DE2264074C2 - Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln

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DE2264074C2
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Yoshihito Inaba
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Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln.
Bekannte Einkapselungsverfahren können In zwei Kategorien eingeteilt werden. Eine davon Ist das sogenannte Verdampfungsverfahren In einem flüssigen Träger, wobei eine Kernsubstanz in einer Polymerlösung dispergiert ist und wobei das Polymer in der Lösung um die Kerne ausgefällt wird. Bei einem ersten Verfahren (1) (JP-AS 28 744/64) wird ein Kern in einer wäßrigen Lösung in einem Lösungsmittel emulglert, das mit der Kernsubstanz nicht mischbar Ist und das einen Siedepunkt unter 1000C besitzt. Die so hergestellte Emulsion wird in einem Medium aus einer hydrophilen, wäßrigen, kolloiden Lösung dispergiert und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.
Entsprechend einem zweiten Verfahren (2) (JP-AS 863/68) wird eins wäßrige Lösung der wasserlöslichen Kernsubstanz in einer Polymerlösung gelöst. In einem hydrophoben organischen Lösungsmittel emulglert. wobei eine Emulsion (W/O) gebildet wird, die weiter In einem Medium wie einer wilßrigen Lösung, die oberflächenaktive Mittel enthält, einer hydrophilen, wäßrigen, kolloiden Lösung, die Salze enthalt, oder einer wäßrigen, kolloiden Lösung, die Salze enthält, oder einer wäßrigen Haemogloblnlösung dispergiert wird, wobei eine Emulsion l(W/O)/Wj gebildet wird, und schließlich wird das organische Lösungsmittel verdampft, um das Polymer um die wäßrige Lösung auszufällen.
Ein anderes Verfahren (3) (JP-AS 9 836/71) besteht
darin, daß man Kapseln herstellt, indem man einen Kern aus Aspirinpuiver in einer Polymerlösung, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, dispergiert und danach die Dispersion in einer wäßrigen, konzentrierten Lösung eines Salzes in Form von Tröpfchen dispergiert.
Das Verfahren (1) besitzt den Nachteil, daß die Kernsubstanz nur auf eine wäßrige Lösung oder Suspension beschränkt ist. Ein anderer Nachteil dieses Verfahrens ist der, daß nur Mikrokapseln hergestellt werden können, die Flüssigkeiten enthalten. Nachteilig ist außerdem, daß man für das Polymer kein Lösungsmittel verwenden kann, das einen höheren Siedepunkt als Wasser besitzt, da eine hydrophile, wäßrige, kolloide Lösung ils Medium verwendet wird. Das Verfahren (2) ist zum Einkapseln einer Substanz, die gegenüber Wasser instabil ist, nicht geeignet, da der Kern ähnlich wie bei Verfahren (1)
2ö immer im Zustand einet wäßrigen Lösung behandelt wird. Dieses Verfahren besitzt außerdem den Nachteil, daß eine Verbindung, die in dem Lösungsmittel löslich ist, als Kern nicht verwendet werden kann. Die Mikrokapseln, die man bei dem Verfahren (3) erhält, enthalten das Aspirin, das im Kern sein sollte, mit dem Polymer wie in einem Kristall vermischt, so daß sich die Kernsubstanz an der Oberfläche befinden kann.
Die Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln der anderen Kategorie benutzen die Phasentrennung zwisehen drei Grundstoffen, dem Polymer, einem Lösungsmittel und einem Ntcht-Lösungsmittel. Beispielsweise besteht ein Einkapselungsverfahren (4) (JP-AS 12 379/62) darin, daß man einen Kern In einer Acetonlösung aus Polyvinylacetat dispergiert, und während man die Dispersion rührt, Wasser, das mit Aceton mischbar ist, aber für Polyvinylacetat ein Nicht-Lösungsmittel ist, zu der Dispersion zufügt, um eine Phasentrennung zu erreichen. Bei einem anderen Verfahren (5) (JP-AS 6 399/69) wird ein Kern In einer Tetrahydrofuranlösung aus einem Polyvinylchlorid dispergiert und dann wird die Dispersion in Wasser (mischbar mit Tetrahydrofuran, aber ein Nicht-Lösungsmittel für Polyvinylchlorid) gegossen und dann rührt man, um die Teilchengröße der Mikrokapseln zu regulieren. Bei dem Elnkapselungsverfahren (6) (US-PS 34 18 250) wird eine einheitliche Lösung hergestellt, indem man einen Kern und ein Polymer in einem Lösungsmittel löst, diese Lösung in ein Nicht-Lösungsmittel gießt und die f.'ischung rührt. Bei einem anderen Verfahren (7) (JP-AS 17 950/75) wird z-erst eine Dispersion aus einer Kernsubstanz in einem Medium aus Jinem Nicht-Lösungsmittel getrennt von einer Polymerlösung hergestellt und dann wird die Polymerlösung zugegeben, um die dispergierten Teilchen zu überziehen.
Bei dem Verfahren (4) wird das Nicht-Lösungsmittel (Wasser) in einer Menge, die gleich 1st oder höher als die des Lösungsmittels (Aceton), zugefügt. Das Verfahren (4) besitzt den Nachteil, daß eine besondere Vorrichtung für das Rühren erforderlich 1st Ein weiterer Nachteil Hegt darin, daß die Teilchengröße der Kapseln schwierig zu regulieren 1st, da diese von dem Rühren und der Zugabeart der Nlcht-Lösungsmlttel abhängen. Bei dem Verfahren (5) sind Nachtelle, daß die Kerne während des Rührens aus der Polymerlösung austreten und daß es schwierig Ist, eine einheitliche Teilchengröße zu erhalten. Das Verfahren (6) besitzt den Nachteil, daß die Kontrolle der einheitlichen Teilchengröße der Kapseln sehr schwierig Ist. Weiterhin lsi es nachteilig, daß die Kernsubstanz
in dem Lösungsmittel weniger löslich sein muß als das Polymer, und es ist schwierig, eine geeignete Kombination davon und die geeigneten Mengen auszuwählen. Bei dem Verfahren (7) wird eine Polymerlösung in ein NichtLösungsmittel zugefügt. Daher besteht die Gefahr, daß das Polymer ausgefällt wird und eine selektive Ausfällung nur um die Kerne kann kaum erreicht werden. Um eine wirksame Ausfällung zu erreichen, ist es erforderlich, ein Nicht-Lösungsmittel in solchen Mengen zu verwenden, die wesentlich größer sind als das Lösungsmittel, oder ein Lösungsmittel zu verwenden, das einen niedrigen Siedepunkt und einen hohen Dampfdruck besitzt.
Es wurde nun gefunden, daß Mikrokapseln leicht hergestellt werden können, wenn man eine Phasenlrennung zwischen den drei Grundstoffen, dem Polymer, einem Lösungsmittel und einem Nicht-Lösungsmittel, in einem vierten Grundstoff, einem Träger, durchführt.
Gegenstand der Erfindung ist das im Hauptanspruch gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können Mikrokapseln hergestellt werden, indem man eine Kernsubstanz in einer Lösung eines filmbildenden Polymers dispergiert oder löst, diese Dispersion oder Lösung in feinen Tröpfchen in einem Träger, der mit dem Lösungsmittel schlecht mischbar ist, emulglert und dann ein NichtLösungsmittel zu dem Emulsionssystem zufügt, das mit dem Lösungsmittel Tnischbar, mit dem Träger schlecht mischbar ist und das das Polymer nicht löst, wobei das Lösungsmittel dadurch, daß ei» von dcri Nicht-Lösungsmittel-EmulsIonströpfchen absor-i/ien wird, entfernt wird und wobei das Polymer um die Kerne z- jgefällt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt viele Vorteile. Durch geeignete Kombination von Polymerlösungsmittel, Nicht-Lösungsmittel und Träger können Kernsubstanzen in flüssigem oder festem Zustand In Mikrokapseln eingearbeitet werden. Weiterhin können hydrophile und hydrophobe Polymere als filmbildende Polymere verwendet werden. Das Lösungsmittel kann man aus einer großen Vielzahl von Lösungsmitteln auswählen. Eine Kernsubstanz, die gegenüber Wärme Instabil Ist, kann in Mikrokapseln eingebracht werden, da ein Erwärmen nicht erforderlich Ist. Eine Kernsubstanz, die gegenüber pH-Änderungen instabil Ist, kann In Mikrokapseln eingearbeitet werden, da keine Änderung Im pH stattfindet. Die Menge an Lösungsmittel kann gering sein. Indem man den Träger auf geeignete Weise ausfällt. Die Kapselteilchengrößen können leicht kontrolliert werden, da man einen Träger, der sich von dem Lösungsmittel und dem Nlcht-Lösungsmlttel unterscheidet, verwenden kann. Die Menge an Nicht-Lösungsmittel kann gering sein, da es Im Emulsionszustand zugefügt wird.
Das Verfahren Ist In kurzer Zelt beendet, bedingt durch die wirksame Entfernung des Lösungsmittels, sowie leicht durchführbar und billig, da man Wasser als Nicht-Lösungsmittel verwenden kann.
Der Ausdruck »schlecht mischbar« bedeutet In der vorliegenden Anmeldung und In den Ansprüchen eine vollständige Unmlschbarkelt oder eine Mischbarkeit, die nicht größer Ist als 15 Vol-*/Vol-%.
Kernsubstanz
Wie oben erwähnt, Ist ein besonderes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß eine große Vielzahl von Kernsubstanzen verwendet werden kann. Das heißt, Irgendeine Verbindung, die flüssig oder fest Ist, die entweder hydrophil oder hydrophob ist, kann verwendet werden. Man kann ebenfalls eine Verbindung verwenden, die gegenüber Wärme oder pH-Änderungen instabil ist. Die Verbindung kann entweder in dem Polymerlösungsmittel löslich oder unlöslich sein und sie kann in beliebigem Zustand einschließlich als Flüssigkeit, Lösung, Paste, Feststoff usw. vorliegen. Solche Verbindungen können auf verschiedenen Gebieten wie als Arzneimittel, Enzyme, Mikroorganismen, Nahrungsmittel, landwirtschaftliche Arzneien, Düngemittel, Parfüms, Farbstoffe, Klebstoffe usw. Verwendung finden. Es ist jedoch nur erforderlich, daß solche Substanzen, die mit der Polymerlösung oder dem Träger, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, reagieren, bei dem erfindungsgernäßen Verfahren nicht eingesetzt werden.
Polymer
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann eine große Vielzahl von Polymeren entweder natürlichen oder synthetischen Ursprungs als filmbildende Polymere für die Mikrokapseln verwendet werden. Als filmbildende Polymere kann man beispielsweise verwenden Vinylpolymere oder -copolymere wie Polystyrole, Polyacrylnitrile, Polyvinylchloride, Polyy'jiylacetate, Polyvinylalkohole, Polyvinylformale, Polyvinylpyrrolidone, Styrol-Acrylnitrilcopolymere, Styrol-Acrylsäurecopolymere, Styrol-Maleinsäurecopolymere, Methylacrylat-Methacrylsäurecopolymere, Vinyllaenchlorid-Vinylchlorcopolymere, Vlnylchlorid-Vinylacetatcopolymere, Vlnylchlorid-Butylacetatcopolymere usw. Man kann ebenfalls synthetische Harze wie Ketonharze, Epoxyharze, Phenolharze, Polyester, Polycarbonate, Polyurethane, Polyolefine usw. verwenden. Weiterhin kann man Cellulosederivate wie CeI-luloseacetat, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylceilulose-trimeritat,
Hydroxypropylmethylcellulose-phthaiat, Celluloseacetatdibutylamlnohydroxy-äther usw. verwenden. Natürliche Polymere wie Gelatine, Gummiarabikum, Schellack usw.
können verwendet werden. Aus dem großen Bereich der Polymeren Ist es wünschenswert, ein Polymer auszuwählen, das für die Verwendung bei Mikrokapseln am geeignetsten ist.
Lösungsmittel
Irgendein hydrophiles oder hydrophobes Lösungsmittel kam man bei der vorliegenden Erfindung verwenden, solange es ein Polymer löst und mit dem zu verwenden-
>0 den Träger schlecht mischbar Ist. Lösungsmittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind nicht auf jene beschränkt, die niedrige Siedepunkte und hohe Dampfdrucke besitzen. Beispielswelse kann man Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw., Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., Ketone wie Aceton, Methyläthylketon usw., Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure usw.. Ester wie Methylacetat und Äthylacetat, organische Halogenide wie Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxyd u. ä. verwenden. Diese Lösungsmittel können allein oder in Mischungen verwendet werden. Wasser kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Wird eine Kernsubstanz In flüssigem Zustand oder In Lösungszustand eingekapselt,
sollte man ein Lösungsmittel verwenden, das mit einer solchen Flüssigkeit oder einer solchen Lösung nicht mischbar Ist und das die darin enthaltenen, gelösten Stoffe nicht löst.
Träger
Als Träger (= Lösungsmittel = Hilfsmittel) kann man rgendeine Flüssigkeit verwenden, die entweder hydrophil oder hydrophob ist und die die Kernsubstanz und las zu verwendende Polymer nicht löst, mit einem Lösungsmittel, das verwendet wird, schlecht mischbar ist und das fäh'e ist, die Polymerlösung, die die Kerne enthält, in feinen Tröpfchen zu emulgieren. Beispielsweise kann man flüssige Paraffine, Silikonöle, Äthylenglykol, Prcpylenglykol, Polyäthylenglykole, Formamid, wäßrige Gelatinelösungen usw. verwenden. Da die Viskosität dieser Träger abhängig von dem Molekulargewicht, der Konzentration usw. variieren kann, ist es wünschenswert, einen Träger zu wählen, der eine Viskosität hat, die geeignet ist, um die zu verwendende Polymerlösung zu emulgieren.
Nicht-Lösungsmittel
Nicht-Lösungsmittel werden bei der vorliegenden Erfindung verwendet, um Polymere auszufällen aus emulgierten Tröpfchen aus einer Polymerlösung, suspendiert in einem Träger, wobei das Polymerlösungsmittel absorbiert wird. Um die Ausfällung daher zu bewirken, ist es nur erforderlich, daß ein Nicht-Lösungsmittel mit einem verwendeten Lösungsmittel mischbar ist und schlecht mischbar ist mit dem verwendeten Träger, gleichgültig, ob er hydrophil oder hydrophob ist.
Wie oben beschrieben, ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verwendung eines großen Bereichs von Kernsubstanzen, Polymerlösungsmitteln, Träger und Nicht-Lösungsmitteln. Jedoch ist es, wie bereits angegeben, wichtig, daß die Kombination der vier Grundstoffe, d. h. das Polymere, das Lösungsmittel, der Träger, das Nicht-Lösungsmittel, die folgenden Erfordernisse erfüllt:
(a) Die Polymerlösungsmittel sollten mit dem Träger schlecht mischbar sein,
(b) die Nicht-Lösungsmittel sollten die Polymeren nicht lösen,
(c) die Polymerlösungsmittel sollten mit den NichtLösungsmitteln mischbar sein,
(d) die Nicht-Lösungsmittel sollten schlecht mischbaren mit den Trägern sein, und
(e) die Träger sollten die Polymeren nicht lösen.
10 Wenn beispielsweise ein Lösungsmittel und ein NichtLösungsmittel hydrophil sind und der Träger Üpophil Ist, wird ein Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt unter Wasser, angesäuertem Wasser, alkalischem Wasser, Aceton, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Ameisensäure, Essigsäure und Dlmethylsulfoxyd, während das Nicht-Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter Wasser, angesäuertem Wasser, alkalischem Wasser, Aceton, Methanol. Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Äthylenglykol, Dimc-.^ylformamid, Tetrahydrofuran, und wäßriger Formalinlösi.ng. In diesem Fall ist der Träger vorzugsweise ein flüssiges Paraffin oder ein Silikonöl. Die bevorzugtesten Ergebnisse werden erhalten, wenn Wasser oder eine wäßrige Lösung als Nlcht-Lösungsmittel verwendet werden. Wenn andererseits ein Lösungsmittel und ein Nicht-Lösungsmittel llpophil sind und ein Träger hydrophil ist, so wird das Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt unter Äthylenchlorid, Chloroform, Methylacetat, Äthylacetat, Benzol, Toluol, Xylol
ω und Kohlenstofftetrachlorid, während das NichtLösungsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter Hexan, Petroläther und Toluol. In diesem Fall ist der Träger vorzugsweise Äthylenglykol, Propylenglykol, Formamid oder eine wäßrige Gelatinelösung.
S5 Beispiele bevorzugter Kombinationen sind In Tabelle I aufgeführt.
Tabelle 1
Polymer
Lösungsmittel
Träger
Nicht-Lösungsmittel
Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat
Aceton-Methanol (5:1) flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl
Hydroxypropylmethylcellulose-trimeritat Aceton-Methanol (5:1)
Celluijseacetat-phthalat
Aceton
Methylacrylat-Methacrylsäurecopolymer Aceton
Styrol-Acrylsäurecopolymer Aceton
Polyvinylacetaldiäthylamino-acetat Aceton
Celluloseacetat-diL-Hyluminohydroxy- Aceton
propyläther
flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl
flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl
flüssiges
Paraffin oder
Siükonö!
flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl
flüssiges
Paraffin oder
iilkonöl
flüssiges
Paraffin oder
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder alkalisches Wasser
Wasser oder alkalisches Wasser
7 Fortsetzung 22 64 074 8 Träger Nicht-Lösungsmittel
Polymer flüssiges
Paraffin oder
Silkonöl
flüssiges
Paraffin oder
Silkonö)		 Wasser
Wasser
Vinylidenchlorid-Vinylchloridcopolymer
Polyvinylacetat		 Lösungsmittel flüssiges
Paraffin oder
Siikonöl		 Aceton
I Polyvinylalkohol Aceton
Aceton oder Methanol		 flüssiges
Paraffin oder
Silkonöl		 Wasser
I Ketonharz Wasser flüssiges
Paraffin oder
Silkonöl		 Wasser
Epoxyharz Äthanol flüssiges
Paraffin oder
Silkonöl		 Wasser
Phenolharz Aceton flüssiges
Paraffin oder
Silkonöl
flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 n-Butanol
Isopropanol
Polyvinylacetat
Celluloseacetat		 Methanol oder Äthanol flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 n-Butanol
Celluloseacetat
I 		Methanol
Dimethylformamid		 flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 angesäuerte Wasser
I Styrol-Maleinsäurecopolymer
I		 Dimethylformamid flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 Aceton
Hydroxyproylcellulose Äthanol flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 Wasser oder alkali
sches Wasser
Celluloseacetat-dibutylaminohydroxy-
propyiäther		 Isopropanol flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 alkalisches Wasser
Poly viny !formal Isopropanol flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 Isopropanol
Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer Ameisen- oder Essig
säure		 flüssiges
Paraffin oder
Silikonöl		 Wasser
Polyurethan Dimethylformamid flüssiges
Paraffin oder
Silikonöi		 Wasser, Methanoi,
Äthanol oder Iso-
propanol
Polyvinylchlorid Dimethylformamid flüssiges
Paraffin oder
Silikonö!		 Wasser
Polyacrylnitril Dimethylformamid
Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxyd
Fortsetzung
Polymer
Lösungsmittel Träger
Nicht-Lösungsmittel
Schellack
Gelatine
Gelatine
Gelatine
Gummiarabikum
Celluloseacetat-phthalat Polyvinylacetaldiäthylamino-acetat
Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer Polystyrol Polystyrol Polystyrol Polyester Vinylchlorid- Vinylacetatcopolymer Polyäthylen Polycarbonat Polyester
Polyacrylsäureester
Äthanol
Wasser
Wasser
Wasser
Wasser
Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat Dimethylformamid
Celluloseacetat-dibutylaminohydroxy- Dimethylformamid
propyläther
Dimethylformamid
Dimethylformamid
Äthylenchlorid
Äthylenchlorid oder Chloroform
Methylacetat oder Äthylacetat
Benzol
Äthylench'orid
Benzol
Benzol
Äthylenchlorid
Benzol
Äthylenchlorid oder Chloroform flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges T)—CC.-. n^n.
ι ι αϊ ι in uuti Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
flüssiges Paraffin oder Silikonöl
Äthylenglykol
Äthylenglykol Äthylenglykol Äthylenglykol
Äthylenglykol Propylenglykol Propylenglykol Formamid
Äthylenglykol oder
Propylenglykol
Äthylenglykol oder
Propylenglykol
Äthylenglykol
Aceton, Methanol, Äthanol oder Isopropanol
wäßrige Formalinlösung
Dimethylformamid
Tetrahydrofuran
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder alkalisches Wasser
Wasser oder angesäuertes Wasser
Wasser oder alkalisches Wasser
η-Hexan oder Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
n-Hexan oder n-Heptan
n-Hexan
oder Petroläther
Petroläther
Fortsetzung
Polymer
Lösungsmittel Trägei
Nicht-Lösungsmittel
Polyacrylsäureester
Polyvinylformal
Celluloseacetatpropionat
Celluloseacetatpropionai
Celluloseacetatbutylat
Celluloseacetathutylat
Polyvinylparrolidon
Polyester
Polyvinylacetat
Vinylchlorid-Butylacetatcopolymer
Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat
Polystyrol
Vinylchlorid-Vinylacetatcopolymer
Phenylsiloxan
(Vawcanson'sche Art)
Äthylcellulose
Polyester
Äthylacetat
Äthylenchlorid oder Chloroform
Athylenchlorid oder Chloroform
Äthylacetat
Athylenchlorid oder Chloroform
Äthylacetat Chloroform
Athylenchlorid
Athylenchlorid oder Chloroform
Athylenchlorid oder Chloroform
Athylenchlorid
Benzol
Athylenchlorid
Athylenchlorid oder
Äthylen Athylenchlorid Älhylengiykol Petroläther
oder
Propylenglykol
Äthylenglykol Toluol oder oder Petroläther
Propylenglykol
Äthylenglykol Toluol oder oder Petroläther
Propylenglykol
Äthylenglykol Toluol oder oder Petroläther
Propylenglykol
Äthylenglykol Toluol oder oder Petroläther
Propylenglykol
Äthylenglykol Toluol oder oder Petroläther
Propylenglykol
Äthylenglykol
oder
Propylenglykol
Formamid
Formamid
Formamid
Formamid
Formamid
wäßrige
Gelatinelösung
wäßrige
Gelatinelösung
wäßrige
Gelatinelösung
wäßrige
Gelatinelösung
n-Hexan
η-Hexan oder n-Heptan
η-Hexan oder n-Heptan
η-Hexan oder n-Heptan
η-Hexan oder n-Heptan
η-Hexan oder Petroläther
Petroläther
η-Hexan oder Petroläther
Petroläther oder Cyclohexan
η-Hexan oder Petroläther
Verfahren zur Herstellung der Mikrokapseln
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Polymer, das als filmbildendes Polymer für eine Kernverbindung oder 60 -substanz geeignet ist, zuerst in einem Lösungsmittel gelöst. Verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge, die für das Polymer zu groß ist, so wird die Viskosität der emulgierten Tröpfchen in der Polymerlösung so niedrig, daß die emulglerten Tröpfchen zum Zeitpunkt 65 der Zugabe des Nicht-Lösungsmittels deformiert werden können und" dies ein Auslaufen der Kerne daraus mit sich bringen kann. Wenn andererseits die Menge an Lösungsmittel zu gering ist, wird die Viskosität der emulgierten Tröpfchen zu hoch, um in einem Träger ausreichend emulgiert zu werden. Die Viskosität der emulgierten Tröpfchen oder die Konzentration des Polymeren kann, abhängig von dem Lösungsmittel und dem verwendeten Träger und ebenfalls deren relativen Mengen, variieren. Dementsprechend wird die Viskosität der eiV.jlgierten Tröpfchen oder die Konzentration des Polymer entsprechend der Kombination dieser verwendeten Grundstoffe auf geeignete Weise eingestellt. Obgleich die Polymerkonzentration beliebig gewählt werden kann, wird im allgemeinen eine solche Konzentration gewählt,
daß die Viskosität der emulglerten Tröpfchen einen solchen Wert besitzt, daß man eine ausreichend emulglerte Dispersion davon In einem Träger herstellen V.ann. Im allgemeinen liegt die Konzentration des Polymeren Im Bereich von ungefähr 0,5 bis 20% Gew./Vol. Wenn die Konzentration zu hoch ist, erhält man harte Mikrokapseln mit dicken Wänden. Die Dicke der Wände nimmt mit fallender Konzentration ab. Dann wird eine Kernsubstanz in der Polymerlösung, wie oben beschrieben, disperglert oder gelöst, wobei man eine Dispersion oder eine Lösung erhält. Um das Einkapselungsverfahren leicht durchzuführen und um ebenfalls Mikrokapseln mit zähen, festen Filmen herzustellen. Ist es wünschenswert, eine Kernsubstanz in einer Menge zu verwenden, die dem 0,2- bis 20fachen der Menge des filmbildenden Polymeren entspricht. Die so hergestellte Dispersion oder Lösung wird In feinen Tröpfchen in einem Träger dispergiert. Die relative Menge der Dispersion oder Lösung zu dem Trä°.er, die abhängig von der Konzentration des Polymeren variieren kann, beträgt im allgemeinen von 1 : 5 bis 1 : 30 Vol./Vol.
Fügt man zu einem Träger oberflächenaktive Mittel zu, bevor die oben erwähnte Dispersion emulglert wird, so ist das Emulgieren einer Polymerlösung sehr leicht, und die Emulsion liegt in stabilem Zustand vor, was günstige Ergebnisse ermöglicht. Alternativ können feine Suspensionspulver In einem Träger dispergiert sein. In diesem Fall werden die Suspensionspulver von den emulglerten Tröpfchen der Mikrokapseln an der Oberfläche daran absorbiert, wobei ein Teil der Wandfilme der Mikrokapseln gebildet wird und dabei wird die Adhäsion und Kohäslon zwischen den Mikrokapseln verhindert und die Menge an Träger kann gering sein, um eine wirksame Einkapselung zu ergeben. Diese Suspensionspulver können solche sein, die man Üblicherwelse als Zusatzstoffe, Hiifsstoffe, Füllstoffe, Desintegrationsmittel, Trägerstoffe, Absorptionsmittel, Bindemittel, Feuchtigkeitsschutzmittel, Pollermittel, Schmiermittel, Emulslonsstabillsationsmlttel, Stablllsationsmittel usw. auf anderen Gebieten wie bei Medikamenten, landwirtschaftlichen Medizinen, Nahrungsmitteln u. ä. verwendet. Irgendeiner dieser Stoffe kann verwendet werden, solange er In dem Polymerlösungsmittel nicht löslich ist, und die Kernsubstanz (die physikalischen Eigenschaften, die Affinität usw.) nicht nachteilig beeinflußt. Beispielsweise können die Pulver Magnesiumstearat, Alumlnlumstearat, Aluminiumsilikat, Tall, Titandloxyd und Stärke verwendet werden. Da die Dispersionswirksamkeit abhängig von der Teilchengröße usw. eines Suspensionspulvers variiert, ist es wünschenswert, ein Suspensionspulver auszuwählen, das für die Kombination der Kernverbindung, des Polymeren, des Lösungsmittels, des Vehiculums und des Nicht-Lösungsmittels wie auch bei der Verwendung der Mikrokapseln besonders geeignet ist.
Zu Beginn, wenn eine Polymerlösung, die eine Kernsubstanz enthält, zu einem Träger gegeben wird, Ist sie in extrem feinen Tröpfchen dispergiert. Die Tröpfchen werden durch Konglomeration bei fortschreitender Addition größer, bis sie eine einheitliche Größe bekommen. Beim Emulgieren der Dispersion kann man, wie oben erwähnt, feine Tröpfchen mit unterschiedlichen Größen enthalten, abhängig von der Menge des Lösungsmittels, der Rührgeschwindigkeit, der Viskosität des Polymeren, der Viskosität des Trägers und den verwendeten oberflächenaktiven Mitteln. Im allgemeinen werden, wenn die Rührgeschwindigkeit schneller wird, oder wenn die Viskisltät der Polymerlösung oder des Trägers niedriger wird, die emulglerten Tröpfchen der Mikrokapseln, die man erhält, kleiner. Insbesondere wenn eine Kernsubstanz In einem Lösungsmittel unlöslich 1st (In dem Fall, wenn eine Kernsubstanz In der Polymerlösung dlspe-glert Ist), hängt die Größe der emulglerten Tröpfchen der Mikrokapseln etwas von der Größe der Kernsubstanz ab. Wenn andererseits oberflächenaktive Mittel verwendet werden, erhält man, je mehr oberflächenaktive Mittel man verwendet, um so kleinere emulglerte Tröpfchen an Mlkrokapseln. Verwendet man Suspensionspulver, so hängt die Größe der emulglerten Tröpfchen der Mikrokapseln von den Arten, der Teilchengröße und deren Menge ab. In diesem Fall verhindern die feinverteilten Suspensionspulver eine Adhäsion oder Kohäsion der emulgierten Tröpfchen untereinander und dabei wird die Einheitlichkeit und Stabilität des emulglerten Zustands aufrechterhalten und es werden emulgierte Tröpfchen der Mikrokapseln einheitlicher Größe gebildet und die Grolle kann frei kontrolliert werden.
Schließlich wird ein Nicht-Lösungsmittel zu der Emulsion aus einem Polymer wie oben beschrieben zugefügt, um das Polymer auszufällen. Wenn ein Nicht-Lösungsmittel zu der Emulsion des Polymer zugefügt wird, wird das Lösungsmittel in emulgierte Tröpfchen aus einem Nicht-Lösungsmittel dispergiert innerhalb des Trägers überführt und zur gleichen Zelt tritt eine Ausfällung des Polymers auf und die Mikrokapseln werden gebildet. Das Nicht-Lösungsmittel kann direkt und langsam mit der emulgierten Dispersion des Polymeren vermischt werden. Alternativ kann ein Nicht-Lösungsmittel, das zuvor In einem Träger dispergiert wurde, zu der Dispersion aus dem Polymeren zugefügt werden. Ein Nlcht-Lösungsmlttel kann In einer Menge zugefügt werden, die ausreicht, um die Lösungsmittel zu entfernen, d. h. In einer Menge, die gleich ist der des Lösungsmittels, oder in einer größeren menge.
Die ausgefällten Mlkrokügelchen werden anschließend gesammelt, Indem man die Mikrokapseln durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt, sie gut mit einem Träger vermischt und sie dann mit einem Lösungsmittel, das die Mikrokapseln nicht löst und zerfallen läßt, wäscht.
Die so gebildeten Mikrokapseln sind kugelförmig oder annähernd kugelförmig, ihre Strukturen können entsprechend den darin enthaltenen Kernen variieren. Wenn die Kerne Feststoffe sind, die in dem verwendeten Lösungsmittel löslich sind, so bilden das Polymer und die Kerne eine Matrix, die In festem Zustand amalgamiert is* wobei die gebildeten Mikrokapseln eine besondere Verteilung des Polymeren und der Kerne zeigen, mit einem spezifischen Konzentrationsgradienten, bedingt durch den Unterschied zwischen den Löslichkelten dieser Verbindungen im verwendeten Lösungsmittel und dem Nicht-Lösungsmittel. Wenn beispielsweise das Polymer eine höhere Löslichkeit besitzt als die Kernsubstanz, dann wird die Kernsubstanz in einem Teil nahe am Zentrum der Mikrokapseln stärker konzentriert sein. Dieses Phänomen kann dem Transport des Polymeren zusammen mit dem Lösungsmittel an das Äußere zuzuschrei-
ben sein, der offensichtlich zur gleichen Zeit auftritt, wenn das Lösungsmittel in das Nicht-Lösungsmittel transferiert wird. Obgleich der Querschnitt der Mikrokapseln mit einer solchen Struktur nicht genaue Grenzlinien zwischen den Schichten des Polymeren und der Kernsubstanz zeigt, können solche Mikrokapseln unter bestimmten Bedingungen aufgespalten werden. Mikrokapseln mit einer solchen Struktur schützen die Kernsubstanzen ausreichend. Werden bei der Herstellung der Mikrokapseln
wie oben erwähnt, Suspensionspulver verwendet, so erhält man Mikrokapseln mit einer Struktur, bei der die Suspensionspulver nahe an den Oberflächen der Mikrokapseln haften und dk Schichten aus Kernverbindung, Polymer und Suspensionspulver können nicht genau voneinander an ihren Querschnitten unterschieden werden. Diese Mikrokapseln zeigen jedoch eine ausreichende Funktion als Mikrokapseln. Beispielsweise werden diese Mikrokapseln in Wasser leicht zersetzt, wenn die Suspensionspulver gegenüber Wasser eine starke Benetzungsfähigkeit oder Affinität aufweisen, während die Zersetzung verzögert wird, wenn die physikalischen Eigenschaften der Suspensionspulver entgegengesetzt sind.
Wenn andererseits die verwendete Kernsubstanz ein Feststoff ist. der in einem Lösungsmittel unlöslich ist, scheint sich auf der Oberfläche der darauf erhaltenen Mikrokapseln eine Filmwand zu bilden. Nach dem Querschnitt sind die Kernsubstanzen innerhalb der ganzen Matrix des Polymeren verteilt.
Wenn die verwendete Kernsubstanz eine Flüssigkeit oder eine Lösung ist, die mit dem verwendeten Lösungsmittel nicht mischbar ist und die gelösten Stoffe, die in dem Lösungsmittel enthalten sind, in dem Lösungsmittel unlöslich sind, bleiben die Polymere, die ausgefällt werden und um die Kerne den Film bilden, in ihrem ursprünglichen Zustand und im Querschnitt erkennt man klar die Grenzlinien zwischen den Schichten der Kernsubstanz und dem Polymeren. Diese Mikrokapseln sind ausgezeichnet geeignet, um Qualitätskernsubstanzen einzuschließen, und diese werden nicht aus den Kapseln auslaufen, bis sie unter bestimmten Bedingungen zersetzt werden.
Wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Wasser als Nicht-Lösungsmittel verwendet, können die Polymerfilme der erhaltenen Mikrokapseln Im Gelzustand quellen, wobei man Produkte erhält, die eine ausgezeichnete Semipermeabilität besitzen und die weite Anwendungen finden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
5 g Celluloseacetat-phthalat werden in 60 ml Dlmeihylsulfoxyd gelöst, wobei man eine Lösung erhält. In dieser Lösung werden 10 g Pancreatinpulver der Japanese Pharmacopeia dispergiert. Diese Dispersion wird unter Rühren mit einem Propeller In 300 ml flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopeia (19 mPa · s, 25° C) In feinen Tröpfchen (200 bis 500 μπι) emulgiert. Man rührt mehrere Minuten, bis der Emulsionszustand stabilisiert ist. Dann werden 10 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Wasser-Aceton (4:!) als Nicht-Lösungsmittel zu der Emulsion zugefügt, dabei werden Mikrokapseln gebildet. Die Mikrokapseln werden durch Filtration unter Verwendung eines Filtertuchs abgetrennt, gut mit n-Hexan gewaschen und getrocknet.
Man erhält Im Darm lösliche Mikrokapseln, die bei der Verabreichung nicht Im Magen, sondern im Darm zersetzt werden. Dieses Verfahren Ist somit geeignet, um &o Kernsubstanzen, die Im Magensaft instabil sind, einzukapseln.
Beispiel 2 Beispiel 3
2 g Vinylchiorid-Vinylacetatcopolymer werden in 20 ml Äthylenchiorid gelöst. Man erhält eine Lösung. In dieser Lösung werden einheitlich 4 g Alkaliphosphatasepulver (1 bis 5 μπι) dispergiert. Diese Dispersion wird tropfenweise zu 200 ml Äthylenglykol, das 0,5% eines oberflächenaktiven Mittels enthält, zugefügt, wobei man eine Emulsion erhält, die 100 bis 150 μπι emulgierte Tröpfchen enthält. Dann werden zu der Emulsion langsam 100 ml η-Hexan zugefügt, wobei Polymerfilme um die Kerne ausgefällt werden und wobei man Mikrokapseln, die Alkaliphosphatase enthalten, erhält. Nach dem Abfiltrieren werden die Mikrokapseln mit η-Hexan gewaschen und getrocknet.
Die Filme der erhaltenen Mikrokapseln, die p-Nitrophenylphosphat in einer wäßrigen p-NitrophenylphosphatLösung vom pH 9,0 hydrolysieren, sind semipermeable Membranen. Dieses Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln kann man daher verwenden, um insolubiiisierte (= unlöslich gemachte) Enzyme herzustellen.
Beispiel 4
2 g Äthylcellulose werden in 20 ml Äthylenchlorid gelöst und man erhält eine Lösung. Diese Lösung und eine wäßrige Lösung, ti der 2 g des Enzyms Lipase in 4 ml 0,05 m Pufferlösung von Phosphorsäure (pH 7,0) gelöst sind, werden mit einer Homogenisiervorrichtung emulgiert, wobei man eine Emulsion der W/O-Art erhält. Diese Emulsion wird weiter in 150 ml Äthylenglykol emulgiert, wobei man eine Emulsion der (W/O)/O-Art erhält. Zu dieser Emulsion fügt man langsam unter Rühren 100 ml η-Hexan, wobei Mikrokapseln (100 bis 150 μπι) gebildet werden, worin die wäßrige Lipaselösung in einem Polymerfilm eingeschlossen Ist. Die Filme der erhaltenen Mikroküßelchen sind semipermeable Membranen und die darin enthaltene Lipase hydrolysiert p-Nitrophenylacetat mit hoher Wirksamkeit, wenn sie in den Kapseln eingeschlossen sind.
Beispiel 5
2 g eines Polycarbonatharzes werden in 20 ml Äthylenchlorid gelöst. Man erhält eine Lösung. Diese Lösung und 4 ml einer wäßrigen Lösung einer Gruppe von Glykolyseenzymen, extrahiert aus Kaninchenmuskeln, werden mit einer Homogenisiervorrichtung emulgiert, wobei man eine Emulsion der W/O-Art erhält. Diese Emulsion wird welter mit 200 ml Formamid emulgiert. Dann werden allmählich zu der Emulsion 70 ml n-Hexan zugefügt, wobei man Mikrokügelchen erhält, worin die Enzymlösung von Polymerfilmen eingeschlossen ist. Werden diese Mikrokügelchen in einer Phosphorsäure-Pufferlösung, die D-Glucose. ATP und NAD (0,05 M, pH 7,0) enthält, dispergiert und wird die Umsetzung während 2 Stunden bei 37° C durchgeführt, so wird das Glucosesubstrat, das in den Mikrokapseln eingeschlossen 1st, in Milchsäure durch die Einwirkung der Glykolyseenzyme überführt und aus den Kapseln freigesetzt.
Dieses Verfahren Ist vorteilhaft, um ein komplexes Enzymsystem durch Einkapselung In unlöslichen Zustand zu überführen.
Beispiel 6
Beispiel 1 wird wiederholt, man verwendete jedoch b5 1 g Vinylchlorid-Vinylacetat wird in 20 ml Äthylenflüssiges Paraffin, das darin dispergiert 1,5 g Magnesium- chlorid gelöst. Man erhält eine Lösung. Diese Polymerlöstearat enthält. Die Mikrokapseln zeigten eine ausge- sung und 3 ml einer wäßrigen Lösung, die 100 mg des zeichnete Desintegrationseigenschaft in Lebewesen. Enzyms Urease enthält, werden durch eine Homogenl-
17
steigvorrichtung emulgiert, wobei man eine Emulsion der Fusarium solani, einen Cyan assimilierenden Fungi, ent-W/O-Art erhält. Diese Emulsion wird weiter unter Ruh- hält. Die Mikrokapsel besitzt eine ausgezeichnete Wasren in 150 ml 2%iger wäßriger Gelatinelösung emulgiert, serpermeabilität und man kann sie verwenden, um wobei eine (W/O)/O-Art-Emulsion gebildet wird. Zu Abwasser, das Cyanverbindungen enthält, zu behandeln, dieser Lösung fügt man eine Emulsion, die man getrennt hergestellt hatte, indem man 50 ml η-Hexan in 50 ml 2%iger wäßriger Gelatinelösung dispergiert hatte. Man erhält Mikrokapseln (50 bis 100 μπι), worin die wäßrigen Ureaselösungen von polymeren Wänden umschlossen sind.
Man nimmt an, daß diese Mikrokapseln bei künstlichen Nieren verwendbar sind.
Beispiel 7
4 g Polyacrylnitril werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Man erhält eine Lösung, in der 1 g Ureasepulver dispergiert werden. Die Dispersion wird unter Rühren in 200 ml flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopeia emulgiert, wobei das Paraffin als oberflächenaktives Mittel 0,25% Span 85 enthält. Dabei werden emulgierte Tröpfchen mit Größen von 150 bis 200 μπι gebildet. Dann fügt man zu der Emulsion als Nicht-Lösungsmittel 50 ml Wasser tropfenweise in 30 Minuten und man erhält Mikrokapseln, die Urease enthalten.
Die Polymerfilme der erhaltenen Mikrokapseln sind ausgezeichnete semipermeable Membranen, die Harnstoff mit hoher Wirksamkeit hydrolysieren, wobei NH3 und CO2 freigesetzt werden.
30
Beispiel 8
4 g Celluloseacetat werden in 40 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, wobei man eine Lösung erhält. In dieser Lösung werden einheitlich 4 g aktivierter Kohlenstoff dispergiert. Die so hergestellte Dispersion wird dann unter Rühren zu 200 ml flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopeia gegeben, wobei das Paraffin 2 ml Span 85 enthält und wobei die Dispersion in feinen Tröpfchen emulgiert wird. Getrennt werden 100 ml Wasser unter Rühren mit 200 ml des gleichen flüssigen Paraffins wie oben erwähnt emulgiert, wobei man eine Emulsion der W/O-Art erhält. Diese Emulsion wird langsam In die Emulsion gegeben, die den aktivierten Kohlenstoff enthält und wie oben beschrieben hergestellt wurde. Dabei werden Mikrokapseln gebildet. Diese Mikrokapseln werden mit einem Filtertuch filtriert, mit η-Hexan gewaschen und weiter mit Aceton, das 50% Wasser enthält, gespült. Man erhält so 38 g Mikrokapseln aus aktiviertem Kohlenstoff, gequollen mit Wasser, die eine ausgezeichnete Semipermeabilltät besitzen, ohne daß die Absorptlonskapazltät des aktivierten Kohlenstoffs verschlechtert wird und die ebenfalls eine selektive Absorptionskapazität aufweisen.
Beispiel 9
2 g Polyacrylnitril werden In 30 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, wobei eine Lösung hergestellt wird. In dieser Lösung werden einheitlich trockene Mikroorganismen, Fusarium solani (FERM-P Nr. 217, hinterlegt beim Fermentation Research Institute. Agency of Industrial Science and Technology, Japan) dispergiert. Diese Dispersion wird in feinen Tröpfchen In 150 ml Sllikonöl (15 mPa · s, 25° C) emulgiert. Zu dieser Emulsion fügt man 80 ml Lösungsmlttclmlschung aus Wasser-Aceton b5 (70 : 30) als Nicht-Lösungsmittel Innernalb von 20 Minuten, wobei man 24 g Mikrokapseln erhalt. Dieses Produkt Ist eine Mikrokapsel, die mit Wasser gequollen ist und

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln durch Emulgieren einer Kernsubstanz in einer Lösung eines filmbildenden Polymers und Versetzen der erhaltenen Emulsion mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Polymer, das mit dem Lösungsmittel der Polymerlösung mischbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Emulsion durch Dispeigteren oder Lösen der Kernsubstanz in der Polymerlösung und Emulgieren der erhaltenen Dispersion oder Lösung in feinen Tröpfchen in einem Träger herstellt, der mit dem Lösungsmittel der Polymerlösung und dem Nicht-Lösungsmittel für das Polymer schlecht mischbar ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel und das NichtLösungsmittel hydrophil sind und der Träger ltpophil ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Träger flüssige Paraffine und/oder SiUkonöle verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel und das NichtLösungsmittel lipophi! sind und der Träger hydrophil ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Träger Äthylenglykol, Propylenglykol, Formamid oder eine wäßrige Gelatinelösung verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Trägers das 5- bis 30fache der Menge der filmbildenden Polymerlösung beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Suspensionspulver dispergiert enthält.
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