Procédé de préparation d'une composition thérapeutique destinée à être administrée
par voie buccale, et composition obtenue par ce procédé.
La présente invention concerne nn pro eédé de préparation d'une composition thérapeutique destinée à être administrée par voie buccale, ainsi que la composition obtenue par ce procédé.
Dans l'emploi de certains agents thérapeu tiques, il est très désirable que ces agents atteignent dans les milieux liquides de l'orga nisme humain une concentration suffisante sllpérieure au seuil nécessaire pour leur fonction thérapeutique.
.Tnsqu'iei, des tentatives ont été faites pour administrer de tels agents par injection. L'insection donne lieu à un niveau temporairement très élevé de la drogue, suivi d'une chute brusque. D'autre part, des médicaments sensibles aux acides, comme le sel sodique de pénicilline, ne peuvent pas être administrés par voir buccale avec succès, parce que de tels agents sont détruits par l'acide de l'estomac et scindés dans le tractus digestif par action peptique. Le sel sodique de pénicilline doit passer sans changement dans la région alcaline de l'intestin grêle.
Le but de la présente invention est de per lnettre une administration buccale d'agents thérapeutiques facilement détériorables, de telle manière que ces agents passent dans les régions acides et peptiques du tractus digestif sans être détériorés, et qu'ils arrivent dans les régions alcalines de l'intestiii avant que leur activité se manifeste.
Le procédé selon l'invention, pour la préparation d'une composition thérapentique destinée à être administrée par voie buccale et qui n'est pas détériorée lors de son passage à travers les régions acide et peptique du traetus digestif, est caractérisé en ce qu'on disperse dans un milieu aqueux un agent thérapeutique facilement détériorable et sensible aux acides et une matière colloïdale soluble dans l'eau, en ce qu'on soumet ladite dispersion à une déshydratation, en ce qu'on transforme chimiquement ladite matière colloïdale du gel sec ainsi formé en sa forme insoluble dans l'eau, par traitement du gel avec un agent qui rend insoluble la matière colloïdale par une réaction chimique,
et en ce que l'on combine mécaniquement le mélange insolubilisé contenant l'agent thérapeutique avec au moins une substance organique protectrice polymère résistant aux acides.
La substance organique protectrice polymère résistant aux acides peut être un éther carboxy-alcoyle de cellulose ou une résine d'échange d'anions.
Dans une forme d'exécution, le mélange insolubilisé contenant l'agent thérapeutique est mélangé avec la substance organique protectrice, par exemple avec une résine d'échange d'anions, et dans une autre forme d'exécution on enferme le mélange insolubilisé dans une enveloppe formée par la substance organique protectrice, par exemple par un éther earboxy- alcoyle de cellulose.
Les résines d'échange d'anions l'agent thérapeutique dans les régions acides du tractus digestif, parce qu'elles se combi- nent avec. les ions d'hydrogène. Les éthers carboxy-alcoyles de cellulose sont insolubles dans les fluides acides, mais sont transformés dans la région alcaline de l'intestin en un sel sodique de l'éther carboxy-alcoyle de cellulose, lequel est soluble dans l'eau. De cette manière, les agents thérapeutiques sensibles aux acides sont protégés jusqu'à ce qu'ils arrivent dans la zone alcaline.
La composition obtenue par le procédé selon l'invention peut être présentée et mise sur le marché sous forme d'une pillule, d'une tablette, d'une perle, d'un cachet, etc.
On peut appliquer le procédé selon lin- vention à la protection de n'importe quel agent thérapeutique sensible aux acides, tel que par exemple les sels d'antibiotiques comme la pénicilline, le chloramphénicol, la streptomycine, la bacitracine, la subtiline, la poly mycine, la dihydrostreptomycine, etc., de même que d'autres médicaments sensibles aux acides, tels que les hormones, en particulier les hormones oestrogènes, l'insuline, l'adrénaline, l'héparine, etc.
Les sels de pénicilline qui peuvent être traités sont par exemple les sels de sodium, d'aluminium, de fer, de magnésium et de cobalt, mais la pénicilline elle-même, c'est-à-dire sous forme d'acide libre, peut aussi être mise en oeuvre, parce qu elle doit être protégée pendant le passage à travers les régions riches en peptine où elle est normalement détruite.
La dispersion initiale est d'ordinaire réalisée en utilisant comme matière colloïdale une matière colloïdale formant gel dans l'eau, telle que, par exemple de l'agar, de l'amidon, mais de préférence un colloïde protéinique, tel l que les protéines hydrophiles animales et végétales comme par exemple la gélatine, la caséine, la protéine du soya, la protéine de la levure, les protéines du sang et l'albumine.
L'agent thérapeutique est dispersé dans une solution aqueuse de cette matière colloïdale et la dispersion est ensuite déshydratée pour former nn gel sec. La matière colloïdale agit par la suite de manière à retarder la diffusion de l'agent et à maintenir la concentration de 1 'agent thérapeutique pendant une période notable. Ensuite, on transforme chimiquement ladite matière colloïdale en sa forme insoluble dans l'eau, par traitement du gel avec de la formaldéhyde ou nn autre agent susceptible de rendre le gel insoluble par une réaction ehinique avec la matière colloïdale y contenue.
Le mélange insolubilisé ainsi obtenu qui contient l'agent thérapeutique est ensuite mé- langé avec ou enduit d'nne substance protec trice, telle qu'une résine d'échange d'anions ou mi éther earboxy-alcoyle de cellulose.
La composition finale peut encore contenir des supports inertes ou substances de ballast comme le talc, l'amidon, le cellulose et des éthers de cellulose solubles dans les alcalis, mais insolubles dans l'eau; elle peut en outre contenir des agents pour retarder]'absorption gastrique tels que les acides gras supérieurs et, si on le désire, des correctifs du goût.
La résine d'échange d'anions utilisable comme substance protectrice peut être combinée avec le gel contenant l'agent thérapeuti- que par mélange, ou en revêtant le gel avec la résine. Si le gel est combiné de cette fa con, la résine absorbe les acides tels que l'acide chlorhydrique de l'estomac et empêche de cette manière l'attaque cie l'agent thérapeutique par ces acides.
Commue résine d'échange d'anions, on peut utiliser n'importe quelle résine naturelle, naturelle modifiée ou synthétique, telle que notamment les produits de condensation de l'aniline et de la form aldéhyde, par exemple les produits de ina i'- que De-acidite , des résines amine-formaldé hydres, par exemple les produits marque Am- berline IR-4B , Duolite et Ionac . On peut en outre employer des résines obtenues par condensation d'une amine avec un mono saceharide (une aldéhyde) et par condensation de la guanidine avec la formaldéhvde,
et les produits de réaction des dérivés polylialo- génés de certains hydrocarbures, comme décrit dans le brevet franchais N0 820969 et dans le hrevet britannique N OS9173, ainsi que ] asphalte traité avec un alcali fort pour le transformer en échangeur d'anions.
Pour revêtir le gel renfermant l'agent thé- r apeutique, on peut employer les éthers earboxy-alcoyles de cellulose tels que, par exemple, les éthers méthyliques, éthyliques, î,iopyliques et les éthers mixtes alcoyl-aryl earboxyliques de cellulose.
L'éther de cellu- lose est de préférence d'abord transformé en sel d'alcali soluble dans l'eau par traitement avec un hydroxyde d'un métal alcalin tel que hydroxyde de sodium, et le gel contenant S ragent thérapeutique est ensuite revêtu d'une couche d'un sel d'un éther de cellulose ou inséré dans une telle couche, après quoi le sel d'alcali est retransformé en l'éther libre earboxy-alcoyle de cellulose par traitement avec des acides ou des sels d'acides. Le film ainsi formé d'éther de cellulose insoluble dans ]'eau est insoluble dans l'acide chlorhydrique à 100/o. Ainsi, le film ou le revêtement ne se dissout pas et n'est pas désintégré dans les régions acides de l'estomac ou de l'intestin.
D'une autre manière, le gel contenant l'agent thérapeutique peut d'abord être enfermé dans une première enveloppe ou capsule telle que, par exemple, une première enveloppe formée de gélatine durcie, de caséine, d'amidon, de peptine, etc., et ensuite enduite d'un film d'un éther earboxy-aleoyle de cellulose. Dans une autre forme d'exécution, l'éther de eellulose est faconné pour former un film, et le gel contenant le médicament est enfermé her métiquement dans un tel film, les surfaces du film destinées à venir en contact l'une avec l'autre étant traitées avec une solution diluée d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou avec de ]'ammoniaque, ce qui rend les surfaces adhésives, ces dernières étant ensuite pressées les unes contre les autres.
Dans une autre forme d'exécution, le gel insolubilisé renfermant l'agent thérapeutique sensible aux acides est enfermé dans une capsule préformée, préparée à partir d'un éther carboxy-alcoyle de cellulose.
L'enveloppe, c'est-à-dire le film ou la cap- sule d'éther carboxy-alcoyle de cellulose, peut encorde contenir d'autres substances formant un film, telles que les éthers alcoyliques de cellulose, des éthers hydroxy-alcoyliques de cellulose, de la pectine, de l'alcool polyvinylique, de l'alginate de sodique, de l'amidon et une résine formaldéhyde-urée; elle peut en outre contenir des plastifiants ou des agents ramollissants et des fongicides.
En outre, le gel insolubilisé contenant l'agent thérapeutique sensible aux acides peut être mélangé ou combiné d'une autre manière avec une résine d'échange d'anions et le mélange ainsi obtenu peut être ensuite enfermé dans un film ou revêtement d'éther carboxyalcoyle de cellulose.
Les exemples suivants montrent comment le procédé selon l'invention peut être exécuté.
Exemple 1:
Une suspension de 5 parties de gélatine dans 15 parties d'eau est ajustée à un Px de 5 à 7, et on y ajoute ensuite 10 parties de sel sodique de pénicilline cristallisé. Le mélange est refroidi, déshydraté, et le gel sec ainsi obtenu est ensuite traité avec de la formaldéhyde ou un autre agent qui le rend insoluble, par exemple en dispersant le gel dans un liquide non solvant, tel que l'acétone, le glycol, l'acétate d'éthyle, et en faisant barboter de la formaldéhyde gazeuse à travers le mélange, ou en ajoutant une solution de formaldéhyde dans l'acétone. On sèche ensuite le gel sous forme d'une masse faconnée et on enduit la masse d'unie résine formaldéhyde-amine (résine d'échange d'anions).
Exemple 2 :
On procède comme décrit dans l'exemple 1 et on enduit le produit final une seconde fois d'une substance consistant en éther carboxyméthylique de cellulose.
Exemple 3:
On procède comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 10 parties d'adrénaline au lieu du sel sodique de pénicilline.
On peut, pour faciliter la formation d'une enveloppe avec la résine d'échange d'anions, opérer de la manière suivante
1" Mélanger la résine avec un liant formant un film tel qu'une protéine traitée à la formaldéhyde.
2O Dissoudre la résine dans un solvant approprié pour former une laque.
3O Mettre la résine sous forme d'un organosol, en enduire le gel contenant le médicament et chauffer la résine jusqu'à ce qu'elle devienne liquide et jusqu'à ce qu'elle forme un revêtement continu.
40 Mélanger la résine avec une poudre de moulage à base de formaldéhyde-urée et placer ce mélange autour du gel insolubilisé renfermant le médicament.
5O Mouler une capsule à partir de la résine d'échange d'anions, seule ou en mélange avec d'autres agents formant des films, tels que des dérivés ou résines thermoplastiques à base de cellulose.
Le tableau suivant montre la variation de la concentration de la pénicilline dans le sang avec le temps, après administration par voie buccale d'une composition obtenue par le procédé selon l'invention, comprenant un gel qui contient le sel sodique de pénicilline, la résine d'échange d'anions marque De-acidite et de la gélatine traitée à la formaldéhyde.
Patient Heures après administration par voie buccale
2 4 6 8 10 12
A 0,75 0,08 0,05 0,05 0,05
B 1,5 0,50 0,08 0,05 0,03
C 3,75 1,50 0,75 0,50 0,50 0,08
E 1,00 0,15 0,08 0,05 0,03 0,03
G 1,50 0,75 0,08 0,04 0,04 0,03
(Les concentrations de la pénicilline dans le sang sont données en unités par millilitre de sérum, après administration d'une seule dose orale à 300 000 unités Oxford de la composition indiquée ci-dessus.)
Le tableau montre que la pénicilline se maintient à une concentration effective pendant plusieurs heures. En l'absence de la résine d'échange d'anions, la pénicilline est transformée par l'action de l'acide de l'estomac en pénicilline libre (forme acide), laquelle est rapidement éliminée et n'atteint pas l'intestin grêle.
REVENDICATIONS:
I. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique destinée à être administrée par voie buccale et qui n'est pas détériorée lors de son passage à travers les régions acide et peptique du tractus digestif, caractérisé en ce qu'on disperse dans un milieux aqueux un agent thérapeutique facilement détériorable et sensible aux acides et une ma- tière colloïdale soluble dans l'eau, en ce qu'on soumet ladite dispersion à une déshydratation, en ce qu'on transforme chimiquement ladite matière colloïdale du gel sec ainsi formé en sa forme insoluble dans l'eau, par traitement du gel avec un agent qui rend insoluble la matière colloïdale par une réaction chimique,
et en ce que l'on combine mécaniquement le mélange insolubilisé contenant l'agent thérapeutique avec au moins une substance organique protectrice polymère résistant aux acides.
II. Composition thérapeutique obtenue par le procédé selon la revendication I.
Process for preparing a therapeutic composition for administration
orally, and composition obtained by this process.
The present invention relates to a process for preparing a therapeutic composition intended to be administered by the buccal route, as well as the composition obtained by this process.
In the use of certain therapeutic agents, it is very desirable that these agents achieve in the liquid media of the human body a concentration sufficient above the threshold necessary for their therapeutic function.
However, attempts have been made to administer such agents by injection. The inspection results in a temporarily very high level of the drug, followed by a sharp drop. On the other hand, drugs sensitive to acids, such as the sodium salt of penicillin, cannot be administered orally successfully, because such agents are destroyed by acid in the stomach and split up in the digestive tract. by peptic action. The sodium salt of penicillin must pass unchanged into the alkaline region of the small intestine.
The object of the present invention is to allow buccal administration of easily deteriorable therapeutic agents, such that these agents pass into the acid and peptic regions of the digestive tract without being damaged, and that they arrive in the alkaline regions of the digestive tract. intestiii before their activity manifests.
The process according to the invention, for the preparation of a therapeutic composition intended to be administered orally and which is not deteriorated during its passage through the acid and peptic regions of the digestive tract, is characterized in that ' dispersing in an aqueous medium an easily deteriorable and acid-sensitive therapeutic agent and a colloidal material soluble in water, in that said dispersion is subjected to dehydration, in that said colloidal material of the dry gel is chemically transformed thus formed in its water-insoluble form, by treating the gel with an agent which renders the colloidal material insoluble by a chemical reaction,
and in that the insolubilized mixture containing the therapeutic agent is mechanically combined with at least one acid resistant polymeric protective organic substance.
The acid resistant polymeric protective organic substance may be a carboxyalkyl cellulose ether or an anion exchange resin.
In one embodiment, the insolubilized mixture containing the therapeutic agent is mixed with the protective organic substance, for example with an anion exchange resin, and in another embodiment the insolubilized mixture is enclosed in a container. envelope formed by the protective organic substance, for example by an earboxy-cellulose alkyl ether.
Anion exchange resins are the therapeutic agent in acidic regions of the digestive tract, because they combine with. hydrogen ions. Carboxyalkyl cellulose ethers are insoluble in acidic fluids, but are converted in the alkaline region of the intestine to a sodium salt of carboxyalkyl cellulose ether, which is soluble in water. In this way, the therapeutic agents sensitive to acids are protected until they reach the alkaline zone.
The composition obtained by the process according to the invention can be presented and marketed in the form of a pill, a tablet, a bead, a cachet, etc.
The method according to the invention can be applied for the protection of any therapeutic agent sensitive to acids, such as for example the salts of antibiotics such as penicillin, chloramphenicol, streptomycin, bacitracin, subtilin, poly. mycin, dihydrostreptomycin, etc., as well as other drugs sensitive to acids, such as hormones, especially estrogen hormones, insulin, adrenaline, heparin, etc.
Salts of penicillin which can be processed are, for example, sodium, aluminum, iron, magnesium and cobalt salts, but penicillin itself, i.e. in the form of free acid, can also be used, because it must be protected during passage through regions rich in peptin where it is normally destroyed.
The initial dispersion is usually made using as colloidal material a colloidal gel-forming material in water, such as, for example, agar, starch, but preferably a protein colloid, such as proteins. animal and vegetable hydrophiles such as, for example, gelatin, casein, soy protein, yeast protein, blood proteins and albumin.
The therapeutic agent is dispersed in an aqueous solution of this colloidal material and the dispersion is then dehydrated to form a dry gel. The colloidal material subsequently acts to retard the diffusion of the agent and to maintain the concentration of the therapeutic agent for a substantial period. Then, said colloidal material is chemically transformed into its water-insoluble form by treating the gel with formaldehyde or any other agent capable of rendering the gel insoluble by a chemical reaction with the colloidal material contained therein.
The insolubilized mixture thus obtained which contains the therapeutic agent is then mixed with or coated with a protective substance, such as an anion exchange resin or a cellulose alkyl-carboxyl ether.
The final composition may also contain inert carriers or ballast substances such as talc, starch, cellulose and cellulose ethers soluble in alkalis, but insoluble in water; it may further contain agents for delaying gastric absorption such as higher fatty acids and, if desired, flavor enhancers.
The anion exchange resin useful as a protective substance can be combined with the gel containing the therapeutic agent by mixing, or by coating the gel with the resin. If the gel is combined in this way, the resin absorbs acids such as hydrochloric acid from the stomach and thereby prevents attack of the therapeutic agent by these acids.
As anion exchange resin, any natural, modified or synthetic resin can be used, such as in particular the condensation products of aniline and the aldehyde form, for example the products of ina i'- as de-acidite, amine-formaldehyde resins, for example the products brand Am- berline IR-4B, Duolite and Ionac. It is also possible to use resins obtained by condensation of an amine with a monosaceharide (an aldehyde) and by condensation of guanidine with formaldehyde,
and the reaction products of the polylialogenated derivatives of certain hydrocarbons, as described in French Patent No. 820969 and in British Patent No. OS9173, as well as asphalt treated with a strong alkali to transform it into an anion exchanger.
For coating the gel containing the therapeutic agent, the earboxyalkyl cellulose ethers such as, for example, methyl, ethyl, i, iopyl and mixed alkyl aryl carboxyl ethers of cellulose can be employed.
The cellulose ether is preferably first converted to the water soluble alkali salt by treatment with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, and the gel containing the therapeutic agent is then coated. a layer of a salt of a cellulose ether or inserted into such a layer, after which the alkali salt is transformed back into the free cellulose-alkyl-cellulose ether by treatment with acids or salts of acids. The film thus formed of cellulose ether insoluble in water is insoluble in hydrochloric acid at 100%. Thus, the film or coating does not dissolve and is not disintegrated in the acidic regions of the stomach or intestine.
Alternatively, the gel containing the therapeutic agent can first be enclosed in a first shell or capsule such as, for example, a first shell formed of hard gelatin, casein, starch, peptin, etc. ., and then coated with a film of an earboxy-aleoyl cellulose ether. In another embodiment, the cellulose ether is shaped to form a film, and the drug-containing gel is metically enclosed in such a film, the surfaces of the film intended to come into contact with each other. the other being treated with a dilute solution of an alkali metal hydroxide or with ammonia, thereby rendering the surfaces adhesive, the latter then being pressed against each other.
In another embodiment, the insolubilized gel containing the acid-sensitive therapeutic agent is enclosed in a preformed capsule, prepared from a carboxy-alkyl cellulose ether.
The casing, i.e. the film or capsule of carboxy-cellulose alkyl ether, may also contain other film-forming substances, such as alkyl cellulose ethers, hydroxy ethers. cellulose alkyls, pectin, polyvinyl alcohol, sodium alginate, starch and formaldehyde urea resin; it may further contain plasticizers or softening agents and fungicides.
Further, the insolubilized gel containing the acid sensitive therapeutic agent can be mixed or otherwise combined with an anion exchange resin and the resulting mixture can then be enclosed in an ether film or coating. cellulose carboxyalkyl.
The following examples show how the process according to the invention can be carried out.
Example 1:
A suspension of 5 parts gelatin in 15 parts water is adjusted to a Px of 5 to 7, and then 10 parts of crystallized penicillin sodium salt are added thereto. The mixture is cooled, dehydrated, and the dry gel thus obtained is then treated with formaldehyde or another agent which makes it insoluble, for example by dispersing the gel in a non-solvent liquid, such as acetone, glycol, ethyl acetate, and bubbling formaldehyde gas through the mixture, or adding a solution of formaldehyde in acetone. The gel is then dried in the form of a shaped mass and the solid mass is coated with formaldehyde-amine resin (anion exchange resin).
Example 2:
The procedure is as described in Example 1 and the final product is coated a second time with a substance consisting of carboxymethyl ether of cellulose.
Example 3:
The procedure is as described in Example 1, but using 10 parts of adrenaline instead of the sodium salt of penicillin.
In order to facilitate the formation of an envelope with the anion exchange resin, it is possible to operate as follows:
1 "Mix the resin with a film forming binder such as formaldehyde treated protein.
2O Dissolve the resin in an appropriate solvent to form a lacquer.
3O Put the resin in the form of an organosol, coat the gel containing the drug with it and heat the resin until it becomes liquid and until it forms a continuous coating.
40 Mix the resin with a formaldehyde-urea-based molding powder and place this mixture around the insolubilized gel containing the drug.
5O Molding a capsule from the anion exchange resin, alone or in admixture with other film-forming agents, such as cellulose-based thermoplastic derivatives or resins.
The following table shows the variation in the concentration of penicillin in the blood with time, after oral administration of a composition obtained by the process according to the invention, comprising a gel which contains the sodium salt of penicillin, the resin De-acidite brand anion exchange and gelatin treated with formaldehyde.
Patient Hours after oral administration
2 4 6 8 10 12
A 0.75 0.08 0.05 0.05 0.05
B 1.5 0.50 0.08 0.05 0.03
C 3.75 1.50 0.75 0.50 0.50 0.08
E 1.00 0.15 0.08 0.05 0.03 0.03
G 1.50 0.75 0.08 0.04 0.04 0.03
(The concentrations of penicillin in the blood are given in units per milliliter of serum, after administration of a single oral dose of 300,000 Oxford units of the composition indicated above.)
The table shows that penicillin is maintained at an effective concentration for several hours. In the absence of the anion exchange resin, penicillin is converted by the action of stomach acid into free penicillin (acid form), which is quickly eliminated and does not reach the intestine. hail.
CLAIMS:
I. Process for the preparation of a therapeutic composition intended to be administered orally and which is not deteriorated during its passage through the acid and peptic regions of the digestive tract, characterized in that it is dispersed in an aqueous medium an easily deteriorable and acid-sensitive therapeutic agent and a colloidal material soluble in water, in that said dispersion is subjected to dehydration, in that said colloidal material of the dry gel thus formed is chemically transformed into its form insoluble in water, by treatment of the gel with an agent which renders the colloidal material insoluble by a chemical reaction,
and in that the insolubilized mixture containing the therapeutic agent is mechanically combined with at least one acid resistant polymeric protective organic substance.
II. Therapeutic composition obtained by the process according to claim I.