Procédé de préparation d'une composition thérapeutique destinée à être administrée
par voie buccale, et composition obtenue par ce procédé.
La présente invention concerne nn pro eédé de préparation d'une composition thérapeutique destinée à être administrée par voie buccale, ainsi que la composition obtenue par ce procédé.
Dans l'emploi de certains agents thérapeu tiques, il est très désirable que ces agents atteignent dans les milieux liquides de l'orga nisme humain une concentration suffisante sllpérieure au seuil nécessaire pour leur fonction thérapeutique.
.Tnsqu'iei, des tentatives ont été faites pour administrer de tels agents par injection. L'insection donne lieu à un niveau temporairement très élevé de la drogue, suivi d'une chute brusque. D'autre part, des médicaments sensibles aux acides, comme le sel sodique de pénicilline, ne peuvent pas être administrés par voir buccale avec succès, parce que de tels agents sont détruits par l'acide de l'estomac et scindés dans le tractus digestif par action peptique. Le sel sodique de pénicilline doit passer sans changement dans la région alcaline de l'intestin grêle.
Le but de la présente invention est de per lnettre une administration buccale d'agents thérapeutiques facilement détériorables, de telle manière que ces agents passent dans les régions acides et peptiques du tractus digestif sans être détériorés, et qu'ils arrivent dans les régions alcalines de l'intestiii avant que leur activité se manifeste.
Le procédé selon l'invention, pour la préparation d'une composition thérapentique destinée à être administrée par voie buccale et qui n'est pas détériorée lors de son passage à travers les régions acide et peptique du traetus digestif, est caractérisé en ce qu'on disperse dans un milieu aqueux un agent thérapeutique facilement détériorable et sensible aux acides et une matière colloïdale soluble dans l'eau, en ce qu'on soumet ladite dispersion à une déshydratation, en ce qu'on transforme chimiquement ladite matière colloïdale du gel sec ainsi formé en sa forme insoluble dans l'eau, par traitement du gel avec un agent qui rend insoluble la matière colloïdale par une réaction chimique,
et en ce que l'on combine mécaniquement le mélange insolubilisé contenant l'agent thérapeutique avec au moins une substance organique protectrice polymère résistant aux acides.
La substance organique protectrice polymère résistant aux acides peut être un éther carboxy-alcoyle de cellulose ou une résine d'échange d'anions.
Dans une forme d'exécution, le mélange insolubilisé contenant l'agent thérapeutique est mélangé avec la substance organique protectrice, par exemple avec une résine d'échange d'anions, et dans une autre forme d'exécution on enferme le mélange insolubilisé dans une enveloppe formée par la substance organique protectrice, par exemple par un éther earboxy- alcoyle de cellulose.
Les résines d'échange d'anions l'agent thérapeutique dans les régions acides du tractus digestif, parce qu'elles se combi- nent avec. les ions d'hydrogène. Les éthers carboxy-alcoyles de cellulose sont insolubles dans les fluides acides, mais sont transformés dans la région alcaline de l'intestin en un sel sodique de l'éther carboxy-alcoyle de cellulose, lequel est soluble dans l'eau. De cette manière, les agents thérapeutiques sensibles aux acides sont protégés jusqu'à ce qu'ils arrivent dans la zone alcaline.
La composition obtenue par le procédé selon l'invention peut être présentée et mise sur le marché sous forme d'une pillule, d'une tablette, d'une perle, d'un cachet, etc.
On peut appliquer le procédé selon lin- vention à la protection de n'importe quel agent thérapeutique sensible aux acides, tel que par exemple les sels d'antibiotiques comme la pénicilline, le chloramphénicol, la streptomycine, la bacitracine, la subtiline, la poly mycine, la dihydrostreptomycine, etc., de même que d'autres médicaments sensibles aux acides, tels que les hormones, en particulier les hormones oestrogènes, l'insuline, l'adrénaline, l'héparine, etc.
Les sels de pénicilline qui peuvent être traités sont par exemple les sels de sodium, d'aluminium, de fer, de magnésium et de cobalt, mais la pénicilline elle-même, c'est-à-dire sous forme d'acide libre, peut aussi être mise en oeuvre, parce qu elle doit être protégée pendant le passage à travers les régions riches en peptine où elle est normalement détruite.
La dispersion initiale est d'ordinaire réalisée en utilisant comme matière colloïdale une matière colloïdale formant gel dans l'eau, telle que, par exemple de l'agar, de l'amidon, mais de préférence un colloïde protéinique, tel l que les protéines hydrophiles animales et végétales comme par exemple la gélatine, la caséine, la protéine du soya, la protéine de la levure, les protéines du sang et l'albumine.
L'agent thérapeutique est dispersé dans une solution aqueuse de cette matière colloïdale et la dispersion est ensuite déshydratée pour former nn gel sec. La matière colloïdale agit par la suite de manière à retarder la diffusion de l'agent et à maintenir la concentration de 1 'agent thérapeutique pendant une période notable. Ensuite, on transforme chimiquement ladite matière colloïdale en sa forme insoluble dans l'eau, par traitement du gel avec de la formaldéhyde ou nn autre agent susceptible de rendre le gel insoluble par une réaction ehinique avec la matière colloïdale y contenue.
Le mélange insolubilisé ainsi obtenu qui contient l'agent thérapeutique est ensuite mé- langé avec ou enduit d'nne substance protec trice, telle qu'une résine d'échange d'anions ou mi éther earboxy-alcoyle de cellulose.
La composition finale peut encore contenir des supports inertes ou substances de ballast comme le talc, l'amidon, le cellulose et des éthers de cellulose solubles dans les alcalis, mais insolubles dans l'eau; elle peut en outre contenir des agents pour retarder]'absorption gastrique tels que les acides gras supérieurs et, si on le désire, des correctifs du goût.
La résine d'échange d'anions utilisable comme substance protectrice peut être combinée avec le gel contenant l'agent thérapeuti- que par mélange, ou en revêtant le gel avec la résine. Si le gel est combiné de cette fa con, la résine absorbe les acides tels que l'acide chlorhydrique de l'estomac et empêche de cette manière l'attaque cie l'agent thérapeutique par ces acides.
Commue résine d'échange d'anions, on peut utiliser n'importe quelle résine naturelle, naturelle modifiée ou synthétique, telle que notamment les produits de condensation de l'aniline et de la form aldéhyde, par exemple les produits de ina i'- que De-acidite , des résines amine-formaldé hydres, par exemple les produits marque Am- berline IR-4B , Duolite et Ionac . On peut en outre employer des résines obtenues par condensation d'une amine avec un mono saceharide (une aldéhyde) et par condensation de la guanidine avec la formaldéhvde,
et les produits de réaction des dérivés polylialo- génés de certains hydrocarbures, comme décrit dans le brevet franchais N0 820969 et dans le hrevet britannique N OS9173, ainsi que ] asphalte traité avec un alcali fort pour le transformer en échangeur d'anions.
Pour revêtir le gel renfermant l'agent thé- r apeutique, on peut employer les éthers earboxy-alcoyles de cellulose tels que, par exemple, les éthers méthyliques, éthyliques, î,iopyliques et les éthers mixtes alcoyl-aryl earboxyliques de cellulose.
L'éther de cellu- lose est de préférence d'abord transformé en sel d'alcali soluble dans l'eau par traitement avec un hydroxyde d'un métal alcalin tel que hydroxyde de sodium, et le gel contenant S ragent thérapeutique est ensuite revêtu d'une couche d'un sel d'un éther de cellulose ou inséré dans une telle couche, après quoi le sel d'alcali est retransformé en l'éther libre earboxy-alcoyle de cellulose par traitement avec des acides ou des sels d'acides. Le film ainsi formé d'éther de cellulose insoluble dans ]'eau est insoluble dans l'acide chlorhydrique à 100/o. Ainsi, le film ou le revêtement ne se dissout pas et n'est pas désintégré dans les régions acides de l'estomac ou de l'intestin.
D'une autre manière, le gel contenant l'agent thérapeutique peut d'abord être enfermé dans une première enveloppe ou capsule telle que, par exemple, une première enveloppe formée de gélatine durcie, de caséine, d'amidon, de peptine, etc., et ensuite enduite d'un film d'un éther earboxy-aleoyle de cellulose. Dans une autre forme d'exécution, l'éther de eellulose est faconné pour former un film, et le gel contenant le médicament est enfermé her métiquement dans un tel film, les surfaces du film destinées à venir en contact l'une avec l'autre étant traitées avec une solution diluée d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou avec de ]'ammoniaque, ce qui rend les surfaces adhésives, ces dernières étant ensuite pressées les unes contre les autres.
Dans une autre forme d'exécution, le gel insolubilisé renfermant l'agent thérapeutique sensible aux acides est enfermé dans une capsule préformée, préparée à partir d'un éther carboxy-alcoyle de cellulose.
L'enveloppe, c'est-à-dire le film ou la cap- sule d'éther carboxy-alcoyle de cellulose, peut encorde contenir d'autres substances formant un film, telles que les éthers alcoyliques de cellulose, des éthers hydroxy-alcoyliques de cellulose, de la pectine, de l'alcool polyvinylique, de l'alginate de sodique, de l'amidon et une résine formaldéhyde-urée; elle peut en outre contenir des plastifiants ou des agents ramollissants et des fongicides.
En outre, le gel insolubilisé contenant l'agent thérapeutique sensible aux acides peut être mélangé ou combiné d'une autre manière avec une résine d'échange d'anions et le mélange ainsi obtenu peut être ensuite enfermé dans un film ou revêtement d'éther carboxyalcoyle de cellulose.
Les exemples suivants montrent comment le procédé selon l'invention peut être exécuté.
Exemple 1:
Une suspension de 5 parties de gélatine dans 15 parties d'eau est ajustée à un Px de 5 à 7, et on y ajoute ensuite 10 parties de sel sodique de pénicilline cristallisé. Le mélange est refroidi, déshydraté, et le gel sec ainsi obtenu est ensuite traité avec de la formaldéhyde ou un autre agent qui le rend insoluble, par exemple en dispersant le gel dans un liquide non solvant, tel que l'acétone, le glycol, l'acétate d'éthyle, et en faisant barboter de la formaldéhyde gazeuse à travers le mélange, ou en ajoutant une solution de formaldéhyde dans l'acétone. On sèche ensuite le gel sous forme d'une masse faconnée et on enduit la masse d'unie résine formaldéhyde-amine (résine d'échange d'anions).
Exemple 2 :
On procède comme décrit dans l'exemple 1 et on enduit le produit final une seconde fois d'une substance consistant en éther carboxyméthylique de cellulose.
Exemple 3:
On procède comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 10 parties d'adrénaline au lieu du sel sodique de pénicilline.
On peut, pour faciliter la formation d'une enveloppe avec la résine d'échange d'anions, opérer de la manière suivante
1" Mélanger la résine avec un liant formant un film tel qu'une protéine traitée à la formaldéhyde.
2O Dissoudre la résine dans un solvant approprié pour former une laque.
3O Mettre la résine sous forme d'un organosol, en enduire le gel contenant le médicament et chauffer la résine jusqu'à ce qu'elle devienne liquide et jusqu'à ce qu'elle forme un revêtement continu.
40 Mélanger la résine avec une poudre de moulage à base de formaldéhyde-urée et placer ce mélange autour du gel insolubilisé renfermant le médicament.
5O Mouler une capsule à partir de la résine d'échange d'anions, seule ou en mélange avec d'autres agents formant des films, tels que des dérivés ou résines thermoplastiques à base de cellulose.
Le tableau suivant montre la variation de la concentration de la pénicilline dans le sang avec le temps, après administration par voie buccale d'une composition obtenue par le procédé selon l'invention, comprenant un gel qui contient le sel sodique de pénicilline, la résine d'échange d'anions marque De-acidite et de la gélatine traitée à la formaldéhyde.
Patient Heures après administration par voie buccale
2 4 6 8 10 12
A 0,75 0,08 0,05 0,05 0,05
B 1,5 0,50 0,08 0,05 0,03
C 3,75 1,50 0,75 0,50 0,50 0,08
E 1,00 0,15 0,08 0,05 0,03 0,03
G 1,50 0,75 0,08 0,04 0,04 0,03
(Les concentrations de la pénicilline dans le sang sont données en unités par millilitre de sérum, après administration d'une seule dose orale à 300 000 unités Oxford de la composition indiquée ci-dessus.)
Le tableau montre que la pénicilline se maintient à une concentration effective pendant plusieurs heures. En l'absence de la résine d'échange d'anions, la pénicilline est transformée par l'action de l'acide de l'estomac en pénicilline libre (forme acide), laquelle est rapidement éliminée et n'atteint pas l'intestin grêle.
REVENDICATIONS:
I. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique destinée à être administrée par voie buccale et qui n'est pas détériorée lors de son passage à travers les régions acide et peptique du tractus digestif, caractérisé en ce qu'on disperse dans un milieux aqueux un agent thérapeutique facilement détériorable et sensible aux acides et une ma- tière colloïdale soluble dans l'eau, en ce qu'on soumet ladite dispersion à une déshydratation, en ce qu'on transforme chimiquement ladite matière colloïdale du gel sec ainsi formé en sa forme insoluble dans l'eau, par traitement du gel avec un agent qui rend insoluble la matière colloïdale par une réaction chimique,
et en ce que l'on combine mécaniquement le mélange insolubilisé contenant l'agent thérapeutique avec au moins une substance organique protectrice polymère résistant aux acides.
II. Composition thérapeutique obtenue par le procédé selon la revendication I.