9.151~ti 7 La présente invention concerne des mécidaments anti-arythmiques à action prolongée dont le principe actif est ~ 2- ~ is(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels`, et les compositions les renfermant.
On sait que l'absorption des substances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance très variables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans le cas les plus favorables d'obtenir une activité rapide et qui peut durer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité, on a recours à divers artifices; d'un point de vue physique, on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein diune substance appropriée;
par ailleurs, on a imaginé des artifices chimiques tels que l'utilisation de résines échangeuses d'ions, ou la complexation.
Dans le domaine des anti-arythmiques, il est plus particulièrement utile d'obtenir des produits agissant de facon durable et dont l'action soit aussi constante que possible, puisque l'affection à traiter nécessite le plus souvent une thérapeutique ininterrompue pendant une longue période.
La demanderesse a découvert une nouvelle forme retard d'un médicament anti-arythmique connu, à savoir 1'~-~2- ~ is (l-méthyléthyl)aminoJéthy~ -phényl 2-pyridine acétamide et ses sels, tels que le phosphate, le chlorure, le bromure, l'éthylène disulfonate, l'acétate ou le sulfate acide de so-dium, décrits dans le brevet spécial de médicament n 2 ~85 M.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux médicaments anti-arythmiques à action prolongée, caractérisés en ce qu'ils renferment:
a) 1'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthy ~ ~-phényl 9.151 ~ ti 7 The present invention relates to anti-drugs long-acting arrhythmics the active ingredient of which is ~ 2- ~ is (l-methylethyl) amino ~ ethyl ~ - ~ -phenyl 2-pyridine acetamide or one of its salts`, and the compositions containing them.
We know that the absorption of drug substances by the organism is of very variable duration and importance according to routes of administration. This absorption allows in the most favorable cases of getting fast activity and which can last a few hours.
To spread out this activity over time, we use various devices; from a physical point of view, we can thus modify the size of the active ingredient particles, coat or incorporate it into an appropriate substance;
in addition, we imagined chemical devices such as the use of ion exchange resins, or complexation.
In the area of antiarrhythmics, it is more particularly useful to obtain products acting in a way sustainable and whose action is as constant as possible, since the condition to be treated most often requires uninterrupted therapy for a long time.
The plaintiff discovered a new late form of a known anti-arrhythmic drug, namely 1 ~ - ~ 2- ~ is (l-methylethyl) aminoJethy ~ -phenyl 2-pyridine acetamide and its salts, such as phosphate, chloride, bromide, ethylene disulfonate, acetate or acid sulfate dium, described in the special patent for medicine No. 2 ~ 85 M.
The present invention thus relates to new long-acting antiarrhythmic drugs, characterized in that they contain:
a) 1 '~ - ~ 2-fbis (l-methylethyl) amino ~ ethy ~ ~ -phenyl
2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, -1- ~
~151C~7 b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre.
L'ester du glycérol et d'un acide gras peut être un mono-, di-, ou triester de glycéryle, formé avec des acides gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone; on peut citer, par exemple, les mono-, di-, et tristéarates de glycéryle, les mono-, di-, et tripalmitates de glycéryle, les di- et trilaurates de glycéryle, les mono-, di- et tricaprates de glycéryle et les mono-, di-, et trimyristates de glycéryle. Ces esters peuvent être utilisés seuls ou en mélangeO
Les charges inertes dont la solubilité dans l'eau à
température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-litre peuvent être, par exemple, des sels minéraux, tels que le chlorure de sodium, ou des sucres, tels que le saccharose, le lactose ou le glucose.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention, on retient notamment les médicaments, caractérisés en ce qu'ils renferment le phosphate d'a-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide.
On retient parmi ceux-ci les médicaments, caractérisés en ce qu'ils renferment environ 60% à 80% d'a- ~ - ~ is(l-méthyl-éthyl)aminoJéthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide, 10% à 30%
d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, et 2% à 12% d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention, on retient particulièrement ceux caractérisés en ce que l'ester du glycérol et d"ln acide yras renfermant de 10 à 22 atomes de 1~L5~7 carbone est le monostéarate de glycéryle.
On retient également ceux caractérisés en ce que la charge inerte a une solubilité dans l'eau à température ambiante comprise entre 1,5 g et 2,5 g au millilitre et, parmi ceux-ci, ceux caractérisés en ce que la charge inerte est constituée de saccharose.
Dans le cadre de la présente invention, on a aussi trouvé qu'il pouvait être avantageux d'ajouter aux trois compo-sants définis ci-dessus, un agent liant tel que la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
La présente invention a ainsi également pour objet les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce qu'ils renferment, en outre, de la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
Le lubrifiant peut être, par exemple, le ~alc, l'acide-stéarique, les stéarates de zinc, de calcium ou d'aluminium, et de préférence, le stéarate de magnésium.
Le liant et le lubrifiant peuvent être ajoutés dans les proportions usuelles, par exemple, de 0,5% à 3% de chacun, et de préEérence de 0,5% à 1,5% de liant, et de 2% à 3% de lubrifiant.
Les médicaments tels que définis ci-dessus, sont doués de remarquables propriétés anti-arythmiques prolongées.
Ces propriétés sont illustrees plus loin dans la partie expe-rimentale.
En raison de ces propriétés, les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être utilisés dans le trai-tement préventif des troubles du rythme, des rechutes d'arythmie, des rechutes de tachycardie paroxystique, ou dans le traitement curatif des extrasystolies auriculaires ou ventriculaires, de l'extrasystolie et du bigéminisme digitalique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, ~5~7 le sujet traitc et l'affection en cause peut être, par exemple de 100 mg à 500 mg de phosphate d'~-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~
éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide par prise, par voie orale chez l'homme, à raison d'une prise matin et soir.
Les médicaments, te]s que définis ci-dessus, sont obtenus par mélange, selon les techniques connues en elles~mêmes, des différents constituants, tels que définis ci-dessus.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharma-ceutiques qui renferment au moins un médicament tel que décrit ci-dessus en association avec un excipient non toxique approprié.
Ces compositions sont destinées à la voie orale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé-decine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Lors de la réalisation des compositions pharmaceutiques, telles que définies ci-dessus, on peut ajouter d'autres excipients habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que la gomme arabique, l'hydroxyde d'aluminium, la silice colloldale, l'amidon, les conservateurs.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, un exemple de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE: Comprimés enrobés On a préparé des comprimés enrobés répondant à la formule:
- phosphate d'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide (phosphate de disopyramide)....................................... 322,5 mg ~0 - monostéarate de glycéryle........................... . 90,0 mg - sucre en poudre..................................... . 30,0 mg - polyvinyl pyrrolidone............................... .. 5,0 mg l~S~6~67 - stéarate de magnésium................................ 12,5 mg - enrobage (hydroxypropylméthyl cellulose, glucose, propyleneglycol)............................ 10,0 mg On mélange de façon homogène le phosphate d'~-~2-~bis (l-méthyléthyl)amino~éthylJ-~-phényl 2-pyridine acétamide, le monostéarate de glycéryle et le sucre, fait fondre le mélange aux environs de 65C, calibre sur un tamis les granulés obtenus, mouille lesdits granulés à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinyl pyrrolidone, sèche, calibre à nouveau, ajoute le stéarate de magnésium puis passe sur machine à comprimer.
L'enrobage est effectué par pulvérisation d'une solution aqueuse d'un mélange d'hydroxypropylméthyl cellulose, de glucose et de propylène glycol et séchage simultané.
Etude clini~lJe de l'activite retard On a comparé chez l'homme les concentrations plasma-tiques en disopyramide, en fonction du temps, après administra-tion par voie orale de 2 gélules à 100 mg de disopyramide et de 1 comprimé de phosphate de disopyramide de l'exemple, cor-respondant à 250 mg de disopyramide base.
L'étude a porté sur 6 sujets de sexe masculin agés de 21 à 24 ans, en administration croisée.
Les prélèvements plasmatiques (10 ml à chaque fois) ont été effectués au temps 0 (juste avant l'administration) -0,5-1-1,-5-2-3-4-5-6-8-12-15-24-30-36-48 heures a~rès l'admi-nistration. Le dosage du produit est effectué par chromatogra-phie liquide haute pression, après extraction du plasma à
l'aide d'acétate d'éthyle.
Afin de pouvoir comparer directement les concentrations plasmatiques obtenues après l'administration étant donné que des doses différentes de disopyramide sont contenues dans les gélules et dans les comprimés, les concentrations ont été exprimées en pourcentage de la dose administrée par litre de plasma.
~5~6~
Les résultats obtenus sont les suivants:
a) Horaires de concentration maximum:
La concentration plasmatique maximum est atteinte en 2,58 heures pour la forme gélule et en 4,50 heures pour la forme compri~lé.
b) Quantité de principe actif atteignant la circulation générale:
On calcule la surface comprise entre la courbe repré-sentant la concentration plasmatique du produit testé en fonc-tion du temps et l'axe des abcisses. On obtient des résultats sensiblement identiques.
Gélules : 13,6 % de la dose 1 1. h Comprimés : 13,2 % de la dose 1 1. h 1 représente le volume plasmatique en litres.
h représente le temps en heures.
c) Temps de latence avant le début de l'action:
Gélules 0,34 h Comprimés : 0,29 h Conclusions:
___________ On peut ainsi constater un retard significatif de la résorption du produit dans la forme comprimé par rapport à
la forme gélule, étant donné que le pic de concentration maximum est plus tardif dans la forme comprimé.
Par ailleurs, la même quantité totale de principe ac tif atteint la circulatlon générale dans les formes comprimé
et gélule. Enfin, le principe actif apparait dans le plasma à des temps identiques.
Dans le cas des comprimés, on a donc bien affaire à
des médicaments à action prolongée. 2-pyridine acetamide or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids, -1- ~
~ 151C ~ 7 b) an ester of glycerol and of a fatty acid containing from 10 to 22 carbon atoms, c) an inert filler, the solubility of which in water at room temperature is between 0.2 g and 3 g per milli-liter.
The ester of glycerol and a fatty acid can be a glyceryl mono-, di-, or triester, formed with fatty acids containing 10 to 22 carbon atoms; we can quote, by example, glyceryl mono-, di-, and tristearates, mono-, di-, and glyceryl tripalmitates, di- and trilaurates glyceryl, glyceryl mono-, di- and tricaprates and glyceryl mono-, di-, and trimyristates. These esters can be used alone or mixed Inert charges including water solubility at ambient temperature is between 0.2 g and 3 g per milli-liter can be, for example, mineral salts, such as sodium chloride, or sugars, such as sucrose, lactose or glucose.
Among the drugs which are the subject of the present invention, we retain in particular the drugs, characterized in that they contain the phosphate of a ~ ~ 2- ~ bis (l-methylethyl) amino ~ ethyl ~ -a-phenyl 2-pyridine acetamide.
Among these are the drugs, characterized in that they contain about 60% to 80% of a- ~ - ~ is (l-methyl-ethyl) aminoJethyl ~ -a-phenyl 2-pyridine acetamide, 10% to 30%
a glycerol ester and a fatty acid containing from 10 to 22 carbon atoms, and 2% to 12% of an inert charge, the water solubility at room temperature is between 0.2 g and 3 g per milliliter.
Among the drugs which are the subject of the present invention, we particularly remember those characterized in that the ester glycerol and yras acid containing 10 to 22 atoms of 1 ~ L5 ~ 7 carbon is glyceryl monostearate.
We also retain those characterized in that the inert filler has solubility in water at room temperature between 1.5 g and 2.5 g per milliliter and, among these, those characterized in that the inert filler consists of sucrose.
In the context of the present invention, there is also found it beneficial to add to the three components sants defined above, a binding agent such as polyvinyl pyrrolidone and a lubricant.
The present invention thus also relates to drugs as defined above, characterized in that they contain, in addition, polyvinyl pyrrolidone and a lubricant.
The lubricant can be, for example, ~ alc, acid-stearic, zinc, calcium or aluminum stearates, and preferably, magnesium stearate.
The binder and lubricant can be added in the usual proportions, for example, from 0.5% to 3% of each, and preferably 0.5% to 1.5% of binder, and 2% to 3% of lubricant.
Medicines as defined above are endowed with remarkable prolonged antiarrhythmic properties.
These properties are illustrated later in the expe-rimentale.
Because of these properties, drugs, object of the present invention can be used in the treatment preventive measure of arrhythmia, relapse of arrhythmia, relapses of paroxysmal tachycardia, or in the treatment curative of atrial or ventricular extrasystolies, extrasystolia and digital bigeminism.
The usual dose, which varies depending on the product used, ~ 5 ~ 7 the subject treated and the affection in question may be, for example from 100 mg to 500 mg of phosphate of ~ - ~ 2- ~ bis (l-methylethyl) amino ~
ethyl ~ - ~ -phenyl 2-pyridine acetamide per dose, orally in humans, at a dose of morning and evening.
The drugs, as defined above, are obtained by mixing, according to techniques known per se ~, different constituents, as defined above.
The invention finally relates to pharmaceutical compositions.
that contain at least one drug as described above in combination with a suitable non-toxic excipient.
These compositions are intended for the oral route.
These pharmaceutical compositions can be presented in pharmaceutical forms commonly used in meta human decine, such as, for example, simple tablets or sugar-coated tablets, capsules, granules; they are prepared according to the usual methods.
When producing pharmaceutical compositions, as defined above, other excipients can be added usually used in these pharmaceutical compositions, such as gum arabic, aluminum hydroxide, silica colloldale, starch, preservatives.
It will now be given without limitation, a example of implementation of the invention.
EXAMPLE: Coated tablets Coated tablets were prepared meeting the formula:
- phosphate of ~ - ~ 2-fbis (l-methylethyl) amino ~ ethyl ~ -~ -phenyl 2-pyridine acetamide (phosphate of disopyramide) ....................................... 322.5 mg ~ 0 - glyceryl monostearate ............................ 90.0 mg - Granulated sugar..................................... . 30.0 mg - polyvinyl pyrrolidone ................................. 5.0 mg l ~ S ~ 6 ~ 67 - magnesium stearate ................................ 12.5 mg - coating (hydroxypropyl methyl cellulose, glucose, propylene glycol) ............................ 10.0 mg The phosphate of ~ - ~ 2- ~ bis is mixed homogeneously (l-methylethyl) amino ~ ethyl J- ~ -phenyl 2-pyridine acetamide, the glyceryl monostearate and sugar, melts the mixture around 65C, calibrate the granules obtained on a sieve, wets said granules with an aqueous solution of polyvinyl pyrrolidone, dry, calibrate again, add the magnesium stearate then passes on a compression machine.
The coating is carried out by spraying a solution aqueous of a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose, glucose and propylene glycol and simultaneous drying.
Clinical study of late activity Plasma-disopyramide ticks, as a function of time, after administration oral administration of 2 capsules of 100 mg disopyramide and 1 tablet of disopyramide phosphate of the example, cor-corresponding to 250 mg of basic disopyramide.
The study involved 6 elderly male subjects from 21 to 24 years old, in cross administration.
Plasma samples (10 ml each time) were performed at time 0 (just before administration) -0.5-1-1, -5-2-3-4-5-6-8-12-15-24-30-36-48 hours after administration nistration. The dosage of the product is carried out by chromatography.
high pressure liquid phie, after extraction of the plasma at using ethyl acetate.
In order to be able to compare concentrations directly obtained after administration since different doses of disopyramide are contained in the capsules and in the tablets, the concentrations were expressed as percentage of the administered dose per liter of plasma.
~ 5 ~ 6 ~
The results obtained are as follows:
a) Maximum concentration hours:
Maximum plasma concentration is reached 2.58 hours for the capsule form and 4.50 hours for the form compri ~ lé.
b) Amount of active ingredient reaching general circulation:
We calculate the area between the curve shown sensing the plasma concentration of the product tested based on tion of time and the x-axis. We get results substantially identical.
Capsules: 13.6% of dose 1 1. h Tablets: 13.2% of dose 1 1. h 1 represents the plasma volume in liters.
h represents time in hours.
c) Latency time before the start of the action:
0.34 h capsules Tablets: 0.29 h Conclusions:
___________ We can thus observe a significant delay of resorption of the product in the compressed form compared to the capsule form, since the maximum concentration peak is later in tablet form.
By the way, the same total amount of principle ac tif reaches general circulation in compressed forms and capsule. Finally, the active ingredient appears in the plasma at identical times.
In the case of tablets, we are therefore dealing with long-acting drugs.