CH630258A5 - Dragee und verfahren zu seiner herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Dragee und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

«Dragee» im Sinne der Erfindung ist jede feste galenische Dosis oder Darreichungsform, die mit einem Zuckerüberzug versehen ist. Das Innere des Dragees, die eigentliche galenische Formulierung, ist im folgenden kurz als «Kern» bezeichnet.

Der Kern eines Dragees ist gebräuchlicherweise zunächst von einem Grundüberzug umgeben, auf dem seinerseits eine glättende Mittelschicht Hegt, die ihrerseits mit einer gebräuchlicherweise gefärbten Deckschicht überzogen ist. Die Zerfalldauer solcher Zuckerdragees, die gebräuchlicherweise Gelatine als Bindemittel enthalten, nimmt bekannterweise mit der Zerfallzeit zu. Diese Verlangsamung der Zerfallge-schwindigkeit ist auf ein Aushärten der im Zuckerüberzug enthaltenen Gelatine zurückzuführen. Die Verlangsamung der Zerfaligeschwindigkeit prägt sich besonders stark in neutralen Medien, beispielsweise in Wasser als Prüfflüssigkeit aus. Diese Verlangsamung der Zerfaligeschwindigkeit ist in sauren Medien, beispielsweise in solchen Lösungen weniger stark ausgeprägt, die als Magensaft-Simulationsflüssigkeiten eingesetzt werden.

Diese Erscheinung wiederum wird auf das gebräuchlicherweise in den Zuckerdrageeüberzügen ebenfalls vorhandene Calciumcarbonat zurückgeführt, das sich in sauren Medien schneller als in neutralen Medien löst und in sauren Medien den Zerfall des Zuckerüberzugs mechanisch beschleunigt. In neutralen Medien kann sich dieser Effekt, der die Zerfallverlangsamung durch die Gelatine kompensiert, nicht auswirken.

Dieser Kompensationseffekt fallt jedoch auch bei jenen Patienten aus, die an einer Magensäureunterproduktion leiden. Zumindest ist dieser kompensierende zerfallbeschleunigende Effekt bei solchen Patienten stark vermindert.

Da diese Effekte bekannt sind, hat es nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt, den Zerfall von Zuckerdragees in Wasser oder in neutralen Medien zu verbessern. Es ist bekannt, zu diesem Zweck dem Puderzucker, der zur Herstellung des Grundüberzuges eines Dragees eingesetzt wird, das Natriumsalz einer carboxymethylierten Stärke, ein Metallsalz einer Carboxymethylcellulose und/oder Cyamopsis tetragonoloba-Gummi zuzusetzen (JA-OS 49-31 816). Die durch solche Zusätze erhaltenen Ergebnisse können jedoch nicht als zufriedenstellend bezeichnet werden.

Angesichts dieses Standes der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die Zerfallseigenschaften von Dragees zu verbessern, und zwar insbesondere die Zerfallseigenschaften in Wasser auch nach längerer Lagerung der Dragees, wobei es keine Rolle spielen soll, welche Formen diese Dragees im einzelnen haben, ob sie als Tabletten, Pillen, kapseiförmig, tropfenförmig oder in beliebiger anderer Weise ausgestaltet sind.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Dragee der eingangs genannten Art vorgeschlagen, das erfindungsgemäss die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 genannten Merkmale aufweist. Weiterhin schlägt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Dragees vor, das die im Anspruch 8 genannten Merkmale aufweist.

Die Erfindung schafft also ein Dragee, bei dem zumindest die direkt mit dem Kern in Berührung stehende Zuckerüberzugsschicht Hydroxypropylcellulose enthält.

Zur Herstellung des Dragees wird den Zusammensetzungen, mit denen der Grundüberzug und gegebenenfalls auch die glättende Zwischenschicht hergestellt werden eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose zugesetzt. Unter einer niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose (im folgenden kurz LHPC) wird dabei im Rahmen der Erfindung eine Cellulose verstanden, die einen relativ geringen Gehalt an Hydroxypropoxygruppen enthält. Die erfindungsgemäss den Gemischen zur Herstellung der Grundschicht und gegebenenfalls auch der Glättungsschicht des Dragees zugesetzte LHPC enthält 4-16 Gew.-%, vorzugsweise 7-13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen. Die Korngrössenverteilung dieser zugesetzten LHPC ist dabei so gewählt, dass in der Regel

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mehr als 95% der Teilchen eine Korngrösse von kleiner als 147 um haben.

Die Dragees der Erfindung zeigen eine verbesserte Zerfallcharakteristik in Wasser, und zwar selbst nach längerer Lagerung. Dabei weist der Überzug des Dragees der Erfindung aber gleichzeitig eine unverminderte mechanische Festigkeit auf, und zwar insbesondere gegen einen innernen, vom Kern des Dragees ausgeübten Überdruck. Solche Überdrücke treten in Dragees durchaus nicht selten durch eine Gasentwicklung auf, die beispielsweise durch partielle Zersetzungsreaktionen einer oder mehrerer Bestandteile des Kerns gebildet werden können.

Zur Herstellung des Dragees wird die 4-16 Gew.-%, vorzugsweise 7-13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthaltende LHPC im allgemeinen im Zuckersirup suspendiert, der zur Herstellung der Überzugsschichten dient. Diese konzentrierte Zuckerlösung wird durch Lösen eines Zuckers, beispielsweise von Sucrose, in Wasser hergestellt. Dieser Lösung wird gegebenenfalls Gelatine und/oder ein Gummi zugesetzt, beispielsweise gummicum arabicum oder Guargum-mi (Cyamopsis tetragonoloba). Der so hergestellte Beschich-tungssirup wird auf die Oberfläche des Kerns gegossen oder gesprüht. Insbesondere bei der Tablettenherstellung kann dieses Überziehen des Kerns mit dem Beschichtungssirup gleichzeitig mit dem Aufstäuben eines Pulvers erfolgen, das aus Talk, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Calcium-phosphat oder Puderzucker besteht. Auch dieses Aufstäubpulver kann mit einer bestimmten Menge LHPC versetzt sein. Alternativ kann der Grundüberzug des Dragees auf dem Kern auch aus einer Kombination eines keine LHPC enthaltenden Zuckersirups und einem LHPC enthaltenden Bestäubungspulvergemisch hergestellt sein. In dem auf das Aufbringen der Grundschicht folgenden Schritt des Aufbringens der glättenden Zwischenschicht kann erforderlichenfalls ebenfalls eine LHPC-Suspension verwendet werden.

Das Dragee der Erfindung kann gleicherweise aber auch ohne die zusätzliche Verwendung eines Bestäubungspulvers hergestellt werden, indem auf den Kern nur der die disper-gierte LHPC enthaltende Überzugssirup aufgebracht wird, und zwar durch Aufgiessen oder Aufsprühen. Statt des gleichzeitigen oder zusätzlichen Aufstäubens des Beschich-tungspulvers kann dieses Pulver alternativ aber auch dem Überzugssirup direkt zugesetzt und in diesem suspendiert werden.

Entscheidend bei all den vorstehend beschriebenen möglichen Verfahrensweisen ist erfindungsgemäss lediglich, dass die direkt mit der Oberfläche des Kerns in Berührung stehende Überzugsschicht des Dragees eine bestimmte Menge LHPC enthält.

Der LHPC-Zusatz zumindest zur Grundüberzugsschicht des Dragees verbessert die Zerfallcharakteristik des Dragees überraschenderweise besser als dies der Zusatz von carboxy-methylierter Stärke, Metallsalzen der Carboxymethyl-cellulose oder Guargummizusätze vermögen. Ein Vergleich der Zerfallzeit im sauren Medium zwischen einem mit einem bekannten Zusatz, insbesondere mit dem Natriumsalz einer carboxymethylierten Stärke versetzten Dragees und dem Dragee der Erfindung zeigt, dass beide Dragees praktisch die gleiche Zerfallcharakteristik, insbesondere Zerfalldauer, aufweisen. Gegenüber den bekannten Dragees weist das Dragee der Erfindung aber eine deutliche Verbesserung der Zerfallscharakteristik in neutralen Medien, speziell in Wasser, auf. Im Gegensatz zu den bekannten Dragees ist die Zerfallsdauer des Dragees der Erfindung in Wasser praktisch gleich der Zerfallsdauer des Dragees im nachgestellten Magensaft. Darüber hinaus weisen beispielsweise erfindungsgemäss dragierte Multivitaminkomplextabletten eine ausreichende mechanische Festigkeit auf, um dem Innendruck des Zerset630 258

zungsgases standzuhalten, das im Kern solcher dragierten Tabletten nach dem Dragieren gebildet wird. Diese Vorteile werden durch den Zusatz der LHPC zum Dragierüberzug erzielt, und zwar speziell durch den Zusatz der LHPC zur Grundüberzugsmasse oder zur Grundüberzugsmasse und zur glättenden Zwischenbeschichtung des Überzugs.

Die im Rahmen der Erfindung eingesetzte LHPC ist eine Hydroxypropylcellulose mit relativ niedrigem Substitutionsgrad. Die verwendete LHPC enthält 4 bis 16 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 13 Gew.-%, Hydroxypropoxygruppen. Diese LHPC wird dem Überzugssirup in einer Menge von 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der festen Bestandteile im Sirup, zugesetzt. Bei Zusatz geringerer Mengen LHPC wird keine ausreichende Verbesserung der Zerfallscharakteristik des Dragees erzielt. Bei Zusatz grösserer Mengen LHPC wird das Beschichtungsver-halten des Überzugssirups auf der Oberfläche des Kerns verschlechtert. Insbesondere tritt eine Verschlechterung der Ausbreitung der Überzugsmasse auf der Kernoberfläche auf, die zu weniger glatten und weniger gleichförmigen Überzugsschichten führt.

Den Bestäubungspulvern wird die LHPC vorzugsweise in einer Menge zugesetzt, die doppelt so gross wie die dem Überzugssirup zugesetzte Menge ist. Die dem Bestäubungspulver zugesetzte LHPC-Menge liegt jedoch unabhängig davon im Bereich von 2 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 20 Gew.-%. Bei geringeren Zusätzen wird die Zerfallscharakteristik des Dragees nicht ausreichend verbessert. Bei grösseren LHPC-Zusätzen treten Komplikationen beim Aufstäuben des Pulvers auf, die zu rauheren Oberflächen der Überzugsschichten führen.

Bei Verwendung einer LHPC mit einem Gehalt von weniger als 4 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen weisen die erhaltenen Dragees nicht die erforderliche Bindefestigkeit auf. Bei einem Gehalt von über 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen in der verwendeten LHPC werden aufgrund der zu guten Wasserlöslichkeit ebenfalls Dragees mit nichtzufriedenstellender Verfallscharakteristik erhalten.

Von ebenfalls beachtlichem Einfluss ist die Korngrössen-verteilung der verwendeten LHPC. Vorzugsweise wird eine LHPC verwendet, deren Teilchen zu mehr als 95% kleiner als 147 (im, insbesondere zu 95% kleiner als 74 Jim, sind.

In der direkt mit dem Kern des Dragees in Berührung stehenden Überzugsschicht beträgt die Endkonzentration der LHPC 0,5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Überzugsschicht. Diese Konzentration der LHPC in der Überzugsschicht wird durch eine entsprechende Formulierung der Konzentration der LHPC im Uberzugssirup und/oder aufzustäubenden Pulver eingestellt.

Prinzipiell kann die angestrebte Wirkung dadurch erhalten werden, dass die LHPC entweder dem Überzugssirup oder dem Aufstäubpulver, insbesondere beim Überzuckern von Tabletten, zugesetzt wird. Vorzugsweise werden jedoch sowohl der Überzugssirup als auch das aufzustäubende Pulver mit der zuzusetzenden Menge LHPC vermischt. Die auf diese Weise hergestellten Dragees oder dragierten Tabletten zeigen noch etwas bessere Zerfallcharakteristiken als die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Dragees.

Die zuckerüberzogenen Tabletten mit der in entsprechender Menge LHPC enthaltenden Grundschicht zeigen selbst dann sehr gute Zerfallscharakteristiken, wenn weder die Glättungsschicht noch die äussere Farbschicht des Dragees LHPC enthalten. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die LHPC in der Grundschicht durch das durch die Glättungsschicht und die Farbschicht hindurchdringende Wasser quillt. Dadurch wirkt aber die LHPC auf den Zerfall der gesamten Drageebeschichtung ein, und zwar in der Weise, dass

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15

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die Verlängerung der Zerfallzeit kompensiert wird, die durch ein Härten der Gelatine bewirkt wird. Die in der Grundschicht der Drageebeschichtung vorhandene LHPC verbessert ausserdem die mechanische Festigkeit der Gesamtheit der Dragierschichten, indem sie die Grundschicht zu einer festen Basis für die Zwischenschicht und die äussere Schicht werden lässt. Die LHPC erfüllt so in der Grundschicht ihre Funktion am wirksamsten. Dies schliesst jedoch keineswegs aus, dass die LHPC durchaus auch der Zwischenschicht der dragierenden Hülle zugesetzt werden kann, wenn dies aus bestimmten Gründen erforderlich ist.

Bei der Herstellung von Zuckerüberzügen auf Tabletten, Pillen, Kapseln oder Körnchen, bei der ein Glättungsüberzug und eine Aussenschicht unter Verwendung einer sirupö-sen Überzugsmasse aufgebracht werden, ohne dass zuvor eine Grundschicht auf den Kern aufgebracht wird, wird die LHPC der Suspension für die Glättungsbeschichtung zugesetzt. Wird auch keine Glättungsbeschichtung aufgebracht, so wird die LHPC in der für die Färbung verwendeten Suspension zugesetzt. Die LHPC wird also in jedem Fall zumindest der Schicht des Dragierüberzuges zugesetzt, die in unmittelbarer Berührung mit der Oberfläche des Kerns steht.

Die Herstellung der Dragierüberzüge wird vorzugsweise im Wirbelbett durchgeführt, wenn und so weit dies möglich ist. Das Wirbelbettverfahren kann also insbesondere für kleinere und festere Kerne, insbesondere sogenannte Perlen, durchgeführt werden, die kleiner als gebräuchliches grösser-körniges Granulat sind.

Für die Herstellung der Grundbeschichtung der Dragees können die verschiedensten Arten aufstäubbarer Pulver eingesetzt werden. Diese pulvrigen Bestandteile der Grundbeschichtung des Dragees können aber auch in der sirupösen Überzugsmasse für die Glättungsschicht suspendiert sein. Diese pulvrigen Bestandteile der Überzugszusammensetzungen sind insbesondere Talk, Calciumsulfat, Calcium-phosphat, Calciumcarbonat, Puderzucker oder Titan(TV)-oxid, wobei diese Substanzen allein oder in Kombination zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden können. Zu beachten ist dabei lediglich, dass diese pulvrigen Zuschläge sich nicht ungünstig auf die Haftung der Überzugsschichten, insbesondere auf die Hafteigenschaften der Grundschicht und der Glättungsschicht auswirken dürfen. Die Einstellung solcher Formulierungen sind dem Fachmann an sich geläufig.

Die sirupösen Beschichtungsmassen für die Grundbeschichtung und die Glättungsbeschichtung können auch für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung Gelatine enthalten. Gelatinezusätze wirken dabei grundsätzlich zer-fallzeitverlängernd. Der Zusatz der Gelatine erfolgt vorzugsweise im Gemisch mit einem Gummi und LHPC.Sie ist insbesondere in dieser Form ohne jede Schwierigkeit in den sirupösen Beschichtungsmassen dispergierbar und suspendierbar.

10

Die vorstehende Beschreibung zeigt also, dass der grundlegende Erfindungsgedanke auf dem Einsatz und der Verwendung der Quelleigenschaften wasserunlöslicher LHPC in den Schichten der Zuckerüberzüge eines Dragees zur Verbesserung der Zerfallscharakteristik des Dragees beruht. Ein besonders überraschender Effekt ist in diesem Zusammenhang, dass durch den LHPC-Zusatz gleichzeitig auch die mechanische Festigkeit der Drageeüberzüge deutlich verbessert wird,

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

30

Beispiel 1

Etwa 1000 ml einer sirupösen Überzugsmasse werden 15 durch Lösen von 850 g Zucker, 10 g Gelatine und 30 g gum-micum arabicum in 450 g Wasser hergestellt. Daneben wird ein Aufstäubpulver durch Mischen von 950 g Talk und 50 g LHPC hergestellt. Die LHPC weist einen Gehalt von 9 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen auf. Mehr als 95% aller 20 Teilchen der eingesetzten LHPC weist einen Teilchendurchmesser von kleiner als 74 (im auf. Als zu dragierende Kerne dienen Tabletten, die die Vitamine Bl, B2 und B6, Nicotinsäureamid und Vitamin C enthalten. Die Tabletten haben einen Durchmesser von 8 mm und wiegen 155 mg je Stück.

25

Auf diesen Tabletten als Kernen wird aus der sirupösen Beschichtungsmasse und dem Aufstäubpulver, die im Gewichtsverhältnis von 1:1,4 eingesetzt werden ein Grundüberzug hergestellt. Dieser Überzug wird in einer Gesamtmasse von 155 mg je Tablette aufgebracht. Auf diesen Grundüberzug wird anschliessend in einer Menge von 85 mg je Tablette ein Glättungsüberzug aufgebracht. Die Beschichtungsmasse für den Glättungsüberzug wird durch Disper-gieren von 1000 mg Calciumcarbonat in 100 ml der für den Grundüberzug verwendeten sirupösen Beschichtungsmasse hergestellt. In einer Menge von 15 mg je Tablette wird schliesslich eine ebenfalls sirupöse farbgebende Beschichtungsmasse aufgebracht, die Gelatine in einer Konzentration von 7 g/1 enthält. Diese farbgebende Beschichtungsmasse ist dabei im übrigen nach der Arzneimittelgesetzgebung des jeweilig anwendbaren Rechtes prinzipiell beliebig zusammengesetzt. Die auf diese Weise mit den drei Überzugsschichten versehene Tablette wird dann in gebräuchlicher Weise zum fertigen Dragee endverarbeitet.

45 Die auf diese Weise hergestellten Dragees werden bei 45 °C bis zu 60 Tagen gelagert. Die Anzahl der dabei je 100 Dragees spontan und ohne äussere Einwirkung geborstenen Dragees ist in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Ergebnisse sind den für Vergleichsdragees erhaltenen Ergebnissen so gegenübergestellt. Die Vergleichsdragees werden in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt, und zwar lediglich mit der Abänderung, dass statt der LHPC eine carboxymethylierte Stürke (im folgenden kurz CMS) in Form ihres Natriumsalzes zugesetzt wird.

Tabelle 1

Lagerzeit (d) bei 45 °C

30

40

50

60

Anzahl geborstener Dragees je 100 Dragees

Erfindg. Vergi.

0 0

0 6

0 13

Die während der Lagerung bei 45 °C nichtgeborstenen Dragees werden auf ihre Zerfallscharakteristik in Wasser untersucht. Die Zerfallsdauer ist sowohl für die Dragees der

Erfindung als auch für die Dragees nach dem Stand der Technik in der Tabelle 2 zusammengestellt.

5

Tabelle 2

630 258

Lagerzeit (d) bei 45 °C

0

10

20

30

60

Zerfallzeit

Erfindg.

Mittel

15

16

19

20

23

(min)

Bereich

14-17

14-18

17-21

18-23

19-25

(12 Proben)

Vergi, ohne

Mittel

27

35

41

52

61

LHCP

Bereich

24-29

31-38

34—46

40-58

53-69

Vergi, mit

Mittel

12

-

13

15

16

CMS

Bereich

11-13

-

12-15

14-16

15-17

Zerfallzeit (min)

Erfindg.

Mittel

10

-

12

14

15

in simuliertem

Bereich

9-11

-

11-14

12-15

13-16

Magensaft

Vergi, mit

Mittel

12

-

25

26

27

(12 Proben)

CMS

Bereich

11-13

-

23-30

24-30

22-32

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Dragierverfahren wird mit der Abänderung wiederholt, dass das Zusatzpulver durch Vermischen von 570 g Calciumsulfat, 380 g Talk und 50 g LHPC hergestellt wird. Die verwendete LHPC weist eine Hydroxypropoxygruppenkonzentration von 11 Gew.-% auf. 95% der Teilchen dieser eingesetzten LHPC haben einen

Teilchendurchmesser von kleiner als 147 |xm.

Die in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben geprüften Dragees liefern die in den Tabellen 3 und 4 zusammengestellten Ergebnisse. Die Vergleichsdragees werden in der gleichen Weise wie vorstehend im Beispiel 2 beschrieben hergestellt, jedoch mit der Abänderung, dass der Dragierbe-schichtung keine LHPC zugesetzt ist.

Tabelle 3

Lagerzeit (d) bei 45 °C 30 40 50 60

Anzahl geborstener Erfindg. 0 0 0 0

Dragees je 100 Dragees Vergi. 0 0 0 8

Tabelle 4

Lagerzeit (d) bei 45 °C

10

20

30

60

Zerfallzeit (min) Erfindg.

Mittel

14

15

15

19

23

(12 Proben)

Bereich

12-15

13-17

12-16

14-20

18-25

Vergi.

Mittel

25

32

38

48

59

Bereich

21-27

28-36

31-42

40-56

52-67

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Dragees wird mit der Abänderung wiederholt, dass 50 g einer LHPC eingesetzt werden, die 13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält. Diese eingesetzte LHPC weist eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95% der Teilchen kleiner als 74 |xm sind. Diese 50 g LHPC werden zu 1000 ml der sirupösen Beschichtungsmasse zugesetzt. Als Zusatzpulver wird Talk verwendet, dem keine LHPC zugesetzt ist.

45 Die so erhaltenen Prüflinge werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5 und 6 zusammengestellt.

Tabelle 5

Lagerzeit (d) bei 45 °C

30

40

50

60

Anzahl der geborstenen Dragees je 100 Dragees Erfindg.

Tabelle 6

Lagerzeit (d) bei 45 °C

0

10

20

30

60

Zerfallzeit (min) Erfindg. (12 Proben)

Mittel 17 18 23 25 30

Bereich 13-18 16-21 20-26 22-29 24-32

Beispiel 4

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Dragees wird mit der Abänderung wiederholt, dass die im Beispiel 3 verwendete sirupöse Beschichtungsmasse

65 mit dem im Beispiel 1 verwendeten Pulver eingesetzt wird. Die mit den so hergestellten Dragees erhaltenen Prüfergebnisse sind in den Tabellen 7 und 8 zusammengestellt.

630 258

6

Tabelle 7

Lagerzeit (d) bei 45 °C 30 40 50 60

Anzahl der geborstenen

Dragees je 100 Dragees Erfindg. 0 0 0 0

Tabelle 8

Lagerzeit (d) bei 45 °C

0

10

20

30

60

Zerfallzeit (min) Erfindg. (12 Proben)

Mittel Bereich

Beispiel 5

Etwa 1000 ml sirupöser Beschichtungsmasse werden durch Lösen von 850 g Zucker, 5 g Gelatine und 20 gummi arabicum in 450 g Wasser hergestellt. Daneben wird ein Trockenpulver durch Vermischen von 980 g Talk mit 20 g LHPC fertiggestellt. Die verwendete LHPC weist einen Gahlt an Hydroxypropoxygruppen von 9 Gew.-% und eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95% aller Teilchen kleiner als 74 (im sind. Acetylsalicylsäure enthaltende Körnchen mit einem Durchmesser von 1 mm werden unter Verwendung der sirupösen Beschichtungsmasse und des Trok-kenpulvers im Gewichtsverhältnis 1:1,4 mit einem Grundüberzug versehen. Dieser Grundüberzug wird in einer Masse von 150 mg je 1000 mg Granulat aufgebracht. Dieser Grundüberzug wird anschliessend mit einem Glättungsüberzug beschichtet. Die Beschichtungsmasse, aus dem dieser Glättungsüberzug hergestellt wird, wird durch Dispergieren von 300 g Calciumcarbonat in 1000 ml der sirupösen Bell

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13

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13

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15

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20

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schichtungsmasse erhalten. Der Glättungsüberzug wird mit einer Masse von 100 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Anschliessend wird eine gefärbte und farbgebende sirupöse an sich gebräuchliche und nach den jeweiligen Gesetzesvor-20 Schriften zusammengestellte Farbmasse als Aussenüberzug aufgebracht, wobei dieser sirupöse Beschichtungsmasse für den äusseren Überzug 5 g/1 Gelatine enthält. Dieser gefärbte Aussenüberzug des Dragees wird in einer Masse von 50 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Die so erhaltenen Dragees 25 werden in gebräuchlicher Weise der Endfertigung unterzogen.

Die auf diese Weise hergestellten Dragees werden bei 45 °C bis zu 60 Tagen gelagert. Anschliessend wird die Zersetzungszeit der Dragees in Wasser bestimmt. Zum Vergleich 30 werden Dragees in gleicher Weise, jedoch ohne Zusatz von LHPC in dem Grundüberzug, hergestellt. Die erhaltenen Prüfergebnisse für die Dragees der Erfindung und die Vergleichsdragees sind in der Tabelle 9 zusammengestellt.

Tabelle 9

Lagerzeit (d) bei 45 °C

0

10

20

30

60

Zerfallzeit (min)

Erfindg.

Mittel

3

5

8

9

12

(best, für

Bereich

2-4

2-6

5-9

7-11

10-14

0,2 g Dragees)

Vergi.

Mittel

3

11

16

21

28

Bereich

2-4

7-13

12-18

18-22

22-32

Beispiel 6

Zur Herstellung von 1000 ml einer sirupösen Beschichtungsmasse werden 850 g Zucker und 5 g Gelatine in 450 g Wasser gelöst. Ausserdem werden etwa 1100 ml einer Suspension hergestellt, indem 30 g einer LHPC und 300 g Calciumcarbonat in 1000 ml einer wie vorstehend beschrieben hergestellten sirupösen Beschichtungsmasse di-spergiert werden. Die LHPC enthält 11 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen und weist eine Korngrössenverteilung auf, bei der über 95% aller Teilchen einen Teilchendurchmesser von kleiner als 74 um haben.

Als Drageekerne wird das auch im Beispiel 5 verwendete Acetylsalicylsäuregranulat verwendet. Dieses Granulat wird durch Aufsprühen der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Suspension geglättet. Bei diesem Aufsprühen wird der Überzug mit einer Masse von 150 mg je 1000 mg

Granulat aufgezogen. Anschliessend wird das so geglättete 45 Granulat durch Aufbringen einer Farbstoff enthaltenden sirupösen Beschichtungsmasse eingefärbt, wobei die sirupöse Beschichtungsmasse die gleiche Zusammensetzung aufweist wie die zu Eingang dieses Beispiels 6 beschriebene sirupöse Beschichtungsmasse. Diese Farbüberzugsschicht wird in ei-50 ner Masse von 50 mg je 1000 mg Granulat aufgezogen. Die so erhaltenen gefärbten Dragees werden schliesslich in der gebräuchlichen Weise dem Finishing unterzogen.

Die erhaltenen Dragees werden bei 45 °C bis zu 60 Tagen gelagert. Anschliessend wird die Zerfallzeit der so gelagerten 55 Dragees in Wasser geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 10 zusammengestellt. Diese Ergebnisse sind den für Vergleichsdragees erhaltenen Ergebnissen gegenübergestellt, wobei die Vergleichsdragees in gleicher Weise, jedoch ohne Zusatz von LHPC, hergestellt werden.

Tabelle 10

Lagerzeit (d) bei 45 °C

0

10

20

30

60

Zerfallzeit (min)

Erfindg.

Mittel

3

4

6

8

10

(best, für

Bereich

2-4

2-5

4-7

6-9

8-12

0,2 g Dragees)

Vergi.

Mittel

3

8

12

17

21

Bereich

2-4

7-9

9-13

14-19

19-23

7

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bei der über 95% aller Teilchen eine Korngrösse von kleiner als 61 um haben.

Als Drageekerne dienen Perlen eines Antihistaminwirk-stoffes. Diese Perlen werden durch Aufsprühen der Suspension unter Bildung eines Überzugs mit einer Masse von 200 mg je 100 mg der Perlen beschichtet. Die so erhaltenen dragierten Perlen werden bei 45 °C gelagert und anschliessend auf ihre Zerfallzeit in Wasser untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 11 zusammengestellt. Die Vergleichsperlen, deren Ergebnisse in der Tabelle 11 ebenfalls zusammengestellt sind, werden in der gleichen Weise, jedoch ohne Zusatz der LHPC, hergestellt.

Tabelle 11

Lagerzeit (d) bei 45 °C

0

10

20

30

60

Zerrfallzeit (min) Erfindg.

Mittel

1

1,5

1,5

2

2

(best, für

Bereich

0,5-1,5

1-2

1-2

1-3

1-3

0,2 g Dragees) Vergi.

Mittel

1

2

3

3

4

Bereich

0,5-1,5

1-3

2-4

2-5

3-5

Beispiel 7

Etwa 1000 ml einer sirupösen Beschichtungsmasse werden durch Lösen von 685 g Zucker und 5 g Gelatine in 565 g Wasser hergestellt.

Zur Herstellung einer Suspension werden in 1000 ml einer in gleicher Weise hergestellten sirupösen Beschichtungsmasse 20 g LHPC, 50 g Talk und 3 g Titan(IV)-oxid zusammen mit einer kleinen Menge Tartrazin (Tetranatrium-di-hydroxytartrat-diphenyl-osazondisulphonat) dispergiert. io Die verwendete LHPC enthält 13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen und weist eine Korngrössenverteilung auf,

s

Claims (12)

630 258 PATENTANSPRÜCHE

1. Dragee mit einem oder mehreren Zuckerüberzügen, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest die in direktem Kontakt mit der Oberfläche des Drageekerns stehende Überzugsschicht 0,5 bis 25 Gew.-% einer Hydroxypropylcellulose enthält, die ihrerseits 4 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxy-gruppen enthält.

2. Dragee nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose 7 bis 13 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält.

3. Dragee nach einem der Patentansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die direkt mit dem Drageekern in Berührung stehende Überzugsschicht 1 bis 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält.

4. Dragee nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die direkt mit dem Drageekern in Berührung stehende Überzugsschicht ein Grundüberzug ist, und dass die Hydroxypropylcellulose nur diesem Grundüberzug zugesetzt ist.

5. Dragee nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Dragee einen Glättungs-überzug aufweist, und dass die Hydroxypropylcellulose in Abwesenheit eines Grundüberzuges dem Glättungsüberzug zugesetzt ist.

6. Dragee nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die direkt mit dem Drageekern in Berührung stehende Schicht der Grundüberzug ist, dass zusätzlich ein Glättungsüberzug vorhanden ist und dass die Hydroxypropylcellulose sowohl dem Grundüberzug als auch dem Glättungsüberzug zugesetzt ist.

7. Dragee nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose eine Korn-grössenverteilung aufweist, bei der mehr als 95% der Hydroxypropylcelluloseteilchen einen Teilchendurchmesser von kleiner als 147 um aufweist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Dragees nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylpropyl-cellulose zumindest der Dragierüberzugsmasse zugesetzt und mit dieser vermischt wird, die direkt auf den Drageekern aufgebracht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylpropylcellulose der sirupösen Zuckerbe-schichtungsmasse für den Grunddragierüberzug zugesetzt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylcellulose einem für die Herstellung des Grundüberzuges verwendeten Trockenpulver zugemischt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die sirupöse Zuckerbeschich-tungsmasse 2 bis 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, bezogen auf das Gesamtfeststoffgewicht in der Beschichtungs-masse, enthält.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenpulver 2 bis 25 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthält.