CZ300215B6 - Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy - Google Patents

Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ300215B6
CZ300215B6 CZ0330499A CZ330499A CZ300215B6 CZ 300215 B6 CZ300215 B6 CZ 300215B6 CZ 0330499 A CZ0330499 A CZ 0330499A CZ 330499 A CZ330499 A CZ 330499A CZ 300215 B6 CZ300215 B6 CZ 300215B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
therapeutically active
polymer
pharmaceutical composition
complex
Prior art date
Application number
CZ0330499A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ330499A3 (cs
Inventor
A. Albano@Antonio
Phuapradit@Wantanee
K. Sandhu@Harpreet
Hargovindas Shah@Navnit
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26798138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300215(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ330499A3 publication Critical patent/CZ330499A3/cs
Publication of CZ300215B6 publication Critical patent/CZ300215B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek, který obsahuje ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné stabilní amorfní látky a ve vode nerozpustného iontového polymeru s molekulovou hmotností vyšší než približne 1,328 432 x 10.sup.-22.n. kg (80 000 D) a s teplotou prechodu do sklovitého stavu približne 50 .degree.C nebo vyšší a nosic; tento nerozpustný komplex; zpusoby prípravy tohoto prostredku a komplexu. Popsaný farmaceutický prostredek podstatne zvyšuje biodostupnost obtížne rozpustných terapeuticky úcinných sloucenin.

Description

Farmaceutický prostředek obsahující ve vodě nerozpustný komplex terapeuticky účinné látky, tento komplex a způsoby jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se tyká farmaceutických prostředků obsahujících stabilní ve vodě nerozpustný komplex sestávající z amorfní terapeuticky účinné látky (například léčiva) dispergované v iontovém polymeru. Komplexy podle vynálezu poskytují významné zvýšení biodostupnosti obtížně rozin pustných terapeuticky účinných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Biodostupnost terapeuticky účinné sloučeniny je obvykle ovlivňována (i) rozpustností nebo rychlostí rozpouštěni sloučeniny a (ii) rozdčlovaeím součinitelem/permeabilitou přes membránu zažívacího ústrojí jedince. Hlavní příčinou špatné biologické dostupnosti terapeuticky účinné sloučeniny je špatná rozpustnost nebo rychlost rozpouštění dané sloučeniny. Špatná biologická dostupnost jc často také doprovázena nežádoucí vysokou mírou variability účinku u jednotlivých
2o pacientu a nepředvídatelnou závislostí účinku na dávce, které jsou způsobeny nahodilou absorpcí terapeuticky účinné látky (například léčiva) pacientem.
Ke zlepšení biodostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek se používá řady způsobů. V dalším textu je uveden souhrn těchto způsobů.
1, Snížení velikosti částic
Obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka se mele mechanicky ke zmenšení velikosti částic, a tím ke zvětšení kontaktní plochy (Lachman a kol., The theory and Practice of Industrial so Pharmacy. kapitola 2, str. 45, 1986). Zmenšení velikosti částic na mikroskopické rozměry se dá dosáhnout tryskovým mlýnem. Získaná střední velikosti částic z tryskového mlýna je obvykle až 10 μηι. Podobně poskytuje mokré mletí terapeuticky účinných látek v přítomnosti ochranných koloidú nebo polymerů velikosti částic sloučenin přibližně 300 až 800 nm. Podle tohoto způsobu se terapeuticky účinná látka a polymer rozmělní ve vodě a mele se v mlecím prostředí.
kterým jsou drobné kuličky (0,2 až 0.5 nm) podle amerického patentového spisu číslo US 5 494 683. Zmenšení částic může však pouze zlepšit rychlost rozpadavosti terapeuticky účinné látky, nikoli však celkové množství sloučeniny v roztoku v rovnovážném stavu.
2. Disperze pevné látky
4o 2.1 Tavný způsob
Při tomto způsobu se terapeuticky účinná látka rozmělní do ne iontového polymeru k vytvoření disperse pevné látky. Obvykle se nciontový polymer (například Pluronie1* a polycthylcnglykol) taví při teplotě vyšší než je jeho teplota tání a terapeuticky účinná látka se rozpouští za míchání v tavenině polymeru (americký patentový spis číslo US 5 281 420). Výsledná roztavená hmota se pak ochladí na teplotu místnosti. Výsledkem tohoto způsobu je terapeuticky účinná látka zatavená do polymeru, která se během chladnutí vy sráží v amorfní formě. Amorfní forma sloučeniny má obvykle vyšší rychlost rozpouštění než původní krystalická forma sloučeniny. Převedení sloučeniny na amorfní formu tímto způsobem zlepšuje tedy biologickou dostupnost. Avšak díky větší rozpustnosti ve vodě a vlivem nízké teploty tání ne iontových polymerů, nemůže amorfní forma so terapeuticky účinné látky uchovat svou stálost a případně se vrátí zpět do své krystalické formy po vystavení vysoké vlhkosti za zvýšených teplot, k čemuž často dochází při dlouhodobém skladování (Yoshioka a kol., J. Pharm. Sci. 83, str. 1700 až 1705. 1994). Tento způsob se proto nehodí pro většinu dávkovačích forem terapeuticky účinných látek a zvláště se nechodí pro terapeuticky aktivní sloučeniny s malou rozpustností.
- i C7 300215 B6
2.2 Společné vy srážení (ko- preeipitaee)
Při tomto způsobu zlepšování biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek se sloučenina a neiontový hydrofilní polymer, jako je polyvinylpyrrolidon. rozpustí v orga5 nickém rozpouštědle. Rozpouštědlo se odstraní odpaření, během něhož sc terapeuticky účinná látka vysráží do matrice hydrofilní polymeru (El. G. Britain. Physical Charaeterization of Pharmaceutical Solids. Drugs and the Pharmaceutical Sciences, sv, 70. Marcel Dekker. lne.. N. Y., 1995). Vzhledem k hygroskopické povaze a rozpustnosti polymeru ve vodě, nechrání tento druh polymerů amorfní formu terapeuticky účinné látky před teplem a vlhkostí. Terapeuticky io účinná látka v matrici hydrofilního polymeru tudíž nezůstává v amorfní formě a případně se během skladování převede do své krystalické formy. Tento přístup tedy také povede prakticky ke zlepšení biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek.
3. Systém samočinné emulgace k uvolnění drogy (Self-Emulsifying Drug Del i verv System íš -SEDDS)
Li tohoto systému se terapeuticky účinná látka rozpouští ve směsi oleje a emulgátoru. Výsledná lipidová formulace vytváří ve styku s tekutinami zažívacího traktu velmi jemnou emulzi nebo mikroemulz.i. Vzhledem k velkému povrchu olejových kuliček, je významně zvýšena biologická
2i) dostupnost obtížně rozpustné terapeuticky účinné látky rozpuštěné v takovém oleji (P. P. Constantinides. Pharm. Res. 12(11), str. 1561 až 1572, 1995). Klíčovým požadavkem pro použití tohoto systému jc, aby byla terapeuticky účinná látka rozpustná voleji a je-li jednou voleji rozpuštěna, musí zůstat ve stabilní formě v roztoku. SEDDS není tedy vhodnou alternativou pro většinu terapeuticky účinných látek vzhledem k omezené rozpustnosti a nevyhovující stálosti těchto sloučenin v roztoku na bázi olejů.
S překvapením se zjistilo, že je-li obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka (obvykle v krystalické formě) molekulárně dispergovaná v iontovém vodou nerozpustném polymeru s molekulovou hmotností větší než přibližně 80 000 D a s teplotou přechodu do sklovitého stavu větší než přibližně 50 °C\ je fyzická stabilita sloučeniny (nyní v amorfní formě) uchována po dlouhá období i za podmínek skladování ve vysoce vlhkém prostředí za zvýšených teplot. Vzhledem k vysoké molekulové hmotnosti o vysoké teplotě přechodu do sklovitého stavu iontového polymeru, stejně jako jeho poměrné nerozpustnosti ve vodě. imobilizuje iontový polymer terapeuticky účinnou látku v její amorfní formě, čímž zajistí výtečnou stabilitu sloučeniny, která je vynikající oproti stabilitě, kterou poskytují běžně dostupné způsoby. Kromě toho, vzhledem ke zvýšené rozpustnosti sloučeniny v komplexu slouěenina/kopolymer je také významně zvýšena biologická dostupnost terapeuticky účinné látky. Tento způsob sc proto obzvlášť dobře hodí ke zlepšování biologické dostupnosti obtížně rozpustných terapeuticky účinných látek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující ve vodě nerozpustný komplex terapeuticky účinné stabilní amorfní látky a ve vodě nerozpustného iontového polymeru s mole45 kulovou hmotností vyšší než přibližně 1,328 432 x 10 kg (80 000 D) a s teplotou přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 °C nebo vyšší a nosič.
Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku obsahujícího stabilní ve vodě nerozpustný komplex sestávající z nosičové makromolekuly, kterou je ve vodě nerozpustný iontový polymer
5d o molekulové hmotnosti vyšší než přibližně 80 000 D a s teplotou přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 °C nebo vyšší a amorfní terapeuticky účinná látka, přičemž terapeuticky účinná látka je začleněna nebo dispergována v iontovém polymeru ve stabilní amorfní formě k vytvoření vodou nerozpustného komplexu sloučen i na/polymer. Vynález se také týká ve vodě nerozpustnéCZ 300215 Ró ho komplexu sloučenina/polymer. Komplex podle vynálezu se vytváří mikrosrážením terapeuticky účinné látky v iontovém nosiči.
Komplex sloučen i na/polymer podle vynálezu může být ve formě pevné látky (například pasty.
> granuli, prášku), která se může plnit do kapslí nebo se může lisovat na tablety. Práškovitá forma komplexu může být také převedena do formy prášku nebo dostatečně mikronizována na formu stabilních suspensí v kapalině nebo v pololckutýeh dispersích. Komplex podle vynálezu může být sterilizován, například gama-zářením nebo ozářením svazkem elektronů před podáváním in vivo pro parenterální aplikace.
io
Vynález se týká stabilního vodou nerozpustného komplexu, který tvoří vodou nerozpustný iontový polymerový nosič mající molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 80 000 D a teplotu přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližné 50 °C a terapeuticky účinnou látku ve stabilní amorfní formě. Vynález se týká také způsobu přípravy takových komplexů a farmaceutických prostředků, jež tyto komplexy obsahují. Předností komplexů podle vynálezu je schopnost zvyšovat podstatně biologickou dostupnost poměrně nerozpustných terapeuticky aktivních sloučenin a schopnost uvolňovat takové sloučeniny po prodlouženou dobu (to je trvalé uvolňování takových sloučenin do krevního řečiště).
2o Pojmy, zde uváděné, mají následující význam:
Výrazem „komplex sloučen i na/polymer nebo „vodou nerozpustný komplex se míní fyzicky stabilní produkt, který' se tvoří společným srážením (..mikrosrážením) terapeuticky účinné látky a vodou nerozpustného iontového polymeru způsobem podle vynálezu.
Výrazem „dispergovaný se míní statistické rozdělení terapeuticky účinné látky v iontovém polymeru.
Výrazem „rychlost rozpouštění sc míní rychlost, kterou se příslušná sloučenina rozpouští ve ai fyziologických tekutinách in vitro.
Výrazem „iontový polymer nebo „iontový nosičovy polymer“ sc míní jako an iontové (záporně nabité), tak kationtové (kladně nabité) polymery;
Výrazem „mikrosrážení se míní jakýkoli způsob, kterým je sloučenina, obzvláště terapeuticky účinná látka, molekulárně dispergována v polymeru.
Výrazem „molekulárně dispergovaná“ se míní terapeuticky účinná látka obsažená v polymeru v konečném stavu rozdělení (M. G. Váchou a kol., J. Mieroeneapsulation 14(3). str. 281 až 301,
4o 1997); M. A. a Vandelli a kol„ J. Mieroeneapsulation (10(1), str. 55 až. 65, 1993).
Výrazem „pacient se míní člověk.
Výrazem „obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka“ se míní terapeuticky účinná látka (například droga) s rozpustností ve vodě nižší než přibližně I mg/ml, často nižší než 100 gg/ml.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících vodou nerozpustný komplex nosičové makromolekuly, kterou je iontový polymer a terapeuticky účinná látka, která je stabilní v této amorfní formě. Použití takových komplexů sloučenina/polymer je obzvlášť výhodné, je-li sloučenina jinak obtížně rozpustná, což činí potíže při získávání žádoucí orální biologické dostupnosti dané sloučeniny.
Jestliže se podle vynálezu obtížně rozpustná krystalická terapeuticky účinná látka a vodou nerozpustný iontový polymer o molekulové hmotnosti vyšší než přibližně 80 ()()() D a o teplotě přecho55 du do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C podrobí mikrosrážení, je sloučenina molekulárně
-3CZ 300215 B6 dispergována v amorfní formě v iontovém polymeru vytvářejícího stabilní vodou nerozpustný komplex. Mikrosrážení se může provádět například jedním z následně objasněných způsobů:
a) rozprašovací sušení nebo lyofílizace,
b) rozpouštědlem řízení srážení.
c) srážení řízené hodnotou pH.
d) protlačování horké taveniny,
e) nadkritická fluidní technologie.
Jakmile je terapeuticky účinná látka takto dispergována v iontovém polymeru, podrží si jeho ío amorfní strukturu i během dlouhodobé skladování - je tedy „stabilní“. Kromě toho iontový polymer chrání sloučeninu před škodlivými okolními činiteli, jako je vlhkost a teplo, čímž uchovává zvýšenou rozpustnost a v důsledku toho vyšší biologickou dostupnost.
Terapeuticky účinná látka, která je obsažena v komplexní amorfní formě podle vynálezu, má is významně zvýšenou biologickou dostupnost v porovnání s uvedenou sloučeninou v její krystalické formě a je vysoce stabilní po dlouhou dobu. Kromě toho díky řízené rychlosti rozpouštění komplexu v tekutinách zažívacího traktu, poskytuje komplex trvalé uvolňování terapeuticky účinné látky dispergované v komplexu sloučenina/polymer.
Tento vynález je užitečný s jakoukoli terapeuticky účinnou látkou, je však obzvlášť vhodný pro terapeuticky účinné látky mající rozpustnosti ve vodě menší než 1 mg/ml a obzvláště pro sloučeniny mající rozpustnost ve vodě nižší než 100 gg/ml. Mezi takové obtížně rozpustné terapeuticky účinné látky patří například retinoidy a inhibitory proteázy. Obzvláště se podle vynálezu hodí následující terapeuticky účinné látky:
-4 CZ 300215 B6
Ve své krystalické formě má sloučenina obecného vzorce 1 obzvláště špatnou rozpustnost ve vodě (<10 pg/ml) a biologickou dostupnost.
Vynález je také vhodný pro sloučeninu tolcapone, obchodní produkt společnosti Roche Laboratories lne. obchodního názvu Tasmar\ pro sloučeninu 1,3 cis retinová kyselina (obchodní produkt společnosti Roche Laboratories lne. obchodního názvu ACCUTANL/). pro sloučeninu saquinavir (obchodní produkt společnosti Roche Laboratories lne. obchodního názvu LORTOVASL,M) a pro následuj icí sloučeniny:
C7, 300215 B6
VI
VII
VIII
Iontovými polymery , které jsou vhodné podle vynálezu, jsou bud1 kat iontové, nebo an iontové polymery s molekulovou hmotností nad přibližně 80 000 D a teplotou přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C, jež jsou poměrně nerozpustné ve vodě a jejichž rozpustnost je s výhodou závislá na hodnotě pil. Příkladem takových polymerů jsou polyakryláty (například Eudragit“. Rohm America), chitosan, Carbopol* (BF Goodrich), polyvinylacetátftalát. aeetátftalál celulózy, polykyanoakryláty, ťtalát bydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetylsukcinát hydroxymcthylcelulózy, karboxymethylcelulóza a nízce substituovaná hydroxypropyl· celulóza. Vodou nerozpustné komplexy podle vynálezu mohou být také směsi dvou nebo několika shora popsaných iontových polymerů (jak je například objasněno v příkladu 9 a 10).
Mezi obzvlášť výhodné aniontové polymery patří Eudragit“ El00-55 (methakrylové kyselina a ethylakrylátové kopolymery) a Eudragit”' E100 nebo Eudragit“ SIOO (methakrylové kyselina a methyImethakrylátové kopolymery). což jsou obchodní produkty společnosti Rohm America. Eudragit“ El00-55 je rozpustný při hodnotě pH nad 5,5 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 5,5. Molekulová hmotnost Eudragitu“' LI00-55 je přibližně 25()()()() D a teplota přechodu do sklovitého stavuje 110 QC. Eudragit“ LI00je rozpustný při hodnotě pH nad 6 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 6. Molekulová hmotnost Eudragitu“ E100 je přibližně 135 000 D a
-6C7. 300215 B6 teplota přechodu do sklovitého stavuje přibližně 150 °C. Eudragit* Sl 00 je rozpustný při hodnotě pH nad 7 a prakticky nerozpustný při hodnotě pH pod 7. Molekulová hmotnost Eudragitu* S100 je přibližně 135 000 D a teplota přechodu do sklovitého stavu je přibližně 160 °C.
Obzvlášť výhodným kationtovým polymerem jc Eudragit“ E (Rohm America), což je kopolymer diniethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních methakrylových esterů. Tento polymer je rozpustný při hodnotě pH nad 4 a prakticky nerozpustný při hodnotě pil pod 4. Molekulová hmotnost Eudragitu“ E je přibližně 150 000 E> a teplota přechodu do sklovitého stavu je přibližně 50 °C.
io Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahující vodou nerozpustné komplex) podle vynálezu se mohou vyrábět způsoby v oboru známými, tedy například míšením, mletím, zapouzdřováním. rozpouštěním, lisováním, granulováním nebo lyofilizací. Kromě vodou nerozpustných komplexů mohou tyto farmaceutické prostředky obsahovat také terapeuticky inertní, anorganické nebo organické nosíce („farmaceuticky přijatelné nosiče“), jiné než iontové polymer) a/nebo excipienty. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle patří laktóza. kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky, tuky a polotckutc kapalné polyoly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také chránící činidla, rozpouštědla, stabilizátor), smáčcdla. cmulgátory, sladidla, barviva, odlučovači činidla, soli pro různé osmotické tlak), pufry, povlaky antioxidanty, Tyto prostředky mohou také obsahovat přídavné terapeuticky účinné sloučeniny nebo více než jeden terapeuticky účinný komplex sloučen i na/polvmer.
Způsob přípravy
Podle jednoho provedení vynálezu se připravují vodou nerozpustné komplexy podle vynálezu jedním z následujících způsobů:
a) Rozprašovací sušení nebo Íyoťilizace
Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí ve společném rozpouštědle s nízkou teplotou varu, například vethanolu. methanolu a acetonu. Rozprašovacím sušením nebo lyofilizací se rozpouštědlo odpaří a zůstane mi kro vy srážená terapeuticky účinná látka v amorfní formě v matrici iontového polymeru. Tento způsob sc nehodí pro terapeuticky účinné látky, které nemají přiměřenou rozpustnost (> 5 %) ve vhodných rozpouštědlech,
b) Rozpou štěd lem ří zené srážen í
Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí ve společném rozpouštědle například v dimethylacetamidu. nebo v dimethylformamidu. Roztok terapeuticky účinné látky a polymeru se přidá do studené vody (2 až 5 °C) nastavené na příslušnou hodnotu pH. Vhodná hodnota pH závisí na použitém polymeru a stanoví ji pracovník v oboru. To vyvolá mikrosrážení terapeuticky účinné látky v matrici polymeru. Mikrosraz.cnina se promývá několikrát vodným prostředím dokud zbytkové rozpouštědlo nepoklesne pod přijatelnou mez pro dané rozpouštědlo. („Přijatelná mez“ se určí podle pokynů International Conferenee on Harmonization (ICH).
c) Srážení řízené hodnotou pH
Při tomto způsobu je mikrosrážení terapeuticky účinné látky v iontovém polymeru řízeno drastickou změnou hodnoty pH roztoku. Terapeut i ekv účinná látka a iontový polymer sc rozpustí při
5u vysoké hodnotě pil (například pil 9) a vysráží se snížením hodnoty pH roztoku (například na 1) a naopak. Tento způsob se obzvlášť dobře hodí pro terapeuticky účinné látky, jejichž rozpustnost je závislá na hodnotě pH.
-7 CZ 300215 Bó
d) Protlačování horké taveniny
Mikrosrážení terapeuticky účinné látky v iontovém polymeru majícím termoplastické vlastnosti je možno dosáhnout protlačováním horké taveniny. Krystalické terapeuticky účinná látka a polymer se smísí ve vhodném mísiči a kontinuálně se zavádějí do extruderu s řízenou teplotou.
což způsobí, že terapeuticky účinná látka je molekulárně dispergována v roztaveném iontovém polymeru. Výsledné extrudáty se ochladí na teplotu místnosti a rozemelou se nájemný prášek.
c) Nadkritická fluidní technologie
Terapeuticky účinná látka a iontový polymer se rozpustí v nadkritickém fluidu, jakým je napříio klad tekutý dusík nebo tekutý oxid uhličitý. Nadkriticke fluidum se pak odstraní odpařením a zůstane terapeuticky účinná látka mikroskopicky vysrážená v polymerové matrici. Při jiném způsobu sc terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpustí vc vhodném rozpouštědle.
Mikroskopicky vy srážený prášek se pak vytvoří rozprášením roztoku do nadkritiekého fluida, které působí jako anti-rozpouštědlo.
V jiném provedení podle vynálezu se mohou farmaceutické prostředky připravovat jedním z uvedených způsobu se zavedením konečného stupně, během něhož se komplexy slouěeniny a polymeru podle vynálezu formulují v oboru známými způsoby.
2d Při výhodném provedení podle vynálezu se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpustí v organickém rozpouštědle. Nato se nechají sloučenina a iontový polymer poměrně souběžně vy srážet, s výhodou do vodného roztoku a s výhodou při hodnotě pil. při které nejsou ani sloučenina ani polymer na sobě nezávisle rozpustné.
Organické rozpouštědlo použité k rozpuštění terapeuticky účinné látky a iontového polymeru má zaručovat dobrou rozpustnost použitých obou obtížně rozpustných sloučenin a polymerů. K těmto rozpouštědlům patří ethylalkohol, methylalkohol, acetondimethylsulfoxid. dimethylacetamid, dimethvlformamid, N-methylpyrrolidon, diethylenglykolinonocthylether (Transeuto!\ Gattefossc, lne.), glykofural. propylenkarbonát. tetrahydrofuran. polyethylenglykoly a propylenglykolv.
Hodnota pH. volená k souběžnému vysrážení terapeuticky účinné látky a iontového polymeru, závisí na rozpustnosti každé specifické sloučeniny a polymeru, jež se mají vy srážet. Pracovníci v oboru snadno určí vhodnou hodnotu pil pro souběžné vysrážení pro každou kombinaci polymeru a terapeuticky účinné látky. Vc výhodném provedení, kde se jako aniontový polymer zvolí Eudragit“ L100 55, Eudragit“ LI00 a Eudragit1’ S100 vysráží se roztok při hodnotě pH nižší než přibližně 4. V jiném vhodném provedení, kde se použije kat iontového polymeru Eudragit“ El00, vysráží se roztok přednostně při hodnotě pH přibližně 4.
Množství terapeuticky účinné látky a polymeru, potřebné k dosažení stálého, vodou nerozpust40 něho komplexu podle vynálezu, může kolísat podle použité příslušné sloučeniny a iontového polymeru stejné jako příslušných rozpouštědel a parametrů srážení. Sloučenina může být obsažena například v komplexu ve hmotnostním množství 0,1 % až přibližně 80%. Analogicky je polymer obvykle obsažen v komplexu v hmotnostním množství větším než přibližně 20 %. S výhodou je sloučenina v komplexu obsažena ve hmotnostním množství přibližně 30 až 70 %, výhodněji 40 až přibližně 60%. Nejvýhodnější je sloučenina v komplexu obsažena ve hmotnostním množství přibližně 50 %. V případě komplexu, v němž je začleněna sloučenina obecného vzorce I, je sloučenina v komplexu obsažena ve hmotnostním množství nejvýhodněji přibližně 30 až 70 % nej výhodněji přibližné 50 %.
5o Jakmile se komplex sloučeniny a polymeru z roztoku vysráží. může se výsledný komplex z roztoku získat způsoby známými pracovníkům v oboru, jako je například filtrace, odstředění a vymytí. Získaná hmota se pak může sušil (na vzduchu, v peci nebo ve vakuu) a výsledná pevná látka se může mlít, rozmělnit na prášek nebo mikronizovat na velmi jemný prášek o sobě v oboru
-8C7. 300215 B6 známými způsoby. Komplex v práškové podobě se pak může dispergovat v nosiči k vytváření farmaceutických prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou pacientům podávat vhodnou cestou k dosa5 žení žádoucího terapeutického účinku. Výhodnými cestami podání je parenterální a orální podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství terapeuticky účinné látky. Terapeuticky účinným množstvím se míní množství v takových dávkách a v takových časových intervalech, které jsou potřebné k dosažení žádoucího terapeutického výsledku, in Nadto musí být množství takové, aby celkové terapeuticky žádoucí účinky převážily toxické nebo nežádoucí vedlejší účinky. Terapeuticky účinné množství sloučeniny závisí často na stavu onemocnění, věku a hmotnosti léčeného pacienta. Dávkovači režimy se stanoví podle individuálních požadavků v každém jednotlivém případě v daném oboru.
i? Například u shora uvedené sloučeniny obecného vzorce 1, je vhodná denní dávka k podávání dospělé osobě o hmotnosti 70 kg přibližně 10 až přibližně 10 000 mg, s výhodou přibližně 200 až přibližně 1000 mg, ačkoli horní mez může být překročena, je-li indikována.
Denní dávka terapeuticky účinné látky může být podána najednou, v oddělených dávkách nebo pro parenterální podání, může být v podobě subkulánní injekce.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení pomocí přiložených obrázků.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je obrazec rentgenové práškové d i frakce komplexu sloučen i na/polymer z. příkladu 4 ve srovnání s drogou samotnou a s fyzickou směsí drogy a polymeru.
3tj Na ose x je úhel. na ose y intenzita. Horní čára se týká komplexu sloučen i na/polymer podle příkladu 4. prostřední čára fyzické směsi sloučenina obecného vzorce 1 + Eudragit L 100-55 a spodní čára sloučeniny obecného vzorce 1 jako takové.
Na obr. 2 je obrazec rentgenové práškové difrakce komplexu sloučenina/polymer z příkladu 4 vystaveného podmínkám urychleného stresu v porovnání s nést rosovým (původním) komplexem sloučenina/polymer.
Na ose x je úhel. na ose y intenzita. Horní čára se týká komplexu sloučenina/polymer podle příkladu 4 v počátečním stavu, a spodní čára téhož komplexu po pěti měsících, udržovaného za teploty 40 °C’ a při 75% relativní vlhkosti prostředí.
Na obr. 3 je profil koncentrace komplexu sloučenina/polymer z příkladu 4 ve psí plasmě.
Na ose x je čas v hodinách, na ose y koncentrace. Čára s kosočtverečkern znamená středí E. se čtverečkem střední N a s křížkem střední D.
Na obr. 4 je obrazec rentgenové práškové difrakce sloučeniny obecného vzorce 11 Jako takové“ a jako komplexu sloučenina/polymer (příklad 11) po ntikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel. na ose y intenzita. Horní čára se týká sloučenina obecného vzorce II jako takové, prostřední čára komplexu sloučenina/polymer z příkladu 11 a spodní čára Eudragitu L 100 55 jako takového.
Na obr. 5 je obrazec rentgenové práškové difrakce sloučeniny obecného vzorce 111 „jako takové“ a jako komplexu sloučenina/polymer (příklad 13) po mikrosrážení podle vynálezu.
-9C7. 300215 B6
Na ose x je úhel. na ose y intenzita. Horní čára se týká sloučeniny obecného vzorce III jako takové, spodní čára komplexu sloučenina/polymer z příkladu 13,
Na obr. 6 je obrazec rentgenové práškové diírakee sloučeniny obecného vzorce IV „jako takové“ a jako komplexu sloučenina/polymer (příklad 15) pro mikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel. na ose y intenzita. Horní čára se týká sloučeniny obecného vzorce IV jako takové a spodní čára komplexu sloučenina/polymer z příkladu 15.
Na obr. 7 je obrazec rentgenové práškové diírakee sloučeniny obecného vzorce V „jako takové io a jako komplexu sloučenina/polymer (příklad 16) po mikrosrážení podle vynálezu.
Na ose x je úhel. na ose v intenzita, Horní čára se týká komplexu sloučenina/polymer podle příkladu 16 a spodní čára sloučeniny obecného vzorce V jako lakové.
Příklady proveden í vynálezu
Následující příklady objasňují způsoby výroby vodou nerozpustných komplexu sloučenina/polymer podle vynálezu a farmaceutické prostředky obsahující takové komplexy.
2d V uvedených příkladech jsou testovanými terapeuticky účinnými látkami sloučeniny obecného vzorce 1. II. III. IV a V, jejichž struktury jsou uvedeny shora, Tyto sloučeniny jsou prakticky nerozpustné v tekutinách zažívacího traktu. Až dosud byla krystalická, nerozpustná forma sloučeniny obecného vzorec I jedinou stabilní formou této sloučeniny které bylo možno dosáhnout.
Obecné postupy
Způsob použitelný v příkladu I (sloučenina s částicemi velikosti řádu mikrometrů)
Sloučenina obecného vzorce 1 se mikron i zuje v mlýně s tluidní energií na částice s průměrnou velikostí 10 μηι. Tento způsob nezměnil krystalickou formu sloučeniny.
V)
Způsob použitelný v příkladě 2 (sloučenina s částicemi řádu nanometrů)
Mele se 10% suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve vodném prostředí obsahujícím 5% hydroxypropylcelulózy (Klucel LF\ obchodní produkt společnosti Aqualon) jako ochranného koloidu k zabránění agregace. Mele se po dávkách 24 hodin v mlýně Dynomifl použitím
0,25 mm skleněných perel jako mlecího média. Střední velikost částic výsledné suspenze je
700 nm a zbytek získaný po vysušení suspenze dokládá, že sloučenina je obsažena v krystalické formě.
Způsob použitelný v příkladě 3 (disperse Pluronic Γ 68)
Připraví se 10% disperse sloučeniny obecného vzorce 1 v 90% polymeru Pluronic F 68 způsobem horké taveniny. Směs se zamíchá do roztaveného Pluronic F 68 při teplotě 60 °C a disperse se zahřeje až na teplotu do 180 °C’ k rozpuštění sloučeniny obecného vzorce F Roztok se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá pevná hmota. Obrazec z práškové rentgenové diírakee (..XRD“) je podobný jako pro Pluronic F 68. Tento XRD ukazuje, že sloučenina obecného vzorce I je obsažena tedy v pevné dispersi v amorfní formě. Pevná disperse, získaná tímto způsobem, se dále disperguje ve vodném prostředí před použitím jako dávka pro zvířata.
Způsob použitelný v příkladech 4 až 12 a 15 až 16 (molekulární disperse podle vynálezu)
Způsobem podle vynálezu se v dimethy lam tnu rozpustí sloučenin} obecného vzorce I. II, IV a V a specifický polymer identifikovaný v každém případě (například Ludragit* TI00-55, Ludragit LI00 nebo Ludragit“ S100). Výsledný roztok se pomalu přidá do studeného (2 až 10 ŮC) vodného roztoku s hodnotou pil 2, eož způsobí, že sloučenina a polymer se souběžně vysrážejí jako
- 10CZ JUU215 B6 nerozpustná matrice, kde sloučenina je molekulárně dispergovaná v polymeru. V každém případě se sraženina promývá několikrát studeným (2 až 10 °C) vodným roztokem s hodnotou pH 2, dokud obsah zbylého dimcthylacetamidu neklesne pod 0.2 %. Sraženina se pak suší 24 hodin v peci s nuceným oběhem vzduchu při teplotě 40 °C na obsah vlhkosti pod 2 % a rozemele se s pomalu ve mlýně Fitz“ (Fitzpatrick) sdopřednými noži a se sítem velikosti 0 na požadovanou velikost částic. Žádaná střední velikost částic je 90 % částic o rozměrech 50 až 400 μιη.
Postup použitelný v příkladech 13 až 14 (sloučenina obecného vzorce lll)
Podle způsobů popsaných shora sc rozpustí v ethanolu sloučenina obecného vzorce lll a spccifie(i ký polymer v každém případě (EudragitK LI00 55, Eudragit L100, Italát hydroxypropyImethyIcclulózy (1 IP—50) nebo Eudragit S100). Výsledné roztoky se buď suší 24 hodin ve vakuové peci při teplotě 40 °C, až do dosažení obsahu vlhkosti menšího než 2 %. nebo alternativně se roztoky vysuší rozprašováním. Výsledkem je společné vy srážení sloučeniny a polymeru v podobě nerozpustného komplexu, kde sloučenina je molekulárně dispergovaná v polymeru. Výsledný vysuše5 ný film se rozdrtí ve hmoždíři palička/hmoždíř a prošije za sítem o velikosti ok 250 μηι (60 incsh).
Hodnoty
V následující tabulce I jsou výsledky příkladů 1 až 16. Jsou udány jednotlivé terapeuticky účinné o látky a případně připravené komplexy sloučenina/polymer, způsob jejich přípravy a fyzikální vlastnosti výsledných produktu pro každý příklad. Procenta v tabulce jsou míněna hmotnostně
Tabulka í Souhrn příkladů 1 až 16
Příklad í Šlohni 1 Spfisoh přípravy Charakteristika výšleíného produktu
1 sloučenina I (nikronizovaná) 1001 í Lidní mlýn XEO-krystaiickf vel. částic 50¾ -10 pa
1 sloučenina i 67 i dětí za noha Π0 krystalický vel. částic 501 -0,7 pa
Klucel EFa 33 1 25 na skleněné perly
3 sloučenina 1 10¾ protlačování horká SED-aiorfní
Pluronix P68 901 taveniny 2 180 ’ C
t sloučenina I 301 srážení řízené XRD-atoríní
Eudragit L1OO-55 70i rozpouštědla® (Obr. 1 a 3)
5 sloučenina 1 50% srážení řízené XED-amorfní
Eudragit Lioo-55 50Í rozpouštědle»
Q7. 3UU215 B6
5 sicučsri.-a I 70Ϊ jráhoí řízené X?I>-aj&sr í ní
'drsgit 1100-55 30? roíCúoHždle-·
7 sloučenina I 5G? srážení řízené ZY;-aaor í ní
Sudraqít L10C 73? rc-pouštědles
j sloačsíiirja I ju? sráčar.í řízené 7 F [i - aiLir Γ Γ. 1
iiií Γ33K L-Oj 50? rozpouštědlem
5 sloučenina I 15? srálení řízené IRD-asoríní
LdragB ÍÍOO-55 Í2..5I rozpouštědlem
ic-jragiL SiCO <2,5%
1C sloučenina I 30? srážení řízené XRú-araor řní
Eudraglt L100-55 35¾ rospouStéálera
Eedragit SlOO 35?
V slcríer.ina II 30% srážení řízené ÍED-aioríní
•vdrsgií 1100 70 s rczpouštědlera [obr, 4}
12 sloučenina ii ‘01 srážení řízené UD-arxrí ní
H?-50* 70% rozpOuĚtčdle?t
13 sloučenina III 30? Sušeni rozpra- ZHD-a^rír.l
I-iidragit L100 70¾ šováním (obr, :)
li sloučenina III 50? EuŠení rozpra- ůSD-aíoríní
Eudragit LÍDO 50? Suzáním
15 sloučenina IV 20? srážení řízené XRD-asorřní
Eudragit L100 30Ϊ rozpouštědle™ (obr. 5)
15 sloučenina V 30? srážení řízené í2D-3iorfní
Eudra^it L100 70Ϊ rozpouštědle™ (obr. 71
* ftalát hydroxypropylmethylcelulózy
Jak patrno na obr. 1 a v tabulce 1, jc obrazec rentgenové práškové difrakee (XRD) výsledného 5 komplexu podle příkladu 4 (tabulka 1): sloučenina obecného vzorce 1 zaujímá amorfní formu, když je začleněna do iontového polymeru podle vynálezu.
Tabulka l a obr. 4 až 7 také ukazují, že způsoby podle vynálezu se hodí k udržování sloučenin obecného vzorce Iflll.lVaVv amorfní formč.
Začlenění sloučeniny obecného vzorce 1 do iontového polymeru chrání sloučeninu před vlivy ío prostředí, jako je vlhkost a teplot. Výsledek je patrný z obr. 2, kde je pomocí rentgenové difrakee potvrzeno, že sloučenina obecného vzorce 1. začleněná do polymeru, zůstává amorfní i za urychlených podmínek uskladnění. Schopnost komplexu zachovat sloučeninu obecného vzorce 1
v amorfní formě i po uskladnění při urychlených stresových podmínkách je způsobena vysokou molekulovou hmotností (> 80 000), vysokou teplotou přechodu do sklovitého stavu (> 50 °C) a nerozpustnosti polymeru ve vodě.
Kromě toho, jak ukazuje tabulka II. je biologická dostupnost v případě psů sloučeniny obecného ? vzorce l, molekulárně dispergované v iontovém polymeru podle vynálezu, neočekávaně vyšší, než když je sloučenina podávána zvířatům v obvyklé formě (například mikron izované nebo mleté za mokra). V tabulce II jsou také uvedeny výsledky biologické dostupnosti získané v případě pevné disperse sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem tavení za horka s Pluronic
F68* (n c iontový vodou rozpustný polymer obsahující po lyoxy ethy lenový a po lyo xyp ropy lenový io řetězec, BASI). Zatímco biologická dostupnost sloučeniny v pevné dispersi byla lepší než když byla sloučenina mikronizována nebo v za mokra mleté suspensi, fyzická stabilita pevné disperse nebyla uspokojivá pro farmaceutický produkt jak jc patrno z přeměny sloučeniny na její krystalickou formu v průběhu jednoměsíčního skladování za podmínek okolí. Shora popsané výsledky ukazují užitečnost pro přípravy farmaceutických produktů způsobem dispergace v pevném, v neionických vodou rozpustných polymerech.
Tabulka II
Biologická dostupnost sloučeniny obecného vzorce I v případě psů po orálním podání jediné dávky (10 mg/kg)* čistem zvířatům (dvěma psůni a dvěma fenám)
Formulace AUCo-co /dávka (ng.h/ml)(mg/kg) % biologické ** dostupnosti
Mikronizovaná suspense drogy (příklad 1) 29,5 ± 8,3 3,85
Za mokra mletá suspense 86,1 i 13,7 11,2
(příklad 2)
Pluronic F 68 532,0 + 152,0 69,5
pevná disperse ***
(příklad 3)
komplex sloučenina 1/ polymer (příklad 4) 529,0 + 189,0 69,1
komplex sloučenina 1/ polymer (příklad 5) 550,0 ± 72,0 73,1
komplex sloučenina 1/ polymer (příklad 6) 588,0 + 399,0 76,8
komplex sloučenina 1/ polymer (příklad 7) 604,0 + 124,0 78,9
komplex sloučenina 1/ polymer (příklad 8) 768,0 + 387,0 100,3
CZ 300215 Bó komplex sloučenina 1/ 415,0 ± 152,0 54,2 polymer (příklad 9) komplex sloučenina 1/ 264,0 + 152,0 34,5 polymer (příklad 10) * Výsledky jsou střední hodnoty (se směrodatnou odchylkou) pro 4 zvířata (2 psy a 2 fen v) ** Porovnání s intravenosním podáním jediné dávky m Přechod na krystalickou formu po vystavení venkovním podmínkám 40 °C. 75% relativní ? vlhkost, 1 týden
Obr. 3 ukazuje závislost koncentrace v plasmě na čase různých dávek komplexu sloučen i na/polymer podle příkladu 4. Výsledky těchto testu (shrnuté v příkladu 3) vykazují reprodukováteInost a konsistenci v jednotlivých dávkách. Reprodukovatelnost a konsistence v jednotlivých io dávkách je významným aspektem každé formulace, která jc určena k podávání lidským pacientům.
Obr. 4 až 7 ukazuji, že sloučeniny obecného vzorce II, III, IV a V mohou být také převedeny pomoc í vy ná lezu do amorfn i formy.
Jak je zřejmé z tabulky I a II a obr. 1. 2 a 4 až 7, dokazují obrazce práškové rentgenové d i frakce komplexů sloučenina/polymer podle příkladu 4 až 16, že molekulární disperse obtížně rozpustné sloučeniny v iontovém polymeru podle vynálezu převádí sloučeninu na její amorfní formu a zachovává výtečnou stabilitu amorfní sloučeniny při dlouhodobém skladování.
Průmyslová využitelnost
Stabilní komplex ve vodě nerozpustný sestávající / amorfní terapeuticky účinné látky dispergo25 váné v iontovém polymeru pro výrobu farmaceutických prostředků se zvýšenou biologickou dostupností obtížně rozpustných terapeuticky účinných sloučenin.

Claims (43)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek obsahující ve vodě nerozpustný komplex terapeuticky účinné 45 stabilní amorfní látky a ve vodě nerozpustného iontového polymeru s molekulovou hmotností vyšší než přibližně 1,328 432 x 10 ’ kg (80 000 D) a s teplotou přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 °C nebo vyšší a nosič.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku I. vyznačující sc tím. že obsahuje jako 4o terapeuticky účinnou látku sloučeninu, která je obtížně rozpustná, je-li v krystalické formě.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2. vyznačující se tím, že obtížně rozpustná terapeuticky účinná látka má ve své krystalické formě rozpustnost nižší než 1 mg/ml ve vodném roztoku.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že iontovým polymerem je kalionový polymer.
    - 14CZ 300215 36
  5. 5. Farmaceuticky prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím. že kat iontovým polymerem je kopolvmer dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálního methakrylového esteru.
  6. 6. Farmaceuticky prostředek podle nároku I. vyznačující se tím. že iontovým
    5 polymerem je aniontový polymer.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6. vyznačující se tím, že aniontovým polymerem je kopolvmer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu nebo methakrylové kyseliny a methvlmethakryjátu.
    io
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím. že aniontový poly mer je volen zc souboru sestávajícího z póly vinyl acetátftalátu, acetátftalátu celulózy, ftalátu hydroxy propyl methy Icelulózy, acetáttereftalátu celulózy, polykyanoakry látu. acetylsukeinátu hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethyleelulózy a nízce substituované hydroxypropyl15 celulózy.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku I, vyznačující se tím. že rozpustnost iontového polymeru je závislá na hodnotě pí i.
    2o
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9. vyznačující se tím. že iontový polymer je nerozpustný při hodnotě pl I vyšší než přibližné 4.
  11. 11. Farmaceuticky prostředek podle nároku I, vyznačující se tím, že iontový polymer a terapeuticky účinná látka ve své krystalické formě jsou poměrně nerozpustné při hodnotě
    25 pil vyšší než přibližně 4.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9. vyznačující se tím, že iontový polymer je nerozpustný při hodnotě pH nižší než přibližné 4.
    to
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1. vyznačující se tím, že iontový polymer a terapeuticky účinná látka ve své krystalické formě jsou poměrně nerozpustné při hodnotě pH nižší než přibližně 4.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku I, vyznačující se tím. že terapeuticky účinná látka je volena ze souboru sestávajícího ze sloučeniny vzorec I, 11. III, IV, V, VI, VII a VIII
    I,
    NO2
    - 15 CZ 300215 B6
    - 16CZ 300215 B6 (VI) (Vil) (VIII)
  15. 15, I armaceutický prostředek obsahující ve vodě nerozpustný komplex sloučeniny vzorce I ve stabilní amorfní formě a ve vodě nerozpustného iontového polymeru, který' má molekulovou hmotnost vyšší než přibližně 1.328 4 3 2 x 10 22 kg (80 000 D) a teplotu přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C a nosič.
    - 17CZ 300215 B6
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1. vyznačující se tím. že iontový polymer je obsažen ve vodě nerozpustném komplexu a ve hmotnostním množství ne menším než přibližně 20 %.
    5
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující sc tím, že terapeuticky účinná látka je obsažena ve vodě nerozpustném komplexu ve hmotnostním množství přibližně 0.1 až 80 %. vztaženo na komplex jako celek.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující sc tím, že terapeuticky ιο účinná látka je obsažena ve vodě nerozpustném komplexu vc hmotnostním množství přibližně 30 až 70 %, vztaženo na komplex jako celek.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím. že iontový polymer je obsažen ve vodě nerozpustném komplexu ve hmotnostním množství přibližně 50 % a
    15 terapeuticky účinná látka ve hmotnostním množství přibližně 50%, vztaženo na komplex jako celek.
  20. 20. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího ve vodě nerozpustný komplex stabilní, amorfní terapeuticky účinné látky a iontový polymer, podle kteréhokoliv z nároků 1 až
    2o 19, vyznačující se t í ni. že se
    a) rozpouští terapeuticky účinná látka a iontový polymer ve vhodném rozpouštědle,
    b) roztok podle a) se uvede do styku s vodným roztokem při hodnotě pH, při které jc iontový polymer obtížně rozpustný čímž dojde k mikrosrážení terapeuticky účinné látky a iontového polymeru za vzniku komplexu sloučenína/polymer,
    25 c) připravuje sc farmaceutický prostředek, obsahující komplex sloučen ína/polymer ze stupně b).
  21. 21. Způsob podle nároku 20. vyznačující sc tím. že vc stupni a) se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpustí v rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího ethyl3o alkohol, methylalkohol, dimethylsulfoxid. dimethylacetamid, dimethylformamíd, N-methylpyrro li do n. diethylenglykolmonoethyl ether. g lýko fůra 1. propy len karbonát, tetrahydrofuran. polyethytenglykol a propylenglykol.
  22. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že ve stupni b) se mikrosrážení
    55 provede odstraněním rozpouštědla rozprašovacím sušením nebo lyofllizací.
  23. 23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že vc stupni a) se nerozpustná terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpouštějí nastavením hodnoty pH.
    to
  24. 24. Způsob podle nároku 20. vyznačující se tím, že ve stupni b) odstraňuje zbylé rozpouštědlo.
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, žc se zbyle rozpouštědlo odstraňuje promytím komplexu sloučen ína/polymer.
  26. 26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím. žc se zbylé rozpouštědlo odstraňuje odpařením nebo vysušením.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se zbylé rozpouštědlo odstraňuje
    50 rozprašovacím sušením.
    - 18CZ 300215 B6
  28. 28. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího vévodě nerozpustný komplex stabilní, amorfní terapeuticky účinné látky a iontového polymeru, podle kteréhokoliv z nároku 1 až 19. v y z n a č u j í c í se t í m , že se
    a) rozpouští terapeuticky účinná látka ve své krystalické formě a iontový polymer v organickém rozpouštědle,
    b) produkt podle a) se uvádí do styku s vodným roztokem při hodnotě pH, při které se iontový polymer a terapeuticky účinná látka vvsráží jako matrice sloučcnina/polymcr.
    c) matrice sloučenina/polymer se promývá.
    d) matrice sloučenina/polymer se vysuší.
    e) připravuje se farmaceutický prostředek, obsahující promytou a vysušenou matrici sloučenina/polymer ze stupně d).
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že je terapeuticky účinná látka, začleněná do matrice sloučenina/polymer, převážně v amorfní formě.
  30. 30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím. že iontový polymer je volen ze souboru sestávajícího z kopolymeru dimethylaminomethakrylátu a neutrálního esteru kyseliny mcthakrylové a kopolymeru kyseliny methakrylové a ethy lakry látu nebo kyseliny methakrylové a methy lakry látu,
  31. 31. Způsob přípravy ve vodě nerozpustného komplexu stabilní amorfní sloučeniny a iontového polymeru, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se tím. že
    a) se t erape u t i cky lič in ná lát ka a i onto vý po lyiner spol eč nč roztav í,
    b) směs podle a) se nechává vychladnout.
  32. 32. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího ve vodě nerozpustný komplex stabilní amorfní sloučeniny a iontového polymeru, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se t í m , že
    a) se terapeuticky účinná látka a iontový polymer rozpouští v nadkritické tekutině.
    b) nadkritieká tekutina, vzniklá při mikrosrážení terapeuticky účinné látky v polymerové matrici, se odstraní,
    c) připravuje se farmaceutický prostředek obsahující produkt ze stupně b).
  33. 33. Způsob podle nároku 32. vyznačující se tím. že nadkritieká tekutina použitá ve stupni a) se volí ze souboru zahrnujícího tekutý dusík a tekutý oxid uhličitý.
  34. 34. Způsob podle nároku 32. vyznačující se tím. že se tekutina ze stupně b) od st r a ň uj e od pařen í m.
  35. 35. Způsob podle nároků 20. 28. 31. 32 nebo 33, v y z n a č u j í c í se t í m . že terapeuticky účinná látka se volí ze souboru sestávajícího ze sloučeniny vzorce 1. II, III, IV. V. VI, VII a VIII
    N
    Me
    N
    Me
    NO2
    - 19 CZ JUU215 B6
    -20 CZ 300215 B6 (Vlil)
  36. 36. Stabilní, ve vodě nerozpustný komplex připravitelný (I) a ve vodě nerozpustného iontového polymeru s molekulovou hmotností vyšší než 1,328 432 x 10 22 kg (80 000 D) a s teplotou přechodu do sklovitého stavu vyšší než přibližně 50 °C ve vhodném rozpouštědle a
    b) souběžným vy srážením sloučeniny vzorce I a iontového polymeru v podobě komplexu sloučen ina/polymer.
  37. 37. Komplex podle nároku 36. jehož vysrážení ve stupni b) je ovlivněno stykem roztoku ze stupně a) s vodným roztokem při hodnotě pH. ve kterém je iontový polymer obtížně rozpustný,
  38. 38. Vodou nerozpustný komplex obsahující stabilní amorfní sloučeninu a ve vodě nerozpustný iontový polymer, který' má molekulovou hmotnost větší než 1,328 432 x 10 kg (80 000 D) a teplotu přechodu do sklovitého stavu rovnou nebo vyšší než přibližně 50 °C\
  39. 39. Komplex podle nároku 38. jehož amorfní sloučenina je obtížně rozpustná v krystalické formě.
  40. 40. Ve vodě nerozpustný komplex obsahující sloučeninu vzorce I ve stabilní amorfní formě a ve vodě nerozpustný iontový polymer, který má molekulovou hmotnost větší než 1.328 432 x i íl kg (80 000 D) a teplotu přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 UC nebo vyšší.
  41. 41. Způsob stabilizace terapeuticky účinné amorfní sloučeniny, vyznačující s c tím, že se molekulárně disperguje sloučenina ve vodě nerozpustném iontovém polymeru, který má molekulovou hmotnost větší než 1.328 432 x 10 kg (80 000 D) a teplotu přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 °C nebo vvšší.
  42. 42. Zpii sob převedení terapeuticky účinné obtížně rozpustné krystalické sloučeniny na stabilní amorfní formu uvedené sloučeniny, vyznačující se t í m , že se molekulárně disperguje uvedená sloučenina ve vodě nerozpustném iontovém polymeru, který má molekulovou hmotnost větší než 1,328 432 x 10 λ kg (80 000 D) a teplotu přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 °C nebo vyšší.
  43. 43. Terapeuticky účinná látka ve stabilní amorfní formě, molekulárně dispergovaná ve vodě nerozpustném iontovém polymeru, který má molekulovou hmotnost větší než 1,328 432 x 10 kg (80 000 D) a teplotu přechodu do sklovitého stavu přibližně 50 °C nebo vyšší.
CZ0330499A 1998-09-22 1999-09-17 Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy CZ300215B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10133698P 1998-09-22 1998-09-22
US13653199P 1999-05-28 1999-05-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ330499A3 CZ330499A3 (cs) 2000-04-12
CZ300215B6 true CZ300215B6 (cs) 2009-03-18

Family

ID=26798138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0330499A CZ300215B6 (cs) 1998-09-22 1999-09-17 Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6350786B1 (cs)
EP (1) EP0988863B2 (cs)
JP (5) JP2000095708A (cs)
KR (1) KR100362019B1 (cs)
CN (1) CN1201821C (cs)
AR (2) AR022096A1 (cs)
AT (1) ATE265232T1 (cs)
AU (1) AU770745B2 (cs)
BR (1) BR9904283A (cs)
CA (1) CA2282906C (cs)
CO (1) CO5140077A1 (cs)
CZ (1) CZ300215B6 (cs)
DE (1) DE69916733T3 (cs)
DK (1) DK0988863T4 (cs)
ES (1) ES2218918T5 (cs)
HR (1) HRP990287B1 (cs)
HU (1) HU228341B1 (cs)
ID (1) ID24034A (cs)
IL (1) IL131957A (cs)
MA (1) MA26692A1 (cs)
MY (1) MY124377A (cs)
NO (1) NO326928B1 (cs)
NZ (1) NZ337884A (cs)
PE (1) PE20001049A1 (cs)
PL (1) PL202757B1 (cs)
PT (1) PT988863E (cs)
RS (1) RS50193B (cs)
RU (1) RU2240827C2 (cs)
SG (1) SG97131A1 (cs)
SI (1) SI0988863T2 (cs)
TR (1) TR199902324A3 (cs)
TW (1) TWI234465B (cs)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
CO5210860A1 (es) * 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2409003C (en) * 2000-05-16 2010-10-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for coating medical devices using super-critical carbon dioxide
US6482847B2 (en) 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6469179B1 (en) 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6607784B2 (en) 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
DK1401404T3 (da) * 2001-05-30 2008-08-11 Csir Fremgangsmåde til indkapsling af et aktivt stof
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
WO2003000235A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
BR0210530A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de drogas e poìimeros acìdicos neutralizados
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
IL162819A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Pfizer Prod Inc Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
JP2006500349A (ja) 2002-08-12 2006-01-05 ファイザー・プロダクツ・インク 半順序薬剤およびポリマーの医薬組成物
DE10351087A1 (de) * 2003-10-31 2005-05-25 Bayer Technology Services Gmbh Feste Wirkstoff-Formulierung
CN100563658C (zh) 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
JP4947482B2 (ja) * 2003-11-14 2012-06-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
EP1735007A2 (en) * 2004-04-01 2006-12-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclodextrin inclusion complexes of pyrimidine-2,4,6-triones
AR049915A1 (es) * 2004-06-14 2006-09-13 Anacor Pharmaceuticals Inc Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos
WO2006062980A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine
WO2006070845A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 速崩壊性錠剤及びその製造方法
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1843798A2 (en) * 2005-01-27 2007-10-17 Corium International Inc., Hydrophylic biocompatible adhesive formulations and uses
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
WO2006123223A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
MY147410A (en) * 2005-06-22 2012-11-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20080031944A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Cima Labs Inc. Stabilization of lorazepam
PE20080422A1 (es) * 2006-08-10 2008-04-28 Cipla Ltd Composicion solida antirretroviral de administracion oral
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080221047A1 (en) * 2006-12-27 2008-09-11 Astellas Pharma Inc., Aminoakyl methacrylate copolymer E for maintaining solubility of poorly-soluble drug
EP2155166A2 (en) * 2007-05-11 2010-02-24 F. Hoffmann-Roche AG Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP1997479A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US20100099696A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20100073454A (ko) * 2008-12-23 2010-07-01 국립암센터 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CR20170089A (es) * 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
PE20121327A1 (es) 2009-11-06 2012-10-18 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello
KR20130126451A (ko) * 2010-05-31 2013-11-20 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 트라이아졸 화합물의 고체 분산체
KR101911972B1 (ko) 2011-02-07 2018-10-25 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
WO2012110469A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ME02513B (me) 2011-06-20 2017-02-20 H Lundbeck As Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije
KR101774223B1 (ko) 2011-08-18 2017-09-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
IN2014CN02290A (cs) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
MX353970B (es) * 2011-10-14 2018-02-07 Array Biopharma Inc Dispersion solida.
AU2013234921A1 (en) 2012-03-23 2014-10-02 Array Biopharma Inc. Treatment of brain cancer
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
KR20150084873A (ko) 2012-11-19 2015-07-22 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 Cetp 억제제의 약학적 조성물
CN105007899A (zh) * 2012-12-20 2015-10-28 卡希夫制药有限责任公司 用于提高生物利用度的口腔崩解片制剂
MY192032A (en) 2013-01-22 2022-07-24 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition with improved bioavailability
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
US20160213575A1 (en) * 2013-09-11 2016-07-28 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
US20160303102A1 (en) * 2013-12-05 2016-10-20 Alrise Biosystems Gmbh Process for the production of drug formulations for oral administration
PT107846B (pt) * 2014-08-01 2019-03-22 Hovione Farm S A Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
JP2018516262A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． イソトレチノインの経口医薬組成物
FI3447056T3 (fi) * 2016-12-13 2025-07-10 Transthera Sciences Nanjing Inc Multikinaasi-inhibiittoriyhdiste ja sen kidemuoto ja käyttö
WO2018201016A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Cascadian Therapeutics, Inc. Treatment of her2 positive cancers
KR102082775B1 (ko) * 2017-05-02 2020-02-28 주식회사 삼양바이오팜 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
RU2725879C2 (ru) * 2018-07-26 2020-07-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов
JP7583719B2 (ja) 2018-12-03 2024-11-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ
AU2021210974A1 (en) * 2020-01-24 2022-09-22 Handa Therapeutics, Llc Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
CA3168680A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
JP7705715B2 (ja) 2020-03-03 2025-07-10 デクセリアルズ株式会社 画像表示装置の製造方法
WO2021222739A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
WO1998004551A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation
WO1999047518A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118816A (en) * 1975-04-08 1976-10-19 Meiji Seika Kaisha Ltd A process for stabilizing non-crystalloidal solid
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
PT83812B (en) * 1985-11-27 1988-03-15 Syntex Inc Process for preparing amorphous benzimidazole derivatives
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
JP2528706B2 (ja) † 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
JPH0729926B2 (ja) † 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU1537292A (en) † 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
GB9511220D0 (en) † 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6254889B1 (en) * 1995-07-26 2001-07-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Solid dispersion dosage form of amorphous xanthine derivative and enteric-coating polymer
AU7106996A (en) † 1995-09-07 1997-03-27 Fuisz Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH09208459A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Eisai Co Ltd 溶解性を改良した製剤
PL189698B1 (pl) 1996-03-12 2005-09-30 Pg Txl Co Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania
AU3483497A (en) * 1996-06-28 1998-01-21 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
WO1998004551A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation
WO1999047518A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
HU228341B1 (en) 2013-03-28
EP0988863B2 (en) 2009-03-18
KR20000023426A (ko) 2000-04-25
AU4880799A (en) 2000-03-23
SI0988863T1 (en) 2004-08-31
IL131957A (en) 2005-06-19
NO994583L (no) 2000-03-23
HRP990287B1 (en) 2004-12-31
NZ337884A (en) 2001-02-23
SG97131A1 (en) 2003-07-18
ID24034A (id) 2000-07-06
HK1026632A1 (en) 2000-12-22
DK0988863T3 (da) 2004-08-30
DE69916733D1 (de) 2004-06-03
CZ330499A3 (cs) 2000-04-12
DE69916733T2 (de) 2005-03-31
EP0988863B1 (en) 2004-04-28
CA2282906C (en) 2010-07-20
DK0988863T4 (da) 2009-06-08
ES2218918T5 (es) 2009-06-23
KR100362019B1 (ko) 2002-11-23
JP2013035875A (ja) 2013-02-21
JP6253135B2 (ja) 2017-12-27
NO994583D0 (no) 1999-09-21
CN1201821C (zh) 2005-05-18
HUP9903189A2 (hu) 2000-06-28
IL131957A0 (en) 2001-03-19
HRP990287A2 (en) 2000-06-30
RU2240827C2 (ru) 2004-11-27
CN1251312A (zh) 2000-04-26
RS50193B (sr) 2009-05-06
YU47399A (cs) 2002-08-12
TR199902324A2 (xx) 2000-04-21
HU9903189D0 (en) 1999-11-29
BR9904283A (pt) 2000-09-26
PL335592A1 (en) 2000-03-27
ES2218918T3 (es) 2004-11-16
JP2000095708A (ja) 2000-04-04
EP0988863A3 (en) 2000-08-09
AU770745B2 (en) 2004-03-04
JP2015187170A (ja) 2015-10-29
MA26692A1 (fr) 2004-12-20
AR080892A2 (es) 2012-05-16
PL202757B1 (pl) 2009-07-31
TR199902324A3 (tr) 2000-04-21
HUP9903189A3 (en) 2009-07-28
SI0988863T2 (sl) 2009-08-31
DE69916733T3 (de) 2009-09-24
JP2016196515A (ja) 2016-11-24
JP6534979B2 (ja) 2019-06-26
TWI234465B (en) 2005-06-21
MY124377A (en) 2006-06-30
PT988863E (pt) 2004-07-30
AR022096A1 (es) 2002-09-04
EP0988863A2 (en) 2000-03-29
ATE265232T1 (de) 2004-05-15
CO5140077A1 (es) 2002-03-22
JP2007224048A (ja) 2007-09-06
PE20001049A1 (es) 2000-10-17
NO326928B1 (no) 2009-03-16
CA2282906A1 (en) 2000-03-22
US6350786B1 (en) 2002-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300215B6 (cs) Farmaceutický prostredek obsahující ve vode nerozpustný komplex terapeuticky úcinné látky, tento komplex a zpusoby jejich prípravy
EP1039909B1 (en) Method of production and composition of an oral preparation of itraconazole
EP1771157B1 (de) Multipartikuläre arzneiform für wenig lösliche wirkstoffe sowie ein verfahren zur herstellung der arzneiform
EP0955041B1 (de) Wässrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen
EP1824457B1 (de) Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte nukleinsäure-wirkstoffe, sowie ein verfahren zur herstellung der arzneiform
US20230067593A1 (en) Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} carbamate
JP5297194B2 (ja) 初期溶解率が改善されたプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物およびその製造方法
AU2016373574B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative
US20110311625A1 (en) Solid dosage forms of fenofibrate
US20190142756A1 (en) Drug formulations
PH12015501722B1 (en) Solid dispersion comprising amorphous cilostazol
MXPA99008648A (en) Stable compounds of low solub compounds
HK1026632B (en) Stable complexes of poorly soluble compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20190917