DE1258548B - Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteltabletten unter Verwendung von Kunstharzen als die Wirkstoffabgabe verzoegernde Einbettungsmassen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

A61k

Deutsche KL: 30 h-9/02

Nummer: 1258 548

Aktenzeichen: A 26226IV a/30 h

Anmeldetag: 19. Dezember 1956

Auslegetag: 11. Januar 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteltabletten mit zeitlich gesteuerter Abgabe des. Wirkstoffes.

Es sind bereits Tabletten bekannt, bei welchen durch Aufbringen von Überzügen z.B. aus Keratin, mit Formaldehyd gehärteter Gelatine, Kollodium, höheren Alkoholen, Wachsen, Celluloseacetatphthalat oder einem Polymerisat mit sauren Gruppen und einem filzbildenden Polymerisat, wie Polymethacrylsäure und Polyvinylacetat, in Form einer Lösung oder Suspension eine an und für sich verzögerte Abgabe der wirksamen Stoffe herbeigeführt wird. Solche Tabletten geben aber bis zur Auflösung des Überzuges keinen wirksamen Stoff ab, sondern erst nach Auflösung des Überzuges, und zwar nicht kontinuierlieh, sondern augenblicklich. Tabletten dieser Art lassen somit keine zeitlich gesteuerte Abgabe des wirksamen Stoffes zu.

Weiterhin sind Tabletten bekannt, deren Zerfall durch den pH-Wert der vorhandenen Flüssigkeit bewirkt wird. Auch bei diesen Tabletten wird der wirksame Stoff zur Gänze abgegeben, sobald der Überzug aufgelöst worden ist.

Ferner sind leicht zerfallbare Tabletten, sogenannte Quellstofftabletten, bekannt, die z. B. Agar-Agar und quellbare Celluloseprodukte enthalten, unter gewissen Bedingungen aufquellen und dabei Gallerten oder viskose Lösungen bilden und den wirksamen Stoff der Tabletten freigeben. Solche Quellstofftabletten haben den Nachteil, daß es bei peroraler Einnähme derselben im Magen bzw. im Darm zur Bildung voluminöser Gele oder hochviskoser Massen kommt, die aus indifferentem, unverdaulichem Material bestehen und beispielsweise Magenfüllungen oder Stuhlverstopfungen hervorrufen können.

Zur Herstellung schwer zerfallbarer Tabletten zur Wundbehandlung wurde ein Verfahren beschrieben, bei dem gepulverte Cellulose, deren Faserstruktur erhalten ist, mit Salz eines dreiwertigen Kations, wie Aluminiumsulfat, zu einer dickflüssigen Masse verarbeitet wird, aus der nach dem Trocknen Tabletten ausgestochen werden. Infolge der Aufsaugung der an Wundstellen abgesonderten Flüssigkeit soll diese Tablette relativ langsam zerfallen.

Bekannt ist schließlich die Verwendung von Polyvinylalkohol oder seinen wasserlöslichen bzw. in Verdauungssäften quellbaren oder löslich werdenden Derivaten als Trägerstoff für Arzneimittel, wobei entweder eine Lösung des Polyvinylalkohols mit dem Wirkstoff vermischt oder z.B. Formaldehyd/Polyvinylacetat mit Ferrochlorid vermählen und bei 110° C zu einem Preßling verpreßt wird. Die Ver-Verfahren zur Herstellung von
Arzneimitteltabletten unter Verwendung
von Kunstharzen als die Wirkstoff abgabe
verzögernde Einbettungsmassen

Anmelder:

Aktiebolaget Hässle,

Apotekare Paul Nordströms Fabriker,

Göteborg (Schweden)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
6200 Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:
Lars-Einar Fryklof, Enskede;
Erik Sandell, Djursholm;
John Ivan Georg Östholm,
Mölnlycke (Schweden)

Beanspruchte Priorität:

Schweden vom 22. Dezember 1955(11605)

zögerung der Resorption des Arzneimittels beruht hier auf der Wasserlöslichkeit bzw. Quellbarkeit des Polymerprodukts, und infolge der Herstellungsmethode sind Werkstoff und Kunstharz hier innig miteinander vermischt. Versuche haben gezeigt, daß eine derartige Tablette ganz ähnlich den schon erwähnten Quellstofftabletten den Wirkstoff zum größten Teil innerhalb kurzer Zeit, beispielsweise zu 80% innerhalb einer Stunde, abgibt, was sich damit erklärt, daß das Vinylkunstharz in der betreffenden Flüssigkeit, z.B. dem Magensaft, durch Auflösung bzw. Quellung alsbald den freien Zutritt zu den Wirkstoffteilchen gestattet.

Die Erfindung hat sich demgegenüber die Aufgabe gestellt, Arzneimitteltabletten herzustellen, bei denen, nicht wie mit den bekannten Tabletten, der Beginn der Wirkstoffabgabe verzögert wird, sondern die Abgabe des Wirkstoffes verlangsamt und infolgedessen in einer geregelten Konzentration über einen längeren Zeitraum erstreckt wird. Dabei geht die Erfindung von dem Gedanken aus, der Tablette ein zusammenhängendes, praktisch unlösliches und unquellbares

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Gerüst zu geben, in. dessen Poren das Arzneimittel bracht und mit der Tablette unter Bildung einer Mehroder der Wirkstoff eingebettet ist, so daß den aus- schichttablette verpreßt wird. Für diese Ausführungslösenden Flüssigkeiten das Arzneimittel oder der form wird eine Priorität nicht beansprucht. Bei einer Wirkstoff jeweils nur im Porenquerschnitt dargeboten weiteren Ausführungsform wird ein Gemisch aus wird und neue Anteile erst nach Herauslösung der 5 Kunstharzpulver und einem löslichen pulverisierten Oberflächenschicht in den Poren angegriffen werden Stoff, gegebenenfalls mit wirksamen Bestandteilen, als können. Bei bestimmten Ausführungsformen läßt sich allseitige Umhüllung um eine Wirkstofftablette als diese gesteuerte, verzögerte Abgabe des Wirkstoffes Kern verpreßt.

noch mit einer Verzögerung des Beginns der Wirk- Bei jeder Ausführungsform der Erfindung darf die Stoffabgabe kombinieren. io lösliche Wirkstoffmenge nicht so klein sein, daß des^- Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung bei der sen Teilchen völlig von dem unlöslichen Kunstharz Herstellung von Arzneimitteltabletten unter Verwen- umgeben sind und keine Skelettstruktur mit porendung von Kunstharzen als die Wirkstoffabgabe ver- artigen Zwischenkanälen entsteht. Wenn Tabletten zögernde Einbettungsmassen dadurch gelöst, daß in mit einer überaus geringen Menge des Wirkstoffes Wasser und im Verdauungssaft praktisch unlösliche 15 hergestellt werden sollen, dann soll dieser mit einem und unquellbare Kunstharze in gekörnter oder ge- wasserlöslichen Füllpulver in solcher Menge verpulverter Form und die Wirkstoffe in Pulverform ver- mischt werden, daß das Gesamtvolumen an löslichem mischt werden und "das Gemisch bei Raumtempera- Material die erforderliche Mindestmenge ergibt. Dietur, direkt oder nach vorheriger Granulierung, unter ses Füllpulver kann aus therapeutisch und physiolo-Ausbildung einer festen zusammenhängenden Kunst- ao gisch unwirksamen Stoffen, wie z. B. Natriumacetat, harz-Skelettstruktur mit porenartigen, zusammenhän- Natriumchlorid oder Milchzucker, oder auch aus genden Zwischenkanälen, in denen der Wirkstoff ein- anderen, gewünschten und verträglichen Stoffen begelagert ist, verpreßt wird. Bei der Verabreichung stehen.

derartiger Tabletten bleibt das Gerüst aus unlöslichem Ein flüssiger Wirkstoff kann in eine Tablette einStoff wenigstens so lange bestehen, bis der Wirkstoff 25 gebracht werden, indem man mit einer genügenden gänzlich herausgelöst worden ist. Infolge der Verwen- Menge Füllpulver vennischt, die für die Aufnahme dung unquellbarer'Künsthärze besteht aber anderer- der Flüssigkeit ausreicht und das mit der Flüssigkeit seits nicht die Gefahr von Magenfüllungen oder Stuhl- getränkte Füllmittel in Form von getrennten Teilchen Verstopfungen durch sich aus dem Kunststoff bildende erhalten bleibt, die sich mit den Kunstharzteilchen zur Gele od. dgl. 30 Tablettierung vermischen lassen.

Bei vielen Kunstharzen werden gemäß der Erfin- Wie bereits ausgeführt, ist das relative Verhältnis dung das Kunstharzpulver und das lösliche Pulver des löslichen Stoffes zum unlöslichen Stoff von Bezweckmäßigerweise in einem Gewichtsverhältnis von deutung für die Auflösungsgeschwindigkeit,
etwa 40 bis 95 Teilchen Kunststoff zu etwa 60 bis F i g. 1 zeigt die Auflösungsgeschwindigkeit für 5 Teilen löslichen Stoffes miteinander vennischt. Das 35 drei Tabletten, von denen jede 25 % Äfhylisoamyljeweils geeignetste Verhältnis läßt sich durch einen barbitursäure, verschiedene Mengen Polyvinylchlorid einfachen Routineversuch ermitteln. Beispielsweise und den Rest in Form von Natriumacetat als lösliches wird der unlösliche Stoff mit dem löslichen Stoff in Füllmittel enthält. Die Tablette der Kurve ^4 enthält verschiedenen Verhältnissen, z.B. 40:60, 50:50, 22,5%, die der KurveB 30% und die der KurveC 60:40, 70 : 30, 80:20,, 90:10 und 95 :5, vennischt. 40 40% Polyvinylchlorid. Wie ersichtlich, waren nach Diese verschiedenen Gemische werden dann zu Tablet- 8 Stunden bei den Tabletten mit 22,5% Polyvinylten verpreßt, und die mechanische Festigkeit und der chlorid 85%, bei den Tabletten mit 40% Polyvinyl-Verlauf der Freigabe des löslichen Stoffes werden für chlorid hingegen nur 60% der Äthylisoamylbarbiturjede dieser Prüftabletten ermittelt. Die Testprobe, säure gelöst.

welche das gewünschte Verhalten bezüglich Stärke, 45 Für Arzneimitteltabletten ist eine Festigkeit, ge-

Strukturfestigkeit und Freigabe des löslichen Gehal- messen mit dem Strong-Cobb-Prüfgerät, von etwa

tes besitzt, bezeichnet das Verhältnis von löslichen zu 6 bis etwa 15 kg zweckmäßig und von etwa 10 bis

unlöslichen Bestandteilen für die Verwendung in der 12 kg bevorzugt.

Betriebsbeschickung/; DJe Korngröße der Kunstharzteilchen und des lös-Wennes zweckmäßig ist, die Festigkeit des porösen_ 50' liehen Materials _son vorzugsweise etwa 0,1 bis 1,0 mm Gerüstes noch zu erhöhen, so ist dies z.B. mögüeh',' betragen, um sowohleinen zufriedenstellenden Arbeitswenn man als unlösliches Material einen-thermo- fluß in der Tablettenmaschine als auch eine hohe Geplästischen oder wärmehärtbaren Stoff wählt und die nauigkeit in bezug auf die Dosierung zu erreichen,
erhaltene Tablette Vorsichtig einer Hitzebehandlung Die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes hängt unterwirft, wobei jedoch" Voraussetzung ist, daß der 55 außerdem von der äußeren Tablettenform ab. Zum Wirkstoff oder ein än'derer löslicher Stoff, der einen Beispiel wird von einer flachen Tablette das lösliche Bestandteil"der Tablette bildet, durch eine derartige Material schneller freigesetzt als z.B. aus einer kugel-Behandlung nicht zerstört wird. förmigen Tablette.

Sollen Tabletten hergestellt werden, bei denen nicht ^: Durch Granulierung des Gemisches von Kunstharz nur di&Wirkstoffabgäbe gleichmäßig über einen länge- 60 und Wirkstoff vor dem Verpressen erhält man vielren Zeitraum verteilt? sondern auch der Einsatz der fach noch eine weitere Verzögerung der Wirkstoff-Wirkstoffabgabe verzögert wird, so arbeitet man ge- abgabe.-Ein derartiges Granulat kann beispielsweise maß der Erfindung in der Weise, daß das Gemisch ^ durch Zerkleinern einer durch direktes Verpressen aus Kunstharz und Wirkstoff zu einer Tablette, mit gewonnenen Tablette oder etwa durch Durchpressen zwei im wesentlichen ebenen Flächen yerpreßf wird 55 eines mit einem Lösungsmittel, wie Aceton, angeünd auf diese beiden Flächen ein Gemisch aus Kunst- feuchteten Gemisches des Kunstharzes und des Wirkharzpulver und "einem' löslichen pulverisierten Stoffj stoffes durch ein Sieb und anschließendes Verdampgegebenenfalte ■ mit swölisamen Bestandteilen, · aufge- fen des Lösungsmittels, gewonnen werden. Die Granu-

late können auch beispielsweise durch Anfeuchten des Gemisches von Kunstharz und Wirkstoff mit einer Lösung eines geeigneten Bindemittels, beispielsweise Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, nachfolgendes Trocknen und anschließendes Zerkleinern der Masse erhalten werden. Bei Verwendung eines löslichen Materials, das aus mehreren löslichen Stoffen besteht, werden vorteilhafterweise diese löslichen Stoffgemische zu größeren Körnungen granuliert. In jedem Fall wird dann das granulierte Gemisch wie bei direktem Vorpressen bei Raumtemperatur, die beispielsweise auf nicht erwärmten Tablettenpressen, zur Ausbildung der genannten Skelettstruktur mit Zwischenkanälen verpreßt.

In Fig. 1, 4, 8, 9 und 11 ist auf der Horizontalen die Zeit in Stunden, auf der Ordinate die Menge an gelöstem Stoff in Prozent angegeben.

Die Tabletten der Kurvend, B und C wurden in einem flüssigen Medium mit einem pH-Wert von 1 aufgelöst. Die Kurven D und E wurden mit Tabletten erzielt, die in einem flüssigen Medium mit einem pH-Wert von 7,5 aufgelöst wurden. Die Tabletten D haben dieselbe Zusammensetzung wie die mit A bezeichneten, und die Tabletten E besitzen eine ähnliche Zusammensetzung wie die Tablette C. Die Kurven zeigen, daß die Lösungsgeschwindigkeiten vom pH-Wert nur in unbedeutendem Ausmaß abhängig sind.

Dies ist auch aus Fig. 2 zu entnehmen. Die Menge des aufgelösten Stoffes als Funktion der Zeit für eine Tablette mit 25% N-Methyl-cylohexenyl-methylbarbitursäure zeigt Kurve G, die Kurve F zeigt in analoger Weise eine Tablette mit äquivalentem Gehalt an N- methyl - cyclohexenyl - methyl - barbitursäuren! Natrium. Beide Tabletten enthalten 30% Polyvinylchlorid, und die auf 100% fehlende Menge besteht aus Natriumacetat. Bei den durch Kurven G und F dargestellten Laboratoriumsversuchen wurde sogenannter »künstlicher Magensaft« mit einem pH-Wert von etwa 1 verwendet.

Wie erwartet, löste sich die schwer lösliche N-Methyl-cyclohexenyl-methyl-barbitursäure nur allmählich, d.h., nach 8 Stunden waren nur 45% der Gesamtmenge herausgelöst. Trotz des starken sauren Millieus löste sich das N-methyl-cyclohexenyl-methylbarbitursaure Natrium deutlich rascher auf und war in weniger als 3 Stunden ganz aus der Tablette herausgelöst.

Bei oral einzunehmenden Arzneitabletten läßt sich die Zerlegung des wirksamen Stoffes nach Einnahme der Tabletten um eine bestimmte Zeit dadurch verzögern, daß gemäß der Erfindung auf einen Tablettenkern in an sich bekannter Weise eine Verzögerungsumhüllung aus einem schwer oder unlöslichen Kunstharzpulver mit einem löslichen Stoff, gegebenenfalls einem löslichen Wirkstoff, aufgebracht wird.

Der Kern kann entweder aus einer gewöhnlichen Tablette oder einer verpreßten Mischung von löslichem Stoff und unlöslichem Kunstharz bestehen. Mit Hilfe der Tablettenpresse ist es möglich, für den Bau des Kernes ein loses Pulver zu verwenden und ihn mit einem gleichfalls losen Pulver zu umhüllen, worauf dann in einem einzigen Verfahrensschritt beide Pulver ohne Erhitzen der Tablettenpresse verpreßt werden können.

Eine derartige Tablette gestattet auch, anfangs eine große Menge des Wirkstoffes und danach den Rest mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abzugeben, wenn in der Umhüllung ein Wirkstoff der gleichen Art wie im Kern enthalten ist. Die Umhüllung kann auch einen anderen Wirkstoff oder aber ein physiologisch inertes Mittel, wie Kaliumsulfat, Natriumchlorid oder Milchzucker enthalten.

Fig. 3 zeigt zwei Laboratoriumsversuche über die Lösungsgeschwindigkeit von Tabletten der oben angeführten Art in Wasser von 37° C. Die Kurven H und I betreffen Tabletten, von welchen jede einen Kern mit 125 mg N-methyl-cyclohexenyl-methylbarbitursaurem Natrium als Wirkstoff besitzt, der von einer Hülle aus einer Mischung von 75 mg Polyvinylchlorid mit 125 mg eines löslichen Materials umgeben ist. In Tablette H besteht das lösliche Material des Überzuges aus Kaliumsulfat, wogegen das lösliche Material des Überzuges bei der Tablette/ ebenfalls der obengenannte Wirkstoff ist, d. h. aus dem gleichen Stoff wie der Kern besteht. Die Korngröße und andere Herstellungsbedingungen sind in beiden Fällen gleich.

Das Kaliumsulfat in der Umhüllung der Tablette H wurde etwa 2 Stunden aufgelöst. Dann löst sich der Wirkstoff mit verhältnismäßig gleichbleibender Geschwindigkeit in 3¹A Stunden.

Bei der Tablette / verläuft die Auflösung des Wirkstoffes in der Umhüllung zuerst ziemlich rasch und dann immer langsamer. Nach etwa I¹A Stunden, sobald 40% der gesamten Menge des Wirkstoffes, d.h. 80% der Menge an an der Umhüllung vorhandenem Wirkstoff, gelöst sind, löst sich der im Kern befindliche Wirkstoff mit im wesentlichen gleichbleibender Geschwindigkeit innerhalb von 2 Stunden vollständig auf. Der im wesentlichen gerade Teil jeder der beiden Kurven H und / ist zeitlich um etwa I¹A Stunden versetzt, weil der Wirkstoff in der Umhüllung der Tablette / schneller gelöst wird als das Kaliumsulfat der Tablette H.

Fig. 4 zeigt den Verlauf der Auflösung eines Wirkstoffes in einer Tablette, die folgendermaßen erhalten wurde: 14 mg l-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol-hydrochlorid einer Korngröße von etwa 100 Mikron wurden mit 74 mg Natriumchlorid und 110 mg Polyvinylchlorid, beide von einer Korngröße von etwa 500 Mikron, vermischt, und die Mischung wurde zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm und einer Höhe von 2,7 mm verpreßt. Diese Tablette wurde in einer Tablettenmaschine allseitig mit einer Pulvermischung von 9 mg l-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol-hydrochlorid, 36 mg Natriumchlorid und 180 mg Polyvinylchlorid umhüllt, wobei alle Stoffe die gleiche Korngröße aufwiesen. Die zusammengesetzte Tablette hatte einen Durchmesser von 10 mm und eine Höhe von 4,7 mm. Nach etwa einstündigem Auslaugen in Wasser war das lösliche Material aus der Umhüllung herausgelöst, und der im-Kern enthaltene Wirkstoff begann mit einer solchen gleichbleibenden Geschwindigkeit zu diffundieren, daß seine Gesamtmenge nach etwa 8 Stunden freigesetzt war. ·■■■."■·

Eine pro Zeiteinheit konstante Auslösung, kann man gemäß F i g. 4 durch eine Umhüllung eines Kernes erzielen, welche die erfindungsgemäße Gerüst-' struktur besitzt. Es ist nämlich oft erwünscht," zuerst eine genügend hohe Anfangskonzentration und erst danach eine konstante Zuführung pro Zeiteinheit zu erzielen.

Die Herstellung von Mehrschichttabletten gemäß der Erfindung wird in Fig. 5 bis 11, erläutert./Fig. 5 zeigt einen Querschnitt einer zylindrischen· Tablette

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aus einem Kern 11 mit zwei flachen Seiten zwischen Fig. 6 beschriebene, jedoch weist der Kern 19 in den Deckschichten 12 und 13. Der Kern 11 wurde F i g. 7 eine größere Ringfläche 22 auf. Dadurch wird durch Vorpressen einer Mischung von 10 mg 1-Phe- eine hohe Anfangskonzentration erzielt. Gleichzeitig nyl-2-methylammopropan-l-ol-hydrochlorid einer beginnt sich das lösliche Material aus den Verzöge-Korngröße von etwa 100 Mikron mit 11 mg Natrium- 5 rungsschichten 20 und 21 zu lösen, und anschließend chlorid und 70 mg Polyvinylchlorid einer Korngröße beginnt sich der Wirkstoff im Kern 19 durch die von etwa 500 Mikron erhalten. Jede Verzögerungs- Schichten 20 und 21 hindurch herauszulösen. Nachschicht 12 und 13 wiegt 50 mg und besteht aus 20 % dem die Anfangsdosis freigesetzt wurde, geht die Natriumchlorid und 80 % Polyvinylchlorid einer weitere Auflösung mit im wesentlich konstanter GeKorngröße von etwa 500 Mikron. Der Durchmesser io schwindigkeit vor sich.

beträgt 8 mm und die Gesamthöhe 3,1 mm. Der Kern 19 der Tablette in Fig. 7 wurde durch

Unter der Einwirkung des Magensaftes beginnt sich Vermischen von 25 mg l-Phenyl-2-methylaminoproder Wirkstoff von der freien Ringfläche 14 ausgehend pan-1-ol-hydrochlorid einer Korngröße von etwa nach einer Exponentialkurve zu lösen. Gleichzeitig 100 Mikron, 57 mg Natriumchlorid einer Korngröße wird das Natriumchlorid in den Schichten 12 und 13 15 von etwa 500 Mikron hergestellt. Er hatte einen ausgelöst. Darauf wird auch der Wirkstoff von den Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 2,7 mm. beiden ebenen Deckflächen des Kernes U abgegeben Die Verzögerungsschichten 20 und 21 bestanden aus und damit die Geschwindigkeit der Freisetzung er- 20% Natriumchlorid und 80% Polyvinylchlorid, höht. Die Schicht 20 wog 50 mg und hatte eine Stärke von

Der Verlauf der Lösung des Wirkstoffes aus dieser 20 0,6 mm, die Schicht 21 wog 75 mg und wies eine Tablette wird in Fi g. 8 durch die Kurve K darge- Stärke von 0,9 mm auf.

stellt. Innerhalb" von etwa 1,5 Stunden wird der Wirk- Der Ablauf der Lösung des Wirkstoffes dieser

stoff lediglich von der Ringfläche 14 freigegeben. Tablette ist in F i g. 9 dargestellt. Eine starke An-Nach etwa 9 Stunden ist die gesamte Menge aus der fangsdosis wird dadurch erreicht, daß 30% des Tablette entfernt. 25 Wirkstoffes in 30 Minuten freigesetzt werden, wo-

Zum Vergleich zeigt in F i g. 8 die Kurve L den gegen die restliche Menge mit im wesentlichen glei-Verlauf der Lösung aus einer Tablette, welche keine eher Geschwindigkeit innerhalb etwa 8 Stunden ab-Verzögeruügssehichten aufweist und lediglich aus gegeben Wird.

einer verpreßten Mischung von l-Phenyl-2-methyl- In ähnlicher Weise kann man eine geradlinige Lö-

aminopropan-1-ol-hydrochlorid, Natriumchlorid und 30 sungskurve des Wirkstoffes durch Überziehen einer Polyvinylchlorid besteht. ' solchen Tablette mit einem aus Wirkstoff be-

Die Kurve K der F i g. 8 ist daher aus zwei Expo- stehenden Überzug, der sich rasch nach der Einnentialkurven zusammengesetzt, kann aber als gerade nähme auflöst, und durch Verpressen eines den Linie angesehen werden. Die Auslösungskurve des Wirkstoff enthaltenden Pulvers um den Kern herum Wirkstoffes kann in noch größerer Annäherung als 35 erhalten.

gerade aufgefaßt werden, wenn man Tabletten nach Eine Mehrschichttablette dieser Art aus einem

Fig. 6 betrachtet, die auf den flachen Seiten eines Kern 23, Verzögerungsschichten 24 und 25 und einem zylindrischen Kernes 15 mit Verzögerungsschichten allseits geschlossenen Überzug 26 ist in F i g. 10 ge-16 und 17 von gleicher chemischer Zusammensetzung zeigt. Der Kern 23 ist derselbe, wie im Zusammen- und gleichen physikalischen Eigenschaften, aber ver- 40 hang mit Fig. 5 beschrieben, jedoch sind die scharsehiedener Dicke überzogen sind. Unter Einwirkung fen Kanten abgerundet. Er besteht aus einer Mischung der Verdauungssäfte beginnt sich der wirksame Stoff von 19 mg l-Phenyl-2-methylaminopropan-l-ol-hydes Kernes 15 an der Ringfläche 18 und dann auch drochlorid einer Korngröße von etwa 100 Mikron, an der Oberfläche 28 herauszulösen; hierauf erfolgt 11 mg Natriumchlorid und 70 mg Polyvinylchlorid eine vollständige Auslösung des löslichen Materials 45 einer Korngröße von etwa 500 Mikron. Die Veratis der dünneren Schicht 16 und schließlich auch an zögerungsschichten 24 und 25 wiegen je 50 mg und der Oberfläche 29. Die Kurve, welche die Auslösung bestehen aus 20% Natriumchlorid und 80% PoIydes Wirkstoffes aus dem Kern 15 der Tablette von vinylchlorid einer Korngröße von etwa 500 Mikron. Fig. 6 darstellt; setzt sich aus drei Exponential- Der Durchmesser ist 8 mm und die Gesamthöhe kurven zusammen und nähert sich damit weitgehend 50 3,1mm. Diese'Mehrschichttablette wird durch Vereiner Geraden, pressen mit einer Mischung von 4 mg 1-Phenyl-Dasselbe Ergebnis wird auch mit Verzögerungs- 2-meth.ylaminopropan-l-ol-hydrochlorid, 10 mg Talk, schichten 16 und 17 von gleicher Stärke, aber unter- 66 mg Milchzucker und 120 mg Kartoffelstärke mit schiedlichen Mengen an löslichem Material erzielt. einem geschlossenen Schutzfilm 26 versehen und hat· Je niedriger der Anteil an löslichem Material in einer 55 dann einen Durchmesser von 10 mm und eine Höhe Verzögerungsschicht ist, um so niedriger ist die Lö- von 4,5 mm. Nachdem die Tablette per os eingenomsüngsgeschwindigkeit dieses löslichen Materials aus men wurde, zersetzt sich der Mantel 26 sofort, woder Verzögerungsschicht. Die beiden Verzögerungs- durch eine Anfangsdosis von 6 mg des Wirkstoffes schichten können auch von gleicher Stärke sein, aber freigesetzt wird.' Dann erfolgt die Freigabe des Wirkverschiedenartige lösliche Materialien von verschie- 60 stoffes aus-dem Kern 23, 24 und 25 gemäß Fig. 11. dener Lösungsgeschwindigkeit enthalten. pie Anfangsdosis wird aus dem Schutzfilm in etwa Bei der Herstellung von Mehrschichttabletten läßt-'" 30 Minuten abgegeben, und dann wird aus dem Kern sich eine solche hohe Anfangskonzentration auf ver- 23 der Wirkstoff innerhalb etwa 8 Stunden in Freiheit schiedenen Arten erhalten, von denen zwei unter Be- gesetzt.

zugnahme auf F i g. 7, 9, 10 und 11 nachstehend be- 65 Vorzugsweise wird ein thermoplastisches Kunstschrieben werden. harz, wie Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Acrylharz, Die in Fig. 7 dargestellte¹ Tablette hat im Prinzip wie Polymethylmethacrylat, Polystyrol, Polyvinylaceden gleichen Aufbau wie die im Zusammenhang mit tat, Cellulosederivate, wie z. B. Celluloseacetat, und

Mischpolymerisate dieser Stoffe, wie Vinylchlorid-Acetat-Mischpolymer, verwendet.

Bei der Verwendung von Polyäthylen erweist es sich als zweckmäßig, größere Mengen des unlöslichen Materials als im Falle der Anwendung von Polyvinylchlorid einzusetzen. So können vorzügliche Tabletten mit 80 bis 95% Polyäthylen hergestellt werden: Acrylharze sollen vorzugsweise in Mengen von 65 bis 95 % verwendet werden.

Neben den bereits erwähnten Wirkstoffen seien noch beispielsweise genannt: Schlafpulver, wie Barbitursäurepräparate und nicht barbitursäurehaltige Präparate, insbesondere solche kurzwirkender Art, Alkabide, wie Atropin und Stoffe mit Papavarinstruktur, Stoffe mit Hormonwirkung, wie Stilböstrol, und blutdrucksenkende Stoffe, wie ganglienblockierende Mittel.

Claims (2)

Patentansprüche: 20

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteltabletten unter Verwendung von Kunstharzen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmassen, dadurch gekennzeichnet, daß in Wasser und im Verdauungssaft praktisch unlösliche und unquellbare Kunstharze in gekörnter oder gepulverter Form und die Wirkstoffe in Pulverform vermischt werden und das Gemisch bei Raumtemperatur, direkt oder nach vorheriger Granulierung, unter Ausbildung einer festen zusammenhängenden Kunstharz-Skelettstruktur mit porenartigen, zusammenhängenden Zwischenkanälen, in denen der Wirkstoff eingelagert ist, verpreßt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Kunstharz und Wirkstoff zu einer Tablette mit zwei im wesentlichen ebenen Flächen verpreßt wird und auf diese beiden Flächen ein Gemisch aus Kunstharzpulver und einem löslichen^ pulverisierten Stoff, gegebenenfalls mit wirksamen Bestandteilen, aufgebracht und mit der Tablette unter Bildung einer Mehrschichttablette verpreßt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Kunstharzpulver und einem löslichen, pulverisierten Stoff, gegebenenfalls mit wirksamen Bestandteilen, als allseitige Umhüllung um eine Wirkstofftablette als Kern verpreßt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 631201, 566 871,
047;

schweizerische Patentschriften Nr. 289 838,
585;

britische Patentschrift Nr. 533 625;

USA.-Patentschrift Nr. 2 702 264;

Czetsch—Lindenwald, Pharmazeutische
Technologie, 2. Auflage, Wien 1953, S. 162, Absatz 3.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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