FR2467596A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TIARAMIDE OR ITS SALT AND A LONG-SHAPING DISSOLUTION AGENT - Google Patents
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Abstract
Une composition pharmaceutique de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à longue durée d'action, comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent réglant la dissolution, la composition pouvant être recouverte, de manière facultative, par une composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable; l'agent réglant la dissolution peut être constitué par un mélange d'une substance légèrement soluble dans l'eau et d'une substance soluble dans l'eau, en particulier par un mélange d'éthylcellulose et de polyéthylèneglycol.A long-acting pharmaceutical composition of Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt comprises Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt, as an active ingredient, and a dissolution control agent, which composition may be coated, of optionally, with an easily soluble composition of Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt; the agent regulating the dissolution can be constituted by a mixture of a substance slightly soluble in water and of a substance soluble in water, in particular by a mixture of ethyl cellulose and polyethylene glycol.
Description
1. La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique de1. The present invention relates to a pharmaceutical composition of
Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement Tiaramide or its pharmaceutically salt
acceptable, à longue durée d'action. acceptable, long acting.
Plus particulièrement, la présente invention se rap- More particularly, the present invention relates to
porte à une composition pharmaceutique à longue durée d'ac- leads to a long-acting pharmaceutical composition
tion, qui comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutique- tion, which includes Tiaramide or its pharmaceutical salt-
ment acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent acceptable, as an active ingredient, and an agent
réglant la dissolution, cette composition pouvant être recou- regulating the dissolution, this composition can be coated
verte, de manière facultative, avec une composition facile- green, optionally, with easy composition-
ment soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement soluble of Tiaramide or its pharmaceutically salt
acceptable.acceptable.
La Tiaramide, c'est-à-dire la 3-[4-(2-hydroxyéthyl-1- Tiaramide, i.e. 3- [4- (2-hydroxyethyl-1-
pipérazinyl)carbonylméthyl]-5-chloro-2-benzothiazolinone ou son sel pharmaceutiquement acceptable, tel qu'utilisé en tant piperazinyl) carbonylmethyl] -5-chloro-2-benzothiazolinone or its pharmaceutically acceptable salt, as used as
qu'ingrédient actif dans la présente invention, est très con- that active ingredient in the present invention, is very con-
nu comme excellent produit pharmaceutique analgésique, anti- naked as an excellent analgesic, anti-pharmaceutical
allergique et anti-inflammatoire, et, parmi ces produits, le chlorhydrate de Tiaramide est mis sur le marché sous la allergic and anti-inflammatory, and among these products, Tiaramide hydrochloride is marketed as
forme de tablettes pour l'utilisation par administration ora- tablet form for use by oral administration
le.the.
En ce qui concerne la Tiaramide ou son sel pharma- With regard to Tiaramide or its pharmaceutical salt-
ceutiquement acceptable, on comprend que ce produit pharma- ceutically acceptable, we understand that this pharmaceutical product
ceutique est très rapidement absorbé dans l'organisme; par this is very quickly absorbed into the body; by
exemple, sa concentration dans le sérum chez les êtres hu- example, its concentration in serum in human beings
2. mains s'élève jusqu'au maximum à peu près en une heure après 2. hands rises to the maximum in about an hour after
son administration orale.oral administration.
Cependant, la Tiaramide ou son sel pharmaceutique- However, Tiaramide or its pharmaceutical salt-
ment acceptable est excrété si rapidement que plus de 90 % de la Tiaramide sont excrétés dans l'urine à peu près en 20 heu- acceptable is excreted so quickly that more than 90% of Tiaramide is excreted in the urine approximately in 20 hours
res après son administration et, en conséquence, sa concentra- res after its administration and, consequently, its concentration
tion dans le sérum diminue rapidement dans un temps bref tion in the serum decreases rapidly in a short time
après son administration.after his administration.
Par suite du comportement de la Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, comme expliqué ci-dessus, Due to the behavior of Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt, as explained above,
il est nécessaire que les malades prennent le produit pharmaceu- patients need to take the drug
tique de nombreuses fois par jour pour une thérapie efficace. tick many times a day for effective therapy.
Après des études importantes de diverses composi- After important studies of various composi-
tions pharmaceutiques, le problème tel qu'indiqué ci-dessus a pharmaceutical problems, the problem as indicated above has
été résolu en se basant sur la nouvelle découverte, selon la- been resolved based on the new discovery, according to-
quelle la demanderesse a trouvé une composition de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à longue durée which the applicant has found a composition of Tiaramide or of its pharmaceutically acceptable salt, for a long duration
d'action, qui comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceu- of action, which includes Tiaramide or its pharmaceu-
tiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent tically acceptable, as an active ingredient, and an agent
réglant la dissolution, cette composition pouvant être recou- regulating the dissolution, this composition can be coated
verte, de manière facultative, avec une composition facilement green, optionally, with easy composition
soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement accepta- soluble in Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt
ble pour une thérapie efficace.ble for effective therapy.
En effet, selon la présente invention, une thérapie efficace peut être obtenue par une moindre dose de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, et par un nombre moindre de fois que l'on administre la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, puisque la concentration de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans le Indeed, according to the present invention, an effective therapy can be obtained by a lower dose of Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt, and by a lesser number of times that Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt is administered, since the concentration Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt in the
sérum peut être maintenue pendant un temps long par adminis- serum can be maintained for a long time by adminis-
tration de la composition de la présente invention à des êtres humains. Un sel convenable pharmaceutiquement acceptable de tration of the composition of the present invention to humans. A suitable pharmaceutically acceptable salt of
Tiaramide, à utiliser dans la présente invention, peut compren- Tiaramide, for use in the present invention, may include
dre le chlorhydrate et n'importe quel autre sel d'addition avec from the hydrochloride and any other addition salt with
les acides, pharmaceutiquement acceptable. acids, pharmaceutically acceptable.
Un "agent réglant la dissolution" convenable peut 2Lb6?596 3. comprendre un mélange d'une substance légèrement soluble dans l'eau (par exemple une alkyl(en C1 à C6)cellulose, telle que l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, une paraffine, etc.) et d'une substance soluble dans l'eau (par exemple du polyéthylèneglycol, de l'alcool polyvinylique, de la polyvi- A suitable "dissolving agent" may 2Lb6? 596 3. comprise a mixture of a slightly water-soluble substance (eg, a C1-C6 alkyl cellulose) such as ethylcellulose, acetate cellulose, paraffin, etc.) and a water-soluble substance (e.g. polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl
nylpyrrolidone, un composé d'hydroxyalkyl(en C1 à C6)cellulo- nylpyrrolidone, a hydroxyalkyl (C1 to C6) cellulose compound
se tel que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxypropyl- such as hydroxypropyl methylcellulose or hydroxypropyl-
cellulose, etc.) et analogues.cellulose, etc.) and the like.
La "composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable" convenable, qui est une partie facultative de la présente invention, peut être une The suitable "readily soluble composition of tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt" which is an optional part of the present invention may be a
composition classique utilisée pour l'administration orale or- conventional composition used for oral administration or-
dinaire, telle que de la poudre, des granulés, des tablettes ou analogues. Egalement, dans le cas o cette composition est dinary, such as powder, granules, tablets or the like. Also, in the case where this composition is
utilisée dans des tablettes, la formulation de cette composi- used in tablets, the formulation of this compound
tion peut être la même que celle de la tablette de chlorhydra- tion can be the same as that of the hydrochloride tablet
te de Tiaramide mise sur le marché. te of Tiaramide placed on the market.
Selon la présente invention, dans le cas o une composition pharmaceutique à longue durée d'action comprend de la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent réglant la dissolution, la composition peut être utilisée sous une forme pharmaceutique According to the present invention, in the case where a long-acting pharmaceutical composition comprises Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt, as active ingredient, and a dissolution-regulating agent, the composition can be used in a form pharmaceutical
classique, de préférence dans des tablettes. classic, preferably in tablets.
Dans le cas o une composition pharmaceutique à In the case where a pharmaceutical composition containing
longue durée d'action de la présente invention comprend la com- long acting the present invention includes the com-
position renfermant de la Tiaramide ou son sel pharmaceutique- position containing Tiaramide or its pharmaceutical salt-
ment acceptable, en tant qu'ingrédient actif, et un agent ré- acceptable, as an active ingredient, and an agent
glant la dissolution et la composition facilement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, cette reducing the dissolution and the easily soluble composition of tiaramide or of its pharmaceutically acceptable salt, this
composition peut être également utilisée sous une forme phar- composition can also be used in a phar form
maceutique classique, de préférence dans des tablettes revê- classical maceutics, preferably in coated tablets
tues sèches, o l'extérieur de la composition comprenant la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement.acceptable et l'agent dry kills, o the exterior of the composition comprising Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt and the agent
réglant la dissolution est recouvert par la composition faci- regulating the dissolution is covered by the faci-
lement soluble de Tiaramide ou de son sel pharmaceutiquement Tiaramide or its pharmaceutically soluble salt
acceptable.acceptable.
La quantité de "l'agent réglant la dissolution" peut 4. être convenablement choisie selon le genre d'agent réglant la dissolution. Par exemple, dans le cas o l'agent réglant la The amount of "dissolution regulator" can be 4. appropriately selected depending on the type of dissolution regulator. For example, in the case where the agent regulating the
dissolution est un mélange d'éthylcellulose et de polyéthylè- dissolution is a mixture of ethylcellulose and polyethylene
neglycol, la quantité préférable "d'éthylcellulose" par rap- neglycol, the preferable amount of "ethylcellulose" compared to
port à "la quantité totale de la composition comprenant la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement acceptable et l'agent réglant la dissolution", est 1 à 40 % en poids (de préférence encore 2 à 30 % en poids, et, de manière très préférable, 5 port to "the total amount of the composition comprising Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt and the agent regulating the dissolution", is 1 to 40% by weight (preferably still 2 to 30% by weight, and, very preferably , 5
à 20 % en poids), et la quantité préférable de "polyéthylène- at 20% by weight), and the preferable amount of "polyethylene-
glycol" par rapport à "la quantité totale de la composition glycol "relative to" the total amount of the composition
comprenant la Tiaramide ou son sel pharmaceutiquement accepta- including Tiaramide or its pharmaceutically acceptable salt
ble et l'agent réglant la dissolution" est 1 à 30 % en poids ble and the dissolution regulating agent "is 1 to 30% by weight
(de préférence encore 2 à 25 % en poids). (preferably still 2 to 25% by weight).
La quantité de Tiaramide ou de son sel pharmaceuti- The amount of Tiaramide or its pharmaceutical salt
quement acceptable à contenir dans la composition de la pré- only acceptable to contain in the composition of the pre-
sente invention peut être convenablement choisie. Par exemple, dans le cas o le chlorhydrate de Tiaramide est utilisé en sente invention can be suitably chosen. For example, in the case where Tiaramide hydrochloride is used in
tant qu'ingrédient actif dans la présente invention, la quan- as an active ingredient in the present invention, the amount
tité préférable de "chlorhydrate de Tiaramide" par rapport à preferable amount of "Tiaramide hydrochloride" compared to
"la quantité totale de la composition comprenant le chlorhy- "the total amount of the composition comprising chlorhy-
drate de Tiaramide et l'agent réglant la dissolution" est 40 à 70 % en poids (de préférence encore 50 à 60 % en poids), et Tiaramide drate and the dissolution regulating agent "is 40 to 70% by weight (more preferably 50 to 60% by weight), and
la quantité préférable de "chlorhydrate de Tiaramide" par rap- the preferable amount of "Tiaramide hydrochloride" compared to
port à "la quantité totale de la composition facilement solu- port to "the total amount of the composition easily solu-
ble de chlorhydrate de Tiaramide" est 10 à 30 % en poids ble of Tiaramide hydrochloride "is 10 to 30% by weight
(de préférence encore 10.à 20 % en poids). (preferably still 10. to 20% by weight).
Dans le cas o la composition pharmaceutique à longue In the case where the long-term pharmaceutical composition
durée d'action de la présente invention comprend la composi- duration of action of the present invention includes the composition
tion renfermant du chlorhydrate de Tiaramide et l'agent ré- tion containing Tiaramide hydrochloride and the agent
glant la dissolution et la composition facilement soluble de chlorhydratede Tiaramide, le rapport préférable entre "le slipping dissolution and easily soluble composition of Tiaramide hydrochloride, the preferable ratio between "the
chlorhydrate de Tiaramide contenu dans la composition compre- Tiaramide hydrochloride contained in the composition comprises
nant le chlorhydrate de Tiaramide et l'agent réglant la disso- ning Tiaramide hydrochloride and the agent regulating the disso-
lution" et "le chlorhydrate de Tiaramide contenu dans la com- lution "and" the Tiaramide hydrochloride contained in the
position facilement soluble de chlorhydrate de Tiaramide" est readily soluble position of Tiaramide hydrochloride "is
1: 2 à 2: 1.1: 2 to 2: 1.
La composition pharmaceutique à longue durée d'ac- The long-acting pharmaceutical composition
2L57?5962L57? 596
5.5.
tionde la présente invention peut être préparée d'une maniè- tion of the present invention can be prepared in a
re classique. La composition pharmaceutique de la présente invention peut contenir divers additifs organiques ou minéraux, quisont classiquement utilisés dans des buts de préparation pharmaceutique, tels qu'un excipient (par exemple du lactose, de l'amidon, du saccharose, etc.), un liant (par exemple de re classic. The pharmaceutical composition of the present invention can contain various organic or mineral additives, which are conventionally used for pharmaceutical preparation purposes, such as an excipient (for example lactose, starch, sucrose, etc.), a binder (for example from
l'amidon, de l'hydroxypropylcellulose, de la polyvinylpyrro- starch, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrro-
lidone, de la gélatine, etc.), un agent de désintégration (par exemple de la cellulose microcristalline, de l'amidon, lidone, gelatin, etc.), a disintegrating agent (e.g. microcrystalline cellulose, starch,
de la carboxyméthylcellulose, etc.), un lubrifiant (par exem- carboxymethylcellulose, etc.), a lubricant (e.g.
ple du talc, du stéarate de magnésium, etc.) ou analogues. full of talc, magnesium stearate, etc.) or the like.
Les résultats expérimentaux comparatifs suivants sont donnés pour illustrer la supériorité de la composition pharmaceutique de la présente invention, par comparaison The following comparative experimental results are given to illustrate the superiority of the pharmaceutical composition of the present invention, by comparison
avec la tablette de chlorhydrate de Tiaramide mise sur le mar- with the Tiaramide hydrochloride tablet placed on the market
ché. Expérience (1) Test de dissolution Chaque vitesse de dissolution des tablettes obtenues dans les exemples de la présente invention et de la tablette mise sur le marché (110 mg de chlorhydrate de Tiaramide sont dear. Experiment (1) Dissolution test Each speed of dissolution of the tablets obtained in the examples of the present invention and of the tablet placed on the market (110 mg of Tiaramide hydrochloride are
contenus) a été déterminée selon le procédé du panier tour- contents) was determined according to the basket basket process
nant (procédé I de la pharmacopée américaine XIX) à une vites- nant (process I of the American Pharmacopoeia XIX) at a speed
se de 100 tours par minute avec (a) du suc gastrique simulé (Solution n0 1 du Test de Désintégration de la pharmacopée japonaise IX) (ci-après désigné sous le nom de "Procédé A") at 100 revolutions per minute with (a) simulated gastric juice (Solution No. 1 of the Disintegration Test of the Japanese Pharmacopoeia IX) (hereinafter referred to as "Method A")
ou (b) du suc intestinal simulé (Solution no 2 du Test de Dé- or (b) simulated intestinal juice (Solution 2 of the Test of
sintégration de la pharmacopée japonaise IX) (ci-après désigné sous le nom de "Procédé B") ou (c) d'abord avec le "Procédé integration of Japanese pharmacopoeia IX) (hereinafter referred to as "Method B") or (c) first with "Process
A" pendant 1 heure et puis avec le "Procédé B" en continu (ci- A "for 1 hour and then with" Method B "continuously (above
après désigné sous le nom de "Procédé C"). after designated as "Method C").
Les résultats sont présentés dans le tableau I sui- The results are presented in Table I below.
vant: 6.before: 6.
TABLEAU ITABLE I
Vitesse de dissolution (%) Tablette Procé- Temps (heure) dé 1/3 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 Tablette mise sur Dissolution speed (%) Tablet Process- Time (hour) from 1/3 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 Tablet placed on
le marché A 92 100 - - - - - - - -the market A 92 100 - - - - - - - -
Exemple 1 A - - 25 40 48 55 63 68 73 79 Exemple 2 (A) B - - 28 46 60 73 81 88 93 99 Exemple 2 (B) B - - 27 42 53 63 73 78 88 93 Exemple 2 (C) B - 23 33 42 51 56 63 67 72 Exemple 3 (90 % de Example 1 A - - 25 40 48 55 63 68 73 79 Example 2 (A) B - - 28 46 60 73 81 88 93 99 Example 2 (B) B - - 27 42 53 63 73 78 88 93 Example 2 (C) B - 23 33 42 51 56 63 67 72 Example 3 (90% of
C2H5OH) B - - 29 46 59 69 74 79 83 85 C2H5OH) B - - 29 46 59 69 74 79 83 85
Exemple 3 (85 % deExample 3 (85% of
C2H5OH) B - - 29 52 66 70 77 81 83 86 C2H5OH) B - - 29 52 66 70 77 81 83 86
Exemple 3 (80 % deExample 3 (80% of
C2H5OH) B - - 41 64 78 87 94 97 98 - C2H5OH) B - - 41 64 78 87 94 97 98 -
Exemple 4 C - 13 27 51 65 75 83 89 - - Example 4 C - 13 27 51 65 75 83 89 - -
Exemple 5 (300 mg) A - - 35 49 59 66 73 77 - - Example 5 (300 mg) A - - 35 49 59 66 73 77 - -
Exemple 5 (400 mg) A - - 33 45 54 62 67 72 - - Example 5 (400 mg) A - - 33 45 54 62 67 72 - -
Exemple 6 A - - 35 47 57 63 69 73 77 - Example 6 A - - 35 47 57 63 69 73 77 -
Exemple 7 C - 36 39 56 68 76 82 86 90 93 (2) Test de biodisponibilité chez les chiens Une tablette pesant 300 mg (165 mg de chlorhydrate de Tiaramide sont contenus) obtenue dans l'exemple 5 de la présente invention et deux tablettes mises sur le marché (la quantité totale de chlorhydrate de Tiaramide est 165 mg) ont été respectivement administrées, en tant que dose par voie Example 7 C - 36 39 56 68 76 82 86 90 93 (2) Bioavailability test in dogs A tablet weighing 300 mg (165 mg of Tiaramide hydrochloride are contained) obtained in Example 5 of the present invention and two tablets placed on the market (the total amount of Tiaramide hydrochloride is 165 mg) have been administered, respectively, as a dose per
orale, à 6 chiens bigles, et puis la concentration de Tiarami- oral, to 6 bigles dogs, and then the concentration of Tiarami-
de dans le sérum a été déterminée par chromatographie en of in serum was determined by chromatography in
phase gazeuse-liquide.gas-liquid phase.
Les résultats ont été présentés dans le tableau II suivant. 7. The results are presented in the following Table II. 7.
TABLEAU IITABLE II
(3) Test de biodisponibilité chez les êtres humains Une tablette (220 mg de chlorhydrate de Tiaramide (3) Bioavailability test in humans One tablet (220 mg of Tiaramide hydrochloride
sont contenus) obtenue dans l'exemple 6 de la présente inven- are contained) obtained in Example 6 of this invention
tion a été administrée, en tant que dose par voie orale, à tion was administered as an oral dose to
12 volontaires mâles et les deux tablettes mises sur le mar- 12 male volunteers and the two tablets placed on the market
ché (une tablette contient 110 mg de chlorhydrate de Tiaramide) ont été respectivement administrées en tant que dose par voie orale, deux fois à 12 volontaires mâles, par intervalle de 6 heures. Après la première administration, la concentration de Tiaramide dans le sérum a été déterminée par chromatographie che (one tablet contains 110 mg of Tiaramide hydrochloride) were administered as an oral dose, respectively, twice to 12 male volunteers, at 6-hour intervals. After the first administration, the concentration of Tiaramide in the serum was determined by chromatography
en phase gazeuse-liquide, et la surface sous la courbe concen- in the gas-liquid phase, and the area under the concentric curve
tration dans le sérum-temps pour la Tiaramide a été calculée. Tration in serum-time for Tiaramide was calculated.
Les résultats ont été présentés dans les tableaux III et IV suivants et sur la figure unique qui représente les The results have been presented in Tables III and IV below and in the single figure which represents the
concentrations moyennes de Tiaramide dans le sérum après l'ad- average serum Tiaramide concentrations after ad-
ministration d'une seule dose orale avec la tablette obtenue administration of a single oral dose with the tablet obtained
dans l'exemple 6 de la présente invention et après l'adminis- in Example 6 of the present invention and after administration
tration de deux doses orales (intervalle: 6 heures) avec la tablette mise sur le marché, ces tablettes étant administrées à 12 volontaires; la courbe avec des ronds noirs se rapporte à la tablette obtenue dans l'exemple 6 et la courbe avec tration of two oral doses (interval: 6 hours) with the tablet placed on the market, these tablets being administered to 12 volunteers; the curve with black circles relates to the tablet obtained in Example 6 and the curve with
des ronds blancs se rapporte à la tablette mise sur le marché. white circles refers to the tablet placed on the market.
|Concentration moyenne (wg/ml) de Tiaramide dans le sérum Tablette Temps (heure) 2 | Average concentration (wg / ml) of Tiaramide in the serum Tablet Time (hour) 2
___ ____ ____ _ _0,51 2 4 6 8 10 12 24 ___ ____ ____ _ _0.51 2 4 6 8 10 12 24
Tablette mise sur le marché 0,6 3,2 4,1 1,3 0,7 0,6 0,6 - 0,2 Tablette (300 mg) de l'exemple 5 - 2,2 2,4 2,0 1,6 1,0 0,7 0,6 0,3 8. Tablet placed on the market 0.6 3.2 4.1 1.3 0.7 0.6 0.6 - 0.2 Tablet (300 mg) from Example 5 - 2.2 2.4 2.0 1.6 1.0 0.7 0.6 0.3 8.
TABLEAU III -TABLE III -
(Concentration de Tiaramide dans le sérum) Concentration moyenne (og/ml) de Tiaramide Tablette dans le sérum Tablette1 Temps (heure) (Concentration of Tiaramide in the serum) Average concentration (og / ml) of Tiaramide Tablet in the serum Tablet 1 Time (hour)
1 2 4 6 7 8 10 12 241 2 4 6 7 8 10 12 24
Tablette miseTablet put
sur le marché 0,46 0,33 0,09 0,03 0,37 0,35 0,12 0,03 0,01 on the market 0.46 0.33 0.09 0.03 0.37 0.35 0.12 0.03 0.01
Tablette deTablet
l'exemple 6 0,26 0,29 0,24 0,14 - 0,13 0,10 0,08 0,02 Example 6 0.26 0.29 0.24 0.14 - 0.13 0.10 0.08 0.02
TABLEAU IVTABLE IV
(Surface sous la courbe de concentration dans le sérum-temps pour la Tiaramide) Tablette mise sur le marché: 2,58ug.mll.heure (moyenne) (Area under the concentration curve in the serum-time for Tiaramide) Tablet placed on the market: 2.58ug.mll.hour (average)
--
Tablette de l'exemple 6: 2,59pg.ml l.heure (moyenne) Selon les résultats expérimentaux indiqués ci-dessus, on peut dire que la composition pharmaceutique à longue durée d'action de la présente invention est très supérieure à la tablette mise sur le marché, en ce qui concerne la thérapie Tablet of Example 6: 2.59pg.ml l.hour (average) According to the experimental results indicated above, it can be said that the long-acting pharmaceutical composition of the present invention is much superior to the tablet placing on the market with regard to therapy
efficace des malades.effective of the sick.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer The following examples are given to illustrate
la présente invention, sans aucune limitation. the present invention without any limitation.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Chacun des produits constitués par le chlorhydrate Each of the products constituted by the hydrochloride
de Tiaramide (55 parties en poids), l'éthylcellulose (15 par- Tiaramide (55 parts by weight), ethylcellulose (15 parts
ties en poids) et le lactose (22 parties en poids) est passé à travers un tamis à ouverture de mailles de 1,19 mm (16 mesh) parts by weight) and the lactose (22 parts by weight) is passed through a sieve with a mesh opening of 1.19 mm (16 mesh)
et ces produits sont mélangés pendant 10 minutes, et puis pé- and these products are mixed for 10 minutes, and then pe-
tris avec une solution du produit dit macrogol 6000 (polyéthy- sorted with a solution of the product called macrogol 6000 (polyethy-
lèneglycol) (7 parties en poids) dans une solution aqueuse leneglycol) (7 parts by weight) in an aqueous solution
d'éthanol à 90 - 99 % (en volume/volume). Le mélange résul- 90 - 99% ethanol (v / v). The resulting mixture
tant a été séché pendant 10 heures avec un séchoir sous forme de chambre à 40 C,granulé pour avoir une dimension de 800 à 50 u et puis mélangé avec du stearate de magnésium (1 partie en poids). Le mélange résultant a été granulé pour former des both were dried for 10 hours with a dryer in the form of a chamber at 40 ° C., granulated to have a size of 800 to 50 μ and then mixed with magnesium stearate (1 part by weight). The resulting mixture was granulated to form
tablettes et puis comprimé en tablettes pesant 200 mg. Les ta- tablets and then compressed into tablets weighing 200 mg. The ta-
9. blettes ainsi obtenues, lorsqu'on le désire, peuvent être revêtues avec un revêtement de sucre ou un revêtement sous 9. Swiss chard thus obtained, if desired, can be coated with a sugar coating or a coating under
forme de film d'une manière classique. film form in a conventional manner.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Les parties suivantes en poids d'éthylcellulose et de lactose ont été utilisées à la place de celles indiquées The following parts by weight of ethylcellulose and lactose were used in place of those indicated
dans l'exemple 1.in example 1.
(A) (B) (C)(A) (B) (C)
Ethylcellulose 5 8 22 Lactose 32 29 15 Ethylcellulose 5 8 22 Lactose 32 29 15
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Une solution aqueuse d'éthanol à 80 % (en volume/ 80% aqueous ethanol solution (by volume /
volume) ou à 85 % (en volume/volume) a été utilisée à la pla- volume) or 85% (volume / volume) was used instead
ce de la solution aqueuse d'éthanol à 90 - 99 % (en volume/ ce of 90 - 99% aqueous ethanol solution (by volume /
volume) dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2. volume) in Example 1 or in Example 2.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Chaque tablette obtenue dans l'exemple 1 a été revé- Each tablet obtained in Example 1 was re-examined
tue avec un liquide de revêtement constitué de phtalate d'hy- kills with a coating liquid consisting of hyphen phthalate
droxypropylméthylcellulose (7,4 parties en poids), de triacé- droxypropylmethylcellulose (7.4 parts by weight), triac-
tine (0,4 partie en poids), d'alcool isopropylique (46,1 par- tine (0.4 parts by weight), isopropyl alcohol (46.1 per-
ties en poids) et de dichlorométhane (46,1 parties en poids) jusqu'à ce que le poids de la partie solide de revêtement de parts by weight) and dichloromethane (46.1 parts by weight) until the weight of the solid part of coating
la tablette devienne 4,0 mg.the tablet becomes 4.0 mg.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Des tablettes pesant 400 mg ou 300 mg ont été obte- Tablets weighing 400 mg or 300 mg have been obtained
nues en traitant du chlorhydrate de Tiaramide (55 parties en naked while treating Tiaramide hydrochloride (55 parts in
poids), de l'éthylcellulose (17,5 parties en poids), du lacto- by weight), ethylcellulose (17.5 parts by weight), lacto-
se (20 parties en poids), du produit dit macrogol 6000 (po- se (20 parts by weight), of the product called macrogol 6000 (po-
lyéthylèneglycol) (6,5 parties en poids) et du stéarate de ma- lyethylene glycol) (6.5 parts by weight) and ma stearate
gnésium (1 partie en poids) d'une manière semblable à celle gnesium (1 part by weight) in a similar manner to that
de l'exemple 1.from example 1.
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Chaque tablette pesant 400 mg,obtenue dans l'exem- Each tablet weighing 400 mg, obtained in the example
ple 5, a été revêtue avec un liquide de revêtement constitué d'hydroxypropylméthylcellulose jusqu'à ce que le poids de la ple 5, was coated with a coating liquid consisting of hydroxypropyl methylcellulose until the weight of the
246?596246? 596
10.10.
partie solide du revêtement de la tablette devienne 12 mg. solid part of the tablet coating becomes 12 mg.
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
(1) Du chlorhydrate de Tiaramide (14,3 parties en poids), du lactose (67 parties en poids) et de l'amidon de mals (17 parties en poids) ont été mélangés et puis pétris avec une solution du produit dit metolose (l partie en poids) dans de l'eau distillée. Ensuite,le mélange résultant a été (1) Tiaramide hydrochloride (14.3 parts by weight), lactose (67 parts by weight) and corn starch (17 parts by weight) were mixed and then kneaded with a solution of the product known as metolose (1 part by weight) in distilled water. Then the resulting mixture was
séché et granulé pour donner une composition facilement solu- dried and granulated to give an easily soluble composition
ble de chlorhydrate de Tiaramide.wheat of Tiaramide hydrochloride.
(2) L'extérieur de chaque tablette obtenue dans l'exemple 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 a été recouvert par la composition facilement soluble obtenue en (1)- ci-dessus, et puis comprimé pour fournir une tablette revêtue sèche pesant (2) The exterior of each tablet obtained in Example 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 was covered with the easily soluble composition obtained in (1) - above, and then compressed to provide a tablet coated dry weighing
550 mg. La tablette revêtue sèche a été revêtue avec un liqui- 550 mg. The dry coated tablet was coated with a liquid
de de revêtement se composant de diéthylaminoacétate de polyvi- coating consisting of polyvinyl diethylaminoacetate
nylacétal (7 parties en poids) et d'éthanol (93 parties en nylacetal (7 parts by weight) and ethanol (93 parts by
poids) jusqu'à ce que le poids de la partie solide de revête- weight) until the weight of the solid coating
ment devienne 10 mg.ment becomes 10 mg.
La présente invention n'est pas limitée aux exem- The present invention is not limited to the examples
ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui ples of realization which have just been described, it is on the contrary susceptible of variants and modifications which
apparattront à l'homme de l'art.will appear to those skilled in the art.
L467596L467596
11.11.
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