DE10296849T5 - Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffes - Google Patents

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Francis Sean Moolman
Heidi Rolfes
Thilo Lothar Van Der Merve
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Abstract

Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffs in einen Mischpolymerisat-Komplex zur Herstellung eines eingekapselten Produkts in partikulärer Form, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Schritte umfasst:
Bilden eines Gemischs aus einem überkritischen Fluid, einem Mischpolymerisat-Komplex und einem Wirkstoff;
Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt; Trennen des eingekapselten Produkts von dem überkritischen Fluid; und
gegebenenfalls Unterwerfen des Produkts zu einer Größenreduktion, um Teilchen zu erhalten, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffs in einem Mischpolymerisat-Komplex, um ein eingekapseltes Produkt in partikulärer Form herzustellen. Sie betrifft ebenfalls ein derartiges Produkt, wenn es durch das Verfahren hergestellt ist.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffs in einen Mischpolymerisat-Komplex zur Herstellung eines eingekapselten Produkts in partikulärer Form bereitgestellt, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
    Bilden eines Gemischs aus einem überkritischen Fluid, einem Mischpolymerisat-Komplex und einem Wirkstoff;
    Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt; Trennen des eingekapselten Produkts von dem überkritischen Fluid; und
    gegebenenfalls Unterwerfen des Produkts zu einer Größenreduktion, um Teilchen zu erhalten, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  • Das Bilden des Gemischs kann den Schritt Lösen eines vorher hergestellten Mischpolymerisat-Komplexes in dem überkritischen Fluid umfassen, sodass das Gemisch eine Lösung aus dem Mischpolymerisat-Komplex als Gelöstes in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel umfasst.
  • Statt dessen kann das Bilden des Gemischs die Schritte umfassen Lösen jedes wenigstens zweier komplementärer Polymere, die fähig sind, in Lösung in einem überkritischem Fluid zur Bildung eines Mischpolymerisat-Komplexes miteinander wechselzuwirken, in dem überkritischen Fluid, um eine Lösung zu bilden, in der sie Gelöste sind und die überkritische Lösung ein Lösungsmittel ist, und Veranlassen oder Gestatten, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid zu bilden. In dem Fall, in dem die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um einen Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, der in dem überkritischen Fluid löslich ist, kann das Bilden des Gemischs die Schritte umfassen Lösen jedes der komplementären Polymere in dem überkritischen Fluid, um eine Lösung zu bilden, in der die komplementären Polymere jeweils Gelöste in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel bilden, Veranlassen oder Gestatten, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, wobei sie wirken, um den Mischpolymerisat-Komplex als Gelöstes zu bilden, das in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel gelöst ist. Statt dessen kann, wenn die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um einen Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, der in dem überkritischen Fluid unlöslich ist, das Bilden des Gemischs die Schritte umfassen getrenntes Lösen jedes der komplementären Polymere in dem überkritischen Fluid, um getrennte Lösungen zu bilden, in denen die komplementären Polymere jeweils Gelöste in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel bilden, und Vermischen der getrennten Lösungen, um zu veranlassen oder zu gestatten, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, wobei die Bildung des Mischpolymerisat-Komplexes zur Präzipitation davon in dem überkritischen Fluid führt. In jedem Fall kann das Bilden des Gemischs den Schritt Beimischen eines Lösungsvermittlers in das Gemisch umfassen, wobei der Lösungsvermittler wirkt, um das Lösen wenigstens eines Elements der Gruppe, bestehend aus den komplementären Polymeren und dem Mischpolymerisat-Komplex, in dem überkritischen Fluid zu fördern. Beispiele derartiger Lösungsvermittler sind Schleppmittel wie beispielsweise Lösungsmittel mit niedrigem Molekulargewicht, zum Beispiel Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht, mit Molekulargewichten unter 100 g/mol, die in dem überkritischen Fluid leicht löslich sind und eine Lösung der komplementären Polymere und/oder des Mischpolymerisat-Komplexes darin unterstützen. Zudem kann das Bilden des Gemischs das Dispergieren des Wirkstoffs als eine Suspension aus Teilchen in dem überkritischen Fluid umfassen, wobei das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex die Teilchen des Wirkstoff einkapselt, durch Veranlassen oder Gestatten stattfindet, dass der Mischpolymerisat-Komplex aus dem überkritischen Fluid auf der Oberfläche der Teilchen ausfällt.
  • Wenn der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid löslich ist und darin nach Bildung davon gelöst bleibt, kann das Bilden des Gemischs aus dem Mischpolymerisat-Komplex, dem überkritischen Fluid und dem Wirkstoff das Lösen jedes wenigstens zweier komplementärer Polymere, die fähig sind, miteinander in Lösung wechselzuwirken, um einen Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, gleichzeitig in dem gleichen überkritischen Fluid oder getrennt zur Bildung getrennter komplementärer Polymer-Lösungen, und Vermischen der getrennten Lösungen umfassen, um den komplementären Polymeren darin zu gestatten, wechselzuwirken, um den Polymerkomplex in Lösung in dem überkritischen Fluid zu bilden. Der Wirkstoff kann in wenigstens einer der komplementären Lösungen dispergiert werden, bevor das zugeordnete Polymer darin gelöst wird. Statt dessen oder zusätzlich kann der Wirkstoff in einer der komplementären Polymer-Lösungen nach Bildung der Lösung durch Lösen ihres Polymers in ihrem überkritischen Fluid dispergiert werden. Eine weitere Möglichkeit ist, dass, statt dessen oder zusätzlich der Wirkstoff in der Mischpolymerisat-Komplex-Lösung dispergiert werden kann, nachdem die Mischung irgendwelcher komplementärer Polymer-Lösungen statt gefunden hat und nachdem die komplementären Polymere wechselgewirkt haben, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, aber vor der Präzipitation des Mischpolymerisat-Komplexes. In Fällen, in denen die Löslichkeit des Mischpolymerisat-Komplexes gering ist und der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid bei hohen Konzentrationen über seiner Sättigungskonzentration gebildet wird, kann ihm gestattet werden, spontan auf Teilchen des Wirkstoffs auszufallen, sobald der Mischpolymerisat-Komplex gebildet wird.
  • Wenn der Mischpolymerisat-Komplex vorher hergestellt wird, kann er zum Beispiel hergestellt werden, wie in dem US Patent 6,221,399 der Anmelderin beschrieben, gefolgt von Lösen des Mischpolymerisat-Komplexes als ein Gelöstes in dem überkritischen Fluid. In diesem Fall kann der Wirkstoff in dem überkritischen Fluid dispergiert werden, bevor der Mischpolymerisat-Komplex darin gelöst wird und/oder der Wirkstoff kann in der Lösung dispergiert werden, nachdem der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid gelöst wurde.
  • Das Veranlassen des Mischpolymerisat-Komplexes, aus der Lösung auf dem Wirkstoff auszufallen kann irgendein geeignetes Verfahren sein. Der Druck des überkritischen Fluids kann folglich geändert werden, um die Präzipitation zu veranlassen. Genauso kann die Temperatur des Lösungsmittels geändert werden, um die Präzipitation zu veranlassen, und, wenn gewünscht, können sowohl Druck als auch Temperatur geändert werden, um die Präzipitation zu veranlassen. Statt dessen oder zusätzlich kann eine Nichtlösungsmittelkomponente, die die Präzipitation veranlasst, zu der Lösung gegeben werden. Eine weitere Möglichkeit ist, dass die Lösung aus Mischpolymerisat-Komplex mit dem Wirkstoff, der darin dispergiert ist, durch Gestatten konzentriert werden kann, dass das Lösungsmittel verdampft, z. B., durch Zerstäuben der Lösung, zum Beispiel auf die Weise von Sprühtrocknung, um ein eingekapseltes Produkt herzustellen. Wenn der Wirkstoff ein poröser partikulärer Feststoff ist, kann das Verfahren das Ausfällen des Mischpolymerisat-Komplexes auf sowohl den Außenoberflächen der Wirkstoffteilchen als auch auf den Innenoberflächen ihrer porösen Innenräume einschließen.
  • Wie vorstehend gezeigt, kann die Bildung der Lösung oder Lösungen die Verwendung eines geeigneten Lösungsvermittlers einschließen, um die Lösung eines oder mehrerer komplementärer Polymere und/oder des Mischpolymerisat-Komplexes in dem überkritischen Fluid-Lösungsmittel zu fördern. In diesem Zusammenhang kann das überkritische Fluid-Lösungsmittel eine einzige Substanz sein oder kann ein Gemisch aus einer Vielzahl von Substanzen sein, d. h. ein Gemisch aus zwei oder mehreren verschiedenen molekularen Arten, und das Verfahren kann die Verwendung von mehr als eines derartigen Lösungsvermittlers umfassen.
  • Die Mischpolymerisat-Komplexe der vorliegenden Erfindung können durch Wechselwirkung, durch Mischpolymerisat-Komplexierung, zwischen zwei oder mehreren Polymeren durch Wasserstoffbrückenbindung, durch Ionenkräfte, durch van der Waal's Kräfte, durch hydrophobe Wechselwirkungen und/oder elektrostatische Kräfte gebildet werden, wie in dem vorstehend erwähnten US Patent 6,221,399 der Anmelderin vollständiger beschrieben ist.
  • Das Bilden des Gemischs kann in einer anderen Ausführungsform der Erfindung den Schritt Lösen des Wirkstoffs als Gelöstes in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel umfassen, um eine Lösung des Wirkstoffs in dem überkritischen Fluid zu bilden, wobei das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt, das Zerstäuben des Gemischs in einer Atmosphäre mit einer Temperatur und einem Druck umfasst, sodass das überkritische Fluid-Lösungsmittel verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der Teilchen umfasst, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  • In diesem Zusammenhang hat das Wort Verdampfen natürlich nicht seine gebräuchliche Bedeutung des Verlassens des flüssigen Zustands und Eintretens in den Gaszustand, sondern bedeutet, statt dessen, dass es den überkritischen Zustand verlässt und in einen unterkritischen Zustand eintritt, in dem entweder die Temperatur unter der kritischen Temperatur ist oder der Druck unter dem kritischen Druck ist oder beides.
  • Eine weitere Möglichkeit ist, dass das Bilden des Gemischs den Schritt Lösen des überkritischen Fluids in dem Mischpolymerisat-Komplex umfassen kann, um den Mischpolymerisat-Komplex zu verflüssigen oder weichzumachen. In diesem Fall kann das Bilden des Gemischs die Schritte umfassen Vermischen wenigstens zweier komplementärer Polymere, die fähig sind, miteinander wechselzuwirken, wenn vermischt und in verflüssigter oder weichgemachter Form, um eine Mischung zu erhalten, die die Polymere umfasst, Lösen des überkritischen Fluids in den Polymeren und Veranlassen oder Gestatten, dass die Polymere in vermischter, verflüssigter oder weichgemachter Form miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden. Die Vermischung der Polymere kann stattfinden, um eine Teilchenmischung zu bilden, die Polymer-Teilchen mit einer Teilchengröße von höchstens 1000 μm, bevorzugt höchstens 500 μm und noch bevorzugter höchstens 300 μm umfasst, wonach das überkritische Fluid in den Polymer-Teilchen gelöst wird. Statt dessen kann das überkritische Fluid in den komplementären Polymeren in Teilchenform getrennt gelöst werden, die Teilchen mit einer Teilchengröße von höchstens 1000 μm, bevorzugt höchstens 500 μm und noch bevorzugter höchstens 300 μm umfasst, wonach die Polymere in verflüssigter oder weichgemachter Form vermischt werden, um die Mischung zu bilden. Das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt, kann Zerstäuben des Gemischs in einer Atmosphäre mit einer Temperatur und einem Druck umfassen, sodass das überkritische Fluid verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der Teilchen umfasst, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist. In diesem Fall kann das Lösen des überkritischen Fluids in dem Mischpolymerisat-Komplex zum Verflüssigen oder Weichmachen des Mischpolymerisat-Komplexes den Schritt umfassen Dispergieren eines Viskositätsreduzierenden Mittels in dem Mischpolymerisat-Komplex, um die Viskosität des Mischpolymerisat-Komplexes zur Förderung der Zerstäubung zu reduzieren. Deshalb kann, zum Beispiel, Poly(ethylenglycol) als ein Viskositäts-reduzierendes Mittel zur Reduzierung der Viskosität des verflüssigten oder weichgemachten Mischpolymerisat-Komplexes gelöst werden. Statt dessen kann das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt, Gestatten, dass das überkritische Fluid verdampft, um einen festen Rückstand zu hinterlassen, der den Wirkstoff umfasst, der in dem Mischpolymerisat-Komplex dispergiert ist, und Unterwerfen des Rückstands zu einer Größenreduktion zur Erhaltung von Teilchen umfassen, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  • Im allgemeinen kann das Bilden des Gemischs den Schritt Beimischen eines polymeren Tensids in das Gemisch, zum Beispiel eines sogenannten Poloxamers oder Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid)-Triblock-Copolymere umfassen, um die Wechselwirkung zwischen den komplementären Polymeren zu verbessern und/oder um die Löslichkeit des überkritischen Fluids in den komplementären Polymeren und in dem Mischpolymerisat-Komplex zu verbessern. Ein derartige polymeres Tensid ist im allgemeinen durch das überkritische Fluid verflüssigbar und unterstützt das überkritische Fluid, die komplementären Polymere und den Mischpolymerisat-Komplex zu verflüssigen. Wenn das Tensid jedoch in dem überkritischen Fluid löslich ist, verbessert es die Lösung der komplementären Polymere und des Mischpolymerisat-Komplexes in dem überkritischen Fluid eher als die Verflüssigung davon durch das überkritische Fluid.
  • Es sollte klar sein, dass das Einkapselungsverfahren der vorliegenden Erfindung insbesondere, wenn der Mischpolymerisat-Komplex, der den Wirkstoff in das Einkapselungsprodukt einkapselt, unlöslich und weder verflüssigbar noch weichmachbar in dem überkritischen Fluid ist, in dem die komplementären Polymere wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, mehr als einmal durchgeführt werden kann, wobei die zweite und jede anschließende Einkapselung auf einem Wirkstoff durchgeführt wird, der in dem eingekapselten Produkt der vorherigen Einkapselung enthalten ist.
  • Mit anderen Worten, wenn gewünscht, kann das Einkapselungsverfahren der vorliegenden Erfindung mehr als einmal wiederholt werden, wobei die zweite und jede anschließende Einkapselung auf einem Wirkstoff durchgeführt werden, der von dem eingekapselten Produkt der vorherigen Einkapselung bereitgestellt wird.
  • Die Polymere, die den Mischpolymerisat-Komplex durch Mischpolymerisat-Komplexierung bilden, können ausgewählt werden aus komplementären Elementen der Gruppe, bestehend aus hydrophilen Polymeren, hydrophoben Polymeren, hydrophob modifizierten, hydrophilen Polymeren und hydrophil modifizierten, hydrophoben Polymeren, wie beispielsweise Alginaten, Alkyl- und Hydroxyalkylcellulosen, Carboxymethylcellulose und ihre Salze, Carragheen, Cellulose und ihre Derivate, Gelatine, Gellan, Guar Gum, Gummiarabikum, Maleinsäure-Copolymere, Methacrylsäure-Copolymere, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Pektine, Polyacrylamide, Poly(acrylsäure) und ihre Salze, Poly(ethylenglycol), Poly(ethylenimin), Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid), Poly(methacrylsäure), Polystyrol und sulfoniertes Polystyrol, Poly(vinylacetat), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylamin), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(vinylsulfonsäure), Stärken und ihre Derivate, Styrolmaleinsäureanhydrid-Copolymere, Crotonsäure-Copolymere, Xanthan oder dergleichen und die Derivate und Copolymere davon.
  • Die verwendeten Polymere können vorbehandelt sein, zum Beispiel durch Deprotonierung oder Pre- bzw. Vorprotonierung davon oder durch chemische Modifizierung davon oder dergleichen, um den Typ und den Umfang bzw. das Ausmaß der Mischpolymerisat-Wechselwirkungen zuzuschneiden, die wirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden.
  • Die verwendeten Polymere können linear, verzweigt, sternförmig, kammförmig, vernetzt, gepfropft oder dergleichen sein.
  • Die Wirkstoffe, die in die Mischpolymerisat-Komplexe eingekapselt werden können, um die eingekapselten Produkte der Erfindung zu bilden, können lebende Organismen wie beispielsweise Bakterien, Präbiotika, Probiotika, Spermatozoen, Ova, Embryonen, Zellen, Blastocysten oder dergleichen; Vakzine; Proteine; Hormone, Enzyme; pharmazeutische Zusammensetzungen, Medikamente; Vitamine, Mineralien; Spurenelemente; Nährstoffe; Mikronährstoffe; Antioxidantien, Radikalfänger; Ultraviolett (UV) Stabilisatoren; Pigmente; organische und anorganische Substanzen; oder dergleichen einschließen. Wenn gewünscht können die Wirkstoffe vor der Einkapselung in den Mischpolymerisat-Komplex in Teilchen aus porösen inerten Feststoffen, wie beispielsweise kolloides Siliziumdioxid, Kohlenstoff oder dergleichen, absorbiert oder adsorbier werden.
  • Wie in dieser Beschreibung verwendet, ist ein überkritisches Fluid ein dichtes bzw. schweres Gas, das bei einer Temperatur über seiner kritischen Temperatur (wobei die kritische Temperatur die Temperatur ist, über der es nicht durch die Anwendung von Druck alleine verflüssigt werden kann) und bei einem Druck über seinem kritischen Druck (wobei der kritische Druck der Druck ist, der erforderlich ist, um das Gas bei seiner kritischen Temperatur zu verflüssigen) gehalten wird. Ein überkritisches Fluid-Lösungsmittel kann ein oder mehrere Elemente einschließen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenwasserstoffen, (wie beispielsweise Ethan, Ethen, Propan, Pentan, Cyclohexan oder Toluol), Dimethylether, Methanol, Ethanol, Fluorkohlenstoffe, Kohlendioxid, Distickoxid, Ammoniak oder dergleichen und Gemische davon, optional einen oder mehrere Lösungsvermittler enthalten, wird aber im allgemeinen Kohlendioxid sein.
  • Es wird aus dem Vorstehenden klar sein, dass eine Anzahl von besonderen Ausführungsformen des Verfahrens der Patenterfindung durchführbar sind. Wie vorstehend angedeutet und wenn optional Kohlendioxid (das das bevorzugte überkritische Fluid ist) als das überkritische Fluid verwendet wird, kann folglich die Situation entstehen, in der der Wirkstoff in dem überkritischen Fluid unlöslich ist, die komplementären Polymere in dem überkritischen Fluid löslich sind, und der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid unlöslich ist. In diesem Fall können die Polymere in überkritischem Kohlendioxid getrennt gelöst werden, um komplementäre Lösungen zu bilden, wonach die komplementären Lösungen miteinander gemischt werden, um ein Gemisch zu bilden und um den Polymeren zu gestatten, wechselzuwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden. Dieser Mischpolymerisat-Komplex wird aus dem überkritischen Fluid automatisch ausfallen. Vorausgesetzt, dass der Wirkstoff in fester Teilchen-Form in dem Gemisch dispergiert ist, aus dem der Mischpolymerisat-Komplex ausfällt, wird der Mischpolymerisat-Komplex auf den Teilchen ausfallen, um sie einzukapseln. Die Ausbreitung des Wirkstoffs kann in einer oder mehreren Lösungen der komplementären Lösungen vor der Mischung davon oder in der Mischung, nach der Mischung davon, aber vor der Präzipitation des Mischpolymerisat-Komplexes davon stattfinden.
  • Statt dessen können die komplementären Polymere und der Mischpolymerisat-Komplex alle in dem überkritischen Fluid löslich sein, das wieder einmal optional Kohlendioxid ist. In diesem Fall können die komplementären Lösungen nach getrenntem Lösen der Polymere in überkritischem Kohlendioxid, um die komplementären Lösungen zu bilden, innig gemischt und dann sofort zerstäubt werden unter Druck- und Temperaturbedingungen, bei denen das Kohlendioxid nicht mehr überkritisch ist, um eine Verdampfung des Kohlendioxids und Präzipitation des Mischpolymerisat-Komplexes und irgendwelcher verbleibender Mengen der komplementären Polymere zu veranlassen. In diesem Fall kann der Wirkstoff in dem überkritischen Fluid entweder löslich oder unlöslich sein und kann in eine oder mehreren der komplementären Lösungen oder in dem Gemisch der komplementären Lösungen vor der Zerstäubung gemischt werden. Wenn er in dem überkritischen Fluid löslich ist, werden Teilchen davon während der Zerstäubung ausfallen und werden von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt werden, der ausfällt. Wenn der Wirkstoff unlöslich ist, kann der Mischpolymerisat-Komplex natürlich einfach direkt auf den Teilchen davon als Antwort auf die Zerstäubung ausfallen. Sogar wenn der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid schwerlöslich ist oder wohl unlöslich ist, kann eine Zerstäubung durch eine Düse in eine Teilchensammelkammer nach schneller Mischung der komplementären Lösungen in einer Mischkammer stattfinden. Mit Zerstäubung unmittelbar nachdem die komplementären Lösungen gemischt werden ist gemeint, dass die Zerstäubung statt finden muss, bevor die Wechselwirkung zwischen den komplementären Polymeren zu einer Stufe fortgeschritten ist, in der eine Präzipitation des zerstäubten Gemischs unfähig ist, den Wirkstoff einzukapseln. Das Kohlendioxid wird in einem überkritischen Zustand gehalten, bis die Zerstäubung stattfindet, z. B., durch Erwärmen davon unter Druck, und die Zerstäubung sollte stattfinden, wie vorstehend angezeigt, während die Wechselwirkung der komplementären Polymere zur Bildung des Mischpolymerisat-Komplexes, immer noch ausreichend unvollständig ist, um zu gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex, der aus dem Zerstäubungsgemisch ausfällt, Teilchen des Wirkstoffs darin einkapselt.
  • Eine weitere Möglichkeit, wieder insbesondere bei Verwendung von Kohlendioxid als das überkritische Fluid, ist, dass der Wirkstoff in dem überkritischen Kohlendioxid unlöslich ist, während die komplementären Polymere darin unlöslich sind, aber durch Lösung des überkritischen Kohlendioxids darin verflüssigbar oder weichmachbar sind, und der Mischpolymerisat-Komplex genauso in dem überkritischen Kohlendioxid unlöslich ist, aber durch Lösung des überkritischen Kohlendioxids darin verflüssigbar oder weichmachbar ist. In diesem Fall kann eine trockene Mischung aus dem Wirkstoff und den komplementären Polymeren, alle in ausreichend fein geteilter partikulärer Form, z. B., kleiner als 1000 μm, bevorzugt kleiner als 500 μm und noch bevorzugter kleiner als 300 μm, hergestellt werden, wobei die Mischung dem überkritischen Kohlendioxid ausgesetzt wird, um die Polymere durch Lösung darin zu verflüssigen oder weichzumachen, um zu veranlassen oder zu gestatten, dass sie miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, wobei der Komplex durch darin gelöstes oder sich lösendes Kohlendioxid verflüssigt oder weichgemacht wird und/oder verbleibt, wobei die verflüssigten Polymere und der Mischpolymerisat-Komplex typischerweise Viskositäten derart aufweisen, dass der Wirkstoff in Suspension gehalten wird. Die Suspension aus Wirkstoff in verflüssigtem oder weichgemachtem Mischpolymerisat-Komplex kann dann, z. B., mittels einer Sprühdüse in eine Teilchensammelkammer in eine Atmosphäre bei einer Temperatur und einem Druck zerstäubt werden, die derart ausgewählt sind, dass das überkritische Kohlendioxid, das in dem zerstäubten Mischpolymerisat-Komplex gelöst ist, verdampft, um Teilchen des Wirkstoffs in den Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt zu hinterlassen. Wenn, statt dessen, einer oder mehrere der komplementären Polymere nicht verflüssigbar oder weichmachbar ist, aber der Mischpolymerisat-Komplex verflüssigbar oder weichmachbar ist, kann eine Variation dieses Verfahrens verwendet werden, vorausgesetzt, dass die komplementären Polymere ausreichend innig in ausreichend fein geteilter Form vermischt werden, um zur Bildung des Mischpolymerisat-Komplexes miteinander wechselzuwirken. Tatsächlich kann das Verfahren prinzipiell ebenfalls verwendet werden, auch wenn, der Wirkstoff in dem überkritischen Kohlendioxid und/oder in den komplementären Polymeren oder dem Mischpolymerisat-Komplex löslich ist, weil er ausfallen wird und in dem Mischpolymerisat-Komplex während der Zerstäubung eingekapselt werden wird. Es wird erwartet, dass Verfahren, die eine Zerstäubung von verflüssigtem oder weichgemachtem Mischpolymerisat-Komplex involvieren, den Vorteil einer effizienten Verwendung des Druckkammervolumens aufweisen, in dem das überkritische Kohlendioxid enthalten ist, wenn mit dem Wirkstoff, den komplementären Polymeren und/oder mit dem Mischpolymerisat-Komplex gemischt, weil es zu der Herstellung von zerstäubbaren Gemischen führt, die weit höhere Konzentrationen an Mischpolymerisat-Komplex und an komplementären Polymeren enthalten, wobei in einem oder mehreren von ihnen das überkritische Kohlendioxid gelöst ist, als wenn die komplementären Polymere oder der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid gelöst werden müssen. Für dieses spezielle Verfahren kann natürlich ein geeigneter partikulärer vorher hergestellter Mischpolymerisat-Komplex an Stelle des Beginnens mit den komplementären Polymeren verwendet werden, wobei der vorher hergestellte Mischpolymerisat-Komplex mit Wirkstoff, der typischerweise partikulär ist, vor, während oder nach der Verflüssigung oder Weichmachung des Mischpolymersat-Komplexes vermischt wird, ob der Wirkstoff in dem überkritischen Kohlendioxid löslich ist oder nicht.
  • Eine noch weitere Möglichkeit ist, dass eine vorstehende Mischung zu viskos ist, um zu zerstäuben, z. B., weil der gebildete Mischpolymerisat-Komplex unlöslich und nicht verflüssigbar oder weichmachbar durch das überkritische Kohlendioxid ist, wobei die komplementären Polymere jedoch unlöslich, aber verflüssigbar und weichmachbar durch das überkritische Kohlendioxid sind, und wobei der Wirkstoff entweder löslich oder unlöslich in dem überkritischen Kohlendioxid, in den Polymeren und/oder in dem Komplex ist. In diesem Fall kann nachdem die komplementären Polymere wechselgewirkt haben, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, wenn ein vorher hergestellter Mischpolymersat-Komplex nicht statt dessen verwendet wird, der verflüssigte oder weichgemachte Mischpolymerisat-Komplex, der mit dem Wirkstoff vermischt ist, den Druck und die Temperatur seiner Umgebung aufweisen, die ausreichend reduziert sind, um eine Verdampfung des überkritischen Kohlendioxids zum Hinterlassen eines festen Rückstands aus Mischpolymerisat-Komplex mit darin dispergierten Wirkstoff zu gestatten, der einer Größenreduktion unterworfen werden kann, z. B., durch Zerkleinern, um den in dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselten Wirkstoff als ein Produkt herzustellen.
  • Noch eine weitere Möglichkeit für das Verfahren ist, dass der Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid wie beispielsweise Kohlendioxid unlöslich ist, wenn die partikulären komplementären Polymere getrennt mit dem überkritischen Kohlendioxid verflüssigt oder weichgemacht werden müssen, wobei die komplementären Polymere dann gemischt und zerstäubt werden, z. B., durch Injizieren von ihnen in eine Mischkammer, die durch eine Sprühdüse zu einer Sammelkammer führt, wobei die Wechselwirkung der Polymere zur Bildung des Mischpolymerisat-Komplexes vor der Verdampfung des Kohlendioxids stattfindet. Die Zerstäubung wird dann natürlich bei einer Temperatur und einem Druck stattfinden, bei dem das Kohlendioxid nicht überkritisch ist. Während diese Ausführungsform des Verfahrens im Prinzip verwendet werden kann, ob der Wirkstoff, der in einem oder mehreren der komplementären Polymere gelöst wird, bevor oder nachdem sie verflüssigt oder weichgemacht sind, in dem überkritischen Kohlendioxid löslich oder unlöslich ist oder tatsächlich in der partikulären Form mit ihnen während der Mischung davon gemischt wird, und während diese Ausführungsform des Verfahrens verwendet werden kann, ob der Mischpolymerisat-Komplex durch das darin gelöste Kohlendioxid verflüssigbar oder weichmachbar ist oder nicht, wird erwartet, dass dieses Verfahren insbesondere nützlich ist, wenn der Wirkstoff in dem überkritischen Kohlendioxid unlöslich ist, und der Mischpolymerisat-Komplex darin unlöslich ist und nicht dadurch verflüssigbar ist.
  • In Ausführungsformen des Verfahrens können irgendwelche der Wirkstoffe, wenn ein fester Rückstand, der in dem Mischpolymerisat-Komplex dispergierten Wirkstoff enthält, zerkleinert wird, um das partikuläre Produkt zu erhalten, durch das Zerkleinern an den Teilchenoberflächen frei liegen, sodass der Wirkstoff nicht vollständig eingekapselt ist. Es wird jedoch erwartet, dass der derart freiliegende proportionale Wirkstoff im Vergleich mit dem Verhältnis an Wirkstoff in dem Produkt vernachlässigbar sein wird, der tatsächlich vollständig von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  • Was Prozessparameter betrifft, so werden diese von der Ausführungsform des vorstehenden verwendeten Verfahrens und von dem verwendeten überkritischen- Fluid und seiner kritischen Temperatur und seinem kritischen Druck abhängen und geeignete/annehmbare oder optimale Parameter werden durch Routineuntersuchungen bestimmt werden, wobei praktische und ökonomische Überlegungen berücksichtigt werden.
  • Wie vorstehend gezeigt, wird erwartet, dass Kohlendioxid aufgrund seiner geringen Kosten, Umweltakzeptanz und prompten Verfügbarkeit und aufgrund seiner akzeptablen kritischen Temperatur und kritischen Drucks das übliche überkritische Fluid der Wahl ist. Für Kohlendioxid wird erwartet, dass das Verfahren im allgemeinen bei einem Druck über 75 bar (1 bar ist 100 kPa oder 100 000 N/m2, die 1,01324 Atmosphären sind), vorzugsweise 150–500 bar und noch bevorzugter 250–400 bar, durchgeführt wird. Was die Temperatur betrifft, so wird Kohlendioxid bei einer Temperatur über die kritische Temperatur von 32°C, zum Beispiel 32–150°C, bevorzugt 32–100°C und noch bevorzugter 32–50°C, sein.
  • Insbesondere für Kohlendioxid, aber ebenso für andere überkritische Fluide, kann der Feststoffgehalt des Ausgangsgemischs, ausschließlich des überkritischen Fluids; 0,1–80 Volumen-%, vorzugsweise 10–70% und noch bevorzugter 20–60%, d. h. basierend auf Reaktorvolumen, sein. Irgendwelche verwendeten Schleppmittel können insgesamt 0,01–10 Massen-%, bevorzugt 0,1–5% und noch bevorzugter 0,5–2%, der Gesamtmasse aus dem Schleppmittel und dem überkritischen Fluid aus Kohlendioxid in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor eingefüllt wird, wobei erwartet wird, dass ähnliche Verhältnisse für andere überkritische Fluide oder Gemische davon geeignet sind. Irgendein verwendetes Viskositätsreduzierendes Mittel kann 1–90 Massen-%, bevorzugt 5–70% und noch bevorzugter 10–60% der Gesamtmasse aus dem Wirkstoff, den komplementären Polymeren oder vorher hergestellten Mischpolymerisat-Komplexen und den Viskositäts-reduzierenden Mitteln in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor eingefüllt wird. Genauso können irgendwelche verwendeten polymeren Tenside 1–90 Massen-%, bevorzugt 5–70% und noch bevorzugter 10–60% der Gesamtmasse aus dem Wirkstoff, den komplementären Polymeren oder vorher hergestellten Mischpolymerisat-Komplexen und den polymeren Tensiden in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor eingefüllt wird. Genauso können irgendwelche verwendeten Lösungsvermittler 1–90 Massen-%, bevorzugt 5–70% und noch bevorzugter 10–60% der Gesamtmasse aus den Wirkstoffen, den komplementären Polymeren oder vorher hergestellten Mischpolymerisat-Komplexen und den Löslichkeitsvermittlern in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor eingefüllt wird. Der Wirkstoffgehalt kann wiederum 0,01–60 Massen-%, bevorzugt 0,1–50% und noch bevorzugter 1–40% der Gesamtmasse aus den Wirkstoffen und den komplementären Polymeren oder vorher hergestellten Mischpolymerisat-Komplexen in dem Ausgangsgemisch betragen, das in den Reaktor eingefüllt wird.
  • Wenn zwei komplementäre Polymere verwendet werden, wird das Massenverhältnis dazwischen von der Natur oder Identität der verwendeten komplementären Polymere und von der Wechselwirkung zwischen ihnen zur Bildung des Mischpolymerisat-Komplexes abhängen, und es wird erwartet, dass dieses Massenverhältnis 0,5 : 99,5–99,5 : 0,5, üblicher 1 : 99–99 : 1 und typischerweise 10 : 99–99 : 10 ist. Mit anderen Worten (und dasselbe gilt, wenn drei oder mehrere komplementäre Polymere verwendet werden) kann jedes komplementäre Polymer wenigstens 0,5 Massen-% der Gesamtmasse aus den verwendeten komplementären Polymeren, bevorzugt wenigstens 1% und vorzugsweise wenigstens 10% ausmachen; und genauso wird jedes komplementäre Polymer höchstens 99,5% der Gesamtmasse der verwendeten komplementären Polymere, bevorzugt höchstens 99% und typischerweise höchstens 90% ausmachen.
  • Die Erfindung wird nun mittels nicht-einschränkender Darstellung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und die begleitenden schematischen Zeichnungen beschrieben, in denen:
  • 1–3, in schematischem Schnittseitenriss, einen Hochdruckreaktor während dessen Verwendung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zeigen;
  • 4–6, in ähnlichem schematischem Schnittseitenriss, eine Modifizierung des Reaktors von 1–3 ebenfalls während dessen Verwendung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zeigen;
  • 7–9, wieder in schematischem Schnittseitenriss, einen anderen Hochdruckreaktor während dessen Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen;
  • 10 Messkurven von Fourier-Transformations-Infrarotspektren, jeweils von zwei komplementären Polymeren und von einem durch Wechselwirkung dazwischen gebildeten Mischpolymerisat-Komplex zeigt, in denen der Transmissionsgrad als ein Prozentsatz relativ zum Untergrund gegen die Wellenzahl in cm-1 aufgetragen ist; und
  • 11 eine Messkurve von prozentualer Freigabe gegen die Zeit, der Freigabe eines gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in wässerigen Lösungen bei verschiedenen pH's eingekapselten Wirkstoffs zeigt.
  • In 1–3 der Zeichnungen, bezeichnet Bezugszeichen 10 im allgemeinen einen Hochdruckreaktor zur Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung. Der Reaktor 10 umfasst ein Gehäuse 12, das mit einem Verschluss 14 versehen ist. Das Gehäuse weist einen hohlen Innenraum 16 auf, der durch eine bewegliche Zwischenwand 18 in ein Paar Druckkammern 20, 22 geteilt ist, wobei jede mit einem Propellertyprührer 24 versehen ist. Die Kammern 20, 22 und das Gehäuse 12 sind im Querschnitt kreisförmig, wobei das Gehäuse 12 axial gestreckt ist, wobei die Kammern 20, 22 coaxial und horizontal zueinander ausgerichtet sind. Die Kammer 22 weist einen leicht größeren Durchmesser als den der Kammer 20 auf, und der Verschluss 14 ist ein Deckel an dem Ende der Kammer 22 fern von der Kammer 20. Die Zwischenwand 18 ist eine kreisförmige Scheibe mit einem abgeschrägten Rand, der dichtend gegen einen innenverjüngten Teil der Wand des Gehäuses 12 sitzt, wobei der verjüngte Teil die Kammern 20, 22 miteinander verbindet. Die Zwischenwand 18 ist zwischen einer geschlossenen Position (1 und 2), in der sie die Kammern 20, 22 isoliert und sie gegeneinander abdichtet, und einer offenen Position (3) axial beweglich, in der sie Kommunikation und Fluidfluss dazwischen ermöglicht. Die Kammern 20, 22 sind überkritisches Fluid aus Kohlendioxid enthaltend gezeigt. In 1 ist eine Schicht 26 aus Teilchen auf der unteren Oberfläche der Innenräume der Kammern 20, 22 unter überstehenden überkritischen Kohlendioxid bei 28 gezeigt. In 2 und 3 sind Teilchen aus den Schichten 26 in dem Kohlendioxid 28 dispergiert und suspendiert gezeigt.
  • Unter Zuwendung auf 4–6 werden die gleichen Bezugszeichen verwendet, um die gleichen Teile wie in 1–3 zu bezeichnen, wenn nicht anders spezifiziert. Der Hauptunterschied zwischen 4–6 einerseits und 1–3 andererseits ist, dass die unteren Oberflächen der Innenräume der Kammern 20, 22 in 4–6 mit Fluidauslässen 30 versehen sind, die wiederum mit jeweiligen Absperrventilen 32 versehen sind. Die Auslässe 28 führen in eine Röhre 34, die wiederum zu einer Teilchensammelkammer führt, die in dem hohlen Innenraum eines Gehäuses 36 definiert ist, in den die Röhre 34 durch Sprühdüsen 38 führt. In den Kammern 20, 22 von 3 und 4 sind keine suspendierten Teilchen gezeigt, und in 4 sind getrocknete und trocknende Teilchen in der Form eines Zerstäubungsmittels in der Kammer 36 gezeigt, die aus zerstäubtem überkritischem Kohlendioxid entstehen, das in Kammer 36 durch die Düse 38 eintritt, die aus der Röhre 34 führt.
  • In 7–9 ist ein Reaktor, im allgemeinen mit 40 bezeichnet, gezeigt, der ein gestrecktes rechtwinkeliges hohles Gehäuse 42 umfasst, das eine einzige Druckkammer 44 definiert. Die Kammer 44 ist einen Propellertyprührer 46 enthaltend gezeigt. In 7 ist eine Schicht aus Teilchen bei 48 auf einem Boden 50 der Kammer 44 gezeigt, und in 8 und 9 ist eine Schicht 52 aus verflüssigten oder weichgemachten Teilchen auf dem Boden 50 gezeigt. Die Kammer 44 ist mit einem Auslass 54 auf Bodenniveau durch eine Stirnwand 56 des Gehäuses 42 gezeigt. Der Auslass 54 führt durch ein Absperrventil 58 zu einer Sprühdüse 60, die in ein hohles Gehäuse 62 mit einem Innenraum fördert, der eine Teilchensammelkammer definiert. In 9 sind getrocknete und trocknende Teilchen in der Kammer 62 gezeigt, die aus zerstäubten verflüssigten oder weichgemachten Teilchen aus der Schicht 52 entstehen, die in die Kammer 62 durch die Düse 60 gesprüht wird.
  • In 10 sind drei Fourier-Transformations-Spektren aufgetragen, die jeweils A, B, C bezeichnet sind. Spektrum A ist für ein komplementäres Polymer, das ein Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer ist, wobei Spektrum C für ein komplementäres Polymer ist, das ein Poly(vinylpyrrolidon) ist und wobei Spektrum B für das Mischpolymerisat-Komplex-Produkt der Wechselwirkung zwischen den komplementären Polymeren ist.
  • In 11 ist eine Messkurve der Freigabe des Wirkstoffs in Frage bei einem pH von 6,8, die D bezeichnet ist, und eine Messkurve der Freigabe des Wirkstoffs in Frage bei einem pH von 1,2 gezeigt, die E bezeichnet ist.
  • Beispiel 1: Mischpolymerisat-Komplex-Bildung – Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer und Poly(vinylpyrrolidon).
  • In diesem Beispiel wurden komplementäre Polymere in der Form von 0,4 Gramm Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) ausgewogen und körperlich mit 3,6 Gramm Poly(vinylpyrrolidon) (PVP – Kollidon 12PF, BASF) vermischt. Das erhaltene Pulvermischung wurde in einen Reaktor (zum Beispiel Reaktor 40 von 7–9) platziert und die Reaktor wurde verschlossen. Der Reaktor wurde eine Minute lang mit Kohlendioxid gespült.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur bis zu 35°C erhöht, um die gewünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2000 Upm gerührt, um die komplementären Polymere zu verflüssigen und weichzumachen und Kohlendioxid darin zu lösen. Der Druck wurde dann auf Atmosphärendruck erniedrigt und das Reaktionsprodukt wurde aus dem Reaktor entfernt. Es wurde festgestellt, dass das Produkt ein monolithisches Stück aus geschäumten elastischem Mischpolymerisat-Komplex ist. Rasterelektronmikroskopmikrophotoaufnahmen des Produkts zeigten, dass es eine einzige kontinuierliche Phase umfasst.
  • FTIR (Fourier-Transformations-Infrarot)-Spektroskopiemessungen wurden auf dem Produkt-Mischpolymerisat-Komplex und auf beiden komplementären Ausgangspolymeren (PVP und PVAc-CA) durchgeführt. 10 zeigt jeweilige Spektren der komplementären Polymere (Spektren A und C) und des Produkt-Mischpolymerisat-Komplexes (Spektrum B).
  • Das PVP wies eine Carbonylabsorptionsbande bei 1654 cm-1 (Spektrum C) auf. Das PVAc-CA wies eine Acetatabsorptionsbande auf, die mit zwei Carbonylstreckmoden der freien und selbstassoziierten Carbonsäuregruppen überlappte (Zhou et al., 1998, XPS und Fti.r. Studies of Interactions in poly(carboxylic acid)/Poly(vinyl – pyridine) Complexes – Polymer 39(16): 3631–3640). Dies führte zu dem Auftreten einer breiten Absorptionsbande von 1700 bis 1800 cm-1 (Spektrum A). Diese breite Absorptionsbande verengte sich abrupt für den Produkt-Mischpolymerisat-Komplex (Spektrum B). Die PVP-Carbonyl-Absorptionsbande bei 1654 cm-1 (Spektrum C) shiftete zu 1671 cm-1 für den Produkt-Mischpolymerisat-Komplex (Spektrum B). Diese Veränderungen sind sowohl Anzeichen für Wechselwirkung zwischen der Carbonsäuregruppe des PVAc-CA und der Carbonylgruppe des PVP als auch für Mischpolymerisat-Komplexe charakteristisch, bei denen Wasserstoffbrückenbindung auftritt (Zhou et al., 1998, supra).
  • Die physikalischen Charakteristiken des Produktspolymers zeigten ebenfalls an, dass sich ein Mischpolymerisat-Komplex gebildet hatte. Erstens war das Produktpolymer elastisch und hochbelastbar, während beide der komplementären Polymere spröde waren. Zweitens zeigte das Produktpolymer, während PVP hochhygroskopisch ist, keine offensichtliche Hygroskopizität Optische Prüfung einer körperlichen Mischung aus dem PVP und PVAc-CA und dem Produkt-Mischpolymerisat-Komplex nach Aussetzens zu der Atmosphäre für 24 Stunden zeigte, dass die körperliche Mischung klar Feuchtigkeit aufgenommen hatte, während das Produkts-Polymer keine aufgenommen hatte.
  • Beispiel 2: Mischpolymerisat-Komplex-Bildung – PVAc-CA und PVP mit Poly(ethylenglycol) als Viskositätmodifikator
  • In diesem Beispiel wurde Beispiel 1 mit der Ausnahme wiederholt, dass 1,8 Gramm Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) ausgewogen wurden und körperlich mit 16,2 Gramm Poly(vinylpyrrolidon) (PVP, Kollidon 12PF, BASF) und mit 2 Gramm Poly(ethylenglycol) (PEG 1000, Merck) als Viskositätsmodifikator vermischt wurden. Die erhaltene Pulvermischung wurde in den Reaktor (siehe 40 in 7–9) platziert und der Reaktor wurde verschlossen. Der Reaktor wurde eine Minute lang mit Kohlendioxid gespült.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur bis zu 35°C erhöht, um die gewünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2000 Upm gerührt. Der Druck wurde dann auf Atmosphärendruck erniedrigt und der Reaktor wurde geöffnet. Es wurde festgestellt, dass ein Mischpolymerisat-Komplex in dem Reaktor gebildet wurde. Es wurde festgestellt, dass die Viskosität des Komplexes niedriger war als die des Komplexes, der ohne PEG gebildet wurde (siehe Beispiel 1), wie durch die Schaumstruktur und Schaumverteilung in der Reaktionskammer 44 des Reaktors angezeigt. Der Schaum bestand aus einer einzigen kontinuierlichen Phase, die eine gute Mischbarkeit zwischen dem PEG, PVP und PVAc-CA anzeigt.
  • Wenn der Mischpolymerisat-Komplex durch eine Düse (siehe 60 in 7–9) bei 275 bar zerstäubt wurde, wurden Teilchen gebildet, von denen eine Film-bildende Tendenz des Komplexes klar erkennbar war, weil Strukturen durch schnelles Entweichen des Kohlendioxids aus Lösung in dem Komplex gebildet wurden.
  • Beispiel 3: Mischpolymerisat-Komplex-Bildung – PVP-PVAc-CA und Poly(vinylpyrrolidon)-Poly(vinylacetat) Copolymer
  • In diesem Beispiel wurden Beispiele 1 und 2 mit der Ausnahme wiederholt, dass 0,4 Gramm Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) ausgewogen wurden und körperlich mit 3,6 Gramm Poly(vinylpyrrolidon)-Poly(vinylacetat) Copolymer (PVP-PVAc-PVP-VA S630, ISP) vermischt wurden. Die Mischung wurde in den Reaktor platziert und der Reaktor wurde verschlossen. Der Reaktor wurde eine Minute lang mit Kohlendioxid gespült.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur bis zu 35°C erhöht, um die gewünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2000 Upm gerührt. Der Druck wurde dann auf Atmosphärendruck erniedrigt und der Reaktor wurde geöffnet. Es wurde festgestellt, dass ein Mischpolymerisat-Komplex in dem Reaktor gebildet wurde.
  • Beispiel 4: Mischpolymerisat-Komplex-Bildung Bildung – PVAc-CA und Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid) – Poly(ethylenoxid) Triblockcopolymer
  • In diesem Beispiel wurden die Verfahren der Beispiele 1–3 mit der Ausnahme wiederholt, dass 0,4 Gramm Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) ausgewogen wurden und körperlich mit 3,6 Gramm Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid) Triblockcopolymer (PEO-PPO-PEO – Pluronic PE6800, BASF) vermischt wurden. Die erhaltene Pulvermischung wurde in den Reaktor platziert und der Reaktor wurde verschlossen. Der Reaktor wurde eine Minute lang mit Kohlendioxid gespült.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur bis zu 35°C erhöht, um die gewünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2000 Upm gerührt. Der Druck wurde dann auf Atmosphärendruck erniedrigt und der Reaktor wurde geöffnet. Es wurde festgestellt, dass ein Mischpolymerisat-Komplex in dem Reaktor gebildet wurde.
  • Beispiel 5: Einkapselung eines unlöslichen Medikaments (Indomethacin)
  • In diesem Beispiel wurden die folgenden Pulverbestandteile körperlich vermischt:
    Figure 00190001
  • Es wurde eine Pulvermischung mit einer maximalen Teilchengröße von 500 μm erhalten, wobei die Pulvermischung in den Reaktor (siehe 40 in 7–9) platziert wurde und der Reaktor verschlossen wurde. Der Reaktor wurde eine Minute lang mit Kohlendioxid gespült.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur bis zu 35°C erhöht, um die gewünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2000 Upm gerührt. Der Druck wurde dann auf Atmosphärendruck erniedrigt und der Reaktor wurde geöffnet.
  • Es wurde festgestellt, dass ein Mischpolymerisat-Komplex in dem Reaktor gebildet wurde, der darin dispergierte Teilchen des Indomethacins enthielt. Er wurde aus dem Reaktor entfernt. Der Komplex wurde dann in einer Kaffeemühle 5 Minuten lang zerkleinert, um die Teilchengröße auf höchstens etwa 50 μm zu reduzieren. 2 Massen-% partikuläres Magnesiumstearat mit Arzneimittelqualität (FACI, Petrow) wurden dem zerkleinerten Komplex als ein Bindemittel beigemengt. Das Gemisch wurde dann genauso weitere 2 Minuten lang zerkleinert, um eine gleichmäßige Dispersion des Bindemittels ähnlicher Teilchengröße in dem Komplex zu erreichen.
  • 6 mm Tabletten wurden dann aus dem Komplex/Bindemittel-Gemisch unter Verwendung einer Manestytyp F3 Tablettenpresse gepresst. Die Tabletten wurden für Lösungstests in einer Hanson SR-8 Lösungsteststation verwendet. Die Lösungstests wurden bei 37°C und mit einer Rührergeschwindigkeit von 75 Upm durchgeführt.
  • Die Bestimmung der Indomethacinfreigaberate wurde unter Verwendung von UV Spektrophotometrie durchgeführt. 11 zeigt Ergebnisse von Lösungstests, die jeweils bei einem pH von 6,8 und bei einem pH von 1,2 durchgeführt wurden. Die Ergebnisse sind zusammengesetzte (durchschnittliche) Ergebnisse aus acht Experimenten.
  • 11 zeigt eine gesteuerte Freigabe des eingekapselten Indomethacin-Medikaments aus den hergestellten Tabletten. Eine gesteuerte Freigabe des Medikaments wurde bei einem pH von 6,8 erreicht, während fast kein Medikament bei einem pH von 1,2 freigegeben wurde.
  • Beispiel 6: Bildung eines Mischpolymerisat-Komplexes vor Verflüssigung
  • In diesem Beispiel wurden 10 Gramm Poly(vinylacetat)-Crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) ausgewogen und in 90 Gramm Ethanol gelöst, das auf 50°C erwärmt war. Dann wurden 10 Gramm Poly(vinylpyrrolidon) (PVP-Kollidon 12PF, BASF) in 90 Gramm Ethanol gelöst. Die zwei Polymerlösungen in Ethanol wurden dann miteinander gemischt. Das Ethanol wurde dann aus dem Gemisch durch Erwärmen in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von etwa 60°C und bei einem reduzierten absoluten Druck von etwa 10 kPa verdampft, um einen festen Mischpolymerisat-Komplex-Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde dann in einer Kaffeemühle 5 Minuten lang zerkleinert, um seine Teilchengröße auf höchstens 50 μm zu reduzieren.
  • Dann wurden 8 Gramm des so erhaltenen zerkleinerten Komplexes mit 2 Gramm Indomethacin körperlich vermischt und weiter verarbeitet, wie in Beispiel 5 beschrieben. Ein ähnliches Produkt zu dem von Beispiel 5 wurde erhalten.
  • Beispiel 7: Zugabe eines polymeren Tensids zur Verbesserung der Verflüssigung
  • Die folgenden Bestandteile wurden körperlich vermischt:
    Figure 00210001
  • Die Vermischung wurde verrichtet, um eine Pulvermischung mit einer maximalen Teilchengröße von 500 μm herzustellen, wobei die Pulvermischung in den Reaktor (40 in 7–9) platziert wurde und der Reaktor verschlossen wurde. Der Reaktor wurde eine Minute lang mit Kohlendioxid gespült.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von Atmosphärendruck bis zu einem Druck von 275 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur bis zu 35°C erhöht, um die gewünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Die Mischung wurde von dem Rührer bei 2000 Upm gerührt, um eine Verflüssigung der Mischung zu erreichen.
  • Die verflüssigte Mischung wurde bei einem Druck von 275 bar durch eine 0,13 mm Öffnung in einer Sprühdüse in eine Sammelkammer zerstäubt. Ein trockenes partikuläres Produkt, das aus einer homogenen Mischung aus dem Mischpolymerisat-Komplex und dem polymeren Tensid bestand, wurde erhalten.
  • Die vollständigen Namen und Adressen der Zulieferer der in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien sind wie folgt:
    Figure 00220001
    Figure 00230001
  • Zusammenfassung
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffs in einen Mischpolymerisat-Komplex bereit, um ein eingekapseltes Produkt in partikulärer Form herzustellen. Das Verfahren umfasst das Bilden eines Gemischs aus einem überkritischen Fluid, einem Mischpolymerisat-Komplex und einem Wirkstoff und dann das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt. Das eingekapselte Produkt wird dann von dem überkritischen Fluid getrennt, und gegebenenfalls wird das Produkt einer Größenreduktion unterworfen, um Teilchen zu erhalten, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.

Claims (16)

  1. Verfahren zur Einkapselung eines Wirkstoffs in einen Mischpolymerisat-Komplex zur Herstellung eines eingekapselten Produkts in partikulärer Form, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Schritte umfasst: Bilden eines Gemischs aus einem überkritischen Fluid, einem Mischpolymerisat-Komplex und einem Wirkstoff; Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt; Trennen des eingekapselten Produkts von dem überkritischen Fluid; und gegebenenfalls Unterwerfen des Produkts zu einer Größenreduktion, um Teilchen zu erhalten, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs den Schritt umfasst Lösen eines vorher hergestellten Mischpolymerisat-Komplexes in dem überkritischen Fluid, sodass das Gemisch eine Lösung des Mischpolymerisat-Komplexes als Gelöstes in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel umfasst.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs die Schritte umfasst Lösen jedes wenigstens zweier komplementärer Polymere, die fähig sind; in Lösung in einem überkritischen Fluid zur Bildung eines Mischpolymerisat-Komplexes miteinander wechselzuwirken, in dem überkritischen Fluid, um eine Lösung zu bilden, in der sie Gelöste sind und die überkritische Lösung ein Lösungsmittel ist, und Veranlassen oder Gestatten, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex in dem überkritischen Fluid zu bilden.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um einen Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, der in dem überkritischen Fluid löslich ist, wobei das Bilden des Gemischs den Schritt umfasst Lösen jedes der komplementären Polymere in dem überkritischen Fluid, um eine Lösung zu bilden, in der die komplementären Polymere jeweils Gelöste in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel bilden; wobei das Veranlassen oder Gestatten, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, wirkt, um den Mischpolymerisat-Komplex als Gelöstes zu bilden, das in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel gelöst ist.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um einen Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, der in dem überkritischen Fluid unlöslich ist, wobei das Bilden des Gemischs die Schritte umfasst getrenntes Lösen jedes der komplementären Polymere in dem überkritischen Fluid, um getrennte Lösungen zu bilden, in denen die komplementären Polymere jeweils Gelöste in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel bilden, und Vermischen der getrennten Lösungen, um zu veranlassen oder zu gestatten, dass die komplementären Polymere miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden, wobei die Bildung des Mischpolymerisat-Komplexes zur Präzipitation davon in dem überkritischen Fluid führt.
  6. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 – einschließlich 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs den Schritt umfasst Beimischen eines Lösungsvermittlers in das Gemisch, wobei der Lösungsvermittler wirkt, um das Lösen wenigstens eines Elements der Gruppe, bestehend aus den komplementären Polymeren und dem Mischpolymerisat-Komplex, in dem überkritischen Fluid zu fördern.
  7. Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs das Dispergieren des Wirkstoffs als eine Suspension aus Teilchen in dem überkritischen Fluid umfasst, wobei das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex die Teilchen des Wirkstoffs einkapselt, durch Veranlassen oder Gestatten stattfindet, dass der Mischpolymerisat-Komplex aus dem überkritischen Fluid auf den Oberflächen der Teilchen ausfällt.
  8. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 – einschließlich 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs den Schritt umfasst Lösen des Wirkstoffs als Gelöstes in dem überkritischen Fluid als Lösungsmittel, um eine Lösung des Wirkstoffs in dem überkritischen Fluid zu bilden, wobei das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt, das Zerstäuben des Gemischs in einer Atmosphäre mit einer Temperatur und einem Druck umfasst, sodass das überkritische Fluid-Lösungsmittel verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der Teilchen umfasst, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs den Schritt umfasst Lösen des überkritischen Fluids in dem Mischpolymerisat-Komplex, um den Mischpolymerisat-Komplex zu verflüssigen oder weichzumachen.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs die Schritte umfasst Vermischen wenigstens zweier komplementärer Polymere, die fähig sind, miteinander wechselzuwirken, wenn vermischt und in verflüssigter oder weichgemachter Form, um eine Mischung zu erhalten, die die Polymere umfasst, Lösen des überkritischen Fluids in den Polymeren und Veranlassen oder Gestatten, dass die Polymere in vermischter, verflüssigter oder weichgemachter Form miteinander wechselwirken, um den Mischpolymerisat-Komplex zu bilden.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Vermischung der, Polymere zur Bildung einer Teilchenmischung stattfindet, die Polymer-Teilchen mit einer Teilchengröße von höchstens 1000 μm umfasst, wonach das überkritische Fluid in den' Polymer-Teilchen gelöst wird.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das überkritische Fluid in den komplementären Polymeren in Teilchenform getrennt gelöst wird, die Teilchen mit einer ' Teilchengröße von höchstens 1000 μm umfasst, wonach die Polymere in verflüssigter oder weichgemachter Form vermischt werden, um die Mischung zu bilden.
  13. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 9 – einschließlich 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt, das Zerstäuben des Gemischs in einer Atmosphäre mit einer Temperatur und einem Druck umfasst, sodass das überkritische Fluid verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der Teilchen umfasst, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösen des überkritischen Fluids in dem Mischpolymerisat-Komplex zum Verflüssigen oder Weichmachen des Mischpolymerisat-Komplexes den Schritt umfasst Dispergieren eines Viskositätsreduzierenden Mittels in dem Mischpolymerisat-Komplex, um die Viskosität des Mischpolymerisat-Komplexes zur Förderung der Zerstäubung zu reduzieren.
  15. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 – einschließlich 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Veranlassen oder Gestatten, dass der Mischpolymerisat-Komplex den Wirkstoff einkapselt, Gestatten, dass das überkritische Fluid verdampft, um einen festen Rückstand zu hinterlassen, der den Wirkstoff umfasst, der in dem Mischpolymerisat-Komplex dispergiert ist, und Unterwerfen des Rückstands zu einer Größenreduktion zum Erhalten von Teilchen umfasst, in denen der Wirkstoff von dem Mischpolymerisat-Komplex eingekapselt ist.
  16. Verfahren gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden des Gemischs den Schritt umfasst Beimischen eines polymeren Tensids in das Gemisch.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1401404B1 (de) 2001-05-30 2008-04-16 Csir Verfahren zur verkapselung eines wirkstoffs
US7903319B2 (en) * 2006-07-11 2011-03-08 E Ink Corporation Electrophoretic medium and display with improved image stability
US20080082764A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Yi Feng Jang Memory accessing system and method
GB0812742D0 (en) 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
GB201317756D0 (en) 2013-10-08 2013-11-20 Critical Pharmaceuticals Ltd New process
DE102018210030A1 (de) * 2018-06-20 2019-12-24 Thyssenkrupp Ag Verwendung und Recyclieren von überkritischen CO2 als Lösungsmittel für PLA und weitere biologisch abbaubaren Polymere in das Beschichtungsverfahren für Düngemittel
IT201800007993A1 (it) * 2018-08-09 2020-02-09 Greenbone Ortho Srl Impianto finalizzato alla trasformazione chimica di materiali nello stato 3d
CN112812355B (zh) * 2020-12-31 2022-09-23 厦门天生爱科技有限公司 一种具有缓释挥发性中草药有效成分的功能高分子发泡材料、制备方法和用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8500121D0 (en) 1985-01-03 1985-02-13 Connaught Lab Microencapsulation of living cells
EP0321607B1 (de) * 1987-12-21 1993-09-22 Union Carbide Corporation Verwendung von superkritischen Flüssigkeiten als Verdünner beim Aufsprühen von Überzügen
EP0706821A1 (de) * 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Verfahren zum Beschichten von Partikeln
US5939485A (en) * 1995-06-19 1999-08-17 Medlogic Global Corporation Responsive polymer networks and methods of their use
WO1997006787A2 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Dyer, Alison, Margaret Controlled release products
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) * 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
JP3770917B2 (ja) * 1997-02-17 2006-04-26 株式会社ドペル 人造石の製造方法
GB9800936D0 (en) 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
ES2342747T3 (es) 1997-10-15 2010-07-13 University Of South Florida Recubrimiento de material en particulas asistido por un fluido supercritico.
IT1296464B1 (it) * 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
GB9814619D0 (en) 1998-07-06 1998-09-02 Cole Polytechnique Fudurale De Materials and methods relating to encapsulation
US6340722B1 (en) 1998-09-04 2002-01-22 The University Of Akron Polymerization, compatibilized blending, and particle size control of powder coatings in a supercritical fluid
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
GB9920558D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
US6372259B1 (en) * 1999-11-10 2002-04-16 University Of Iowa Research Foundation Palatable, sustained release drug granules
US6521258B1 (en) * 2000-09-08 2003-02-18 Ferro Corporation Polymer matrices prepared by supercritical fluid processing techniques
AU2001285242A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Ferro Corporation Controlled-release pharmaceuticals prepared by supercritical fluid processing techniques
EP1401404B1 (de) 2001-05-30 2008-04-16 Csir Verfahren zur verkapselung eines wirkstoffs

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Publication number Publication date
GB2392619B (en) 2004-10-20
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CH695418A5 (de) 2006-05-15
ITMI20021169A1 (it) 2003-12-01
ES2305250T3 (es) 2008-11-01
WO2003013478A8 (en) 2003-04-03
CN1255099C (zh) 2006-05-10
GB2392619A (en) 2004-03-10
EP1401404A2 (de) 2004-03-31
WO2003013478A2 (en) 2003-02-20
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BR0210000A (pt) 2004-05-04
GB0327381D0 (en) 2003-12-31
DE60226140D1 (de) 2008-05-29
FR2825292A1 (fr) 2002-12-06
CA2455208C (en) 2009-02-03
WO2003013478A3 (en) 2003-05-30
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PT1401404E (pt) 2008-07-23
NL1020706C2 (nl) 2003-04-28
AU2002310567B2 (en) 2005-10-20

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