BRPI0611433A2 - formulações estáveis de nanopartìcula - Google Patents
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Abstract
FORMULAçõES ESTáVEIS DE NANOPARTìCULA.A presente invenção refere-se a formulações de nanopartícula farmaceuticamente estáveis de substâncias de fármaco pouco solúveis, o processo para a preparação de tais formulações, e métodos de uso das mesmas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES ESTÁVEIS DE NANOPARTÍCULA".
A presente invenção refere-se a formulações de nanopartículafarmaceuticamente estáveis de substâncias de fármaco pouco solúveis. Estainvenção também refere-se a processos para a preparação de tais formulações.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O problema principal na formulação de muitos compostos biolo-gicamente ativos é sua pouca solubilidade ou insolubilidade em água. Asformulações orais de agentes biologicamente ativos insolúveis em água oupouco solúveis mostram freqüentemente biodisponibilidade baixa e errática.Conseqüentemente, formulações de partícula pequena de fármacos são ge-ralmente necessárias para maximizar a área de superfície e, portanto, a taxade biodisponibilidade e dissolução do agente ativo. As composições quecontêm nanopartículas de substâncias de fármaco, ou seja, partículas quepossuem geralmente um tamanho médio menor que cerca de 1000 nanôme-tros (nm), em suspensões mostraram sucesso no aumento da biodisponibili-dade de substâncias de fármaco pouco solúveis.
É desejado que uma substância ativa insolúvel ou pouco solúvelem água seja estável quando formulada. Para qualquer suspensão, e parauma suspensão de nanopartícula (nanossuspensão) em particular, há doisprocessos de desestabilização contra os quais a suspensão precisa ser es-tabilizada. Estes processos são agregação ou floculação de partícula e cres-cimento de partícula por envelhecimento de Ostwald, que resulta de altera-ções na solubilidade devido à flutuação de temperatura durante o armaze-namento. Quanto mais sensível à temperatura for a solubilidade do fármaco,mais suscetível à suspensão será o crescimento de partícula por envelheci-mento de Ostwald. As nanossuspensões (geralmente, suspensões em veí-culos líquidos) são estabilizadas contra a agregação por modificadores desuperfície (por exemplo, tensoativos ou polímeros não-iônicos) que são ab-sorvidos sobre a superfície de partícula de fármaco. Tais modificadores desuperfície estabilizam as partículas de fármaco como um resultado de repul-são devido à interação estérica entre as cadeias políméricas de modificado-res de superfície que se projetam a partir das superfícies das partículas defármaco. Este efeito depende da natureza, espessura e integridade das ca-madas absorvidos de tensoativo/polímero sobre as partículas. O modificadorde superfície também pode se estabilizar contra o crescimento de cristal,onde o polímero ou tensoativo não-iônico forma uma película tipo rede sobrea superfície de cristal, permite que o cristal cresça somente através das a-berturas da rede, e, conseqüentemente, o crescimento de cristal torna-semais lento. Quanto mais condensada e menos porosa for a película, melhorserão suas propriedades de barreira e sua capacidade de estabilizar as par-tículas contra o crescimento de cristal. No entanto, certas formulações desuspensão de nanopartícula podem ser suscetíveis à agregação de particu-lar de agente ativo mesmo quando um estabilizador ou modificador de su-perfície estiver presente, tal como quando a formulação for aquecida a tem-peraturas acima do ponto nuvem do estabilizador de superfície. Em tempera-turas acima de seu ponto nuvem, os estabilizadores de superfície se disso-ciam das nanopartículas e se precipitam, deixando as nanopartículas des-protegidas. As nanopartículas desprotegidas podem então se agregar emgrupos de partículas. Mediante resfriamento, os estabilizadores de superfíciepodem se redissolver na solução e então cobrir as partículas agregadas eimpedir que as mesmas se dissociem em partículas menores mais desejadas.
Conseqüentemente, o objetivo da presente invenção é propor-cionar formulações estáveis de nanopartícula que não requerem o uso deum modificador ou estabilizador de superfície.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a formulações de nanopartículafarmaceuticamente estaveis que compreendem particulas de uma sustan-cia de fármaco pouco solúvel que possui um tamanho médio de partículamenor que cerca de 1000 nm e um veículo de dispersão sólido ou semi-sólido.
A presente invenção também proporciona processos para prepa-rar as formulações estáveis de nanopartícula da presente invenção e méto-dos de uso destas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma característica principal das formulações de nanopartículada presente invenção é sua capacidade de serem estáveis sem que um mo-dificador ou estabilizador de superfície seja absorvido sobre a superfície daspartículas de fármaco. Ao contrário de nanossuspensões convencionais, omecanismo de estabilização das formulações da presente invenção não en-volve um fenômeno de superfície. O veículo sólido ou semi-sólido atua comoum estabilizador contra a agregação através de um efeito físico sobre a mo-bilidade das partículas de fármaco. Quando o veículo formar um sólido emtemperatura ambiente, ou possuir uma consistência de um semi-sólido muitoviscoso, este pára ou reduz o movimento das partículas de fármaco e, con-seqüentemente, impede que as partículas de fármaco se agreguem. É ge-ralmente conhecido que a estabilidade de uma suspensão aumenta com aviscosidade do veículo ou meio de dispersão. O veículo sólido ou semi-sólido também forma uma barreira física contra o crescimento de partícula. Aestrutura hermeticamente embalada de uma matriz sólida ou semi-sólida nãoproporciona espaço para os cristais crescerem. Adicionalmente, a solubilida-de da substância de fármaco em uma matriz sólida ou semi-sólida é menossensível a pequenas alterações de temperatura do que a solubilidade deuma substância de fármaco em um veículo líquido, e portanto, a suspensãosemi-sólida ou sólida é menos suscetível ao crescimento de cristal por enve-lhecimento de Ostwald.
Uma "substância de fármaco pouco solúvel" da presente inven-ção é uma substância de fármaco que possui pouca solubilidade em água,ou seja, menos que 10 mg/ml em pH fisiológico (2 a 7,5). De preferência, asolubilidade em água da substância de fármaco é menos que cerca de 5mg/ml, mais preferivelmente, menos que cerca de 1 mg/ml, e mais preferi-velmente, menos que cerca de 0,1 mg/ml. A substância de fármaco é sus-pensa dentro do veículo ou matriz de dispersão em temperaturas de fusão.
Portanto, uma substância de fármaco pouco solúvel, como usado aqui, tam-bém possui pouca solubilidade no veículo de dispersão em temperaturas (ouseja, temperaturas em ou acima do ponto de fusão do veículo de dispersãosólido ou semi-sólido). De preferência, a solubilidade de substância de fár-maco na matriz de dispersão fundida é menor que cerca de 3 mg/g, maispreferivelmente, menor que cerca de 1 mg/g, e mais preferivelmente, menorque cerca de 0,5 mg/g.
Em uma modalidade preferida, as formulações de nanopartículada presente invenção contêm nanopartículas de substância de fármaco pou-co solúvel que possuem um tamanho médio de partícula menor que cerca de1000 nm, de preferência, menor que cerca de 750 nm, mais preferivelmente,menor que cerca de 600 nm, e, em particular, menor que cerca de 500 nm.
Em outra modalidade preferida, as formulações de nanopartícula da presen-te invenção contêm substância de fármaco pouco solúvel onde pelo menos90%, e mais preferivelmente, pelo menos 95%, das partículas de fármacopossuem um tamanho médio de particular menor que cerca de 1000 nm.
A quantidade de substância de fármaco pouco solúvel nas for-mulações de nanopartícula da presente invenção varia de cerca de 0,001%a cerca de 30% por peso. Em uma modalidade preferida, a quantidade desubstância de fármaco pouco solúvel varia de cerca de 1 % a cerca de 20%por peso.
As formulações de nanopartícula da presente invenção contêm,de preferência, uma quantidade terapeuticamente eficaz da(s) substânciasde fármaco pouco solúvel(is). O termo "quantidade terapeuticamente eficaz",como usado aqui, se refere a uma quantidade da substância de fármacopresente na formulação que será administrada que é suficiente para impediro desenvolvimento ou aliviar de certa forma um ou mais sintomas da doençaque será tratada. Também, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umaformulação que é suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar decerta forma um ou mais sintomas da doença que será sendo tratada. Paradeterminar a quantidade eficaz ou dose, vários fatores são consideradospelo médico assistente, inclusive, porém sem caráter limitativo: as espéciesde mamífero; seu tamanho, idade, e saúde geral; a doença específica envol-vida; o grau de envolvimento ou a gravidade da doença; a resposta do paci-ente individual; o composto particular administrado; o modo de administra-ção; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; adose de regime selecionada; o uso de medicação concomitante; e outrascircunstâncias relativas.
As substâncias de fármaco podem ser selecionadas dentre umavariedade de classes conhecidas de fármacos inclusive, por exemplo, prote-ínas, peptídeos, nutracêuticos, agentes antiinflamatórios, NSAIDS, inibidoresde COX-2, analgésicos, agentes antimuscarínicos e muscarínicos, corticos-téróides, inibidores de elastase, terapias de oncologia, antieméticos, agentesde neuroproteção, agentes cardiovasculares, agentes antiplaqueta, agentesreguladores de lipídeo, anticoagulantes, anti-helmínticos, agentes antiarrít-micos, agentes inotrópicos cardíacos, agentes anti-hipertensivos, diuréticos,agentes diagnósticos, agentes de imagem diagnostica, agentes antivirais,antifúngicos, antibióticos, agentes antimicobacterianos, agentes anticonvul-sivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antineoplásicos, agen-tes imunoativos, agentes imunossupressores, agentes antitieróideos, agen-tes tireóideos, antidepressivos, anestésicos, agentes ansiolíticos, hipnóticos,neurolépticos, adstringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenoceptor,dopaminérgicos, hemoestáticos, agentes imunológicos, relaxantes muscula-res, parassimpatomiméticos, calcitonina paratireóide, bifosfonatos, prosta-glandinas, radiofarmacêuticos, esteróides, hormônios sexuais, estimulantesé anoréticos, simpatomiméticos, agentes antialérgicos, anti-histamínicos,supressores da tosse, vasodilatadores, e xantinas. Uma descrição detalhadadestes e outros fármacos adequados pode ser encontrada, por exemplo, emMartindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The PharmaçeuticalPress, London, 1996), cuja descrição está incorporada por meio deste à gui-sa de referência em sua totalidade. As substâncias de fármaco estão comer-cialmente disponíveis e/ou podem ser preparadas por meio de técnicas co-nhecidas.
Exemplos de fármacos pouco solúveis para os propósitos dapresente invenção incluem 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-diídro-4H>-piridazino[4,5-í?]indol-1 -acetamida, 6-flúor-9-metil-2-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-2,9-diídro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-ona, e fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofurano-5-carboxilato de isopropila.
7-Cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-diídro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -acetamida (daqui por diante "Composto A") possui a seguinte es-trutura química:
Composto A
O Composto A é útil, por exemplo, como um agente neuroprote-tor para o tratamento de doenças neurodegenerativas ou como um terapêu-tico em oncologia para o tratamento de câncer, e pode ser preparado de a-cordo com os procedimentos básicos descritos na Patente U.S. N5 6.262.045e, em particular, Patente U.S. N5 6.395.729, estas patentes estão incorpora-das à guisa de referência.
6-Flúor-9-metil-2-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-2,9-diídro- 1HI-pirido[3,4-ô]]indol-1 -ona (daqui por diante "Composto B") possui a seguinteestrutura química:
Composto B
O Composto B é útil, por exemplo, como um agente ansiolíticopara o tratamento de ansiedade ou como um agente anticonvulsivo para otratamento de epilepsia, espasticidade, ou contraturas musculares; e podeser preparado de acordo com os procedimento básicos descritos na PatenteU.S. N9 6.075.021, esta patente está incorporada à guisa de referência.
Fumarato de isopropil 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato (daqui por diante "Composto C") possui a se-guinte estrutura química:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Composto C
O Composto C é útil, por exemplo, para o tratamento ou preven-ção de arritmia como um antiarrítmico, e pode ser preparado de acordo comos procedimentos básicos descritos na Publicação de Pedido de PatenteU.S. Ne 2003/0225100, publicada em 4 de dezembro de 2003, e WO02/16339, publicada em 28 de fevereiro de 2002, tais referências estão in-corporadas aqui à guisa de referência.
Nas formulações de nanopartícula da presente invenção, a subs-tância de fármaco pode estar tanto em um estado cristalino como amorfodependendo da substância de fármaco e concentração de fármaco.
O veículo de dispersão da presente invenção é um material mo-dificador de não-superfície (ou seja, um material que não é absorvido sobrea superfície da partícula de fármaco), adequado para preparações farmacêu-ticas, tal como para aplicações orais e/ou tópicas, que é um sólido ou semi-sólido em temperaturas ambiente, porém se funde acima da temperaturaambiente. Os veículos de dispersão preferidos são aqueles que se fundementre cerca de 30°C e cerca de 110°C. Outros veículos preferidos são aque-les que se fundem entre cerca de 30°C e cerca de 80°C, e mais preferivel-mente, entre cerca de 350°C e cerca de 60°C. O veículo de dispersão podeser um único material que possui as propriedades anteriormente descritas,ou uma mistura de materiais (tais como, por exemplo, um óleo e uma cera)que quando combinada se torna um sólido ou semi-sólido em temperaturaambiente e se funde, de preferência, abaixo de cerca de 1100C, mais prefe-rivelmente, abaixo de cerca de 80°C, e mais preferivelmente, abaixo de cer-ca de 60°C.
Um veículo de dispersão semi-sólido, como usado aqui, é ummaterial, ou mistura de materiais que quando combinada possui proprieda-des reológicas tanto de um líquido como um sólido. Enquanto parados, estespossuem uma alta consistência e não começam a fluir até que uma forçaseja aplicada (por exemplo, por mistura, dispersão ou extrusão), esta excedeum valor mínimo de força, conhecido como o "valor de rendimento", que écaracterístico de um dado semi-sólido. Após o valor de rendimento ser exce-dido, os semi-sólidos se comportam mais como líquidos; os semi-sólidosfluem, enquanto que os sólidos se deformam quando uma tensão cisalhanteque excede seu valor de rendimento for aplicada. A viscosidade de semi-sólidos é dependente da taxa de cisalhamento. Os veículos semi-sólidospreferidos são pseudoplásticos (shear thinning), ou seja, sua viscosidadereduz à medida que o cisalhamento aumenta. A viscosidade também diminuicom a temperatura; um material poderia ser um sólido em temperatura am-biente (se deforma sob tensão de cisalhamento acima do valor de rendimen-to) e semi-sólido em temperatura elevada (flui sob tensão de cisalhamentoacima do rendimento), ou um semi-sólido em temperatura ambiente e umlíquido em temperatura elevada.
Um veículo de dispersão semi-sólido da presente invenção podeconter opcionalmente inúmeros materiais para produzir o perfil de consistên-cia e textura desejado. Em um semi-sólido tipo pomada, todos os materiaisno veículo são miscíveis (veículo de fase única), como, por exemplo, um ve-ículo composto de óleo mineral e petrolato ou uma cera miscível como cerade parafina, que pode ser usada, por exemplo, para formas de dosagem tó-picas. Exemplos de veículos de dispersão semi-sólidos orais preferidos in-cluem misturas de um óleo vegetal (por exemplo, óleo de soja) ou triglicerí-deos de cadeia média com um ou mais dos seguintes: óleo vegetal hidroge-nado com alto ponto de fusão (estearina vegetal), éster(es) de ácido(s) gra-xo(s) de cadeia longa,tal como gliceril beenato (comercialmente conhecidocomo Compritol®), e/ou uma cera comestível, por exemplo, cera de rícino oucera de abelha.
Exemplos adicionais de veículos de dispersão preferidos incluemóleos vegetais hidrogenados (tais como, Wecobee® S disponível junto aStepan Company, Northfield, Illinois, e Hydrokote® 112 disponível junto Abi-tec Corporation, Columbus, Ohio); triglicerídeos, por exemplo, cocoglicerí-deos hidrogenados (tal como, Softisan® 142, disponível junto a Sasol Inc.);glicerídeos misturados; glicerídeos hidrogenados; glicerídeos sintéticos; és-teres de glicerina de ácidos graxos fracionados; ésteres ativos de não-superfície de ácidos graxos, por exemplo, diésteres de propileno glicol deácidos graxos; ácidos graxos, tais como, ácido esteárico e ácido palmítico;manteiga de cacau substitutos de manteiga de cacau; gordura dura (tal co-mo, Softisan® 154, disponível junto a Sasol Inc.); ceras naturais e sintéticas;e petrolato.
As formulações de nanopartícula de acordo com a presente in-venção podem incluir opcionalmente excipientes modificadores de não-superfície adicionais geralmente usados na técnica. Tais excipientes podemincluir uma ou mais cargas, adoçantes, agentes flavorizantes, colorantes,conservantes, tampões, e outros excipientes dependendo da rota de admi-nistração e forma de dosagem usada.
As formulações da presente invenção são geralmente adminis-tradas em pacientes, que incluem, porém sem caráter limitativo, mamíferos,por exemplo, seres humanos, através de rotas convencionais conhecidas natécnica. Por exemplo, as formulações podem ser administradas em pacien-tes de forma oral, na forma, por exemplo, de uma cápsula de gelatina duraou macia, um comprimido, uma pílula, ou uma suspensão; de forma retal ouvaginal, por exemplo, na forma de um comprimido, supositório ou pessário,pasta, pomada, loção, ou suspensão; ou de forma tópica, por exemplo, naforma de uma pasta, pomada, loção ou suspensão.
As modalidades preferidas da presente invenção incluem formu-lações de nanopartícula que compreendem uma substância de fármaco pou-co solúvel e um veículo de dispersão semi-sólido para administração tópicana forma de uma pomada ou uma pasta.
A presente invenção se refere adicionalmente ao uso das formu-lações de nanopartícula da invenção em remédios.
Em outra modalidade, a invenção se refere a um método paratratar um paciente, por exemplo, um paciente mamífero, tal como, um paci-ente humano, com uma formulação farmacêutica de nanopartícula da pre-sente invenção, sendo que o método envolve administrar uma quantidadeeficaz de uma formulação de nanopartícula da invenção no paciente.
Um método preferido da invenção se refere a um método paratratar uma doença neurodegenerativa ou câncer, que compreende adminis-trar em um paciente necessitado de tal tratamento uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma formulação farmacêutica de nanopartícula da pre-sente invenção onde a substância de fármaco pouco solúvel é 7-cloro-/N/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-diídro-4/-/-piridazino[4,5-/?]indol-1 -acetamida.
Outro método preferido da invenção é um método para tratar ouprevenir ansiedade, epilepsia, espasticidade, ou contraturas musculares, quecompreende administrar em um paciente necessitado de tal tratamento ouprevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação far-macêutica de nanopartícula da presente invenção onde a substância de fár-maco pouco solúvel é 6-flúor-9-metil-2-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2,9-diídro-1 H-pirido[3,4-jb]]indol-1 -ona.
Outro método preferido da invenção é um método para tratar ouprevenir arritmia, que compreende administrar em um paciente necessitadode tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma formulação farmacêutica de nanopartícula da presente invenção onde asubstância de fármaco pouco solúvel é fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilat de isopropila.
Um objeto da presente invenção é o uso da formulação de na-nopartícula da presente invenção onde a substância de fármaco pouco solú-vel é 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-diídro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida na fabricação de produtos medicinais para o tratamento de umadoença neurodegenerativa ou câncer.
Um objeto adicional da invenção inclui o uso da formulação denanopartícula da presente invenção onde a substância de fármaco poucosolúvel é 6-flúor-9-metil-2-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-2,9-diídro-1 H-pirido[3,4-fc>]indo-1-ona na fabricação de produtos medicinais para o tratamento deansiedade, epilepsia, espasticidade, ou contraturas musculares.
Um objeto adicional da invenção inclui o uso da formulação denanopartícula da presente invenção onde a substância de fármaco poucosolúvel é fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropila na fabricação de produtos medici-nais para o tratamento de arritmia.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere a formas dedosagem que compreende a formulação de nanopartícula descrita aqui, Asformas de dosagem incluem, porém sem caráter limitativo, aquelas selecio-nadas a partir do grupo que consiste em comprimidos, cápsulas, pílulas,comprimidos, grânulos, suspensões, pomadas, loções, supositórios e pastas.
Será avaliado pelo versado na técnica que as formulações dapresente invenção podem ser administradas com outros agentes terapêuti-cos e/ou profiláticos e/ou medicamentos que não são medicamente incom-patíveis com estas.
Todos os componentes das presentes formulações devem serfarmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, um componente "farma-ceutícamente aceitável" é um que é adequado para uso com seres humanose/ou outros animais sem efeitos colaterais indevidos (tais como, toxicidade,irritação e resposta alérgica) comensurável com uma relação risco/benefíciorazoável.
A presente invenção se refere adicionalmente a um processopara preparar formulações de nanopartícula da presente invenção que com-preende misturar uma substância de fármaco pouco solúvel com um veículode dispersão fundido que é um sólido ou semi-sólido em temperatura ambi-ente, e realizar o processo de meio de moagem da mistura para formar umaformulação de nanopartícula.
Um processo preferido para preparar as formulações de nano-partícula da presente invenção compreende as etapas de aquecer um veícu-lo de dispersão sólido ou semi-sólido a uma faixa de temperatura em ou a-cima do ponto de fusão do veículo de dispersão para formar um veículo dedispersão fundido; que combina uma ou mais substância(s) de fármaco pou-co solúvel(is) com o veículo de dispersão fundido para formar uma mistura;realizar o processo de meio de moagem da mistura com uma pluralidade demeios de trituração para formar uma nanossuspensão; e resfriar a nanos-suspensão a uma faixa de temperatura abaixo do ponto de fusão do veículode dispersão.
Em um processo particularmente preferido para preparar as for-mulações de suspensão de nanopartícula da presente invenção, a etapa demeio de moagem é realizada em temperatura apenas ligeiramente maioresdo que o ponto de fusão do veículo de dispersão. De preferência, o processoé realizado a menos de cerca de 10°C acima do ponto de fusão do veículode dispersão, e mais preferivelmente, menos que cerca de 5°C acima doponto de fusão do veículo de dispersão.
Outro aspecto da presente invenção envolve a etapa de preen-cher as cápsulas com uma nanossuspensão moída antes de resfriar a sus-pensão a uma temperatura abaixo do ponto de fusão do veículo de disper-são. Em um aspecto adicional da presente invenção, as nanossuspensõesmoídas, antes do resfriamento, são diretamente granuladas sobre uma oumais cargas sólidas farmaceuticamente aceitáveis modificadoras de não-superfície geralmente usadas na técnica, tal como, por exemplo, lactose,manitol e amido de milho, para gerar uma formulação de granulação sólidasem a etapa de secagem.
O meio de moagem e um processo bem conhesido pelo versadona técnica para preparar suspensões de nanopartícula. O processo é, depreferência, realizado em um moinho, tal como, um recipiente cilíndrico, quepossui uma câmara de moagem que contém uma pluralidade de meios detrituração, a substância de fármaco que será moída, e o veículo de dispersãoonde o meio de trituração e substância de fármaco são suspensos. A câma-ra de moagem pode conter opcionalmente excipientes modificadores de não-superfície adicionais. A câmara é mantida em ou ligeiramente acima da tem-peratura de fusão do veículo de dispersão. Os conteúdos da câmara de mo-agem são mexidos ou agitados com um agitador que transfere energia parao meio de trituração. O meio de trituração acelerado colide com a substânciade fármaco em colisões energéticas que podem comprimir, lascar, fraturarou, de outra maneira, reduzir o tamanho do material de substrato sólido eresulta em uma redução total no tamanho de partícula de fármaco e umaredução total na distribuição média de fármaco e de tamanho médio de par-tícula. Uma peneira ou tela na saída retém o meio de trituração.
Em um processo preferido da invenção, o meio de trituração, oveículo de dispersão e a substância de fármaco que será moída permane-cem no recipiente até as partículas de substância de fármaco fraturadas se-rem reduzidas até o tamanho desejado ou até um tamanho mínimo possível.As nanossuspensões (ou seja, as partículas de fármaco suspensas no veí-culo de dispersão) são então separadas do meio de trituração com um sepa-rador ou tela na saída da câmara de moagem.
Em outro processo preferido da invenção, o processo de moa-gem ocorre de maneira recirculante (modo contínuo). Uma operação de mo-agem de maneira recirculante incorpora um separador ou tela para reter omeio de trituração juntamente com partículas relativamente grandes dasubstância de fármaco que será moída na câmara de moagem, enquantopermite que partículas menores da substância de fármaco que será moídasaiam da câmara de moagem. A recirculação geralmente envolve uma sus-pensão que se move a partir da câmara de moagem para dentro de um reci-piente de retenção e então volta para a câmara de moagem, freqüentementecom o auxílio de uma bomba. Um separador ou tela pode ser localizado nasaída da câmara de moagem.
Em um terceiro processo preferido da invenção, o processo demoagem ocorre em passagens separadas (modo descontínuo). Em mododescontínuo, uma mistura da substância de fármaco e o veículo de disper-são é bombeada através da câmara de moagem e então para dentro de umrecipiente de recepção separado, que constitui uma única passagem. Esteprocesso pode ser repetido até o tamanho de partícula desejado ser obtido.
Os meios de trituração são geralmente contas esféricas ou cilín-dricas selecionadas a partir de uma variedade de materiais densos e duros,tais como, por exemplo, areia, aço, carbeto de silício, cerâmicas, silicato dezircônio, oxido de zircônio e ítrio, vidro, alumina, titânio e certos polímeros,tais como, poliestireno reticulado e metacrilato de metila. A possível conta-minação de metal de meio de trituração de metal, tal como, zircônio, podeser reduzida ao pré-condicionar o meio de trituração em veículo de disper-são branca para permitir que algum atrito inicial ocorra antes da adição dasuspensão de fármaco no moinho.
Como usado aqui com referência a formulações estáveis de na-nopartícula, "estável" se refere a uma formulação de nanopartícula onde aspartículas de fármaco apreciavelmente não se agregam ou floculam devido aforças atrativas interpartícula, ou de outra maneira, aumentam significativa-mente o tamanho de partícula com o decorrer do tempo; as partículas defármaco possuem estabilidade química; e/ou a estrutura física das partículasde fármaco não se altera com o decorrer do tempo, tal como por conversãode uma fase amorfa em uma fase cristalina.
Os seguintes exemplos irão ilustrar adicionalmente a invenção,sem, entretanto, limitar-se a estes.
EXEMPLO 1
Composto A em Óleo Vegetal Hidrogenado
A solubilidade de Composto A no veículo de dispersão proposto,Wecobee® S (um triglicerídeo derivado de óleos vegetais, ponto de fusão~44°C), foi inicialmente determinada através do seguinte processo. 5 gramasdo oleo vegetal hidrogenado foram pesados em um frasco de cintilacao eaquecidos a 50°C. 5 g do Composto A foram adicionados e agitados em umbanho de água sobre um agitador magnético. A substância de fármaco nãose dissolveu, então o óleo vegetal hidrogenado foi gradualmente adicionadoaté a quantidade total do óleo vegetal hidrogenado atingir 10 g. A mistura foideixada em agitação durante a noite em um banho de água a 60°C. A mistu-ra foi filtrada na mesma temperatura (a montagem de filtração foi aquecidaem um forno a 60°C), e a solubilidade do filtrado de Composto A no óleo ve-getal hidrogenado a 60°C foi determinada como 0,48 mg/g.
Para preparar a formulação de suspensão, o seguinte processofoi utilizado: 250 ml de 1,0 mm de contas de zircônio estabilizadas por ítrioforam carregados em um DynoMiII (tipo KDL 0,3 L SS de câmara de moa-gem, disponível junto a Glen Mills). Inicialmente, a temperatura de banho deágua circulante (que controla a temperatura da área de vedação) e a tempe-ratura de água da torneira (que controla a temperatura da câmara de moa-gem) foram ajustadas a 50°C para aquecer a câmara e as contas. Para la-vagem e condicionamento iniciais das contas, óleo de soja foi circulado em40 ml/min com o agitador que agita a 3200 rpm. Após alguns minutos, atemperatura de banho de água circulante foi reduzida para 40°C para mantera temperatura resfriada abaixo de 60°C. A temperatura de água da torneiratambém foi ajustada para 45°C. Após o óleo de soja, o óleo vegetal hidroge-nado fundido (Wecobee S) foi circulado para condicionamento adicional epara lavar o óleo líquido. O tempo de condicionamento e lavagem total (óleode soja e Wecobee® S) foi de aproximadamente uma hora.
A suspensão de substância de fármaco foi preparada por disper-são de 150 g de Composto A em 700 g de Wecobee® S fundido a 50°C utili-zando um misturador superior (marca Lightnin®) sobre uma chapa quente.Após o escoamento do veículo de lavagem do equipamento de moagem, asuspensão de substância de fármaco foi circulada em 400 ml/min com Dy-noMill® que agita a 3200 rpm. A suspensão continuou agitando utilizando omisturador para impedir a sedimentação, porém não foi aquecida durante amoagem. A temperatura de banho de águia circulante e a temperatura deágua da torneira circulante foram reduzidas adicionalmente para resfriar emanter a temperatura em torno de 55°C e a temperatura de produto entre45°C e 50°C. Estas temperaturas foram mantidas durante o período de mo-agem. A suspensão foi moída durante um total de 5 horas. Após o fim damoagem, a suspensão foi transferida para um recipiente de armazenamentoe permitida para resfriar-se em temperatura ambiente.
EXEMPLO 2
Composto B em Gordura Dura
A solubilidade de Composto B em óleo de soja foi inicialmenteestimada de forma visual por adição gradual de óleo de soja em uma quanti-dade pesada da substância de fármaco até o óleo ficar quase transparente(visualmente). Uma estimativa da substância de fármaco em óleo foi calcu-lada a partir da quantidade total de óleo adicionada. A solubilidade de Com-posto B em óleo de soja era menor que 1 mg/ml, e, desta maneira, foi consi-derado que a baixa solubilidade de Composto B em óleo de soja poderia sertransformada em uma baixa solubilidade em gordura dura também. Estaformulação de suspensão foi preparada utilizando um moinho vertical comgordura dura (Softisan® 154, um óleo de palma hidrogenado com faixa deponto de fusão de cerca de 53 a 58°C). A gordura dura foi fundida por aque-cimento sobre uma chapa quente. 1,0 mm de contas de zircônio estabiliza-das por ítrio (20 ml) foram pré-aquecidas em 50 ml de tubo plástico a 50°C. 2g de Composto B1 seguido por 10 ml da gordura dura fundida foram adicio-nados. Uma fita de aquecimento foi envolvida em torno da parte superior dotubo para manter os conteúdos fundidos. A formulação foi agitada em 2000rpm durante 3 horas utilizando o moinho vertical. Devido ao ponto de fusãorelativamente alto da gordura dura, foi necessário continuar o aquecimentocom a fita de aquecimento até o fina! do período de moagem. Tentativas deinterromper o aquecimento resultaram em solidificação da gordura sobre aparte superior do tubo. No final do processo de moagem, a suspensão fundi-da foi peneirada para remover as contas de moagem.
EXEMPLO 3
Composto C em CocoqIicerídeos Hidroaenados
O veiculo (cocoglicerideos hidrogenados, comercialmente co-nhecidos como Softisan® 142, faixa de ponto de fusão de cerca de 42 a44°C) foi aquecido a 50°C sobre uma chapa quente. 2,5 g de Composto C,que era geralmente conhecido por possuir uma baixa solubilidade em óleos,foram pesados em um tubo centrífugo de 50 ml, e o tubo foi aquecido em umforno de convecção a 50°C. 20 ml de 1 mm de contas de zircônio de densi-dade muito alta foram aquecidos em outro tubo com a mesma temperatura.As contas foram adicionadas à substância de fármaco, seguidas pela adiçãode 10 ml de Softisan® 142. Uma fita de aquecimento foi envolvida em tornoda parte superior do tubo, e o controle de temperatura foi ajustado em baixo.O impulsor de moinho vertical foi inserido no tubo, e a formulação foi mistu-rada em 2000 rpm durante 3 horas. Um adicional de 10 ml de Softisan® 142fundido foi adicionado èm misturado com uma vareta de vidro. A suspensãofundida foi então peneirada a 55°C para remover as contas de moagem utili-zando uma montagem de filtração pré-aquecida.
EXEMPLO 4
Análise de Tamanho de Partícula de Exemplos 1 a 3
A análise de tamanho de partícula de Exemplos 1 a 3 foi realiza-da utilizando um medidor de partícula por difração a Laser Horiba LA-920.Uma parte de 200 mg de amostra primeiro foi aquecida em um banho deágua a 50°C, 25 ml de óleo de soja que contém dispersante Aerossol® OT-100 (sulfosuccinato de dioctil de sódio disponível junto a Cytec IndustriesInc.) foram adicionados, e então a amostra foi agitada. A amostra foi transfe-rida para o instrumento, agitada, sonicada e analisada. Os resultados da a-nálise de tamanho de partícula de Exemplos 1 a 3 são proporcionados nasTabelas 1 A, 1B, e 1C, abaixo.
Tabela 1A: Distribuição de Tamanho de Partícula de Exemplo 1,Composto A em Wecobee® S
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 1B: Distribuição de Tamanho de Partícula de Exemplo 2,
Composto B em Softisan® 154<table>table see original document page 19</column></row><table>
Tabela 1C: Distribuição de Tamanho de Partícula de Exemplo 3,
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Porcentagem abaixo de 1 mícron porcentagem
Os resultados acima mostram que o processo da presente in-venção pode ser utilizado para preparar formulações de nanopartícula, ondeas partículas de fármaco possuem um tamanho médio de partícula menorque 1000 nm.
EXEMPLO 5
Estabilidade Física de Exemplo 1
Para determinar a estabilidade física da suspensão de nanopar-tícula preparada de acordo com o Exemplo 1, a suspensão foi submetida àtensão durante três meses a 40°C/75% de umidade relativa (RH). A amostrafoi analisada para estabilidade de tamanho de partícula no final de cada umdos três meses.
A Tabela 2 lista os parâmetros de tamanho de partícula das a-mostras comprimidas em comparação com aqueles no ponto de tempo inici-al.
Tabela 2: Estabilidade de tamanho de partícula de Exemplo 1
<table>table see original document page 19</column></row><table>EXEMPLO 6
Estabilidade Física de Exemplo 2
Para determinar a estabilidade física da composição preparadade acordo com o Exemplo 2, a suspensão foi comprimida ao alternar o a-quecimento e resfriamento; uma amostra foi armazenada a 50°C duranteuma semana, a 5°C durante a segunda semana e a 50°C durante a terceirasemana. A amostra foi analisada para estabilidade de tamanho de partículano final das três semanas.
A Tabela 3 compara a distribuição de tamanho de partícula dasuspensão de Exemplo 2 inicialmente e no final das três semanas de estres-se por calor/frio.
Tabela 3: Estabilidade de tamanho de partícula de Exemplo 2após três semanas de tensão.
<table>table see original document page 20</column></row><table>
EXEMPLO 7
Estabilidade Física de Exemplo 3
Para determinar a estabilidade física da formulação de nanopar-tícula preparada de acordo com o Exemplo 3, a formulação foi submetida àtensão durante duas semanas a 50°C. A Tabela 4 compara a distribuição detamanho de partícula da formulação de Exemplo 3 inicialmente e no final dasduas semanas de tensão.
Tabela 4: P Estabilidade de tamanho de partícula de formulaçãode Exemplo 3 após duas semanas a 50°C.
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Claims (31)
1. Formulação farmacêutica de nanopartícula, que compreendeuma substância de fármaco pouco solúvel que possui um tamanho médio departícula menor que cerca de 1000 nm, um veículo de dispersão sólido ousemi-sólido, e opcionalmente um excipiente modificador de não-superfície.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel possui um tamanho médio de partículamenor que cerca de 750 nm.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel possui um tamanho médio de partículamenor que cerca de 600 nm.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que pelomenos 95% da substância de fármaco pouco solúvel possui um tamanhomédio de partícula menor que cerca de 1000 nm.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, onde a quanti-dade de substância de fármaco pouco solúvel na formulação varia de cercade 0,01 % a cerca de 30% por peso.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, onde a quanti-dade de substância de fármaco pouco solúvel na formulação varia de cercade 1 % a cerca de 20% por peso.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, onde o excipi-ente modificador de não-superfície é uma carga sólida farmaceuticamenteaceitável modificador de não-superfície.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel é uma ou mais selecionada a partir dogrupo que consiste em uma proteína, um peptídeo, um nutracêutico, um a-gente antiinflamatório, um NSAID, um inibidor de COX-2, um analgésico, umagente antimuscarínico, um agente muscarínico, um corticosteróide, um ini-bidor de elastase, um agente de terapia de oncologia, um antiemético, umagente de neuroproteção, um agente cardiovascular, um agente antiplaque-ta, um agente regulador de lipídeo, um anticoagulante, um anti-helmíntico,um agente antiarrítmico, um agente inotrópico cardíaco, um agente anti-hipertensivo, um diurético, um agente diagnóstico, um agente de imagemdiagnostica, um agente antiviral, um agente antifúngico, um antibiótico, umagente antimicobacteriano, um agente anticonvuisivo, um agente antidiabéti-co, um antiepiléptico, um agente antineoplásico, um agente imunoativo, umagente imunossupressor, um agente antitieróideo, um agente tireóideo, umantidepressivo, um anestésico, um agente ansiolítico, um hipnótico, um neu-roléptico, um adstringente, um agente bloqueador de beta-adrenoceptor, umdopaminérgico, um hemoestático, um agente imunológico, um relaxantemuscular, um parassimpatomimético, uma calcitonina paratireóide, um bifos-fonato, uma prostaglandina, um radiofarmacêutico, um hormônio sexual, umesteróide, um estimulante, um anorético, um simpatomimético, um agenteantialérgico, um anti-histamínico, um supressor da tosse, um vasodilatador euma xantina.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 8, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel é uma ou mais selecionada a partir dogrupo que consiste em um agente de neuroproteção, um agente antiarrítmi-co, um agente anticonvuisivo e um agente ansiolítico.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel é selecionada a partir do grupo queconsiste em T-cloro-A/.A/.S-trimetiM-oxo-S-fenil-S.S-diídro^H-piridazinoK.S-ò]indol-1 -acetamida, 6-flúor-9-metil-2-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-2,9-diídro-IH-piridora^-Windol-l-ona, e fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofurano-5-carboxilato de isopropila.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel é 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-diídro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetamida.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 10; em que a ditailcarbonil)-2,9-diídro-1 /-/-pirido[3,4-£>]indol-1 -ona.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que a ditasubstância de fármaco pouco solúvel é fumarato de isopropil 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1 -benzofurano-5-carboxilato de isopropila.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ditoveículo de dispersão é um ou mais materiais selecionados a partir do grupoque consiste em óleos vegetais hidrogenados, triglicerídeos, cocoglicerídeoshidrogenados, glicerídeos misturados, glicerídeos hidrogenados, glicerídeossintéticos, ésteres de glicerina de ácidos graxos fracionados, ésteres ativosde não-superfície de ácidos graxos, manteiga de cacau, substitutos de man-teiga de cacau, gordura dura, ceras naturais e sintéticas e petrolato.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o ditoveículo de dispersão é um ou mais materiais selecionados a partir do grupoque consiste em óleos vegetais hidrogenados, triglicerídeos, cocoglicerídeoshidrogenados, glicerídeos misturados, glicerídeos hidrogenados, glicerídeossintéticos, ésteres de glicerina de ácidos graxos fracionados, diésteres depropileno glicol de ácidos graxos, outros ésteres ativos de não-superfície deácidos graxos, ácidos graxos, manteiga de cacau, substitutos de manteigade cacau, gordura dura, ceras naturais e sintéticas e petrolato.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, em que o ditoveículo de dispersão é um ou mais materiais selecionados a partir do grupoque consiste em óleos vegetais hidrogenados, gorduras duras e cocoglicerí-deos hidrogenados.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 11, em que o ditoveículo de dispersão é um ou mais óleos vegetais hidrogenados.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 12, em que o ditoveículo de dispersão é uma ou mais gorduras duras.
19. Formulação de acordo com a reivindicação 15, em que o ditoveículo de dispersão é um ou mais cocoglicerídeos hidrogenados.
20. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ditoveículo de dispersão sólido ou semi-sólido é uma mistura de dois ou maismateriais.
21. Método para tratar um paciente, que compreende administrarno paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulaçãofarmacêutica de nanopartícula como definida na reivindicação 1.
22. Método para tratar um paciente, que compreende administrarno paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulaçãofarmacêutica de nanopartícula, como definida na reivindicação 10.
23. Método para tratar uma doença neurodegenerativa ou cân-cer, sendo que o dito método compreende administrar em um paciente ne-cessitado de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umaformulação farmacêutica de nanopartícula, como definida na reivindicação 11.
24. Método para tratar ou prevenir ansiedade, epilepsia, espasti-cidade, ou contraturas musculares, sendo que o dito método compreendeadministrar em um paciente necessitado de tal tratamento ou prevençãouma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêuticade nanopartícula, como definido na reivindicação 12.
25. Método para tratar ou prevenir arritmia, sendo que o dito mé-todo compreende administrar em um paciente necessitado de tal tratamentoou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulaçãofarmacêutica de nanopartícula, como definida na reivindicação 13.
26. Uso de uma formulação farmacêutica de nanopartícula, co-mo definida na reivindicação 11, na fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença neurodegenerativa ou câncer.
27. Uso de uma formulação farmacêutica de nanopartícula, co-mo definida na reivindicação 12, na fabricação de um medicamento para otratamento de ansiedade, epilepsia, espasticidade, ou contraturas musculares.
28. Uso de uma formulação farmacêutica de nanopartícula, co-mo definida na reivindicação 13, na fabricação de um medicamento para otratamento de arritmia.
29. Processo para preparar uma formulação de nanopartícu!a;como definida na reivindicaçãO^lTqae cOmpreende as etapas der(a) misturar uma ou mais substâncias de fármaco pouco solúveiscom um veículo de dispersão fundido que é um sólido ou semi-sólido emtemperatura ambiente, e(b) realizar o processo de meio de moagem da mistura para for-mar a formulação de nanopartícula.29. Processo, de acordo com a reivindicação 28, que compreen-de as etapas de:(a) aquecer um veículo de dispersão sólido ou semi-sólido a umaprimeira faixa de temperatura em ou acima do ponto de fusão de dito veículode dispersão sólido ou semi-sólido para formar um veículo de dispersão fun-dido;(b) combinar uma ou mais substâncias de fármaco pouco solú-veis com o veículo de dispersão fundido para formar uma mistura;(c) realizar o processo de meio de moagem da mistura com umapluralidade de meios de trituração para formar uma nanossuspensão; e(d) resfriar a nanossuspensão a uma segunda faixa de tempera-tura abaixo do ponto de fusão do veículo de dispersão sólido ou semi-sólidopara formar a formulação de nanopartícula.
30. Processo de acordo com a reivindicação 28, que compreen-de as etapas de:(a) aquecer um veículo de dispersão sólido ou semi-sólido a umaprimeira faixa de temperatura em ou acima do ponto de fusão de dito veículode dispersão sólido ou semi-sólido para formar um veículo de dispersão fundido;(b) combinar uma ou mais substâncias de fármaco pouco solú-veis com o veículo de dispersão fundido para formar uma mistura;(c) realizar o processo de meio de moagem da mistura com umapluralidade de meios de trituração para formar uma nanossuspensão;(d) preencher as cápsulas com a nanossuspensão; e(e) resfriar as cápsulas a uma segunda faixa de temperatura a-baixo do ponto de fusão do veículo de dispersão sólido ou semi-sólido paraformar a formulação de nanopartícula.
31. Processo de acordo com a reivindicação 28, que compreen-de as etapas de:(a) aquecer um veículo de dispersão sólido ou semi-sólido a umaprimeira faixa de temperatura em ou acima do ponto de fusão de dito veículode dispersão sólido ou semi-sólido para formar um veículo de dispersão fun-dido;(b) combinar uma ou mais substâncias de fármaco pouco solú-veis com o veículo de dispersão fundido para formar uma mistura;(c) realizar o processo de meio de moagem da mistura com umapluralidade de meios de trituração para formar uma nanossuspensão; e(d) granular as nanossuspensões sobre um excipiente sólidomodificador de não-superfície para formar uma formulação sólida.
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