감퇴제, 교감신경흥분제, 항알러지제, 항히스타민제, 기침 억제제, 혈관확장제, 및 크산틴을 포함하는 다양한 공지된 부류의 약물로부터 선택될 수 있다. 이들 및 그 밖의 다른 적합한 약물의 상세한 설명은 예를 들어, 그의 기술내용이 본원에 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Martindale, The Extra Pharmacopoeia , 31st Edition(The Pharmaceutical Press, London, 1996)]에서 찾을 수 있다. 약제는 시판품으로 입수할 수 있고/있거나 당업계에 공지된 기술로 제조할 수 있다.
본 발명의 목적에 바람직한 난용성 약물의 예로는 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드, 6-플루오로-9-메틸-2-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,9-디하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 및 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카복실레이트 푸마레이트가 포함된다.
7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드(이하에서는 "화합물 A")는 이하의 화학적 구조를 갖는다.
Figure pat00001
화합물 A
화합물 A는 예를 들어, 신경변성 질환의 치료를 위한 신경보호제로서, 또는 암의 치료를 위한 종양학적 치료제로서 유용하며, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제6,262,045호 및 특히, 미국 특허 제6,395,729호에 기술된 기본적 방법에 따라서 제조될 수 있다.
6-플루오로-9-메틸-2-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,9-디하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온(이하에서는 "화합물 B")은 이하의 화학적 구조를 갖는다.
Figure pat00002
화합물 B
화합물 B는 예를 들어, 불안증에 대한 불안해소제로서, 또는 간질, 경련 또는 근육 수축의 치료를 위한 진경제로서 유용하며; 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제6,075,021호에 기술된 기본적 방법에 따라서 제조될 수 있다.
이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카복실레이트 푸마레이트(이하에서는 "화합물 C")는 이하의 화학적 구조를 갖는다.
Figure pat00003
화합물 C
화합물 C는 예를 들어, 항부정맥제로서 부장맥의 치료 또는 예방에 유용하며; 본 명세서에 참조로 인용된 2003년 12월 4일자 공개된 미국 특허출원 공개 제2003/0225100호 및 2002년 2월 28일에 공개된 WO 02/16339에 기술된 기본적 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 나노입자 제형에서, 약물은 약물 및 약물 농도에 따라서 결정성 상태이거나 무정형일 수 있다.
본 발명의 분산 비히클은 주위 온도에서 고체 또는 반고체이며, 실온 이상에서 용융하는, 경구적 및/또는 국소적 적용을 위한 것과 같은 약제학적 제형에 적합한 비-표면 개질성 물질(즉, 약물 입자의 표면 상에 흡착하지 않는 물질)이다. 바람직한 분산 비히클은 약 30℃ 내지 약 110℃에서 용융하는 것이다. 그 밖의 다른 바람직한 비히클은 약 30℃ 내지 약 80℃, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 60℃에서 용융하는 것이다. 분산 비히클은 전술한 특성을 갖는 단일 물질, 또는 배합하면 주위 온도에서 고체 또는 반고체가 되고, 바람직하게는 약 110℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 이하, 가장 바람직하게는 약 60℃ 이하에서 용융하는 물질(예를 들어, 오일 및 왁스)의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로서, 반고체 분산 비히클은 물질, 또는 배합하는 경우에 액체 및 고체 둘 다의 유동적 특성을 갖는 물질의 혼합물이다. 정치시킬 때, 이들은 높은 경점성을 가지며, 소정의 반고체의 특징인 "항복값"으로 공지되어 있는 힘의 최소값을 초과하는 힘이 적용될 때까지(예를 들어, 혼합, 전연 또는 압출시킴으로써) 유동을 시작하지 않는다. 항복값이 도를 초과한 후에, 반고체는 더 액체와 같은 거동을 하며; 반고체는 유동하는 반면에, 고체는 그들의 항복값을 초과하는 전단 응력이 적용되면 변형된다. 반고체의 점도는 전단 속도에 따라 좌우된다. 바람직한 반고체 비히클은 전단 담화(shear thinning)하는데, 즉 그들의 점도는 전단이 증가함에 따라서 감소한다. 점도는 또한 온도에 따라서 감소하여; 물질이 실온에서 고체(항복값 이상의 전단 응력 하에서 변형함)이고 상승된 온도에서 반고체일 수 있거나, 실온에서 반고체이고 상승된 온도에서 액체일 수 있다.
본 발명의 반고체 분산 비히클은 임의로 목적하는 경점성 및 조직 프로필(texture profile)을 생성시키는 다수의 물질을 함유할 수 있다. 연고-유사 반고체에서, 비히클 내의 모든 물질은 예를 들어, 국소용 투약형 등을 위해서 사용될 수 있는 광유 및 바셀린 또는 파라핀 왁스와 같은 혼화성 왁스로 구성된 비히클로서 혼화할 수 있다(단일상 비히클). 바람직한 경구용 반고체 분산 비히클의 예로는 식물유(예를 들어, 대두유) 또는 중쇄 트리글리세라이드와 하나 또는 그 이상의 다음 물질의 혼합물이 포함된다: 고융점 수소첨가된 식물유(식물성 스테아린), 글리세린 베헤네이트(상업적으로 콤프리톨(Compritol®)로 알려져 있음)와 같은 장쇄 지방산(들)의 에스테르(들), 및/또는 식용 왁스, 예를 들어, 카스타 왁스(castor wax) 또는 밀랍(beeswax).
바람직한 분산 비히클의 추가의 예로는 수소첨가된 식물유(예를 들어, 스테판 컴패니(Stepan Company, Northfield, Illinois)로부터 입수할 수 있는 웨코비(Wecobee®) S 또는 아비텍 코포레이션(Abitec Corporation, Columbus, Ohio)으로부터 입수할 수 있는 하이드로코테(HydrokoteTM) 112); 트리글리세라이드, 예를 들어, 수소첨가된 코코-글리세라이드(예를 들어, 사졸 인코포레이티드(Sasol Inc.)로부터 입수할 수 있는 소프티산(Softisan®) 142); 혼합 글리세라이드; 수소첨가된 글리세라이드; 합성 글리세라이드; 분별된 지방산의 글리세린 에스테르; 지방산의 비-표면활성 에스테르, 예를 들어, 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르; 스테아르산 및 팔미트산과 같은 지방산; 카카오 버터 및 카카오 버터 대용품; 경질 지방(예를 들어, 사졸 인코포레이티드(Sasol Inc.)로부터 입수할 수 있는 소프티산(Softisan®) 154); 천연 및 합성 왁스; 및 바셀린이 포함된다.
본 발명에 따르는 나노입자 제형은 임의로 본 기술분야에서 일반적으로 사용되는 추가의 비-표면 개질성 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 하나 또는 그 이상의 충전제, 감미제, 방향제, 착색제, 보존제, 완충제, 및 사용되는 투여 경로 및 투약형 형태에 따르는 그 밖의 다른 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 일반적으로 본 기술분야에서 공지된 통상적인 경로에 의해서 포유동물, 예를 들어, 인간을 포함한(단, 이들로 제한되지는 않는다) 환자에게 투여된다. 예를 들어, 제형은 환자에게 예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제, 정제, 캐플릿(caplet), 또는 현탁액의 형태로 경구적으로; 예를 들어, 정제, 좌제 또는 페사리(pessary), 페이스트, 연고, 로숀 또는 현탁액의 형태로 직장 또는 질내로; 또는 페이스트, 연고, 로숀 또는 현탁액의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에는 연고 또는 페이스트의 형태로 국소 투여하기 위한, 난용성 약물 및 반고체 분산 비히클을 포함하는 나노입자 제형이 포함된다.
본 발명은 추가로 의약에서의 본 발명의 나노입자 제형의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 나노입자 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 본 발명의 나노입자 약제학적 제형으로 환자, 예를 들어, 인간 환자와 같은 포유동물 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 방법은 신경변성 질환 또는 암의 치료가 필요한 환자에게, 난용성 약물이 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드인 본 발명의 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 신경변성 질환 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 불안증, 간질, 경련 또는 근육 수축의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 난용성 약물이 6-플루오로-9-메틸-2-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,9-디하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온인 본 발명의 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 불안증, 간질, 경련 또는 근육 수축을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 부정맥의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 난용성 약물이 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카복실레이트 푸마레이트인 본 발명의 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 부정맥을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 목적은 난용성 약물이 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드인 본 발명의 나노입자 제형의, 신경변성 질환 또는 암을 치료하기 위한 의약 생성물의 제조에 있어서의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 난용성 약물이 6-플루오로-9-메틸-2-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,9-디하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온인 본 발명의 나노입자 제형의, 불안증, 간질, 경련 또는 근육 수축을 치료하기 위한 의약 생성물의 제조에 있어서의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 난용성 약물이 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카복실레이트 푸마레이트인 본 발명의 나노입자 제형의, 부정맥을 치료하기 위한 의약 생성물의 제조에 있어서의 용도이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 나노입자 제형을 포함하는 투약형에 관한 것이다. 투약형에는 환제, 캅셀제, 캐플릿, 정제, 과립제, 현탁제, 연고제, 로숀, 좌제 및 페이스트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 제형을 다른 치료학적 및/또는 예방적 약제 및/또는 이들과 의학적으로 비혼화성이 아닌 의약과 함께 투여될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다.
본 발명의 제형의 모든 성분들은 반드시 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, "약제학적으로 허용되는" 성분은 합리적인 효과/위험비에 상응하는 과도한 부작용(예를 들어, 독성, 자극성 및 알러지 반응)이 없이 인간 및/또는 다른 동물에 의해 사용하기에 적합한 것이다.
본 발명은 추가로 난용성 약물을 실온에서 고체 또는 반고체인 용융된 분산 비히클과 혼합시키고, 혼합물을 매질-밀링(media-milling)하여 나노입자 제형을 형성시키는 것을 포함하는, 본 발명의 나노입자 제형의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 나노입자 제형을 제조하는 바람직한 방법은 고체 또는 반고체 분산 비히클을 분산 비히클의 융점 또는 그 이상의 온도로 가열하여 용융된 분산 비히클을 형성시키고; 하나 또는 그 이상의 난용성 약물(들)을 용융된 분산 비히클과 배합하여 혼합물을 형성시키고; 혼합물을 다수의 분쇄 매질(grinding media)에 의해서 매질 밀링하여 나노현탁액을 형성시키고; 나노현탁액을 분산 비히클의 융점 이하 범위의 온도로 냉각시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 나노입자 현탁액 제형을 제조하는 특히 바람직한 방법에서, 매질 밀링단계는 분산 비히클의 융점보다 단지 약간 더 높은 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 이 방법은 분산 비히클의 융점보다 약 10℃ 미만으로 높은, 더욱 바람직하게는 분산 비히클의 융점보다 약 5℃ 미만으로 높은 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 관점은 분산 비히클의 융점 이하의 온도로 현탁액을 냉각시키기 전에 밀링된 나노현탁액을 캅셀에 충전하는 단계를 수반한다. 본 발명의 추가의 관점에서, 냉각시키기 전의 밀링된 나노현탁액은 예를 들어, 락토즈, 만니톨 및 옥수수전분과 같이 본 기술분야에서 일반적으로 사용되는 하나 또는 그 이상의 비-표면 개질성 약제학적으로 허용되는 고체 충전제(들) 상에서 과립화시켜 건조단계가 없이 고체 과립화 제형을 생성시킨다.
매질 밀링은 나노입자 현탁액을 제조하기 위하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법이다. 이 방법은 바람직하게는 다수의 분쇄 매질, 분쇄할 약물, 및 분쇄 매질과 약물이 현탁되는 분산 비히클을 함유하는 밀링 챔버(milling chamber)를 갖는, 실린더형 용기와 같은 밀(mill)에서 수행된다. 밀링 챔버는 임의로 추가의 비-표면 개질성 부형제를 함유할 수 있다. 챔버는 분산 비히클의 융점 또는 그 보다 약간 높게 유지시킨다. 밀링 챔버의 내용물은 에너지를 분쇄 매질에 이전시키는 교반기를 사용하여 섞거나 교반한다. 가속화된 분쇄 매질은 고체 기질 물질의 크기를 부수거나 자르거나 파쇄하거나 다른 식으로 감소시키며, 약물 입자 크기의 전반적인 감소 및 약물 평균 또는 중간 입자 크기 분포의 전반적인 감소를 유도할 수 있는 강력한 충돌 상태로 약물과 충돌한다. 배출구에서 체(sieve)또는 스크린(screen)은 분쇄 매질을 저지한다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 분쇄 매질, 분산 비히클 및 분쇄할 약물은 파쇄된 약물 입자가 원하는 크기 또는 수득할 수 있는 최소의 크기로 감소될 때까지 용기 내에 유지시킨다. 나노현탁액(즉, 분산 비히클 내에 현탁된 약물 입자)은 그 후에 밀링 챔버의 배출구에서 분리기 또는 스크린에 의해 분쇄 매질로부터 분리된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법에서, 밀링공정은 재순환 방식(연속 모드)으로 일어난다. 재순환 방식의 밀링 조작은 밀링 챔버 내에 분쇄 매질을 분쇄되는 약물의 비교적 큰 입자와 함께 보유하면서, 분쇄되는 약물의 더 작은 입자는 밀링 챔버 밖으로 통과하도록 허용하기 위한 분리기 또는 스크린을 통합시킨다. 재순환은 종종 주로 펌프의 도움을 받아서 밀링 챔버로부터 보유 용기(holding vessel) 내로 이동한 다음에 다시 밀링 챔버로 이동하는 현탁액을 포함한다. 분리기 또는 스크린은 밀링 챔버의 배출구에 위치할 수 있다.
본 발명의 세번째 바람직한 방법에서, 밀링공정은 별개의 과정으로 일어난다(불연속 모드). 불연속 모드에서는, 약물과 분산 비히클의 혼합물을 밀링챔버를 통해서, 그 다음에는 별개의 수용용기(receiving container) 내로 펌핑하는데, 이것이 단일 과정을 구성한다. 이 공정은 원하는 입자 크기를 수득할 때까지 반복할 수 있다.
분쇄 매질은 일반적으로 예를 들어, 모래, 강철, 실리콘 카바이드, 세라믹, 지르코늄 실리케이트, 지르코늄 및 이트륨 옥사이드, 유리, 알루미나, 티타늄, 및 교차결합된 폴리스티렌 및 메틸 메타크릴레이트와 같은 특정의 중합체와 같은 다양한 종류의 치밀하고 단단한 물질로부터 선택된 구형 또는 실린더형 비드(beads)이다. 지르코늄과 같은 금속 분쇄 매질로부터의 유래할 수 있는 금속 오염은 분쇄 매질을 공분산 비히클(blank dispersion vehicle) 내에서 미리 조정하여 감소시킴으로써 밀 내로 약물 현탁액을 첨가하기 전에 모든 초기 감소가 일어나도록 할 수 있다.
안정한 나노입자 제형과 관련하여 본 명세서에서 사용된 것으로서, "안정한"은 입자내 인력에 기인하여 약물 입자가 인지할 수 있을 정도로 응결하거나 응집하지 않거나, 다른 식으로는 시간이 경과함에 따라서 입자 크기가 상당히 증가하지 않으며; 약물 입자가 화학적 안정성을 가지고/갖거나; 약물 입자의 물리적 구조가 시간이 경과함에 따라, 무정형 상으로부터 결정성 상으로의 전환과 같은 변화를 일으키지 않는 나노입자 제형을 의미한다.
이하의 실시예는 본 발명을 더 설명하는 것이지만 이것을 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
수소첨가된 식물유 중의 화합물 A
처음에, 제안된 분산 비히클인 웨코비(Wecobee®) S(식물유로부터 유도된 트리글리세라이드, 융점 약 44℃) 중에서 화합물 A의 용해도를 다음의 방법에 의해서 측정하였다. 5g의 수소첨가된 식물유를 섬광 바이알(scintillation vial) 내로 칭량하고, 50℃로 가열하였다. 5g의 화합물 A를 첨가하고, 자기 교반기 상의 수욕 중에서 교반하였다. 약물은 용해하지 않았으며, 이에 따라 추가의 수소첨가된 식물유를 수소첨가된 식물유의 총량이 10g이 될 때까지 점진적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃의 수욕 중에서 교반 상태로 두었다. 혼합물을 동일 온도에서 여과하였으며(여과 어셈블리(assembly)는 오븐 내에서 60℃로 가열하였다), 60℃의 수소첨가된 식물유 중에서 화합물 A에 대한 여액의 용해도는 0.48mg/g인 것으로 측정되었다.
현탁액 제형을 제조하기 위하여, 다음의 방법이 이용되었다: 250ml의 1.0mm 이트륨-안정화된 지르코니아 비드를 다이노밀(DynoMill: 타입 KDL 0.3L SS 밀림 챔버, 글렌 밀스(Glen Mills)로부터 입수할 수 있음) 내에 부하시켰다. 일차적으로 순환수욕 온도(밀폐 영역의 온도를 조절함) 및 수돗물 온도(밀링 챔버의 온도를 조절함)를 50℃로 설정하여 챔버 및 비드를 가열하였다. 비드의 처음 세척과 컨디셔닝을 위해서, 대두유를 3200rpm으로 교반기로 교반하면서 40ml/min으로 순환시켰다. 몇 분 후에, 순환수욕 온도를 40℃로 저하시켜 온도를 60℃ 이하로 냉각된 온도를 유지시켰다. 수돗물 온도도 또한 45℃로 조정하였다. 대두유에 이어서, 더 컨디셔닝시키고 액체 오일을 세척해 내기 위해서 용융된 수소첨가된 식물유(웨코비(Wecobee®) S)를 순환시켰다. 전체 컨디셔닝 및 세척 시간(대두유 및 웨코비(Wecobee®) S)은 대략 1시간이었다.
약물 현탁액은 150g의 화합물 A를 핫플레이트(hotplate) 상에서 오버헤드 믹서(overhead mixer; 라이트닌(Lightnin®) 상표)를 사용하여 50℃에서 700g의 용융된 웨코비(Wecobee®) S 중에 분산시킴으로써 제조되었다. 밀링 장치로부터 세척 비히클을 배출시킨 후에, 약물 현탁액을 3200rpm으로 다이노밀(DynoMillTM) 교반하면서 400ml/min으로 순환시켰다. 현탁액은 믹서를 사용하여 교반을 유지시켜 침강을 방지하였지만, 밀링 중에 가열은 하지 않았다. 순환수욕 온도 및 순환 수돗물 온도를 더 저하시켜 대략 55℃의 온도 및 45℃와 50℃ 사이의 생성물 온도로 냉각시켜 유지시켰다. 이들 온도는 밀링 기간 전체에 걸쳐서 유지되었다. 현탁액은 총 5시간 동안 밀링하였다. 밀링이 종료된 후에, 현탁액을 저장용기로 옮기고, 실온으로 냉각시켰다.
실시예 2
경질 지방 내의 화합물 B
대두유 중에서의 화합물 B의 용해도는 일차적으로 오일이 거의 투명하게 될 때까지(시각적으로) 칭량된 양의 약물에 대두유를 점진적으로 첨가함으로써 시각적으로 추정하였다. 오일 중의 약물의 추정치는 첨가된 오일의 총량으로부터 계산하였다. 대두유 중에서의 화합물 B의 용해도는 1mg/ml 미만이었으며, 이에 따라 대두유 중에서의 화합물 B의 용해도는 역시 경질 지방에서 낮은 용해도로 해석할 수 있는 것으로 추론하였다.
이 현탁액 제형을 경질 지방(소프티산(Softisan®) 154, 약 53-58℃의 융점 범위를 갖는 수소첨가된 팜유)과 함께 수직 밀(vertical mill)을 사용하여 제조되었다. 경질 지방은 핫플레이트 상에서 가열함으로써 용융되었다. 1.0mm 이트륨-안정화된 지르코니아 비드(20ml)를 50ml 플라스틱 관 내에서 50℃로 예열하였다. 2g의 화합물 B에 이어서 10ml의 용융된 경질 지방을 첨가하였다. 가열 테이프(heating tape)를 관의 상부 주위에 감싸서 내용물을 용융 상태로 유지시켰다. 제형은 수직 밀을 사용하여 2000rpm으로 3시간 동안 교반하였다. 경질 지방의 비교적 높은 융점으로 인하여, 밀링 기간이 종료할 때까지 가열 테이프를 사용하여 가열을 계속하는 것이 필요하였다. 가열을 중지하기 위한 시도는 관의 상부에서 지방의 고화를 야기하였다. 밀링공정의 종료시에 용융된 현탁액을 스크리닝하여 밀링 비드를 제거하였다.
실시예 3
수소첨가된 코코 - 글리세라이드 중의 화합물 C
비히클(수소첨가된 코코-글리세라이드, 상업적으로 소프티산(Softisan®) 142로 알려짐, 약 42-44℃의 융점 범위)을 핫플레이트 상에서 50℃로 가열하였다. 일반적으로 오일 중에서 낮은 용해도를 갖는 것으로 공지되어 있는 2.5g의 화합물 C를 50-ml 원심분리관 내로 칭량하고, 관을 대류 오븐(convection oven) 내에서 50℃로 가열하였다. 1 mm의 매우 고밀도 지르코늄 비드 20ml를 또 다른 관에서 동일 온도로 가열하였다. 비드를 약물에 첨가하고, 이어서 10ml의 소프티산(Softisan®) 142를 첨가하였다. 가열 테이프를 관의 상부 주위에 감쌌으며, 온도 조절은 하부에서 설정하였다. 수직 밀 임펠러(impeller)를 관 내로 삽입하고, 제형을 3시간 동안 2000rpm에서 혼합시켰다. 추가로 10ml의 용융된 소프티산(Softisan®) 142를 첨가하고, 유리 막대로 혼합시켰다. 그 후, 용융된 현탁액을 예열된 여과 어셈블리를 사용하여 55℃에서 스크리닝하여 밀링 비드를 제거하였다.
실시예 4
실시예 1 내지 3의 입자 크기 분석
실시예 1 내지 3에 대한 입자 크기 분석은 호리바(Horiba) LA-920 레이저 회절 입도분석기(Laser diffraction particle sizer)를 사용하여 수행하였다. 200mg 부분의 샘플을 일차로 50℃의 수욕 중에서 가열하고, 에어로졸(Aerosol®) OT-100 분산제(사이텍 인더스트리즈 인코포레이티드(Cytec Industries Inc.)로부터 입수할 수 있는 나트륨 디옥틸-설포석시네이트)를 함유하는 25ml의 대두유를 첨가한 다음에, 샘플을 교반하였다. 샘플을 장치에 옮기고, 교반하고, 초음파 처리하여 분석하였다. 실시예 1 내지 3의 입자 크기 분석에 대한 결과는 이하의 표 1A, 1B 및 1C에 제시하였다.
[표 1A]
Figure pat00004
[표 1B]
Figure pat00005
[표 1C]
Figure pat00006
상기의 결과는 본 발명의 방법이 약물 입자가 1000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 나노입자 제형을 제조하는데 이용될 수 있음을 입증한다.
실시예 5
실시예 1의 물리적 안정성
실시예 1에 따라 제조된 나노입자 현탁액의 물리적 안정성을 측정하기 위하여, 현탁액을 3개월 동안, 40℃/75% 상대습도(RH)에서 응력을 주었다. 샘플은 3개월 각각의 종료 시에 입자 크기 안정성에 대해서 분석하였다.
표 2에는 응력을 받은 샘플의 입자 크기 파라메터를 초기 시점에서의 입자 크기 파라메터와 비교하여 열거하였다.
[표 2]
Figure pat00007

실시예 6
실시예 2의 물리적 안정성
실시예 2에 따라 제조된 조성물의 물리적 안정성을 측정하기 위하여, 현탁액은 가열 및 냉각을 교대하여 응력을 주었으며, 샘플은 1주일 동안은 50℃에서, 두번째 주일은 5℃에서, 그리고 세번째 주일에는 50℃에서 저장하였다. 샘플은 3주일의 종료 시에 입자 크기 안정성에 대해서 분석하였다.
표 3은 초기와 3주일의 가열/냉각 응력 처리 종료시의 실시예 2의 현탁액의 입자 크기 분포를 비교한 것이다.
[표 3]
Figure pat00008

실시예 7
실시예 3의 물리적 안정성
실시예 3에 따라 제조된 나노입자 제형의 물리적 안정성을 측정하기 위하여, 제형을 2주일 동안 50℃에서 응력을 주었다. 표 4는 초기와 2주일의 응력 처리 종료 시의 실시예 3의 제형의 입자 크기 분포를 비교한 것이다.
[표 4]
Figure pat00009

Claims (31)

  1. 약 1000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 난용성 약물, 고체 또는 반고체 분산 비히클, 및 임의로 비-표면 개질성 부형제를 포함하는, 나노입자 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 난용성 약물이 약 750nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 나노입자 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 난용성 약물이 약 600nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 나노입자 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 난용성 약물의 95% 이상이 약 1000nm 미만의 입자 크기를 갖는, 나노입자 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 제형 내의 난용성 약물의 양이 약 0.01중량% 내지 약 30중량%의 범위인, 나노입자 약제학적 제형.
  6. 제5항에 있어서, 제형 내의 난용성 약물의 양이 약 1중량% 내지 약 20중량%의 범위인, 나노입자 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 비-표면 개질성 부형제가 비-표면 개질성 약제학적으로 허용되는 고체 충전제인, 나노입자 약제학적 제형.
  8. 제1항에 있어서, 난용성 약물이 단백질, 펩타이드, 건강식품(nutraceuticals), 소염제, NSAID, COX-2 억제제, 진통제, 항무스카린제, 무스카린제, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 종양학적 치료제, 진토제, 신경보호제, 심혈관성 약제, 항-혈소판제, 지질조절제, 항응혈제, 구충제, 항부정맥제, 심장변력제, 항고혈압제, 이뇨제, 진단제, 진단용 영상화제, 항바이러스제, 항진균제, 항생제, 항마이코박테리아제, 진경제, 항당뇨병제, 항간질제, 항신생물제, 면역활성제, 면역억제제, 항갑상선제, 갑상선제, 항우울제, 마취제, 불안해소제, 최면제, 신경이완제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 도파민작용제, 지혈제, 면역학적 약제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성-약제, 성 호르몬, 스테로이드, 흥분제, 식욕감퇴제, 교감신경흥분제, 항알러지제, 항히스타민제, 기침 억제제, 혈관확장제 및 크산틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인, 나노입자 약제학적 제형.
  9. 제8항에 있어서, 난용성 약물이 신경보호제, 항부정맥제, 진경제 및 불안해소제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인, 나노입자 약제학적 제형.
  10. 제1항에 있어서, 난용성 약물이 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드, 6-플루오로-9-메틸-2-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,9-디하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 및 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카복실레이트 푸마레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 나노입자 약제학적 제형.
  11. 제10항에 있어서, 난용성 약물이 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-페닐-3,5-디하이드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드인, 나노입자 약제학적 제형.
  12. 제10항에 있어서, 난용성 약물이 6-플루오로-9-메틸-2-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,9-디하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온인, 나노입자 약제학적 제형.
  13. 제10항에 있어서, 난용성 약물이 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카복실레이트 푸마레이트인, 나노입자 약제학적 제형.
  14. 제1항에 있어서, 분산 비히클이 수소첨가된 식물유, 트리글리세라이드, 수소첨가된 코코-글리세라이드, 혼합 글리세라이드, 수소첨가된 글리세라이드, 합성 글리세라이드, 분별된 지방산의 글리세린 에스테르, 지방산의 비-표면활성 에스테르, 지방산, 카카오 버터, 카카오 버터 대용품, 경질 지방, 천연 또는 합성 왁스, 및 바셀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질(들)인, 나노입자 약제학적 제형.
  15. 제10항에 있어서, 분산 비히클이 수소첨가된 식물유, 트리글리세라이드, 수소첨가된 코코-글리세라이드, 혼합 글리세라이드, 수소첨가된 글리세라이드, 합성 글리세라이드, 분별된 지방산의 글리세린 에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 지방산의 그 밖의 다른 비-표면활성 에스테르, 지방산, 카카오 버터, 카카오 버터 대용품, 경질 지방, 천연 또는 합성 왁스, 및 바셀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질(들)인, 나노입자 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 분산 비히클이 수소첨가된 식물유, 경질 지방 및 수소첨가된 코코-글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질(들)인, 나노입자 약제학적 제형.
  17. 제11항에 있어서, 분산 비히클이 하나 이상의 수소첨가된 식물유인, 나노입자 약제학적 제형.
  18. 제12항에 있어서, 분산 비히클이 하나 이상의 경질 지방인, 나노입자 약제학적 제형.
  19. 제13항에 있어서, 분산 비히클이 하나 이상의 수소첨가된 코코-글리세라이드인, 나노입자 약제학적 제형.
  20. 제1항에 있어서, 고체 또는 반고체 분산 비히클이 두 개 이상의 물질의 혼합물인, 나노입자 약제학적 제형.
  21. 환자에게 제1항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 환자의 치료방법.
  22. 환자에게 제10항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 환자의 치료방법.
  23. 신경변성 질환 또는 암의 치료가 필요한 환자에게 제11항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 신경변성 질환 또는 암의 치료방법.
  24. 부정맥의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제13항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 부정맥의 치료 또는 예방방법.
  25. 신경변성 질환 또는 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 제11항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 용도.
  26. 불안증, 간질, 경련 또는 근육 수축 치료용 의약을 제조하기 위한, 제12항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 용도.
  27. 부정맥 치료용 의약을 제조하기 위한, 제13항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 용도.
  28. (a) 하나 이상의 난용성 약물을 실온에서 고체 또는 반고체인 용융된 분산 비히클과 혼합하는 단계, 및
    (b) 혼합물을 매질-밀링(media-milling)하여 나노입자 약제학적 제형을 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따르는 나노입자 약제학적 제형의 제조방법.
  29. 제28항에 있어서,
    (a) 고체 또는 반고체 분산 비히클을 고체 또는 반고체 분산 비히클의 융점 이상의 제1 온도 범위로 가열하여 용융된 분산 비히클을 형성시키는 단계,
    (b) 하나 이상의 난용성 약물을 용융된 분산 비히클과 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계,
    (c) 혼합물을 다수의 분쇄 매질을 사용하여 매질 밀링하여 나노현탁액을 형성시키는 단계, 및
    (d) 나노현탁액을 고체 또는 반고체 분산 비히클의 융점 이하의 제2 온도 범위로 냉각시켜 나노입자 약제학적 제형을 형성시키는 단계를 포함하는, 나노입자 약제학적 제형의 제조방법.
  30. 제28항에 있어서,
    (a) 고체 또는 반고체 분산 비히클을 고체 또는 반고체 분산 비히클의 융점 이상의 제1 온도 범위로 가열하여 용융된 분산 비히클을 형성시키는 단계,
    (b) 하나 이상의 난용성 약물을 용융된 분산 비히클과 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계,
    (c) 혼합물을 다수의 분쇄 매질을 사용하여 매질 밀링하여 나노현탁액을 형성시키는 단계,
    (d) 나노현탁액을 캅셀에 충전시키는 단계, 및
    (e) 캅셀을 고체 또는 반고체 분산 비히클의 융점 이하의 제2 온도 범위로 냉각시켜 나노입자 약제학적 제형을 형성시키는 단계를 포함하는, 나노입자 약제학적 제형의 제조방법.
  31. 제28항에 있어서,
    (a) 고체 또는 반고체 분산 비히클을 고체 또는 반고체 분산 비히클의 융점 이상의 제1 온도 범위로 가열하여 용융된 분산 비히클을 형성시키는 단계,
    (b) 하나 이상의 난용성 약물을 용융된 분산 비히클과 배합하여 혼합물을 형성시키는 단계,
    (c) 혼합물을 다수의 분쇄 매질을 사용하여 매질 밀링하여 나노현탁액을 형성시키는 단계, 및
    (d) 나노현탁액을 비-표면 개질성 고체 부형제 상에 과립화시켜 고체 제형을 형성시키는 단계를 포함하는, 나노입자 약제학적 제형의 제조방법.
KR1020137031757A 2005-05-05 2006-05-03 안정한 나노입자 제형 KR20140002810A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67808605P 2005-05-05 2005-05-05
US60/678,086 2005-05-05
PCT/US2006/017059 WO2007086911A2 (en) 2005-05-05 2006-05-03 Stable nanoparticle formulations

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077025673A Division KR20080015077A (ko) 2005-05-05 2006-05-03 안정한 나노입자 제형

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140002810A true KR20140002810A (ko) 2014-01-08

Family

ID=38309654

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137031757A KR20140002810A (ko) 2005-05-05 2006-05-03 안정한 나노입자 제형
KR1020077025673A KR20080015077A (ko) 2005-05-05 2006-05-03 안정한 나노입자 제형

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077025673A KR20080015077A (ko) 2005-05-05 2006-05-03 안정한 나노입자 제형

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20080038359A1 (ko)
EP (1) EP1895982A2 (ko)
JP (1) JP5483874B2 (ko)
KR (2) KR20140002810A (ko)
CN (1) CN101252914B (ko)
AU (2) AU2006336414B2 (ko)
BR (1) BRPI0611433A2 (ko)
CA (1) CA2606861C (ko)
HK (1) HK1120417A1 (ko)
IL (1) IL187128A0 (ko)
MA (1) MA29492B1 (ko)
NO (1) NO20076120L (ko)
NZ (1) NZ562559A (ko)
RU (1) RU2409352C2 (ko)
WO (1) WO2007086911A2 (ko)
ZA (1) ZA200708633B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US7923478B2 (en) * 2006-12-28 2011-04-12 Bridgestone Corporation Nanoporous polymeric material and preparation method
US8343498B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
CN104174468B (zh) * 2014-08-27 2016-06-15 上海延安药业有限公司 粘稠性药物锆珠研磨方法
CN109153650A (zh) * 2016-04-15 2019-01-04 Epizyme股份有限公司 作为ehmt1和ehmt2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263310A (en) * 1974-03-02 1981-04-21 Boehringer Ingelheim Gmbh 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof
US4322440A (en) * 1980-06-25 1982-03-30 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
CA2019719A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-25 William J. Thompson Mouthwash
DE4131562A1 (de) * 1991-09-18 1993-03-25 Medac Klinische Spezialpraep Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln)
JPH05305226A (ja) * 1992-04-28 1993-11-19 Takeda Chem Ind Ltd 粒子及びその製造法
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6337092B1 (en) * 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
JP4693238B2 (ja) * 1998-06-19 2011-06-01 オバン・エナジー・リミテッド 水に溶けない化合物のサブミクロン粒子を生成させる方法
US6200590B1 (en) * 1998-08-10 2001-03-13 Naphcare, Inc. Controlled, phased-release suppository and its method of production
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
CA2395129C (en) * 1999-12-20 2008-12-16 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
FR2813306B1 (fr) * 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
US7105176B2 (en) * 2000-11-29 2006-09-12 Basf Aktiengesellschaft Production of solid preparations of water-soluble, sparingly water-soluble or water-insoluble active compounds
AU2002234545A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labileactive ingredient
WO2002072066A1 (en) * 2001-02-05 2002-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug
GB0127832D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
EP1455730A4 (en) * 2001-12-06 2006-01-18 Ranbaxy Lab Ltd NANOTEHOUS ISOTRETINOINE COMPOSITIONS
CN1275589C (zh) * 2002-05-31 2006-09-20 王玉万 含抗寄生虫药物的缓释注射剂
AU2002356294A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
BR0318298A (pt) * 2003-05-07 2006-07-11 Ifac Gmbh & Co Kg composições para a liberação dirigida de fragráncias e aromas
KR100603974B1 (ko) * 2003-12-05 2006-07-25 김갑식 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611433A2 (pt) 2010-09-08
HK1120417A1 (en) 2009-04-03
JP5483874B2 (ja) 2014-05-07
CN101252914B (zh) 2013-03-27
CN101252914A (zh) 2008-08-27
IL187128A0 (en) 2008-06-05
AU2010241245A1 (en) 2010-11-25
MA29492B1 (fr) 2008-05-02
EP1895982A2 (en) 2008-03-12
KR20080015077A (ko) 2008-02-18
WO2007086911A3 (en) 2008-04-17
AU2006336414A1 (en) 2007-08-02
RU2007145055A (ru) 2009-06-10
NZ562559A (en) 2011-03-31
RU2409352C2 (ru) 2011-01-20
WO2007086911A2 (en) 2007-08-02
CA2606861C (en) 2012-08-07
US20080038359A1 (en) 2008-02-14
ZA200708633B (en) 2009-01-28
AU2006336414B2 (en) 2011-11-24
CA2606861A1 (en) 2007-08-02
JP2008540439A (ja) 2008-11-20
NO20076120L (no) 2007-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI354568B (en) Insoluble drug particle compositions with improved
Elkordy et al. Spironolactone release from liquisolid formulations prepared with Capryol™ 90, Solutol® HS-15 and Kollicoat® SR 30 D as non-volatile liquid vehicles
Roblegg et al. Development of sustained-release lipophilic calcium stearate pellets via hot melt extrusion
DE69627835T2 (de) Feste pharmazeutische zusammensetzung aus nanopartikeln
KR101454086B1 (ko) 이마티닙 메실레이트의 안정화된 무정형 형태
Vasoya et al. Development of solid dispersion by hot melt extrusion using mixtures of polyoxylglycerides with polymers as carriers for increasing dissolution rate of a poorly soluble drug model
CZ330499A3 (cs) Farmaceutické prostředky s vodou nerozpustným komplexem
CN105848646A (zh) 包含大麻二酚的压制片剂、其制造方法以及此类片剂在口服治疗精神病症或焦虑症中的用途
KR20140002810A (ko) 안정한 나노입자 제형
WO2007072908A1 (ja) 薬物含有ワックスマトリックス粒子の製造方法、該方法に使用されるエクストルーダー、及びシロスタゾールを含有する徐放性製剤
MXPA01011343A (es) Particulas de lipidos a base de mezclas de lipidos liquidos y solidos asi como procedimiento para su produccion.
TW200810789A (en) Processes and apparatuses for the production of crystalline organic microparticle compositions by micro-milling and crystallization on micro-seed and their use
CN101340882A (zh) 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂
Dalavi Review on Self Nano Emulsifying Drug Delivery System.
JP2005515224A (ja) テンプレート乳剤からの薬剤ナノ粒子
CN112566629B (zh) 具有高药物装载的中链甘油三酯的药物组合物及其相关方法
MX2007013222A (en) Stable nanoparticle formulations
Abbas et al. Preparation and Characterization of Bilastine Solid Self-Nanoemulsion using Liquisolid Technique
CN115551488A (zh) 纳米颗粒组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application