NL1020706C2 - Werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie. - Google Patents

Werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie. Download PDF

Info

Publication number
NL1020706C2
NL1020706C2 NL1020706A NL1020706A NL1020706C2 NL 1020706 C2 NL1020706 C2 NL 1020706C2 NL 1020706 A NL1020706 A NL 1020706A NL 1020706 A NL1020706 A NL 1020706A NL 1020706 C2 NL1020706 C2 NL 1020706C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
interpolymer complex
supercritical fluid
active substance
polymers
supercritical
Prior art date
Application number
NL1020706A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1020706A1 (nl
Inventor
Francis Sean Moolman
Heidi Rolfes
Thilo Lothar Van Der Merwe
Original Assignee
Csir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25589180&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1020706(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Csir filed Critical Csir
Publication of NL1020706A1 publication Critical patent/NL1020706A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1020706C2 publication Critical patent/NL1020706C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Titel: WERKWIJZE VOOR HET INKAPSELEN VAN EEN ACTIEVE
SUBSTANTIE.
5
Beschrijving
Deze uitvinding heeft betrekking op een werkwijze vooj het inkapselen van een actieve substantie in een interpolymeercomplex om een ingekapseld product in 10 deelt]esvorm te maken. Het heeft ook betrekking op zo'n product wanneer gemaakt middels de werkwijze.
Volgens de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het inkapselen van een actieve substantie in een interpolymeercomplex, om een ingekapseld product in 15 deeltjesvorm te maken, welke werkwijze de stappen omvat van: het vormen van een mengsel van een superkritische vloeistof, een interpolymeercomplex en een actieve substantie; 20 het doen of laten inkapselen van de actieve substantie door het interpolymeercomplex; het scheiden van het ingekapselde product van de superkritische vloeistof; en indien noodzakelijk, het onderwerpen van het product 25 aan grootte-vermindering ter verkrijging van deeltjes waarin de actieve substantie is ingekapseld door het interpolymeercomplex.
De vorming van het mengsel kan de stap omvatten van het oplossen van een vooraf bereid interpolymeercomplex i r. 30 de superkritische vloeistof zodat het mengsel een oplossinc omvat van het interpolymeercomplex als opgeloste stof in df superkritische vloeistof als oplosmiddel.
In plaats daarvan kan de vorming van het mengsel de stappen omvatten van het oplossen in de superkritische 35 vloeistof van elk van tenminste twee complementaire polymeren die het vermogen hebben om met elkaar interactie aan te gaan in oplossing in een superkritische vloeistof ter vorming van een interpolymeercomplex, ter vorming var.
1020706» 2 een oplossing waarin zij opgeloste stoften zijn en de superkritische oplossing een oplosmiddel is, en het doen of 1 at en aangaan van interactie met elkaar van α· o o m p 1 e in e n t a i r e p o 1 ymere n t e r v o r m 1 n q v a n he* 5 interpolymeer complex i n de superkritische vloeistof . In dit geval, indien de complementaire polymeren met elkaar interactie aangaan ter vorming van een interpolymeercomplex dat oplosbaar is in de superkritische vloeistof, kan de vorming van het mengsel ae stap omvatten van het oplossen 10 van elk van de complementaire polymeren in de superkritische vloeistof ter vorming van een oplossing waarin de complementaire polymeren respectievelijk opgeloste stoffen vormen in de superkritische vloeistof als oplosmiddel, het doen of laten aangaan van interactie van 15 de complementaire polymeren die met elkaar interactie aangaan ter vorming van het interpolymeercomplex als opgei os te stof opgelost in de superkritische vloeistof als oplosmiddel. In plaats daarvan, indien de complementaire polymeren met elkaar interactie aangaan ter vorming van een 20 interpolymeercomplex dat niet oplosbaar is in de superkritische vloeistof, kan de vorming van het mengsel de stappen omvatten van het afzonderlijk oplossen van ieder van de complementaire polymeren in de superkritische vloeistof ter vorming van afzonderlijke oplossingen waarin 25 de compi ementaire polymeren respectievelijk opgeloste stoffen vormen in de superkritische vloeistof als oplosmiddel, en het samen mengen van de afzonderlijke oplossingen om het doen of laten aangaan van een interactif van de complementaire polymeren met elkaar ter vorming van 30 het interpolymeercomplex, waarbij de vorming van het interpolymeercomplex resulteert in het neerslaan daarvan uit. ae superkritische vloei stol. In i e d e r aeval kan de vormino van het menqsei ae stap omvatten van het bijmengen van een oplossing-bevorderend middel in het mengsel, 35 waarbij het oplossing-bevorderende middel optreedt ter ondersteuning van het oplossen in de superkritische vloeistof van tenminste één lid uit de qroep bestaande uit
Fl k *020706« 3 ae complementaire polymeren en het interpo 1ymeercomp1ex . Voorbeelden van dergelijke oplossing-bevorderende middelen zijn meeqevoerde middelen zoals oplosmiddelen met een laag moiecuulgewicht, bijvoorbeeld alcoholen met een laag 5 moiecuulgewicht, met molecuulgewichten onder 100 g/mol, dit gemakkelijk oplosbaar zijn in de superkritische'Vloeistof en het oplossen daarin van de complementaire polymeren en/of van het interpo 1ymeercomplex assisteren. Verder kan de vorming van het mengsel de dispersie van de actieve 10 substantie als een suspensie van deeltjes in superkritische vloeistof omvatten, het aoen of laten inkapselen van de actieve substantie door het interpolymeercomplex te weten door het doen of laten neerslaan van het interpolymeercomplex uit de superkritische vloeistof op de 15 oppervlakken van de deeltjes.
Wanneer het interpolymeercomplex oplosbaar is in de superkritische vloeistof en daarin opgelost blijft na de vorming daarvan, kan de vorming van het mengsel van het interpolymeercomplex, de superkritische vloeistof en de 20 actieve substantie het oplossen omvatten van ieder van tenminste twee complementaire polymeren die het vermogen hebben om met elkaar interactie aan te gaan in oplossing ter vorming van een interpolymeercomplex, tegelijkertijd in dezelfde superkritische vloeistof, of afzonderlijk ter 25 vorming van afzonderlijke complementaire polymeeroplossingen, en het samen mengen van de afzonderlijke oplossingen om de complementaire polymeren daarin toe te staan om interactie aan te gaan ter vorming van het polymeercomplex in oplossing in de superkritische 30 vloeistof. De actieve substantie kan gedispergeerd zijn in tenminste één van de complementaire oplossingen voordat hel aeassocieerde polymeer daarin wordt opgelost. In plaats daarvan, of daarnaast, kan de actieve substantie zijn aedispergeerd in één van de coraplementairr 35 po 1ymeeroplossingen, na vorming van de oplossing door hei oplossen van zijn polymeer in zijn superkritische vloeistof. Een verdere mogelijkheid is dat, in plaats of in 1020706« 4 additie daartoe, een actieve substantie kan zi ] i. gedispergeerd in de interpolymeercomplexoploss mg, nadat de menging van enige complementaire polymeeroplossingen heeft p i a a t s g e vonder; en nadat de complementaire polymeren 5 interactie zijn aangegaan ter vorming van he· interpoiymeercomplex, maar vóór het neerslaan van het interpo1ymeercomplex. In gevallen waarin de oplosbaarheid van het interpoiymeercomplex laag is en het interpoiymeercomplex is gevormd in de superkritische 10 vloeistof bij hoge concentraties boven zijn verzadigingsconcentratie, tan worden toegestaan dat het spontaan neerslaat op de deeltjes van de actieve substantie direct nadat het interpoiymeercomplex is gevormd.
Wanneer het interpoiymeercomplex voorafgaand is 15 vervaardigd, kan het bijvoorbeeld worden voorvervaardigd zoals beschreven in het US Patent Nr. 6.221.399 van de aanvrager, gevolgd door oplossing van het interpoiymeercomplex als een opgeloste stof in de superkritische vloeistof. In dit geval kan de actieve 20 substantie gedispergeerd zijn in de superkritische vloeistof voordat het interpoiymeercomplex daarin wordt opgelost, en/of de actieve substantie kan zijn gedispergeerd in de oplossing, nadat het interpoiymeercomplex is opqelost in de superkritische 25 vloeisto:.
Het doen neerslaan van het interpoiymeercomplex uit de oplossing op de actieve substantie kan geschieden middels enige geschikte werkwijze. Dus, de druk van he 1 superkritische vloeibare oplosmiddel kan zijn veranderd or 30 de neerslag te veroorzaken. Op gelijke wijze, kan de temperatuur van het oplosmiddel zijn veranderd ter veroorzaking van de neerslag en, indien gewenst, kunnen zowel druk als temperatuur worden gewijziqd te; veroorzaking van de neerslag. In plaats daarvan, of 35 daarnaast, kan een niet oplosmiddel bestanddeel, dat de neerslag veroorzaakt, zijn toegevoegd aan de oplossing. Eer, veraere mogelijkheid is dat de oplossing van 10207061 5 i n t e r po 1 yme e r c omp 1 e x met cie actieve substantie daarin gedispergeerd kan zijn geconcentreerd door het laten verdampen van het oplosmiddel, bijvoorbeeld door het vernevelen van de oplossing, bijvoorbeeld op de wijze var: 5 sproeidrogen, ter vervaardiging van een ingekapseld product. Wanneer de actieve substantie een poreuze dee1tjesvormige vaste stof is, kan de werkwijze het neerslaan omvatten van het interpo1ymeercomp1 ex op zowel de buitenoppervlakten van de deeltjes van actieve substantie, 10 en op de binnenopperv1 akken van hun poreus interieur.
Zoals hierboven aangegeven, kan het vormen van de oplossing of oplossingen het gebruik van een geschikt oplossing-bevorderend middel omvatten ter ondersteuning van het oplossen van één of meer van de complementaire 15 polymeren en/of het interpolymeercomplex in het superkritische vloeibare oplosmiddel. In dit opzicht kan het superkritische vloeibare oplosmiddel een enkele substantie zijn of kan het een mengsel van een meervoudigheid aan substanties zijn, dat wil zeggen een 20 mengsel van twee of meer verschillende soorten moleculen, en de werkwijze kan het gebruik van meer dan één van dergelijke oplossing-bevorderende middelen omvatten.
De interpolymeercomplexen van de onderhavige uitvinding kunnen zijn gevormd door de interactie, dooi 25 interpolymeercomplexatie, door waterstofbinding tussen twee of meer polymeren, door ïonkrachten, door van der Waal's krachten, door hydrofobe interacties en/of dooi elektrostatische krachten, zoals meer volledig beschreven in de bovenvermelde US Patent Nr. 6.221.399 van de 30 aanvrager.
De vorming van het mengsel kan in een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding de stap van het oplosser, van de actieve substantie als opgeloste stof in de superkritische vloeistof als oplosmiddel omvatten ter 35 vorming van een oplossing van de actieve substantie in de superkritische vloeistof, het doen of laten inkapselen var. ae actieve substantie door het interpolymeercomplex 10207061 6 omvattende het vernevelen van het mengsel in een atmosfeer met een temperatuur en druk zoaaniq dat het superkritische vloeibare oplosmiddel, verdampt ter achterlating van een residu dat deel t: j e s o m v a t w a a r i n de actieve s u bs t a n tic. is 5 ingekapseld door het interpoiymeercomplex.
In deze context heeft het. woord verdampen natuurlijk niet zijn gebruikelijke betekenis van het verlaten van de vloeibare toestand en het betreden van de gasvormige toestand, maar betekent het in plaats daarvan dat het de 10 superkritische toestand verlaat en een subkritische toestand betreedt waarin öf de temperatuur beneden de kritische temperatuur is, óf de druk beneden de kritische druk is, of beide.
ten verdere mogelijkheid is dat de vorming van het 15 mengsel de stap kan omvatten van het oplossen van de superkritische vloeistof in het interpoiymeercomplex voor het vloeibaar of kneedbaar maken van het interpoiymeercomplex. In dit geval kan de vorming van het mengsel de stappen omvatten van het vermengen van tenminste 20 twee complementaire polymeren die het vermogen hebben om met elkaar interactie aan te gaan wanneer zij zijn vermengd en in vloeibare of kneedbare vorm, ter verkrijging van een menasel. omvattende de polymeren, het oplossen van de superkritische vloeistof in de polymeren, en het doen of 25 laten aanaaan van een interactie van de polymeren met elkaar in vermengde vloeibare of kneedbare vorm ter vorming van het interpoiymeercomplex. Het vermengen van de polymeren kan zijn ter vorming van een dee1t]esmengse1 omvattende po 1ymeerdee11jes met een deeltjesgrootte van ten 30 hooasif 1.000 pm, bij voorxeur ten hoogste 500 pm en met grotere voorkeur ten hoogste 300 pm, waarna de superkritische vloeistof wordt opgelost in ar polymeerdeeltjes. In plaats daarvan, kan de superkritische vloeistof afzonderlijke opqelost worden in at 35 complementaire polymeren in deeltjesvorm omvattende deeltjes die een deeltjesgrootte hebben van ten hoogste 1.000 pm, bij voorkeur ten hoogste 500 pm en met grotere 1020706· 7 voorkeur ten hoogste 300 pm, waarna de polymeren in vloeibare op kneedbare vorm worden vermengd ter vorming van het mengsel. Het doen of laten inkapselen van de actieve substantie door het interpo 1ymeercomp1ex kan het vernevelen 5 van het mengsel in een atmosfeer met een zodanige temperatuur en druk dat de superkritische vloeistof verdampt omvatten ter achterlating van een residu dat deeltjes omvat waarin de actieve substantie is ingekapseld door het interpo1ymeercomp1ex. In dit geval kan het 10 oplossen van de superkritische vloeistof in het interpolymeercomplex voor het vloeibaar of kneedbaar maken van het interpolymeercomplex de stap van het dispergeren van een viscositeitsverminde rend middel in het interpolymeercomplex omvatten ter vermindering van de 15 viscositeit van het interpolymeercomplex ter bevordering van het vernevelen. Dus poly(ethyleen glycol) kan bijvoorbeeld worden opgelost als een viscositeitsverminderend middel ter vermindering van de viscositeit van het vloeibare of kneedbare 20 interpolymeercomplex. In plaats daarvan kan het doen of laten inkapselen van de actieve substantie door het interpolymeercomplex het laten verdampen van de superkritische vloeistof ter achterlating van een vast residu omvattende de actieve substantie gedispergeerd in 25 het interpolymeercomplex, en het onderwerpen van het residu aan grootte-vermindering omvatten, ter verkrijging van deeltjes waarin de actieve substantie is ingekapseld dooi het interpolymeercomplex.
In het algemeen kan de vorming van het mengsel de stap 30 omvatten van het bijmengen van een polymeer surfactant in het mengsel, bijvoorbeeld een zogenoemd poloxameer of poly ( ethyleen oxide)-po 1y(propyl een oxide)-poly(ethyleen oxide) triblok copolymeren, ter bevordering van de interactie tussen de complementaire polymeren en/of ter 35 bevordering van de toepasbaarheid van de superkritische vloeistof in de complementaire polymeren en in het interpolymeercomplex. Een dergelijk polymeer surfactant i r 10207061! 8 over het algemeen gemakkelijk te li quit iceren door de superkritische vloeistof en helpt de superkritische vloeistof bij het liquificeren van de complementaire polymeren en het interpo1ymeer complex. Echter, 5 indien de surfactant oplosbaar in de superkritische vloeistof, bevordert het het oplossen van ae c omplement a ire polymeren en interpolymeer comp1ex in de superkritische vloeistof in plaats van hef liquificeren daarvan door de superkritische
Het moet worden opgemerkt dat, in het bijzonder wanneer het interpolymeer complex dat de actieve substantie incapsuleerd in het mgekapselde product onoplosbaar is en niet liquificeerbaar noch 35 plastifïceerbaar is in de superkritische vloeistof of waarin ae complementaire polymeren interactie aangaan ter vorming van het interpolymeer complex, de incapsulermgswerkwijze volgens de onderhavige uitvoering meer dan eens uitaevoerd kan worden, 20 waarbij de tweede en iedere volgende incapsulering uitgevoerd wordt op een actieve substantie welke is gevat in het ingekapselde product van de vorige incapsulatie.
In andere woorden, indien gewenst, kan de 25 incapsulenngswerkwijze volgens de onderhavige uitvoering meer dan eens woraen herhaalo, waarbij de tweede en aedere volgende incapsulering uitgevoerd wordt op een actieve substantie die is verschaft door het inaekapselde product van de vorige incapsulering. 30 De polymeren die het interpolymeer complex vormen door interpolymeer complexering kunnen worden geselecteerd uit complementaire leden van de groep 1020706 . 8 a bestaande uit hydrofiele polymeren, hydrofobe polymeren, hydrofobisch gemodificeerde hydrofiele polymeren en hydrofiel gemodificeerde hydrofobe polymeren, zoals alginaten, alkyl- en 5 hydroxyalkylcelluloses, carboxymethyl celluloses en hun zouten, carrageenan, cellulose en zijn derivaten, gelatine, gellan, guar gom, arabisch gom, raaleïne zuurcopolymeren, methacrylzuur copolymeren, methyl vinyl ether/ma 1eïne anhydride copolymeren, pectine, 10 polyacrylamide, 10 2 0 /; o 9 poly(acrvlaat) en zijn zouten, poly(ethyleen glycol), poly (ethyl een inline), poly (ethyleen oxide), pol. y (propyleen oxide) poly(methacrylaat), polystyreen en gesuifoneer o polystyreen, pol y(vi nyl acetaat,, poly(vi nyl alcohol,, 5 poly (vinyl amine), poly(vinyl pyrrol i. done), poly(viny) suil onzuur), zetmelen en hun derivaten, styreen maleim anydride copolymeren, crotonzuur copolymeren, xanthan goni oi dergelijke, en de derivaten en copolymeren daarvan.
De polymeren die worden gebruikt kunnen zijn 10 voorbehandeld, bijvoorbeeld door deprotonering of voorprotonering daarvan, of door chemische modificatie daarvan of der gelijke, ter aanpassing van het type en de mate van de werking van de i n t er po 1. ymee r interacties ter vorming van het interpolymeercomplex.
1b De polymeren die worden toegepast kunnen lineair, vertakt, stervormig, kamvormig, verknoopt, geënt, oi dergelijke zijn.
De actieve substantie die kan worden ingekapseld in df interpolymeercomplexen ter vorming van de ingekapseld< 20 producten volgens de uitvinding kunnen levende organismen omvatten zoals bacteriën, prebiotica, probiotica, spermatozoa, ova, embryo's, cellen, blastocysten oi dergelijke; vaccins; eiwitten; hormonen; enzymen; farmaceutische samenstellingen; medicijnen; vitamines; 25 mineralen; sporenelementen; nutriënten; micro-nutriënten; anti-oxi danten; radicaalvangers; ultra-violet (U V) stabilisatoren; pigmenten; organische en inorganischt substanties, of dergelijke. Indien gewenst, kan de actieve substantie voor het inkapselen in het interpolymeercomplex 30 aeabsorbeero of geadsorbeerd worden in deeltjes van poreuze inerte vaste stoffen, zoals collo ï dale silica, koolstof oi dergelij kc.
Zoals gebruikt in deze beschrijving, is superkritische vloeistof een dicht gas dat in stand wordt gehouden bij een 35 temperatuur boven zijn kritische temperatuur (de kritische temperatuur hierin is de temperatuur waarboven het niet vloeibaar gemaakt kan worden door de toepassing van druk 10207061 10 alleen), en bij een druk boven zijn kritische druk (at kritische druk is hierin de druk die benodigd is om het gas vloeibaar te maken bij zijn kritische temperatuur). Een superkritisch vloeibaar oplosmiddel kan één of meer leden 5 omvatten geselecteerd uit de groep bestaande uit koolwaterstoffen (zoals ethaan, etheen, propaan, pentaan, cyclohexaan of tolueen), dimethy1ether, methanol, ethanol, fluorkoolstoffen, kooldioxide, stikstofoxide, ammonia of dergelijke, en mengsels daarvan, optioneel bevattende één 10 of meer oplossing-bevorderaars, maar zal gebruikelijk kooldioxide zijn.
Het zal duidelijk zijn uit het bovenstaande dat een aantal bijzondere versies van de werkwijze van de octrooiuitvinding mogelijk zijn. Dus 15 zoals hierboven reeds vooraf aangekondigd, en wanneer optioneel kooldioxide (dat bij voorkeur de superkritische vloeistof is) wordt toegepast als de superkritische vloeistof, kan de situatie ontstaan dat de actieve substantie onoplosbaar in de superkritische vloeistof, de 20 complementaire polymeren oplosbaar zijn in de superkritische vloeistof, en het interpolymeercomplex onoplosbaar is in de superkritische vloeistof. In dit geval kunnen de polymeren afzonderlijk opgelost worden in superkritisch kooldioxide ter vorming van complementaire 25 oplossingen, waarna de complementaire oplossingen tezamen worden gemengd ter vorming van een mengsel en ter toelating dat de polymeren interactie aangaan ter vorming van het interpolymeercomplex. Dit interpolymeercomplex zal automatisch neerslaan uit de superkritische vloeistof.
30 Onder de voorwaarde dat de actieve substantie i: gedisperaeerd in de vorm van vaste deeltjes in het mengsel waaruit het interpolymeercomplex neerslaat, dan zal het interpolymeercomplex neerslaan op de deeltjes ter inkapseling daarvan. Het dispergeren van de actieve 35 substantie kan plaatsvinden in één of meer van de complementaire oplossingen voor het mengen daarvan, of in het mengsel na het mengen daarvan, maar voorafgaand aan het 1020706* 11 neerslaan van het interpolymeercomplex. In plaats daarvan kunnen de complementaire polymeren en hel interpolymeercomplex allen oplosbaar zijn in de sup e r k r i t isc h e vloeistof welke wederom optioneel 5 kooldioxide is. In dit geval, na afzonderlijke oplossinc van de polymeren in het superkritisch kooldioxide te: vorming van de complementaire oplossingen, kunnen de complementaire oplossingen grondig worden gemengd en daarna onmiddellijk woraen verneveld, onder condities van druk en 10 temperatuur waarbij het kooldioxide niet langer superkritisch is, om het kooldioxide te doen verdampen er, het interpolymeercomplex en enige achterblijvende hoeveelheid van ae complementaire polymeren te doer neerslaan. In dit geval kan de actieve substantie oplosbaar 15 dan wel onoplosbaar z i g n in de superkritische vloeistof en kan worden gemengd in één of meer van de complementaire oplossingen, of in het mengsel van de complementaire oplossingen, voorafgaand aan het vernevelen. Indien hef oplosbaar is in de superkritische vloeistof, zullen 20 deeltjes daarvan neerslaan gedurende het vernevelen en zullen worden mgekapseld door het interpolymeercomplex dat neerslaat. Natuurlijk kan, indien de actieve substantie onoplosbaar is, het interpolymeercomplex eenvoudigerwijs direct neergeslagen worden op deeltjes daarvan als reactie 2b op het vernevelen. Zelfs wanneer het interpolymeercomplex spaarzaam oplosbaar is of aantoonbaar onoplosbaar is in de superkritische vloeistof, kan het vernevelen plaatsvinden door een straalpijp in een deeltjesverzamelkamei, na he: snel mengen van de complementaire vloeistoffen in eer.
30 mengkamer. Met vernevelen onmiddellijk nadat de complementaire oplossingen z i g n gemengd, wordt bedoeld dat de verneveling plaats moet vinden voordat de interactie tussen de complementaire polymeren gevorderd is tot eei. stadium dat neerslag van het vernevelde mengsel ineffectief 35 is ter inkapseling van de actieve substantie. He: kooldioxide zal. worden gehandhaafd in een superkritische, toestand totdat ae verneveling plaatsvindt, bijvoorbeeld 1020706* 12 door het verhitten daarvan onder druk, en het vernevelen dient plaats te vinden, zoals hierboven aangegeven, terwijl de interactie van de complementaire polymeren ter vorming van het interpolymeercoraplex nog voldoende onvolledig is om 5 het neerslaan van het interpolymeercomplex toe te staan uit het verneve1ingsmengse1 ter inkapseling van deeltjes van de actieve substantie daarin.
Een verdere mogelijkheid, wederom indien kooldioxide in het bijzonder wordt toegepast als de superkritische 10 vloeistoi, is dat de actieve substantie onoplosbaar is in de superkritische kooldioxide, terwijl de complementaire polymeren onoplosbaar daarin zijn, maar vloeibaar of kneedbaar te maken zijn door oplossing daarin van het superkritische kooldioxide, en het interpolymeercomplex is 15 op gelijke wijze onoplosbaar in het superkritisch kooldioxide maar is vloeibaar of kneedbaar te maken door oplossing daarin van het superkritisch kooldioxide. In dit geval kan een droog mengsel van het actieve materiaal en de complementaire polymeren, allen in voldoende fijn verdeelde 20 deeltjesvorra, bijvoorbeeld kleiner dan 1.000 pm, bij voorkeur kleiner dan 500 pm, en grotere voorkeur kleiner dan 300 pm, worden gemaakt, waarbij het mengsel wordt blootgesteld aan superkritische kooldioxide voor het vloeibaar of kneedbaar maken van de polymeren door het 25 oplossen daarin, ter doen of laten aangaan van eer. interactie tussen hen ter vorming van het interpolymeercomplex, welk complex vloeibaar of kneedbaar gemaakt wordt en/of blijft door kooldioxide dat daarin is opgelost of daarin oplost, waarbij de vloeibare polymeren 30 en interpolymeercomplex kenmerkend viscositeiten hebben zodanig dat de actieve substantie in suspensie wordt gehouden. De suspensie van actieve substantie in vloeibaar of kneedbaar gemaakt interpolymeercomplex kan dan worden verneveld, bijvoorbeeld door middel van een sproeikop in 35 een deeltjesverzamelkamer, in een atmosfeer bij eer, temperatuur en druk zodanig gekozen dat het superkritisch kooldioxiae opgelost in het vernevelde interpolymeercomplex 10207063 13 verdampt ter achterlating van deeltges van de actievf substantie ingekapseld door het interpolymeercomplex.
]ndien, in plaats daarvan één ol meer van de complementaire polymeren niet vloeibaar of kneedbaar te maken is, maar he* b interpolyraeercompj ex vloeibaar ol kneedbaar te maken is, kan een variatie van deze werkwijze worden toegepast, onder de voorwaarde dat de complementaire polymeren voldoende grondig worden gemengd in een voldoende fijn verdeelde vorm om met elkaar interactie aan te gaan ter vorming van het 10 interpolymeercomplex. Inderdaad kan de werkwijze ir.
principe ook worden toegepast zelis indien de actievi substantie oplosbaar is in het superkritische kooldioxide en/of in de complementaire polymeren oi interpolymeercomplex, omdat het zal neerslaan en zal worden 1b ingekapseld in het interpolymeercomplex gedurende het vernevelen. Werkwijzen betreffende verneveld of vloeibaar of kneedbaar gemaakt interpolymeercomplex worden geacht het voordeel te hebben van efficiënt gebruik van het volume van een drukkamer, waarin het superkritisch kooldioxide zich 20 bevindt, wanneer gemengd met de actieve substantie, met de complementaire polymeren en/of met het interpolymeercomplex omdat het kan leiden tot de productie van vernevelban mengsels die veel hogere concentraties bevatten van interpolymeercomplex en van complementaire polymeren in één 25 of meer waarvan het superkritische kooldioxide is opgelost, dan wanneer ae complementaire polymeren of het interpolymeercomplex moeten worden opgelost in de superkritische vloeistof. Natuurlijk kan voor deze bijzondere werkwijze een geschikt deeltjesvormig vooral 30 vervaardigd interpolymeercomplex worden toegepast in plaats van te starten met ae complementaire polymeren, waarbij hei vooraf vervaardigde interpolymeercomplex vermengd wordt met de actieve substantie, die kenmerkend dee1tjesvormig is, voordat, gedurende of nadat het interpolymeercomplex 3b vloeibaar of kneedbaar gemaakt is, of de actieve substantie nu oplosbaar is in de superkritische vloeistof of niet.
1020706* u
Nog een andere mogelijkheid is wanneer een bovengenoemd mengsel te visceus is om te vernevelen, bijvoorbeeld omdat het interpolymeercomp1 ex dat is gevormd onoplosbaar is in en niet vloeibaar of kneedbaar te maker.
5 is door het superkritische kooldioxide, waarbij de complementaire polymeren echter onoplosbaar in, maar vloeibaar of kneedbaar te maken zijn door, het superkritisch kooldioxide, en de actieve substantie of wel oplosbaar of onoplosbaar is in het superkritische 10 kooldioxide in de polymeren en/of in het complex. In dit geval, nadat de complementaire polymeren interactie zijn aangegaan ter vorming van het interpo 1ymeercomp1ex, indien een vooraf vervaardigd interpolymeercomplex niet in plaats daarvan wordt toegepast, kan het vloeibare of kneedbare 15 interpolymeercomplex dat is vermengd met de actieve substantie, de druk en temperatuur van zijn omgeving in voldoende mate gereduceerd hebben om verdamping van het superkritisch kooldioxide toe te staan, ter achterlating van een vast residu van interpolymeercomplex met actieve 20 substantie daarin gedispergeerd, dat kan worden onderworpen aan grootte-vermindering, bijvoorbeeld door middel van vermalen, ter vervaardiging van de in het interpolymeercomplex ingekapselde actieve substantie als een product.
25 Nog een andere mogelijkheid voor de werkwijze, wanneer het interpolymeercomplex onoplosbaar is in de superkritische vloeistof zoals kooldioxide, indien voor de deeltjesvormige complementaire polymeren die afzonderlijk vloeibaar of kneedbaar gemaakt gaan worden met 30 superkritisch kooldioxide, waarbij de complementair! polymeren dan worden gemengd en verneveld, bijvoorbeeld door hen te injecteren in een mengkamer die door een sproeikop leidt naar een verzame1kamer, de interactie van de polymeren ter vorming van het interpolymeercomplex 35 plaatsvindt voor verdamping van het kooldioxide. Uiteraard zal de verneveling plaatsvinden bij temperatuur en druk waarbij het kooldioxide niet superkritisch is. Terwijl deze 1020706» 15 versie van de werkwijze in principe kan worden toegepas' ongeacht of de actieve substantie nu oplosbaar of onoplosbaar is in oe superkritische kooldioxide, of his o p gelost i s i n é o n oi. meer va n d e c o m piementaire polymeren 5 voordat of nadat: z i. j vloeibaar of kneedbaar gemaakt zijn, of dat zij j. nderdaad met hen zijn gemengd in genoemd < deeltjesvorm gedurende vermenging daarvan, en terwijl deze versie volgens de werkwijze kan woraen toegepast of het mterpolymeercoip]ex nu vloeibaar of kneedbaar te maken is 10 aoor het superkritische kooldioxide dat daarin is opgelost of niet, wordt deze werkwijze bijzonder nuttig geacht i. ndien de actieve substantie onoplosbaar is in de superkritische kooldioxide, en het interpolymeercomplex daarin onoplosbaar is en daardoor niet vloeibaar te maken 15 is .
In versies volgens de werkwijze, wanneer een vast residu dat actieve substantie gedispergeerd in interpolymeercomplex omvat wordt vermalen ter verkrijging van het deeltjesvormige product, kan een bepaald deel van 20 de actieve substantie zijn blootgesteld aan de deelt jesoppervlakken door vermaling, zodat de actieve· substantie niet volledig is inqekapseld. Het is echter te verwachten, dat het proportionele deel van de actieve substantie op dergelijke wijze blootgesteld, 25 verwaarloosbaar is, in vergelijking met het proportionele deel van de actieve substantie in het product dat inderdaad volledig inoekapseld is door het interpolymeercomplex. Voor zover het procesparameters betreft, zullen deze afhankelijk zijn van de versie van de boven beschreven werkwijze dar 30 wordt toegepas t, en van de superkritische vloeistof d i > wordt toegepast en zijn kritische temperatuur en kritische druk, en qeschikte/acceptabele oi optimale parameters dienen te worden bepaald door middel van routine experimenten, waarbij aandacht wordt besteed aan praktische 35 en economische overwegingen.
Zoals hierboven aangegeven is het de verwachting dat. kooldioxide de gebruikelijke superkritische vloeistof van 1020706* 16 keuze is, ten verdienste van zijn lage kostprijs, milieu acceptatie, en gemakke1ijke beschikbaarheid en als gevolg van zijn acceptabele kritische temperatuur en kritische druk. Voor kooldioxide is het te verwachten dat de 5 werkwijze gebruikelijk uitgevoerd zal worden bij een drut. boven 75 bar (1 bar is 100 kPa of 100.000 N / m2, hetgeen 1,01324 atmosfeer is), bij voorkeur 150-500 bar en bij grote voorkeur 250-400 bar. Voor zover het temperatuur betreft, zal het kooldioxide bij een temperatuur van boven 10 de kritische temperatuur van 32°C zijn, bijvoorbeeld 32- 15 0 ° C, bij voorkeur 32-100°C en bij grote voorkeur 32-5 0 °C.
Voor kooldioxide in het bijzonder, maar ook voor andere superkritische vloeistoffen, kan het vaste dee11jesgeha 11e van het uitgangsmengse1 exclusief de 15 superkritische vloeistof 0,1-80 gew.% zijn, bij voorkeu: 10-70% en bij grote voorkeur 20-60%, dit is gebaseerd op het reactorvolume. Enige meegevoerde middelen die worden toegepast, kunnen in een totale vorm 0,01-10% gew.%, bij voorkeur 0,1-5% en bij grotere voorkeur 0,5-2% van de 20 totale massa van het meegevoerde middel en de kooldioxide superkritische vloeistof in het uitgangsmengsel dat geladen is in de reactor bedragen, waarbij vergelijkbare proporties geschikt worden geacht voor andere superkritische vloeistoffen of mengsels daarvan. Enig 25 viscositeitsverminderend middel dat wordt toegepast kan 1-90 gew.%, bij voorkeur 5-70% en bij grotere voorkeur 10-601 van de totale massa van de actieve substantie, de complementaire polymeren of vooraf vervaardigde interpo1ymeercomplexen en de viscositeitsverminderende 30 middelen in het uitgangsmengsel dat geladen is in d < reactor uitmaken. Overeenkomstig, kan enige polymerc-surfactant die wordt toegepast 1-90 gew.%, bij voorkeur 5-70% en bij grotere voorkeur 10-60% van de totale massa van de actieve substantie, de complementaire polymeren oi 3b vooraf gemaakte interpolymeercomplexen, en de polymen surfactanten in het uitgangsmengsel dat geladen is in dr reactor uitmaken. Ook op vergelijkbare wijze, kan emc 1020706«! 17 opiossin g-bevor derend middel dat wordt toegepast 1-90 gew.l, bij voorkeur 5-70¾ en bij grote voorkeur 10-60¾ uitmaken van de totale massa van de actieve substanties, cn o o mp.1 nnientaire polymeren of vooraf gemaakte b i n t e r po 1 ym e e r c οπιρ 1 e x e r,, en de oplossjng-bevorderende middelen in het mengsel dat geladen is in de reactor. Het gehalte actieve substantie kan op zijn beurt 0,01-60 gew.l, bij voorkeur 0,1-50 gew.l en bij grote voorkeur 1-40 gew.l uitmaken van de totale massa van de actieve substanties er. 10 de complementaire polymeren of vooral' gemaakto interpolymeercorap]exen in het uitgangsmengsel dat geladen is m de reactor.
Wanneer twee complementaire polymeren worden toegepast, zal de gewichtsverhouding daartussen afhangen.
1b van de aard of identiteit van de complementaire polymeren die worden toegepast, en van de interactie tussen hen te: vorming van het interpolymeercomplex, en deze massaverhouding wordt verwacht te zijn 0,5:99,5-99,5:0,5, meer gebruikelijk 1:99-99:1 en kenmerkend 1 0:90-90:10. 1 i.
20 andere woorden (en hetzelfde geldt wanneer drie of meer complementaire polymeren worden toegepast), iedere complementair polymeer kan tenminste 0,5 gew.l uitmaken van de totale massa van de complementaire polymeren die worder. toeqepast, bij voorkeur tenminste 11 en bij grote voorkeu: 25 tenminste 10%; en, op gelijke wijze, kan ieder genoemd complementair polymeer ten hoogste 99,5% uitmaken van do totale massa van de complementaire polymeren die worder. toegepast, bij voorkeur ten hoogste 99% en kenmerkend t ei. hoogste 90%.
30 De uitvinding zal nu worden beschreven, op een wijz< van niet limiterende illustratie, met verwijzing naar di volgende voorbeelden en naar de bijgaande diagrammatische tekeningen, waarin:
Figuren 1-3 in schematische sectioneie zijwaartse 35 verhoging, een hoaedrukreactor tijdens qebruik daarvan in overeenstemming met ae werkwijze voiaens de onderhaviao uitv inding tonen; 1020706* 18
Figuren 4-6 in vergelijkbare schematische sectionelc. zijwaartse verhoging, een modificatie van de reactor van figuren 1-3 ook gedurende het gebruik daarvan in overeenstemming met de werkwijze volgens de onderhaviat 5 uitvinding tonen;
Figuren 7-9 wederom in schematische sectionele zijwaartse verhoging, nog een hogedrukreactor gedurende hei gebruik daarvan in overeenstemming met de onderhavige uitvinding tonen; 10 Figuur 10 plots van Fourier getransformeerde infraroodspectra toont, respectievelijk van twee complementaire polymeren en van een i n t e r po 1 yme e r c omp 1 e >: gevormd door de interactie daartussen, waarin de transmissie als een percentage relatief ten opzichte van de 15 achtergrond is uitgezet tegen het golfnummer in cm'1; en Figuur 11 een plot van percentage afgifte tegen de tijd toont, van de afgifte van een actieve substantie ingekapseld in overeenstemming met de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, in waterige vloeistoffen bij 20 verschillende pH's.
In figuren 1-3 van de tekeningen, wijst het verwij zingsnummer 10 in het algemeen naar een hogedrukreactor voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. De reactor 10 omvat een 25 behuizing 12 die is voorzien van een sluiting 14. De behuizing heeft een hol interieur 16, verdeeld door een beweegbare verdeler 18 in een tweetal drukkamers 20, 22, die ieder zijn voorzien van een propellertype roerder 24.
De kamers 20, 22 en de behuizing 12 zijn circulair in 30 dwarsdoorsnede, de behuizing 12 as daarbij axiaal ge- elongeerd met de kamers 20, 22 coaxiaal en horizontaal mei elkaar uitgelijnd. De kamer 22 heeft een iets grotere diameter dan de kamer 20, en de sluiting 14 is een deksel aan het einde van de kamer 22 verwijderd van de kamer 2C.
35 De verdeler 18 is een circulaire schijf met een af geschuinde hoek welke afsluitend gezeten is tegen een intern taps toelopend deel van ae wand van de behuizing 12, 1020706* 19 genoemd taps toelopend deel verbindt de kamers 20, 22. Dr verdeler 18 is axiaal beweegbaar tussen een gesloten poslt:e (figuren 1 en 2) waarin het de kamers 20, 22 isoleert, en hen afsluit, van elkaar, en een open positie 5 (figuur 3), waarin het communicatie toestaat, en v1oeistofstroom daartussen. De kamers 20, 22 zijn getoono bevattende superkritische kooldioxidevloeistof. In figuur 1, wordt een laag 26 van deeltjes getoond op het lagere oppervlak van de binnenzijde van de kamers 20, 22, onder 10 supernatant superkritische kooldioxide bij 28. In figuren 2 en 3 worden deeltges van de lagen 26 getoond die zijn gedispergeerd en gesuspendeerd in de kooldioxide 28.
Figuren 4-6 beziend, hierbij worden dezelfde vcrwijzingsnummers toegepast om dezelfde delen als m 15 figuren 1-3 aan te wijzen tenzij anders gespecificeerd. Het belangrijkste verschil tussen figuren 4-6 aan de ene kant, en figuren 1-3 aan de andere kant, is dat de lagere oppervlakten van de binnenzijde van de kamers 20, 22 in figuren 4-6 voorzien zijn van vloeistofuitlaten 30 welke oj 20 hun beurt voorzien zign van respectievelijke afsluitklepper: 32. De uitlaten 28 leiden in een conduit 34 dat op zijn beurt leidt tot een d e e 11 j e s v e r z ame 1 k ame r gedefinieerd ii. het holle interieur van een behuizing 36, waarin het conduit 34 voert via een sproeikop 38. Geen gesuspendeerde 25 deeltjes zijn getoond in de kamers 20, 22 van figuren 3 en 4, en in figuur 4 gedroogd en drogende deeltjes worde r. getoond in de vorm van een spray in de kamer 36, voortkomend uit verneveld superkritisch kooldioxide dal kamer 36 via de sproeikop 38 binnenkomt leidend vanaf at 30 conduit 34.
In figuren 7-9 is een reactor, in het algemeen aangeduid 40, getoond omvattende een geëlongeerde rechthoekige holle behuizing 42 welke een enkele drukkame: 44 definieert. De kamer 44 is getoond bevattende een 35 propellertype roeraer 46. In figuur 7 wordt een laag van deeltjes getoond bij 48 op een vloer 50 van de kamer 44, er. m figuren 8 en 9 wordt een laag 52 van vloeibare o i
10 2 07 058U
20 kneedbare deeltjes getoond op genoemde vloer 50. De kame' 44 wordt getoond met een vloerniveau uitlaat 54 door eer eindwand 56 en de behuizing 42. De uitlaat 54 leidt doo: een afsluitklep 58 naar een sproeikop 60 die loost in eer.
5 holle behuizing 62 met een interieur dat een deeltjesverzamelkamer definieert. In figuur 9 worden gedroogde en drogende deeltjes getoond in de kamer 62 dit-voortkomen vanuit verneveld vloeibaar of kneedbaar gemaakte deeltjes van de laag 52 die is gesprayd in de kamer 62 via 10 de sproeikop 60.
In figuur 10 zijn geplot drie Fourier getransformeerde spectra, respectievelijk aangeduid A, B, C. Spectrum A is voor complementaire polymeer dat een poly(vinyl acetaat) · crotonzuur copolymeer is, spectrum C is voor een 15 complementair polymeer dat een poly(vinyl pyrrolidon) is, en spectrum B is voor het interpolymeercomplex product van interactie tussen genoemde complementaire polymeren.
In figuur 11 is een plot getoond van de afgifte van de actieve substantie bij een pH van 6,8, aangeduid D en eer, 20 plot van de afgifte van de actieve substantie bij een pH van 1,2, aangeduid L.
Voorbeeld 1: Interpolymeercomplexvorming - poly (vinyl acetaat)-crotonzuur copolymeer en poly (vinyl pyrrolidon)
In dit voorbeeld werden complementaire polymeren in de 25 vorm van 0,4 gram van poly(vinyl acetaat)-crotonzuui copolymeer (PVAc-CA, Aldrich) afgewogen en fysiek vermengd met 3,6 gram van poly(vinyl pyrrolidon) (PVP - Kollidon 12PF, BASF). Het poedermengsel dat werd verkregen were geplaatst in een reactor (bijvoorbeeld reactor 40 van 30 fiauren 7-9) en de reactor werd afgesloten. De reactor were geflushed met kooldioxide gedurende één minuut.
De reactor werd dan op druk gebracht met kooldioxide van atmosferische tot aan een druk van 400 bar en dt temperatuur werd verhoogd van omgevingstemperatuur tot aan 35 3 5 ° C ter vorming van de gewenste superkritische conditie; in de reactor. Het mengsel werd aeroerd bij 2000 rpm aedurende 2 uren om ae complementaire polymeren met d< 10 2 O? 0S$[ 21 daarin opgeloste kooldioxide vloeibaar of kneedbaar te maken. De druk werd aan verlaagd naar atmosferische druk er nel reactorproduct werd verwijderd van de reactor. Er werd o e vonden dal: het. product, een rconol i thi sch stuk van 5 geschuimd elastisch interpolymeercoroplex was.
Fotonu crografie met een scanning elektronen microscoop van het product toonde aan dat het een enkele continue fase omvatte. FTIR (Fourier getransformeerde infrarood) spectroscopische metingen werden uitgevoerd op het 10 interpo1ymeercomplex product en op de complementaire uitgangspolymeren (PVP en PVAc-CA). figuur 10 toont de respectievelijke spectra van de complementaire polymeren (spectra A en C) en het interpo1ymeercomp1exproduct (spectrum B) .
15 Het PVP had een carbonyl absorptieband bij 1654 cm"' (spectrum C). het PVAc-CA had een acetaat absorptieband dit overlapte met twee carbonyl strekkende modi. van de vrije ei zeltgeassocieerde carboxylzuurgroepen (Zhou et al., 1991 XPS and FTi.r. Studies of Interactions in poly ( carboxyli r 20 acid) / Poly (vinyl-pyridine) Complexes - Polymer 39(16) : 3631 - 3640). Dit resulteerde in de verschijning van een brede absorptie spectrumband van 1700 tot 1800 cm"1 (spectrum A). Deze brede absorptieband vernauwde scherp voor het interpolymeercomplexproduct (spectrum B). de PVC 25 carbonyl absorptieband bij 1654 cm"1 (spectrum C) was verschoven tot 1671 cm‘J voor het interpolymeercomplexproduct (spectrum C). Deze veranderingen zijn beide indicaties van interactie tussen ae carboxylgroep van het PVAc-CA en de carbony1 groep van 30 het PVP, en zijn karakteristiek voor i n t e r po 1 yme e r c omp 1 e >. waar waterstofbinding plaatsvindt (Zhoe et ai., 1998, supra).
De fysische kenmerken van het pr odu c t p o 1 yme e r gaver, ook aan dat een i nt e rpo 1 yme er compl e x was gevormd. Ter.
35 eerste was het productpo 1ymeer elastisch en stevig, terwijl de beide complementaire polymeren bros waren. Ten tweede, terwijl PVP in hoge mate microscopisch is, vertoont df 1020706® 22 productpo 1ymeer geen duidelijke hyqroscopiciteit. Visuele inspectie van een lysisch mengsel van het PVP en PVAc-CA en van het interpo 1ymeercomp 1exproduct na blootstelling aan oc atmosfeer voor gedurende 24 uur, toonde aan dat het fysisch 5 mengsel duidelijk vocht had opgenomen, terwijl de productpo 1ymeer dat niet had.
Voorbeeld 2: Interpolymeercomplexvorming - PVAc-CA en PVP
met poly(ethy1eenglycol) als viscositeitsveranderaar 10 In dit voorbeeld, voorbeeld 1 herhaald behalve dat 1, fc gram van poly(vinyi acetaat)-crotonzuur copolymeer (PVAc-CA, Aldrich) afgewogen werden en fysiek vermengd werden met 16,2 gram van poly(vinyl pyrrolidon) (PVP - Kollidon 12PF, BASF) en met 2 gram van po1y(ethy1 een glycol) (PEG 1000, 15 Merck) als viscositeitsveranderaar. Het poedermengsel dat werd verkregen werd geplaatst in de reactor (zie 40 in figuren 7-9) en de reactor werd afgesloten. De reactor werd geflushed met kooldioxide gedurende één minuut.
De reactor werd dan op druk gebracht met kooldioxide 20 van atmosferische druk tot aan een druk van 400 bar en de temperatuur werd verhoogd van omgevingstemperatuur tot 350C ter vorming van de gewenste superkritische condities in de reactor. Het mengsel werd geroerd bij 2000 rpm gedurende 2 uren. De druk werd dan verlaagd tot atmosferische druk en 25 de reactor werd geopend. Er werd gevonden dat een interpo 1ymeercomp1ex was gevormd in de reactor. De viscositeit van het complex was lager dan dat van hef complex gevormd zonder PEG (zie voorbeeld 1), zoals geïndiceerd door de schuimstructuur en schuimdistributie in 30 oe reactorkamer 44 van de reactoi. Het schuim bestond ui; een enkele continue fase, hetgeen een goede mengbaarheic indiceerde tussen het PEG, PVP en PVAc-CA.
Wanneer het interpolymeercompiex werd gesproeid dooi een sproeikop (zie 60 in figuren 7-9) bij 275 bar, werden 3b aeeltjes gevormd waarvan een film-vormende tendens van he· complex duidelijk waarneembaar was, alsook structure!: 1020706« 23 gevormd door de snelle ontsnapping van het kooldioxide ui; op; lossing in het complex.
Voorbeeld 3: Interpolymeercomplexvorming - PVP-PVAc en 5 poly(vinyl pyrrolidon)-poly(vinyl acetaat) copolymeer
In dit voorbeeld werden de procedures van dc voordeel oen 1 en 2 herhaald behalve dat 0,4 gram van poly (vinyl acetaat) -crotonzuur copolymeer (PVAc-CA,
Aldrich) afgewogen werd en fysiek werd vermengd met 3,6 10 gram van poly(vinyl pyrrolidon)-poly(vinyl acetaat) copolymeer (PVP-PVAc-PVP-VA S630, ISP). Het mengsel werd geplaatst in de reactor en de reactor werd gesloten. De reactor werd geflushed met kooldioxide gedurende één minuut .
15 De reactor werd dan onder druk gebracht met kooldioxide van atraosierische druk tot aan een druk van 40C bar en de temperatuur werd verhoogd van omgevingstemperatuur tot 35°C ter vorming van de gewenst; superkritische condities in de reactor. Het mengsel werd 20 geroerd bij 2000 rpm gedurende 2 uren. De druk werd dan verlaagd naar atmosferische druk en de reactor werd geopend. Er werd gevonden dat een interpo 1ymeercorap1 ex waf gevormd in de reactor.
25 Voorbeeld 4: Interpolymeercomp1 exvorming — PVAc - CA en poly ( ethyleen oxide) -poly(propy1 een oxide) - poly(ethy1een oxide) Tri-Block copolymeer ln dit voorbeeld werden de procedures van voorbeelder.
1 tot 3 herhaald, behalve dat 0,4 gram poly(vinyl acetaat 30 crotonzuur copolymeer (PVAc-CA, Aldrich) afgewogen werd er. tysaek werd vermengd met 3,6 gram van poly(ethyleen o x d e ) poly (propyleen oxide) -poly(ethyleen oxide) Tri-Block copolymeer (PEO-PPO-PEO-Pluronic PE6800, BASF) . Het poedermengse1 dat werd verkregen werd in de reactor 35 qepiaatst en de reactor werd gesloten. De reactor were oef lushed met kooldioxide gedurende één minuut.
10207061 24
De reactor werd dan onder druk gebracht met Kooldioxide van atmosferische druk tot aan een druk van 400 bar en de temperatuur werd verhoogd van omgevingstemperatuur tot aan 35°C ter vorming van de 5 gewenste superkritische condities in de reactor. Het mengsel werd geroerd met 2000 rpm gedurende 2 uur. De druk werd dan verlaagd tot atmosferische druk en de reactor were geopend. Er werd gevonden dat een interpo 1ymeercomp1ex was gevormd in de reactor.
10
Voorbeeld 5: Inkapseling van onoplosbaar medicijn (Indomethacin)
In dit voorbeeld werden volgende poeder ingrediënt en fysisch vermengd.
15
Bestanddeel Handelsnaam Leverancier Hoeveelheid poly(vinyl Kollidon 12PF BASF 7,2 g pyrrolidon) poly(vinyl acetaat) - Aldrich 0,8 g 20 crotonzuur
Indomethacine Indomethacine Sigma 2 g
Een poe dermengse1 werd verkregen met een maximale deeltjesgrootte van 500 pm, en het poedermengsel werd 25 geplaatst in de reactor (zie 40 in figuren 7-9) en de reactor werd gesloten. De reactor werd geflushed met kooldioxide gedurende één minuut. De reactor werd dan ondei druk gebracht met kooldioxide van atmosferische druk tot aan een druk van 400 bar en de temperatuur werd verhoogd 30 van omgevingstemperatuur tot aan 35DC ter vorming van dr gewenste kritische condities in de reactor. Het mengsel werd geroerd bij 2000 rpm gedurende 2 uren. De druk werd dan verlaagd tot atmosferische druk en de reactor werd geopend.
35 Een interpoiymeercomplex omvattende de daarin gedispergeerde deeltjes van het Indomethacine werd gevonden te zijn gevormd in de reactor. Het werd verwijderd van de F' 10207 06fs 2b reactor. Het complex werd daarna vermalen in eei. koffiemaler gedurende 5 minuten ter vermindering van de deeltjesgrootte tot ten hooaste ongeveer 50 μ m . 2 g e w . % var.
farm ace u t is che graad de e11 η e svormig magnesium stearaat 5 (FAC1, Petrow) werd bijgemenqd met het vermalen complex air een binder. Het mengsel werd dan op soortgelijke wijze vermalen voor nog 2 minuten om een uniforme dispersie in het complex van de binder van gelijksoortigs deeltjesgrootte te verkrijgen.
10 b mm tabletten werden dan gedrukt van hei complex/binder mengsel waarbij een Manesty type F3 Tablet Press werd toegepast. De tabletten werden toegepast voor oplosbaarheidstesten in een Hanson SR-8 oplosbaarhei ds test stat i. on. Op 1 o s ba a r he i ds t e s t s werden 15 uit gevoerd bij 37°C en met een roerdersnelheid van 75 rpm.
Bepaling van de Indoniethacine afgiftes nel heid werd gedaan door toepassing van UV spectrofotometrie. Figuur 11 toont resultaten van oplosbaarheidstesten uitgevoerd bij respectievelijk een pH van 6,8 en bij een pH van 1,2. De 20 resultaten zijn gecomposeerde (gemiddelde) resultaten van acht experimenten.
Figuur 11 toont gecontroleerde afgifte van ingekapselc Indomethacine medicijn vanuit de tabletten die werden vervaardigd. Gecontroleerde afgifte van het medicijn werd 25 bereikt bij een pH van 6,8, terwijl bijna geen medicijn werd algeaeven bij pH van 1,2.
Voorbeeld 6: Vorming van interpolymeercomp1ex voorafgaand aan het vloeibaar maken 30 ]n dit: voorbeeld werd 10 gram van pol y (vinyl acetaat ) croton zuur copolymeer (PVAc-CA, Aldrich) afgewogen en opgelost in 90 gram ethanol verhit tot 50° C. Daarna werd 10 gram poly(vinyl pyrroliaon) (PVP-Kollidon 12 P F, BASF) opgelost in 90 gram ethanol. De twee pol yme e r op 1 os s i ng e n ι r. 35 ethanol werden dan tezamen gemengd. Het ethanol werd dar; verdampt van het mengsel door verhitting in een vacuümover. bij een temperatuur van ongeveer 6 0 °C en bij eer; 1020706* 26 gereduceerde absolute druk van ongeveer 10 kPa, ter verkrijging van een vast interpo 1ymeercorap1exresidu. Dit residu werd dan vermalen m een koffiemalen gedurende b minuten ter vermindering van de deeltjesgrootte tot ten 5 hoogste 50 μ m.
Daarna werd 8 gram van het vermalen complex dat op dit manier werd verkregen fysiek vermengd met 2 gram 1ndomethacine en verder verwerkt zoals beschreven in voorbeeld 5. Een vergelijkbaar product als dat van 10 voorbeeld 5 werd verkregen.
Voorbeeld 7: Toevoeging van polymere surfactant ter verbetering van het vloeibaar maken
De volgende ingrediënten werden fysiek vermengd: 15
Bestanddeel Handelsnaam Leverancier Hoeveelheic poly(vinyl Kollidon 12PF BASF 7,2 g pyrrolidon) poly(vinyl acetaat) - Aldrich 0,8 g
20 croton zuur PEO-PPO-PEO
Copolymeei Pluronic PE6800 BASF 2 g
Het vermengen werkte ter vervaardiging van een 25 poedermengsel met een maximale deeltjesgrootte van 500 μπι, welk poedermengsel werd geplaatst in een reactor (40 in figuren 7-9) en de reactor werd gesloten. De reactor werd dan geflushed met kooldioxide gedurende één minuut.
De reactor werd dan onder druk gebracht met kooldioxide var. 30 atmosferische druk tot aan een druk van 275 bar en de temperatuur werd verhoogd van omgevingstemperatuur tot aan 3 5 0 C , ter vorming van de gewenste superkritische condities in de reactor. Het mengsel werd geroerd bij 2000 rpm door de roerder om een vloeibare vorm van het mengsel te 35 verkrijgen.
Het vloeibare mengsel werd gesproeid bij een druk var.
2 7 5 Dar door een 0, 13 mm opening in een sproeikop in eer.
1020706· 27 verzamel kamer. Een droog deeltjesvormig product, bestaande uit een homogeen mengsel van het mterpolymeercomplex en het polymere surfactant werd verkregen.
De volledige namen en adressen van de leveranciers van b de uitaanasmaterialen toegepast in de voorbeelden zijn de volgende :
Aldrich - Aldrich Chemical Company Post Office Box 35!
Milwaukee 10 Wisconsin 53233
USA
BASF - BASF South Africa (Proprietary) Limited
Post Office Box 2801 15 Halfway House 1685
Zuid-Afrika
Merck - Merck (Proprietary) Limited
Post Office Box 2805 20 Du rba n 4 0 0 0
Zuid-Afrika ISP - ISP Europe 40 Alan Turing Road 25 Surrey Research Park
Guildford Surrey GU2 5Y1 Engel and 30 Sigma - Sigma (Proprietary) Limited PO Box 4853 Atlaville 146'
Zuid-Afrika 35 Petrov - CJ Petrow Chemicals (Proprietary) Limited (Agents ) 68 5th Avenui 1020706* 28
Albertville 2191 Zuid-Af ri ka 5 10 15 20 25 30 1020706*

Claims (17)

29
1. Een werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie in een inkapselend polymeermateriaal, ter vervaardiging van een ingecapsuleerd product in deeltjesvorm door het vormen van een mengsel van een superkritische vloeistof, een inkapselend 5 polymeermateriaal en een actieve substantie, welke er voor zorgt of toestaat dat het inkapselend materiaal de actieve substantie inkapselt onder vorming van een ingecapsuleerd product, het scheiden van het ingecapsuleerd product van de superkritische vloeistof en, desgewenst, het doen ondergaan van het 10 ingecapsuleerd product aan een groottereductie onder verkrijging van ingecapsuleerde productdeeltjes waarin de actieve substantie is ingekapseld door het inkapselende materiaal, welke werkwijze wordt gekenmerkt doordat het vormen van het mengsel van de superkritische vloeistof, de actieve substantie en een inkapselend 15 polymeermateriaal in de vorm van een interpolymeercomplex is, zo dat het ingecapsuleerde product deeltjes omvat van de actieve substantie ingekapseld door het interpolymeercomplex.
1. Een werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie; in een interpolymeercomplex, te’ v e r v a a r d i q i n g va n e e n xr.qe kapseld product, i 5 deelt jesvorm, welke werkwijze wordt gekenmerkt doordat het de stappen omvat van: het vormen van een mengsel van superkritische vloeistoi, een interpolymeercomplex en een actieve substantie; 10 het doen of laten inkapselen van de actieve substantie door het interpolymeercomplex; het scheiden van het mgekapselde product van de superkritische vloeistoi; er. indien nodig, het onderwerpen van het product aan 15 groot te-vermindering ter verkrijging van deeltjes waarin de actieve substantie is ingekapseld door het interpolymeercomplex.
2. Een werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel de stap omvat van het oplossen van een 20 vooraf gemaakt interpolvmeer complex in de superkritische vloeistof zodat het mengsel een oplossing omvat van het interpolvmeer complex als opgeloste stof in de superkritische vloeistof als oplosmiddel.
2. Een werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dal de vorming van het mengsel de stap omvat van het 20 oplossen van een vooraf vervaardigd interpolymeercomplex in de superkritische vloeistoi zodat het mengsel een oplossing omvat van hei interpolymeercomplex als opgeloste stof in dt. superkritische vloeistof als oplosmiddel.
3. Een werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 25 vorming van het mengsel de stappen omvat van het oplossen in de superkritische vloeistof van ieder van tenminste twee 1020706 30 complementaire polymeren die het vermogen hebben om gezamenlijk interactie aan te gaan in oplossing in een superkritische vloeistof ter vorming van een interpolymeer complex, ter vorming van een oplossing waarin zij opgeloste stoffen 5 zijn en de superkritische oplossing een oplosmiddel is, en het veroorzaken of toestaan dat de complementaire polymeren gezamenlijk interactie aangaan ter vorming van het interpolymeer complex in de superkritische vloeistof.
3. Een werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de vorming van het menasel de stappen omvat van het oplossen in de superkritische vloeistof van ieder van tenminste twee complementaire polymeren die het vermogen hebben om met elkaar interactie aan te gaan in 30 oplossing in een superkritische vloei, stof ter vorminc van een interpolymeercomplex, ter vorming van een oplossing waarin deze opaeloste stoffen zijn en de superkritische oplossing een oplosmiddel is, en het doen of laten aangaan van een interactie met elkaar 35 ooor ae complementaire polymeren ter vorming van het interpolymeercomplex in ae superkritische vloeistof. TOtO? 06* 29 Gewijzigde Conclusies
4. Een werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de 10 complementaire polymeren gezamenlijk interactie aangaan ter vorming van een interpolymeer complex dat oplosbaar is in de superkritische vloeistof, waarbij de vorming van het mengsel de stappen omvat van het oplossen van ieder van de complementaire polymeren in de superkritische vloeistof ter vorming van een 15 oplossing waarin de complementaire polymeren respectievelijk opgeloste stoffen vormen in de superkritische vloeistof als oplosmiddel, het veroorzaken of toestaan van de complementaire polymeren om gezamenlijk interactie aan te gaan werkend ter vorming van het interpolymeer complex als opgeloste stof opgelost 20 in de superkritische vloeistof als oplosmiddel.
5. Een werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de complementaire polymeren gezamenlijk interactie aangaan ter vorming van een interpolymeer complex dat onoplosbaar is in de superkritische vloeistof, waarbij de vorming van het mengsel de 25 stappen omvat van het afzonderlijk oplossen van ieder van de complementaire polymeren in de superkritische vloeistof ter vorming van afzonderlijke oplossingen waarin de complementaire polymeren respectievelijk opgeloste stoffen vormen in de superkritische vloeistof als oplosmiddel, en het mengen van de 30 afzonderlijke oplossing en het samen mengen van de afzonderlijke 10 2 0'? ' ' 3] oplossingen ter veroorzaking of toelating dat de complementaire polymeren gezamenlijk interactie aangaan ter vorming van het interpolymeer complex, waarbij de vorming van het interpolymeer complex resulteert in de neerslag daarvan vanuit de superkritische 5 vloeistof.
6. Een werkwijze volgens één van de conclusies 2 tot 5, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel de stap omvat van het bijmengen van een oplossing bevorderend middel in het mengsel, het oplossing bevorderend middel werkend ter ondersteuning van 10 het oplossen in de superkritische vloeistof van tenminste één lid van de groep bestaande uit de complementaire polymeren en het interpolymeer complex.
7. Een werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel de dispersie omvat 15 van de actieve substanties als een suspensie van deeltjes in de superkritische vloeistof, het veroorzaken of toestaan van het interpolymeer complex om de deeltjes van de actieve substantie in te kapselen hetgeen wordt veroorzaakt of toegestaan doordat het interpolymeer complex neerslaat vanuit de superkritische vloeistof 20 op het oppervlak van de deeltjes.
8. Een werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel omvat de stappen van het oplossen van actieve substantie als opgeloste stof in de superkritische vloeistof als oplosmiddel ter vorming van een 25 oplossing van actieve substantie in de superkritische vloeistof, het veroorzaken of toestaan dat het interpolymeer complex de actieve substantie inkapselt omvattende het atomiseren van het mengsel in een atmosfeer met een temperaturendruk zodanig dat de superkritisch vloeibare oplosmiddel verdampt ter achterlating van 1020706 32 een residu omvattende deeltjes waarin de actieve substantie is mgekapseld door het interpolymeer complex.
9. Een werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel omvat de stap van het oplossen van de o superkritische vloeistof in het interpolvmeer complex ter liquificering of plastificering van het interpolymeer complex.
10. Een werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel de stappen omvat van het blenden van tenminste twee complementaire polymeren, die het vermogen 10 hebben om gezamenlijk interactie aan te gaan wanneer geblend en in geliquificeerde of geplastificeerde vorm ter verkrijging van een blend omvattende de polymeren, het oplossen van de superkritische vloeistof in de polymeren, en het veroorzaken of toestaan dat de polymeren gezamenlijk interactie aangaan m geliquificeerde of 15 geplastificeerde vorm ter vorming van het interpolymeer complex.
11. Een werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de blending van de polymeren wordt uitgevoerd ter vorming van een deeltjesblend omvattende polymere deeltjes met een deeltjesgrootte van ten hoogste lOOOpm, waarna de superkritische vloeistof wordt 20 opgelost in de polymeer deeltjes.
12. Een werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de superkritische vloeistof afzonderlijk wordt opgelost in de complementaire polymeren in deeltjesvorm omvattende deeltjes met een deeltjesgrootte van ten hoogste lOOOpm, waarna de 25 polymeren in geliquificeerde of geplastificeerde vorm geblend worden ter vorming van de blend.
13. Een werkwijze volgens één van de conclusies 9 - 12, met het kenmerk, dat het veroorzaken of toestaan van het interpolymeer complex om de actieve substantie in te kapselen het atomiseren 30 van het mengsel in een atmosfeer met een temperatuur en druk 1 0; .· i - f 33 zodanig dat de superkritische vloeistof verdampt ter achterlating van een residu omvattende deeltjes waarin actieve substantie is ingekapseld door het interpolymeer complex.
14. Een werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het 5 oplossen van de superkritische vloeistof in het interpolymeer complex ter liquificering of plastificering van het interpolymeer complex de stap omvat van het dispergeren van een viscositeitsverminderend middel in het interpolymeer complex ter vermindering van de viscositeit van het interpolymeer complex ter 10 ondersteuning van de atomisering.
15. Een werkwijze volgens één van de conclusies 8-12, met het kenmerk, dat het veroorzaken of toestaan van het inkapselen van de actieve substantie door het interpolymeer complex het toestaan omvat dat de superkritische vloeistof verdampt ter achterlating 15 van een vast residu omvattende de actieve substantie gedispergeerd in het interpolymeer complex, en het onderwerpen van het residue aan grote reductie ter verkrijging van deeltjes waarin de actieve substantie is ingekapseld door het interpolymeer complex.
16. Een werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de vorming van het mengsel de stap omvat van het bijmengen van een polymere surfactant in het mengsel.
17. Een werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze het selecteren van polymeren omvat die het interpolymeer 25 complex vormen door interpolymeer complexering van complementaire leden van de group bestaande uit alginaten, alkyl- en hydroxyalkylcelluloses, carboxvmethyl celluloses en hun zouten, carrageenan, cellulose en zijn derivaten, gelatine, gellan, guar gom, arabisch gom, maleïne zuurcopolymeren, methacrvlzuur copolvmeren, methyl vinyl ether/maleïne anhydride 30 copolvmeren, pectines, polyacrylamide, poly(acrylzuur) en zijn zouten, 1 0 20 7 0 6 34 poly(ethvleen glycol), polyethyleen imine), polyethyleen oxide), poly(propyleen oxide) poly(methacrylzuur), polystyreen en gesulfoneerd polystyreen, poly(vinyl acetaat), poly(vinyl alcohol), poly(vinyl amine), poly(vinyl pyrrolidone), poly(vinyl sulfonzuur), zetmelen en hun derivaten, styreen maleïne anhydride 5 copolymeren, crotonzuur copolvmeren, xanthan gom en copolymeren van genoemde polymeren. 1 0207 06
NL1020706A 2001-05-30 2002-05-29 Werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie. NL1020706C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ZA200104451 2001-05-30
ZA200104451 2001-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1020706A1 NL1020706A1 (nl) 2002-12-03
NL1020706C2 true NL1020706C2 (nl) 2003-04-28

Family

ID=25589180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1020706A NL1020706C2 (nl) 2001-05-30 2002-05-29 Werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7641917B2 (nl)
EP (1) EP1401404B1 (nl)
JP (1) JP4313196B2 (nl)
CN (1) CN1255099C (nl)
AT (1) ATE392203T1 (nl)
AU (1) AU2002310567B2 (nl)
BR (1) BR0210000A (nl)
CA (1) CA2455208C (nl)
CH (1) CH695418A5 (nl)
CY (1) CY1108199T1 (nl)
DE (2) DE60226140T2 (nl)
DK (1) DK1401404T3 (nl)
ES (1) ES2305250T3 (nl)
FR (1) FR2825292B1 (nl)
GB (1) GB2392619B (nl)
HK (1) HK1066488A1 (nl)
IT (1) ITMI20021169A1 (nl)
NL (1) NL1020706C2 (nl)
PT (1) PT1401404E (nl)
WO (1) WO2003013478A2 (nl)
ZA (1) ZA200309983B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2305250T3 (es) 2001-05-30 2008-11-01 Csir Procedimiento de encapsulacion de una sustancia activa.
US7903319B2 (en) * 2006-07-11 2011-03-08 E Ink Corporation Electrophoretic medium and display with improved image stability
US20080082764A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Yi Feng Jang Memory accessing system and method
GB0812742D0 (en) 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
GB201317756D0 (en) 2013-10-08 2013-11-20 Critical Pharmaceuticals Ltd New process
DE102018210030A1 (de) * 2018-06-20 2019-12-24 Thyssenkrupp Ag Verwendung und Recyclieren von überkritischen CO2 als Lösungsmittel für PLA und weitere biologisch abbaubaren Polymere in das Beschichtungsverfahren für Düngemittel
IT201800007993A1 (it) * 2018-08-09 2020-02-09 Greenbone Ortho Srl Impianto finalizzato alla trasformazione chimica di materiali nello stato 3d
CN112812355B (zh) * 2020-12-31 2022-09-23 厦门天生爱科技有限公司 一种具有缓释挥发性中草药有效成分的功能高分子发泡材料、制备方法和用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8500121D0 (en) 1985-01-03 1985-02-13 Connaught Lab Microencapsulation of living cells
ATE94782T1 (de) * 1987-12-21 1993-10-15 Union Carbide Corp Verwendung von superkritischen fluessigkeiten als verduenner beim aufspruehen von ueberzuegen.
EP0706821A1 (en) * 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
US5939485A (en) * 1995-06-19 1999-08-17 Medlogic Global Corporation Responsive polymer networks and methods of their use
CA2228610C (en) * 1995-08-17 2008-06-03 Heidi Rolfes Controlled release products
FR2753639B1 (fr) * 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) * 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
AU735334B2 (en) * 1997-02-17 2001-07-05 Doppel Co., Ltd. Method for manufacturing artificial stone
GB9800936D0 (en) 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
ATE453460T1 (de) 1997-10-15 2010-01-15 Univ South Florida Beschichtung von partikelmaterial mittels superkritischer flüssigkeit
IT1296464B1 (it) * 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
GB9814619D0 (en) 1998-07-06 1998-09-02 Cole Polytechnique Fudurale De Materials and methods relating to encapsulation
US6340722B1 (en) 1998-09-04 2002-01-22 The University Of Akron Polymerization, compatibilized blending, and particle size control of powder coatings in a supercritical fluid
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
US6372259B1 (en) * 1999-11-10 2002-04-16 University Of Iowa Research Foundation Palatable, sustained release drug granules
WO2002020624A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Ferro Corporation Controlled-release pharmaceuticals prepared by supercritical fluid processing techniques
US6521258B1 (en) * 2000-09-08 2003-02-18 Ferro Corporation Polymer matrices prepared by supercritical fluid processing techniques
ES2305250T3 (es) 2001-05-30 2008-11-01 Csir Procedimiento de encapsulacion de una sustancia activa.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003013478A2 (en) 2003-02-20
NL1020706A1 (nl) 2002-12-03
US7641917B2 (en) 2010-01-05
CA2455208C (en) 2009-02-03
ITMI20021169A1 (it) 2003-12-01
GB2392619A (en) 2004-03-10
GB0327381D0 (en) 2003-12-31
DE60226140D1 (de) 2008-05-29
JP4313196B2 (ja) 2009-08-12
CN1255099C (zh) 2006-05-10
CY1108199T1 (el) 2014-02-12
HK1066488A1 (en) 2005-03-24
GB2392619B (en) 2004-10-20
EP1401404B1 (en) 2008-04-16
DK1401404T3 (da) 2008-08-11
WO2003013478A3 (en) 2003-05-30
EP1401404A2 (en) 2004-03-31
ATE392203T1 (de) 2008-05-15
ITMI20021169A0 (it) 2002-05-30
ES2305250T3 (es) 2008-11-01
JP2005502642A (ja) 2005-01-27
PT1401404E (pt) 2008-07-23
CA2455208A1 (en) 2003-02-20
AU2002310567B2 (en) 2005-10-20
FR2825292A1 (fr) 2002-12-06
FR2825292B1 (fr) 2006-06-09
DE10296849T5 (de) 2004-04-29
BR0210000A (pt) 2004-05-04
US20050112205A1 (en) 2005-05-26
CN1512877A (zh) 2004-07-14
WO2003013478A8 (en) 2003-04-03
CH695418A5 (de) 2006-05-15
DE60226140T2 (de) 2009-05-07
ZA200309983B (en) 2005-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kolakovic et al. Spray-dried nanofibrillar cellulose microparticles for sustained drug release
JP5526033B2 (ja) 微粒子製造装置および微粒子製造方法
Narayani et al. Controlled release of anticancer drug methotrexate from biodegradable gelatin microspheres
Desai et al. Encapsulation of vitamin C in tripolyphosphate cross-linked chitosan microspheres by spray drying
NL1020706C2 (nl) Werkwijze voor het inkapselen van een actieve substantie.
Ameli et al. Targeted delivery of capecitabine to colon cancer cells using nano polymeric micelles based on beta cyclodextrin
Shah et al. Preparation and characterization of venlafaxine hydrochloride‐loaded chitosan nanoparticles and in vitro release of drug
Shin et al. Dopamine‐loaded poly (d, l‐lactic‐co‐glycolic acid) microspheres: New strategy for encapsulating small hydrophilic drugs with high efficiency
Wang et al. Polymer encapsulation of fine particles by a supercritical antisolvent process
Liu et al. Preparation and characterization of glutaraldehyde cross-linked O-carboxymethylchitosan microspheres for controlled delivery of pazufloxacin mesilate
FI65911C (fi) Oeverdrag som garanterar en kontrollerad frigoering av aktiva bestaondsdelar ur biologiskt aktiva preparat speciellt ur famaceutiska preparat och foerfarande foer framstaellning a v iologiskt aktiva preparat ur vilka aktiva bestaondsdelar ifroers kontrollerad
Lee et al. Rosin nanoparticles as a drug delivery carrier for the controlled release of hydrocortisone
Gupta et al. Studies on semi‐interpenetrating polymer network beads of chitosan–poly (ethylene glycol) for the controlled release of drugs
Pestovsky et al. The synthesis of alginate microparticles and nanoparticles
García-Couce et al. Dexamethasone‐Loaded Chitosan Beads Coated with a pH‐Dependent Interpolymer Complex for Colon‐Specific Drug Delivery
Araya-Hermosilla et al. Pickering emulsions and antibubbles stabilized by PLA/PLGA nanoparticles
AU2002310567A1 (en) Method of encapsulating an active substance
Rajić et al. Zein–resin composite nanoparticles with coencapsulated carvacrol
Jafar et al. Enhancement of dissolution and anti-inflammatory effect of meloxicam using solid dispersions
Zaitoon et al. Triggered and controlled release of bioactives in food applications
Čalija et al. pH‐sensitive polyelectrolyte films derived from submicron chitosan/Eudragit® L 100‐55 complexes: Physicochemical characterization and in vitro drug release
Huo et al. Preparation and properties of triethyl citrate plasticized chitosan‐based membranes for efficient release of curcumin
Ma et al. pH‐and temperature‐sensitive self‐assembly microcapsules/microparticles: Synthesis, characterization, in vitro cytotoxicity, and drug release properties
Zhang et al. Chitosan and chitosan/β‐cyclodextrin microspheres as sustained‐release drug carriers
Bhanupriya et al. Preparation and charactrisation of tramadol microspheres for post-operative pain

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20021223

PD2B A search report has been drawn up
MK Patent expired because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20220528