DE2834373C2 - Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln und die dabei erhaltenen Produkte - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln und die dabei erhaltenen ProdukteInfo
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Description
wobei in der Kombination (a) das Gewichteverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen im
in der Kombination (b) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen^emisch im
in der Kombination (c) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch im Bereich von
etwa 0,05 bis etwa 30 liegt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kombination (a) das Gewichteverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kombination (b) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylengemisch im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt
4. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß in der Kombination (c) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 liegt
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthylzellulose oder das
Äthylzellulosegemisch als wandbildendes Mittel in Form einer etwa 04 bis etwa 10gew.-%igen Lösung in
einem Lösungsmittel verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyisobutylen oder
Polyisobutylengemisch in Form einer etwa 0,3 bis etwa 10gew.-%igen Lösung in einem Lösungsmittel
verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel bei der
Flüssig-Flüssig-Phasentrennung Cyclohexan verwendet wird.
8. Mikrokapsel, die eine pharmazeutische Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet daß sie nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bte 7 hergestellt ist
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von eine oder mehr pharmazeutische Verbindungen
enthaltenden Mikrokapseln durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose mit
einem Athoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.-% als wandbildendem Mitte! und Polyisobutylen als Mittel
zur Induzierung der Phasentrennung, sowie die dabei erhaltenen Produkte.
Es sind bereits verschiedene Verfahren für die Mikroeinkapselung pharmazeutischer Verbindungen bekannt
So ist beispielsweise ein Verfahren für die Mikroeinkapselung von in Cyclohexan unlöslichem Aspirin mit
Äthylzellulose bekannt, bei dem Butylkautschuk oder Polyäthylen als Mittel zur Induzierung der Phasentren
nung unter Erhitzen in einer Cyclohexanlösung gelöst wird, die Äthylzellulose enthält Ein Pulver der pharmazeutischen
Verbindung wird dann in der Lösung dispergiert und die Dispersion wird zur Phasentrennung unter
Bildung von Mikrokapseln, welche die pharmazeutische Substanz enthalten, gekühlt (vgl. JP-OS 528/67 und
399/69). Aus der GB-PS 12 68 320 ist ein Verfahren zur Mikroeinkapselung von Indomethazin zur Herstellung
eines oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparats mit Depotwirkung bekannt, bei dem indomethazinteilchen
durch Coazervation in einem System, das Äthylzellulose und Polyäthylen in Cyclohexanlösung oder
Gelatine und Gummiarabicum in wäßriger Lösung enthält, mikroeingekapselt werden. Aus der US-PS 31 55 590
ist ein Mikroeinkapselungsverfahren bekannt, das zur Einkapselung von Aspirin angewendet werden kann, bei
dem als Kapselwand-bildendes Material Äthylzellulose mit einem Athoxygehalt von 48,5 bis 49 Gew.-% verwendet
wird, das in Cyclohexan nahe bei 80° C, dem Siedepunkt des Cyclohexane, löslich ist und beim Abkühlen der
Lösung sich auf den in der Lösung dispergierten Aspirinteilchen in Form eines Oberflächenüberzugs abscheidet.
Diese bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil daß es damit nicht möglich ist, die Wanddicke der
Mikrokapseln über einen bestimmten Wert hinaus zu erhöhen, so daß eine zufriedenstellende verzögerte
Abgabe der darin enthaltenen pharmazeutischen Substanz nicht erzielt werden kann.
Es wurde auch bereits ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem Mikrokapseln, die wie vorstehend beschrieben
hergestellt worden sind, zusätzlich mit Paraffin behandelt werden unter Bildung einer Doppelwandstruktur
(GB-PS 11 17 270). Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Bildung der Mikrokapseln Ober komplizierte Verfahrensstufen erfolgt, wobei es sehr schwierig ist, das verwendete Lösungsmittel aus der schließlich
erhaltenen Kapselwand vollständig zu entfernen. Auch in diesem Falle wird keine zufriedenstellemle verzögerte
Freigabe der in den Mikrokapseln enthaltenen pharmazeutischen Substanz erzielt
Weite.-« Untersuchungen auf diesem Gebiet haben zu einem Verfahren zur Mikroeinkapsehuag einer pharmazeutischen Substanz mit Äthylzellulose durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung geführt, bei dem Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 8700 bis 135 000 oder sein Gemisch mit Butylkautschuk mit
einem UnSättigungsgrad von 0,7 bis 3,0 Mol-% als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet wird.
(Japanische Patentanmeldung 30136/75). Mit diesem Verfahren ist es zwar möglich, die Wanddicke einzustellen
von einer semipermeablen Membranwand bis zu einer impermeablen Membranwand, so daß damit Mikrokapsein hergestellt werden können, welche die darin enthaltene pharmazeutische Substanz schnell oder verzögert
abgeben, die Geschwindigkeit der Freisetzung der pharmazeutischen Substanz ist jedoch in diesen Fällen sehr
ungleichmäßig und in einigen Fällen wird die darin enthaltene pharmazeutische Substanz nicht vollständig
freigesetzt Darunter leidet die Qualität Üer daraus hergestellten Arzneiisättelpräparate sehr.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutische Verbindungen
enthaltenden Mikrokapseln anzugeben, bei dem die vorstehend geschilderten Nachteile nicht auftreten, mit dem
es insbesondere möglich ist, die Dicke der Kapselwände in beliebiger Weise frei einzustellen und dadurch eine
kontrollierte Freigabe der darin enthaltenen pharmazeutischen Substanz zu erzielen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch gelöst werden kann, daß als wandbildende Mittel bestimmte Äthylzellulosen oder Äthylzellulosegemische und als die Phasentrennung induzierende
Mittel bestimmte Polyisobutylene oder Polyisobutylengemische verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von eine cder mehr pharmazeutische Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose
mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.-% als wandbüderidem Mittel und Polyisobutylen als
Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man verwendet
a) als Äthylzellulose ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität (gemessen in einer 5gew.-%igen
Lösung in einem Toluol/Äthanol (4/l)-Lösungsmittelgemisch bei 2£i°C) von etwa 0,09 bis etwa 0,11 Pa · s
und Äthylzellulose mit einer um mindestens etwa 0,04 Pa · s niedrigeren Viskosität als die zuerst genannte
Äthylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10, und als Polyisobutylen ein Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000, oder
b) als Äthylzellulose ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 0,09 bis etwa 0,11 Pa ■ s und
Äthylzellulose mit einer um mindestens etwa 0,04 Pa · s niedrigeren Viskosität als die zuerst genannte
Äthylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10, und als Polyisobutylen ein Gemisch
aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 und
Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 in einem
Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10, oder
c) als Äthylzellulose eine Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 0,006 bis etwa 0,11 Pa ■ s und als
Polyisobutylen ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa
8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60 000
bis etwa 140 000 in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10,
wobei in der Kombination (a) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen im Bereich
von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt,
in der Kombination (b) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylengemisch im Bereich
von etwa 0,05 bis etwa 30 liegt und
in der Kombination (c) das Gewichtsverhältnis von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch im Berech von
etwa 0,05 bis etwa 30 liegt
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung liegt in der Kombination (a) das Mischungsverhältnis,
bezogen auf das Gewicht, von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung liegt in der Kombination (b) das Mischungsverhältnis, bezogen auf das Gewicht, von Äthylzellulosegemisch zu Polyisobutylengemisch im Bereich von etwa
0,1 bis etwa 10.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung liegt in der Kombination (c) das Mischungsverhältnis, bezogen auf das Gewicht, von Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch im Bereich von etwa 0,1 bis
etwa 10.
Die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch wird erfindungsgemäß als wandbildendes Mittel vorzugsweise in Form einer etwa 0,5 bis etwa 10gew.-%igen Lösung in einem Lösungsmittel verwendet.
Das Polyisobutylen oder das Polyisobutylengemisch wird vorzugsweise in Form einer etwa 0,3 bis etwa
10gew.-%igen Lösung in einem Lösungsmittel verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Mikrokapsel, die eine oder mehr pharmazeutische Substanzen
enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt ist
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert
Die F i g. 1 bis 4 zeigen Kurven, in denen die kumulative Freigabe der Vitamin-C-Menge mit dem Ablauf der
Zeit bei Vitamin-C-enthaltenden Mikrokapseln, hergestellt nach den weiter unten beschriebenen Versuchen 1
bis 4, bei Anwendung des in »Pharmacopeia of Japan«, 9. Ausgabe, beschriebenen Desintegrationstests gra-
phisch dargestellt ist Die F i g. 5 zeigt in Form einer graphischen Darstellung die kumulative Freisetzung der
Mengen an Trimethochinolhydrochlorid mit dem Ablauf der Zeit aus diese Verbindung enthaltenden Mikrokapseln, hergestellt nach dem weiter unten beschriebenen Versuch 5, in dem gleichen Test
Als Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel verwendet wird, kann erwähnt
werden Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.-% und mit einer Viskosität von
ίο etwa 0,006 bis etwa 0,11 Pa · s, und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen mit einem Äthoxygehalt von etwa 48
bis etwa 49,5 Gew.-%, wobei die eine eine Viskosität von etwa 0,09 bis etwa 0,11 Pa · s besitzt und die andere
eine Viskosität besitzt die um mindestens 0,04 Pa · s niedriger ist als die Viskosität der einen Athylzellulose (die |
bezeichnet und ein Gemisch aus zwei Äthylzellulosen, die sich in ihrer Viskosität unterscheiden, wird im |
folgenden als »Äthylzellulosegemisch« bezeichnet). . . S
Die Viskosität der Äthylzellulose, die bei der vorliegenden Erfindung als Wandbildungsmittel verwendet wird,
wird bei 25°C in einer 5gew.-%igen Lösung der Äthylzellulose in eine Lösungsmittelmischung aus Toluol/Athanol (Mischverhältnis - 4/1) bestimmt /|'
Μ verwendet werden kann, kann erwähnt werden ein Polyisobutylen mit einem hohen Sättigungsgrad und das
ungesättigte Gruppen nur in den endständigen Teilen der Polymerkette enthält, das eine Staudinger's-Viskosi- -
täts-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140000, bevorzugt etwa 10000 bis etwa
120 000, besitzt, und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen mit einem hohen Grad an Sättigung und das nur in <
den endständigen Teilen der Polymerkette ungesättigte Gruppen enthält, wobei eines ein StaudingerVViskosi-
täts-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 12 000 besitzt und das andere ein Staudin- :
ger's-Viskositäts-durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 60 000 bis etwa 140 000 besitzt (Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 140 000 wird im folgenden als »Polyisobutylen« bezeichnet und ein Gemisch aus zwei Polyisobutylenen, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht unterscheiden, wird im folgenden als »Polyisobutylengemisch« bezeichnet).
der Mikrokapseln ändert Zu diesem Zweck werden im allgemeinen die folgenden Kombinationen an Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet:
(a) Äthylzellulosegemisch und Polyisobutylen,
(b) ÄthylzeHulosegemisch und Polyisobutylengemisch, ;
(c) Äthylzeliulose und Polyisobutylengemisch.
Diese Kombination aus Wandbildungsmittel und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung wird nun im
einzelnen erläutert
und die allmähliche Abgabeeigenschaft bzw. allmähliche Freisetzung wird in den entstehenden Mikrokapseln
verstärkt bzw. verbessert Wenn der Unterschied der Viskosität zu groß wird (mindestens 0,08 Pa · s), wird die
Im Falle der Kombination (b), bei der das Mischverhältnis von Äthylzellulose mit hoher Viskosität erhöht wird,
wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt und im Falle der Kombination (c), bei der die Viskosität der
Äthylzellulose hoch ist wird die allmähliche Freigabeeigenschaft verstärkt
so hoher Viskosität und niedriger Viskosität verwendet wird, und wenn der Unterschied der Viskosität über *
0,04 Pa · s erhöht wird, die schnelle Freigabe der entstehenden Mikrokapseln augenfällig, und wenn der Viskosi- i,
tätsunterschied etwa 0,04 Pa · s beträgt ist die Freigabe am meisten verzögert f (
verwendet wird, wird, wenn ein Gemisch aus gleichen Mengen Polyisobutylen mit hohem Molekulargewicht und '&
prägt wenn ein Polyisobutylen in einer größeren Menge als das andere Polyisobutylen verwendet wird, wenn |
das Mischverhältnis von einem Polyisobutylen erhöht wird, wird die schnelle Freigabe verstärkt g
(Gewichtsverhältnis) von Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 0,09 bis etwa 0,11 Pa · s zu ÄthylzeUulose |
mit einer Viskosität von mindestens 0,04 Pa · s unter der Viskosität der genannten ÄthylzeUulose, üblich im |
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis 12 000 zu Polyisobutylen mit einem durch- |
schnittlichen Molekulargewicht von etwa 60000 bis etwa 140000, normalerweise im Bereich von etwa 0,1 bis g
etwa 10. ''■'■.%
se im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10, und bei der Kombination (b) liegt g
das Mischverhältnis von ÄthylzeHulosegemisch zu Polyisobutylengemisch normalerweise im Bereich von etwa ψ
0,05 bis etwa 30, bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 10. Bei der Kombination (c) liegt das Mischverhältnis von g
Äthylzellulose zu Polyisobutylengemisch normalerweise im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 30, bevorzugt von
etwa 0,1 bis etwa 10.
Erfindungsgemäß können Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Verbindung enthalten, nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden das Wandbildungsmittel und das Mittel zur
Induzierung der Phasentrennung in Cyclohexan bei 75 bis 800C gelöst und ein Pulver aus einer pharmazeutisehen
Substanz wird in der so gebildeten heißen Cyclohexanlösung dispergiert. Wenn die Dispersion allmählich
auf etwa 700C abgekühlt wird, schneidet sich die konzentrierte Lösung aus dem Wandbildungsmittel auf der
Oberfläche der Teilchen der pharmazeutischen Substanz ab und fängt an, die Teilchen in Form einer flüssigen
Wand zu überziehen. Wenn die Temperatur auf Zimmertemperatur erniedrigt wird, findet eine Freigabe von
Cyclohexan aus der flüssigen Wand statt, und die flüssige Wand wird in eine mehr oder weniger gelierte Wand
überführt und Mikrokapseln, die die pharmazeutische Substanz enthalten, werden so gebildet. Es ist bevorzugt,
daß die Äthylzellulose oder das Äthylzellulosegemisch als Wandbildungsmittel in Cyclohexan in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% gelöst wird. Es ist bevorzugt, daß das Polyisobutylen oder das
Polyisobutylengemisch in Cyclohexan mit einer Konzentration von etwa 03 bis etwa 10 Gew.-% gelöst wird.
Irgendwelche pharmazeutischen Substanzen (Medikamente), die mit dem oben erwähnten Wandbildungsmittel
und Mittel zur Induzierung der Phasentrennung und Cyclohexan unverträglich oder unlöslich sind, können als
pharmazeutische Substanz verwendet werden, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mikroeingekapselt
werden. Zur Herstellung eines homogenen Dispersionszustandes bei der Mikroeinkapselungsstufe und zur
Erleichterung der Entfernung von Äthylzelluloseteilchen, die von pharmazeutischer Bindung frei sind und die als
Nebenprodukte beim Sieben nach der Mikroeinkapselung erhalten werden, ist es bevorzugt, daß die Teilchengröße
der pulverförmigen pharmazeutischen Substanz im Bereich von etwa 30 bis etwa 1000 μπι liegt.
Die so gebildeten pharmazeutische Verbindungen enthaltenden Mikrokapseln werden durch Abdekantieren,
Zentrifugentrennung, Filtration oder durch ähnliche Vorgänge gesammelt und dann werden sie mit Cyclohexan
gewaschen und getrocknet
Erfindungsgemäß kann die Teilchengröße der die pharmazeutischen Verbindungen enthaltenden Mikrokapsein
im Bereich von etwa 30 bis etwa 3000 μΐη liegen, abhängig von der Art der pharmazeutischen Substanzen
oder ihrem Gebrauchszweck.
Erfindungsgemäß können durch Verwendung von zwei Äthylzellulosen, die sich in der Viskosität unterscheiden,
als Wandbildungsmittel und/oder durch Verwendung von zwei Polyisobutylenen, die sich in ihrem durchschnittlichen
Molekulargewicht unterscheiden, als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung, die Filmeigenschäften
der Kapselwand verbessert werden und die Porosität, Windung bzw. Krümmung und Verästelung bzw.
Verzweigung können in gewissem Ausmaß frei eingestellt werden. Die Freigabe des pharmazeutischen Bestandteils
aus den Mikrokapseln kann ohne wesentliche Änderung der Wanddicke in den Mikrokapseln kontrolliert
werden. Die Wanddicke kann gegebenenfalls durch Änderung des Verhältnisses zwischen der pharmazeutischen
Substanz und dem Wandbildungsmittel eingestellt werden. Weiterhin kann die pharmazeutische Verbindung
stabilisiert werden, die Aktivität der pharmazeutischen Verbindung bleibt erhalten, und solche Faktoren, wie der
Geschmack, der Geruch und der Stimulus, können ausreichend verbessert werden. Dies sind Vorteile, die
erfindungsgemäß erhalten werden.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für die Herstellung von Mikrokapseln, die eine pharmazeutische
Verbindung enthalten, durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung. Bei diesem Verfahren wird Äthylzellulose mit
einem Äthoxygehalt von etwa 48 bis etwa 49,5 Gew.-% als Wandbildungsmittel verwendet und Polyisobutylen
wird als Mittel zur Induzierung der Phasentrennung verwendet Die Äthylzellulose und/oder das Polyisobutylen
werden in Form eines Gemisches aus zwei Arten verwendet, die sich in ihrem durchschnittlichen Molekulargewicht
unterscheiden.
Die folgenden Versuchsbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung.
Versuchsbeispiel 1
In ein Gemisch aus a ml einer 3gew.-°/oigen Lösung von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 11 000 in Cyclohexan und (300— a) ml einer 3gew.-%igen Lösung von Polyisobutylen mit einem so
durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan gibt man 3 g Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt
von 49,2 Gew.-% und einer Viskosität von 0,1 Pa · s, bestimmt bei 25° C, in einer 5gew.-%igen Lösung in
Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis 4/1). Die Äthylzellulose wird bei 78°C gelöst. Dann
werden 15 g pulverförmiges Vitamin C mit einer Teilchengröße von 149 bis 210 μπι in der entstehenden Lösung
dispergiert und die Dispersion wird auf Zimmertemperatur in einer Rate von 0,5oC/min abgekühlt Die gebildeten
Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet Man erhält 16 g
Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.
Die so gebildeten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben, der in der
Pharmacopeia of japan, 9. Ausgabe, spezifiziert ist Die Zeit tso, die erforderlich ist, bis 50% Vitamin C herausgelöst
sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhält Die Änderung der Menge eo
an Vitamin C die aus den Mikrokapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, wird festgestellt, wobei man die in
Fig. 1 dargestellten Ergebnisse erhält
Versuch Nr.
Mischverhältnis der Lösungen der Mittel für die Induzierung der Phasentrennung
β (ml) 300- a (ml)
Menge (%)
von Vitamin C in den Kapseln
Auflösungszeit (50 (min)
20
30
40
55
60
65
| 300 | 0 | 93.6 | 12.1 |
| 240 | 60 | 91,8 | 28.0 |
| 180 | 120 | 91.3 | 30,0 |
| 150 | 150 | 88,8 | 363 |
| 120 | 180 | 90,4 | 284 |
| 90 | 210 | 88,0 | 16,5 |
| 0 | 300 | 94,1 | 113 |
1 2 3 4 5 6 7
Dann werden 50 mg der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln, die man bei Versuch Ni. 5 erhält, mit 25 mg
Bisbenzamin, 100 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat vermischt Eine Tablette mit einer Härte von 8 kg
und einem Gewicht von 176 mg werden aus diesem Gemisch, entsprechend dem direkten Pulverkompressionsverfahren hergestellt Zum Vergleich wird eine Tablette auf gleiche Weise wie oben beschrieben hergestellt,
ausgenommen, daß 50 mg Vitamin C mit einer Teilchengröße von 149 bis 210 μΐη anstelle der oben erwähnten
Mikrokapseln verwendet werden.
Diese Tabletten werden bei einer Temperatur von 400C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% während 7
Tagen gelagert Die Vergleichstablette verfärbt sich gelblich-braun und der Farbunterschiedswert ΔΕ beträgt
etwa 51. Im Gegensatz dazu zeigt die Tablette, die unter Verwendung der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln
hergestellt wird, keine Verfärbung und der Farbunterschiedswert JEbeträgt 0,3.
In einem Flüssigkeitsgemisch aus 150 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan, löst man 3 g eines Gemisches
aus Äthylzellulose (mit einem Äthoxygehalt von 48,5%) wie sie in Tabelle 2 aufgeführt wird, bei einer Temperatur von 78°C Dann werden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengröße von 149 bis 210 μΐη in der Lösung dispergiert
und etwa 16 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1
beschrieben, hergestellt
Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest, der in Pharmacopei
of Japan spezifiziert wird, gegeben und dann wird die Zeit fso, die erforderlich ist, bis 50% Vitamin C aus den
Kapseln herausgelöst sind, gemessen, wobei man die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse erhält Die Änderung
der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln herausgelöst wird, wird gemessen, wobei man die in F i g. 2
dargestellten Ergebnisse erhält
| Tabelle 2 |
Mischverhiitnis von Äthylzellulose
0,1 Pa-s (g) 0,<H5Pas(g) |
2,1
03 03 Versuchsbeisoiel 3 |
Menge (%)
von Vitamin C in den Kapseln |
Auflösungs
zeit fjo (Minuten) |
|
Versuch Nr.
45 |
03
1,5 2,1 2,7 |
88,7
89,2 893 88,8 |
9,5
14,0 15,8 24,0 |
|
|
1
2 3 50 4 |
||||
In 300 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
110 000 in Cyclohexan wurden 3 g des in Tabelle 3 aufgeführten Athylzellulosegemisches (Gemisch das gleiche
Mengen an Athylzellulosen mit niedriger Viskosität und hoher Viskosität enthält und einen Äthoxygehalt von
48£% besitzt) bei einer Temperatur von 78°C gelöst Dann werden 15 g Vitamin C mit einer Teilchengröße von
149 bis 210 um in der Lösung dispergiert und etwa 16 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden aus der
Dispersion auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt
Die so hergestellten Mikrokapseln werden dann in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan,
spezifizierten Desintegrationstest gegeben und die Zeit J50, die erforderlich ist, bis 50% von Vitamin C aus den
Kapseln herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse erhält Weiterhin
wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die im Verlauf der Zeit aus der Kapsel herausgelöst wird, gemessen,
wobei man die in F ig. 3 aufgeführten Ergebnisse erhält
| 1 | 0,1 |
| 2 | 0,1 |
| 3 | 0,1 |
| 4 | 0,1 |
mit hoher Viskosität mit niedriger Viskosität in den Kapseln (Minuten)
0,007 94,6 8„2
0,01 933 7,2
0,02 95,0 16,0
0,045 94,1 29,5 io
Versuchsbeispiel 4
In 300 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
90 000 in Cyclohexan löst man bei 78°C 3 g eines Gemisches aus Äthylzellulosen (mit einem Äthoxygehalt von is
48,5%) wie in Tabelle 4 angegeben. Dann werden 15 g Vitamin C mit einijr Teilchengröße von 149 bis 210 μπι in
der Lösung dispergiert und 15,5 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie in
Versuchsbeispiel 1 beschrieben, hergestellt
Die so hergestellten Mikrokapseln werden in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest gegeben, wie er in
Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, und die Zeit fso, die erforderlich ist, bis 50% des Vitamin C aus den
Kapseln herausgelöst sind, wird gemessen, wobei man die in Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse erhält Weiterhin
wird die Änderung der Menge an Vitamin C, die aus den Kapseln im Verlauf der Zeit herausgelöst wird, geprüft,
und man erhält die in F i g. 4 dargestellten Ergebnisse.
0,095Pas(g) 0,045Pas(g) an Vitamin C zeiti»
in den Kapseln (Minuten)
1 0,6 2,4 88,4 32
2 1,5 1,5 88,1 24
3 2,4 0,6 90,4 11
Versuchsbeispiel 5 35
In einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält, werden bei 78°C 3 g
Äthylzellulose mit einem Äthoxygehalt von 48,5% und der in Tabelle 5 aufgeführten Viskosität gelöst Dann
werden 15 g Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengröße von 149 bis 210 μπι in der Lösung dispergiert
und etwa 16 g Trimethochinolhydrochiorid enthaltende Mikrokapseln werden auf gleiche Weise, wie bei Versuchsbeispiel
1 beschrieben, hergestellt
Die so hergestellten Mikrokapseln werden in eine erste Lösung für den Desintegrationstest, der in der 9.
Ausgabe von Pharmacopeia of Japan spezifiziert wird, gegeben und die Zeit iso, die erforderlich ist bis sich 50%
Trimethochinol-hydrochlorid aus den Kapseln herausgelöst haben, wird bestimmt wobei man die in Tabelle 5
aufgeführten Ergebnisse erhält Die Änderung der Menge an Trimethochinol-hydrochlorid, die sich im Verlauf
der Zeit herausgelöst hat, wird geprüft und man erhält die in F i g. 5 dargestellten Ergebnisse.
Zu 300 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
126 000 in Cyclohexan gibt man ein Gemisch aus 1,0 g Athylzellulose mit einer Viskosität von 0,1 Pa · s bestimmt
bei 25° C in einer 5gew.-%igen Lösung in einer Lösungsmittelmischung aus Toluol/Äthanol (Mischverhältnis
= 4/1), und einem Äthoxygehalt von 48,5 Gew.-% und 2,0 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 0,045
Pa - s, bestimmt bei den oben erwähnten Bedingungen, und einem Methoxygehält von 49 Gew.-% Das entstehende
Gemisch wird auf etwa 78" C unter Rühren bei 400 UpM erhitzt Dann werden 15g Trimethochinol-hydrochlorid
mit einer Teilchengröße von 149 bis 297 um zugegeben und in der entstehenden Lösung dispergiert
| Tabelle 5 |
Viskosität (Pa · s)
der Athylzellulose |
Menge (%) von
Trimethochinolhydrochiorid in den Kapseln |
Auflösunes-
zeit tso (Minuten) |
| Versuch Nr. |
0,090
0,048 0,010 Beispiel 1 |
87,6
82,8 82,1 |
210
115 17 |
|
1
2 3 |
|||
Die Dispersion wird auf Zimmertemperatur mit einer Rate von 0,50CZnUn abgekühlt Die so gebildeten Mikrokapseln werden abfiltriert, mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet Man erhält 163 g Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.
Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest, daß die Zeit, die erforderlich ist, 50% des Trimethochinol-hydrochlorids aus den Kapseln herauszulösen, 165 Minuten beträgt
In ein Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 11 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit
einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält, gibt man 3 g Äthylzellulose mit
einer Viskosität von 0,1 Pa · s bestimmt bei 25° C, mit einer 5gew.-%igen Lösung in Toluol/Äthanol-Lösungsmit-
irhitzt und 30 g Vitamin C mit einer Teilchengröße von 149 bis 210 um werden in der entstehenden Lösung ,f
dispergiert Die so gebildete Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man ψ
erhält 29,1 g Vitamin C enthaltende Mikrokapseln.
tionstest gegeben, so stellt man fest daß die Zeit die erforderlich ist bis 50% Vitamin C herausgelöst sind, 9,7
Minuten beträgt ί
Beispiel 3 ·-'
Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 120 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan und 180 ml einer 3gew.-%igen Lösung von Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 90 000 in Cyclohexan enthält gibt man 7,5 g Äthylzel- ;.
lulose mit einer Viskosität von 0,1 Pa · s bestimmt bei 25"C1 mit einer 5gew.-%igen Lösung aus Toluol/Äthanol-
Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis — 4/1) und einem Äthoxygehalt von 48,3 Gew.-%. Das Gemisch wird
bei 78° C unter Rühren mit 400 UpM erhitzt und 15 g Triprolidin-hydrochlorid mit einer Teilchengröße von 297
bis 500 μσι werden in der entstehenden Lösung dispergiert Die Dispersion wird auf gleiche Weise wie in Beispiel
1 beschrieben behandelt und man erhält 17,1 g Triprolidin-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.
Der Triproüdin-hydrochlorid-Gehalt in den so hergestellten Kapseln beträgt 85,6%. Wenn die so hergestell-
ten Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den Desintegrationstest wie er in der Pharmacopeia of Japan spezifiziert
wird, gegeben werden, stellt man fest, daß die Zeit die erforderlich ist bis 50% des Triprolidin-hydrochlorids
herausgelöst sind, 42 Minuten beträgt
Zu einem Flüssigkeitsgemisch, das 150 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschr.i:*:ichen Molekulargewicht von 100 000 in Cyclohexan und 150 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 10 000 in Cyclohexan enthält gibt man ein Gemisch, das 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 0,1 Pa · s, bestimmt bei 25° C, mit einer 5gew.-%igen
Lösung im Toluol/Äthanol-Lösungsmittelgemisch (Mischverhältnis = 4/1), und einem Äthoxygehalt von 48,5%
und 1,5 g Äthylzellulose mit einer Viskosität von 0,045 Pa · s bestimmt bei den gleichen oben erwähnten
Bedingungen, mit einem Äthoxygehalt von 48,5%, enthält Das Gemisch wird bei etwa 78° C unter Rühren bei \
400 UpM erhitzt und 15 g TrimethochinoUhydrochlorid mit einer Teilchengröße von 149 bis 210 μιη werden in *
der entstehenden Lösung dispergiert Dann wird die Dispersion auf Zimmertemperatur in einer Rate von j.
so 0,50OnUn abgekühlt Die entstehenden Mikrokapseln werden abfiltriert mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet Man erhält 16,0 g Trimethcchinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.
Der Trimethochinol-hydrochlorid-Gehalt in den so gebildeten Mikrokapseln beträgt 86,6%.
Wenn die Mikrokapseln in ein erstes Fluid für den in der Pharmacopeia of Japan spezifizierten Desintegrationstest gegeben werden, stellt man fest daß die Zeit, die erforderlich ist bis 50% des Trimethochinol-hydro-
. Bezugsbeispiel
Mikrokapseln werden entsprechend dem von der Anmelderin früher vorgeschlagenen Verfahren, wie es in der
japanischen Patentanmeldung Nr. 30136/75 beschrieben wird, und ebenfalls gemäß dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellt und der Permeabilitätskoeffizient (P) beider Mikrokapseln wird bestimmt und sie werden
miteinander hinsichtlich ihrer Permeabilität verglichen.
(1) Mikrokapseln entsprechend dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30 136/75 werden wie folgt
hergestellt:
Zu 200 ml einer 3gew.-%igen Lösung aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
81 000 bis 99 000 in Cyclohexan gibt man 4 g Äthylzellulose und erhitzt das Gemisch auf 80° C zum Auflösen der
Äthylzellulose. Dann werden 32 g (Probe A) oder 40 g (Probe B) Trimethochinol-hydrochlorid mit einer Teilchengröße, wie in Tabelle 6 beschrieben, in der entstehenden Lösung dispergiert Die Dispersion wird dann auf
Zimmertemperatur mit einer Rate von TC/min abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert,
mehrere Male mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet und man erhalt Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln.
(2) Mikrokapseln (die Vitamin C als pharmazeutischen Bestandteil enthalten), hergestellt gemäß Versuch Nr. 4
von Versuchsbeispiel 1, werden als erfindungsgemäße Mikrokapseln verwendet (Probe C). Mikrokapseln, die
Trimethochinol-hydrochlorid als pharmazeutischen Bestandteil enthalten (Probe D) werden auf gleiche Weise
wie bei Versuch Nr. 4 von Versuchsbeispiel 1 hergestellt und als erfindungsgemäße Mikrokapsel verwendet
Diese Mikrokapseln (Probe A bis D) werden dem Auflösungstest, auf gleiche Weise wie bei Versuchsbeispiel 1
beschrieben, unterworfen und der Penneabilitätskoeffizient wird, bezogen auf jede Probe, berechnet, wobei
man die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erhält
| Mikrokapseln | Probe B | ErfindungsgemiBe | Probe D | |
| 0,01875 | Mikrokapseln | |||
| nach der japanischen | 90,0 | Probe C) | 0,00898 | |
| Patentanmeldung Nr. 30 136/75 | 253 | 87,6 | ||
| Kernmaterial (Durchmesser (mm)) | Probe A | 450 | 0,00898 | 253 |
| Kernmaterialgehalt (%) | 0,01875 | 88,8 | 400 | |
| KernmateriallösHchkeit (mg/ml) | 86,3 | 350 | ||
| Menge (mg) an Kernmaterial in den | 25,9 | 138 | 400 | |
| Mikrokapseln die für den Auflösungstest | 4314 | 1,40x10-8 | 0,% | |
| verwendet werden | 2,11x10-9 | |||
| Neigung (mg/min) der Auflösungskurve | 5,63 | |||
| Permeabilitätskoeffizient P (cmVsek) | 1,04 | 1,24 χ 10-* | ||
| 1,00x10-« |
*) Der pharmazeutische Bestandteil in der Probe C ist Vitamin C und in den anderen Proben ist der pharmazeutische
Bestandteil Trimethochinol-hydrochlorid.
Der Permeabilitätskoeffizient P ist der Wert, der einer Membran oder einem Film inhärent ist, der anzeigt, ob
die Permeation durch die Membran oder den Film leicht oder schwer abläuft. Er isi eine Funktion nicht nur der
Diffusion der Kernmaterialmoleküle, sondern ebenfalls von der Porosität und der Krümmung bzw. Windung der
Membran oder des Films. Ein größerer Wert für den Permeabilitätskoeffizient (P) bedeutet daß die Membran
oder der Film, d. h. die Wand, poröser ist und daß der Durchgang für Moleküle der pharmazeutischen Bestandteile als Kernmaterial kürzer ist Ein größerer Wert für den Permeabilitätskoeffizienten (P) zeigt an, daß die
Permeation des Kernmaterials leichter verläuft
Aus den in der Tabelle 6 aufgeführten Ergebnissen geht hervor, daß der Wert Pl χ 10~9 bis 2 χ 10~9 bei
Vitamin C und Trimethochinol-hydrochlorid enthaltende Mikrokapseln, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden (Proben C und D) beträgt, daß aber bei Trimethochinol-hydrochlorid enthaltenden
Mikrokapseln, die nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 30136/75 (Proben A und B) hergestellt werden, der Wert P10~8 beträgt Der Wert (P) der Mikrokapseln, die nach dem Verfahren der japanischen
Patentanmeldung 30 136/75 hergestellt werden, ist etwa um das lOfache höher als der Wert (P)der erfindungsgemäßen Mikrokapseln. In anderen Worten besitzen die Mikrokapseln entsprechend der japanischen Patentanmeldung 30 136/75 eine Struktur, bei der der Durchgang der Kernmaterialmoleküle durch die Wand etwa um
das 1Ofache leichter ist als bei den erfindungsgemäßen Mikrokapseln. Hierdurch wird bestätigt, daß die vorliegende Erfindung technisch fortschrittlicher ist als die in der japanischen Patentanmeldung 30136/75 beschriebene Erfindung.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von eine pharmazeutische Verbindung enthaltenden Mikrokapseln durch
Flüsag-Hflssig-Phasentrennung unter Verwendung von Äthylzellulose mit einem Athoxygehalt von etwa 48
s bis e^a 494 Gew.-% als wandbÜdendem Material and Polyisobutylen als Mittel zur Induzierung der
Phasentrennung, dadurch gekennzeichnet, daß man verwendet
a) als Äthylzellulose ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität (gemessen in einer 5gew.-%igen
Lösung in' einem Toluol/Äthanol (4/l)-Lösungsmittelgemisch bei 25°C) von etwa 0,09 bis etwa
to 0,11 Pa · s und Äthylzellulose mit einer um mindestens etwa 0,04 Pa - s niedrigeren Viskosität als die
zuerst genannte Äthylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10, und als Polyisobutylen ein Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa
140 000, oder
b) als Äthylzeilulose ein Gemisch aus Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 0,09 bis etwa 0,11 Pa · s
und Äthylzellulose mit einer um mindestens etwa 0,04Pa · s niedrigeren Viskosität als die zuerst
genannte Äthylzellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10, und als Polyisobutylen
ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa
12 UOO und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 60000 bis etwa
140 000 in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10, oder
c) als Äthylzellulose eine Äthylzellulose mit einer Viskosität von etwa 0,006 bis etwa 0,11 Pa · s und als
Polyisobutylen ein Gemisch aus Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
etwa 8000 bis etwa 12 000 und Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa
60 000 bis etwa 140 000 in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1 bis etwa 10,
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