DE2238162B2 - Kleine Kapsel mit einer Wand aus hydrophobem polymerem Material - Google Patents

Kleine Kapsel mit einer Wand aus hydrophobem polymerem Material

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Description

Aus der DE-OS 19 17 930 sind bereits kleine Kapseln r, mit einer Wand aus einem hydrophobem polymerem Material und einem festen Kapselkern aus einer Matrix aus einem wasserlöslichen Bindemittel und darin verteilten Teilchen eines aktiven Stoffes bekannt. Die Teilchen des aktiven Stoffes können beispielsweise ein Medikament sein, welches in wäßrigem Medium allmählich freigegeben wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Kapseln der genannten Art dahingehend zu verbessern, daß sie in saurem Medium, z. B. im Magen, nur eine geringe ir, Freigabegeschwindigkeit des Kapselinhalts besitzen, während in basischem Medium, beispielsweise im Darmtrakt, der Kapselinhalt relativ schnell freigegeben wird.
Diese Aufgabe wird durch die im Patentanspruch definierte Erfindung gelöst.
Die erfindungsgemäßen kleinen Kapseln finden insbesondere auf dem Gebiet der Pharmazie und Medizin Verwendung, wo es häufig erwünscht oder erforderlich ist, daß ein bestimmter Wirkstoff, beispiels- r> weise ein in den Kapseln enthaltenes Medikament, die saure Umgebung des Magens passiert, wobei nur eine geringe, jedoch definierte Menge des Medikaments im Magen gelöst wird, jedoch in der relativ alkalischen Umgebung des Darmtraktes relativ schnell — jedoch unter Ausnützung einer Depotwirkung — freigegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Kapseln können selbstverständlich auch auf anderen als den genannten Gebieten der Pharmazie und Medizin Anwendung finden. Unter v> dem Ausdruck »enteraler Stoff« soll ganz allgemein ein solcher Stoff verstanden werden, der mit abnehmender Acidität in einem wäßrigen Medium eine erhöhte Löslichkeit aufweist. Der »aktive« in den Kapseln enthaltene Stoff ist der für den erfindungsgemäßen r>o Zweck aus den Kapseln freizugebende Stoff.
Das Kapselwandmaterial ist ein wasserunlösliches Polymeres und stellt somit eine Trennschicht dar, die verhindert, daß beim Eindringen der Kapseln in Wasser der Kapselkern bzw. die interne Phase zerfällt. r>r> Andererseits erlaubt das Kapselwandmaterial die Freigabe von durch Wasser aufgelöstem Kapselinhalt durch Übertragen desselben durch die die Kapselwand bildende Schicht. Die gesamte Freigabe des aktiven Materials aus der erfindungsgemäßen Kapsel erfolgt wi durch die Übertragung einer Lösung dieses Materials durch die Kapselwand. Jedes Teilchen der internen Kapselphase enthält eine Vielzahl fein verteilter Teilchen des aktiven Stoffes und eine Vielzahl von fein verteilten Teilchen des enteralen Stoffes, die durch die μ Matrix des wasserlöslichen Polymeren miteinander verbunden sind. Die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Stoffes wird von der Geschwindigkeit bestimmt, mit der dieser Stoff an der Kapselwand zur Verfügung gestellt wird und mit der die Kapselwand die gelöste interne Phase durchläßt. Der die Freigabegeschwindigkeit für den aktiven Stoff steuernde Faktor wird in einer sauren Umgebung durch die »Hindernisse« darstellenden enteralen Teilchen in Verbindung mit der Diffusion des aufgelösten Stoffes durch die Kapselwände hindurch gebildet, während der die Freigabegeschwindigkeit für den aktiven Stoff bestimmende Faktor in einer alkalischen Umgebung lediglich die Diffusion durch die Kapselwände ist.
Als für die Erfindung geeignete enterale Stoffe können beliebige im alkalischen Bereich in Wasser lösliche und im sauren Bereich in Wasser unlösliche Stoffe verwendet werden. Beispiele solcher Stoffe sind unter anderem partiell oder halb veresterte Maleinsäureanhydrid-Copolymere, wie Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymei und Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, und insbesondere Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und 2-Äthylhexylester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren (partiell oder halbverestert). Weitere Beispiele für solche Stoffe sind partielle Polycarbonsäureester oder Celluloseester niedriger aliphatischer Monocarbonsäuren einschließlich solcher Ester, die aus einer Kombination einer aromatischen Polycarbonsäure, wie Phthalsäure, und einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, abgeleitet sind. Bevorzugte Stoffe dieser Art sind partielle Ester und Halbester von Celluloseacetatphthalat, Cellulosepropionatphthalat und Cellulosebutyratphthalat. Die obengenannten Stoffe besitzen ihre enteralen Eigenschaften aufgrund ihrer teilweisen Veresterung, d. h. sie besitzen freie Carboxylgruppen an einigen Stellen der Moleküle. Obwohl es nicht erforderlich ist, daß jede sich wiederholende Einheit des Moleküls des emeralen Stoffes eine freie Carboxylgruppe enthält, soll der Stoff als Ganzes etwa 5 bis 25 Gew.-% freie Carboxylgruppen enthalten. Für die praktische Anwendung der Erfindung hat sich ein freier Carboxylgruppengehalt von etwa 8 bis 15 Gew.-°/o als besonders vorteilhaft erwiesen. Es sei daran erinnert, daß die enterale Aktivität der obengenannten Stoffe u. a. durch den Gehalt an freien Carboxylgruppen gesteuert wird. Falls es somit für einen bestimmten Anwendungszweck erwünscht oder erforderlich ist, dann können auch enterale Stoffe verwendet werden, deren Carboxylgehalt außerhalb der obengenannten Bereiche liegt. Andere für die Erfindung geeignete enterale Stoffe sind Schellack, Derivate von Schellack; bestimmte Fette, Fettsäuren und Wachse; Ester von Stärke, Methylcellulose, Äthylcellulose und Äthyl-Hydroxyäthyl-Cellulose; Zein; und Phthalate von Zucker, wie Glucose, Saccharose, Sorbit und Dextrin.
Für die Erfindung geeignet wasserlösliche Polymere Matrixstoffe bzw. Bindemittel sind u. a. Methylcellulose; Äthyl-Hydroxyäthyl-Cellulose; Polyvinylalkohol; Gummi arabicum; Gelatine, insbesondere solche mit niedriger Bloomstärke; Polyvinylpyrrolidon; vollständig hydrolisierte Ester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, wie Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymer und Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer. Obwohl dies keine ausgesprochenen Polymeren sind, eignen sich für den genannten Zweck auch Zucker und ähnliche organische Stoffe wie Glucose, Saccharose, Sorbit und Dextran. Ganz allgemein kann gesagt werden, daß als Matrixstoff für die Erfindung beliebige wasserlösliche Polymere oder äquivalente Stoffe geeignet sind.
Als Kapselwandmaterial geeignete polymere Stoffe Tür die Erfindung sind solche Stoffe, die sowohl im wesentlichen bei den Umgebungsbedingungen, in denen die Kapseln verwendet werden, unlöslich sind, als auch für wäßrige Lösungen des in den Kapseln enthaltenden Materials permeabel sind. Da die erfindungsgemäßen Kapseln normalerweise in wäßrigen Systemen verwendet werden, wird als kapselwandbildendes Material in den meisten Fällen ein in Wasser im wesentlichen unlöslicher Stoff verwendet. Das ausgewählte Kapselwandmaterial muß jedoch dann, wenn es als dünner Film in Form einer Kapselwand vorliegt, für wäßrige Lösungen des Kapselinhalts permeabel sein. Beispiele solcher Kapselwandbildender Stoffe sind Polyacrylverbindungen, wie Polymethacrylate und Polyacrylate; Cellulose, wie Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Äthylcellulose, Celluloseacetat und Cellulosenitrat; Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylacetat, Polyvinylbutyral und Polyvinylidenchlorid; Polyolefine, wie Polyäthylen und Polypropylen, einschließlich von verschiedene Arten von Stereo-Regularilät aufweisenden Stoffen; Poly halogenkohlenwasserstoffe, wie PoIytetrafluoräthylen, Polytrifluorchloräthylen, fluoriertes Polyäthylen und fluoriertes Polypropylen; Polystyrole und Copolymere von Polystyrolen mit anderen Stoffen wie Acrylnitril oder Butadien; Polyamide; Polyester; Polyepoxide und Siliconharze. Bevorzugte Kapselwandmaterialien sind die obengenannten Celluloseverbindungen, wobei sich Äthylcellulose als besonders zweckmäßig erwiesen hat.
Für die Erfindung geeignete aktive Stoffe sind beliebige Stoffe, die in Form einer Dispersion feiner Teilchen in das die Matrix bildende Bindemittel eingelagert werden können, ohne daß sie sich darin lösen oder mit ihm reagieren. Wie bereits ausgeführt, wird die erfindungsgemäße Kapsel normalerweise dazu verwendet, den Kapselinhalt in einer wäßrigen Umgebung kontrolliert freizugeben. Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Kapsel, die wasserlösliche Stoffe enthält, wobei diese wasserlöslichen Stoffe durch Permeation einer wäßrigen Lösung dieser Stoffe durch die Kapselwand hindurch freigegeben werden können. Insbesondere ist die erfindungsgemäße Kapsel dazu geeignet, wasserlösliche Medikamente aufzunehmen.
Ganz allgemein können säureempfindliche Medikamente verwendet werden, wie beispielsweise Penicillinsalze, Aureomycin, Chloromycetin, Streptomycin, Bacitracin, Subtilin, Polymyxin, Dihydroslreptomycin; und andere säureempfindliche Stoffe wie östrogene, insulin, Adrenalin und Heparin. Andere geeignete Stoffe sind Acetylsalicylsäure, Digitoxin, Pyralimin, Coffein, Phenyläthylbarbitursäure, Stilbösterol, Methyltestosteron, Scopolamin-Methylbromid, Pentaerythrit-Tr:tranitrat, Hexamethoniumchlorid, N-Acetyl-p-aminophenol, und Veratrumviride, d-Amphetaminsulfat, Pentobarbitursäure, Mephobarbital, Mannithexanitrat und Pyraliminmaleat. Selbstverständlich können auch andere physiologisch aktive oder nicht aktive Stoffe, die säureempfindlich oder auch nicht säureempfindlich sind, für spezielle Anwendungsfälle in Frage kommen. Ein solcher Anwendungsfall ist beispielsweise das kontrollierte Zurverfügungstellen eines Katalysators oder eines Reagenz in bestimmten pH-Umgebungen oder die kontrollierte Freigabe eines Farbstoffes oder Indikators unter bestimmten Bedingungen.
Das Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Kapseln ist ohne wesentliche Bedeutung und bildet keiien Bestandteil der Erfindung. Die Teilchen der inneren Phase können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Paste des Matrixbindemiitels, das mil feinen Teilchen des aktiven Stoffes und des
■5 enteralen Stoffes vermischt ist, granuliert wird. Die Paste wird geknetet oder auf andere Weise gemischt bis eine homogene Masse entsteht and anschließend auf die gewünschte Teilchengröße granuliert und getrocknet. Als Flüssigkeit zur Herstellung der Paste kann ein
in Lösungsmittel verwendet werden, das das Matrixmaterial zu lösen vermag, jedoch den aktiven Stoff und den enterdien Stoff nicht löst oder es kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das das Matrixmaterial und den aktiven Stoff bis zu dessen Sättigung löst.
η Die durch ein beliebiges Verfahren hergestellten Körnchen oder Teilchen werden dann mit einer polymeren Schicht des kapselwandbildenden Materials überzogen. Hierzu können beliebige Verfahren verwendet werden. Bekannte Verfahren hierfür sind beispiels-
2» weise: Aufsprühen einer Lösung des Kapselwandbildenden Materials auf die Teilchen der internen Phase, die in einem rotierenden Gefäß durcheinander geschüttelt werden; Durchschütteln der Teilchen der internen Phase durch einen flüssigen Film des kapselwandbilden-
r> den Materials, wobei sich die Teilchen mit dem Wandmaterial umhüllen; und Einkapseln durch eine Flüssigkeit-Flüssigkeit-Phasentrennung des kapselwandbildenden Materials, wobei die Teilchen der internen Phase in einem flüssigen Zweiphasenherstel-
iii lungssystem verteilt sind, dessen eine Phase eine kontinuierliche Trägerflüssigkeit ist und dessen andere Phase dispergierte Flüssigkeitströpfchen des kapselwandbildenden Materials sind, wobei sich diese Tröpfchen unter Bildung von Kapseln auf den Teilchen
π der internen Phase ablagern. Das Phasentrennungsverfahren wird zur Beschichtung der Teilchen der internen Phase bevorzugt und wird im folgenden zur näheren Beschreibung der Erfindung verwendet. Die Erfindung wird im folgenden anhand der
ίο Zeichnungen im einzelnen beschrieben. In diesen zeigt
F i g. 1 eine vergrößerte, jedoch nicht maßstabgerechte Schnittansicht durch die erfindungsgemäße Kapsel und
F i g. 2 einen Vergleich des freigegebenen aktiven
r> Stoffes aus den erfindungsgemäßen Kapseln einerseits und den bekannten Kapseln andererseits.
Die Kapsel 10 (Fig. 1) enthält eine homogene Kombination von aktivem Stoff 11 (von rechts unten nach links oben schraffiert), enteralem Stoff 14 (von
-)(i links unten nach rechts oben schraffiert) und Matrixbindemittel 13. Diese Stoffe sind in einer polymeren Kapselwand 12 eingeschlossen. Die Teilchengröße des aktiven Stoffes 11 und des enteralen Stoffes 14 kann im Verhältnis zur Kapselgröße größer oder kleiner sein, als
>■■) dies in Fig. 1 veranschaulicht ist. Auch die Konzentration des aktiven Stoffes 11 und des enteralen Stoffes 14 in dem Matrixbindemittel 13 kann höher oder geringer sein. Das Verhältnis von aktivem Stoff 11 zu enteralem Stoff 14 kann in Abhängigkeit vom angestrebten
wi Ergebnis beliebig gewählt werden. Die Teilchengröße des aktiven und enteralen Stoffes beträgt normalerweise weniger als 250 μην Der bevorzugte Größenbereich liegt zwischen einigen μΐπ bis 15ομπι. Die einzelnen Kapsoln besitzen normalerweise einen Durchmesser
hr> zwischen 200 und 1000 μηι — Kapseln dieser Größe werden im folgenden als »klein« bezeichnet. Der aktive und der enterale Stoff machen zusammen normalerweise etwa 85 bis 98 Gew.-% der internen Phase aus, wobei
etwa 90 bis 95% bevorzugt werden. Der Anteil des aktiven Stoffes hiervon beträgt etwa 20 bis 80%, wobei etwa 50% bevorzugt weiden. Die polymere Kapselwand 12 ist ein nahtloser Film, der normalerweise die Form der internen Phase, d. h. des Kapselkerns, annimmt. Die Dicke der polymeren Kapselwand 12 kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Die Dicke kann sich bei der Herstellung der Kapsel oder bei deren Verwendung durch Absorption oder durch Verlust von Flüssigkeit ändern.
Die grafische Darstellung in F i g. 2 veranschaulicht schematisch die Freigabe der in der Kapsel enthaltenen Stoffe in einer wäßrigen Umgebung. Auf der Ordinate ist auf einer Logarithmischen Skala die Gewichtsmenge des in der Kapsel zurückbleibenden Stoffes aufgetragen, Auf der Abszisse ist die Zeit aufgetragen, während eine zweite, gestrichelt eingezeichnete Ordinate den Zeitpunkt markiert, zu dem der pH der wäßrigen Umgebung von 1,2 auf 7,5 geändert wird, wie dies bei einigen Reagenzglasversuchen gebräuchlich ist. Die Kurven A und B veranschaulichen die zu erwartende Freigabe für nicht eingekapselte Körnchen des aktiven Stoffes in einem nicht enteralen, unlöslichen Bindemittel bzw. in einem enteralen, unlöslichen Bindemittel. Es sei darauf hingewiesen, daß die Kurven A und B innerhalb des pH-Bereiches von 1,2 der grafischen Darstellung liegen, und daß in diesem Bereich die bevorzugten enteralen Stoffe Löslichkeitseigenschaften zeigen, die mit denen nicht enteraler Stoffe im wesentlichen identisch sind.
Die Kurve B' veranschaulicht die Freigabe von Körnchen mit enteralem Bindemittel bei einem pH des wäßrigen Mediums von 7,5. Für die Kurven A' und B' beginnt die Zeit bei der zweiten, gestrichelt dargestellten Ordinate. Durch die Kurve B' soll veranschaulicht werden, daß Körnchen mit einem enteralen Bindemittel in einem alkalischen Medium eine etwas größere Freigabegeschwindigkeit zeigen als in einem sauren Medium. Die Kurve A' zeigt eine etwas geringere Freigabegeschwindigkeit als die Kurve B'und stellt die erwartete Freigabegeschwindigkeit von Körnchen mit nicht enteralem Bindemittel in einem alkalischen Medium dar. Die durch die Kurven A und A' dargestellten Freigabegeschwindigkeiten sind im wesentlichen identisch. Es sei bemerkt, daß die Freigabegeschwindigkeit von Körnchen relativ hoch ist.
Die Kurve C veranschaulicht die zu erwartende Freigabe von eingekapselten Körnchen des aktiven Stoffes in einem nicht enteralen wasserunlöslichen Bindemittel, wobei auch kein enteraler Stoff zugesetzt ist. Es sei darauf hingewiesen, daß die Freigabegeschwindigkeit vom pH-Wert praktisch unabhängig ist und daß die Freigabegeschwindigkeit wesentlich geringer als bei den in den Kurven A und B dargestellten nicht eingekapselten Körnchen ist. Die Neigung der Kurve C hängt sehr wesentlich von der Art des nicht enteralen Matrixstoffes, d. h. ob dieser wasserlöslich ist oder nicht, und von der Konzentration des in der Kapsel enthaltenen aktiven Stoffes ab. Die Kurve C macht die Tatsache deutlich, daß ein unlösliches Kapselwandmaterial die Freigabezeit des in der Kapsel enthaltenen Stoffes verlängert, da es in diesem Falle erforderlich ist, daß der in der Kapsel enthaltene Stoff als flüssige Lösung durch die Kapselwand hindurchdringt.
Die Kurve D veranschaulicht die Freigabegeschwindigkeit für Kapseln nach der vorliegenden Erfindung. Durch den Knick in der Kurve ist ersichtlich, daß sich die Freigabegeschwindigkeit zum Zeitpunkt der pH-Änderung ebenfalls verändert. Die Freigabegeschwindigkeit im alkalischen Medium ist wesentlich größer als die Freigabegeschwindigkeit im sauren Medium. Außerdem ist die Freigabegeschwindigkeit bei ■-, der erfindungsgemäßen Kapsel geringer als die Freigabegeschwindigkeit bei den Körnchen, da die Freigabegeschwindigkeit bei der erfindungsgemäßen Kapsel infolge der Übertragung des gelösten Stoffes durch das Kapselwandmaterial hindurch zusätzlich ίο gesteuert wird.
Beispiel
200 g trockenes Celluloseacetat-Hydrogenphthalat (CAP) als enteraler Stoff, auf eine durchschnittliche
ι-, Teilchengröße von weniger als 50 μιη pulverisiert, wird mit 200 g trockenem N-Acetyl-p-Aminophenol (APAP) als aktivem Material mit einer ähnlichen durchschnittlichen Teilchengröße kombiniert. Die beiden Pulver werden trocken vermischt, um eine annähernd homoge-
2(i ne Mischung zu erhalten. Anschließend wird eine 10%ige wäßrige Lösung des Bindemittels aufeinanderfolgend in kleinen Mengen und unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Bindemittellösung wird so lange zugesetzt, bis man eine pastenartige granulierbare Masse
2") erhält; etwa 400 g sind normalerweise ausreichend. Die Masse wird anschließend durch Hindurchdrücken durch ein Grobsieb (10 mesh) oder unter Verwendung eines Naßgranulators auf eine Teilchengröße mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa 1500 bis
«ι 2500 μΓη granuliert.
Die Teilchen werden getrocknet und die getrockneten Teilchen werden durch Sieböffnungen von etwa 1200 μιη gedrückt und die in einem Sieb mit Öffnunger von etwa 500 bis 600 μιη zurückbleibenden Teilcher
j3 werden für die Verwendung gesammelt. Zur Vermeidung eines Materialverlustes können die feinerer Teilchen nochmals dem Granulierungsprozeß zugefühn werden. Die Teilchen der internen Phase können einer durchschnittlichen Durchmesser innerhalb eines Bereiches von etwa 100 bis über 1000 μιη aufweisen. Al« hydrophobes polymeres Kapselwandmaterial für diese: Beispiel wird Äthylcellulose verwendet. Zur Einkapselung werden 350 g Cyclohexan, 105 g granulierte Teilchen, 7 g Äthylcellulose (der weiter unten genannter
■n Art) und 7 g Polyäthylen (der unten genannten Art) ir ein zum Erwärmen und Rühren geeignetes GefäC gebracht. Die Äthylcellulose hat einen Äthoxylgehal von 48,0 bis 49,5% und besitzt eine Viskosität von etw£ 90 bis 105 cP bei 20° C als 5%ige Lösung in einen
4:1-Lösungsmittel aus Toluol und Äthanol. Da: Polyäthylen dieses Beispiels dient als Phasentrennungs Einleitungspolymer, besitzt ein Molekulargewicht vor etwa 7000 und einen Ring- und Kugelerweichungspunk von etwa 100° C, bestimmt nach der Spezifikatiot D-36-26 der American Society for Testing Materials.
Um die genannten Feststoffe zu dispergieren wir« damit begonnen, das System zu Rühren. Während de: Erwärmens des Systems auf etwa 80°C und den anschließenden langsamen Abkühlen auf etwa 250C
Mi wird der Rührvorgang fortgesetzt. Während de: Erwärmens und Abkühlens werden Kapseln gebildet indem Tröpfchen einer abgeschiedenen flüssigen Phasi mit einem hohen Gehalt von Äthylcellulose dii einzelnen Teilchen des granulierten Materials unte
hi Bildung der Kapselwände umhüllen. Der Vorgang de Umhüllens findet bei der hohen Temperatur stat! während beim Absenken der Temperatur sich da flüssige Kapselwandmaterial verfestigt. Die Kapseli
werden durch Filtration von dem als Herstellungsflüssigkeit dienenden Cyclohexan abgetrennt, mit zwei Teilen Cyclohexan gewaschen, wonach das restliche Cyclohexan durch Verdampfen entfernt wird. Zum Testen der nach diesem Beispiel hergestellten Kapseln wurde die Freigabe des aktiven Stoffes in sauren und basischen wäßrigen Medien bei verschiedenen pH-Werten gemessen. In einer auf einen pH von 1,2 gepufferten wäßrigen Lösung erhielt man folgende Werte für den jeweils freigegebenen aktiven Stoff:
Zeit (Stunden)
Kumulierte Freigabe
(o/o)
0,5
1,0
2,0
3,5
24 45 70 88
Zeit (Stunden)
Kumulierte Freigabe
(%)
0,5 1,0 2,0
52
83
99
Die Freigabegeschwindigkeit ist relativ hoch aufgrund der Löslichkeit des enteralen Stoffes. Die
Bei niedrigem pH-Wert ist der enterale Stoff unlöslich und wirkt als Hemmstoff bzw. Hindernis für die Freigabe des aktiven Stoffes. Aus diesem Grunde wird bei niedrigem pH-Wert die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Stoffes durch die Kombination des hydrophoben kapselwandbildenden Materials mit der hemmenden Wirkung der unlöslichen Teilchen des enteralen Stoffes verlangsamt.
Bei einem gepufferten pH-Wert von 7,5 ergeben sich folgende Werte:
Freigabe des aktiven Stoffes wird lediglich dadurch etwas vermindert, daß die Lösung desselben durch das Kapselwandmaterial übertragen werden muß.
In einem wäßrigen Medium, bei dem der pH-Wert mit fortschreitendem Testversuch nacheinander erhöht wurde, ergaben sich folgende Werte für die Freigabe:
Zeit
(Stunden)
pH
Kumulierte Freigabe
(%)
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
1,2
1,7
5,7
6,0
7,0
7,5
21,5
39,8
64,4
80,7
93,0
100,0
Im ersten Teil des Testversuches ist die Freigabegeschwindigkeit bei niedrigem pH gering, d. h. der enterale Stoff dient dazu, die Freigabe des aktiven Stoffes zu hemmen. Mit steigendem pH-Wert wird die Freigabegeschwindigkeit größer, da der aktive Stoff lediglich von den Kapselwänden zurückgehalten wird.
Diese Testversuche veranschaulichen die Wirkung der erfindungsgemäßen Kapseln, wobei die Wirkung der Kombination aus hydrophobem Kapselwandmaterial und dem teilchenförmigen enteralen Hemmstoff für die Freigabe des eingekapselten aktiven Stoffes bei verschiedenen pH-Werten deutlich wird.
Die Verwendung von teilchenförmigen! enteralem Stoff in einem wasserlöslichen Bindemittel ist insofern von Bedeutung, um zumindest eine teilweise Freigabe in einer sauren wäßrigen Umgebung zu ermöglichen. Die Aufgabe des hydrophoben polymeren Kapselwandmaterials ist es, eine allmähliche Freigabe durch Diffusion zu ermöglichen und zu verhindern, daß die einzelnen Teilchen zerfallen, wodurch eine augenblickliche Freigabe eintreten würde.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Kleine Kapseln mit einer Wand aus hydrophobem polymerem Material und einem festen Kapselkern aus einer Matrix aus einem wasserlöslichen Bindemittel und darin verteilten Teilchen eines aktiven Stoffes, dadurch gekennzeichnet, daß in der Matrix außer dem aktiven Stoff zusätzlich Teilchen eines enteralen Stoffes verteilt sind.
DE2238162A 1971-08-05 1972-08-03 Kleine Kapsel mit einer Wand aus hydrophobem polymerem Material Granted DE2238162B2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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US169230A US3909444A (en) 1971-08-05 1971-08-05 Microcapsule

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DE2238162A1 DE2238162A1 (de) 1973-02-15
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Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154636A (en) * 1975-08-27 1979-05-15 Freund Industrial Co., Ltd. Method of film-coating medicines
NZ189022A (en) * 1977-12-08 1981-11-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutically acceptable particles of clavulanates dispersed in a polymeric binder
US4464434A (en) * 1978-03-13 1984-08-07 Celanese Corporation Microencapsulated alkaloidal material and method of producing same
US4153677A (en) * 1978-05-18 1979-05-08 Sterling Drug Inc. Controlled-release composition
US4205060A (en) * 1978-12-20 1980-05-27 Pennwalt Corporation Microcapsules containing medicament-polymer salt having a water-insoluble polymer sheath, their production and their use
US4343790A (en) * 1979-02-06 1982-08-10 American Cyanamid Company Controlled release acrylic polymer coated granular pesticidal compositions with attendant reduced dermal toxicity
US4241048A (en) * 1979-05-01 1980-12-23 Bristol-Myers Company Suspension composition of benzocaine
US4261969A (en) * 1979-05-03 1981-04-14 World Health Organization Controlled drug release composition
GB2079170B (en) * 1980-07-08 1985-01-03 Engelhard Min & Chem Catalysts for the photolytic production of hydrogen from water
US4485103A (en) * 1980-08-04 1984-11-27 American Cyanamid Company Controlled release acrylic polymer coated granular pesticidal compositions with attendant reduced dermal toxicity
US4341215A (en) * 1980-09-04 1982-07-27 Tampax Incorporated Absorbent device
JPS5858146A (ja) * 1981-10-05 1983-04-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 速放性マイクロカプセル
JPS5876435A (ja) * 1981-10-30 1983-05-09 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 重合体粒子
IT1153487B (it) * 1982-04-15 1987-01-14 Prophin Lab Spa Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli
IE54171B1 (en) * 1982-06-22 1989-07-05 Univ Glasgow Device for introducing nutrients and/or therapeutic materials into ruminant animals
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
US4507276A (en) * 1982-08-20 1985-03-26 Bristol-Myers Company Analgesic capsule
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
DE3306250A1 (de) * 1983-02-23 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Sphaerische einkristalle fuer pharmazeutische zwecke
JPS59193831A (ja) * 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd 腸溶性製剤の製造法
US4462839A (en) * 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB8325061D0 (en) * 1983-09-20 1983-10-19 Dow Chemical Co Microcapsules
FR2556965B1 (fr) * 1983-12-21 1986-08-22 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme galenique du ketoprofene a liberation controlee
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
US4568560A (en) * 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
US4518478A (en) * 1984-05-23 1985-05-21 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Liquefaction with microencapsulated catalysts
US4671211A (en) * 1984-06-08 1987-06-09 Sundstrand Corporation Power source utilizing encapsulated lithium pellets and method of making such pellets
US4713237A (en) * 1984-06-18 1987-12-15 Schering Corporation Sustained release dosage form
IT1176853B (it) * 1984-10-02 1987-08-18 Eurand Spa Procedimento per ottenere una formulazione a rilascio controllato di componenti solubili in acqua
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4912146A (en) * 1985-01-30 1990-03-27 Warner-Lambert Company Coated dosage forms
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
CA1266235A (en) * 1985-03-25 1990-02-27 Wallace E. Becker Tablet composition for drug combinations
US4794682A (en) * 1985-05-13 1989-01-03 Sundstrand Corporation Making a power source utilizing encapsulated lithium pellets
US4837032A (en) * 1986-02-04 1989-06-06 Farval Ag Theophylline sustained release tablet
US4775536A (en) * 1986-02-24 1988-10-04 Bristol-Myers Company Enteric coated tablet and process for making
JPS62223112A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
US4795642A (en) * 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US4708834A (en) * 1986-05-01 1987-11-24 Pharmacaps, Inc. Preparation of gelatin-encapsulated controlled release composition
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
US4756844A (en) * 1986-12-29 1988-07-12 The Dow Chemical Company Controlled-release composition having a membrane comprising submicron particles
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US4842761A (en) * 1988-03-23 1989-06-27 International Flavors & Fragrances, Inc. Compositions and methods for controlled release of fragrance-bearing substances
US5064650A (en) * 1988-04-19 1991-11-12 Southwest Research Institute Controlled-release salt sensitive capsule for oral use and adhesive system
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH082781B2 (ja) * 1988-10-18 1996-01-17 嘉明 川島 中空顆粒状医薬及びその製法
US5051305A (en) * 1988-12-30 1991-09-24 Arcade, Inc. Stabilized perfume-containing microcapsules and method of preparing the same
US5405416A (en) * 1989-02-23 1995-04-11 Commonwealth Of Australia Marine dye composition
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
JPH03145418A (ja) * 1989-10-27 1991-06-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤
JP2608484B2 (ja) * 1990-05-24 1997-05-07 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 ヒドロシリル化反応用触媒含有熱可塑性樹脂微粒子の製造方法
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
DE69209942T2 (de) * 1991-09-05 1996-09-05 Tsumura & Co Verfahren zum Herstellen Hartgelatinekapseln, die chinesische Kräuterextrakte enthalten
US5422122A (en) * 1992-08-04 1995-06-06 Eurand America, Incorporated Controlled release potassium chloride tablet
ES2095001T5 (es) * 1992-12-22 2001-03-16 Univ Cincinnati Una composicion terapeutica administrable oralmente y su metodo de obtencion.
US6090925A (en) * 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) * 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
DE69531773T2 (de) 1994-01-20 2004-07-15 Agresearch Ltd. Vorrichtung zur verabreichung von nützlichen stoffen an wiederkäuer
US6769428B2 (en) * 1997-01-29 2004-08-03 Peter J. Cronk Adhesively applied external nasal strips and dilators containing medications and fragrances
US6244265B1 (en) * 1997-01-29 2001-06-12 Peter J. Cronk Adhesively applied external nasal strips and dilators containing medications and fragrances
US20060029653A1 (en) 1997-01-29 2006-02-09 Cronk Peter J Therapeutic delivery system
US5706800A (en) 1997-01-29 1998-01-13 Cronk; Peter J. Medicated nasal dilator
WO2001080826A2 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
US8999372B2 (en) * 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
WO2004043434A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Oral testosterone delivery system with improved sustained release
US20040131662A1 (en) 2003-11-12 2004-07-08 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
US9561182B2 (en) * 2003-08-22 2017-02-07 Cure Pharmaceutical Corporation Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals
US20040191302A1 (en) 2003-03-28 2004-09-30 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
JP2004168703A (ja) * 2002-11-20 2004-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd マイクロカプセル及びその製造方法
GB0227948D0 (en) * 2002-11-29 2003-01-08 Cipla Ltd Pharmaceutical combinations comprising b-2 adrenoreceptor agonists and xanthines
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
US10335757B2 (en) * 2004-03-05 2019-07-02 Specialty Earth Sciences Process for making environmental reactant(s)
US7431849B1 (en) * 2004-03-05 2008-10-07 Specialty Earth Sciences Llc Encapsulated reactant and process
US7448494B2 (en) * 2005-08-10 2008-11-11 Certain Teed Corporation Loose fill insulation packaged with additive
US20070098148A1 (en) * 2005-10-14 2007-05-03 Sherman Kenneth N Aroma releasing patch on mobile telephones
AU2007289078A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 David William Smith Method of imparting a mono-axial or multiaxial stiffness to extruded materials and products resulting therefrom
WO2011057206A1 (en) * 2009-11-07 2011-05-12 University Of Iowa Research Foundation Cellulose capsules and methods for making them
ES2654553T3 (es) * 2011-12-16 2018-02-14 Construction Research & Technology Gmbh Procedimiento de fabricación de partículas recubiertas con goma laca de ingredientes activos con propiedades de liberación controlada a altos valores de pH
US20140039280A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Duke University Non-Invasive Diagnostic Device for Early Detection of Infection and Inflammation and Methods of Use
EP2813480A1 (de) 2013-06-14 2014-12-17 Construction Research & Technology GmbH Zementäres System, umfassend mit quervernetztem Schellack beschichtete Beschleuniger-Teilchen
US10647045B1 (en) 2016-11-03 2020-05-12 Specialty Earth Sciences, Llc Shaped or sized encapsulated reactant and method of making

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390088A (en) * 1942-09-24 1945-12-04 Gelatin Products Corp Enteric gelatin capsule shell or envelope
US3039933A (en) * 1957-10-07 1962-06-19 Premo Pharmaceutical Lab Inc Ethyl cellulose-polyethylene glycol tablet matrix
US3415758A (en) * 1960-03-09 1968-12-10 Ncr Co Process of forming minute capsules en masse
US3148124A (en) * 1962-06-12 1964-09-08 William E Gaunt Method of preparing sustained release pharmaceutical tablets
US3485914A (en) * 1966-07-05 1969-12-23 Chem & Pharm Patent Hold Ltd Process for the production of a pharmaceutical antibiotic preparation having delayed therapeutic action and the composition prepared according to such process
US3577514A (en) * 1968-06-10 1971-05-04 Pfizer Sustained release pharmaceutical tablets

Also Published As

Publication number Publication date
DE2238162C3 (de) 1979-06-07
CA1013673A (en) 1977-07-12
FR2148045B1 (de) 1977-01-14
US3909444A (en) 1975-09-30
DE2238162A1 (de) 1973-02-15
FR2148045A1 (de) 1973-03-11
GB1334658A (en) 1973-10-24

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