DE2238162C3

DE2238162C3 -

Info

Publication number: DE2238162C3
Application number: DE2238162A
Authority: DE
Inventors: Jerrold Lee Dayton Anderson; Thomas Clark West Alexandria Powell
Original assignee: NCR Corp
Current assignee: Adare Pharma Solutions Inc
Priority date: 1971-08-05
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1979-06-07
Also published as: CA1013673A; FR2148045B1; US3909444A; DE2238162A1; FR2148045A1; DE2238162B2; GB1334658A

Description

Aus der DE-OS 19 17 930 sind bereits kleine Kapseln mit einer Wand aus einem hydrophobem polymeren! Material und einem festen Kapselkern aus einer Matrix aus einem wasserlöslichen Bindemittel und darin verteilten Teilchen eines aktiven Stoffes bekannt Die Teilchen des aktiven Stoffes können beispielsweise ein Medikament seta, welches in wäßrigem Medium allmählich freigegeben wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Kapseln der genannten Art dahingehend zu verbessern, daß sie in saurem Medium, z. B. im Magen, nur eine geringe Freigabegeschwindigkeit des Kapselinhalts besitzen, während in basischem Medium, beispielsweise im Darmtrakt, der Kapselinhalt relativ schnell freigegeben wird.

Diese Aufgabe wird durch die im Patentanspruch definierte Erfindung gelöst.

Die erfindung.gemäßen kleinen Kapseln finden insbesondere auf dem Gebiet <'".r Pharmazie und Medizin Verwendung, wo es häufig erwünscht oder erforderlich ist, daß ein bestimmter V'irkstoff, beispielsweise ein in den Kapseln enthaltenes Medikament, die saure Umgebung des Magens passiert, wobei nur eine geringe, jedoch definierte Menge des Medikaments im Magen gelöst wird, jedoch in der relativ alkalischen Umgebung des Darmtraktes relativ schnell — jedoch unter Ausnützung einer Depotwirkung — freigegeben wird.

Die erfindungsgemäßen Kapseln können selbstver ständlich auch auf anderen als den genannten Gebieten der Pharmazie und Medizin Anwendung finden. Unter dem Ausdruck »enteraler Stoff« soll ganz allgemein ein solcher Stoff verstanden werden, der mit abnehmender Acidität in einem wäßrigen Medium eine erhöhte Löslichkeit aufweist. Der »aktive« in den Kapseln enthaltene Stoff ist der für den erfindungsgemäßen Zweck aus den Kapseln freizugebende Stoff.

Das Kapselwandm llerial ist ein wasserunlösliches Polymeres und stellt somit eine trennschicht dar. c'ic verhindert, daß beim Findringen der Kapseln in Wasser der Kapsplkern b/w. die interne Phase /erfallt Andererseils erlaubt das Kapselwandmaterial die Freigabe von durch Wasser aufgelöstem Kapselinhalt durch Übertragen desselben dunh die die Kapselwand bildende Schicht. Die gesamte Freigabe des aktivi.-n Materials aus der erfindungsgemäßen Kapsel erfolgt durch die Übertragung einer Losung dieses Materials durch die Kapselwand. Jedes Teilchen der internen Kapselphase enthält eine Vielzahl fein verteilter Teilchen des aktiven Stoffes und eine Vielzahl von fein verteilter! Teilchen des enteralen Stoffes, die durch die Matrix des wasserlöslichen Polymeren miteinander verbunden sind. Die Freigabegeschwindigkeil des aktiven Stoffes wird von der Geschwindigkeit bestimmt.

mit der dieser Stoff an der Kapselwand zur Verfügung gestellt wird und mit der die Kapselwand die gelöste interne Phase durchläßt. Der die Freigabegeschwindigkeit für den aktiven Stoff steuernde Faktor wird in einer -) sauren Umgebung durch die »Hindernisse« darstellenden enteralen Teilchen in Verbindung mit der Diffusion des aufgelösten Stoffes durch die Kapselwände hindurch gebildet, während der die Freigabegeschwindigkeit für den aktiven Stoff bestimmende Faktor in

to einer alkalischen Umgedung lediglich die Diffusion durch die Kapselwände ist.

Als für die Erfindung geeignete enterale Stoffe können beliebige im alkalischen Bereich in Wasser lösliche und im sauren Bereich in Wasser unlösliche Stoffe verwendet werden. Beispiele solcher Stoffe sind unter anderem partiell oder halb veresterte Maleinsäureanhydrid-Copolymere, wie Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, und insbesondere Methyl-, Äthyl-,

η-Butyl-, Isobutyl- und 2-Äthylhexylester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren (partiell oder halbverestert). Weitere Beispiele für solche Sloffe sind partielle Polycarbonsäureester oder Celluloseester niedriger aliphatischer Monocarbonsäuren einschließlich solcher Ester, die aus einer Kombination einer aromatischen Polycarbonsäure, wie Phthalsäure, und einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäu:e und Buttersäure, abgeleitet sind. Bevorzugte Stoffe dieser Art sind partielle Ester und Halbester von Celluloseacetatphtha-

sn lat, Cellulosepropionatphthaiat und Cellulosebuiyratphthalat. Die obengenannten Stoffe besitzen ihre enteralen Eigenschaften aufgrund ihrer teilweisen Veresterung, d. h. sie besitzen freie Carboxylgruppen an einigen Stellen der Moleküle. Obwohl es nicht j erforderlich ist, daß jede sich wiederholende Einheit des Moleküls des enteralen Stoffes eine freie Carboxylgruppe enthält, soll der Stoff als Ganzes etwa 5 bis 25 Gew.-% freie Carboxylgruppen enthalten. Für die praktische Anwendung der Erfindung hat sich ein freier

in Carboxylgruppengehalt von e;wa 8 u'r 15 Gew.-% als besonders vorteilhaft erwiesen. Es sei daran erinnert, daß die enterale Aktivität der obengenannten Stoffe u. a. durch den Gehalt an freien Carboxylgruppen gesteuert wird. Falls es somit für einen bestimmten

ti Anwendungszweck erwünscht oder erforderlich ist. dann können auch enterale Stoffe verwendet werden, deren Carboxylgehalt außerhalb der obengenannten Bereiche liegt. Andere für die Erfindung geeignete enterale Stoffe sind Schellack. Derivate von Schellack;

.(ι bestimmte Fette. Fettsäuren und Wachse; F.ster von Siarke. Methylcelliilose. Äthylcellulose und Äthyl FIydroxyalhyl Cellulose; /ein; und Phthalate von /ucker, ν/κ Glucose, Saccharose, Sorbit und Dextrin.

I tir die Frfindung geeignet wasserlösliche Polymere

ι. Matrixstoffe b/w. Bindemittel sind u. a. Methylcellulose; Äthyl Hydroxyaryl Cellulose; Polyvinylalkohol; Gummi arabicum; Gehline, insbesondere· solche mit niedriger Hloomslarkc; Polyvinylpyrrolidon; vollständig hydrolisierte F.ster von Maleinsäureanhydrid C'opoly

wi nieren, wie Mcthylvinylalhcr Maleinsäureanhydrid Co polymer und Alhylen Maleinsäureanhydrid (.»polymer. Obwohl dies keine ausgesprochenen Polymeren sind, eignen sich für den genannten Zweck auch Zucker Und ähnliche organische Stoffe wie Glucose, Saccharose, hi Sorbit und Dextran. Ganz allgemein kann gesagt werden, daß als Matrixstoff für die Erfindung beliebige wasserlösliche Polymere oder äquivalente Stoffe geeignet sind.

Als Kapselwandmaterial geeignete polymere Stoffe für die Erfindung sind solche Stoffe, die sowohl im wesentlichen bei den Umgebungsbedingungen, in denen die Kapseln verwendet werden, unlöslich sind, als auch für wäßrige Lösungen des in den Kapseln enthaltenden Materials permeabe! sind. Da die erfindungsgemäßen Kapseln normalerweise in wäßrigen Systemen verwendet werden, wird als kapselwandbildendes Material in den meisten Fällen ein in Wasser im wesentlichen unlöslicher Stoff verwendet. Das ausgewählte kapselwandmaterial muß jedoch dann, v/enn es als dünner Film in Form einer Kapselwand vorliegt, für wäßrige Lösungen des Kapselinhalts permeabel sein. Beispiele solcher Kapselwandbildender Stoffe sind Polyacrylverbindungen, wie Polymethacrylate und Polyacrylate; π Cellulose, wie Celluloseacetatpropionat, CeJIuIoseacetatbutyrat, Äthylcellulose, Celluloseacetat und Cellulosenitrat; Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylacetat, Polyvinylbutyral und Polyvinylidenchlorid; Polyolefine, wie Polyäthylen und Polypropylen, einschließlich von verschiedene Arten von Stereo-Regulsrität aufweisenden Stoffen; Poiyhaiogenkohienwassersiofie, wie FoIvtetrafluoräthylen, Polytrifluorchloräthylen, fluoriertes Polyäthylen und fluoriertes Polypropylen; Polystyrole und Copolymere von Polystyrolen mit anderen Stoffen wie Acrylnitril oder Butadien; Polyamide; Polyester; Polyepoxide und Siliconharze. Bevorzugte Kapselwandmaterialien sind die obengenannten Celluloseverbindungen, wobei sich Äthylcellulose als besonders zweckmäßig erwiesen hat.

Für die Erfindung geeignete aktive Stoffe sind beliebige Stoffe, die in Form einer Dispersion feiner Teilchen in das die Matrix bildende Bindemittel eingelagert werden können, ohne daß sie sich darin lösen oder mit ihm reagieren. Wie bereits ausgeführt, wird die erfindungsgemäße Kapsel normalerweise dazu verwendet, den Kapselinhalt in einer wäßrigen Umgebung kontrolliert freizugeben. Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Kapsel, die wasserlösliche Stoffe enthält, wobei diese wasserlöslichen Stoffe durch Permeation einer wäßrigen Lösung dieser Stoffe durch die Kapselwand hindurch freigegeben werden können. Insbesondere ist die erfindungsgemäCe Kapsel dazu geeignet, wasserlösliche Medikamente aufzunehmen. 4-,

Ganz allgemein können säureempfindliche Medikamente verwendet werden, wie beispielsweise Penicillinsal/e, Adreomycin, Chloromycetin, Streptomycin, Bacitracin, Subtiiin, Polymyxin, Dihydmstreptomycin; und andere säureempfindliche Stoffe wie östrogene. Insulin, -,0 Adrenalin und Heparin. Andere geeignete Stoffe sind Acetylsalicylsäure. Digitoxin, Pyralimin, C'offein, Phenylälhylbarbitursäure, Stilbösterol, Melhylteslosteron, Scopolamin- Methylbmmid, Pentaerythrit-Tetranitrat, [lexamethoniumchle-rid, N-Acetyl p-aminophenol, und -,-. Veratrumviride, d-Amphetaminsulfat, Penlobarbitursäure, Mephobarbital, Manniihexanitrat und Pyraliminmaleat. Selbstverständlich können auch andere physiologisch aktive oder nicht aktive Stoffe, die säureempfindlich oder auch nicht säureempfindlich sind, für w> spezielle Anwendungsfälle in Frage kommen. Ein solcher Anwendungsfall ist beispielsweise das kontrollierte Zurverfügungstellen eines Katalysators oder eines Reagenz in bestimmten pH-Umgebungen oder die kontrollierte Freigabe eines Farbstoffes oder Indikators 6^r> unter bestimmten Bed'ngungen.

Das Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Kapseln ist ohne wesentliche Bedeutung und bildet keinen Bestandteil der Erfindung. Die Teilchen der inneren Phase können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Paste des Matrixbindemittels, das mit feinen Teilchen des aktiven Stoffes und des enteralen Stoffes vermischt ist, granuliert wird. Die Paste wird geknetet oder auf andere Weise gemischt bis eine homogene Masse entsteht und anschließend auf die gewünschte Teilchengröße granuliert und getrocknet. Als Flüssigkeit zur Herstellung der Paste kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das das Matrixmaterial zu lösen vermag, jedoch den aktiven Stoff und den enteralen Stoff nicht löst oder es kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das das Matrixmaterial und den aktiven Stoff bis zu dessen Sättigung löst

Die durch ein beliebiges Verfahren hergestellten Körnchen oder Teilchen werden dann mit einer polymeren Schicht des kapselwandbildenden Materials überzogen. Hierzu können beliebige Verfahren verwendet werden. Bekannte Verfahren hierfür sind beispielsweise: Aufsp-ühen einer Lösung des Kapselwandbildenden Materials auf die Teilchen der intf . en Phase, die in einem rotierenden Gefäß durcheinaiide- geschüttelt werden; Durchschütteln der Teilchen der internen Phase durch einen flüssigen Film des kapselwandbildenden Materials, wobei sich die Teilchen mit dem Wandmaierial umhüllen; und Einkapseln durch eine Flüssigkeit-Flüssigkeit-Phasentrennung des kapselwandbildenden Materials, wobei die Teilchen der internen Phase in einem flüssigen Zweiphasenherstel-Iungssystem verteilt sind, dessen e\n-c Phase eine kontinuierliche Trägerflüssigkeit ist und dessen andere Phase dispergierte Fiüssigkeitströpfchen des kapselwandbildenden Materials sind, wobei sich diese Tröpfchen unter Bildung von Kapseln auf den Teilchen der internen Phase ablagern. Das Phasentrennungsverfahren wird zur Beschichtung der Teilchen der internen Phase bevorzugt und wird im folgenden zur näheren Beschreibung der Erfindung verwendet.

Die Erfindung wird im folgenden ai.hand der Zeichnungen im einzelnen beschrieben. In diesen zeigt

F i g. 1 eine vergrößerte, jedoch nicht maßstabgerechte Sciinittansicht durch die erfindungsgemäße Kapsel und

Fig. 2 einen Vergleich des freigegebene« aktiven Stoffes aus den erfindungsgemäßen Kapseln einerseits und den bekannten Kapseln andererseits.

Die Kapsel 10 (Fig. 1) enthält eine homogene Kombination von aktivem Stoff 11 (von rechts unten nach links oben schraffiert), enteralem Stoff 14 (von links unten nach rechts oben schraffiert) und Matrixbin demittel 13. Diese Stoffe sind in einer polymeren Kapselwand 12 eingeschlossen. Die Teilchengröße des aktiven Stoffes 11 und des enterdien Stoffes 14 kann im Verhäl".ii« zur K.ipselgmße größer oder kleiner sein. jIs dies in Fig. 1 veranschaulicht ist. Auch die Kon/enirj tion des aktiven Stoffs 11 iind des entt-ralen Stoffes 14 in dem Matrixbindemittcl 13 kann höher oder geringer sein. Das Verhaltns von «iktivem Stoff Il /u enterjlem Stoff 14 kann in Abhängigkeit vom angestrebten Frgebnis beliebig gewählt werden. Die Teilchengröße des dktiven und enleralen Stoffes beträgt normalerwci se weniger als 250 μηι. Der bevorzugte Größenboreich liegt zwischen einigen μΐη bis 150 μηι. Die einzelnen Kapseln besitzen normalerweise einen Durchmesser zwischen 200 und 1000 μ in — Kapseln dieser Größe werden im folgenden als »klein« bezeichnet. Der aktive und der enterale Stoff machen zusammen normalerweise etwa 85 bis 98 Gew.-% der internen Phase aus, wobei

ιο

etwa 90 bis 95% bevorzugt werden. Der Anteil des aktiven Stoffes hiervon beträgt etwa 20 bis 80%, wobei etwa 50% bevorzugt werden. Die polymere Kapselwand 12 ist ein nahtloser Film, der normalerweise die Form der internen Phase, d. h. des Kapselkerns, annimmt. Die Dicke der polymeren Kapselwand 12 kann innerhalb eines weilen Bereiches variieren. Die Dick« kann sich bei der Herstellung der Kapsel oder bei deren Verwendung durch Absorption oder durch Verlust von Flüssigkeit ändern.

Die grafische Darstellung in F i g. 2 veranschaulicht schematisch die Freigabe der in der Kapsel enthaltenen Stoffe in einer wäßrigen Umgebung. Auf der Ordinate ist auf einer Logarithmischen Skala die Gewichtsmenge des in der Kapsel zurückbleibenden Stoffes aufgetragen. Auf der Abszisse ist die Zeit aufgetragen, während eine zweite, gestrichelt eingezeichnete Ordinate den Zeitpunkt markiert, zu dem der pH der wäßrigen Umgebung von 1,2 auf 7,5 geändert wird, wie dies bei einigen Reagenzglasversuchen gebräuchlich ist. Die Kurven A und B veranschaulichen die zu erwartende Freigabe für nicht eingekapselte Körnchen des aktiven Stoffes in einem nicht enteralen, unlöslichen Bindemittel bzw. in einem enteralen, unlöslichen Bindemittel. Es sei darauf hingewiesen, daß die Kurven A und B innerhalb des pH-Bereiches von 1,2 der grafischen Darstellung liegen, und daß in diesem Bereich die bevorzugten enteralen Stoffe Löslichkeitseigenschaften zeigen, die mit denen nicht enteraler Stoffe im wesentlichen identisch sind.

Die Kurve B' veranschaulicht die Freigabe von Körnchen mit enteralem Bindemittel bei einem pH des wäßrigen Mediums von 7,5. Für die Kurven A'und B' beginnt die Zeit bei der zweiten, gestrichelt dargestellten Ordinate. Durch die Kurve B' soll veranschaulicht werden, daß Körnchen mit einem enteralen Bindemittel in einem alkalischen Medium eine etwas größere Freigabegeschwindigkeit zeigen als in einem sauren Medium. Die Kurve A' zeigt eine etwas geringere Freigabegeschwindigkeit als die Kurve B' und stellt die erwartete Freigabegeschwindigkeit von Körnchen mit nicht enieralem Bindemittel in einem alkalischen Medium dar. Die durch die Kurven A und A' dargestellten Freigabegeschwindigkeiten sind im wesentlichen identisch. Es sei bemerkt, daß die Freigabegeschwindigkeit von Körnchen relativ hoch ist

Die Kurve C veranschaulicht die zu erwartende Freigabe von eingekapselten Körnchen des aktiven Stoffes in einem nicht enteralen wasserunlöslichen Bindemittel, wobei auch kein enteraler Stoff zugesetzt ist. Es sei darauf hingewiesen, daß die Freigabegeschwindigkeit vom pH-Wert praktisch unabhängig ist und daß die Freigabegeschwindigkeit wesentlich geringer als bei den in den Kurven A und B dargestellten nicht eingekapselten Körnchen ist Die Neigung der Kurve C hängt sehr wesentlich von der Art des nicht enteralen Matrixstoffes, d. h. ob dieser wasserlöslich ist oder nicht, und von der Konzentration des in der Kapsel enthaltenen aktiven Stoffes ab. Die Kurve C macht die Tatsache deutlich, daß ein unlösliches Kapselwandmaterial die Freigabezeit des in der Kapsel enthaltenen Stoffes verlängert, da es in diesem Falle erforderlich ist, daß der in der Kapsel enthaltene Stoff als flüssige Lösung durch die Kapselwand hindurchdringt

Die Kurve D veranschaulicht die Freigabegeschwindigkeit für Kapseln nach der vorliegenden Erfindung. Durch den Knick in der Kurve ist ersichtlich, daß sich die Freigabegeschwindigkeit zum Zeitpunkt der pH-Änderung ebenfalls verändert. Die Freigabege· schwindigkeil im alkalischen Medium ist wesentlich größer als die Ffeigabegeschwindigkeit im sauren Medium. Außerdem ist die Ffeigabegeschwindigkeit bei der erfindungsgernäßen Kapsel geringer als die Freigabegeschwindigkeit bei den Körnchen, da die Freigabegeschwindigkeit bei der erfindungsgemäßen Kapsel infolge der Übertragung des gelösten Stoffes durch das Kapselwandmäterial hindurch zusätzlich gesteuert wird.

Beispiel

200 g trockenes Celluloseacetat-Hydrogenphthalat (CAP) als enteraler Stoff, auf eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 50 μίτι pulverisiert, wir j mit 200 g trockenem N-Acetyl-p-Aminophenol (APAP) als aktivem Material mit einer ähnlichen durchschnittlichen Teilchengröße kombiniert. Die beiden Pulver werden trocken vermischt, um eine annähernd homogene Mischung zu erhalten. Anschließend wird eine 10%ige wäßrige Lösung des Bindemittels aufeinanderfolgend in kleinen Mengen und unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Bindemittellösung wird so lange zugesetzt, bis man eine pastenartige granulierbare Masse erhält etwa 400 g sind normalerweise ausreichend. Die Masse wird anschließend durch Hindurchdrücken durch ein Grcbsieb (10 mesh) oder unter Verwendung eines Naßgranu'ators auf eine Teilchengröße mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa 1500 bis 2500 μπι granuliert.

Die Teilchen werden getrocknet und die getrockneten Teilchen werden durch Sieböffnt'ngen von etwa 1200 μηι gedrückt und die in einem Sieb mit öffnungen von etwa 500 bis 600 μΐη zurückbleibenden Teilchen werden für die Verwendung gesammelt. Zur Vermeidung eines Materialverlustes können die feineren Teilchen nochmals dem Granulierungsprozeß zugeführt werden. Die Teilchen der internen Phase können einen durchschnittlichen Durchmesser innerhalb eines Bereiches von etwa 100 bis über 1000 μηι aufweisen. Als hydrophobes polymeres Kapselwandmaterial für dieses Beispiel wird Athylcelluiose verwendet Zur Einkapselung werden 350 g Cyclohexan, 105 g granulierte Teilchen, 7 g Athylcelluiose (der weiter unten genannten Art) und 7 g Polyäthylen (der unten genannten Art) in ein zum Erwärmen und Rühren geeignetes Gefäß gebracht Die Athylcelluiose hat einen Äthoxylgehalt von 48,0 bis 49,5% und besitzt eine Viskosität von etwa 90 bis 105cP bei 20⁰C als 5%ige Lösung in einem 4: l Lösungsmittel aus Toluol und Äthanol. Das Polyäthylen dieses Beispiels dient als Phasentrennu-gs-Einleitungspolymer, besitzt ein Molekulargewicht von etwa 7000 und einen Ring- und Kugelerweichungspunkt von etwa 100⁰C, bestimmt nach der Spezifikation D-36-26 der American Society forTestingMaterials.

Um die genannten Feststoffe zu dispergieren wird damit begonnen, das System zu Rühren. Während des Erwärmens des Systems auf etwa 8O⁰C und dem anschließenden langsamen Abkühlen auf etwa 25° C wird der Rührvorgang fortgesetzt Während des Erwärmens und Abkühiens werden Kapseln gebildet, indem Tröpfchen einer abgeschiedenen flüssigen Phase mit einem hohen Gehalt von Athylcelluiose die einzelnen Teilchen des granulierten Materials unter Bildung der Kapselwände umhüllen. Der Vorgang des UsshüOens findet bei der hohen Temperatur statt, während beim Absenken der Temperatur sich das flüssige Kapselwandmaterial verfestigt Die Kapseln

werden durch Filtration von dem als Hersteilungsflüssigkeit dienenden Cyclohexan abgetrennt, mit zwei Teilen Cyclohexan gewaschen, wonach das restliche Cyclohexan durch Verdampfen entfernt wird. Zum Testen der nach diesem Beispiel hergestellten Kapsein wurde die Freigabe des aktiven Stoffes in sauren und basischen wäßrigen Medien bei verschiedenen pH-Werte/3 gemessen. In einer auf einen pH von 1,2 gepufferten wäßrigen Lösung erhielt man folgende Werte fur den jeweils freigegebenen aktiven Stoff:

Zeit
(Stunden)

Kumulierte Freigabe

O)

0,5	24
1,0	45
2,0	70
3,5	88

Bei niedrigem pH-Wert ist der enterale Stoff Unlöslich und wirkt als Hemmstoff bzw. Hindernis für die Freigabe des aktiven Stoffes. Aus diesem Grunde wird bei niedrigem pH-Wert die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Stoffes durch die Kombination des hydrophoben kapselwandbildenden Materials mit der hemmenden Wirkung der unlöslichen Teilchen des enteraten Stoffes verlangsamt.

Bei einem gepufferten pH-Wert von 7,5 ergeben sich folgende Werte:

Zeit Kumulierte Freigabe

(Stunden) {%)

0,5	52
1,0	83
2,0	99

Die Freigabegeschwindigkeit ist relativ hoch aufgrund der Löslichkeit des enteralen Stoffes. Die

Freigabe des aktiven Stoffes wird lediglich dadurch etwas vermindert, daß die Lösung desselben durch das Kapselwandmaterial übertragen werden muß.

In einem wäßrigen Medium, bei dem der pH-Wert mit fortschreitendem Testversuch nacheinander erhöht wurde, ergaben sich folgende Werte für die Freigabe:

Zeit
(Stunden)

pH

Kumulierte Freigabe
(%)

0,5	1,2	21,5
1,0	1,7	39,8
1,5	5,7	64,4
2,0	6,0	80,7
2,5	7,0	93,0
3,0	7,5	100,0

im 5Γ5ΐεϊϊ Teil ucS TeSiVefsüCiles rsi die Ffeigabegeschwindigkeit bei niedrigem pH gering, d. h. der enterale Stoff dient dazu, die Freigabe des aktiven Stoffes zu hemmen. Mit steigendem pH-Wert wird die Freigabegeschwindigkeit größer, da der aktive Stoff lediglich von den Kapselwänden zurückgehalten wird.

Diese Testversuche veranschaulichen die Wirkung der erfindungsgemäßen Kapseln, wobei die Wirkung der Kombination aus hydrophobem Kapselwandmalerial und dem teilchenförmigen enteralen Hemmstoff für die Freigabe des eingekapselten aktiven Stoffes bei verschiedenen pH-Werten deutlich wird.

Die Verwendung von teilchenförmigen! enteralem Stoff in einem wasserlöslichen Bindemittel ist insofern von Bedeutung, um zumindest eine teilweise Freigabe in einer sauren wäßrigen Umgebung zu ermöglichen. Die Aufgabe des hydrophoben polymeren Kapselwandmaterials ist es, eine allmähliche Freigabe durch Diffusion zu ermöglichen und zu verhindern, daß die einzelnen Teilchen zerfallen, wodurch eine augenblickliche Freigabe eintreten würde.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Kleine Kapseln mit einer Wand aus hydrophobem polymerem Material und einem festen Kapselkern aus einer Matrix aus einem wasserlöslichen Bindemittel und darin verteilten Teilchen eines aktiven Stoffes, dadurch gekennzeichnet, daß in der Matrix außer dem aktiven Stoff zusätzlich Teilchen eines enteralen Stoffes verteilt sind.