DE3850340T2

DE3850340T2 - Zahlreiche kleine Pillen in flüssiger Darreichungsform.

Info

Publication number: DE3850340T2
Application number: DE3850340T
Authority: DE
Inventors: Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1994-10-27
Anticipated expiration: 2008-10-21
Also published as: IE883210L; JP2840260B2; DK595688A; IE61942B1; AU2363588A; AU623349B2; ZA887976B; KR890006223A; KR950013749B1; EP0313992B1; EP0313992A1; ATE107501T1; DK595688D0; ES2055727T3; US4853229A; DE3850340D1; JPH01149716A; PT88854B; CA1318825C; PT88854A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und nützliches Abgabesystem für Arzneimittel. Genauer betrifft die Erfindung ein Abgabesystem für Arzneimittel, welches eine Vielzahl kleiner Pillen in einer den pharmazeutischen Vorschriften entsprechenden Trägerflüssigkeit umfaßt.
Kleine Pillen, die als kleine, runde, feste Dosierungsformen, welche ein medizinisches, von einem Film umgebenes Mittel umfassen, hergestellt werden, sind in den medizinischen und pharmazeutischen Fachbereichen bekannt. Die im Stand der Technik bekannten kleinen Pillen werden auf herkömmliche Weise an einen Wirt abgegeben, wobei sie in einem festen, trockenen Träger, wie einer verdichteten Tablette, welche die kleinen Pillen umfaßt, oder in einer polymeren Matrix, welche die kleinen Pillen umfaßt, verteilt sind. In einer anderen Dosierungsform wurden die kleinen Pillen gemäß dem Stand der Technik verabreicht, wobei diese im trockenen Innenraum einer herkömmlichen Kapsel enthalten waren.
Sehr kleine oder kleine Pillen und Dosierungsformen, welche kleine Pillen in einer trockenen Tablette, Matrix oder trockenen Kapsel umfassen, um ein medizinisches Mittel abzugeben, sind aus der folgenden Literatur bekannt: GB-A-523,594, Lipowski; GB-A-1,098,006, Laboratorie de Rechersches; US-A-2,738,003, Blythe; US-A-2,793,979, Svedres; US-A-2,897,121, Wagner; US-A-2,921,883, Reese; US-A-2,951,792, Swintosky; US-A-2,953,497, Press; US-A-2,996,431, Barry; US-A-3,080,294, Sheppard; US-A-3,081,233, Eng; US-A-3,109,775, Sheppard; US-A-3,139,383, Neville; US-A-3,328,256, Gaunt; US-A-3,390,050, Speiser; US-A-3,492,397, Chester; US-4,221,778, Raghunathan; US-A-4,434,153, Urquhart und Theeuwes; US-A-4,578,075, Urquhart und Theeuwes; US-A-4,642,233, Urquhart uund Theeuwes; US-A-4,649,043, Urquhart und Theeuwes und US-A-4,659,558, Urquhart und Theeuwes.
Die vorstehende Darstellung lehrt, daß Abgabesysteme zum Verabreichen kleiner Pillen bereitgestellt worden sind. Obwohl diese Abgabesysteme eine Verabreichung der kleinen Pillen ermöglichen, sind ernsthafte und inhärente Mängel mit diesen Abgabesystemen verbunden. Beispielsweise können kleine Pillen in einer Tablette nicht für eine sofortige Abgabe an die Benutzerumgebung zur Verfügung stehen. Tabletten werden gewöhnlich in einer Tablettiervorrichtung unter einem angewandten Druck von einer Tonne oder mehr hergestellt und diese von der Tablette aufgenommene Druckkraft kann die Freisetzung der kleinen Pillen ernsthaft verzögern. Kleine, in einer polymeren Matrix verteilte Pillen können nicht verfügbar sein, da sie in der molekularen Struktur des Polymers eingeschlossen sind. Zusätzlich sind wohlbekannte, ernsthafte Mängel mit der Verabreichung trockener, kleine Pillen enthaltender Kapseln verbunden. Trockene Kapseln sind kein förderliches Mittel zur Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten mit einem trockenen oder entzündeten Kehlkopf, sie sind sperrig und schwer zu schlucken und sie eignen sich nicht für ein Verabreichen eines erforderlichen Arzneimittels an Kinder.
Aus WO-A-85/03000 ist eine zweifach beschichtete Dosierungsform in einer Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser, bekannt. Die zweifachen Beschichtungen werden verwendet, um ein Arzneimittel innerhalb der Dosierungsform zu halten. Diese Kombination von Beschichtungen (erste und zweite Überschichtung der Mikrokügelchen) erlaubt es, die Dosierungsform mindestens 35 Tage vor einer Einnahme erfolgreich in einen flüssigen Träger einzubringen. Die zweifach beschichtete Dosierungsform wird in einer Trägerflüssigkeit, die kein Arzneimittel darstellt, verteilt.
In GB-A-931 532 wurden mikroskopische, in einer injizierbaren Trägerflüssigkeit, z. B. Wasser und ähnlichen Flüssigkeiten, vorliegende Kapseln zur parenteralen, intravenösen, intramuskulären und anderen Arten einer Injektion vorgeschlagen, wobei das Arzneimittel unmittelbar in den arzneimittelfreien Träger diffundiert, wenn es verteilt wird.
WO-A-87/07833 offenbart eine gesättigte Arzneimittellösung und wie diese gesättigt bleibt, indem Arzneimittel aus Mikrokapseln in die Lösung abgegeben wird. Eine gleichbleibende Arzneimittelkonzentration wird durch ein Auflösen der Mikrokapseln in die Lösung hinein aufrechterhalten, um Arzneimittel, welches die Lösung verläßt, zu ersetzen.
Von Fachleuten im Bereich der Arzneimittelverabreichung wird anerkannt werden, daß im Hinblick auf die vorstehende Darstellung ein ernsthafter Bedarf für ein Abgabesystem besteht, um kleine Pillen sofort und kontinuierlich für eine Benutzerumgebung verfügbar zu machen. Es besteht der Bedarf, kleine Pillen bereitzustellen, um (a) eine frühzeitige, therapeutisch wirksame Arzneimittelkonzentration im Plasma zu erzielen und (b) eine kontinuierliche und therapeutisch wirksame Arzneimittelkonzentration im Plasma zu erzielen. Es ist ein Abgabesystem erforderlich zum Aufnehmen und Zur-Verfügung-Stellen von kleinen Pillen, um (c) das Arzneimittel in einer Arzneimittel aufnehmenden Umgebung zu verteilen, um (d) die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels zu erhöhen, um (e) als Begleiterscheinung die Wahrscheinlichkeit örtlicher Irritationen von Schleimhautgewebe zu verringern und (f) den unangenehmen Geschmack vieler Arzneimittel zu überdecken.
Dementsprechend ist es im Hinblick auf die vorstehende Darstellung eine unmittelbare Aufgabe dieser Erfindung, ein sowohl neues wie nützliches Abgabesystem für Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welches einen wesentlichen Beitrag zum Stand der Technik liefert, indem ein Abgabesystem bereitgestellt wird, welches verwendet werden kann, um eine bessere Therapie bei einer Behandlung von Gesundheit und Krankheit zu erzielen.
Eine weitere Aufgabe der beanspruchten Erfindung ist, ein Abgabesystem zur kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels an eine Benutzerumgebung zur Verfügung zu stellen, wobei das Abgabesystem umfaßt
(a) eine Vielzahl kleiner Pillen, die aufweisen
(1) eine von einem halbdurchlässigen Cellulose-Polymeren gebildete Wand, die für den Durchtritt eines externen Fluides durchlässig und für den Durchtritt eines Arzneimittels undurchlässig ist, wobei die halbdurchlässige Wand
(2) eine Masse, die eine Konzentration eines nützlichen Arzneimittels umfaßt, einschließt, und
(b) eine den pharmazeutischen Vorschriften entsprechenden Trägerflüssigkeit, welche die Vielzahl der kleinen Pillen enthält; und bei dem die Dosierungsform gekennzeichnet ist durch:
(c) ein Arzneimittel in den kleinen Pillen, das einen osmotischen Druckgradienten durch die halbdurchlässige Wand erzeugt, und ein Arzneimittel in der Trägerflüssigkeit, das einen dem osmotischen Druck der kleinen Pillen gleichen osmotischen Druckgradienten erzeugt, um die Freisetzung von Arzneimittel durch die halbdurchlässige Wand hindurch zu verhindern, wenn die kleinen Pillen sich in der Trägerflüssigkeit befinden.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem zum Verabreichen eines Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt zur Verfügung zu stellen, indem ein Abgabesystem mit einer Vielzahl sehr kleiner Pillen verfügbar gemacht wird, welche ein Arzneimittel über eine große Fläche des Gastrointestinaltrakts hinweg verteilen und abgeben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem zur Verfügung zu stellen mit einer Vielzahl oral verabreichbarer kleiner Pillen, die einen einfachen Aufbau aufweisen und sämtliche praktischen nützlichen Eigenschaften einer kontrollierten und kontinuierlichen Verabreichung von Arzneimitteln im Magen und im Darm zeigen, um ein therapeutisches Programm durchzuführen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Abgabesystem mit einer Vielzahl kleiner Pillen, welche ein Arzneimittel umfassen, zur Verfügung zu stellen, wobei die kleinen Pillen in einer den pharmazeutischen Vorschriften entsprechenden Trägerflüssigkeit verteilt sind, welche ein Mittel darstellt, um im wesentlichen eine vorzeitige Abgabe von Arzneimittel aus den kleinen Pillen zu verhindern, während die kleinen Pillen sich in der Trägerflüssigkeit befinden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen den pharmazeutischen Vorschriften entsprechenden Träger, welcher eine Vielzahl kleiner Pillen umfaßt, zur Verfügung zu stellen, in welchem die Freisetzung von Arzneimittel aus den kleinen Pillen verzögert wird, indem das pH des Trägers eingestellt wird, um den Verlust der Integrität der Wand der kleinen Pillen zu verhindern.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Abgabesystem umfassend eine den pharmazeutischen Vorschriften entsprechende Trägerflüssigkeit, die eine Vielzahl kleiner Pillen beherbergt, zur Verfügung zu stellen, in welchem die Trägerflüssigkeit die kleinen Pillen über die Zeit suspendiert.
In den Zeichnungen, welche keine maßstabsgetreue Wiedergabe darstellen, sondern aufgeführt sind, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu verdeutlichen, sind die Figuren wie folgt:
Fig. 1 stellt einen Behälter dar, der dazu verwendet werden kann, die durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesysteme aufzunehmen.
Fig. 2 ist eine Darstellung eines Behälters im Aufriß, um ein durch die Erfindung zur Verfügung gestelltes Abgabesystem darzustellen, wobei das Abgabesystem kleine Pillen in einem flüssigen Medium umfaßt.
Fig. 3 gleicht Fig. 2, wobei Fig. 3 kleine Pillen veranschaulicht, welche ein nützliches Arzneimittel durch ein osmotisches Verfahren freisetzen.
Fig. 8 veranschaulicht einen Behälter mit einer Gießvorrichtung, welcher nützlich ist für eine Lagerung und ein darauffolgendes Gießen des Abgabesystems auf einen Löffel oder ähnliches, um das Abgabesystem einem Patienten zu verabreichen.
Fig. 9 ist ein Graph, der die Zeitdauer bis zu einem osmotisch bedingten Platzen für durch die Erfindung zur Verfügung gestellte Abgabesysteme darstellt.
Fig. 10 ist ein Graph, der die Abgabegeschwindigkeit an Arzneimittel aus osmotisch bedingt platzenden Abgabesystemen darstellt.
Fig. 11 stellt die Freisetzungsgeschwindigkeit aus einem osmotisch bedingt platzenden, eine Öffnung bildenden Abgabesystem dar.
Fig. 12 stellt die Wirkungen einer Deformation einer Wand eines Abgabesystems dar.
Fig. 13 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung aus einem Abgabesystem über die Zeit, und
Fig. 14 ist eine Darstellung im Aufriß, um die Struktur eines Abgabesystems zu veranschaulichen.
In den Zeichnungen und Beschreibungen sind gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Zahlen bezeichnet. Die Begriffe, die bereits an früherer Stelle in den Unterlagen und in der Beschreibung der Zeichnungen aufgetreten sind, wie auch Ausführungsformen derselben werden weiter an anderer Stelle in der Offenbarung beschrieben.
Bei einer detaillierten Betrachtung der Zeichnungen, die ein Beispiel der verschiedenen, durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesysteme darstellen, ist ein Beispiel eines Abgabesystems in den Fig. 1 und 2 gezeigt. In Fig. 1 ist ein Behälter 10 zum Aufnehmen des durch die Erfindung bereitgestellten Abgabesystems veranschaulicht. Der Behälter kann ein jegliches Behältnis zum Aufnehmen einer Flüssigkeit und ähnlichem sein, wie eine aus Glas oder Kunststoff hergestellte Flasche, eine Kapsel, eine Tasse, ein Becher und ähnliches.
In Fig. 2 ist der Behälter 10 der Fig. 1 bei 11 im Aufriß gezeigt, um einen Innenraum 12 zu veranschaulichen, welcher ein durch die Erfindung bereitgestelltes Abgabesystem beherbergt. Das Abgabesystem umfaßt eine Vielzahl kleiner Pillen 13. Die kleinen Pillen 13 sind ein erstes Abgabemittel für eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs, wie eines Arzneimittels, mit sofort einsetzender Freisetzung wie auch einer Freisetzung über eine längere Zeitdauer. Die kleinen Pillen 13, ein Mittel zur Abgabe eines Mittels, umfassen einen Kern aus einem Wirkstoff 14, wie ein Arzneimittel, welcher von einer Wand 15 umgeben ist, welche aus einem die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierendem Material gebildet ist. Die kleinen Pillen 13 können eine Wand 15 aufweisen, welche in einer Ausführungsform aus einer enterischen Zusammensetzung hergestellt ist, die eine Freisetzung von Wirkstoff 14 im Magen verhindert, jedoch den Wirkstoff 14 im Darm freisetzen wird. Zusätzlich kann die Zusammensetzung, welche die Wand 15 umfaßt, in gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen ausgewählt werden aus wandbildenden, nicht toxischen Zusammensetzungen, die Wirkstoff 14 durch verschiedene physikalisch-chemische Mechanismen freisetzen. Diese Mechanismen umfassen Osmose, Diffusion, Erosion, Zerfall, Metabolisierung und ähnliche Mechanismen. Die Wand 15 kann unterschiedliche Stärken aufweisen als zusätzliches Hilfsmittel, um eine unmittelbar einsetzende Freisetzung und eine Freisetzung von Wirkstoff 14 über längere Zeit hinweg sicherzustellen.
Das durch die Erfindung bereitgestellte Abgabesystem umfaßt ebenfalls ein Mittel 16. Das Mittel 16, ein den pharmazeutischen Vorschriften entsprechender Träger, umfaßt eine Flüssigkeit und ist ein zweites Abgabemittel, um (a) die kleinen Pillen 13 aufzunehmen, (b) die kleinen Pillen 13 an eine Benutzerumgebung, wie einen Arzneimittelrezeptor, abzugeben, (c) die Freisetzung von Wirkstoff 14 aus den kleinen Pillen 13 zu regeln und (d) die Lagerbeständigkeit der kleinen Pillen sicherzustellen. Das Mittel 16 umfaßt einen nicht toxischen, inerten, flüssigen Träger, wie ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer anorganischen Flüssigkeit, einer organischen Flüssigkeit, wäßrigen Medien, einer Emulsion, einer Suspension, einer Flüssigkeit, welche halbfeste Stoffe umfaßt, einem Elixir, einem Sirup, einem Saft, einer osmotischen Lösung, einer viskosen Lösung, einer Hydrogel-Lösung, einer Gelsuspension in einem wäßrigen Medium, einer den pharmakologischen Vorschriften entsprechenden Flüssigkeit und einer halbfesten Zusammensetzung, welche eine Flüssigkeit umfaßt. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform bestimmt und im wesentlichen verhindert das Mittel 16 eine vorzeitige Freisetzung von Wirkstoff 14 aus den kleinen Pillen 13 in ein flüssiges Mittel 16 im Behälter 10. Das Mittel 16 bestimmt die Freisetzung des Wirkstoffs 14, indem es in einem flüssigen Mittel 16 einen osmotischen Druck ausübt oder eine Konzentration aufweist, der bzw. die gleich ist oder höher als der osmotische Druck oder der Konzentrationsgradient, welcher von dem Wirkstoff 14 über die Wand 15 der kleinen Pillen 13 gegen das flüssige Mittel 16 ausgeübt bzw. aufgebaut wird. Beispielsweise ist der osmotische Druck, welcher von einem flüssigen Mittel 16 ausgeübt wird, gleich πL oder größer als πL für einen Wirkstoff 14, welcher einen osmotischen Druck von πt ausübt, oder für einen Wirkstoff 14, welcher mit einem osmotisch wirksamen, löslichen Stoff vermischt ist, der einen osmotischen Druck von πt ausübt, so daß πL≥πt, wobei πt der osmotische Druck der kleinen Pillen ist. Diese erfindungsgemäße charakteristische Eigenschaft stellt gleichfalls ein Mittel bereit, das Abgabesystem im wesentlichen ohne eine Arzneimittelfreisetzung während einer Lagerung zu lagern.
Der osmotische Druck oder die Konzentration des flüssigen Mittels 16 kann gesteuert werden, indem eine Zusammensetzung von Stoffen zu dem flüssigen Mittel 16 zugegeben wird. Die Zusammensetzung von Stoffen kann in jeglicher physikalischer Form vorliegen, wie als Pulver, Teilchen, Kristall, Streifen, Film, Körnchen, Faser u. ä. Die Zusammensetzung von Stoffen kann zusätzlich einen Wirkstoff, ein Osmagent oder ein osmotisch wirksames Polymer umfassen. Osmagente sind auch als osmotisch wirksame Verbindungen und als osmotisch wirksame, lösliche Stoffe bekannt. Der Wirkstoff kann ein Arzneimittel sein, welches dasselbe wie oder verschieden ist von einem Arzneimittel in einer kleinen Pille. Beispielhafte Osmagente, welche mit der Flüssigkeit vermischt werden können, umfassen Carbonsäuren, wie Dicarbonsäuren, Tricarbonsäuren, Hydroxydicarbonsäuren, Hydroxytricarbonsäuren und Dihydroxycarbonsäuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure Bernsteinsäure, Fumarsäure, Mischungen derselben und ähnliches; Beispiele von osmotisch aktiven löslichen Stoffen umfassen lösliche Stoffe, wie Natriumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat und ähnliches; Kohlenhydrate, wie Raffinose, Saccharose, Glucose, Lactose, Galactose, Altrose, Monosaccharide, Disaccharide, Polysaccharide, Mischungen derselben und ähnliches; Beispiele von Alkoholen umfassen Alkohole, wie Sorbitol, gleichfalls bekannt als Hexanhexol, Mannitol und ähnliche; Beispiele von Gelen umfassen solche, wie Gummiarabicum, Agar, Akaziengummi, Tragant und ähnliche. Andere Bestandteile, welche der Flüssigkeit zugegeben werden können, umfassen Harnstoff, Inositol und ähnliche osmotische lösliche Stoffe.
Der osmotische lösliche Stoff liegt in jeglicher physikalischer Form vor, welche mit einem Wirt und mit den kleinen Pillen verträglich ist. Der osmotische Druck einer Lösung in unterschiedlichem Ausmaß osmotisch aktiver Verbindungen und einer Lösung eines Wirkstoffs, wie eines zur Herstellung kleiner Pillen verwendeten Arzneimittels, wird mittels eines im Handel erhältlichen Osmometers gemessen, welches den Dampfdruckunterschied zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung mißt, und das Dampfdruckverhältnis wird nach thermodynamischen Standardgrundsätzen in eine osmotische Druckdifferenz umgerechnet. Ein für die gegenwärtigen Messungen verwendbares Osmometer führt die Bezeichnung Model 320B, Vapor Pressure Osmometer, hergestellt von Hewlett Packard, Co., Avondale, PA. Verfahren zum Messen des osmotischen Druckes unter Anwendung thermodynamischer Grundsätze sind in US-A-4,160,020 und US-A-4,576,604 offenbart.
Die Fig. 3 zeigt eine Darstellung im Aufriß, welche ein durch die Erfindung bereitgestelltes Abgabesystem darstelllt. Die Fig. 3 veranschaulicht eine Vielzahl kleiner Pillen 13, welche ein Arzneimittel nach osmotischen Grundsätzen freisetzen. In Fig. 3 umfassen die kleinen Pillen 13 eine Wand 15, welche einen Wirkstoff 14 durch das Verfahren eines osmotisch bedingten Platzens im Laufe der Zeit freisetzt. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff 14 ein Arzneimittel. Das Arzneimittel liegt in einer Ausführungsform in Form eines osmotischen löslichen Stoffs, wie eines den therapeutischen Vorschriften entsprechenden Salzes, vor, welches einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 15 gegen destilliertes Wasser ausübt, oder das Arzneimittel kann mit einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff vermischt werden, welcher einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 15 gegen destilliertes Wasser ausübt. In Fig. 3 umfaßt das flüssige Mittel 16 in der abgebildeten Ausführungsform eine Konzentration, welche im wesentlichen gleich oder größer ist als die Konzentration des Arzneimittels 14 in der kleinen Pille 13, wodurch ein anfänglicher Konzentrationsgradient von im wesentlichen gleich null erzielt wird. Die wandbildende Zusammensetzung, welche zur Herstellung der Wand 15 verwendet wird, umfaßt Materialien, welche für den Durchtritt einer äußeren, in einer Benutzerumgebung vorliegenden Flüssigkeit durchlässig und für den Durchtritt des Arzneimittels und des osmotischen löslichen Stoffes im wesentlichen undurchlässig ist. Typische Materialien umfassen ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad, "D.S.", bis zu 1 und einem Acetyl-Gehalt von 21%, Cellulosediacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetyl-Gehalt von 21% bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetyl-Gehalt von 35% bis 44,8%, Cellulose-acetat-propionat, Cellulose-acetat-butyrat, Ethylcellulose, semipermeables Polyurethan und ähnliches. Die osmotische Wand kann das Arzneimittel herum in veränderlichen Stärken aufgebracht werden mittels Kesselbeschichtung, Sprühbeschichtung, Beschichtung im Wirbelschichtverfahren nach Wurster®, Koazervationsverfahren und ähnlichen Verfahren. Die Wand wird aufgebracht unter Verwendung organischer Lösemittel, wie Methylenchlorid/Methanol, Methylenchlorid/Aceton, Methanol/Aceton, Ethylendichlorid/Aceton und ähnlichen Lösemitteln. Materialien, welche die osmotische Wand bilden können, Verfahren zum Bilden der Wand und Verfahren unter Einsatz eines osmotisch bedingten Platzen sind in US-A-2,799,241, US-A-3,952,741, US-A-4,014,334 und US-A-4,016,880 offenbart.
Das Arzneimittel 14 alleine oder eine Kombination von Arzneimittel 14 und einem osmotisch wirksamen, löslichen Stoff in einer Pille 13 werden in einer Ausführungsform eine Teilchengröße von 0,1 bis 1000 um haben und eine gegenwärtig bevorzugte Teilchengröße von durchschnittlich ungefähr 0,5 bis 300 um. Verfahren zum Messen des mittleren Durchmessers der Oberfläche von löslichen Mitteln werden berichtet in J. Am. Chem. Soc., Band 6, S. 309 (1938); Gregg, The Surface Chemistry of Solids, 2. Ausgabe (1961), Remhold Corp., New York; Gregg et al., Absorption, Surface Area and Porosity (1967), Academic Press, New York; Yound et al., Physical Absorption of Gases (1962), Butterworth and Co., Ltd., London, und Valla, Fine Particle Measurements (1959), Macmillan Co., New York.
Verfahren zum Sicherstellen der Undurchlässigkeit oder der Durchlässigkeit eines Polymerfilms, welcher zum Herstellen der Wand 15 der osmotisch bedingt platzenden Pille 13 verwendet wird, sind dem Fachmann bekannt aus Proc. Roy. Sci., London, Series A, Band 148 (1935); J. Pharm. Sci., Band 55, S. 1224-29 (1966); Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Kapitel XI, S. 436-88 (1960), Academic Press, Inc., New York. Verfahren zum Messen einer Bildung einer Öffnung in einem polymeren Film durch osmotisch bedingtes Platzen durch den hydrostatischen Druck in der Pille, welcher die kohäsive Integrität des polymeren Films überschreitet, können für die polymere Wand 15 bestimmt werden durch Messungen, welche Voraussagen anhand von Druckabweichungen ermöglichen, und Verfahren zur Messung des mechanischen Verhaltens, welche berichtet werden in Modern Plastics, Band 41, S. 143-44, 146 und 186 (1964); Scott et al., Handbook of Common Polymers, S. 588-609 (1971), CRC Press, Cleveland, OH; Machine Design, S. 107-11 (1975); J. Sci. Instruments, Band 42, S. 591-96 (1965), und durch ein Messen der mechanischen Spannungs-Dehnungsmuster von Polymeren unter Verwendung einer Instron®-Prüfeinrichtung, welche von Instron Corporation of Canton, MA, erhältlich ist.
Die durch die Erfindung bereitgestellten kleinen Pillen können in gegenwärtig bevorzugten, wahlweisen Ausführungsformen eine enterische Beschichtung umfassen. Die enterische Beschichtung kann mit der äußeren Oberfläche der Wand, welche die kleine Pille umfaßt, in Kontakt stehen oder die Wand kann aus einer enterischen Zusammensetzung hergestellt sein. Die enterische Beschichtung wird aus enterischen Materialien hergestellt, welche sich im Magen nicht lösen oder zersetzen für die Zeitdauer, in welcher die kleine Pille den Magen durchläuft. Die zum Bilden der enterischen Beschichtung oder Wand geeigneten enterischen Materialien umfassen: (a) enterische Materialien, die von Enzymen im Dünndarm verdaut werden können, (b) enterische Materialien, die eine ionisierbare Polysäure enthalten, (c) enterische Materialien, die aus einem langkettigen Polymer mit einer ionisierbaren Carboxylgruppe bestehen, und ähnliche Materialien.
Beispielhafte enterische Materialien umfassen: (d) ein Material, ausgewählt aus der Gruppe von Phthalaten, welche im wesentlichen umfaßt Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetylphthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Natriumcelluloseacetatphthalat, Celluloseester-phthalat, Celluloseether-phthalat, Hydroxypropylcellulosephthalat, Alkalimetallsalze von Celluloseacetatphthalat, Erdalkalimetallsalze von Celluloseacetatphthalat, Calciumsalz von Celluloseacetatphthalat, Ammoniumsalz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Polyvinylacetatphthalat und ähnliche Verbindungen; (e) ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Keratin, Keratin-Sandarakharz-Tolubalsam, Salol, Salol-β-Naphthylbenzoat und Acetotannin, Salol mit Perubalsam, Salol mit Tolubalsam, Salol mit Mastix, Salol und Stearinsäure und Salol und Schellack; (f) ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mit Formaldehyd behandeltem Protein, mit Formaldehyd behandelter Gelatine und mit Formaldehyd behandelter, quervernetzter Gelatine und Austauschharzen; (g) ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Myristinsäure-hydriertem Rizinusöl-Cholesterol, Stearinsäure-Hammeltalg, Stearinsäure-Tolubalsam und Stearinsäure-Rizinusöl; (h) ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schellack, mit Ammoniak behandeltem Schellack, mit Ammoniak behandeltem Schellack-Salol, Schellack-Wollfett, Schellack-Acetylalkohol, Schellack-Stearinsäure-Tolubalsam und Schellack-n-Butylstearat; (i) ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarakbalsam, Mastix mit Tolubalsam und Mastix mit Acetylalkohol; (j) ein Material ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacetat mit Schellack, Stärkeacetatphthalat, Polyvinylsäurephthalat, 2-Ethoxy-5-(2-hydroxyethoxymethyl)cellulosephthalsäure, sauren Phthalaten von Kohlenhydraten, Zein, Alkylharz-ungesättigte Fettsäuren-Schellack, Colophonium, Mischungen von Zein und Carboxymethylcellulose und ähnliche. Die enterischen Materialien sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, S. 604-05 (1965), Mack Publishing Co., Easton, PA, beschrieben.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels 21 durch eine Wand 22 kann leicht durch Standardverfahren bestimmt werden. Auf diese Weise können insbesondere Materialien ausgewählt werden, welche für die Wand als die Grenzschicht, welche die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit für eine Freisetzung von Arzneimittel aus den kleinen Pillen kontrolliert, verwendet werden. Verschiedene Verfahren, wie das Transmissionsverfahren, das Sorptions-/Desorptionsverfahren und ähnliche können als Meßverfahren für die Durchlässigkeit verwendet werden. Ein Verfahren, das sich als außergewöhnlich gut geeignet erwiesen hat, besteht darin, einen Film des Materials zu einer Dicke im Bereich von 25 bis 1500 um (1 bis 60 mil) zu gießen oder warmzupressen. Der Film wird als Grenzschicht zwischen einer schnell gerührten (z. B. mit 150 Upm), gesättigten Lösung des Arzneimittels und einem schnell gerührten Lösemittelbad verwendet, welche beide auf einer gleichbleibenden Temperatur (typischerweise 37ºC) gehalten werden. In Zeitabständen werden Proben aus dem Lösemittelbad entnommen und hinsichtlich ihrer Arzneimittelkonzentration analysiert. Indem die Arzneimittelkonzentration im Lösemittelbad gegen die Zeit aufgetragen wird, wird die Permeabilitätskonstante P des Materials durch das Erste Ficksche Diffusionsgesetz bestimmt.
Steigung der Kurve = (Q&sub2;-Q&sub1;)/(t&sub2;-t&sub1;) = P AC/h, in welcher
Q&sub1; = sich addierende Arzneimittelmenge im Empfängerlösemittel bei t&sub1;
Q&sub2; = sich addierende Arzneimittelmenge im Empfängerlösemittel bei t&sub2;
t&sub1; = verstrichene Zeit bis zur ersten Probenentnahme, d. h. bis zur Q&sub1;
t&sub2; = verstrichene Zeit bis zur zweiten Probenentnahme, d. h. bis zu Q&sub2;
A = Fläche der Membran in cm²
C = anfängliche Arzneimittelkonzentration
h = Dicke der Membran in cm
Indem die Steigung der Kurve, d. h. (Q&sub2;-Q&sub1;)/(t&sub2;-t&sub1;), bestimmt und die Gleichung unter Verwendung der bekannten oder gemessenen Werte für A, C und h gelöst wird, wird die Permeabilitätskonstante P des Materials in cm²/Zeit für ein gegebenes Arzneimittel leicht bestimmt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit durch unterschiedliche, die Arzneimittelfreisetzung kontrollierte Materialien kann leicht festgestellt werden durch Standardverfahren, die dem Fachmann aus J. Pharm. Sci., Band 52, S. 1145 bis 1149 und ebenda, Band 53, S. 798-802; ebenda, Band 54, S. 1459 bis 1464 (1965); ebenda, Band 55, S. 840-43 und 1224 bis 1239 (1966); Encyl. Polymer Sci. Technol., Bände 5 und 9, S. 65-82 und 794-807 (1968) und den hier zitierten Literaturstellen, in US-A-3,845,480, US-A-3,845,761 und US-A-3,896,819 bekannt sind.
In der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen schließt die Bezeichnung "Wirkstoff" ein Arzneimittel ein. Die Bezeichnung "Arzneimittel" schließt pharmakologisch wirksame Substanzen ein, die eine lokale oder systemische Wirkung in Tieren hervorrufen, wobei diese Bezeichnung warmblütige Säugetiere, wie Menschen, einschließt. Das verabreichbare wirksame Arzneimittel schließt Arzneimittel ein, welche auf das zentrale Nervensystem wirken, Depressiva, Schlafmittel, Sedativa, Psychoenergetika, Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonika, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, hormonale Mittel, Antihistaminika, empfängnisverhütende Mittel, Sympathomimetika, Nasenschleimhautabschwellungsmittel, Diuretika, antiparasitäre Mittel, neoplastische Mittel, hypoglykämische Mittel, Augenheilmittel, Elektrolyte, kardiovaskuläre Arzneimittel und ähnliche.
Beispielhafte, in Wasser lösliche und durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen freisetzbare Arzneimittel umfassen Prochlorperazin-edisylat, Eisen(II)-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Procianamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzhetaminhydrochlorid, Isoproternolsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Atropinsulfat, Methascopolaminbromid, Isopropamidiodid, Tridihexethylchlorid, Oxprenololhydrochlorid, Methoprololhydrochlorid, Cimetidinhydrochlorid, Dextromethorphan und ähnliche.
Beispielhafte Arzneimittel, die in Wasser begrenzt löslich sind und durch erfindungsgemäße Vorrichtungen freigesetzt werden können, umfassen Meclizinhydrochlorid, Phenoxybenzamin, Triethylperazinmaleat, Anisindon, Erythrityltitranitrat, Dizoxin, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, Östrogen, Progesteron, Corticosteroide und ähnliche.
Beispiele anderer Arzneimittel, die durch die Vorrichtungen freigesetzt werden können, umfassen Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulidac, Diclofenac, Indoprofen, Propanolol, Metroprolol, Oxprenolol, Timolol, Clonidin, Theophyllin, Eisen(II)-lactat, Phenoxybenzamin, Baclofen, Furosemid und ähnliche. Die nützlichen Arzneimittel sind dem Fachmann bekannt aus Remington, Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, 1979, Mack Publishing Co.; Falconer et al., The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook (1974-1976), Saunder Company; und Burger, Medicinal Chemistry, 3. Auflage, Bände 1 und 2, Wiley-Interscience Co.
Das Arzneimittel kann in der kleinen Pille in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe und den therapeutischen Vorschriften entsprechende Salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oleate und ähnliche. Für saure Arzneimittel können Metallsalze, Amine oder organische Kationen und quartäre Ammoniumsalze verwendet werden. Arzneimittelderivate, wie Ester, Ether und Amide, können verwendet werden. Auch ein in Wasser unlösliches Arzneimittel kann in einer Form verwendet werden, welche ein wasserlösliches Derivat desselben ist, um als löslicher Stoff zu dienen, und welches im Zuge seiner Freisetzung aus der Vorrichtung durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers oder eine andere metabolische Wirkung in die ursprüngliche, biologisch wirksame Form hydrolysiert wird.
Die in einer kleinen, zeitlich abgestimmten Pille vorliegende Arzneimittelmenge liegt im allgemeinen zwischen 10 mg und 50 mg. Die Anzahl kleiner Pillen in einer gegebenen Menge an flüssigem Mittel liegt zwischen 10 bis 1000 in beispielsweise einem cm³ Flüssigkeit oder mehr. Die kleinen Pillen, welche eine äußere Wand und einen inneren Kern aus Arzneimittel umfassen, haben im allgemeinen einen Durchmesser zwischen ungefähr 50 um und 4000 um, und in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform einen Durchmesser von mindestens 200 um. Die Dicke der Wand kann variieren als Hilfsmittel, um die Freisetzung von Arzneimittel zu kontrollieren, wobei eine Wanddicke zwischen 0,01 mm und 3,00 mm u. ä. beispielhaft aufgeführt wird.

Beispiel 1

Eine oral verabreichbare Dosierungsform, umfassend kleine Pillen eines hustenstillenden Arzneimittels, welche in einem flüssigen Material aufbewahrt werden, wird hergestellt wie folgt: Zuerst werden Dextromethorphanhydrobromid und Bernsteinsäure in einem Verhältnis von 0,5 bis 1 gemischt und mit Hydroxypropylmethylcellulose in Kügelchenform gemischt und dann in drei gleiche Anteile drei verschiedener Größen mit 0,1, 0,2 und 0,3 mm Radius aufgeteilt. Die kugelförmigen Kügelchen werden als nächstes mit einer wandbildenden Zusammensetzung beschichtet. Die Zusammensetzung umfaßt eine Mischung von Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39,8% und Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetyl-Gehalt von 29% und einem Butyryl-Gehalt von 17%. Celluloseacetat und Cellulose-acetat-butyrat liegen in einer Mischung von 50 : 50 vor, Cellulose-acetat-butyrat weist eine Permeabilität k von 5·10&supmin;&sup9; cm²/h (2·10&supmin;&sup5; cm mil/h) und Celluloseacetat eine Permeabilität k von 2,5·10&supmin;&sup8; cm²/h (10&supmin;&sup4; cm mil/h) auf. Die wandbildende Zusammensetzung wird aus einer organischen, Methylenchlorid enthaltenden Lösung aufgebracht und auf die Wand in einem Verhältnis von 1 : 1 aufgebracht. Als nächstes wird das Lösemittel von den Pillen abgestreift und man läßt die kleinen Pillen bei Raumtemperatur trocknen. Dann werden die kleinen Pillen einem flüssigen Mittel zugegeben, welches 5 cm³ Zitronentinktur, 5 cm³ Orangentinktur, 0,5 g Natriumsaccharid, 65 cm³ Propylenglykol, 15 cm³ Glycerin und Sorbitol-Lösung auf 100 cm³ umfaßt. Die Dosierungsform kann gegebenenfalls in einem Behälter 30, wie in Fig. 8 gezeigt, gelagert werden. Der Behälter 30 ist mit einer Gießvorrichtung 31 ausgestattet, um kleine Pillen 13 in einem flüssigen Mittel 16 an einen Löffel abzugeben, um sie einem Patienten zu verabreichen.

Beispiel 2

Eine weitere Dosierungsform wird hergestellt, indem das Verfahren des Beispiels 1 wiederholt wird mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel Dextromethorphan und Mannitol als trockene Teilchen in einem Verhältnis von 10 zu 1 vermischt werden. Die Teilchen werden in einer Wirbelschichtvorrichtung mit einer Zusammensetzung aus Ethylcellulose in Ethanol beschichtet, um den Arzneimittelkern mit einer Wand aus Cellulose zu umgeben, um kleine Pillen daraus zu erhalten. Nachdem das Lösemittel im Vakuum von den kleinen Pillen abgestreift worden ist, werden die Pillen mit einer Lösung, umfassend Sorbitol, Propylenglykol, Alkohol, Wasser und Orangenöl, gemischt.

Beispiel 3

Eine weitere Dosierungsform wird bereitgestellt, indem eine Arzneimittelkernzusammensetzung, umfassend Phenylpropanolaminhydrochlorid, Lactose und Magnesiumstearat in einer Wirbelschichtvorrichtung mit einer Zusammensetzung, umfassend Ethylcellulose in Ethanol, beschichtet wird, um den Arzneimittelkern mit einer Wand aus Ethylcellulose zu umgeben, um kleine Pillen daraus zu erhalten. Nachdem das Lösemittel im Vakuum von den kleinen Pillen abgestreift worden ist, werden die Pillen mit einer Lösung, umfassend Sorbitol, Propylenglykol, Alkohol, Wasser und Orangenöl, gemischt.

Beispiel 4

Das vorstehende Herstellungsverfahren kann wiederholt werden, indem Ethylcellulose und Ethanol durch Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39% in Methylenchlorid/Methanol als wandbildendem Lösemittel ersetzt werden. Die kleinen Pillen werden einem hypertonischen flüssigen Mittel zugegeben.

Beispiel 5

Eine Dosierungsform wird hergestellt, indem zuerst kleine Depotpillen hergestellt werden, indem 40 g Polyvinylpyrrolidon mit 375 g Theophyllin gemischt werden, die Mischung geknetet und durch eine Extrusionsgranuliereinrichtung geführt werden, um Arzneimittelkerne mit einem durchschnittlichen Radius von 0,1 mm zu erzeugen. Nach einem Trocknen bei 46-49ºC (115-120ºF) werden die Arzneimittelkerne mit einer Wand aus Ethylcellulose in einer Wirbelschichtvorrichtung beschichtet, um kleine Pillen zu erhalten. Die kleinen Pillen werden einem flüssigen Mittel, umfassend 0,8 g pulverisierte Gelatine, Typ A, 50 cm³ Speiseöl und ausreichend Wasser auf 100 cm³, zugegeben. Das flüssige Mittel wird hergestellt, indem das Verfahren aus Remington, Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe (1970), S. 1492, Mack Publishing Co., Easton, PA, nachvollzogen wird. Die Dosierungsform kann für ein orales Verabreichen des Bronchodilatators für die Behandlung von Status asthmaticus und als pulmonaler Vasodilatator und Relaxans für die glatte Muskulator verwendet werden. Andere Formen von Theophyllin können in dieser Dosierungsform verwendet werden, wie Theophyllin/Natriumacetat, Theophyllin/Natriumglycinat, [7-(2,3-Dihydroxypropyl)]theophyllin, Theophyllin/Meglumin und Theophyllin/Monoethanolamin.

Beispiel 6

In einem anderen Herstellungsverfahren wird die Dosierungsform hergestellt, indem zuerst kleine Depotpillen hergestellt werden, indem 400 cm³ Ethylcellulose/Wasser, Lösung im Verhältnis 70 : 30, 7,5% (Gew. : Vol.), mit 375 g Theophyllin, 150 g Mannitol und 475 g Magnesiumstearat gemischt werden, die Mischung geknetet und durch eine Extrusionsgranuliereinrichtung geführt wird. Nach einem Trocknen bei 46-49ºC (115-120ºF) werden die Kerne durch ein 840 um (20 mesh)-Sieb passiert und mit einer Wand aus Ethylcellulose in einer Wirbelschichtvorrichtung beschichtet, um kleine Pillen zu erhalten. Die kleinen Pillen werden einem flüssigen Mittel, umfassend 0,8 g pulverisierte Gelatine, Typ A, 0,8 g Weinsäure, 0,1 g Citronensäure, 0,1 g Ascorbinsäure, 6 cm³ Alkohol, 50 cm³ Speiseöl und ausreichend Wasser auf 100 cm³, zugegeben. Das flüssige Mittel wird hergestellt, indem das Verfahren aus Remington, Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe (1970), S. 1492, Mack Publishing Co., Easton, PA, nachvollzogen wird. Die Dosierungsform kann für ein orales Verabreichen des Bronchodilatators für die Behandlung von Status asthmaticus und als pulmonaler Vasodilatator und Relaxans für die glatte Muskulator verwendet werden. Andere Formen von Theophyllin können in dieser Dosierungsform verwendet werden, wie Theophyllin/Natriumacetat, Theophyllin/Natriumglycinat, [7-(2,3-Dihydroxypropyl)]theophyllin, Theophyllin/Meglumin und Theophyllin/Monoethanolamin.

Beispiel 7

Andere Abgabesysteme, umfassend kleine Pillen, werden hergestellt, indem Nonparaille-Kerne mit einem verzehrbaren Klebstoff besprüht werden und dann der mit Klebstoff beschichtete Kern mit einem Arzneimittel bestäubt wird. Der mit Arzneimittel beschichtete Kern wird dann mit einer geeigneten verzehrbaren enterischen Beschichtung beschichtet, um enterische, beschichtete, kleine Pillen bereitzustellen. In einem bevorzugten Herstellungsverfahren wird mindestens eine enterische Schicht in dieser Ausführungsform der Erfindung aufgebracht, jedoch können mehr als eine Schicht, gewöhnlich 1 bis 20 getrennte Schichten, für den gegenwärtigen Zweck verwendet werden. Herstellungsverfahren für kleine Pillen werden in US-A-3,365,365 gelehrt.

Beispiel 8

In einer anderen Ausführungsform können die kleinen Pillen aus einem Kern aus Kohlenhydrat, wie Saccharose, hergestellt werden, welcher mit einer Mischung aus Talk, Stärke und Galactose, welche mit destilliertem oder deionisiertem Wasser befeuchtet worden waren, und dem gewünschten Arzneimittel, wie dem Antibiotikum Erythromycin, bestäubt worden ist. Die Pillen werden getrocknet und dann mit einer äußeren Schicht aus einem nicht toxischen, enterischen, wandbildenden Material beschichtet, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Keratin, Calciumalginat, Schellack, teilweise hydrolysiertes Styrol-Maleinsäure-Copolymer, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylhydrogenphthalat und ähnlichen Materialien. Zuletzt werden die kleinen Pillen verteilt und/oder suspendiert in einem sauren flüssigen Mittel, welches für eine orale Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt ausgerichtet ist. Verfahren zum Herstellen der kleinen Pillen sind in US-A-3,081,233 beschrieben.

Beispiel 9

Ein Arzneimittel mit einem osmotischen Druck von 10 MPa (100 Atmosphären, atm), wie unter Verwendung eines Osmometers bestätigt wurde, wird zu Teilchen verschiedener Größe mit einem Radius von 0,1 bis 0,5 mm granuliert. Ein wandbildendes Polymer wird in einem Verhältnis von 1 : 1 auf das Arzneimittel aufgebracht. Die als Verhältnis der Radiuszunahme beim Platzen zum ursprünglichen Teilchenradius definierte Elongation beträgt 0,5. Das für das Beschichtungsverfahren ausgewählte Polymer kann verschiedene Wassersorptionseigenschaften aufweisen, was zu einem Wassergehalt von bis zu 30 Prozent oder X=0,3 führt. Die Zeitdauer bis zum Platzen aufgrund von Osmose ist für jede kleine Pille in der anhängenden Fig. 9 angegeben. In Fig. 9 ist Tb(h) die Zeitdauer bis zum Platzen in Stunden für eine kleine Pille, R&sub0; ist der Radius des unbeschichteten Teilchens in mm und X ist der Anteil von Wasser in der Wand. Aus Fig. 9 wird klar, daß eine Gesamtmasse an Zusammensetzung mit verschiedenen Massenanteilen an Teilchengrößen hergestellt werden können, welche mit verschiedenen Polymeren verschiedener Elongation und Wassersorption beschichtet sind.

Beispiel 10

Ein Arzneimittelabgabesystem wird hergestellt, welches kleine Pillen in einem flüssigen Mittel umfaßt. Die kleinen Pillen geben das Arzneimittel durch ein osmotisch bedingtes Platzen der Wand ab, wodurch in der gastrointestinalen Umgebung eine Öffnung zum Freisetzen von Arzneimittel in der Wand der kleinen Pille gebildet wird. Die kleinen Pillen wurden aus osmotischen Arzneimittelteilchen hergestellt, welche einen osmotischen Druck von 40 atm ausübten, und das Arzneimittel wurde zu Kügelchen von 0,1, 0,2 und 0,3 mm geformt. Das flüssige Mittel weist einen gleichen oder höheren osmotischen Druck auf. Das die Wand umfassende Polymer wies eine Elongation von 0,5 mm und eine Permeabilität für Wasser von 25·10&supmin;&sup8; cm²/h auf. Das Arzneimittel hat eine Dichte von 1,2 g/cm³. Ein Gramm Arzneimittel wies eine Zeitdauer bis zum Platzen und eine Abgabegeschwindigkeit auf, welche vom Teilchenradius, wie in der anhängenden Fig. 10 gezeigt, abhing. In Fig. 10 ist R&sub0;(mm) der Radius der Teilchen in mm und die Geschwindigkeit (g/h) ist die Geschwindigkeit einer Arzneimittelabgabe in Gramm pro Stunde. Die Untersuchung zeigt anhand der anhängenden Fig. 10, daß eine Mischung von Teilchen bereitgestellt werden kann, die eine durch Gleichung (a) gegebene Freisetzungsgeschwindigkeit ergibt, wobei f&sub1;, f&sub2; und f&sub3; in Gleichung (a) der Bruchteil an Teilchen ist, welche mit einer Geschwindigkeit von R&sub1;, R&sub2; bzw. R&sub3; vorliegen.
R = f&sub1; R&sub1; + f&sub2; R&sub2; + f&sub3; R&sub3; (a)
Das Arzneimittel Dextromethorphanhydrobromid übt einen osmotischen Druck von 4 MPa (40 atm) aus. Der osmotische lösliche Stoff Saccharose wird in wäßriger Lösung zu einem osmotischen Druck über 4 MPa (40 atm) formuliert.

Beispiel 11

Die Abgabe eines Arzneimittels aus einer kleinen Pille, die das Arzneimittel durch ein osmotisch bedingtes Platzen der Wand freisetzt, wodurch eine Öffnung zum Freisetzen eines Arzneimittels bereitgestellt wird, wird anhand der folgenden Darstellung und der begleitenden Gleichungen gezeigt. Die kleinen, osmotisch bedingt platzenden Pillen nehmen in einem wäßrigen Medium, welches im Vergleich zu der Zusammensetzung im Inneren der kleinen Pillen hypotonisch ist, Wasser in die kleinen Pillen auf. In Abwesenheit einer vorgeformten Öffnung in der Wand der kleinen Pille verursacht die aufgenommene wäßrige Flüssigkeit ein Anschwellen der kleinen Pille und es tritt eine Volumenzunahme auf, während dieser Zeitspanne (Δt&sub1;) die Abgabegeschwindigkeit aus dem System gering ist. Übersteigt der interne hydrostatische Druck den für ein Zerreißen der Wand erforderlichen Druck, steigt die Freisetzungsgeschwindigkeit auf ein Maximum während einer Zeitspanne Δt&sub2; an, nach welcher die Geschwindigkeit erneut abnimmt, wenn sämtliches festes überschüssiges Arzneimittel aus dem Kern abgegeben ist. Eine typische Kurve ist in Fig. 11 gezeigt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den osmotisch bedingt platzenden kleinen Pillen wird durch Gleichung (1) beschrieben, wobei (dV/dt)t durch Gleichung (2) angegeben wird.
dm/dt = (dV/dt)t · C + (dm/dt)D (1)
(dV/dt)t = A/h · LP (σΔπ - ΔP) - (dV/dt)V (2)
wobei in Gleichung (1) und Gleichung (2) C die Konzentration der hydrodynamisch geförderten Arzneimittellösung ist, (dm/dt)D die Menge an durch Diffusion durch die Wand abgegebenem Arzneimittel ist, (dV/dt)t das gesamte Volumen der hydrodynamisch von der kleinen Pille geförderten Lösung ist, welches gleich dem Volumen an Wasser ist, welches von der kleinen Pille aufgenommen wurde, wie in Gleichung (3) dargestellt, abzüglich der Volumenzunahme der kleinen Pille pro Zeiteinheit (dV/dt)V.
(dV/dt)i = A/h LP (σΔπ - ΔP) (3)
worin ferner A die Wandfläche ist, h die Wanddicke ist, σ der Reflexionskoeffizient der Wand ist und Δπ und ΔP die osmotische und hydrostatische Druckdifferenz zwischen der Innenseite und der Außenseite der Wand sind.
Vom Zeitpunkt t=0 an wird eine kleine Menge Arzneimittel gewöhnlich in Abwesenheit einer Öffnung durch Diffusion durch die Wand abgegeben, wie beschrieben durch (dm/dt)D. Während dieser Zeitspanne Δt&sub1; ist der Volumenzuwachs gleich dem aufgenommenen Volumen, wie in Gleichung (3a) wiedergegeben.
(dV/dt)i &sim; (dV/dt)V und dementsprechend (dV/dt)t = 0 (3a)
Die Wirkung der Volumendehnung während der Zeitspanne Δt&sub1; ist zweifach:
1. eine Verzögerung der Abgabe und
2. das Abgabeprofil des Systems potentiell nullter Ordnung wird bedeutend verkürzt, da die Arzneimittelmenge, die mit einer Geschwindigkeit nicht nullter Ordnung abgegeben wird, aus Gleichung (4) ersehen werden kann:
MNZ0 = S · V (4)
wobei V das Volumen zum Zeitpunkt des Platzens ist, welches größer ist als das nicht deformierte Volumen. S ist die Löslichkeit des Arzneimittels. Entsprechend Gleichung (5) ist die nicht nach nullter Ordnung abgegebene Masse:
MNZ = S [V&sub0; + (dV/dt)i · Δt&sub1;] (5)
da die mit Fig. 11 verbundene Volumendeformation hauptsächlich eine plastische oder dauerhafte Deformation ist. Indem so die mechanischen Eigenschaften der Wand ausgewählt werden und dadurch die Funktion (dV/dt)V als Funktion von Druck oder Elongation kontrolliert wird, können verschiedene Freisetzungsgeschwindigkeitsprofile für die kleinen Pillen programmiert werden, wie durch die grundlegende, in Form einer Spitze verlaufende Kurve beschrieben, welche erhalten wird durch plastische Deformation der Wand, wie in Fig. 11 gezeigt, und indem eine elastische Wand gewählt wird, kann eine Kurve erhalten werden, wie in Fig. 12 gezeigt. In Fig. 12 beschreibt Δt die Kinetik während einer elastischen Deformation, Δt&sub2; die Kinetik während einer elastischen Wiederherstellung und Δt&sub3; die Kinetik während eines osmotischen Pumpens. Dementsprechend kann ein Geschwindigkeitsprofil nullter Ordnung für die kleinen Pillen, wie in Fig. 13 gezeigt, erhalten werden, indem eine spröde Wand gewählt wird, in welcher eine frühzeitige Bildung einer Öffnung ohne Deformation auftritt, wobei a der Sprödbruch und G die Freisetzungsgeschwindigkeit für eine herkömmliche Kurve nullter Ordnung ist.
Die begleitende Fig. 14 veranschaulicht im Aufriß eine kleine Pille, welche für eine Freisetzung eines Arzneimittels mittels eines osmotisch bedingten Platzmechanismus entworfen ist. In Fig. 14 ist eine Pille 10 gezeigt, die einen osmotisch aktiven Arzneimittelkern 32 umfaßt, welcher von einer halbdurchlässigen Wand 33 umgeben ist. Befindet sich die Pille 10 in Funktion in einer wäßrigen Umgebung, nimmt sie Wasser durch Osmose auf und die Zunahme des inneren Volumens pro Zeiteinheit wird durch Gleichung (6) beschrieben:
dV/dt = k · A/h (Δπ - ΔP) (6)
wobei A die Fläche der halbdurchlässigen Wand ist, h die Dicke der Wand ist, k die Permeationskonstante ist, Δπ der osmotische Druckunterschied zwischen der Lösung in Inneren und auf der Außenseite der kleinen Pille ist und ΔP die hydrostatischen Druckunterschiede zwischen dem Inneren und der Außenseite der Pille sind.
Das innere Volumen dehnt sich ausgehend von V&sub0;, dem Volumen zum Zeitpunkt 0, auf Vb, dem Volumen zum Zeitpunkt des Platzens, tb, aus. Der Zeitpunkt des Platzens wird aus Gleichung (6) erhalten und wird durch Gleichung (7) geliefert:
tb = Vb/V&sub0; h·dV/k·A(Δπ-ΔP) (7)
Die Größen h, k, A, π und P sind sämtliche Funktionen des Volumens; und während der anfänglichen Stadien eines Anschwellens, sofern die Lösung innerhalb des Systems gesättigt ist, gilt Gleichung (8):
Δπ = π&sup0; (8)
und sofern der osmotische Druck der Lösung auf der Außenseite vernachlässigt ist, ist π&sup0; der osmotische Druck im Inneren des Systems bis zu einem Volumen V, wie durch Gleichung (9) ausgedrückt:
V = Mp/S (9)
worin Mp die Masse des Arzneimittelteilchens und S die Löslichkeit des Arzneimittels ist. Dementsprechend ist für die meisten Anwendungen das Volumen beim Platzen, Vb, kleiner als das durch die Gleichungen (8) und (9) gegebene V. Die Größen A, h und V können in geeigneter Weise als Funktion des Radius r des Systems ausgedrückt werden, wie in Gleichung (10) und Gleichung (11) gezeigt:
A = 4 π r² (10)
V = 4/3 π r³ (11)
Unter der Annahme, daß sich die Arzneimittelwand bei konstantem Volumen deformiert, resultiert Gleichung (12):
h = (r&sub0;/r)² h&sub0; (12)
Für ein dünnwandiges System wird die Masse der Wand durch Gleichung (13) gegeben:
Mc = 4 π r&sub0;² · h&sub0; · ρc (13)
worin ρc die Dichte der Wand ist. Die Masse des Arzneimittels wird durch Gleichung (14) gegeben:
Mp = 4/3 πr&sub0;³ · ρ p (14)
worin ρp die Dichte des Arzneimittels ist. Das Verhältnis des Gewichts des Arzneimittels zum Gewicht der Wand aus Gleichung (13) und Gleichung (14) wird in Gleichung (15) kombiniert:
Mp/Mc = r&sub0;·ρp/3·h&sub0;·ρc (15)
begleitet von der Annahme ρp&sim;ρc, folgt dann Gleichung (16):
Mp/Mc = r&sub0;/3 h&sub0; (16)
Dementsprechend kann für ein mit einer weichen Wand versehenes System, in welchem der hydrostatische Druck P gegenüber dem osmotischen Druck vernachlässigt werden kann, Gleichung (7) zu einer Gleichung (17) vereinfacht werden, indem Gleichung (12), wie folgt, eingesetzt wird:
tb = r&sub0;² · h&sub0;/k r&sub0;rb dr/r² · π&sub0; (17)
Gleichung (17) führt zu Gleichung (18) und Gleichung (20), indem Gleichung (19) und Gleichung (16), wie folgt, eingesetzt werden:
tb = r&sub0;·h&sub0;/π&sub0;·k (1 - r&sub0;/rb) (18)
rb - r&sub0;/r&sub0; = El (19)
tb = r&sub0;²/3·π&sub0;·k · Mc/Mp · El/1+El (20)
Die Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung aus dem Kapselpillensystem folgt dem osmotisch bedingten Platzen jeder Wand des Pillensystems, wobei die Abgabe von Arzneimittel aufgrund von Osmose durch Gleichung (21) gegeben ist:
dm/dt = k · π&sub0; · A/h · S (21)
Für eine Gesamtmasse an Arzneimittel Mt0, welche N Teilchen einer Masse M&sub0; enthält, ist die gesamte Oberfläche At0, so daß Gleichung (22) und Gleichung (23) zu Gleichung (24) führen, die im folgenden aufgeführt sind:
At0 = N · 4 π r&sub0;² (22)
Mt0 = N · 4/3 π r&sub0;³ · ρp (23)
At0 = 3·Mt0/r&sub0;·ρp (24)
Die durch Gleichung (21) gegebene Abgabegeschwindigkeit enthält das Verhältnis A/h von Fläche und einer Wanddicke zum Zeitpunkt des Platzens. Dieses Verhältnis kann berechnet werden als eine Funktion des ursprünglichen Wertes A&sub0;/h&sub0; und der Elongation El. Entsprechend Gleichung (12) folgt, daß Gleichung (25) resultiert.
A/h = A&sub0;·h&sub0;/h² (25)
Wird Gleichung (12) in Gleichung (25) eingesetzt, ergibt sich Gleichung (26).
A/h = A&sub0;·h&sub0; r&sup4;/r&sub0;&sup4;·h&sub0;² = A&sub0;/h&sub0; (r/r&sub0;)&sup4; (26)
r = (El + 1) r&sub0; (27)
Gleichung (27) besteht gemäß Gleichung (19), so daß Gleichung (26) und Gleichung (27) zu Gleichung (28) führen.
A/h = A&sub0;/h&sub0; (El + 1)&sup4; (28)
Die gesamte Freisetzungsgeschwindigkeit von N Teilchen Arzneimittel folgt aus Gleichung (21) und Gleichung (28), wodurch sich Gleichung (29), wie folgt, ergibt:
dmt/dt = k ·π&sub0; ·S · N · A&sub0;/h&sub0; (El + 1)&sup4; (29)
Da N·A&sub0; durch Gleichung (24) gegeben ist, ergibt sich Gleichung (30), wie folgt:
dmt/dt = K · π&sub0; · S ·3 Mt0/r&sub0; · h&sub0; · ρp (El + 1)&sup4; (30)
Die Arzneimittelbeladung ist durch Gleichung (31) definiert:
L = Mp/Mc (31)
Ein darauf folgendes Einsetzen von Gleichung (16) in Gleichung (30) führt zu Gleichung (32), wie folgt:
dmt/dt = k · π&sub0; · S · Mt0 · (El + 1)&sup4; · 9 · L/r&sub0;² · ρp (32)
Und für ein Ein-Teilchen-System werden Gleichung (33) und Gleichung (34), wie folgt, dargestellt:
dm/dt = k · π&sub0; · S · Mp · (El + 1)&sup4; · 9 · L/r&sub0;² · ρp (33)
dm/dt = 37 · 7 · k π&sub0; · S · r&sub0; · L (1 + El)&sup4; (34)
Die Kontrolle über den Zeitpunkt des Platzens und die Freisetzungsgeschwindigkeit kann dann vorprogrammiert werden, indem ein Arzneimittel bzw. osmotische Eigenschaften, π&sub0; und S, die Beladung L, die Größe der Arzneimittelteilchen, r&sub0;, und die Zusammensetzung der Wand, welche k definiert, und El für das vorstehend beschriebene System mit einer Wand, von welcher im ausgedehnten Zustand bei r=rb eine Abgabe erfolgt, ausgewählt werden, und die Freisetzungsgeschwindigkeit und der Zeitpunkt des Platzens sind umgekehrt proportional, wie durch Entfernen von r&sub0;² zwischen Gleichung (33) und Gleichung (20), wie in Gleichung (35) gezeigt, ersehen werden kann:
dm/dt = 3 · S/ρp · Mp/tb · El (1 + El)³ (35)
Die Dauer der Geschwindigkeit nullter Ordnung wird durch tz eines solchen Teilchens durch Gleichung (36) angegeben, in welcher Z die Geschwindigkeit nullter Ordnung ist.
tz = Mpz/Z (36)
in welcher Mpz die Masse ist, welche mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung abgegeben und welche durch Gleichung (37) angegeben wird.
Mpz/Mp = 1 - S/ρp (r/r&sub0;)³ (37)
was dasselbe Verhältnis wie für eine grundlegende osmotische Pumpe ist, für welche r=r&sub0; gilt. Das Verhältnis von r/r&sub0; aus Gleichung (19) ergibt Gleichung (38):
tz = Mp [1 - S (1 + El)/ρp]/Z (38)
Aus Gleichung (38) und Gleichung (33) folgt, daß:
tz = r&sub0;² [ρp - S (1 + El)]/9 · L · k π&sub0; · S (1 + El)&sup4; (39)
Dementsprechend ist es jetzt möglich, das Verhältnis von tz zu tb aus Gleichung (39) und Gleichung (20) zu berechnen, um die Zeitdauer vom anfänglichen Platzen bis zum Ende des Abgabezeitraums nullter Ordnung mathematisch zu bestätigen, wobei sich die Gleichung (40) ergibt:
tz/tb = 1/3 [ρp/S - (1 + El)] 1/(1 + El)³ · El (40)
wobei Gleichung (40) für das Abgabesystem gültig ist mit Ausnahme der Bedingungen El=0, wenn tb=0 ist.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit nicht nullter Ordnung aus den kleinen Pillensystemen kann durch die unten dargestellten Gleichungen ausgedrückt werden. So setzen entsprechend dieser Untersuchung die geplatzten Pillen nach der Zeitspanne nullter Ordnung tz wie eine grundlegende osmotische Pumpe frei, jedoch mit einem ausgedehnten Volumen, welches dem Radius nach dem Platzen entspricht. Diese Geschwindigkeit nicht nullter Ordnung kann beschrieben werden mittels der üblichen Wahrscheinlichkeitsanalyse, wobei Z die Geschwindigkeit nullter Ordnung entsprechend Gleichung (41) ist, wie folgt:
dm/dt = Z/[1 + Z/SV (t-tz)]² (41)
Eine Kombination von Gleichung (11) und Gleichung (19) führt zu Gleichung (42):
dm/dt = Z/[1 + Z/S · 0.24 (t-tz)/r&sub0;³ (1 + El)³]² (42)
Aus Gleichung (20), Gleichung (39), Gleichung (34) und Gleichung (40) ergibt sich, daß das Abgabeprofil solcher Teilchen stark von der Elongation El abhängt. Für kleine Werte von El&sim;0.5 ist die Zeitdauer nullter Ordnung ein kleiner Bruchteil der Zeitspanne bis zum Platzen tz/tb=0,3 für ein durchschnittliches Arzneimittel mit einer Teilchendichte von 1 g/ml und einer Arzneimittellöslichkeit von 0,3 g/cm³.
Dementsprechend wird jede individuelle Pille in den meisten Fällen einen geringen Anteil seines Arzneimittels mit nullter Ordnung freigesetzt haben. Die Gestaltung einer Pillenformulierung wird wahlweise eine Mischung von Arzneimittel mit unterschiedlichen Membranzusammensetzungen umfassen, um k und die Zeitdauer bis zum Platzen anzupassen. Zusätzlich zur Beschichtung sind die Beladung L und der osmotische Druck der Arzneimittelformulierung wie auch die Pillengröße sehr nützliche Variablen, um hinsichtlich einiger der Gewichtsanteile der Formulierung eine Kontrolle auszuüben.
Die Permeabilität der Wand k ist eine Funktion der Wassersorption X, welche durch den Anteil von Wasser in der gesättigten Wand definiert ist. Diese Funktion wird durch Gleichung (43) beschrieben, um die Daten X=0,02 bis X=0,5, wie folgt, zu beschreiben:
k = 3,5 · 10&supmin;&sup8; exp (19,7 · X)
k besitzt die Einheit [cm²/h · 0,1 MPa]
Nach Gleichung (20) und Gleichung (43) liegt die Zeitdauer bis zum Platzen einer Öffnung in einem kleinen Pillensystem von bis zu 24 Stunden im näherungsweisen Bereich von Elongationen von 0,1 bis 0,5, einer Arzneimittelbeladung L = 0,1 bis 3 und osmotischen Drücken von bis zu 30 MPa (300 atm); die bevorzugte Arzneimittelteilchengröße ist r&sub0;=0,001 bis 0,1 cm mit Wandpermeabilitäten bis zu 9·10&supmin;&sup5; cm²/h·0,1 MPa (cm²/h·atm). Die Ausdrücke zeigen ebenfalls, daß längere Zeitspannen bis zu einem Platzen bei Polymeren mit höheren Elongationen erzielt werden können.

Beispiel 12

Ein nützliches Arzneimittel wird einem tierischen Wirt, wie einem Menschen, mit einer kontrollierten Geschwindigkeit verabreicht, was die Schritte umfaßt: (A) in den Gastrointestinaltrakt eines Menschen oral ein Abgabesystem einzuführen, welches umfaßt (1) ein Mittel zur Abgabe eines Arzneimittels, welches umfaßt (a) einen Kern aus einem nützlichen Arzneimittel, und (2) ein eine Wand bildendes Mittel zum Kontrollieren der Freisetzung des nützlichen Arzneimittels aus dem Abgabemittel, wobei das eine Wand bildende Mittel den Kern aus nützlichem Arzneimittel umgibt; und (2) ein Mittel, um die Freisetzung des nützlichen Arzneimittels aus dem Arzneimittelabgabemittel zu verzögern, wobei das Mittel eine flüssige Zusammensetzung ist, welche eine Vielzahl der Arzneimittelabgabemittel umfaßt; und (B) das nützliche Arzneimittel zu verabreichen, indem man die Umgebung des Gastrointestinaltrakts in Kontakt mit der flüssigen Zusammensetzung kommen und diese verdünnen läßt, wobei die Arzneimittelabgabemittel das nützliche Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit an den Gastrointestinaltrakt über eine längere Zeitspanne freisetzen.

Beispiel 13

Eine weitere Dosierungsform wird bereitgestellt, indem eine Arzneimittelkernzusammensetzung, welche Procaimamidhydrochlorid, Lactose und Magnesiumstearat umfaßt, in einer Wirbelschichtvorrichtung mit einer Zusammensetzung, umfassend Ethylcellulose in Ethanol, beschichtet wird, um den Arzneimittelkern mit einer Wand aus Ethylcellulose zu umgeben, um kleine Pillen davon zu erhalten. Nachdem das Lösemittel im Vakuum von den kleinen Pillen abgestreift ist, werden die Pillen mit einer Lösung, umfassend Sorbitol, Propylenglykol, Alkohol, Wasser und Orangenöl, gemischt.
Der Fachmann wird anerkennen, daß die vorliegende Erfindung ein neues und nützliches Abgabesystem zur Verfügung stellt, um ein nützliches Arzneimittel über eine längere Zeitspanne hinweg abzugeben.

Claims

Abgabesystem zur kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels an eine Benutzerumgebung, mit

a) einer Vielzahl kleiner Pillen, die aufweisen

(1) eine von einem halbdurchlässigen Cellulose-Polymeren gebildete Wand, die für den Durchtritt eines externen Fluides durchlässig und für den Durchtritt eines Arzneimittels undurchlässig ist, wobei die halbdurchlässige Wand

(2) eine Masse, die eine Konzentration eines nützlichen Arzneimittels umfaßt, einschließt, und

b) einer den pharmazeutischen Vorschriften entsprechenden Trägerflüssigkeit, welche die Vielzahl der kleinen Pillen enthält, und bei dem die Dosierungsform gekennzeichnet ist durch:

c) ein Arzneimittel in den kleinen Pillen, das einen osmotischen Druckgradienten durch die halbdurchlässige Wand erzeugt, und ein Arzneimittel in der Trägerflüssigkeit, das einen dem osmotischen Druck der kleinen Pillen gleichen osmotischen Druckgradienten erzeugt, um die Freisetzung des Arzneimittels durch die halbdurchlässige Wand hindurch zu verhindern, wenn die kleinen Pillen sich in der Trägerflüssigkeit befinden.