CZ330499A3 - Farmaceutické prostředky s vodou nerozpustným komplexem - Google Patents

Farmaceutické prostředky s vodou nerozpustným komplexem Download PDF

Info

Publication number
CZ330499A3
CZ330499A3 CZ19993304A CZ330499A CZ330499A3 CZ 330499 A3 CZ330499 A3 CZ 330499A3 CZ 19993304 A CZ19993304 A CZ 19993304A CZ 330499 A CZ330499 A CZ 330499A CZ 330499 A3 CZ330499 A3 CZ 330499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
polymer
compound
therapeutically active
pharmaceutical composition
complex
Prior art date
Application number
CZ19993304A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300215B6 (cs
Inventor
Antonio A. Albano
Wantanee Phuapradit
Harpreet K. Sandhu
Navnit Hargovindas Shah
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26798138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ330499(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ330499A3 publication Critical patent/CZ330499A3/cs
Publication of CZ300215B6 publication Critical patent/CZ300215B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález setýká farmaceutických prostředků obsahujících stabilní komplex ve vodě nerozpustný sestávající z amorfní terapeuticky účinné látky (například z drogy) dispergované v iontovém polymeru. Komplexy podle vynálezu poskytují významné zvýšení biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Biologická dostupnost terapeuticky účinné sloučeniny je obvykle ovlivňována (i) rychlostí rozpouštění/rozpadu sloučeniny a (ii) rozdělovacím součinitelem/permeabilitou přes membránu zažívacího ústrojí jedince. Hlavní příčinou špatné biologické dostupnosti terapeuticky účinné sloučeniny je špatná rozpustnost/rozpadavost dané sloučeniny, špatná biologická dostupnost je často také doprovázena nežádoucí vysokou mírou pacientovy variability a nepředvídatelných účinků dávkování/terapie způsobovaných chybnou absorpcí terapeuticky účinné látky (například drogy) pacientem.
Ke zlepšení biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek se používá řady způsobů. V dalším textu je uveden souhrn těchto způsobů.
1. Snížení velikosti částic
Obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka se mele mechanicky ke zmenšení velikosti částic a tím ke zvětšení kontaktní plochy (Lachman a kol., The theory and Practice of In• · « · • · dustrial Pharmacy, kapitola 2, str. 45, 1986). Zmenšení velikosti částic na mikrokopické rozměry se dá dosáhnout tryskovým mlýnem. Získaná střední velikost částic z tryskového mlýna je obvykle 1 až 10 pm. Podobně poskytuje mokré mletí terapeuticky účinných látek v přítomnosti ochranných koloidů nebo polymerů velikosti částic sloučenin přibližně 300 až 800 nm. Podle tohoto způsobu se terapeuticky účinná látka a polymer rozmělní ve vodě a mele se v mlecím prostředí, kterým jsou drobné kuličky (0,2 až 0,5 nm) podle amerického patentového spisu číslo 5 494 683. Zmenšení částic může však pouze zlepšit rychlost rozpadavosti terapeuticky účinné látky, nikoli však celkové množství sloučeniny v roztoku v rovnovážném stavu.
2. Disperse pevné látky
2.1 Tavný způsob
Při tomto způsobu se terapeuticky účinná látka rozmělní do neiontového polymeru k vytvoření disperse pevné látky. Obykle se neiontový polymer (například PluronicR a polyethylenglykol) taví při teplotě vyšší než je jeho teplota táni a terapeuticky účinná látka se rozpuští za míchání v tavenině polymeru (americký patentový spis číslo 5 281 420). Výsledná roztavená hmota se pak ochladí na teplotu místnosti. Výsledkem tohoto způsobu je terapeuticky účinná látka zatavená do polymeru, která se během chladnutí vysráží v amorfní formě. Amorfní forma sloučeniny má obvykle vyšší rychlost rozpouštění než původní krystalická forma sloučeniny. Převedení sloučeniny na amorfní formu tímto způsobem zlepšuje tedy biologickou dostupnost. Avšak díky větší rozpustnosti ve vodě a vlivem nízké teploty tání neiontových polymerů, nemůže amorfní forma terapeuticky účinné látky uchovat svou stálost a případně se vrátí zpět do své krystalické formy po vystavení vysoké vlhkosti za zvýšených teplot, k čemuž často dochází při dlouhodobém skladování (Yoshioka a kol., J. Pharm. Sci. 83, str. 1700 až 1705, 1994). Tento způsob se proto nehodí pro většinu dávkovačích • · · · · · • · forem terapeuticky účinných látek a zvláště se nehodí pro terapeuticky aktivní sloučeniny s malou rozpustností,
2.2 Společné vysrážení (ko-precipitace)
Při tomto způsobu zlepšování biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek se sloučenina a neiontový hydrofilní polymer, jako je polyvinylpyrrolidon, rozpustí v organickém rozpouštědle. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, během něhož se terapeuticky účinná látka vysráží do matrice hydrofilního polymeru (H.G. Britain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, sv. 70, Marcel Dekker, lne., N.Y., 1995). Vzhledem k hygroskopické povaze a rozpustnosti polymeru ve vodě, nechrání tento druh polymerů amorfní formu terapeuticky účinné látky před teplem a vlhkostí. Terapeuticky účinná látka v matrici hydrofilního polymeru tudíž nezůstává v amorfní formě a případně se během skladování převede do své krystalické formy. Tento přístup tedy také nevede prakticky ke zlepšení biologické dostupností obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek.
3. Systém samočinné emulgace k uvolňování drogy (Self-Emulsifying Drug Delivery System - SEDDS)
U tohoto systému se terapeuticky účinná látka rozpouští ve směsi oleje a emulgátoru. Výsledná lipidová formulace vytváří ve styku s tekutinami zažívacího traktu velmi jemnou emulzi nebo mikroemulzi. Vzhledem k velkému povrchu olejových kuliček, je významně zvýšena biologická dostupnost obtížně rozpustné terapeuticky účinné látky rozpuštěné v takovém oleji (P.P. Constantinides, Pharm. Res. 12(11), str. 1561 až 1572, 1995). Klíčovým požadavkem pro použití tohoto systému je, aby byla terapeuticky účinná látka rozpustná v oleji a je-li jednou v oleji rozpuštěna, musí zůstat ve stabilní formě v roztoku. SEDDS není tedy vhodnou alternativou pro většinu terapeu• ·· · « · • ·· · · · · · · ticky účinných látek vzhledem k omezené rozpustnosti a nevyhovující stálosti těchto sloučenin v roztoku na bázi olejů.
S překvapením se zjistilo, že je-li obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka (obvykle v krystalické formě) molekulárně dispergovaná v iontovém vodou nerozpustném polymeru s molekulovou hmotností větší než přibližně 80 000 D a s teplotou přechodu do sklovitého stavu větší než přibližně 50 °C, je fyzická stabilita sloučeniny (nyní v amorfní formě) uchována po dlouhá období i za podmínek skladování ve vysoce vlhkém prostředí za zvýšených teplot. Vzhledem k vysoké molekulové hmotnosti a vysoké teplotě přechodu do sklovitého stavu iontového polymeru, stejně jako jeho poměrné nerozpustnosti ve vodě, imobilizuje iontový polymer terapeuticky účinnou látku v její amorfní formě, čímž zajistí výtečnou stabilitu sloučeniny, která je vynikající oproti stabilitě, kterou poskytují běžně dostupné způsoby. Kromě toho, vzhledem ke zvýšené rozpustnosti sloučeniny v komplexu sloučenina/kopolymer je také významně zvýšena biologická dostupnost terapeuticky účinné látky. Tento způsob se proto obzvlášt dobře hodí ke zlepšování biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje vodou nerozpustný komplex terapeuticky účinné stabilní amorfní látky a vodou nerozpustný iontový polymer s molekulovou hmotnosti vyšší než přibližně 80 000 D a s teplotou přechodu do sklovitého stavu 50 ’C nebo vyšší a nosič.
Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku obsahujícího stabilní, vodou nerozpustný komplex sestávající z nosičové makromolekuly, kterou je vodou nerozpustný iontový polymer o molekulové hmotnosti vyšší než přibližně 80 000 D a o teplotě přechodu do sklovitého stavu rovnou přibližně 50 °C nebo vyšší a amorfní terapeuticky účinná látka, přičemž terapeuticky účinná látka je začleněna nebo dispergována v iontovém polymeru ve stabilní amorfní formě k vytvoření vodou nerozpustného komplexu sloučenina/polymer. Vynález se také týká ve vodě nerozpustného komplexu sloučenina/polymer. Komplex podle vynálezu se vytváří mikrosrážením terapeuticky účinné látky v iontovém nosiči.
Komplex sloučenina/polymer podle vynálezu může být ve formě pevné látky (mapříklad pasty, granulí, prášku), která se může plnit do kapslí nebo se může lisovat na tablety. Práškovitá forma komplexu může být také převedena do formy prášku nebo dostatečně mikronizována na formu stabilních suspensí v kapalině nebo v polotekutých dispersích. Komplex podle vynálezu může být sterilizován, například gama-zářením nebo ozářením svazkem elektronů před podáváním in vivo pro parenterálni aplikace.
Vynález se týká stabilního vodou nerozpustného komplexu, který tvoří vodou nerozpustný iontový polymerový nosič mající molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C a terapeuticky účinnou látku ve stabilní amorfní formě. Vynález se týká také způsobu přípravy takových komplexů a farmaceutických prostředků, jež tyto komplexy obsahují. Předností komplexů podle vynálezu · je schopnost zvyšovat podstatně biologickou dostupnost poměrně nerozpustných terapeuticky aktivních sloučenin a schopnost uvolňovat takové sloučeniny po prodlouženou dobu (to je trvalé uvolňování takových sloučenin do krevního řečiště).
Pojmy, zde uváděné, mají následující význam:
Výrazem komplex sloučenina/polymer nebo vodou neroz• · · · · · pustný komplex se míní fyzicky stabilní produkt, který se tvoří společným srážením (mikrosrážením) terapeuticky účinné látky a vodou nerozpustného iontového polymeru způsobem podle vynálezu
Výrazem dispergovaný se míní statistické rozdělení terapeuticky účinné látky v iontovém polymeru.
Výrazem rychlost rozpouštění se míní rychlost, kterou se příslušná sloučenina rozpouští ve fyziologických tekutinách in vitro.
Výrazem iontový polymer nebo iontový nosičový polymer se míní jak aniontové (záporně nabité), tak kationtové (kladně nabité) polymery.
Výrazem mikrosrážení se míní jakýkoli způsob, kterým je sloučenina, obzvláště terapeuticky účinná látka, molekulárně dispergována v polymeru.
Výrazem molekulárně dispergovaná se míní terapeuticky účinná látka obsžená v polymeru v konečném stavu rozdělení (M. G. Vachon a kol.,J. Microencapsulation 14(3), str. 281 až 301, 1997); M.A. a Vandelli a kol., J. Microencapsulation 10(1), str. 55 až 65, 1993) .
Výrazem pacient se míní člověk.
Výrazem obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka se míní terapeuticky účinná látka (například droga) s rozpustností ve vodě nižší než přibližně 1 mg/ml, často nižší než 100 pg/ml.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících vodou nerozpustný komplex nosičové makromolekuly, kterou ·«· · · · ♦ · · φ φ φ φ φφφ · · φ φ φ φ · • φ φ φ · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · ·· φ φ φ φ · φ φ φ φ φ * · · · je iontový polymer a terapeuticky účinná látka, která je stabilní v této amorfní formě. Použiti takových komplexů sloučenina/polymer je obzvlášt výhodné, je-li sloučenina jinak obtížně rozpustná, což činí potíže při získávání žádoucí orální biologické dostupnosti dané sloučeniny.
Jestliže se podle vynálezu obtížně rozpustná krystalická terapeuticky účinná látka a vodou nerozpustný iontový polymer o molekulové hmotnosti vyšší než přibližně 80 000 D a o teplotě přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C podrobí mikrosrážení, je sloučenina molekulárně dispergována v amorfní formě v iontovém polymeru vytvářejcího stabilní vodou nerozpustný komplex. Mikrosrážení se může provádět například jedním z následně objasněných způsobů:
a) rozprašovací sušení nebo lyofilizace,
b) rozpouštědlem řízené srážení,
c) srážení řízené hodnotou pH,
d) protlačování horké taveniny,
e) nadkritická fluidní technologie.
Jakmile je terapeuticky účinná látka takto dispergována v iontovém polymeru, podrží si jeho amorfní strukturu i během dlouhodobého skladování - je tedy stabilní. Kromě toho iontový polymer chrání sloučeninu před škodlivými okolními činiteli, jako je vlhkost a teplo, čímž uchovává zvýšenou rozpustnost a v důsledku toho vyšší biologickou dostupnost.
Terapeuticky účinná látka, která je obsažena v komplexní amorfní formě podle vynálezu, má významně zvýšenou biologickou dostupnost v porovnání s uvedenou sloučeninou v její krystalické formě a je vysoce stabilní po dlouhou dobu. Kromě toho díky řízené rychlosti rozpouštění komplexu v tekutinách zažívacího traktu, poskytuje komplex trvalé uvolňování terapeuticky účinné látky dispergované v komplexu sloučenina/polymer.
·· ··*· ♦ · • · · · • ·· ·· ·· ··· « · · · · • · · · · · · » · · · · · · · · · • · · · · • · · ·· · · ♦ ·
Tento vynález je užitečný s jakoukoli terapeuticky účinnou látkou, je však obzvlášt vhodný pro terapeuticky účinné látky mající rozpustnosti ve vodě menší než 1 mg/ml a obzvláště pro sloučeniny mající rozpustnost ve vodě nižší než 100 pg/ml. Mezi takové obtížně rozpustné terapeuticky účinné látky patří například retinoidy a inhibitory proteázy. Obzvláště se podle vynálezu hodí následující terapeuticky účinné látky:
III, ·«···· * ·· ·· ·· • · · · · · · ·««« • · · ·« · · · · · · · • · · « · · · · ······ » · · · · · « « • · ··· ♦♦ · ·· · · ·♦
IV,
Ve své krystalické formě má sloučenina obecného vzorce I obzvláště špatnou rozpustnost ve vodě (<10 pg/ml) a biologickou dostupnost.
Vynález je také vhodný pro sloučeninu tolcapone, obchodní produkt společnosti Roche Laboratories lne. obchodního názveu TasmarR, pro sloučeninu 1,3-cis-retinoová kyselina (obchodní produkt společnosti Roche Laboratories lne. obchodního názvu ACCUTANER), pro sloučeninu saquinavir (obchodní produkt společnosti Roche Laboratories lne. obchodního názvu FORTOVASE™) a pro následující sloučeniny:
VI ·· ·· ·· • · · · · · « «··· » · · ·· · · · · · · · • · · · · · · e ······ ··« · · ♦ · · ·· ··· ·»· ·· ·* *· »· *·· ·
Iontovými polymery, které jsou vhodné podle vynálezu, jsou bucf kationtové nebo aniontové polymery s molekulovou hmotností nad přibližně 80 000 D a teplotou přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C, jež jsou poměrně nerozpustné ve vodě a jejichž rozpustnost je s výhodou závislá na hodnotě pH. Příkladem takových polymerů jsou polyakryláty (například EudragitR, Rohm America), chitosan, CarbopolR (BF Goodrich), polyvinylacetátftalát, acetátftalát celulózy, polykyanoakryláty, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetylsukcinát hydroxymethylcelulózy, karboxymethylcelulóza a nízce substituovaná hydroxypropylcelulóza. Vodou nerozpustné komplexy podle vynálezu mohou být také směsi dvou nebo několika shora popsaných iontových polymerů (jak je například objasněno v příkladu 9 a 10).
Mezi obzvlášt výhodné aniontové polymery patří EudragitR L1OO-55 (methakrylová kyselina a ethylakrylátové kopolymery) a
- 11 ·· ··· • · · · » · « « « « » · · · · · » · · ··· ··· » · · · ·· · · ·«
EudragitR LlOO nebo EudragitR S1OO methylmethakrylátové kopolymery), což spoleCnosti Rohm America. EudragitR L1OO-55 je rozpustný při hodnotě pH nad 5,5 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 5,5.Molekulová hmotnost EudragituR L1OO-55 je přibližně 250000 D a teplota přechodu do sklovitého stavu je 110 °C. EudragitR LlOO je rozpustný při hodnotě pH nad 6 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 6. Molekulová hmotnost EudragituR LlOO je přibližně 135 000 D a teplota přechodu do sklovitého stavu je přibližně 150 °C. EudragitR S100 je rozpustný při hodnotě pH nad 7 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 7. Molekulová hmotnost EudragituR S100 je přibližně 135 000 D a teplota přechodu do sklovitého stavu je přibližně 160 °C.
Obzvlášt výhodným kationtovým polymerem je EudragitR E (Rohm America), což je kopolymer dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních methakrylových esterů. Tento plymer je rozpustný při hodnotě pH nad 4 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 4. Molekulová hmotnost EudragituR E je přibližně 150 000 D a teplota přechodu do sklovitého stavu je přibližně 50 °C.
(methakrylová kyselina a jsou obchodní produkty
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahující vodou nerozpustné komplexy podle vynálezu se mohou vyrábět způsoby v oboru známými, tedy například míšením, mletím, zapouzdřováním, rozpouštěním, lisováním, granulováním nebo lyofilizací. Kromě vodou nerozpustných komplexů mohou tyto farmaceutické prostředky obsahovat také terapeuticky inertní, anorganické nebo organické nosiče (farmaceuticky přijatelné nosiče), jiné než iontové polymery a/nebo excipienty. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle patří latóza, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky, tuky a polotekuté kapalné polyoly.
·· ···· • « · • · ··· • · · • * ♦ ·· ··· *· ·· ·· • · · · « · « · · · · · • · · ······ • · · · • ·· »« ··
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také chránící činidla, rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovací činidla, soli pro různé osmotické tlaky, pufry, povlaky antioxidanty. Tyto prostředky mohou také obsahovat přídavné terapeuticky účinné sloučeniny nebo více než jeden terapeuticky účinný komplex sloučenina/polymer.
Způsob přípravy
Podle jednoho provedení vynálezu se připravují vodou nerozpustné komplexy podle vynálezu jedním z následujících způsobů:
a) Rozprašovací sušení nebo lyofilizace
Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí ve společném rozpouštědle s nízkou teplotou varu, například v ethanolu, methanolu a acetonu. Rozprašovacím sušením nebo lyofilizací se rozpouštědlo odpaří a zůstane mikrovysrážená terapeuticky účinná látka v amorfní formě v matrici iontového polymeru. Tento způsob se nehodí pro terapeuticky účinné látky, které nemají přiměřenou rozpustnost (> 5 %) ve vhodných rozpouštědlech.
b) Rozpouštědlem řízené srážení
Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí ve společném rozpouštědle například v dimethylacetamidu, nebo v dimethylformamidu. Roztok terapeuticky účinné látky a polymeru se přidá do studené vody (2 až 5 ’C) nastavené na příslušnou hodnotu pH. Vhodná hodnota pH závisí na použitém polymeru a stanoví ji prtacovník v oboru. To vyvolá mikrosrážení terapeuticky účinné látky v matrici polymeru. Mikrosrašenina se promývá několikrát vodným prostředím dokud zbytkové rozpouštědlo nepoklesne pod přijatelnou mez pro dané rozpouštědlo. (Přijatelná mez se určí podle pokynů International Con13 • · ·>·· • · · • · ··· • · · ♦ · · ·· ···
• · · ** ·· ference on Harmonization (ICH).
c) Srážení řízené hodnotou pH
Při tomto způsobu je mikrosráížení terapeuticky účinné látky v iontovém polymeru řízeno drastickou změnou hodnoty pH roztoku. Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí při vysoké hodnotě pH (například pH 9) a vysráží se snížením hodnoty pH roztoku (například na 1) a naopak. Tento způsob se obzvlášt dobře hodí pro terapeuticky účinné látky, jejichž rozpustnost je závislá na hodnotě pH.
d) Protlačování horké taveniny
Mikrosrážení terapeuticky účinné látky v iontovém polymeru majícím termoplastické vlastnosti je možno dosáhnout protlačováním horké taveniny. Krystalická terapeuticky účinná látka a polymer se smísí ve vhodném mísiči a kontinuálně se zavádějí do extruderu s řízenou teplotou, což způsobí, že terapeuticky účinná látka je molekulárně dispergována v roztaveném iontovém polymeru. Výsledné extrudáty se ochladí na teplotu místnosti a rozemelou se na jemný prášek.
e) Nadkritická fluidní technologie
Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí v nadkritickém fluidu, jakým je například tekutý dusík nebo tekutý oxid uhličitý. Nadkritické fluidum se pak odstraní odpařením a zůstane terapeuticky účinná látka mikrskopicky vysrážená v polymerové matrici. Při jiném způsobu se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Mikroskopicky vysrážený prášek se pak vytvoří rozprášením roztoku do nadkritického fluida, které působí jako anti-rozpouštědlo.
V jiném provedení podle vynálezu se mohou faramaceutické prostředky připravovat jedním z uvedených způsobů se zavedením konečného stupně, během něhož se komplexy sloučeniny a póly14 • · ♦ ** · • « • · ·« ·· ♦» • · · • · · ♦ · · · • · · • · · · · · · · ······ • « · · · · ·· ·· ··· «·· ♦· «· ·· meru podle vynálezu formulují v oboru známými způsoby.
Při výhodném provedení podle vynálezu se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpustí v organickém rozpouštědle. Nato se nechají sloučenina a iontový polymer poměrně souběžně vysrážet, s výhodou do vodného roztoku a s výhodou při hodnotě pH, při které nejsou ani sloučenina ani polymer na sobě nezávisle rozpustné.
Organické rozpouštědlo použité k rozpuštění terapeuticky účinné látky a iontového polymeru má zaručovat dobrou rozpustnost použitých obou obtížně rozpustných sloučenin a polymerů. K těmto rozpouštědlům patří ethylalkohol, methylalkohol, acetondimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid,
N-methylpyrrolidon, diethylenglykolmonoethylether (TranscutolR , Gattefosse, lne.), glykofural, propylenkarbonát, tetrahydrofuran, polyethylenglykoly a propylenglykoly.
Hodnota pH, volená ke souběžnému vysrážení terapeuticky účinné látky a iontového polymeru, závisí na rozpustnosti každé specifické sloučeniny a polymeru, jež se mají vysrážet. Pracovníci v oboru snadno určí vhodnou hodnotu pH pro souběžné vysrážení pro každou kombinaci polymeru a terapeuticky účinné látky. Ve vhodném provedení, kde se jako aniontový polymer zvolí EudragitR L1OO-55, EudragitR L100 a EudragitR S100 vysráži se roztok při hodnotě pH nižší než přibližně 4. V jiném vhodném provedení, kde se použije kationtového polymeru EudragitR E100, vysráží se roztok přednostně při hodnotě pH přibližně 4.
Množství terapeuticky účinné látky a polymeru, potřebné k dosažení stálého, vodou nerozpustného komplexu podle vynálezu, může kolísat podle použité příslušné sloučeniny a iontového polymeru stejně jako příslušných rozpouštědel a parametrů srážení. Sloučenina může být obsažena například v kom- 15 ·· ··«·
« • ·· * ·· ·· ·· • 4» · · · » · · • · · · · · · • · · · ·· · ··· • * * · ♦ ··· >· ·· »· plexu ve hmotnostním množství 0,1 % až přibližně 80 %. Analogicky je polymer obvykle obsažen v komplexu ve hmotnostním množství větěím než přibližně 20 %. S výhodou je sloučenina v komplexu obsažena ve hmotnostním množství přibližně 30 až 70 %, výhodněji 40 až přibližně 60 %. Nejvýhodněji je sloučenina v komplexu obsažena ve hmotnostním množství přibližně 50 %. V případě komplexu, v němž je začleněna sloučenina obecného vzorce I, je sloučenina v komplexu obsažena ve hmotnostním množství nejvýhodněji přibližně 30 až 70 % nejvýhodněji přibližně 50 %.
Jakmile se komplex sloučeniny a polymeru z roztoku vysráží, může se výsledný komplex z roztoku získat způsoby známými pracovníkům v oboru, jako je například filtrace, odstředění a vymytí. Získaná hmota se pak může sušit (na vzduchu, v peci nebo ve vakuu) a výsledná pevná látka se může mlít, rozmělnit na prášek nebo mikronizovat na velmi jemný prášek o sobě v oboru známými způsoby. Komplex v práškové podobě se pak může dispergovat v nosiči k vytváření farmaceutických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou pacientům podávat vhodnou cestou k dosažení žádoucího terapeutického účinku. Výhodnými cestami podání je parenterální a orální podání .
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství terapeuticky účinné látky. Terapeuticky účinným množstvím se míní množství v takových dávkách a v takových časových intervalech, které jsou potřebné k dosažení žádoucího terapeutického výsledku. Nadto musí být množství takové, aby celkové terapeuticky žádoucí účinky převážily toxické nebo nežádoucí vedlejší účinky. Terapeuticky účinné množství sloučeniny závisí často na stavu onemocnění, věku a hmotnosti léčeného pacienta. Dávkovači režimy se stanoví podle individuálních požadavků v každém jednotlivém případě v daném ·· ··«· I * ·
I · · ·· • *· ·» »· · « · ·· · • · · » · · · • · · · ··· ··· • « · · · • & · ·· ·· »· oboru.
Například u shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, je vhodná denní dávka k podávání dospělé osobě o hmotnosti 70 kg přibližně 10 mg až přibližně 10 000 mg, s výhodou přibližně 200 mg až přibližně 1 000 mg, ačkoli horní mez může být překročena, jeli indikována.
Denní dávka terapeuticky účinné látky může být podána najednou, v oddělených dávkách nebo pro parenterální podání, může být v podobě subkutánní injekce.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení pomocí přiložených obrázků.
Seznam obrázků na výkresech
Na obr. 1 je obrazec rentgenové práškové difrakce komplexu sloučenina/polymer z příkladu 4 ve srovnání s drogou samotnou a s fyzickou směsi drogy a polymeru.
Na ose x je úhel, na ose y intenzita. Horní čára se týká komplexu sloučenina/polymer podle příkladu 4, prostřední čára fyzické směsi sloučenina obecného vzorce I + Eudragit L 100-55 a spodní čára sloučeniny obecného vzorce I jako takové.
Na obr. 2 je obrazec rentgenové práškové difrakce komplexu sloučenina/polymer z přikladu 4 vystaveného podmínkám urychleného stresu v porovnání s nestresovým (původním) komplexem sloučenina/polymer.
Na ose x je úhel, na ose y intenzita. Horní čára se týká komplexu sloučenina/polymer podle přikladu 4 v počástečním stavu, a spodní čára téhož komplexu po pěti měsících, urdžovaného za teploty 40 °C a při 75% relativní vlhkosti prostředí.
Na obr. 3 je profil koncentrace komplexu sloučenina/polymer z příkladu 4 ve psí plasmě.
** o··· • · • ··· • · · • · ·· ··· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ·· 0· ··
Na ose x je čas v hodinách, na ose sočtverečkem znamená střední L, se křížkem střední D.
y koncentrace, čára s kočtverečkem střední N as
Na obr. 4 je obrazec rentgenové práškové difrakce sloučeniny obecného vzorce II jako takové a jako komplexu sloučenina/polymer (příklad 11) po mikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel, na ose y intenzita. Horní čára se týká sloučenina obecného vzorce II jako takové, prostřední čára komplexu sloučenina/polymer z příkladu 11 a spodní čára Eudragitu L 100-55 jako takového.
Na ob. 5 je obrazec rentgenové práškové difrakce sloučeniny obecného vzorce III jako takové a jako komplexu sloučenina/ polymer (příklad 13) po mikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel, na ose y intenzita. Horní čára se týká sloučeniny obecného vzorce III jako takové, spodní čára komplexu sloučenina/polymer z příkladu 13.
Na obr. 6 je obrazec rentgenové práškové difrakce sloučeniny obecného vzorce IV jako takové a jako komplexu sloučenina/ polymer (příklad 15) po mikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel, na ose y intenzita. Horní čára se týká sloučeniny obecného vzorce IV jako takové a spodní čára komplexu sloučenina/polymer z příkladu 15.
Na obr. 7 je obrazec rentgenové práškové difrakce sloučeniny obecného vzorce V jako takové a jako komplexu sloučenina/polymer (příklad 16) po mikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel, na ose y intenzita. Horní čára se týká komplexu sloučenina/polymer podle příkladu 16 a spodní čára sloučeniny obecného vzorce V jako takové.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady objasňují způsoby výroby vodou ne• · · · · · • ·
• · · rozpustných komplexů sloučenina/polymer podle vynálezu a farmaceutické prostředky obsahující takové komplexy.
V uvedených příkladech jsou testovanými terapeuticky účinnými látkami sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV a V, jejichž struktury jsou uvedeny shora. Tyto sloučeniny jsou prakticky nerozpustné v tekutinách zažívacího traktu. Až dosud byla krystalická, nerozpustná forma sloučeniny obecného vzorce I jedinou stabilní formou této sloučeniny které bylo možno dosáhnout .
Obecné postupy
Způsob použitelný v přikladu 1 (sloučenina s částicemi velikosti řádu mikrometrů)
Sloučenina obecného vzorce I se mikronizuje v mlýně s fluidní energií na částice s průměrnou velikostí 10 pm. Tento způsob nezměnil krystalickou formu sloučeniny.
Způsob použitelný v příkladě 2 (sloučenina s částicemi řádu nanometrů)
Mele se 10% suspense sloučeniny obecného vzorce I ve vodném prostředí obsahujícím 5 % hydroxypropylceluolózy (Klucel EFR , obchodní produkt společnosti Aqualon) jako ochranného koloidu k zabránění agregace. Mele se po dávkách 24 hodin v mlýně Dynomill použitím 0,25 mm skleněných perel jako mlecího media. Střední velikost částic výsledné suspense je 700 nm a zbytek získaný po vysušení suspenze dokládá, že sloučenina je obsažena v krystalické formě.
Způsob použitelný v příkladě 3 (disperse Pluronic F 68)
Připraví se 10% disperse sloučeniny obecného vzorce I ·· *·· • a
v 90% polymeru Pluronic F 68 způsobem horké taveniny. Směs se zamíchá do roztaveného Pluronic F 68 při teplotě 60 °C a disperse se zahřeje až na teplotu do 180 ’C k rozpuštění sloučeniny obecného vzorce I. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá pevná hmota. Obrazec z práškové rentgenové difrakce (XRD) je podobný jako pro Pluronic F 68. Tento XRD ukazuje, že sloučenina obecného vzorce I je obsažena tedy v pevné dispersi v amorfní formě. Pevná disperse, získaná tímto způsobem, se dále disperguje v ve vodném prostředí před použitím jako dávka pro zvířata.
Způsob použitelný v příkladech 4 až 12 a 15 až 16 (molekulární disperse podle vynálezu)
Způsobem podle vynálezu se v dimethylaminu rozpustí sloučeniny obecného vzorce I, II, IV a V a specifický polymer identifikovaný v každém případě (například EudragitR L1OO-55, EudragitR L100 nebo EudragitR S100). Výsledný roztok se pomalu přidá do studeného (2 až 10 °C) vodného roztoku s hodnotou pH 2, což způsobí, že sloučenina a polymer se souběžně vysrážejí jako nerozpustná matrice, kde sloučenina je molekulárně dispergovaná v polymeru. V každém případě se sraženina promývá několikrát studeným (2 až 10 °C) vodným roztokem s hodnotou pH 2, dokud obsah zbylého dimethylacetamidu neklesne pod 0,2 %. Sraženina se pak suší 24 hodin v peci s nuceným oběhem vzduchu při teplotě 40 °C na obsah vlhkosti pod 2 % a rozemele se pomalu ve mlýně FitzR (Fitzpatrick) s dopřednými noži a se sítem velikosti 0 na požadovanou velikost čstic. Žádaná střední velikost částic je 90 % částic o rozměrech 50 až 400 pm.
Postup použitelný v příkladech 13 až 14 (sloučenina obecného vzorce III)
Podle způsobů popsaných shora se rozpustí v ethanolu sloučenina obecného vzorec III a specifický polymer v každém pří• · · • · · ·· · ··· pádě (EudragitR L1OO-55, EudragitR L1OO, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP-5O) nebo EudragitR S1OO). Výsledné roztoky se bud suší 24 hodin ve vakuové peci při teplotě 40 °C, až do dosažení obsahu vlhkosti menšího než 2 %, nebo alternativně se roztoky vysuší rozprašováním. Výsledkem je společné vysrážení sloučeniny a polymeru v podobě nerozpustného komplexu, kde sloučenina je molekulárně dispergovaná v polymeru. Výsledný vysušený film se rodrtí ve hmoždíři palička/hmoždíř a prošije za sítem o velikosti ok 250 pm (60 mesh).
Hodnoty
V následující tabulce I jsou výsledky příkladů 1 až 16. Jsou udány jednotlivé terapeuticky účinné látky a případně připravené komplexy sloučenina/polymer, způsob jejich přípravy a fyzikální vlastnosti výsledných produktů pro každý příklad. Procenta v tabulce jsou míněna hmotnostně
Tabulka I Souhrn příkladů 1 až 16
Příklad # Složení ? Způsob přípravy Charakteristika výsledného produktu
1 sloučenina I (laikronizovaná) 100¾ íluidní mlýn XRD-krystalický vel. částic 50? -10 pm
2 slouíenina I 67 ž mletí za mokra XRD-krystalický vel. částic 50? -0,7 pm
Klucel EP 33 % 25 m skleněné perly
3 sloučenina I 10? protlačování horké XRD-amorfní
Pluronix F68 90? taveniny x 180 ’ C
4 sloučenina I 30? srážení řízené XBD-amorfní
Eudragit 1100-55 70? rozpouštědlem (Obr. 1 a 2)
5 sloučenina I 50? srážení řízené XRD-amorfní
Eudragit 1100-55 50? rozpouštědlem
5 sloučenina I Sudragit L1OO-55 70¾ 30? srážení řízené rozpouštědlem XED-amorfní
7 sloučenina I 30? srážení řízené XRD-amorfní
Eudragit LIGO 70? rozpouštědlem
8 sloučenina I 50? srážení řízené XKD-amorfní
Eudragit L100 50? rozpouštědlem
9 sloučenina I 15? srážení řízené XED-amorfní
Eudragit L1OO-55 42,5? rozpouštědlem
Eudragit S100 42,5?
10 sloučenina I 30? srážení řízené XRD-amorfní
Eudragit L1OO-55 35? rozpouštědlem
Eudragit S100 35?
11 sloučenina II 30? srážení řízené XED-amorfní
Eudragit L100 70? rozpouštědlem (obr. 4)
12 sloučenina II 30? srážení řízené XRD-amorfní
HP-50* 70? rozpouštědlem
η sloučenina III 30? Sušení rozpra- XED-amorfní
Eudragit L100 70? šováním (obr. 5)
14 sloučenina III 50? Sušení rozpra- XED-amorfní
Eudragit L100 50? šováním
15 sloučenina IV 20? srážení řízené XED-amorfní
Eudragit L100 80? rozpouštědlem (obr. 6)
lí sloučenina V 30? srážení řízené XED-amorfní
Eudragit L100 70? rozpouštědlem (obr. 7)
• · · · * · • · • · ··» · · · · · · · • · · · · · ·· ······ —09_ ··· ··· ·· ít £* · · a · · · · · · · · · ·· * ftalát hydroxypropylmethylcelulózy
Jak patrno na obr. 1 a v tabulce I, je obrazec rentgenové práškové difrakce (XRD) výsledného komplexu podle příkladu 4 (tabulka I); sloučenina obecného vzorce I zaujímá amorfní formu když je začleněna do iontového polymeru podle vynálezu.
Tabulka I a obr. 4 až 7 také ukazují, že způsoby podle vynálezu se hodí k udržování sloučenin obecného vzorce II, III, IV a V v amorfní formě.
Začlenění sloučeniny obecného vzorce I do iontového polymeru chrání sloučeninu před vlivy prostředí, jako je vlhkost a teplo. Výsledek je patrný z obr. 2, kde je pomocí rentgenové difrakce potvrzeno, že sloučenina obecného vzorce I, začleněná do polymeru, zůstává amorfní i za urychlených podmínek uskladnění. Schopnost komplexu zachovat sloučeninu obecného vzorce I v amorfní formě i po uskladnění při urychlených stresových podmínkách je způsobena vysokou molekulovou hmotnosti (>80 000), vysokou teplotou přechodu do sklovitého stavu (>50 ’C) a nerozpustností polymeru ve vodě.
Kromě toho, jak ukazuje tabulka II, je biologická dostupnost v případě psů sloučeniny obecného vzorce I, molekulárně dispergované v iontovém polymeru podle vynálezu, neočekávaně vyšší, než když je sloučenina podávána zvířatům v obvyklé formě (například mikronizované nebo mleté za mokra). V tabulce II jsou také uvedeny výsledky biologické dostupnosti získané v případě pevné disperse sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem tavení za horka s Pluronic F68* (neiontový vodou rozpustný polymer obsahující polyoxyethylenový a polyoxypropylenový řetězec, BASF). Zatímco biologická dostupnost sloučeniny v pevné dispersi byla lepší než když byla sloučenina mikronizována nebo v za mokra mleté suspensi, fyzická stabilita pevné disperse nebyla uspokojivá pro farmaceutický produkt jak je patrno z přeměny sloučeniny na její krystalickou formu • · • · · · • · · ♦ · · ·· · ··· v průběhu jednoměsíčního skladování za podmínek okolí. Shora popsané výsledky ukazují užitečnost pro přípravy farmaceutických produktů způsobem dispergace v pevném v neionických vodou rozpustných polymerech.
Tabulka II
Biologická dostupnost sloučeniny obecného vzorce I v případě
psů po orálním podání jediné dávky (10 mg/kg)* čtyřem zvířatům (dvěma psům a dvěma fenám)
Formulace AUCo-c° /dávka (ng.h/ml)(mg/kg) S biologické ** dostupnosti
Mikronizovaná suspense drogy (příklad 1) 29,5 ± 8,3 3,85
Za mokra mletá suspense (příklad 2) 86,1 ± 13,7 11,2
Pluronic F 68 532,0 ± 152,0 69,5
pevná disperse *** (příklad 3)
komplex sloučenina 1/ 529,0 + 189,0 69,1
polymer (příklad 4)
komplex sloučenina 1/ 560,0 + 72,0 73,1
polymer (příklad 5)
komplex sloučenina 1/ 588,0 + 399,0 76,8
polymer (příklad 6)
komplex sloučenina 1/ 604,0 + 124,0 78,9
polymer (přiklad 7)
komplex sloučenina 1/ 768,0 + 387,0 100,3
polymer (příklad 8) • · • · ·« «· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • ·« ··· ♦ · · • · · · •« · · · · komplex sloučenina 1/ 415,0 ± 152,0 54,2 polymer (příklad 9) komplex sloučenina 1/ 264,0 ± 152,0 34,5 polymer (příklad 10) * Výsledky jsou střední hodnoty (se směrodatnou odchylkou) pro 4 zvířarta (2 psy a 2 feny) ** Porovnání s intravenosním podáním jediné dávky *** Přechod na krystalickou formu po vystavení venkovním podmínkám 40 C, 75% relativní vlhkost, 1 týden
Obr. 3 ukazuje závislost koncentrace v plasmě na čase různých dávek komplexu sloučenina/polymer podle příkladu 4. Výsledky těchto testů (shrnuté v příkladu 3) vykazují reprodukovatelnost a konsistenci v jednotlivých dávkách. Reprodukovatelnost a konsistence v jednotlivých dávkách je významným aspektem každé formulace, která je určena k podávání lidským pacientům.
Obr. 4 až 7 ukazují, že sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V mohou být také převedeny pomocí vynálezu do amorfní formy.
Jak je zřejmé z tabulky I a II a obr. 1, 2 a 4 až 7, dokazují obrazce práškové rentgenové difrakce komplexů sloučenina/polymer podle příkladu 4 až 16, že molekulární disperse obtížně rozpustné sloučeniny v iontovém polymeru podle vynálezu převádí sloučeninu na její amorfní formu a zachovává výtečnou stabilitu amorfní sloučeniny při dlouhodobém skladování.
Průmyslová využitelnost
Stabilní komplex ve vodě nerozpustný sestávající z amorfní terapeuticky účinné látky dispergované v iontovém polymeru pro výrobu farmaceutických prostředků se zvýšenou biologickou dostupností obtížně rozpustných terapeuticky účinných sloučenin.
ΦΦ ·ΦΦ· • · φ φ ·· • · φ ♦ φ φ φ φφ φ·· · φφ ·· φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ
Μ ΦΦ ΦΦ amorfní sloučeniny a iontového polymeru, vyznačující s e t í m, že
a) se terapeuticky účinná látka a iontový polymer společně roztaví,
b) směs podle a) se nechává vychladnout.
34. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího vodou nerozpustný komplex stabilní amorfní sloučeniny a iontového polymeru, vyznačující se tím, že
a) se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpouští v nadkritické tekutině,
b) nadkritická tekutina, vzniklá při mikrosrážení terapeuticky účinné látky v polymerové matrici, se odstraní,
c) připravuje se farmaceutický prostředek obsahující produkt ze stupně b).
35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že nadkritická tekutina použitá ve stupni a) se volí ze souboru zahrnujícího tekutý dusík a tekutý oxid uhličitý.
36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t í m, že se tekutina ze stupně b) odstraňuje odpařením.
37. Způsob podle nároku 22, 30, 33, 34, nebo 35, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná látka se volí ze souboru zahrnujícího sloučeninu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII.
38. Stabilní, vodou nerozpustný komplex přepravitelný
a) rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce I a vodou nerozpustného iontového polymeru s molekulovou hmotností vyšší než 80 000 D a s teplotou přechodu do sklovitého stavu vyšší než 50 °C ve vhodném rozpouštědle a
b) souběžným vysrážením sloučeniny obecného vzorce I a iontového polymeru v podobě komplexu sloučenina/polymer.
« · « * • · · · · • · · ♦ • » * ·« ··· * • ·· ·* ·· « « · · · • · · · · • « ··· ··· • · · ·* *·
39. Komplex podle nároku 38, jehož vysrážení ve stupni b) je ovlivněno stykem roztoku ze stupně a) s vodným roztokem při hodnotě pH, ve kterém je iontový polymer obtížně rozpustný.
40. Vodou nerozpustný komplex obsahující stabilní, amorfní sloučeninu a vodou nerozpustný iontový polymer, který má molekulovou hmotnost větší než 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu rovnou nebo vyšší než 50 °C.
41. Komplex podle nároku 40, jehož amorfní sloučenina je obtížně rozpustná v krystalické formě.
42. Vodou nerozpustný komplex obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve stabilní amorfní formě a vodou nerozpustný iontový polymer, který má molekulovou hmotnost větší než 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu 50 *C nebo vyšší.
43. Způsob stabilizace amorfní sloučeniny, vyznačující se t í m, že se molekulárně disperguje sloučenina ve vodou nerozpustném iontovém polymeru, který má molekulovou hmotnost větší než 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu 50 ’C nebo vyšší.
44. Způsob převedení obtížně rozpustné krystalické sloučeniny na stabilní amorfní formu uvedené sloučeniny, vyznačující se tím, že se molekulárně disperguje uvedená sloučenina ve vodou nerozpustném iontovém polymeru, který má molekulovou hmotnost větší než 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu 50 °C nebo vyšší.
45. Terapeuticky účinná látka ve stabilní amorfní formě, molekulárně dispergovaná ve vodou nerozpustném iontovém polymeru, který má molekulovou hmotnost větší než 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu 50 °C nebo vyšší.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , že obsahuje vodou nerozpustný komplex terapeuticky účinné stabilní amorfní látky a vodou nerozpustného iontového polymeru s molekulovou hmotností vyšší než přibližně 80 000 D a s teplotou přechodu do sklovitého stavu 50 °C nebo vyšší a nosič.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako terapeuticky účinnou látkou sloučeninu, která je obtížně rozpustná, je-li v krystalické formě.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka má ve své krystalické formě rozpustnost nižší než 1 mg/ml ve vodném roztoku.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že iontovým polymerem je kationtový polymer.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že kationtovým polymerem je kopolymer dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálního methakrylového esteru.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že kationtovým polymerem je Eudragit ER .
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že iontovým polymerem je aniontový polymer.
    • · · ·· «·* ·· ·· · 9 9 • 9 · 9 ·· · ··· 9 9 ··
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že aiontovým polymerem je kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu nebo methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že aniontový polymer je volen ze souboru zahrnujícího Eudragit I,1OO-55R , Eudragit L1OOR nebo Eudragit S1OOR.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že aiontový polymer je volen ze souboru zahrnujícího polyvinylacetátftalát, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátterftalát celulózy, polykyanoakrylát a polykyanoakrylát, acetylsukcinát hydroxypropylmethyl celulózy, karboxymethylcelulózu a nízce substituovanou hydroxypropylcelulozu.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpustnost iontového polymeru je závislá na hodnotě pH.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že iontový polymer je nerozpustný při hodnotě pH vyšší než přibližně 4.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že iontový polymer a terapeuticky účinná látka ve své krystalické formě jsou poměrně nerozpustné při hodnotě pH vyšší než přibližně 4.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že iontový polymer je nerozpustný při hodnotě pH nižší než přibližně 4.
    »· ··*· • ·
    99· • · ·· ·· · · · · · » · · · · « • · · ·· · ··· 9 9 9 9
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, Že iontový polymer a terapeuticky účinná látka ve své krystalické formě jsou poměrně nerozpustné při hodnotě pH nižší než přibližně 4.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná látka je volena ze souboru zahrnujícího sloučeninu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII.
  17. 17. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , že obsahuje vodou nerozpustný komplex sloučeniny obecného vzorce I ve stabilní amorfní formě a vodou nerozpustného iontového polymeru, který má molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 80 000 D a teplotou přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C a nosič.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že iontový polymer je obsažen ve vodou nerozpustném komplexu a ve hmotnostním množství ne menším než přibližně 20 %.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná látka je obsažena ve vodou nerozpustném komplexu ve hmotnostním množství přibližně 0,1 % až 80 %, vztaženo na komplex jako celek.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že terapeuticky účinná látka je obsažena ve vodou nerozpustném komplexu ve hmotnostním množství přibližně 30 % až 70 %, vztaženo na komplex jako celek.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že iontový polymer je obsažen ve vodou nerozpustném komplexu ve hmotnostním množství přibližně 50 % a terapeuticky účinná látka ve hmotnostním množství přibližně 50 • · · · · « » * · » · ··· • t ·· > · « »
    I · · · ··· ·*· • · * · *« %, vztaženo na komplex jako celek.
  22. 22. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího vodou nerozpustný komplex stabilní, amorfní terapeuticky účinné látky a iontový polymer ,vyznačující se tím, že se
    a) rozpouští terapeuticky účinná látka a iontový polymer ve vhodném rozpouštědle,
    b) roztok podle a) se uvede do styku s vodným roztokem pří hodnotě pH, při které je iontový polymer obtížně rozpustný čímž dojde k mikrosrážení terapeuticky účinné látky a iontového polymeru za vzniku komplexu sloučenina/polymer,
    c) připravuje se farmaceutický prostředek, obsahující komplex sloučenina/polymer ze stupně b).
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že ve stupni a) se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpustí v rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího ethylalkohol, methylalkohol, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, diethylenglykolmonoethylether (TranscutolR, Gattefosse,lne.), glykofural, propylenkarbonát, tetrahydrofuran, polyethylenglykol a propylenglykol.
  24. 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se t í m , že ve stupni b) se mikrosrážení provede odstraněním rozpouštědla rozprašovacím sušením nebo lyofilizací.
  25. 25. Způsob podle nároku 22, vyznačující se t í m, Že ve stupni a) se nerozpustná terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpuštějí nastavením hodnoty pH.
  26. 26. Způsob podle nároku 22, vyznačující tím, že se ve stupni b) odstraňuje zbylé rozpouštědlo.
    *· ···· · ·· ·* ·· • * « «·«· 1» · · · « · · ·· ··· ···· « · ·· ···· ··· ·♦· ··· · · · · · «· ··♦ ··· ·· ·· ··
  27. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se zbylé rozpouštědlo odstraňuje promytím komplexu sloučenina/polymer.
  28. 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se zbylé rozpouštědlo odstraňuje odpařením nebo vysušením .
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se zbylé rozpouštědlo odstraňuje rozprašovacím sušením.
  30. 30. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího vodou nerozpustný komplex stabilní, amorfní terapeuticky účinné látky a iontového polymeru, vyznačující se tím, že se
    a) rozpouští terapeuticky účinná látka ve své krystalické formě a iontový polymer v organickém rozpouštědle,
    b) produkt podle a) se uvádí do styku s vodným roztokem při hodnotě pH, při které se iontový polymer a terapeuticky účinná látka vysráží jako matrice sloučenina/polymer,
    c) matrice sloučenina/polymer se promývá,
    d) matrice sloučenina/polymer se vysuší,
    e) připravuje se farmaceutický prostředek, obsahující promytou a vysušenou matrici sloučenina/polymer ze stupně d).
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m, že je terapeuticky účinná látka, začleněná do matrice sloučenina/polymer, převážně v amorfní formě.
  32. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se t í m, že iontový polymer je volen ze souboru zahrnujícího EudragitR LlOO-55, EudragitR L100 nebo EudragitR S100.
  33. 33.
    Způsob přípravy vodou nerozpustného komplexu stabilní • · · • · · ·· • · · • · ·
    9· »· · • »· ·· ·· • · · · · » · · • · · · · · · • · · * ··· »·« • · · · · ··· · · ·· ··
CZ0330499A 1998-09-22 1999-09-17 Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy CZ300215B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10133698P 1998-09-22 1998-09-22
US13653199P 1999-05-28 1999-05-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ330499A3 true CZ330499A3 (cs) 2000-04-12
CZ300215B6 CZ300215B6 (cs) 2009-03-18

Family

ID=26798138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0330499A CZ300215B6 (cs) 1998-09-22 1999-09-17 Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6350786B1 (cs)
EP (1) EP0988863B2 (cs)
JP (5) JP2000095708A (cs)
KR (1) KR100362019B1 (cs)
CN (1) CN1201821C (cs)
AR (2) AR022096A1 (cs)
AT (1) ATE265232T1 (cs)
AU (1) AU770745B2 (cs)
BR (1) BR9904283A (cs)
CA (1) CA2282906C (cs)
CO (1) CO5140077A1 (cs)
CZ (1) CZ300215B6 (cs)
DE (1) DE69916733T3 (cs)
DK (1) DK0988863T4 (cs)
ES (1) ES2218918T5 (cs)
HK (1) HK1026632A1 (cs)
HR (1) HRP990287B1 (cs)
HU (1) HU228341B1 (cs)
ID (1) ID24034A (cs)
IL (1) IL131957A (cs)
MA (1) MA26692A1 (cs)
MY (1) MY124377A (cs)
NO (1) NO326928B1 (cs)
NZ (1) NZ337884A (cs)
PE (1) PE20001049A1 (cs)
PL (1) PL202757B1 (cs)
PT (1) PT988863E (cs)
RS (1) RS50193B (cs)
RU (1) RU2240827C2 (cs)
SG (1) SG97131A1 (cs)
SI (1) SI0988863T2 (cs)
TR (1) TR199902324A3 (cs)
TW (1) TWI234465B (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1027886B1 (en) 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
CO5210860A1 (es) * 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
MXPA02011427A (es) * 2000-05-16 2004-09-10 Johnson & Johnson Procedimiento para revestir dispositivos medicos utilizando dioxido de carbono supercritico.
US6469179B1 (en) 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6482847B2 (en) 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
US6716845B2 (en) * 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
JP4313196B2 (ja) * 2001-05-30 2009-08-12 シーエスアイアール 活性物質カプセル化法
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
SK15732003A3 (sk) 2001-06-22 2005-01-03 Pfizer Products Inc. Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
WO2003063822A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
BR0313428A (pt) 2002-08-12 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de drogas semi-ordenados e polìmeros
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
JP4947482B2 (ja) * 2003-11-14 2012-06-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
RU2411043C2 (ru) * 2004-04-01 2011-02-10 Юниверсите Де Льеж Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов
AR049915A1 (es) * 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
EP1839650A1 (en) * 2004-12-28 2007-10-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quick disintegration tablet and method of producing the same
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
CA2608952A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Dwayne Thomas Friesen Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
AU2006261993B2 (en) * 2005-06-22 2011-11-17 Plexxikon, Inc. Pyrrolo (2, 3-B) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
AU2007283196A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20081581A1 (es) * 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
JPWO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP1997479A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
AU2010232670B2 (en) * 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
PE20121327A1 (es) 2009-11-06 2012-10-18 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello
JPWO2011152297A1 (ja) * 2010-05-31 2013-08-01 アステラス製薬株式会社 トリアゾール化合物の固体分散体
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
PE20141113A1 (es) 2011-06-20 2014-09-25 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-3-fenil-indanos deuterados para el tratamiento de esquizofrenia
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
JP5944514B2 (ja) * 2011-10-14 2016-07-05 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 固体分散体
HUE037966T2 (hu) * 2012-03-23 2018-09-28 Array Biopharma Inc Amorf szilárd diszperzió agyrák kezelésében történõ alkalmazásra
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
CA2891502A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
BR112015014775A2 (pt) 2012-12-20 2017-07-11 Kashiv Pharma Llc formulação, comprimido de desintegração oral, e, método para o tratamento de um indivíduo
WO2014114575A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition with improved bioavailability
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
WO2015038376A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
US20160303102A1 (en) * 2013-12-05 2016-10-20 Alrise Biosystems Gmbh Process for the production of drug formulations for oral administration
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
JP2018516262A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． イソトレチノインの経口医薬組成物
EP3447056A4 (en) * 2016-12-13 2019-09-18 Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. MULTI-CHINE OXYGEN COMPOUND, CRYSTAL FORM AND USE THEREOF
EA201992573A1 (ru) 2017-04-28 2020-04-06 Сиэтл Дженетикс, Инк. Лечение her2-положительных злокачественных новообразований
KR102082775B1 (ko) * 2017-05-02 2020-02-28 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов
CN113056457A (zh) 2018-12-03 2021-06-29 H.隆德贝克有限公司 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-1-(甲基-d3)哌嗪的前药
EP4093379A1 (en) 2020-01-24 2022-11-30 Nanocopoeia LLC Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
IL295007A (en) 2020-01-31 2022-09-01 Nanocopoeia Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
EP4116389A4 (en) 2020-03-03 2024-03-20 Dexerials Corporation METHOD FOR PRODUCING AN IMAGE DISPLAY DEVICE
CA3181361A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
EP0224249A1 (en) * 1985-11-27 1987-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Amorphous benzimidazole derivatives
NZ227850A (en) † 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
JP2528706B2 (ja) † 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH0729926B2 (ja) † 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
KR0182801B1 (ko) † 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
GB9511220D0 (en) † 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
ES2199289T3 (es) * 1995-07-26 2004-02-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dispersion solida de derivados de xantina.
AU7106996A (en) † 1995-09-07 1997-03-27 Fuisz Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH09208459A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Eisai Co Ltd 溶解性を改良した製剤
SI0932399T1 (sl) 1996-03-12 2006-10-31 Pg Txl Co Lp Vodotopna paklitakselna predzdravila
EP0954288B1 (en) * 1996-06-28 2004-08-11 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
PT1064279E (pt) 1998-03-17 2003-10-31 Hoffmann La Roche Bisindolilmaleimidas substituidas para a inibicao da proliferacao celular

Also Published As

Publication number Publication date
IL131957A0 (en) 2001-03-19
HU9903189D0 (en) 1999-11-29
JP2007224048A (ja) 2007-09-06
MY124377A (en) 2006-06-30
NO326928B1 (no) 2009-03-16
CA2282906C (en) 2010-07-20
PE20001049A1 (es) 2000-10-17
ES2218918T5 (es) 2009-06-23
CN1201821C (zh) 2005-05-18
CZ300215B6 (cs) 2009-03-18
JP6534979B2 (ja) 2019-06-26
PL335592A1 (en) 2000-03-27
TR199902324A2 (xx) 2000-04-21
EP0988863A3 (en) 2000-08-09
SG97131A1 (en) 2003-07-18
PL202757B1 (pl) 2009-07-31
DE69916733T3 (de) 2009-09-24
HK1026632A1 (en) 2000-12-22
JP2013035875A (ja) 2013-02-21
JP2015187170A (ja) 2015-10-29
ATE265232T1 (de) 2004-05-15
TR199902324A3 (tr) 2000-04-21
ES2218918T3 (es) 2004-11-16
CA2282906A1 (en) 2000-03-22
NZ337884A (en) 2001-02-23
AU4880799A (en) 2000-03-23
HRP990287B1 (en) 2004-12-31
HRP990287A2 (en) 2000-06-30
ID24034A (id) 2000-07-06
PT988863E (pt) 2004-07-30
AU770745B2 (en) 2004-03-04
HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
KR20000023426A (ko) 2000-04-25
DE69916733T2 (de) 2005-03-31
YU47399A (cs) 2002-08-12
BR9904283A (pt) 2000-09-26
AR080892A2 (es) 2012-05-16
KR100362019B1 (ko) 2002-11-23
DE69916733D1 (de) 2004-06-03
EP0988863B2 (en) 2009-03-18
TWI234465B (en) 2005-06-21
RS50193B (sr) 2009-05-06
DK0988863T3 (da) 2004-08-30
SI0988863T1 (en) 2004-08-31
SI0988863T2 (sl) 2009-08-31
NO994583L (no) 2000-03-23
AR022096A1 (es) 2002-09-04
EP0988863A2 (en) 2000-03-29
EP0988863B1 (en) 2004-04-28
NO994583D0 (no) 1999-09-21
CN1251312A (zh) 2000-04-26
DK0988863T4 (da) 2009-06-08
JP2000095708A (ja) 2000-04-04
JP6253135B2 (ja) 2017-12-27
IL131957A (en) 2005-06-19
JP2016196515A (ja) 2016-11-24
RU2240827C2 (ru) 2004-11-27
HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
HU228341B1 (en) 2013-03-28
CO5140077A1 (es) 2002-03-22
MA26692A1 (fr) 2004-12-20
US6350786B1 (en) 2002-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6534979B2 (ja) 低溶解性化合物の安定な複合体
EP1039909B1 (en) Method of production and composition of an oral preparation of itraconazole
US5573783A (en) Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
EP0955041B1 (de) Wässrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen
US20100255089A1 (en) Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
JPS63165318A (ja) 光の影響に対して安定化したニフェディピン濃縮物及びその製造方法
AU2016373574B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative
US20110311625A1 (en) Solid dosage forms of fenofibrate
KR101233235B1 (ko) 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적조성물 및 그의 제조방법
JP2005515224A (ja) テンプレート乳剤からの薬剤ナノ粒子
KR101441450B1 (ko) 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도
MXPA99008648A (en) Stable compounds of low solub compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20190917