JP2000095708A - 低溶解性化合物の安定な複合体 - Google Patents
低溶解性化合物の安定な複合体Info
- Publication number
- JP2000095708A JP2000095708A JP11267142A JP26714299A JP2000095708A JP 2000095708 A JP2000095708 A JP 2000095708A JP 11267142 A JP11267142 A JP 11267142A JP 26714299 A JP26714299 A JP 26714299A JP 2000095708 A JP2000095708 A JP 2000095708A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- therapeutically active
- polymer
- active compound
- insoluble
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は長期保存できる安定な薬理組成物の
提供を課題とする。 【解決手段】 水不溶性イオン性ポリマーに分子的に分
散された低溶性化合物の安定な水不溶性複合体を開示す
る。有用な不溶性イオン性ポリマーは約８０，０００Ｄ
超の分子量及び約５０℃以上のガラス転移温度を有す
る。この化合物をイオン性ポリマーの中にアモルファス
状態でマイクロ沈殿させる。本発明に係る複合体は低溶
性の治療活性化合物の生物有用性を有意に高める。
提供を課題とする。 【解決手段】 水不溶性イオン性ポリマーに分子的に分
散された低溶性化合物の安定な水不溶性複合体を開示す
る。有用な不溶性イオン性ポリマーは約８０，０００Ｄ
超の分子量及び約５０℃以上のガラス転移温度を有す
る。この化合物をイオン性ポリマーの中にアモルファス
状態でマイクロ沈殿させる。本発明に係る複合体は低溶
性の治療活性化合物の生物有用性を有意に高める。
Description
【０００１】本発明はイオン性ポリマーの中に分散され
たアモルファス状の治療活性化合物（例えば薬剤）から
成る安定な水不溶性複合体を含んで成る薬理組成物を提
供する。本発明に係る複合体は低溶性を治療活性化合物
の生物有用度の有意な向上を供する。
たアモルファス状の治療活性化合物（例えば薬剤）から
成る安定な水不溶性複合体を含んで成る薬理組成物を提
供する。本発明に係る複合体は低溶性を治療活性化合物
の生物有用度の有意な向上を供する。
【０００２】治療活性化合物の生物有用度は一般に
（ｉ）当該化合物の溶解度／溶解速度及び（ii）被検体
の胃腸膜を通じての当該化合物の分配係数／透過度によ
り左右される。治療活性化合物の低い生物有用度の主た
る原因はその化合物の低い溶解度／溶解速度にある。低
い生物有用度には往々にして望ましくない程に高い率の
患者間変動、及び患者による治療活性化合物（例えば薬
剤）の異常吸収による予測できない投与／治療作用が付
随する。
（ｉ）当該化合物の溶解度／溶解速度及び（ii）被検体
の胃腸膜を通じての当該化合物の分配係数／透過度によ
り左右される。治療活性化合物の低い生物有用度の主た
る原因はその化合物の低い溶解度／溶解速度にある。低
い生物有用度には往々にして望ましくない程に高い率の
患者間変動、及び患者による治療活性化合物（例えば薬
剤）の異常吸収による予測できない投与／治療作用が付
随する。
【０００３】低溶性の治療活性化合物の生物有用度を高
めるためにいくつかの技術が利用されている。これらの
技術を以下にまとめる。
めるためにいくつかの技術が利用されている。これらの
技術を以下にまとめる。
【０００４】１．粒子サイズ（粒径）の縮小：低溶性治
療活性化合物は往々にしてその化合物の粒径を小さく
し、その結果表面積を増大させるために機械的に粉砕さ
れる。Lachman ら、The Theory and Practice of Indus
trial Pharmacy、第２章、p.45(1986）を参照のこと。
ミクロンサイズの粒子に至る粒子サイズの縮小はジェッ
トミルを利用して達成される。ジェットミルにより得ら
れる平均粒子サイズは典型的には１〜１０μｍの範囲に
ある。同様に、保護コロイド又はポリマーの存在下での
治療活性化合物のウェットミリングは一般に約３００〜
８００nmの範囲における化合物の粒子サイズを供する。
この技術に従うと、治療活性化合物及びポリマーを水に
分散し、そして粉砕媒体、例えば小ビーズ（０．２〜
０．５mm）により粉砕する。米国特許第５，４９４，６
８３号参照のこと。しかしながら、粒子サイズの縮小は
治療活性化合物の溶解速度を改善することしかできず、
溶液中の平衡状態にある化合物の総量を改善することは
できない。
療活性化合物は往々にしてその化合物の粒径を小さく
し、その結果表面積を増大させるために機械的に粉砕さ
れる。Lachman ら、The Theory and Practice of Indus
trial Pharmacy、第２章、p.45(1986）を参照のこと。
ミクロンサイズの粒子に至る粒子サイズの縮小はジェッ
トミルを利用して達成される。ジェットミルにより得ら
れる平均粒子サイズは典型的には１〜１０μｍの範囲に
ある。同様に、保護コロイド又はポリマーの存在下での
治療活性化合物のウェットミリングは一般に約３００〜
８００nmの範囲における化合物の粒子サイズを供する。
この技術に従うと、治療活性化合物及びポリマーを水に
分散し、そして粉砕媒体、例えば小ビーズ（０．２〜
０．５mm）により粉砕する。米国特許第５，４９４，６
８３号参照のこと。しかしながら、粒子サイズの縮小は
治療活性化合物の溶解速度を改善することしかできず、
溶液中の平衡状態にある化合物の総量を改善することは
できない。
【０００５】２．固体分散体 ２．１ 融合法：この技術に従うと、治療活性化合物は
非イオン性ポリマーの中に分散され、固体分散体を形成
する。典型的には、この非イオン性ポリマー（例えばＰ
ｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びポリエチレングリコー
ル）をその融点より高い温度に溶融させ、そしてこの治
療活性化合物を撹拌しながら溶融ポリマーの中に溶解す
る。米国特許第５，２８１，４２０号を参照のこと。得
られる溶融塊を次いで室温にまで冷却する。この工程の
結果、この治療活性化合物はポリマーの中に融合し、そ
して冷却すると、アモルファス状態で沈降析出する。こ
のアモルファス状態の化合物は一般に当初の結晶状態の
化合物よりも速い溶解速度を有する。かくして、この化
合物をアモルファス状態にすることにより、この方法は
生物有用度を改善する。しかしながら、非イオン性ポリ
マーの一層高い水溶解度及び低融点に基づき、アモルフ
ァス状態の治療活性化合物はその安定性を維持できず、
そして長期間の貯蔵の際に往々にして遭遇する高湿度及
び高温への曝露を経て最終的にその結晶状態にもどり変
換する。Yoshiokaら、J. Pharm. Sci.83 : 1700-1705
(1994)。従って、この技術は治療活性化合物のほとんど
の剤型に適さず、そして低溶性を有する治療活性化合物
には確実に適さない。
非イオン性ポリマーの中に分散され、固体分散体を形成
する。典型的には、この非イオン性ポリマー（例えばＰ
ｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びポリエチレングリコー
ル）をその融点より高い温度に溶融させ、そしてこの治
療活性化合物を撹拌しながら溶融ポリマーの中に溶解す
る。米国特許第５，２８１，４２０号を参照のこと。得
られる溶融塊を次いで室温にまで冷却する。この工程の
結果、この治療活性化合物はポリマーの中に融合し、そ
して冷却すると、アモルファス状態で沈降析出する。こ
のアモルファス状態の化合物は一般に当初の結晶状態の
化合物よりも速い溶解速度を有する。かくして、この化
合物をアモルファス状態にすることにより、この方法は
生物有用度を改善する。しかしながら、非イオン性ポリ
マーの一層高い水溶解度及び低融点に基づき、アモルフ
ァス状態の治療活性化合物はその安定性を維持できず、
そして長期間の貯蔵の際に往々にして遭遇する高湿度及
び高温への曝露を経て最終的にその結晶状態にもどり変
換する。Yoshiokaら、J. Pharm. Sci.83 : 1700-1705
(1994)。従って、この技術は治療活性化合物のほとんど
の剤型に適さず、そして低溶性を有する治療活性化合物
には確実に適さない。
【０００６】２．２ 共沈殿：低溶性治療活性化合物の
生物有用度を改善するための別に存在している方法にお
いては、その化合物と非イオン性親水性ポリマー、例え
ばポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解する。この溶
媒をエバポレーションにより除去し、その間に治療活性
化合物は親水性ポリマーマトリックスの中へと沈殿す
る。H. G. Britain, Physical Characterization of Ph
armaceutical Solids, Drugs and Pharmaceutical Scie
nces, Vol.70 (Marcel Dekker, Inc., N. Y., 1995）を
参照のこと。このポリマーの吸湿性及び水性溶解性に基
づき、このタイプのポリマーはアモルファス状態の治療
活性化合物を熱及び水分から守ることができない。かく
して、親水性ポリマーマトリックス中の治療活性化合物
はアモスファス状態のままでいることはなく、そして貯
蔵の間に最終的に結晶状態へと変換する。従って、この
アプローチは低溶性治療活性化合物の生物有用度を改善
するのには実用的でない。
生物有用度を改善するための別に存在している方法にお
いては、その化合物と非イオン性親水性ポリマー、例え
ばポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解する。この溶
媒をエバポレーションにより除去し、その間に治療活性
化合物は親水性ポリマーマトリックスの中へと沈殿す
る。H. G. Britain, Physical Characterization of Ph
armaceutical Solids, Drugs and Pharmaceutical Scie
nces, Vol.70 (Marcel Dekker, Inc., N. Y., 1995）を
参照のこと。このポリマーの吸湿性及び水性溶解性に基
づき、このタイプのポリマーはアモルファス状態の治療
活性化合物を熱及び水分から守ることができない。かく
して、親水性ポリマーマトリックス中の治療活性化合物
はアモスファス状態のままでいることはなく、そして貯
蔵の間に最終的に結晶状態へと変換する。従って、この
アプローチは低溶性治療活性化合物の生物有用度を改善
するのには実用的でない。
【０００７】３．自己乳化性ドラッグデリバリーシステ
ム（ＳＥＤＤＳ）：このシステムにおいては、治療活性
化合物は適当な油と乳化剤との混合物の中に溶解され
る。得られる脂質製剤は、胃腸内流体に対する曝露によ
り、非常に微細なエマルション又はマイクロエマルショ
ンを形成する。油性小滴の大きな表面積により、かかる
油の中に溶解した低溶性治療活性化合物の生物有用度は
有意に上昇する。P. P.Constantinides, Pharm. Res. 1
2 (11) : 1561-1572 (1995)参照。このシステムの利用
についての重要な要件はこの治療活性化合物が油の中で
可溶性であり、そして油に一旦溶けたら、溶液中で安定
な状態であり続けなくてはならないことにある。従っ
て、ＳＥＤＤＳはほとんどの治療活性化合物の油性溶液
内での限られた溶解度及び不満足なる安定性に基づきそ
れらの化合物にとって有用な代替物ではない。
ム（ＳＥＤＤＳ）：このシステムにおいては、治療活性
化合物は適当な油と乳化剤との混合物の中に溶解され
る。得られる脂質製剤は、胃腸内流体に対する曝露によ
り、非常に微細なエマルション又はマイクロエマルショ
ンを形成する。油性小滴の大きな表面積により、かかる
油の中に溶解した低溶性治療活性化合物の生物有用度は
有意に上昇する。P. P.Constantinides, Pharm. Res. 1
2 (11) : 1561-1572 (1995)参照。このシステムの利用
についての重要な要件はこの治療活性化合物が油の中で
可溶性であり、そして油に一旦溶けたら、溶液中で安定
な状態であり続けなくてはならないことにある。従っ
て、ＳＥＤＤＳはほとんどの治療活性化合物の油性溶液
内での限られた溶解度及び不満足なる安定性に基づきそ
れらの化合物にとって有用な代替物ではない。
【０００８】我々は低溶性治療活性化合物（一般には結
晶状態にあるとき）が約８０，０００Ｄ超の分子量を有
し且つ約５０℃又はそれより高いガラス転移温度を有す
る水不溶性イオン性ポリマーの中に分子的に分散される
と、その化合物（アモルファス状態となっている）の物
理的安定性は高温及び高温保存条件下でさえも長期間維
持されることを驚くべきことに見い出した。イオン性ポ
リマーの高分子量及び高ガラス転移温度、並びにそれら
の水の中での相対的不溶性に基づき、このイオン性ポリ
マーはアモルファス状態における治療活性化合物を固定
化し、それ故現状有用な方法により提供されるものに勝
る優れた化合物安定性を供する。更に、この化合物／ポ
リマー複合体中のこの化合物の高まった溶解度に基づ
き、この治療活性化合物の生物有用度も有意に改善され
る。従って、本方法は低溶性治療活性化合物の生物有用
度を改善するために極めて有用である。
晶状態にあるとき）が約８０，０００Ｄ超の分子量を有
し且つ約５０℃又はそれより高いガラス転移温度を有す
る水不溶性イオン性ポリマーの中に分子的に分散される
と、その化合物（アモルファス状態となっている）の物
理的安定性は高温及び高温保存条件下でさえも長期間維
持されることを驚くべきことに見い出した。イオン性ポ
リマーの高分子量及び高ガラス転移温度、並びにそれら
の水の中での相対的不溶性に基づき、このイオン性ポリ
マーはアモルファス状態における治療活性化合物を固定
化し、それ故現状有用な方法により提供されるものに勝
る優れた化合物安定性を供する。更に、この化合物／ポ
リマー複合体中のこの化合物の高まった溶解度に基づ
き、この治療活性化合物の生物有用度も有意に改善され
る。従って、本方法は低溶性治療活性化合物の生物有用
度を改善するために極めて有用である。
【０００９】本発明は約８０，０００Ｄ超の分子量を有
し、且つ約５０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶
性イオン性ポリマーである担体巨大分子及びアモルファ
ス状の治療活性化合物から成り、ここで当該治療活性化
合物が当該イオン性ポリマーの中に安定なアモルファス
状態で一体化又は分散して化合物／ポリマー複合体を供
している、安定な水不溶性複合体を含んで成る薬理組成
物を提供する。本発明の別の観点はこの水不溶性化合物
／ポリマー複合体にある。本発明の複合体は当該治療活
性化合物の当該担体内でのマイクロ沈殿により形成され
る。
し、且つ約５０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶
性イオン性ポリマーである担体巨大分子及びアモルファ
ス状の治療活性化合物から成り、ここで当該治療活性化
合物が当該イオン性ポリマーの中に安定なアモルファス
状態で一体化又は分散して化合物／ポリマー複合体を供
している、安定な水不溶性複合体を含んで成る薬理組成
物を提供する。本発明の別の観点はこの水不溶性化合物
／ポリマー複合体にある。本発明の複合体は当該治療活
性化合物の当該担体内でのマイクロ沈殿により形成され
る。
【００１０】本発明の化合物／ポリマー複合体は固体の
形状であってよく（例えばペースト、顆粒又は粉末）、
それはカプセルの中に充填できるか、又は錠剤へと圧縮
できる。粉末形状の複合体は安定な液体懸濁物又は半固
体分散体を形成するよう十分に微粉砕又はマイクロナイ
ズ化してもよい。本発明の複合体は非経口投与のための
ｉｎ ｖｉｖｏ投与の前に例えばガンマ−照射又は電子
線照射により滅菌してよい。
形状であってよく（例えばペースト、顆粒又は粉末）、
それはカプセルの中に充填できるか、又は錠剤へと圧縮
できる。粉末形状の複合体は安定な液体懸濁物又は半固
体分散体を形成するよう十分に微粉砕又はマイクロナイ
ズ化してもよい。本発明の複合体は非経口投与のための
ｉｎ ｖｉｖｏ投与の前に例えばガンマ−照射又は電子
線照射により滅菌してよい。
【００１１】本発明は約８０，０００Ｄ超の分子量を有
し、且つ約５０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶
性イオン性ポリマー担体と、安定なアモルファス状態に
おける治療活性化合物とから成る安定な水不溶性複合体
に関する。本発明は更にかかる複合体、及びかかる複合
体を含む薬理製剤の作製方法にも関連する。本発明の複
合体の利点には、相対的に不溶性な治療活性化合物の生
物有用度を実質的に高める能力、及びかかる化合物を長
期間にわたり搬送する能力（即ち、かかる化合物の血流
への持続放出）が含まれる。
し、且つ約５０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶
性イオン性ポリマー担体と、安定なアモルファス状態に
おける治療活性化合物とから成る安定な水不溶性複合体
に関する。本発明は更にかかる複合体、及びかかる複合
体を含む薬理製剤の作製方法にも関連する。本発明の複
合体の利点には、相対的に不溶性な治療活性化合物の生
物有用度を実質的に高める能力、及びかかる化合物を長
期間にわたり搬送する能力（即ち、かかる化合物の血流
への持続放出）が含まれる。
【００１２】本明細書において用いる下記の用語は下記
の意味を有する：「化合物／ポリマー複合体」又は「水
不溶性複合体」とは本発明の方法に従って、治療活性化
合物及び水不溶性イオン性ポリマーの同時沈殿（「マイ
クロ沈殿」）により形成される物理的に安定な生成物を
意味する。
の意味を有する：「化合物／ポリマー複合体」又は「水
不溶性複合体」とは本発明の方法に従って、治療活性化
合物及び水不溶性イオン性ポリマーの同時沈殿（「マイ
クロ沈殿」）により形成される物理的に安定な生成物を
意味する。
【００１３】「分散」とは、イオンポリマー全体への治
療活性化合物のランダムな分布を意味する。「溶解速
度」とは特定の化合物が生理学的流体の中でｉｎ ｖｉ
ｔｒｏで溶解する速さを意味する。「イオン性ポリマ
ー」又は「イオン性担体ポリマー」には陰イオン性（負
に帯電）及び陽イオン性（正の帯電）ポリマーの双方が
含まれる。
療活性化合物のランダムな分布を意味する。「溶解速
度」とは特定の化合物が生理学的流体の中でｉｎ ｖｉ
ｔｒｏで溶解する速さを意味する。「イオン性ポリマ
ー」又は「イオン性担体ポリマー」には陰イオン性（負
に帯電）及び陽イオン性（正の帯電）ポリマーの双方が
含まれる。
【００１４】「マイクロ沈殿」とは、化合物、特に治療
活性化合物をポリマーの中で分子的に分散する任意の方
法を意味する。「分子的に分散」とは、治療活性化合物
がポリマーの中で最終的な副分割状態で存在することを
意味する。例えば、M. G. Vachonら、J. Microencapsul
ation14 (3) : 281-301 (1997) ; M. A. and Vandelli
ら、J. Microencapsulation 10(1) : 55-65 (1993) 参
照のこと。
活性化合物をポリマーの中で分子的に分散する任意の方
法を意味する。「分子的に分散」とは、治療活性化合物
がポリマーの中で最終的な副分割状態で存在することを
意味する。例えば、M. G. Vachonら、J. Microencapsul
ation14 (3) : 281-301 (1997) ; M. A. and Vandelli
ら、J. Microencapsulation 10(1) : 55-65 (1993) 参
照のこと。
【００１５】「患者」とは、ヒト被検体を意味する。
【００１６】「低溶性治療活性化合物」とは、約１mg／
ml未満、往々にして約１００μｇ／ml未満の水性溶解度
を有する治療活性化合物（例えば薬剤）を意味する。
ml未満、往々にして約１００μｇ／ml未満の水性溶解度
を有する治療活性化合物（例えば薬剤）を意味する。
【００１７】本発明の一の観点は、イオン性ポリマーで
ある担体巨大分子と、アモルファス状態において安定で
ある治療活性化合物とから成る安定な水不溶性複合体を
含んで成る薬理組成物に関する。かかる化合物／ポリマ
ー複合体の利用は、当該化合物が本来可溶性に劣り、当
該化合物の所望な経口生物有用度を得るのが困難である
ときに極めて好適である。
ある担体巨大分子と、アモルファス状態において安定で
ある治療活性化合物とから成る安定な水不溶性複合体を
含んで成る薬理組成物に関する。かかる化合物／ポリマ
ー複合体の利用は、当該化合物が本来可溶性に劣り、当
該化合物の所望な経口生物有用度を得るのが困難である
ときに極めて好適である。
【００１８】本発明に従うと、低溶性結晶状治療活性化
合物及び約８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ約５
０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポ
リマーをマイクロ沈殿させると、この化合物はアモルフ
ァス状態でイオン性ポリマーの中に分子的に分散され、
安定な水不溶性複合体を生み出す。マイクロ沈殿化は例
えば下記の方法のいずれかにより達成することができ、
それぞれは以下に更に説明する： ａ）スプレードライ又は凍結乾燥法 ｂ）溶媒コントロール化沈殿 ｃ）pHコントロール化沈殿 ｄ）ホットメルト押出工程 ｅ）超臨界流体技術
合物及び約８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ約５
０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポ
リマーをマイクロ沈殿させると、この化合物はアモルフ
ァス状態でイオン性ポリマーの中に分子的に分散され、
安定な水不溶性複合体を生み出す。マイクロ沈殿化は例
えば下記の方法のいずれかにより達成することができ、
それぞれは以下に更に説明する： ａ）スプレードライ又は凍結乾燥法 ｂ）溶媒コントロール化沈殿 ｃ）pHコントロール化沈殿 ｄ）ホットメルト押出工程 ｅ）超臨界流体技術
【００１９】この治療活性化合物をイオン性ポリマーの
中に分散させたら、それはたとえ長期間にわたる貯蔵で
さえもそのアモルファス構造を維持し、即ち、「安定」
である。更に、このイオン性ポリマーは当該化合物を有
害な外部環境要因、例えば水分及び熱から守り、それ故
高められた溶解度、その結果としての高められた生物有
用度を保持する。
中に分散させたら、それはたとえ長期間にわたる貯蔵で
さえもそのアモルファス構造を維持し、即ち、「安定」
である。更に、このイオン性ポリマーは当該化合物を有
害な外部環境要因、例えば水分及び熱から守り、それ故
高められた溶解度、その結果としての高められた生物有
用度を保持する。
【００２０】本発明に係るアモルファス状態で複合体の
中に含まれている治療活性化合物は結晶状態における当
該化合物と比べて有意に高い生物有用度を有し、そして
延長された期間にわたり高度に安定性である。更に、胃
腸流体内のこの複合体のコントロールされた溶解速度に
より、この複合体は当該化合物／ポリマー複合体の中に
分散されたこの治療活性化合物に持放特性を供する。
中に含まれている治療活性化合物は結晶状態における当
該化合物と比べて有意に高い生物有用度を有し、そして
延長された期間にわたり高度に安定性である。更に、胃
腸流体内のこの複合体のコントロールされた溶解速度に
より、この複合体は当該化合物／ポリマー複合体の中に
分散されたこの治療活性化合物に持放特性を供する。
【００２１】本発明は任意の治療活性化合物に有用であ
るが、約１mg／ml未満の水性溶解度を有する治療活性化
合物、そして特に１００μｇ／ml未満のそれを有する化
合物に極めて有用である。かかる低溶性治療活性化合物
には、例えばレチノイド及びプロテアーゼインヒビター
が挙げられる。特に、本発明は下記の治療用化合物に極
めて有用である：
るが、約１mg／ml未満の水性溶解度を有する治療活性化
合物、そして特に１００μｇ／ml未満のそれを有する化
合物に極めて有用である。かかる低溶性治療活性化合物
には、例えばレチノイド及びプロテアーゼインヒビター
が挙げられる。特に、本発明は下記の治療用化合物に極
めて有用である：
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【００２２】結晶状態では、化合物Ｉは極めて劣った水
性溶解度（＜１０μｇ／ml）及び生物有用度を有する。
性溶解度（＜１０μｇ／ml）及び生物有用度を有する。
【００２３】本発明は化合物トルカポン（Roche Labora
tories Inc. により商標名Ｔａｓｍａｒで販売）、化合
物１，３−ｃｉｓ−レチン酸（Roche Laboratories In
c. により商標名ＡＣＣＵＴＡＮＥで販売）、化合物サ
キナビル（Roche LaboratoriesInc. によりＦＯＲＴＯ
ＶＡＳＥ（商標）で販売）、及び下記の化合物に対して
も有用である：
tories Inc. により商標名Ｔａｓｍａｒで販売）、化合
物１，３−ｃｉｓ−レチン酸（Roche Laboratories In
c. により商標名ＡＣＣＵＴＡＮＥで販売）、化合物サ
キナビル（Roche LaboratoriesInc. によりＦＯＲＴＯ
ＶＡＳＥ（商標）で販売）、及び下記の化合物に対して
も有用である：
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【００２４】本発明に係る利用のために適当なイオン性
ポリマーは陽イオン性又は陰イオン性ポリマーのいずれ
かであり、約８０，０００Ｄ超の分子量を有し、約５０
℃以上のガラス転移温度を有し、水に相対的に不溶性で
あり、そして好ましくはpH依存性溶解度を有する。かか
るポリマーの例には、ポリアクリレート（例えばＥｕｄ
ｒａｇｉｔ：Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ）、キトサン、
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈ）、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースア
セテートフタレート、ポリシアノアクリレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース
アセテートテルフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセチルスクシネート、カルボキシメチルセ
ルロース及び低置換化ヒドロキシプロピルセルロースが
挙げられる。本発明に係る水不溶性複合体は２種類以上
の上記のイオン性ポリマーの混合物を含んで成ってもよ
い（例えば実施例９及び１０参照のこと）。
ポリマーは陽イオン性又は陰イオン性ポリマーのいずれ
かであり、約８０，０００Ｄ超の分子量を有し、約５０
℃以上のガラス転移温度を有し、水に相対的に不溶性で
あり、そして好ましくはpH依存性溶解度を有する。かか
るポリマーの例には、ポリアクリレート（例えばＥｕｄ
ｒａｇｉｔ：Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ）、キトサン、
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈ）、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースア
セテートフタレート、ポリシアノアクリレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース
アセテートテルフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセチルスクシネート、カルボキシメチルセ
ルロース及び低置換化ヒドロキシプロピルセルロースが
挙げられる。本発明に係る水不溶性複合体は２種類以上
の上記のイオン性ポリマーの混合物を含んで成ってもよ
い（例えば実施例９及び１０参照のこと）。
【００２５】特に好適な陰イオン性ポリマーにはＥｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（メタクリル酸とエチルア
クリレートとのコポリマー）及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ
１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（メタクリル酸
とメチルメタクリレートとのコポリマー）が挙げられ、
それらは全てRohm Americaから入手できる。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｌ１００−５５は５．５を超えるpHにおいて可
溶性であり、そして５．５未満のpHでは事実上不溶性で
ある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５の分子量は約
２５０，０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は１１
０℃である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００は６を超える
pHで可溶性であり、そして６未満のpHでは事実上不溶性
である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の分子量は約１３
５，０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は約１５０
℃である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００は７を超えるpH
で可溶性であり、そして７未満のpHでは事実上不溶性で
ある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００の分子量は約１３
５，０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は約１６０
℃である。
ｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（メタクリル酸とエチルア
クリレートとのコポリマー）及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ
１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（メタクリル酸
とメチルメタクリレートとのコポリマー）が挙げられ、
それらは全てRohm Americaから入手できる。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｌ１００−５５は５．５を超えるpHにおいて可
溶性であり、そして５．５未満のpHでは事実上不溶性で
ある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５の分子量は約
２５０，０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は１１
０℃である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００は６を超える
pHで可溶性であり、そして６未満のpHでは事実上不溶性
である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の分子量は約１３
５，０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は約１５０
℃である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００は７を超えるpH
で可溶性であり、そして７未満のpHでは事実上不溶性で
ある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００の分子量は約１３
５，０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は約１６０
℃である。
【００２６】特に好適な陽イオン性ポリマーにはＥｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｅ（Rohm America）が挙げられ、それはジ
メチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸
エステルとのコポリマーである。このポリマーはpH４ま
では可溶性であり、そして４を超えるpHでは事実上不溶
性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの分子量は約１５０，
０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は約５０℃であ
る。
ｒａｇｉｔ Ｅ（Rohm America）が挙げられ、それはジ
メチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸
エステルとのコポリマーである。このポリマーはpH４ま
では可溶性であり、そして４を超えるpHでは事実上不溶
性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの分子量は約１５０，
０００Ｄであり、そしてガラス転移温度は約５０℃であ
る。
【００２７】本発明の水不溶性複合体を含んで成る本発
明の薬理組成物は当業界において公知の手法、例えば慣
用の混合、ミリング、封入、溶解、圧縮、粉砕又は凍結
乾燥工程により製造し得る。水不溶性複合体に加えて、
これらの薬理組成物は当該イオン性ポリマー以外の治療
的に不活性な無機又は有機系担体（「薬理学的に許容さ
れる担体」）及び／又は賦形剤も含みうる。錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための薬理
学的に許容される担体にはラクトース、トウモロコシデ
ンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩が挙げられる。ソフトゼラチンカプセルのための
適当な担体には植物性油、蝋、脂肪及び半固体又は液体
ポリオールが挙げられる。
明の薬理組成物は当業界において公知の手法、例えば慣
用の混合、ミリング、封入、溶解、圧縮、粉砕又は凍結
乾燥工程により製造し得る。水不溶性複合体に加えて、
これらの薬理組成物は当該イオン性ポリマー以外の治療
的に不活性な無機又は有機系担体（「薬理学的に許容さ
れる担体」）及び／又は賦形剤も含みうる。錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための薬理
学的に許容される担体にはラクトース、トウモロコシデ
ンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩が挙げられる。ソフトゼラチンカプセルのための
適当な担体には植物性油、蝋、脂肪及び半固体又は液体
ポリオールが挙げられる。
【００２８】本発明の薬理組成物は保存剤、可溶化剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸
透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤
も含んでよい。これらの組成物は更に別の治療活性化合
物又は複数種の治療活性化合物／ポリマー複合体を含み
うる。
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸
透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤
も含んでよい。これらの組成物は更に別の治療活性化合
物又は複数種の治療活性化合物／ポリマー複合体を含み
うる。
【００２９】調製方法 本発明の一態様において、本発明の水不溶性複合体は下
記の方法のいずれかを利用して調製する：
記の方法のいずれかを利用して調製する：
【００３０】ａ）スプレードライ又は凍結乾燥方法：当
該治療活性化合物及びイオン性ポリマーを低い沸点を有
する汎用の溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセ
トン等に溶解する。スプレードライ又は凍結乾燥によ
り、溶媒は蒸発し、イオン性ポリマーマトリックス内に
アモルファス状態でマイクロ沈殿した治療活性化合物が
残る。この技術は好適な溶媒の中で適度な溶解度（＞５
％）を有しない治療活性化合物にとっては好適でない。
該治療活性化合物及びイオン性ポリマーを低い沸点を有
する汎用の溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセ
トン等に溶解する。スプレードライ又は凍結乾燥によ
り、溶媒は蒸発し、イオン性ポリマーマトリックス内に
アモルファス状態でマイクロ沈殿した治療活性化合物が
残る。この技術は好適な溶媒の中で適度な溶解度（＞５
％）を有しない治療活性化合物にとっては好適でない。
【００３１】ｂ）溶媒コントロール沈殿：当該治療活性
化合物及びイオン性ポリマーを汎用の溶媒、例えばジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等に溶解す
る。この治療活性化合物／ポリマー溶液を適当なpHに調
整した冷（２〜５℃）水に加える。所望のpHは使用する
ポリマーに依存し、そして当業者により容易に決定され
る。これは治療活性化合物がポリマーマトリックスの中
でマイクロ沈殿することを引き起こす。そのマイクロ沈
殿物を水性媒体で数回、残留溶媒がその溶媒にとって許
容される限界値を下まわるまで洗う。各溶媒について
「許容される限界値」はＩＣＨ（International Cot Co
nference on Harmonization)ガイドラインに従って決定
される。
化合物及びイオン性ポリマーを汎用の溶媒、例えばジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等に溶解す
る。この治療活性化合物／ポリマー溶液を適当なpHに調
整した冷（２〜５℃）水に加える。所望のpHは使用する
ポリマーに依存し、そして当業者により容易に決定され
る。これは治療活性化合物がポリマーマトリックスの中
でマイクロ沈殿することを引き起こす。そのマイクロ沈
殿物を水性媒体で数回、残留溶媒がその溶媒にとって許
容される限界値を下まわるまで洗う。各溶媒について
「許容される限界値」はＩＣＨ（International Cot Co
nference on Harmonization)ガイドラインに従って決定
される。
【００３２】ｃ）pHコントロール化沈殿：この方法にお
いて、イオン性ポリマー内での治療活性化合物のマイク
ロ沈殿は溶液のpHの劇的な変化によりコントロールされ
る。この治療活性化合物及びイオン性ポリマーは、高い
pH（例えばpH約９）で溶解し、そしてその溶液のpHを下
げることにより（例えば約１まで）沈殿するか、又はそ
の逆である。この方法はpH依存性溶解度を有する治療活
性化合物に極めて適する。 ｄ）ホットメルト押出方法：熱可塑特性を有するイオン
性ポリマー内での治療活性化合物のマイクロ沈殿はホッ
トメルト押出方法によって達成されうる。この結晶状治
療活性化合物及びポリマーを適当なブレンダーの中で混
合し、そして温度コントロール化押出機に連続供給し、
治療活性化合物を溶融イオン性ポリマーの中に分子的に
分散させる。得られる押出品を室温に冷やし、そして微
粉末へとミリング（微粉砕）する。
いて、イオン性ポリマー内での治療活性化合物のマイク
ロ沈殿は溶液のpHの劇的な変化によりコントロールされ
る。この治療活性化合物及びイオン性ポリマーは、高い
pH（例えばpH約９）で溶解し、そしてその溶液のpHを下
げることにより（例えば約１まで）沈殿するか、又はそ
の逆である。この方法はpH依存性溶解度を有する治療活
性化合物に極めて適する。 ｄ）ホットメルト押出方法：熱可塑特性を有するイオン
性ポリマー内での治療活性化合物のマイクロ沈殿はホッ
トメルト押出方法によって達成されうる。この結晶状治
療活性化合物及びポリマーを適当なブレンダーの中で混
合し、そして温度コントロール化押出機に連続供給し、
治療活性化合物を溶融イオン性ポリマーの中に分子的に
分散させる。得られる押出品を室温に冷やし、そして微
粉末へとミリング（微粉砕）する。
【００３３】ｅ）超臨界流体技術：治療活性化合物及び
イオン性ポリマーを超臨界流体、例えば液体窒素又は液
体二酸化炭素に溶解する。次いでこの超臨界流体をエバ
ポレーションにより除去し、ポリマーマトリックス内に
マイクロ沈殿した治療活性化合物が残る。別の方法にお
いては、治療用化合物及びイオン性ポリマーを適当な溶
媒に溶解する。マイクロ沈殿した粉末はその溶液を、抗
溶媒剤（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として働く超臨界流
体の中にスプレーすることにより形成されうる。
イオン性ポリマーを超臨界流体、例えば液体窒素又は液
体二酸化炭素に溶解する。次いでこの超臨界流体をエバ
ポレーションにより除去し、ポリマーマトリックス内に
マイクロ沈殿した治療活性化合物が残る。別の方法にお
いては、治療用化合物及びイオン性ポリマーを適当な溶
媒に溶解する。マイクロ沈殿した粉末はその溶液を、抗
溶媒剤（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として働く超臨界流
体の中にスプレーすることにより形成されうる。
【００３４】本発明の別の態様において、薬理製剤は、
本発明の化合物／ポリマー複合体を当業界において周知
の方法により処方する最終段階の追加により、上記の工
程のいずれかに従って調製されうる。
本発明の化合物／ポリマー複合体を当業界において周知
の方法により処方する最終段階の追加により、上記の工
程のいずれかに従って調製されうる。
【００３５】本発明の好適な態様において、この治療活
性化合物及びイオン性ポリマーを有機溶媒に溶解する。
しかる後、この化合物及びイオン性ポリマーは比較的同
時に、好ましくは水性溶液の中で、そして好ましくは独
立してその化合物又はポリマーのいずれもが可溶性でな
いpHにおいて共沈殿する。
性化合物及びイオン性ポリマーを有機溶媒に溶解する。
しかる後、この化合物及びイオン性ポリマーは比較的同
時に、好ましくは水性溶液の中で、そして好ましくは独
立してその化合物又はポリマーのいずれもが可溶性でな
いpHにおいて共沈殿する。
【００３６】当該治療活性化合物及びイオン性ポリマー
を溶解するのに用いる有機溶媒は使用する低溶性化合物
及びポリマーの双方に良好な溶解性を供するべきであ
る。このような溶媒には、エチルアルコール、メチルア
ルコール、アセトン、ジメチルスルホキッド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテル：Gattefosse, In
c.）、グリコフラル、プロピレンカーボネート、テトラ
ヒドロフラン、ポリエチレングリコール及びプロピレン
グリコールが挙げられる。
を溶解するのに用いる有機溶媒は使用する低溶性化合物
及びポリマーの双方に良好な溶解性を供するべきであ
る。このような溶媒には、エチルアルコール、メチルア
ルコール、アセトン、ジメチルスルホキッド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテル：Gattefosse, In
c.）、グリコフラル、プロピレンカーボネート、テトラ
ヒドロフラン、ポリエチレングリコール及びプロピレン
グリコールが挙げられる。
【００３７】治療活性化合物及びイオン性ポリマーを共
沈殿させるために選定するpHは沈殿すべき特定のポリマ
ー及び化合物の各々の溶解度に依存する。当業者はポリ
マー及び治療活性化合物の各組合せについての共沈殿の
ための好適なpHを容易に確認できうる。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ Ｌ１００−５５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００及び
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から選ばれた陰イオン性ポ
リマーを利用する好適な態様においては、この溶液は約
４未満のpHで沈殿する。陽イオン性ポリマーＥｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｅ１００を使用する別の好適な態様において
は、この溶液は４を超えるpHで好適に沈殿する。
沈殿させるために選定するpHは沈殿すべき特定のポリマ
ー及び化合物の各々の溶解度に依存する。当業者はポリ
マー及び治療活性化合物の各組合せについての共沈殿の
ための好適なpHを容易に確認できうる。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ Ｌ１００−５５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００及び
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から選ばれた陰イオン性ポ
リマーを利用する好適な態様においては、この溶液は約
４未満のpHで沈殿する。陽イオン性ポリマーＥｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｅ１００を使用する別の好適な態様において
は、この溶液は４を超えるpHで好適に沈殿する。
【００３８】本発明の安定な水不溶性複合体を達成する
ために必要な治療活性化合物及びポリマーの量は使用す
る特定の化合物及びイオン性ポリマー、並びに溶媒及び
沈殿パラメーターに依存して変更し得る。例えば、この
化合物はこの複合体の中に約０．１〜約８０重量で存在
していてよい。似たように、このポリマーは一般にこの
複合体の中に約２０重量％以上の量で存在していてよ
い。好ましくは、この化合物はこの複合体の中に約３０
〜約７０重量％、より好ましくは約４０〜約６０重量％
で存在する。最も好ましくは、この化合物はこの複合体
の中に約５０重量％で存在する。化合物Ｉを含む複合体
に関しては、この化合物はこの複合体の中に約３０〜７
０重量％、最も好ましくは約５０重量％で存在する。
ために必要な治療活性化合物及びポリマーの量は使用す
る特定の化合物及びイオン性ポリマー、並びに溶媒及び
沈殿パラメーターに依存して変更し得る。例えば、この
化合物はこの複合体の中に約０．１〜約８０重量で存在
していてよい。似たように、このポリマーは一般にこの
複合体の中に約２０重量％以上の量で存在していてよ
い。好ましくは、この化合物はこの複合体の中に約３０
〜約７０重量％、より好ましくは約４０〜約６０重量％
で存在する。最も好ましくは、この化合物はこの複合体
の中に約５０重量％で存在する。化合物Ｉを含む複合体
に関しては、この化合物はこの複合体の中に約３０〜７
０重量％、最も好ましくは約５０重量％で存在する。
【００３９】当該化合物／ポリマー複合体が溶液から沈
殿したら、得られる複合体は当業者に公知の手順、例え
ば濾過、遠心分離、洗浄等により溶液から回収できる。
回収した塊を次に乾燥し（エアー、オーブン又は真空
中）、そして得られる固体を当業界公知の手段によりミ
リング、微粉砕又はマイクロナイズ化して微粉末を得
る。粉末状の複合体を担体に分散させて薬理調製品を形
成できる。
殿したら、得られる複合体は当業者に公知の手順、例え
ば濾過、遠心分離、洗浄等により溶液から回収できる。
回収した塊を次に乾燥し（エアー、オーブン又は真空
中）、そして得られる固体を当業界公知の手段によりミ
リング、微粉砕又はマイクロナイズ化して微粉末を得
る。粉末状の複合体を担体に分散させて薬理調製品を形
成できる。
【００４０】本発明に係る薬理調製品は所望の治療効果
を達成するために適当な任意のルートにより被検体に投
与してよい。好適な投与ルートには非経口及び経口投与
が含まれる。
を達成するために適当な任意のルートにより被検体に投
与してよい。好適な投与ルートには非経口及び経口投与
が含まれる。
【００４１】本発明に係る薬理製剤は治療的に有効な量
の治療活性化合物を含む。治療的に有効な量とは、かか
る剤型及びかかる時間において所望の治療効果を達成す
るのに必要な量を意味する。更に、かかる量は総合的な
治療的に有益な効果が毒性又は所望されない副作用に勝
るものとするものでなくてはならない。化合物の治療的
に有効な量は往々にして処置する被検体の疾患状態、年
令及び体重に従って変動する。かくして、投与養生法は
一般に特定の症例毎の個別の要件に合わせるものであ
り、そして当業者の知識の範囲内のものである。
の治療活性化合物を含む。治療的に有効な量とは、かか
る剤型及びかかる時間において所望の治療効果を達成す
るのに必要な量を意味する。更に、かかる量は総合的な
治療的に有益な効果が毒性又は所望されない副作用に勝
るものとするものでなくてはならない。化合物の治療的
に有効な量は往々にして処置する被検体の疾患状態、年
令及び体重に従って変動する。かくして、投与養生法は
一般に特定の症例毎の個別の要件に合わせるものであ
り、そして当業者の知識の範囲内のものである。
【００４２】例えば、上記化合物Ｉに関して、体重約７
０kgの成人への適切な日常の用量は約１０mg〜約１０，
０００mg、好ましくは約２００mg〜約１，０００mgであ
るが、その上限は指示されたときは超えてもよい。
０kgの成人への適切な日常の用量は約１０mg〜約１０，
０００mg、好ましくは約２００mg〜約１，０００mgであ
るが、その上限は指示されたときは超えてもよい。
【００４３】日常剤型の治療活性化合物は単一投与とし
て、分割投与として投与してよく、又は非経口投与に関
し、それは皮下注射で与えてよい。
て、分割投与として投与してよく、又は非経口投与に関
し、それは皮下注射で与えてよい。
【００４４】
【実施例】以下の実施例は本発明の水不溶性化合物／ポ
リマー複合体及びかかる複合体を含む薬理調製品を作製
するための方法を例示する。
リマー複合体及びかかる複合体を含む薬理調製品を作製
するための方法を例示する。
【００４５】本明細書において報告する実施例に関し
て、試験した治療活性化合物はその構造を前述した化合
物Ｉ，II，III, IV 及びＶとした。これらの化合物は胃
腸内流体中で事実上不溶性である。本発明以前では、化
合物Ｉの結晶状不溶性形態がこの化合物の得ることので
きる唯一の安定な形態であった。
て、試験した治療活性化合物はその構造を前述した化合
物Ｉ，II，III, IV 及びＶとした。これらの化合物は胃
腸内流体中で事実上不溶性である。本発明以前では、化
合物Ｉの結晶状不溶性形態がこの化合物の得ることので
きる唯一の安定な形態であった。
【００４６】一般手順 例１に適用可能な手順（マイクロナイズ化化合物） 化合物Ｉを流体エネルギーミルを利用してマイクロナイ
ズ化し、平均粒子サイズ１０ミクロンとした。この手順
は化合物の結晶状態を変えなかった。
ズ化し、平均粒子サイズ１０ミクロンとした。この手順
は化合物の結晶状態を変えなかった。
【００４７】例２に適用可能な手順（ナノサイズ化化合
物） 化合物Ｉの１０％の懸濁物を、凝集を防ぐための保護コ
ロイドとして５％のＫｌｕｃｅｌ ＥＦ（登録商標）
（ヒドロキシプロピルセルロース：Aqualon Corp.)を含
む水性媒体の中でウェットミリングに付した。ミリング
はミリング媒体として０．２５mmのガラスビーズを利用
して２４時間かけてＤｙｎｏｍｉｌｌの中でバッチ方式
で実施した。得られる懸濁物の平均粒子サイズは７００
nmであり、そしてこの懸濁物の乾燥の後に得られる残渣
はその化合物が結晶状態で存在することを実証した。
物） 化合物Ｉの１０％の懸濁物を、凝集を防ぐための保護コ
ロイドとして５％のＫｌｕｃｅｌ ＥＦ（登録商標）
（ヒドロキシプロピルセルロース：Aqualon Corp.)を含
む水性媒体の中でウェットミリングに付した。ミリング
はミリング媒体として０．２５mmのガラスビーズを利用
して２４時間かけてＤｙｎｏｍｉｌｌの中でバッチ方式
で実施した。得られる懸濁物の平均粒子サイズは７００
nmであり、そしてこの懸濁物の乾燥の後に得られる残渣
はその化合物が結晶状態で存在することを実証した。
【００４８】例３に適用可能な手順（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ
Ｆ６８分散体） ９０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリマー）中の化
合物Ｉの１０％の分散体をホットメルト技術を利用して
調製した。この化合物を溶融ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８の
中に６０℃で混合し、そしてその分散体を１８０℃まで
加熱して化合物Ｉを溶解した。この溶液を室温にまで冷
却して固形塊を得た。この溶融分散体の粉末Ｘ線回折
（「ＸＲＤ」）パターンはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の
それと似かよっていた。このＸＲＤは化合物Ｉが固体分
散体の中でアモルファス状態で存在することを示した。
この技術により得られる固体分散体を動物に投与するの
に用いる前に水性媒体の中に更に分散させた。
Ｆ６８分散体） ９０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリマー）中の化
合物Ｉの１０％の分散体をホットメルト技術を利用して
調製した。この化合物を溶融ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８の
中に６０℃で混合し、そしてその分散体を１８０℃まで
加熱して化合物Ｉを溶解した。この溶液を室温にまで冷
却して固形塊を得た。この溶融分散体の粉末Ｘ線回折
（「ＸＲＤ」）パターンはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の
それと似かよっていた。このＸＲＤは化合物Ｉが固体分
散体の中でアモルファス状態で存在することを示した。
この技術により得られる固体分散体を動物に投与するの
に用いる前に水性媒体の中に更に分散させた。
【００４９】例４〜１２及び１５〜１６に適用可能な手
順（本発明に係る分子状分散体） 本発明の方法に従うと、化合物Ｉ，II，IV又はＶ及び個
別に表示した特定のポリマー（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ１００−５５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００又はＥ
ｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）をジメチルアセトアミドの
中に溶解した。次いで得られる溶液をpH２の低温（２〜
１０℃）水性溶液にゆっくりと加え、この化合物とポリ
マーとを不溶性マトリックスとして共沈殿させた。ここ
でこの化合物はポリマーの中に分子的に分散された。各
ケース毎に、沈殿物をpH２の低温（２〜１０℃）水性溶
液で数回、残留ジメチルアセトアミドが０．２％未満と
なるまで洗った。その沈殿物を送風オーブンの中で４０
℃で２４時間かけて水分レベルが２％未満となるまで乾
燥し、そしてＦｉｔｚ Ｍｉｌｌ（登録商標）（Ｆｉｔ
ｚｐａｔｒｉｃｋ）を用い、フォワードナイフ及びサイ
ズ０スクリーンを利用して低速で所望の粒子サイズへと
ミリングした。所望の平均粒子サイズは５０〜４００μ
ｍのサイズ幅において９０％の粒子とした。
順（本発明に係る分子状分散体） 本発明の方法に従うと、化合物Ｉ，II，IV又はＶ及び個
別に表示した特定のポリマー（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ１００−５５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００又はＥ
ｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）をジメチルアセトアミドの
中に溶解した。次いで得られる溶液をpH２の低温（２〜
１０℃）水性溶液にゆっくりと加え、この化合物とポリ
マーとを不溶性マトリックスとして共沈殿させた。ここ
でこの化合物はポリマーの中に分子的に分散された。各
ケース毎に、沈殿物をpH２の低温（２〜１０℃）水性溶
液で数回、残留ジメチルアセトアミドが０．２％未満と
なるまで洗った。その沈殿物を送風オーブンの中で４０
℃で２４時間かけて水分レベルが２％未満となるまで乾
燥し、そしてＦｉｔｚ Ｍｉｌｌ（登録商標）（Ｆｉｔ
ｚｐａｔｒｉｃｋ）を用い、フォワードナイフ及びサイ
ズ０スクリーンを利用して低速で所望の粒子サイズへと
ミリングした。所望の平均粒子サイズは５０〜４００μ
ｍのサイズ幅において９０％の粒子とした。
【００５０】例１３〜１４に適用可能な手順（化合物II
I) 上記の方法に従うと、化合物III 及び個別に表示した特
定のポリマー（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５
５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０）又はＥｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｓ１００）をエタノールに溶解した。得ら
れる溶液を真空オーブンの中で２４時間かけて乾燥によ
る重量損失が２％未満となるまで乾燥するか、又はその
溶液をスプレードライした。この工程の結果、この化合
物及びポリマーは不溶性複合体として共沈殿し、ここで
この化合物はポリマーの中に分子的に分散した。得られ
る乾燥フィルムを乳鉢で粉砕し、そして６０メッシュス
クリーンでスクリーニングした。
I) 上記の方法に従うと、化合物III 及び個別に表示した特
定のポリマー（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５
５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０）又はＥｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｓ１００）をエタノールに溶解した。得ら
れる溶液を真空オーブンの中で２４時間かけて乾燥によ
る重量損失が２％未満となるまで乾燥するか、又はその
溶液をスプレードライした。この工程の結果、この化合
物及びポリマーは不溶性複合体として共沈殿し、ここで
この化合物はポリマーの中に分子的に分散した。得られ
る乾燥フィルムを乳鉢で粉砕し、そして６０メッシュス
クリーンでスクリーニングした。
【００５１】データー 表１は例１〜１６の結果をまとめる。表１には個々の治
療活性化合物、並びに適宜、調製した化合物／ポリマー
複合体、化合物／ポリマー複合体を調製する方法、及び
各例から得られる生成物の物理特性を表示する。
療活性化合物、並びに適宜、調製した化合物／ポリマー
複合体、化合物／ポリマー複合体を調製する方法、及び
各例から得られる生成物の物理特性を表示する。
【００５２】
【表１】
【００５３】図１及び表１に示す通り、例４である複合
体（表１）、即ち、化合物Ｉが本発明の方法に従ってイ
オン性ポリマーに含まれている複合体の粉末Ｘ線回折
（ＸＲＤ）はそれがアモルファス状態であることを示
す。
体（表１）、即ち、化合物Ｉが本発明の方法に従ってイ
オン性ポリマーに含まれている複合体の粉末Ｘ線回折
（ＸＲＤ）はそれがアモルファス状態であることを示
す。
【００５４】表１及び図４〜７も本発明の方法が化合物
II, III, IV 及びＶをアモルファス状態にするのに有用
であることを示す。
II, III, IV 及びＶをアモルファス状態にするのに有用
であることを示す。
【００５５】イオン性ポリマーの中に化合物Ｉを含ませ
ることはその化合物を外的環境効果、例えば水分及び熱
から守った。この結果を図２に示し、それにおいては、
粉末Ｘ線回折により、ポリマーの中に埋設した化合物Ｉ
が加速貯蔵条件下でさえもそのアモルファス特性を維持
することが示されている。この複合体が加速ストレス条
件下での貯蔵の後でさえも化合物Ｉをそのアモルファス
状態に維持する能力はポリマーの高分子量（＞８０，０
００）、高ガラス転移温度（＞５０℃）及び水不溶性に
基づく。
ることはその化合物を外的環境効果、例えば水分及び熱
から守った。この結果を図２に示し、それにおいては、
粉末Ｘ線回折により、ポリマーの中に埋設した化合物Ｉ
が加速貯蔵条件下でさえもそのアモルファス特性を維持
することが示されている。この複合体が加速ストレス条
件下での貯蔵の後でさえも化合物Ｉをそのアモルファス
状態に維持する能力はポリマーの高分子量（＞８０，０
００）、高ガラス転移温度（＞５０℃）及び水不溶性に
基づく。
【００５６】更に、以下の表２に示す通り、化合物Ｉの
イヌにおける生物有用度は、本発明に従ってイオン性ポ
リマーの中に分子的に分散されたとき、その化合物をそ
の動物に慣用の形態（例えばマイクロナイズ化及びウェ
ットミリング化）で投与したときよりも驚くべきほど高
かった。更に表２に示すのは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６
８（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン鎖を
含む非イオン性水溶性ポリマー：ＢＡＳＦ）によるホッ
トメルト法により調製した化合物Ｉの固体分散体から得
た生物有用度結果である。この固体分散体中の化合物の
生物有用度はその化合物がマイクロナイズ化されたとき
又はウェットミル懸濁物の中にあるときよりも良好であ
ったが、この固体分散体の物理的安定性は、化合物が周
囲条件下での１ヶ月以内の貯蔵で結晶状態にもどること
により明白な通り、薬理製品のためには満足たるもので
はない。上記の結果は非イオン性水溶性ポリマーにおけ
る固体分散技術の薬理製品の調製のための不適切さを実
証する。
イヌにおける生物有用度は、本発明に従ってイオン性ポ
リマーの中に分子的に分散されたとき、その化合物をそ
の動物に慣用の形態（例えばマイクロナイズ化及びウェ
ットミリング化）で投与したときよりも驚くべきほど高
かった。更に表２に示すのは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６
８（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン鎖を
含む非イオン性水溶性ポリマー：ＢＡＳＦ）によるホッ
トメルト法により調製した化合物Ｉの固体分散体から得
た生物有用度結果である。この固体分散体中の化合物の
生物有用度はその化合物がマイクロナイズ化されたとき
又はウェットミル懸濁物の中にあるときよりも良好であ
ったが、この固体分散体の物理的安定性は、化合物が周
囲条件下での１ヶ月以内の貯蔵で結晶状態にもどること
により明白な通り、薬理製品のためには満足たるもので
はない。上記の結果は非イオン性水溶性ポリマーにおけ
る固体分散技術の薬理製品の調製のための不適切さを実
証する。
【００５７】
【表２】
【００５８】図３は例４に従って製造した化合物／ポリ
マー複合体の様々なバッチの血漿濃度−時間プロフィー
ルを示す。これらの試験の結果は（図３にまとめる）、
バッチ間の再現性及び一貫性を示す。バッチ間の再現性
及び一貫性はヒト患者への投与を目的とするあらゆる製
剤の重要な観点である。
マー複合体の様々なバッチの血漿濃度−時間プロフィー
ルを示す。これらの試験の結果は（図３にまとめる）、
バッチ間の再現性及び一貫性を示す。バッチ間の再現性
及び一貫性はヒト患者への投与を目的とするあらゆる製
剤の重要な観点である。
【００５９】図４〜７は化合物II, III, IV 及びＶも本
発明を利用してアモルファス状態へと変換されうること
を示す。
発明を利用してアモルファス状態へと変換されうること
を示す。
【００６０】まとめると、上記表１及び２のデーター並
びに図１，２及び４〜７のデーターにより示される通
り、例４〜１６で得られる化合物／ポリマー複合体の粉
末Ｘ線回折パターンは、本発明に従ってイオン性ポリマ
ー内に低溶性化合物を分子的に分散させることが当該化
合物をアモルファス状態へと変換せしめ、そして長期保
存でのこのアモルファス化合物の優れた安定性を維持す
ることを示した。
びに図１，２及び４〜７のデーターにより示される通
り、例４〜１６で得られる化合物／ポリマー複合体の粉
末Ｘ線回折パターンは、本発明に従ってイオン性ポリマ
ー内に低溶性化合物を分子的に分散させることが当該化
合物をアモルファス状態へと変換せしめ、そして長期保
存でのこのアモルファス化合物の優れた安定性を維持す
ることを示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】バルク薬剤のみ（化合物そのもの）と対比させ
た、及び薬剤とポリマーとの物理的混合物と対比させ
た、例４の化合物／ポリマー複合体の結晶的性質を示す
粉末Ｘ線回折パターン。
た、及び薬剤とポリマーとの物理的混合物と対比させ
た、例４の化合物／ポリマー複合体の結晶的性質を示す
粉末Ｘ線回折パターン。
【図２】ストレスのない（初期）化合物／ポリマー複合
体と対比させた、加速ストレス条件に曝露させた例４の
化合物／ポリマー複合体由来のサンプルの粉末Ｘ線回折
パターン。
体と対比させた、加速ストレス条件に曝露させた例４の
化合物／ポリマー複合体由来のサンプルの粉末Ｘ線回折
パターン。
【図３】例４の化合物／ポリマー複合体のイヌにおける
血漿濃度プロフィール。
血漿濃度プロフィール。
【図４】化合物IIそのものの粉末Ｘ線回折パターン及び
本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複合
体（例１１）の粉末Ｘ線回折パターン。
本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複合
体（例１１）の粉末Ｘ線回折パターン。
【図５】化合物III そのものの粉末Ｘ線回折パターン及
び本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複
合体（例１３）の粉末Ｘ線回折パターン。
び本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複
合体（例１３）の粉末Ｘ線回折パターン。
【図６】化合物IVそのものの粉末Ｘ線回折パターン及び
本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複合
体（例１５）の粉末Ｘ線回折パターン。
本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複合
体（例１５）の粉末Ｘ線回折パターン。
【図７】化合物Ｖそのものの粉末Ｘ線回折パターン及び
本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複合
体（例１６）の粉末Ｘ線回折パターン。
本発明に従うマイクロ沈殿を経た化合物／ポリマー複合
体（例１６）の粉末Ｘ線回折パターン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5517 Ａ６１Ｋ 31/5517 // Ｃ０７Ｄ 239/60 Ｃ０７Ｄ 239/60 403/14 403/14 487/04 １５３ 487/04 １５３ (72)発明者 ワンタニー フュアプラディト アメリカ合衆国，ニュージャージー 07013，クリフトン，ロビンソン テラス 42 (72)発明者 ハープリート ケー．サンドフ アメリカ合衆国，ニュージャージー 07052，ウエスト オレンジ，マンガー ロード 73 (72)発明者 ナブニット ハーゴビンダス シャー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07012，クリフトン，ビバリー ヒル ロ ード 203
Claims (45)
- 【請求項１】 安定なアモルファス状の治療活性化合
物、及び約８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ約５
０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポ
リマーの水不溶性複合体、並びに担体を含んで成る薬理
組成物。 - 【請求項２】 前記治療活性化合物が結晶状態にあると
きに低溶性な化合物である、請求項１記載の薬理組成
物。 - 【請求項３】 前記結晶状態にある低溶性治療活性化合
物が水性溶液中で１mg／ml未満の溶解度を有する、請求
項２記載の薬理組成物。 - 【請求項４】 前記イオン性ポリマーが陽イオン性ポリ
マーである、請求項１記載の薬理組成物。 - 【請求項５】 前記陽イオン性ポリマーがジメチルアミ
ノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルと
のコポリマーである、請求項４記載の薬理組成物。 - 【請求項６】 前記陽イオン性ポリマーがＥｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｅ（登録商標）である、請求項５記載の薬理組成
物。 - 【請求項７】 前記イオン性ポリマーが陰イオン性ポリ
マーである、請求項１記載の薬理組成物。 - 【請求項８】 前記陰イオン性ポリマーがメタクリル酸
とアクリル酸エチルとのコポリマー又はメタクリル酸と
メタクリル酸メチルとのコポリマーである、請求項７記
載の薬理組成物。 - 【請求項９】 前記陰イオン性ポリマーがＥｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ１００−５５（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ−１００（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ−
１００（登録商標）から成る群より選ばれる、請求項８
記載の薬理組成物。 - 【請求項１０】 前記陰イオン性ポリマーがポリビニル
アセテートフタレート、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
セルロースアセテートテレフタレート、ポリシアノアク
リレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
チルスクシネート、カルボキシメチルセルロース及び低
置換化ヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選
ばれる、請求項７記載の薬理組成物。 - 【請求項１１】 前記イオン性ポリマーの溶解度がpH依
存性である、請求項１記載の薬理組成物。 - 【請求項１２】 前記イオン性ポリマーが約４を超える
pHにおいて不溶性である、請求項１１記載の薬理組成
物。 - 【請求項１３】 前記イオン性ポリマー及び結晶状態に
ある治療活性化合物が共に約４を超えるpHにおいて相対
的に不溶性である、請求項１記載の薬理組成物。 - 【請求項１４】 前記イオン性ポリマーが約４未満のpH
において不溶性である、請求項１１記載の薬理組成物。 - 【請求項１５】 前記イオン性化合物及び結晶状態にあ
る治療活性化合物が共に約４未満のpHにおいて相対的に
不溶性である、請求項１記載の薬理組成物。 - 【請求項１６】 前記治療活性化合物が、 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 から成る群より選ばれる、請求項１記載の薬理組成物。
- 【請求項１７】 安定なアモルファス状態にある次式の
化合物Ｉ 【化９】 及び約８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ約５０℃
以上のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポリマ
ーの水不溶性複合体、並びに担体を含んで成る薬理組成
物。 - 【請求項１８】 前記イオン性ポリマーが前記水不溶性
複合体の中に約２０重量％以上の量で存在する、請求項
１記載の薬理組成物。 - 【請求項１９】 前記治療活性化合物が前記水不溶性複
合体の中に、当該複合体の約０．１〜約８０重量％の量
で存在する、請求項１８記載の薬理組成物。 - 【請求項２０】 前記治療活性化合物が前記水不溶性複
合体の中に、当該複合体の約３０〜約７０重量％の量で
存在する、請求項１９記載の薬理組成物。 - 【請求項２１】 前記イオン性ポリマーが前記水不溶性
複合体の中に当該複合体の約５０重量％の量で存在し、
そして前記治療活性化合物が約５０重量％の量で存在す
る、請求項２０記載の薬理組成物。 - 【請求項２２】 安定なアモルファス治療活性化合物及
びイオン性ポリマーの水不溶性複合体を含んで成る薬理
製剤の調製のための方法であって： （ａ）当該治療活性化合物及びイオン性ポリマーを適当
な溶媒の中に溶解し； （ｂ）段階（ａ）の溶液を、当該イオン性ポリマーが低
溶性となるpHの水性溶液と接触させ、これにより当該治
療活性化合物及びイオン性ポリマーを化合物／ポリマー
複合体としてマイクロ沈殿させ； （ｃ）段階（ｂ）の前記化合物／ポリマー複合体を含む
薬理製剤を調製する；ことを含んで成る方法。 - 【請求項２３】 前記段階（ａ）において、前記治療活
性化合物及びイオン性ポリマーを、エチルアルコール、
メチルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（ジエチレン
グリコールモノエチルエーテル）、グリコフラル、プロ
ピレンカーボネート、テトラヒドロフラン、ポリエチレ
ングリコール及びプロピレングリコールから成る群より
選ばれる溶媒の中に溶解する、請求項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 前記段階（ｂ）において、マイクロ沈
殿を、前記溶媒をスプレードライ又は凍結乾燥すること
により除去することにより実施する、請求項２２記載の
方法。 - 【請求項２５】 前記段階（ａ）において、前記不溶性
治療活性化合物及びイオン性ポリマーをpHの調整により
溶解する、請求項２２記載の方法。 - 【請求項２６】 前記段階（ｂ）の後、残留溶媒を除去
する、請求項２２記載の方法。 - 【請求項２７】 前記残留溶媒を前記化合物／ポリマー
複合体の洗浄により除去する、請求項２６記載の方法。 - 【請求項２８】 前記残留溶媒をエバポレーション又は
乾燥により除去する、請求項２６記載の方法。 - 【請求項２９】 前記残留溶媒をスプレードライにより
除去する、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３０】 安定なアモルファス状の治療活性化合
物及びイオン性ポリマーの水不溶性複合体を含んで成る
薬理製剤の調製のための方法であって： （ａ）結晶状態にある当該治療活性化合物を有機溶媒に
溶解し； （ｂ）段階（ａ）の生成物を当該イオン性ポリマー及び
治療活性化合物が化合物／ポリマーマトリックスとして
沈殿するpHの水性溶液と接触させ； （ｃ）当該化合物／ポリマーマトリックスを洗浄し； （ｄ）当該化合物／ポリマーマトリックスを乾燥し；そ
して （ｅ）段階（ｄ）の洗浄且つ乾燥した化合物／ポリマー
マトリックスを含む薬理製剤を調製する；ことを含んで
成る方法。 - 【請求項３１】 前記化合物／ポリマーマトリックスの
中に含まれている前記治療活性化合物が主にアモルファ
ス状態にある、請求項３０記載の方法。 - 【請求項３２】 前記イオン性ポリマーがＥｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｅ１００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００，Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ
１００から成る群より選ばれる、請求項３１記載の方
法。 - 【請求項３３】 安定なアモルファス化合物及びイオン
性ポリマーの水不溶性複合体を調製するための方法であ
って： （ａ）当該治療活性化合物と当該イオン性ポリマーとを
一緒に溶融し；そして （ｂ）段階（ａ）で得られる混合物を冷却する；ことを
含んで成る方法。 - 【請求項３４】 安定なアモルファス治療活性化合物及
びイオン性ポリマーを含んで成る水不溶性複合体を含ん
で成る薬理製剤を調製するための方法であって： （ａ）当該治療活性化合物及びイオン性ポリマーを超臨
界流体に溶解し； （ｂ）当該超臨界流体を除去して当該ポリマーのマトリ
ックス中に当該治療活性化合物をマイクロ沈殿させ；そ
して （ｃ）段階（ｂ）の生成物を含む薬理製剤を調製する；
ことを含んで成る方法。 - 【請求項３５】 前記段階（ａ）において利用する超臨
界流体が液体窒素及び液体二酸化炭素から成る群より選
ばれる、請求項３４記載の方法。 - 【請求項３６】 前記段階（ｂ）における超臨界流体の
除去をエバポレーションにより達成せしめる、請求項３
４記載の方法。 - 【請求項３７】 前記治療活性化合物が 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 から成る群より選ばれる、請求項２２，３０，３３，３
４又は３５記載の方法。 - 【請求項３８】 安定な水不溶性複合体であって： （ａ）次式の化合物Ｉ 【化１８】 及び８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ５０℃以下
のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポリマーを
適当な溶媒に溶解し；そして（ｂ）当該化合物Ｉ及びイ
オン性ポリマーを化合物／ポリマー複合体として共沈殿
させる；ことにより調製された複合体。 - 【請求項３９】 前記段階（ｂ）における沈殿を、前記
段階（ａ）の溶液を前記イオン性ポリマーが低溶性とな
るpHの水性溶液と接触させることにより行う、請求項３
８記載の複合体。 - 【請求項４０】 安定なアモルファス化合物及び８０，
０００Ｄ超の分子量を有し且つ５０℃以上のガラス転移
温度を有する水不溶性イオン性ポリマーを含んで成る水
不溶性複合体。 - 【請求項４１】 前記アモルファス化合物が結晶状態で
は低溶性である、請求項４０記載の複合体。 - 【請求項４２】 安定なアモルファス状態における次式
Ｉの化合物 【化１９】 及び８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ５０℃以上
のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポリマーを
含んで成る水不溶性複合体。 - 【請求項４３】 アモルファス化合物を安定化するため
の方法であって、当該化合物を８０，０００Ｄ超の分子
量を有し且つ５０℃以上のガラス転移温度を有する水不
溶性イオン性ポリマーの中に分子的に分散させることを
含んで成る方法。 - 【請求項４４】 低溶性結晶化合物を当該化合物の安定
なアモルファス状態に変換するための方法であって、当
該化合物を８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且つ５０
℃以上のガラス転移温度を有する水不溶性イオン性ポリ
マーに分子的に分散させることを含んで成る方法。 - 【請求項４５】 ８０，０００Ｄ超の分子量を有し、且
つ５０℃以上のガラス転移温度を有する水不溶性イオン
性ポリマーの中に分子的に分散された安定なアモルファ
ス状態における治療活性化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10133698P | 1998-09-22 | 1998-09-22 | |
| US60/101336 | 1998-09-22 | ||
| US13653199P | 1999-05-28 | 1999-05-28 | |
| US60/136531 | 1999-05-28 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007150911A Division JP2007224048A (ja) | 1998-09-22 | 2007-06-06 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000095708A true JP2000095708A (ja) | 2000-04-04 |
Family
ID=26798138
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11267142A Withdrawn JP2000095708A (ja) | 1998-09-22 | 1999-09-21 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2007150911A Pending JP2007224048A (ja) | 1998-09-22 | 2007-06-06 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2012230446A Expired - Lifetime JP6253135B2 (ja) | 1998-09-22 | 2012-10-18 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2015141952A Pending JP2015187170A (ja) | 1998-09-22 | 2015-07-16 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2016169245A Expired - Lifetime JP6534979B2 (ja) | 1998-09-22 | 2016-08-31 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007150911A Pending JP2007224048A (ja) | 1998-09-22 | 2007-06-06 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2012230446A Expired - Lifetime JP6253135B2 (ja) | 1998-09-22 | 2012-10-18 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2015141952A Pending JP2015187170A (ja) | 1998-09-22 | 2015-07-16 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
| JP2016169245A Expired - Lifetime JP6534979B2 (ja) | 1998-09-22 | 2016-08-31 | 低溶解性化合物の安定な複合体 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350786B1 (ja) |
| EP (1) | EP0988863B2 (ja) |
| JP (5) | JP2000095708A (ja) |
| KR (1) | KR100362019B1 (ja) |
| CN (1) | CN1201821C (ja) |
| AR (2) | AR022096A1 (ja) |
| AT (1) | ATE265232T1 (ja) |
| AU (1) | AU770745B2 (ja) |
| BR (1) | BR9904283A (ja) |
| CA (1) | CA2282906C (ja) |
| CO (1) | CO5140077A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ300215B6 (ja) |
| DE (1) | DE69916733T3 (ja) |
| DK (1) | DK0988863T4 (ja) |
| ES (1) | ES2218918T5 (ja) |
| HK (1) | HK1026632A1 (ja) |
| HR (1) | HRP990287B1 (ja) |
| HU (1) | HU228341B1 (ja) |
| ID (1) | ID24034A (ja) |
| IL (1) | IL131957A (ja) |
| MA (1) | MA26692A1 (ja) |
| MY (1) | MY124377A (ja) |
| NO (1) | NO326928B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ337884A (ja) |
| PE (1) | PE20001049A1 (ja) |
| PL (1) | PL202757B1 (ja) |
| PT (1) | PT988863E (ja) |
| RS (1) | RS50193B (ja) |
| RU (1) | RU2240827C2 (ja) |
| SG (1) | SG97131A1 (ja) |
| SI (1) | SI0988863T2 (ja) |
| TR (1) | TR199902324A3 (ja) |
| TW (1) | TWI234465B (ja) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007509870A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 固形活性成分配合物 |
| JP2007153905A (ja) * | 1999-12-16 | 2007-06-21 | F Hoffmann La Roche Ag | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド |
| JP2008056670A (ja) * | 2000-10-03 | 2008-03-13 | F Hoffmann La Roche Ag | 細胞周期阻害物質の非晶質形態 |
| WO2008081829A1 (ja) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Astellas Pharma Inc. | 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ |
| JP2010505901A (ja) * | 2006-10-13 | 2010-02-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた化合物を含む医薬固形製剤の剤形 |
| JP2010526848A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 難溶性薬物用の医薬組成物 |
| JP2012522791A (ja) * | 2009-04-03 | 2012-09-27 | エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト | 組成物及びその使用 |
| JP5209876B2 (ja) * | 2004-12-28 | 2013-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 速崩壊性錠剤及びその製造方法 |
| US8865735B2 (en) | 2011-02-21 | 2014-10-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Solid forms of a pharmaceutically active substance |
| JP2014528484A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-10-27 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 固体分散体 |
| US9096593B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-08-04 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| KR20150115859A (ko) | 2013-02-06 | 2015-10-14 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 비정질 실로스타졸을 함유하는 고체 분산체 |
| US9169250B2 (en) | 2006-11-22 | 2015-10-27 | Plexxikon Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| JP2016539953A (ja) * | 2013-12-05 | 2016-12-22 | アルライズ バイオシステムズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 経口投与用製剤の製造方法 |
| US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| JP2017141302A (ja) * | 2012-03-23 | 2017-08-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 脳癌の治療 |
| US10889586B2 (en) | 2016-12-13 | 2021-01-12 | Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. | Multi-kinase inhibitor compound, and crystal form and use thereof |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60039379D1 (de) | 1999-02-10 | 2008-08-21 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste Dispersionen |
| US6440959B1 (en) * | 1999-04-21 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolobenzodiazepines |
| CO5210860A1 (es) * | 1999-10-01 | 2002-10-30 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona |
| DK1301221T3 (da) * | 2000-05-16 | 2006-07-03 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Fremgangsmåde til overtrækning af medicinske artikler ved anvendelse af superkritisk carbondioxid |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| US6716845B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
| DE10296849T5 (de) * | 2001-05-30 | 2004-04-29 | Csir Corporate Building Scientia | Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffes |
| US20030044514A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-03-06 | Richard Robert E. | Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device |
| WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
| ATE444060T1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren |
| JP2004534822A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| EP1429749A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
| BR0307333A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Métodos para a preparação de dispersões homogéneas de fármacos sólidos amorfos atomizados utilizando um sistema de secagem por pulverização |
| EP1530457B1 (en) | 2002-08-12 | 2009-09-09 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of drugs in semi-ordered form and polymers |
| JP4947482B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2012-06-06 | 味の素株式会社 | フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤 |
| WO2005046696A1 (ja) | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Ajinomoto Co., Inc. | フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤 |
| CN1950110B (zh) * | 2004-04-01 | 2012-11-21 | 列日大学 | 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 |
| AR049915A1 (es) * | 2004-06-14 | 2006-09-13 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Compuestos con contenido de boro y metodos de uso de los mismos |
| WO2006062980A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising tiagabine |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| CA2605214C (en) | 2004-12-31 | 2016-07-12 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
| EP1690528A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs |
| WO2006123223A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor |
| EP1767194A1 (de) * | 2005-06-09 | 2007-03-28 | Helm AG | Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons |
| RS52010B (en) * | 2005-06-22 | 2012-04-30 | Plexxikon Inc. | DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE |
| US20080031944A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Cima Labs Inc. | Stabilization of lorazepam |
| CL2007002331A1 (es) * | 2006-08-10 | 2008-04-18 | Cipla Ltd | Composicion oral solida que comprede uno o mas farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, en relacion aproximadamente 1:1 hasta 1:6; proceso de elaboracion; y uso para el tratamiento del vih. |
| WO2008079909A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
| PE20121126A1 (es) * | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| EP1997479A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-03 | Helm AG | Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration |
| US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2009052391A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
| US7794750B2 (en) * | 2008-06-20 | 2010-09-14 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| US20100099696A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Anthony Edward Soscia | Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent |
| KR20100073454A (ko) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | 국립암센터 | 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
| JPWO2011152297A1 (ja) * | 2010-05-31 | 2013-08-01 | アステラス製薬株式会社 | トリアゾール化合物の固体分散体 |
| RU2013139701A (ru) | 2011-02-17 | 2015-03-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ контролируемой кристаллизации активного фармацевтического ингредиента из состояния переохлажденной жидкости экструзией горячего распада |
| EP2744803A2 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
| WO2013037396A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Bioneer A/S | Solution of polymer in api for a solid dosage form |
| JP6140168B2 (ja) | 2011-09-27 | 2017-05-31 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体 |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| EP2649989B1 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
| JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
| CN104918608A (zh) | 2012-11-19 | 2015-09-16 | 雷迪博士实验室有限公司 | Cetp抑制剂的药物组合物 |
| CN105007899A (zh) * | 2012-12-20 | 2015-10-28 | 卡希夫制药有限责任公司 | 用于提高生物利用度的口腔崩解片制剂 |
| EP2948141A1 (en) | 2013-01-22 | 2015-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical composition with improved bioavailability |
| US20160213575A1 (en) * | 2013-09-11 | 2016-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast |
| PT107846B (pt) * | 2014-08-01 | 2019-03-22 | Hovione Farm S A | Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada |
| MX2017015322A (es) * | 2015-05-29 | 2018-03-28 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composicion farmaceutica oral de isotretinoin. |
| JP7328151B2 (ja) | 2017-04-28 | 2023-08-16 | シージェン インコーポレイテッド | Ｈｅｒ２陽性がんの処置 |
| KR102082775B1 (ko) * | 2017-05-02 | 2020-02-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 |
| RU2725879C2 (ru) * | 2018-07-26 | 2020-07-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Интерполимерный носитель для пероральных систем контролируемой доставки активных фармацевтических ингредиентов |
| JP2022509965A (ja) | 2018-12-03 | 2022-01-25 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ |
| AU2021210974A1 (en) | 2020-01-24 | 2022-09-22 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
| CA3168680A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
| US20230118965A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-04-20 | Dexerials Corporation | Method for manufacturing image display device |
| CA3181361A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Nanocopoeia, Llc | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
| US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118816A (en) * | 1975-04-08 | 1976-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | A process for stabilizing non-crystalloidal solid |
| US4344934A (en) * | 1978-11-20 | 1982-08-17 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability |
| AU6569886A (en) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Amorphous benzimidazole anthelminitics |
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| JP2528706B2 (ja) † | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| USRE36736E (en) | 1989-02-06 | 2000-06-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| JPH0729926B2 (ja) † | 1989-07-25 | 1995-04-05 | 大塚製薬株式会社 | 易吸収性製剤用組成物 |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| ES2111065T5 (es) † | 1991-04-16 | 2005-06-16 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Procedimiento para producir una dispersion solida. |
| US5281420A (en) | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| TW493991B (en) | 1995-05-08 | 2002-07-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same |
| GB9511220D0 (en) † | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
| PT784974E (pt) * | 1995-07-26 | 2003-09-30 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Preparacao de derivados de xantina numa dispersao solida |
| WO1997008950A1 (en) † | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH09208459A (ja) * | 1996-02-07 | 1997-08-12 | Eisai Co Ltd | 溶解性を改良した製剤 |
| PL189698B1 (pl) | 1996-03-12 | 2005-09-30 | Pg Txl Co | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania |
| DE69730241T2 (de) * | 1996-06-28 | 2005-08-11 | Schering Corp. | Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit |
| PE91598A1 (es) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| US6229011B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| ATE243693T1 (de) | 1998-03-17 | 2003-07-15 | Hoffmann La Roche | Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation |
-
1999
- 1999-09-07 US US09/391,060 patent/US6350786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 SI SI9930573T patent/SI0988863T2/sl unknown
- 1999-09-13 ES ES99117908T patent/ES2218918T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 EP EP99117908A patent/EP0988863B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 DK DK99117908T patent/DK0988863T4/da active
- 1999-09-13 DE DE69916733T patent/DE69916733T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 PT PT99117908T patent/PT988863E/pt unknown
- 1999-09-13 AT AT99117908T patent/ATE265232T1/de active
- 1999-09-16 IL IL13195799A patent/IL131957A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CZ CZ0330499A patent/CZ300215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 SG SG9904570A patent/SG97131A1/en unknown
- 1999-09-17 NZ NZ337884A patent/NZ337884A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 PE PE1999000947A patent/PE20001049A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CO CO99059117A patent/CO5140077A1/es unknown
- 1999-09-20 CA CA2282906A patent/CA2282906C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 HR HR990287 patent/HRP990287B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU9903189A patent/HU228341B1/hu unknown
- 1999-09-20 MY MYPI99004065A patent/MY124377A/en unknown
- 1999-09-20 AU AU48807/99A patent/AU770745B2/en not_active Expired
- 1999-09-20 ID IDP990878D patent/ID24034A/id unknown
- 1999-09-20 AR ARP990104725A patent/AR022096A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 TW TW088116184A patent/TWI234465B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 NO NO19994583A patent/NO326928B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 RU RU99120377/15A patent/RU2240827C2/ru active
- 1999-09-21 RS YUP-473/99A patent/RS50193B/sr unknown
- 1999-09-21 JP JP11267142A patent/JP2000095708A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-21 CN CNB991194063A patent/CN1201821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-21 TR TR1999/02324A patent/TR199902324A3/tr unknown
- 1999-09-21 BR BR9904283-5A patent/BR9904283A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-21 MA MA25778A patent/MA26692A1/fr unknown
- 1999-09-22 PL PL335592A patent/PL202757B1/pl unknown
- 1999-09-22 KR KR1019990041130A patent/KR100362019B1/ko active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-19 HK HK00105891A patent/HK1026632A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-06 JP JP2007150911A patent/JP2007224048A/ja active Pending
-
2011
- 2011-04-13 AR ARP110101253A patent/AR080892A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-18 JP JP2012230446A patent/JP6253135B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-07-16 JP JP2015141952A patent/JP2015187170A/ja active Pending
-
2016
- 2016-08-31 JP JP2016169245A patent/JP6534979B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007153905A (ja) * | 1999-12-16 | 2007-06-21 | F Hoffmann La Roche Ag | 細胞増殖阻害のための置換型ビスインドールイルマレイミド |
| JP2008056670A (ja) * | 2000-10-03 | 2008-03-13 | F Hoffmann La Roche Ag | 細胞周期阻害物質の非晶質形態 |
| JP2012136534A (ja) * | 2000-10-03 | 2012-07-19 | F Hoffmann La Roche Ag | 細胞周期阻害物質の非晶質形態 |
| JP2007509870A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 固形活性成分配合物 |
| JP5209876B2 (ja) * | 2004-12-28 | 2013-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 速崩壊性錠剤及びその製造方法 |
| JP2010505901A (ja) * | 2006-10-13 | 2010-02-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた化合物を含む医薬固形製剤の剤形 |
| US9487515B2 (en) | 2006-11-22 | 2016-11-08 | Plexxikon Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| US9169250B2 (en) | 2006-11-22 | 2015-10-27 | Plexxikon Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| JPWO2008081829A1 (ja) * | 2006-12-27 | 2010-04-30 | アステラス製薬株式会社 | 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ |
| WO2008081829A1 (ja) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Astellas Pharma Inc. | 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ |
| JP2010526848A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 難溶性薬物用の医薬組成物 |
| US9447089B2 (en) | 2009-04-03 | 2016-09-20 | Plexxikon Inc. | Compositions and uses thereof |
| JP2012522791A (ja) * | 2009-04-03 | 2012-09-27 | エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト | 組成物及びその使用 |
| US9663517B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-05-30 | Plexxikon Inc. | Compositions and uses thereof |
| US9096593B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-08-04 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| JP2013510813A (ja) * | 2009-11-11 | 2013-03-28 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド組成物とその用途 |
| US11337976B2 (en) | 2011-02-07 | 2022-05-24 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US8865735B2 (en) | 2011-02-21 | 2014-10-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Solid forms of a pharmaceutically active substance |
| JP2016027062A (ja) * | 2011-10-14 | 2016-02-18 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 固体分散体 |
| US9457093B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-10-04 | Array Biopharma Inc. | Solid dispersions of a ERB2 (HER2) inhibitor |
| JP2014528484A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-10-27 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 固体分散体 |
| JP2017141302A (ja) * | 2012-03-23 | 2017-08-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 脳癌の治療 |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| US9695169B2 (en) | 2012-05-31 | 2017-07-04 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| US9555026B2 (en) | 2013-02-06 | 2017-01-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid dispersion comprising amorphous cilostazol |
| KR20150115859A (ko) | 2013-02-06 | 2015-10-14 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 비정질 실로스타졸을 함유하는 고체 분산체 |
| JP2016539953A (ja) * | 2013-12-05 | 2016-12-22 | アルライズ バイオシステムズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 経口投与用製剤の製造方法 |
| US10889586B2 (en) | 2016-12-13 | 2021-01-12 | Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. | Multi-kinase inhibitor compound, and crystal form and use thereof |
| US11718620B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-08-08 | Transthera Sciences (Nanjing), Inc. | Method for treating a cancer mediated by abnormality of multi-kinases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6534979B2 (ja) | 低溶解性化合物の安定な複合体 | |
| Ho et al. | The preparation and characterization of solid dispersions on pellets using a fluidized-bed system | |
| CN101171000A (zh) | 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 | |
| JP2003508492A (ja) | 非晶質シクロスポリンを含んで成るナノ粒状組成物並びに当該組成物の製造方法及び使用方法 | |
| KR20160093611A (ko) | 경구 투여를 위한 약물 제제의 제조 방법 | |
| JPS63165318A (ja) | 光の影響に対して安定化したニフェディピン濃縮物及びその製造方法 | |
| JP2004518709A (ja) | 新規放出修飾製剤 | |
| WO2001089574A1 (en) | Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof | |
| US20240207239A1 (en) | Composition and preparation method therefor | |
| JP5758899B2 (ja) | 活性物質を含有するコーティングにより被覆されたペレット | |
| Tripathy et al. | Solid dispersion: A technology for improving aqueous solubility of drug | |
| JP2005515224A (ja) | テンプレート乳剤からの薬剤ナノ粒子 | |
| MXPA04008137A (es) | Preparaciones de liberacion sostenida y procedimiento para producir las mismas. | |
| JP5841609B2 (ja) | Ｈｃｖ感染症を処置するための医薬組成物 | |
| CN111511365A (zh) | 改进的药物制剂 | |
| EP2953615A1 (en) | Solid dispersion comprising amorphous cilostazol | |
| MXPA99008648A (en) | Stable compounds of low solub compounds | |
| Elsebay et al. | Nanosuspension: A Formulation Technology for Tackling the Poor Aqueous Solubility and Bioavailability of Poorly Soluble Drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20031202 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040302 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040305 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040601 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040601 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070206 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070507 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20070718 |