DE60226140T2 - Verfahren zur verkapselung eines wirkstoffs - Google Patents

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Francis Sean Moolman
Heidi Rolfes
Thilo Lothar Van Der Merwe
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren einer Verkapselung einer aktiven Substanz in einem Interpolymer-Komplex, um ein verkapseltes Produkt in Teilchenform herzustellen. Sie bezieht sich ebenfalls auf ein derartiges Produkt, wenn es durch das Verfahren hergestellt wurde.
  • US-B1-6,221,399 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines festen Interpolymer-Komplexes, der als eine gesteuerte Freisetzungsmatrix für ein gesteuertes Freisetzungsprodukt verwendet werden kann. Der Interpolymer-Komplex wurde durch Lösen eines Polymers und eines komplementären Polymers, jeweils in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten, Mischen der zwei Lösungen und Sprühen der erhaltenen Lösung in ein Gefäß, um das Lösungsmittel zu entfernen. Wahlweise kann ein aktives Mittel entweder in einem letzten Prozessschritt oder vor dem Sprühschritt zugegeben werden, um die Verkapselung des Mittels zu ermöglichen. Organische Lösungsmittel wurden verwendet, um die entsprechenden Polymere und Copolymere zu lösen.
  • US-A-5,766,637 offenbart ein Verfahren für die Mikroverkapselung eines Kernmaterials in einem Polymer. Das Kernmaterial kann Mittel und Lösungsmittel umfassen, die überkritisches CO2 und andere kritische Fluide umfassen, die mit organischen Lösungsmitteln vermischt werden können.
  • Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren einer Verkapselung einer aktiven Substanz in einem Interpolymer-Komplex bereitgestellt, um ein verkapseltes Produkt in Teilchenform herzustellen, wobei das Verfahren die Schritte umfasst von:
    Bilden eines Gemisches eines überkritischen Fluids, eines Interpolymeren-Komplexes und einer aktiven Substanz;
    Bewirken oder ermöglichen, dass der Interpolymer-Komplex die aktive Substanz verkapselt;
    Trennen des verkapselten Produktes von dem überkritischen Fluid, und
    falls nötig, Unterziehen des verkapselten Produktes einer Größenreduzierung zum Erhalt von verkapselten Produktteilchen, in denen die aktive Substanz durch das Verkapselungsmaterial verkapselt ist,
    wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Ausbildung des Gemisches aus dem überkritischen Fluid, der aktiven Substanz und einem polymeren Verkapselungsmaterial in der Form eines Interpolymer-Komplexes ist, der mindestens zwei unterschiedliche komplementäre Polymere umfasst,
    so dass das verkapselte Produkt Teilchen der aktiven Substanz umfasst, die durch den Interpolymer-Komplex verkapselt sind,
    wobei das überkritische Fluid Kohlenstoffdioxid ist,
    wobei die Bildung des Gemisches den Schritt des Lösens des überkritischen Fluids in dem Interpolymer-Komplex umfasst, um den Interpolymer-Komplex zu verflüssigen oder zu plastifizieren.
  • Die Interpolymer-Komplexe der vorliegenden Erfindung können durch die Wechselwirkung bzw. Interaktion, durch Interpolymer-Komplexierung zwischen zwei oder mehreren Polymeren durch Wasserstoffbindung, durch Ionenkräfte, durch van der Waal's Kräfte, durch hydrophobe Wechselwirkungen und/oder elektrostatische Kräfte gebildet werden, wie es ausführlicher in der vorstehend erwähnten US-P-6,221,399 beschrieben wird.
  • Das Bilden des Gemisches umfasst den Schritt eines Lösens des überkritischen Fluids in dem Interpolymer-Komplex, um den Interpolymer-Komplex zu verflüssigen oder zu plastifizieren. In diesem Fall, umfasst das Bilden des Gemisches die Schritte eines Mischens von mindestens zwei komplementären Polymeren, die miteinander Wechselwirken können, wenn sie vermischt und in verflüssigter oder plastifizierter Form vorliegen, um eine Mischung zu erhalten, die die Polymere umfasst, Lösen des überkritischen Fluids in den Polymeren, und Ermöglichen oder Gestatten, dass die Polymere in vermischter verflüssigter oder plastifizierter Form miteinander Wechselwirken, um den Interpolymer-Komplex zu bilden. Das Vermischen bzw. Mischen der Polymere kann dazu führen, dass ein Teilchengemisch gebildet wird, das Polymerteilchen umfasst, die eine Teilchengröße von höchstens 1000 μm, vorzugsweise höchstens 500 μm und mehr bevorzugt höchstens 300 μm aufweisen, nachdem das überkritische Fluid in den Polymerteilchen gelöst wird. Um anstelle dessen das Gemisch zu bilden, kann das überkritische Fluid in den komplementären Polymeren in Teilchenform getrennt gelöst werden, die Teilchen mit einer Teilchengröße von höchstens 1000 μm, vorzugsweise höchstens 500 μm und mehr bevorzugt höchstens 300 μm umfassen, nachdem die Polymere in verflüssigter oder plastifizierter Form vermischt werden. Wird dem Interpolymer-Komplex ermöglicht oder gestattet die aktive Substanz zu verkapseln, kann dies ein Zerstäuben des Gemisches in einer Atmosphäre umfassen, die eine Temperatur und einen Druck aufweist, so dass das überkritische Fluid verdampft, um einen Rest zurück zu lassen, der Teilchen umfasst, in denen die aktive Substanz durch den Interpolymer-Komplex verkapselt vorliegt. In diesem Fall, kann das Lösen des überkritischen Fluids in dem Interpolymer-Komplex, um den Interpolymer-Komplex zu lösen oder zu plastifizieren, den Schritt eines Dispergierens eines die Viskosität verringernden Mittels in dem Interpolymer-Komplex einschließen, um die Zerstäubung zu fördern. Folglich kann, beispielsweise, Poly(ethylenglycol) als ein die Viskosität verringerndes Mittel gelöst werden, um die Viskosität des verflüssigten oder plastifizierten Interpolymer-Komplexes zu verringern. Anstelle dessen, dass der Interpolymer-Komplex bewirkt oder ermöglicht die aktive Substanz zu verkapseln, kann das überkritische Fluid ein Ermöglichen umfassen zu verdampfen, um einen festen Rest zurückzulassen, der die aktive Substanz in dem Interpolymer-Komplex dispergiert umfasst, und wobei der Rest einer Größenverringerung unterzogen wird, um Teilchen zu erhalten, in denen die aktive Substanz durch den Interpolymer-Komplex verkapselt vorliegt.
  • In diesem Zusammenhang hat der Ausdruck Verdampfen natürlich nicht dessen normale Bedeutung eines Verlassens des flüssigen Zustands und Eintreten in den gasförmigen Zustand, sondern bedeutet anstelle davon, dass es den überkritischen Zustand verlässt und in einen überkritischen Zustand eintritt, in dem entweder die Temperatur unter der kritischen Temperatur, oder der Druck unter dem kritischen Druck liegen oder beides.
  • Im Allgemeinen kann das Bilden des Gemisches den Schritt eines Beimischens eines polymeren oberflächenaktiven Stoffes in das Gemisch, beispielsweise eines so genannten Poloxamers oder Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid)Tri-Block Copolymere, einschließen, um die Wechselwirkung zwischen den komplementären Polymeren zu erhöhen und/oder die Löslichkeit des überkritischen Fluids in den komplementären Polymeren und dem Interpolymer-Komplex zu erhöhen. Ein derartiger polymerer oberflächenaktiver Stoff ist normalerweise einfach durch das überkritische Fluid zu verflüssigen und ist dem überkritischen Fluid behilflich die komplementären Polymere und den Interpolymer-Komplex zu verflüssigen. Ist der oberflächenaktive Stoff jedoch in dem überkritischen Fluid löslich, dann erhöht er die Lösung der komplementären Polymere und des Interpolymer-Komplexes in dem überkritischen Fluid eher als eine Verflüssigung davon durch das überkritische Fluid.
  • Falls erwünscht, kann das Verkapselungsverfahren der vorliegenden Erfindung mehr als einmal wiederholt werden, wobei die zweite und jede folgende Verkapselung an einer aktiven Substanz ausgeführt wird, die durch das verkapselte Produkt der vorhergehenden Verkapselung bereitgestellt wird.
  • Die Polymere, die den Interpolymer-Komplex durch Interpolymerkomplexbildung bilden, können ausgewählt werden aus den komplementären Mitgliedern der Gruppe bestehend aus komplementären Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Poly(vinylacetat)-crotonsäure-Copolymer, Poly(vinylpyrrolidon), Poly(ethylenglycol), Poly(vinylpyrrolidon)-Poly(vinylacetat)Copolymer und Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid)Tri-Block Copolymer.
  • Die verwendeten Polymere können beispielsweise durch Deprotonierung oder Präprotonierung davon, oder durch chemische Modifikation davon vorbehandelt werden, um den Typ und das Ausmaß die Interpolymerwechselwirkungen zu schneidern, die bewirken, dass der Interpolymer-Komplex gebildet wird.
  • Die verwendeten Polymere können linear, verzweigt, sternförmig, kammförmig, kreuzförmig gepfropft (grafted) sein.
  • Die aktiven Substanzen, die in den Interpolymer-Komplexen verkapselt werden kön nen, um die verkapselten Produkte der Erfindung zu bilden, können lebende Organismen einschließen, wie beispielsweise Bakterien, Präbiotika, Probiotika, Spermatozoen, Eier, Embryonen, Zellen, Blastozysten oder dergleichen, Vakzine, Proteine, Hormone, Enzyme, pharmazeutische Zusammensetzungen, Arzneimittel, Vitamine, Mineralien, Spurenelemente, Nährstoffe, Mikronährstoffe, Antioxidantien, Radikalfänger, Ultraviolett(UV)-Stabilisatoren, Pigmente, organische und anorganische Substanzen. Falls erwünscht können die aktiven Substanzen vor einer Verkapselung in den Interpolymer-Komplex in Teilchen von porösen inerten Feststoffen, wie beispielsweise kolloidalem Siliziumdioxid, Kohlenstoff absorbiert oder adsorbiert werden.
  • Wie in dieser Beschreibung verwendet, liegt das überkritische Fluid als ein dichtes Gas vor, das bei einer Temperatur oberhalb dessen kritischer Temperatur (die kritische Temperatur ist die Temperatur, oberhalb der es durch Anwendung von Druck alleine nicht verflüssigt werden kann), und bei einem Druck oberhalb dessen kritischen Druck (der kritische Druck ist der Druck, der erforderlich ist das Gas bei dessen kritischer Temperatur zu verflüssigen) gehalten wird. Das überkritische fluide Lösungsmittel ist Kohlendioxid, das wahlweise einen oder mehrere Solubilisierer bzw. Lösungsvermittler beinhalten kann, wobei es normaler Weise Kohlendioxid ist.
  • Erneut, wird Kohledioxid als das überkritische Fluid verwendet, dann kann die aktive Substanz in dem überkritischen Kohlenstoffdioxid unlöslich sein, während bzw. solange die komplementären Polymere unlöslich darin sind, wobei sie jedoch durch Lösen des überkritischen Kohlendioxids darin verflüssigt oder plastifiziert werden können, und wobei der Interpolymer-Komplex in ähnlicher Weise in dem überkritischen Kohlendioxid unlöslich ist, jedoch durch Lösen des überkritischen Kohlendioxids darin verflüssigt oder plastifiziert werden kann. In diesem Fall kann eine Trockenmischung des aktiven Materials und der komplementären Polymere, alle in einer ausreichend fein verteilten Teilchenform, beispielsweise kleiner als 1000 μm, vorzugsweise kleiner als 500 μm und mehr bevorzugt kleiner als 300 μm hergestellt werden, wobei das Gemisch dem überkritischen Kohlendioxid ausgesetzt wird, um die Polymere durch Lösen darin zu verflüssigen oder zu plastifizieren, um sie dazu zu veranlassen oder ihnen zu ermöglichen miteinander zu Wechselwirken, um den Interpolymer-Komplex zu bilden, welcher Komplex durch Kohlendioxid, der darin gelöst ist oder gelöst wird, verflüssigt oder plastifiziert wird und/oder bleibt, wobei die verflüssigten Polymere und der Interpolymer-Komplex gewöhnlich Viskositäten aufweisen, so dass die aktive Substanz in Suspension gehalten wird. Die Suspension der aktiven Substanz in verflüssigtem oder plastifiziertem Interpolymer-Komplex kann, beispielsweise durch eine Sprühdüse in eine Teilchensammelkammer, in eine Atmosphäre bei einer Temperatur und einem Druck, zerstäubt bzw. versprüht werden, die so gewählt sind, dass das überkritische Kohlendioxid, das in dem zerstäubten Interpolymer-Komplex gelöst ist, verdampft, um Teilchen der aktiven Substanz zurückzulassen, die durch den Interpolymer-Komplex verkapselt sind. Falls, statt dessen ein oder mehrere der Interpolymer-Komplexe nicht verflüssigt oder plastifiziert werden können, jedoch der Interpolymer-Komplex verflüssigt oder plastifiziert werden kann, dann kann eine Variation dieses Verfahrens verwendet werden, vorausgesetzt, dass die komplementären Polymere in passender Weise ganz genau in ausreichend fein verteilter Form vermischt sind, um miteinander zu Wechselwirken, um den Interpolymer-Komplex zu bilden. In der Tat, kann das Verfahren im Prinzip ebenfalls verwendet werden, selbst wenn die aktive Substanz in dem überkritischen Kohlendioxid und/oder in den komplementären Polymeren oder dem Interpolymer-Komplex löslich ist, da sie präzipitieren wird und in dem Interpolymer-Komplex während der Zerstäubung verkapselt wird. Von den Verfahren, die eine Zerstäubung eines verflüssigten oder plastifizierten Interpolymer-Komplexes einbeziehen, wird erwartet, dass sie den Vorteil einer effizienten Verwendung eines Druckkammervolumens aufweisen, in dem das überkritische Kohledioxid beinhaltet ist, wenn es mit der aktiven Substanz, mit den komplementären Polymeren und/oder dem Interpolymer-Komplex vermischt wird, da es zu der Produktion von zerstäubbaren Gemischen führen kann, die weit höhere Konzentrationen des Interpolymer-Komplexes und von komplementären Polymeren, in einem oder mehreren von denen das überkritische Kohlendioxid gelöst ist, beinhalten, als wenn die komplementären Polymere oder der Interpolymer-Komplex in dem überkritischen Fluid gelöst werden muss/müssen. Selbstverständlich kann für dieses besondere Verfahren, ob die aktive Substanz in der überkritischen Kohlendioxid löslich ist oder nicht, von einem geeignet partikulären vorangefertigten bzw. hergestellten Interpolymer-Komplex anstelle von den komplementären Polymeren als ein Ausgang bzw. Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei der vorangefertigte Interpolymer-Komplex mit aktiver Substanz, die gewöhnlich partikulär ist, vor, während oder nach dem Verflüssigen oder Plastifizieren des Interpolymer-Komplexes, vermischt wird.
  • Bei Versionen des Verfahrens, wenn ein fester Rest, der die aktive Substanz umfasst, die in dem Interpolymer-Komplex dispergiert ist, gemahlen wird, um das partikulare Produkt zu erhalten, dann kann die aktive Substanz durch das Mahlen an den Teilchenoberflächen ausgesetzt werden, so dass die aktive Substanz nicht vollständig verkapselt vorliegt. Es wird jedoch erwartet, dass die anteilsmäßig so ausgesetzte aktive Substanz, verglichen mit dem Verhältnis von aktiver Substanz in dem Produkt, das tatsächlich vollständig durch den Interpolymer-Komplex verkapselt vorliegt, vernachlässigbar ist.
  • Soweit Verfahrensparameter betroffen sind, werden diese von der Version des vorstehend verwendeten Verfahrens abhängig sein, und geeignete/verträgliche bzw. akzeptable oder optimale Parameter sollten unter Berücksichtigung praktischer und ökonomischer Gründe durch Routineexperimente bestimmt werden.
  • Wie vorstehend dargelegt, ist Kohlendioxid auf Grund dessen geringer Kosten, Um weltakzeptanz und einfacher Verfügbarkeit und aufgrund dessen annehmbarer kritischer Temperatur und kritischen Druck das überkritische Fluid der Wahl. Es wird für Kohlendioxid erwartet, dass das Verfahren normalerweise bei einem Druck über 75 bar (1 bar ist 100 kPa oder 100 000 N/m2, gleich 1,01324 Atmosphären), vorzugsweise 150–500 bar und noch bevorzugter 250–400 bar ausgeführt wird. Soweit die Temperatur betroffen ist, wird das Kohlendioxid bei einer Temperatur oberhalb der kritischen Temperatur von 32°C, beispielsweise 32–150°C, vorzugsweise 32–100°C und noch bevorzugter 32–50°C liegen.
  • Für Kohlendioxid kann der Feststoffgehalt des Ausgangsgemisches, ausschließend das überkritische Fluid, 0,1–80 Volumenprozent bzw. Vol.-%, vorzugsweise 10–70% und noch bevorzugter 20–60% betragen, das heißt, basierend auf dem Reaktorvolumen. Beliebig verwendete Porenbildner können insgesamt 0,01–10 Massenanteile in %, vorzugsweise 0,1–5% und noch bevorzugter 0,5–2% der gesamten Masse des Porenbildners und des überkritischen Fluids Kohlendioxid in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor geladen wurde. Irgendein verwendetes die Viskosität verringerndes Mittel kann 1–90 Massenanteile in % bilden, vorzugsweise 5–70% und noch bevorzugter 10–60% der Gesamtmasse der aktiven Substanz, der komplementären Polymere oder vorangefertigten Interpolymer-Komplexe und den die Viskosität verringernden Mitteln in dem Ausgangsgemisch, das in den Reaktor geladen wurde. In ähnlicher Weise können irgendwelche verwendeten polymeren oberflächenaktiven Stoffe 1–90 Massenanteile in %, vorzugsweise 5–70% und noch bevorzugter 10–60% der Gesamtmasse der aktiven Substanz, der komplementären Polymere oder vorangefertigten Interpolymer-Komplexe und den polymeren oberflächenaktiven Stoffen in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor geladen wurde. Ebenso in ähnlicher Weise können irgendwelche verwendetem Lösungs- bzw. Solubilisierungsmittel 1–90 Massenteile in %, vorzugsweise 5–70% und noch bevorzugter 10–60% der Gesamtmasse der aktiven Substanz, der komplementären Polymere oder vorangefertigten Interpolymer-Komplexe und der Solubilisierungsmittel in dem Ausgangsgemisch bilden, das in den Reaktor geladen wurde. Der Gehalt an aktiver Substanz kann wiederum 0,01–60 Massenanteile in %, vorzugsweise 0,1–50% und noch bevorzugter 1–40% der Gesamtmasse der aktiven Substanzen und der komplementären Polymere oder vorangefertigten Interpolymer-Komplexe in dem Ausgangsgemisch betragen, das in den Reaktor geladen wurde.
  • Wenn zwei komplementäre Polymere verwendet werden, dann wird das Massenverhältnis dazwischen von der Beschaffenheit oder der Identität der verwendeten komplementären Polymere abhängen, und von der Wechselwirkung zwischen ihnen, um den Interpolymer-Komplex zu bilden, wobei erwartet wird, dass dieses Massenverhältnis 0,5:99,5–99,5:0,5, noch gewöhnlicher 1:99–99:1 und gewöhnlich 10:99–90:10 beträgt. Mit anderen Worten (und das gleich gilt, wenn drei und mehr komplementäre Polymere verwendet werden) kann jedes komplementäre Polymer mindestens 0,5 Massenanteile in % der Ge samtmasse der verwendeten komplementären Polymere ausmachen, vorzugsweise mindestens 1% und noch bevorzugter mindestens 10%, und in ähnlicher Weise wird jedes der komplementären Polymere höchstens 99,5% der Gesamtmasse der verwendeten komplementären Polymere ausmachen, vorzugsweise höchstens 99% und gewöhnlich höchstens 90%.
  • Die Erfindung wird nun ausführlich mit Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und die begleitenden schematischen Zeichnungen beschrieben, in denen:
  • 1–3 in schematischer Seitenschnittansicht einen Hochdruckreaktor zeigen, der während des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung davon verwendet wird;
  • 4–6 in ähnlicher schematischer Seitenschnittansicht eine Modifikation des Reaktors von 1–3 zeigen, der während des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet wird.
  • 7–9 erneut in schematischer Seitenschnittansicht einen anderen Hochdruckreaktor, während einer Verwendung davon gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen;
  • 10 graphische Darstellungen von Infrarotspektren von Fourier-Transformationen zeigt, die jeweils durch dazwischen befindliche Wechselwirkungen von zwei komplementären Polymeren und einem Interpolymer-Komplex gebildet werden, in denen die Transmission als ein Prozentsatz relativ zu dem Hintergrund gegen die Wellenlänge in cm–1 aufgetragen ist; und
  • 11 eine graphische Darstellung einer prozentualen Freisetzung, der Freisetzung einer aktiven Substanz in wässrigen Flüssigkeiten bei unterschiedlichen pH-Werten gegenüber der Zeit, darstellt, die gemäß des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verkapselt ist.
  • In 1–3 der Zeichnungen bezeichnet das Bezugszeichen 10 allgemein einen Hochdruckreaktor, um das Verfahren der vorliegenden Erfindung auszuführen. Der Reaktor 10, umfasst ein Gehäuse 12, das mit einem Verschließmittel bzw. Abschluss 14 bereitgestellt ist. Das Gehäuse weist einen hohlen Innenbereich bzw. -raum 16 auf, der durch eine bewegliche Abschottung bzw. Scheidewand 18 in ein Paar von Druckkammern 20, 22 aufgeteilt wird, wobei jede mit einem Rührer vom Propellertyp 24 bereitgestellt wird. Die Kammern 20, 22 und das Gehäuse 12 sind im Querschnitt ringförmig, wobei das Gehäuse 12 mit den Kammern 20, 22 axial gestreckt, koaxial und horizontal miteinander ausgerichtet ist. Die Kammer 22 weist einen geringfügig größeren Durchmesser auf als die Kammer 20, und das Verschließmittel liegt entfernt von der Kammer 20 an dem Ende der Kammer 22 als ein Deckel vor. Die Abschottung 18 liegt als eine ringförmige Scheibe mit einer abgeschrägten Kante vor, die gegen einen inneren konischen Teil der Wand des Gehäuses 12 dichtend anliegt bzw. aufsitzt, wobei der konische Teil die Kammern 20, 22 untereinander verbindet. Die Abschottung 18 ist zwischen einer geschlossenen Position (1 und 2), in der sie die Kammern 20, 22 isoliert und voneinander abdichtet und einer offenen Position (3) axial beweglich, in der sie eine Kommunikation und einen Fluidfluss dazwischen gestattet.
  • Die Kammern 20, 22 sind so dargestellt, dass sie überkritisches Kohlendioxidfluid beinhalten. In 1 wird auf der unteren Oberfläche der Innenräume der Kammern 20, 22, unterhalb des überstehenden überkritischen Kohlendioxids bei 28, eine Schicht 26 von Teilchen gezeigt. In 2 und 3 werden Teilchen von den Schichten 26 dispergiert und suspendiert in dem Kohlendioxid 28 dargestellt.
  • Hinsichtlich 4–6 werden die gleichen Bezugszeichen, wenn nicht anderweitig spezifiziert, verwendet, um die gleichen Teile, wie in 1-3, zu bezeichnen. Der prinzipielle Unterschied zwischen den 4-6 auf der einen Seite und den 1–3 auf der anderen Seite besteht darin, dass die unteren Oberflächen der Innenräume der Kammern 20, 22 in 4–6 mit Fluidausgängen 30 bereitgestellt sind, die wiederum mit entsprechenden Absperrventilen 32 bereitgestellt sind. Die Ausgänge 32 führen in eine Leitung 34, die wiederum zu einer Teilchensammelkammer führt, die in dem hohlen Innenraum eines Gehäuses 36 definiert vorliegt, in die die Leitung 34 über eine Sprühdüse 38 einleitet. In den Kammern 20, 22 von 3 und 4 werden keine suspendierten Teilchen dargestellt, und in 4 werden getrocknete und trocknende Teilchen in der Form eines Sprays in der Kammer 36 dargestellt, das/die von zerstäubtem überkritischem Kohlendioxid entsteht, das leitend von der Leitung 34 über die Düse 38 in die Kammer 36 eintritt.
  • In den 7–9 wird ein Reaktor, der allgemein mit 40 bezeichnet wird, so dargestellt, dass er ein gestrecktes rechteckiges hohles Gehäuse 42 umfasst, das eine einzelne Druckkammer 44 definiert. Die Kammer 44 ist dargestellt einen Rührer vom Propellertyp zu beinhalten. In 7 ist auf einem Boden 50 der Kammer 44 eine Schicht von Teilchen bei 48 dargestellt, und in den 8 und 9 ist auf dem Boden 50 eine Schicht 52 von verflüssigten oder plastifizierten Teilchen dargestellt. Die Kammer 44 ist mit einem Ausgang auf Bodenebene 54 durch eine End- bzw. Stirnwand 56 des Gehäuses 42 dargestellt. Der Ausgang 54 führt durch ein Absperrventil 58 zu einer Sprühdüse 60, die in ein hohles Gehäuse 62 mit einem Innenraum abfließt, der eine Teilchensammelkammer definiert. In 9 sind trockene und trocknende Teilchen in der Kammer 62 dargestellt, die von zerstäubten verflüssigten oder plastifizierten Teilchen von der Schicht 52 entstehen, die über die Düse 60 in die Kammer 62 gesprüht werden.
  • In 10 sind drei graphisch dargestellte Spektren einer Fourier-Transformation dargestellt, die jeweils als A, B, C bezeichnet sind. Spektrum A steht für ein komplementäres Polymer, das als Poly(vinylacetat)-crotonsäure Copolymer vorliegt, Spektrum C für ein komplementäres Polymer, das ein Poly(vinylpyrrolidon) ist, und Spektrum B steht für ein Interpolymer-Komplexprodukt einer Wechselwirkung zwischen den komplementären Polymeren.
  • In 11 ist eine graphische Darstellung der Freisetzung der in Frage stehenden aktiven Substanz bei einem pH-Wert von 6,8, bezeichnet D, und eine graphische Darstellung der Freisetzung der aktiven Substanz bei einem pH-Wert von 1,2, bezeichnet E, dargestellt.
  • Beispiel 1: Bildung eines Interpolymer-Komplexes-Poly(vinylacetat)-crotonsäure-Copolymer und Poly(vinylpyrrolidon)
  • In diesem Beispiel werden komplementäre Polymere in der Form von 0,4 Gramm von Poly(vinylacetat)-crotonsäure Copolymer (PVAc-CA), Aldrich) abgewogen und mit 3,6 Gramm Poly(vinylpyrrolidon) (PVP-Kollidon 12PF, BASF) physikalisch vermischt. Das erhaltene Pulvergemisch wurde in einem Reaktor (beispielsweise Reaktor 40 in 7–9) angeordnet und der Reaktor wurde abgedichtet bzw. versiegelt. Der Reaktor wurde mit Kohlendioxid für eine Minute durchflutet.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von atmosphärischem Druck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von der Umgebungstemperatur auf 35°C erhöht, um die erwünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Das Gemisch wurde bei 2000 Upm für 2 Stunden gerührt, um die komplementären Polymere zu verflüssigen und zu plastifizieren und um Kohlendioxid darin zu lösen. Der Druck wurde dann auf atmosphärischen Druck verringert und das Reaktionsprodukt von dem Reaktor entfernt. Es wurde festgestellt, dass das Produkt ein aus einem Guss befindliches Stück eines geschäumten elastischen Interpolymer-Komplexes ist. Eine Rasterelektronenmikroskop-Photomikroskopie des Produktes ergab, dass er eine einzige kontinuierliche Phase umfasst.
  • Erfassungen mit FTIR(Fourier Transform Infrarot)-spektroskopie wurden an dem Interpolymer-Komplexprodukt und an beiden komplementären Ausgangspolymeren (PVP und PVAc-CA) ausgeführt. Die 10 zeigt die entsprechenden Spektren der komplementären Polymere (Spektrum A und C) und des Interpolymer-Komplexes (Spektrum B).
  • Das PVP weist eine Bande einer Carbonylabsorption bei 1654 cm–1 (Spektrum C) auf. Das PVAc-CA wiest eine Bande einer Acetatabsorption auf, die mit zwei Carbonyldehnungsmodi der freien und selbst-assoziierten Carboxylsäuregruppen überlappt (Zhou et al., 1998 XPS und FTi. r. Studies of Interactions in Poly(carboxylic acid/Poly(vinyl-pyridine) Complexes-Polymer 39(16): 3631–3640). Dies führte zu dem Erscheinungsbild einer breiten Absorptionsbande von 1700 bis 1800 cm–1 (Spektrum A). Dieses breite Absorptionsband verengte sich für das Produkt Interpolymer-Komplex (Spektrum B) scharf. Die Bande der PVP-Carbonylabsorption bei 1654 cm–1 (Spektrum C) wurde für das Produkt Interpolymer-Komplex (Spektrum B) zu 1671 cm–1 verschoben. Diese Änderungen sind beide Anzeichen einer Wechselwirkung zwischen der Carboxylsäuregruppe des PVAc-CA und der Carbonylgruppe des PVP, und sind für Interpolymer-Komplexe, bei denen Wasserstoffbindungen auftreten (Zhou et al., 1998, Supra) charakteristisch.
  • Die physikalischen Eigenschaften des Produktpolymers deuten ebenfalls daraufhin, dass ein Interpolymer-Komplex gebildet wurde. Erstens, war das Produktpolymer elastisch und robust, während beide der komplementären Polymere spröde waren. Zweitens, das Produktpolymer zeigte keine klare Hygroskopizität, während PVP stark hygroskopisch ist. Eine visuelle Untersuchung eines körperlichen Gemisches des PVP und des PVAc-CA und des Produkt Interpolymer-Komplexes nach Exposition gegenüber der Atmosphäre für 24 Stunden zeigte, dass das körperliche Gemisch deutlich Feuchtigkeit aufgenommen hatte, während das Produktpolymer dies nicht tat.
  • Beispiel 2: Bildung eines Interpolymer-Komplexes-PVAc-CA und PVP mit Poly(ethylenglycol) als Viskositätsmodifikator
  • In diesem Beispiel wird Beispiel 1 wiederholt, ausgenommen, dass 1,8 Gramm von Poly(vinylacetat)-crotonsäure Copolymer (PVAc-CA) abgewogen wurden und mit 16,2 Gramm von Poly(vinylpyrrolidon) (PVP-Kollidon 12PF, BASF) und mit 2 Gramm von Po1y(ethylenglycol) (PEG 1000 Merck) als Viskositätsmodifikator vermischt wurden. Das erhaltene Pulvergemisch wurde in dem Reaktor (siehe 40 in 7–9) angeordnet und der Reaktion wurde abgedichtet. Der Reaktor wurde mit Kohlendioxid für eine Minute durchflutet.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von atmosphärischem Druck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur auf 35°C erhöht, um die erwünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Das Gemisch wurde bei 2000 Upm für 2 Stunden gerührt. Der Druck wurde anschließend auf atmosphärischen Druck vermindert und der Reaktor geöffnet. Es wurde festgestellt, dass in dem Reaktor ein Interpolymer-Komplex gebildet wurde. Es wurde festgestellt, dass die Viskosität des Komplexes geringer war als die des Komplexes, der ohne PEG (siehe Beispiel 1) gebildet wurde, wie durch die Schaumstruktur und die Schaumverteilung in der Reaktionskammer 44 des Reaktors angedeutet. Der Schaum besteht aus einer einzelnen bzw. einzigen kontinuierlichen Phase, was darauf hindeutet, dass zwischen dem PEG, PVP und PVAc-CA eine gute Mischbarkeit besteht.
  • Wenn der Interpolymer-Komplex mit 275 bar durch eine Düse (siehe 60 in 7–9) gesprüht wurde, dann wurden Teilchen gebildet, von denen eine einen Film bildende Neigung des Komplexes deutlich erkennbar war, so wie Strukturen in dem Komplex durch das schnelle Ausströmen des Kohlendioxids aus der Lösung gebildet wurden.
  • Beispiel 3: Bildung eines Interpolymer-Komplexes-PVP-PVAc und Poly(vinylpyrrolidon)-Poly(vinylacetat)Copolymer
  • In diesem Beispiel wurden die Vorgänge der Beispiele 1 und 2 wiederholt, ausgenommen, dass 0,4 Gramm von Poly(vinylacetat)-crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) abgewogen wurden und physikalisch mit 3,6 Gramm von Poly(vinylpyrrolidon)-Poly(vinylacetat)Copolymer (PVP-PVAc-PVP-VA S630, ISP) vermischt wurden. Das Gemisch wurde in dem Reaktor angeordnet und der Reaktor wurde abgedichtet. Der Reaktor wurde mit Kohlendioxid für eine Minute durchflutet.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von atmosphärischem Druck bis zu einem Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur auf 35°C erhöht, um die erwünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Das Gemisch wurde bei 2000 Upm für 2 Stunden gerührt. Der Druck wurde dann auf atmosphärischen Druck verringert und der Reaktor geöffnet. Es wurde festgestellt, dass in dem Reaktor ein Interpolymer-Komplex gebildet wurde.
  • Beispiel 4: Bildung eines Interpolymer-Komplexes-PVAc-CA und Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid)Tri-Block Copolymer
  • In diesem Beispiel wurden die Vorgänge der Beispiele 1–3 wiederholt, ausgenommen, dass 0,4 Gramm von Poly(vinylacetat)-crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) abgewogen wurden und mit 3,6 Gram von Poly/ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid)Tri-Block Copolymer (PEO-PPO-PEO-Pluronic PE6800, BASF) physikalisch vermischt. Das erhaltene Pulvergemisch wurde in dem Reaktor angeordnet und der Reaktor wurde abgedichtet. Der Reaktor wurde mit Kohlendioxid für eine Minute durchflutet.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von atmosphärischem Druck bis auf einen Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur auf 35°C erhöht, um in dem Reaktor die erwünschten überkritischen Bedingungen zu erzeugen. Das Gemisch wurde bei 2000 Upm für 2 Stunden gerührt. Der Druck wurde dann auf atmosphärischen Druck verringert und der Reaktor geöffnet. Es wurde festgestellt, dass in dem Reaktor ein Interpolymer-Komplex gebildet wurde.
  • Beispiel 5: Verkapselung eines unlöslichen Arzneimittels (Indomethacin)
  • In diesem Beispiel wurden die folgenden Pulverbestandteile körperlich vermischt:
    Bestandteil Handelsname Anbieter Menge
    Poly(vinyl pyrrolidon) Kollidon 12PF BASF 7,2 g
    Poly(vinylacetat) -crotonsäure Aldrich 0,8 g
    Indomethacin Indomethacin Sigma 2 g
  • Es wurde ein Pulvergemisch mit einer maximalen Teilchengröße von 500 μm erhalten, welches Pulvergemisch in dem Reaktor (siehe 40 in 7–9) angeordnet wurde und der Reaktor wurde abgedichtet. Der Reaktor wurde mit Kohlendioxid für eine Minute durchflutet.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von atmosphärischem Druck auf einen Druck von 400 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von Umgebungstemperatur auf 35°C erhöht, um die erwünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Das Gemisch wurde bei 2000 Upm für 2 Stunden gerührt. Der Druck wurde dann auf atmosphärischen Druck verringert und der Reaktor geöffnet.
  • Es wurde festgestellt, dass in dem Reaktor ein Interpolymer-Komplex gebildet wurde, der darin dispergiert Teilchen des Indomethacins beinhaltete. Er wurde von dem Reaktor entfernt. Der Komplex wurde dann in einer Kaffeemühle für 5 Minuten gemahlen, um die Teilchengröße auf höchstens ungefähr 50 μm zu verringern. 2 Massenteile in % einer Arzneimittelqualität von partikulärem Magnesiumstearat (FACI, Petrow) wurden mit dem gemahlenen Komplex als ein Bindemittel vermischt. Das Gemisch wurde dann auf ähnliche Weise für weitere 2 Minuten gemahlen, um eine einheitliche Dispersion des Bindemittels von ähnlicher Teilchengröße in dem Komplex zu erreichen.
  • Es wurden dann von dem Komplex/Bindemittelgemisch unter Verwendung einer Manesty Type F3 Tablettenpresse 6 mm Tabletten gepresst. Die Tabletten wurden für Lösungstests in einer Hanson SR-8 Lösungs-Test-Station getestet. Die Lösungstests wurden bei 37°C und einer Rührergeschwindigkeit von 75 Upm ausgeführt.
  • Eine Bestimmung der Freisetzungsrate von Indomethacin wurde dann unter Verwendung einer UV-Spektrophotometrie ausgeführt. 11 zeigt Ergebnisse von Lösungstests, die jeweils bei einem pH-Wert von 6,8 und bei einem pH-Wert von 1,2 ausgeführt wurden. Die Ergebnisse sind Misch(Durchschnitts)-ergebnisse aus acht Experimenten.
  • 11 zeigt eine gesteuerte Freisetzung einer verkapselten Indomethacinarznei, die von den Tabletten hergestellt wurde. Es wurde eine gesteuerte Freisetzung der Arznei bei einem pH-Wert von 6,8 erreicht, während nahezu keine Arznei bei einem pH-Wert von 1,2 freigesetzt wurde.
  • Beispiel 6: Bildung eines Interpolymer-Komplexes vor einer Verflüssigung
  • In diesem Beispiel wurden 10 Gramm von Poly(vinylacetat)-crotonsäure Copolymer (PVAc-CA, Aldrich) abgewogen und in 90 Gramm Ethanol gelöst, das auf 50°C erwärmt war. Dann wurden 10 Gramm von Poly(vinylpyrrolidon) (PVP-Kollidon 12PF, BASF) in 90 Gramm Ethanol gelöst. Die zwei Polymerlösungen in Ethanol wurden dann miteinander gemischt. Das Ethanol wurde aus dem Gemisch durch Erwärmen in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von ungefähr 60°C und einem verminderten absoluten Druck von ungefähr 10 kPa verdampft, um einen festen Interpolymer-Komplex-Rest zu erhalten. Dieser Rest wurde dann in einer Kaffeemühle für 5 Minuten gemahlen, um dessen Teilchengröße auf höchstens 50 μm zu verringern.
  • Dann wurden 8 Gramm des so erhaltenen gemahlenen Komplexes mit 2 Gramm von Indomethacin körperlich gemischt und, wie in Beispiel 5 weiter bearbeitet. Es wurde ein ähnliches Produkt wie in Beispiel 5 erhalten.
  • Beispiel 7: Zugabe von polymerem oberflächenaktivem Mittel/Stoff, um die Verflüssigung zu verbessern
  • Es wurden die folgenden Bestandteile körperlich vermischt:
    Bestandteil Handelsname Anbieter Menge
    Poly(vinyl pyrrolidon) Kollidon 12PF BASF 7,2 g
    Poly(vinylacetat) -crotonsäure PEO-PPO-PEO Aldrich 0,8 g
    Copolymer Pluronic PE6800 BASF 2 g
  • Das Mischen bewirkte, dass eine Pulvermischung mit einer maximalen Teilchengröße von 500 μm erzeugt wurde, welches Pulvergemisch in einem Reaktor (40 in 7–9) angeordnet wurde und der Reaktor wurde abgedichtet. Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid für eine Minute durchflutet.
  • Der Reaktor wurde dann mit Kohlendioxid von einem atmosphärischen Druck bis zu einem Druck von 275 bar unter Druck gesetzt und die Temperatur wurde von der Umgebungstemperatur auf 35°C erhöht, um die erwünschten überkritischen Bedingungen in dem Reaktor zu erzeugen. Das Gemisch wurde bei 2000 Upm durch einen Rührer gerührt, um eine Verflüssigung des Gemisches zu erreichen.
  • Das verflüssigte Gemisch wurde mit einem Druck von 275 bar durch eine 0,13 mm Öffnung in einer Sprühdüse in eine Sammlungskammer gesprüht. Es wurde ein trockenes partikuläres Produkt erhalten, das aus einem homogenen Gemisch des Interpolymer-Komplexes und dem polymeren oberflächenaktiven Stoff besteht.
  • Die vollständigen Namen und Adressen der Anbieter der in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien sind wie folgt:
    Aldrich – Aldrich Chemical Company
    Post Office Box 355
    Milwaukee Wisconsin 53233
    USA
    BASF – BASF South Africa (Proprietary) Limited
    Post Office Box 2801
    Halfway House 1685
    South Africa
    Merck – Merck (Proprietary) Limited
    Post Office Box 2805
    Durban 4000
    South Africa
    ISP – ISP Europe
    40 Alan Turing Road
    Surrey Research Park Guildford
    Surrey GU2 5YF
    England
    Sigma – Sigma (Proprietary) Limited
    PO Box 4853
    Atlasville 1465
    South Africa
    Petrow – CJ Petrow Chemicals (Proprietary) Limited (Agents)
    685th Avenue
    Albertville 2193
    South Africa

Claims (9)

  1. Verfahren zur Verkapselung einer aktiven Substanz in einem polymeren Verkapselungsmaterial zur Herstellung eines verkapselten Produkts in Teilchenform durch Bilden eines Gemisches aus einem überkritischen Fluid, einem polymeren Verkapselungsmaterial und einer aktiven Substanz, Bewirken oder Ermöglichen, dass das Verkapselungsmaterial die aktive Substanz zur Ausbildung eines verkapselten Produkts verkapselt, Trennen des verkapselten Produkts von dem überkritischen Fluid, und falls nötig, Unterziehen des verkapselten Produkts einer Größenreduzierung zum Erhalt von verkapselten Produktteilchen, in denen die aktive Substanz durch das Verkapselungsmaterial verkapselt ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Ausbildung des Gemisches aus dem überkritischen Fluid, der aktiven Substanz und einem polymeren Verkapselungsmaterial in der Form eines Interpolymer-Komplexes ist, der mindestens zwei unterschiedliche komplementäre Polymere umfasst, so dass das verkapselte Produkt Teilchen der aktiven Substanz umfasst, die durch den Interpolymer-Komplex verkapselt sind, wobei das überkritische Fluid Kohlenstoffdioxid ist, wobei die Bildung des Gemisches den Schritt des Lösens des überkritischen Fluids in dem Interpolymer-Komplex umfasst, um den Interpolymer-Komplex zu verflüssigen oder zu plastifizieren.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des Gemisches die Schritte umfasst Vermengen von mindestens zwei komplementären Polymeren, die in der Lage sind, miteinander zu Wechselwirken, wenn sie in einer verflüssigten oder plastifizierten Form vermengt werden, um eine die Polymere umfassende Mischung zu erhalten, Lösen des überkritischen Fluids in den Polymeren, und Bewirken oder Ermöglichen, dass die Polymere in der vermengten, verflüssigten oder plastifizierten Form miteinander Wechselwirken, um den Interpolymer-Komplex zu bilden.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermengen der Polymere der Ausbildung einer Teilchenmischung dient, die Polymerteilchen umfasst, die eine Teilchengröße von höchstens 1000 μm aufweisen, wobei danach das überkritische Fluid in den Polymerteilchen gelöst wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das überkritische Fluid separat in den komplementären Polymeren in Teilchenform gelöst wird, die eine Teilchengröße von höchstens 1000 μm aufweisen, wobei danach die Polymere in verflüssigter oder plastifizierter Form zur Bildung der Mischung vermengt werden.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Bewirken oder Ermöglichen des Interpolymer-Komplexes, die aktive Substanz zu verkapseln, Zerstäuben des Gemisches in einer Atmosphäre umfasst, die eine Temperatur und einen Druck aufweist, so dass das überkritische Fluid verdampft, um einen Rest zu hinterlassen, der Teilchen umfasst, in denen die aktive Substanz durch den Interpolymer-Komplex verkapselt ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösen des überkritischen Fluids in dem Interpolymer-Komplex zur Verflüssigung oder Plastifizierung des Interpolymer-Komplexes den Schritt des Verteilens eines Viskosität-reduzierenden Mittels in dem Interpolymer-Komplex enthält, um die Viskosität des Interpolymer-Komplexes zu reduzieren, um die Zerstäubung zu unterstützen.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Bewirken oder Ermöglichen des Interpolymer-Komplexes, die aktive Substanz zu verkapseln, das Ermöglichen des überkritischen Fluids umfasst, zu verdampfen, um einen festen Rest zu hinterlassen, der die in dem Interpolymer-Komplex verteilte aktive Substanz umfasst, und Unterziehen des Restes einer Größenreduzierung zum Erhalt von Teilchen, in denen die aktive Substanz durch den Interpolymer-Komplex verkapselt ist.
  8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des Gemisches den Schritt des Beimischens eines polymeren, oberflächenaktiven Stoffs in das Gemisch beinhaltet.
  9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst, Auswahl der Polymere, die den Interpolymer-Komplex bilden, aus der Gruppe bestehend aus Poly(vinylacetat)-Crotonsäure-Copolymer, Poly(vinyl-Pyrrolidon), Poly(ethylenglykol), Poly(vinyl-Pyrrolidon)-Poly(vinylacetat)-Copolymer und Poly(ethylenoxid)-Poly(propylenoxid)-Poly(ethylenoxid)Tri-Block Copolymer.
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