JPH0768117B2 - 薬剤放出調整用小胞製剤 - Google Patents
薬剤放出調整用小胞製剤Info
- Publication number
- JPH0768117B2 JPH0768117B2 JP59090044A JP9004484A JPH0768117B2 JP H0768117 B2 JPH0768117 B2 JP H0768117B2 JP 59090044 A JP59090044 A JP 59090044A JP 9004484 A JP9004484 A JP 9004484A JP H0768117 B2 JPH0768117 B2 JP H0768117B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vesicles
- solution
- release
- therapeutic agent
- vesicle
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は治療用剤のin vivoにおける放出を制御するた
めの製剤に係り、別のアスペクトでは小胞、時にリン脂
質小胞に係る。
めの製剤に係り、別のアスペクトでは小胞、時にリン脂
質小胞に係る。
ヒト及びより下等な動物の種々の状態はin vivo投与さ
れた薬（drugs）又は他の治療用剤に呼応する。これら
薬剤の投与を効果的に行うためには用量レベルを所望の
効果を得るに足るように十分高くしてこのレベルを所望
効果が得られるまで十分長い間維持しなければならな
い。これら治療用剤の多くは通常当該剤を循環系内で効
果的に濃縮させるよう計算された用量レベルで筋肉内注
射により投与される。その後この注射を治療上効果的な
レベルを維持するのに必要なだけ繰返す。多くの場合、
循環する薬剤の治療効果レベルは注射後短時間の間維持
されるにすぎない。これは異物質に対するホストの防御
メカニズムにより投与された薬剤が破壊されるからであ
る。
れた薬（drugs）又は他の治療用剤に呼応する。これら
薬剤の投与を効果的に行うためには用量レベルを所望の
効果を得るに足るように十分高くしてこのレベルを所望
効果が得られるまで十分長い間維持しなければならな
い。これら治療用剤の多くは通常当該剤を循環系内で効
果的に濃縮させるよう計算された用量レベルで筋肉内注
射により投与される。その後この注射を治療上効果的な
レベルを維持するのに必要なだけ繰返す。多くの場合、
循環する薬剤の治療効果レベルは注射後短時間の間維持
されるにすぎない。これは異物質に対するホストの防御
メカニズムにより投与された薬剤が破壊されるからであ
る。
また、治療剤自体も治療上有用なレベルを越える程大量
に投与すると致死的でさえある大きな副作用を生じ得
る。従つて、用量増加による体内での治療剤の効果的濃
度の持続操作は必ず毒性の強さによつて制限される。毒
性が低い場合でも注射のサイズは安全に投与し得る丸塊
のサイズにより制限される。
に投与すると致死的でさえある大きな副作用を生じ得
る。従つて、用量増加による体内での治療剤の効果的濃
度の持続操作は必ず毒性の強さによつて制限される。毒
性が低い場合でも注射のサイズは安全に投与し得る丸塊
のサイズにより制限される。
これらの問題を考慮して、in vivo投与され得且つ投与
後薬剤を周囲に徐放し得るような治療剤放出システムの
開発に多大な努力が費されてきた。このシステムは治療
用剤の効果的濃度がその周囲で維持される時間をより長
くするためのものである。この時間が延長されれば薬剤
投与時点間の間隔も長くすることができ、場合によつて
は投与を繰返す必要がなくなる。
後薬剤を周囲に徐放し得るような治療剤放出システムの
開発に多大な努力が費されてきた。このシステムは治療
用剤の効果的濃度がその周囲で維持される時間をより長
くするためのものである。この時間が延長されれば薬剤
投与時点間の間隔も長くすることができ、場合によつて
は投与を繰返す必要がなくなる。
前述の放出時間を延長又は持続させる１つの手段とし
て、治療用剤を「小胞」に封入する方法が使用されてき
た。この「小胞」なる用語は本明細書ではミセル化粒子
（micellular qarticle）を意味する。この粒子は通常
球形であり、一般的には二重膜を形成し、且つリポソー
ムと称される脂質から得られる。これら小胞の製法は当
業界ではよく知られている。通常これらの粒子はジステ
アロイルホスフアチジルコリン又はレシチンの如きリン
脂質で製造され、他の物質、例えば正又は負の電荷をも
つ化合物も含み得る。リン脂質製小胞は一般に「リン脂
質小胞」と称される。小胞はその製造技術に応じ簡単な
二重膜シエル（単一ラメラ状小胞）又は多重層（多重ラ
メラ状小胞）の形状に形成し得る。
て、治療用剤を「小胞」に封入する方法が使用されてき
た。この「小胞」なる用語は本明細書ではミセル化粒子
（micellular qarticle）を意味する。この粒子は通常
球形であり、一般的には二重膜を形成し、且つリポソー
ムと称される脂質から得られる。これら小胞の製法は当
業界ではよく知られている。通常これらの粒子はジステ
アロイルホスフアチジルコリン又はレシチンの如きリン
脂質で製造され、他の物質、例えば正又は負の電荷をも
つ化合物も含み得る。リン脂質製小胞は一般に「リン脂
質小胞」と称される。小胞はその製造技術に応じ簡単な
二重膜シエル（単一ラメラ状小胞）又は多重層（多重ラ
メラ状小胞）の形状に形成し得る。
これら小胞は通常生理食塩水に懸濁された状態で投与さ
れ、内部に封入されている治療用剤を徐放し、その結果
この治療用剤が所定の効果を発揮する。しかし乍ら治療
用剤は放出前は薬物動態学的特性を一切示さず、小胞に
よつて異物に対するホストの防御メカニズムによる代謝
分解又は他の作用から保護される。このように小胞内に
封入した形で投与すれば、治療剤は直接ホストの体内に
導入した場合には重大な副作用もしくは死さえも誘発し
得る程高い用量レベルでも安全に投与することができ
る。
れ、内部に封入されている治療用剤を徐放し、その結果
この治療用剤が所定の効果を発揮する。しかし乍ら治療
用剤は放出前は薬物動態学的特性を一切示さず、小胞に
よつて異物に対するホストの防御メカニズムによる代謝
分解又は他の作用から保護される。このように小胞内に
封入した形で投与すれば、治療剤は直接ホストの体内に
導入した場合には重大な副作用もしくは死さえも誘発し
得る程高い用量レベルでも安全に投与することができ
る。
小胞内に封入した状態で投与した治療用剤の効果的濃度
が維持される時間は通常該治療用剤の小胞からの放出速
度と該治療剤が放出後に投与点から吸収される速度とに
依存すると考えられている。前者の速度は小胞構造に応
じて変化し、且つ後者の速度は治療用剤の特性に応じて
変化するため、循環する治療用剤の有効濃度が維持され
る時間は極めて大幅に変化し得る。一般に小胞からの放
出速度は大部分の化合物に関しては調整的であると考え
られ、小胞内の薬剤放出持続時間は６乃至８時間が普通
である。これに関しては、F.J.T.Fields,“Liposomes:F
rom Physical Structure to Therapeutic Application
s;Research Monographs in Cell and Tissue Physiolog
y"（1981年），第７巻、C.G.Knight編、Elsevier/North
Holland,N.Y.,p.51ff,及びR.W.stevenson他著“Diabet
ologia"（1980年）19,217を参照されたい。しかし乍
ら、小胞内封入インターフエロンをマウスに筋肉内注射
した結果、このインターフエロンは小胞に封入しないで
投与したインターフエロンが注射後２乃至４時間に亘つ
て示すレベルと同等の局部的レベルを３日後に示した。
D.A.Eppstein他著“J.Virol.",41,575参照。このような
より長い放出持続時間はこの生体マクロ分子の注射部位
からの移動性がより小さいことを示しているものと思わ
れる。
が維持される時間は通常該治療用剤の小胞からの放出速
度と該治療剤が放出後に投与点から吸収される速度とに
依存すると考えられている。前者の速度は小胞構造に応
じて変化し、且つ後者の速度は治療用剤の特性に応じて
変化するため、循環する治療用剤の有効濃度が維持され
る時間は極めて大幅に変化し得る。一般に小胞からの放
出速度は大部分の化合物に関しては調整的であると考え
られ、小胞内の薬剤放出持続時間は６乃至８時間が普通
である。これに関しては、F.J.T.Fields,“Liposomes:F
rom Physical Structure to Therapeutic Application
s;Research Monographs in Cell and Tissue Physiolog
y"（1981年），第７巻、C.G.Knight編、Elsevier/North
Holland,N.Y.,p.51ff,及びR.W.stevenson他著“Diabet
ologia"（1980年）19,217を参照されたい。しかし乍
ら、小胞内封入インターフエロンをマウスに筋肉内注射
した結果、このインターフエロンは小胞に封入しないで
投与したインターフエロンが注射後２乃至４時間に亘つ
て示すレベルと同等の局部的レベルを３日後に示した。
D.A.Eppstein他著“J.Virol.",41,575参照。このような
より長い放出持続時間はこの生体マクロ分子の注射部位
からの移動性がより小さいことを示しているものと思わ
れる。
小胞を封入容器として使用することにより、放出持続時
間を延長させることはできたが、治療用剤投与の間隔を
更に減少させるためには徐放される組成物を更に改良す
ることが望まれる。６乃至８時間の放出持続時間でも外
来患者の場合は治療が不可能ではなくとも困難であり、
投与間隔がより長くなれば病院又は他の医療関係員の労
働量が軽減され、患者の負担も勿論軽減されることにな
る。更に、小胞内に封入すれば治療用剤の有効濃度維持
時間は延長であるが、放出速度を制御する効果的手段は
この封入自体からは全く得られない。従つて、未だ不適
当ではあるが、治療剤の有効濃度維持時間を長くするよ
うな治療剤徐放製剤が所望される。
間を延長させることはできたが、治療用剤投与の間隔を
更に減少させるためには徐放される組成物を更に改良す
ることが望まれる。６乃至８時間の放出持続時間でも外
来患者の場合は治療が不可能ではなくとも困難であり、
投与間隔がより長くなれば病院又は他の医療関係員の労
働量が軽減され、患者の負担も勿論軽減されることにな
る。更に、小胞内に封入すれば治療用剤の有効濃度維持
時間は延長であるが、放出速度を制御する効果的手段は
この封入自体からは全く得られない。従つて、未だ不適
当ではあるが、治療剤の有効濃度維持時間を長くするよ
うな治療剤徐放製剤が所望される。
本発明ではin vivo投与後の小胞からの封入治療用剤放
出速度を制御する方法と組成物とを提供する。そのため
に本発明では治療用剤溶液を封入した小胞を、浸透圧
が、小胞内の溶液の浸透圧（osmolarity）に対して少な
くともほぼ等張性である、即ち小胞内溶液の浸透圧の少
なくとも約25％であるような十分な溶質を含んだ溶液中
に懸濁させ、次いでこの懸濁液を例えば皮下注射又は筋
肉内注射により非経口投与する。
出速度を制御する方法と組成物とを提供する。そのため
に本発明では治療用剤溶液を封入した小胞を、浸透圧
が、小胞内の溶液の浸透圧（osmolarity）に対して少な
くともほぼ等張性である、即ち小胞内溶液の浸透圧の少
なくとも約25％であるような十分な溶質を含んだ溶液中
に懸濁させ、次いでこの懸濁液を例えば皮下注射又は筋
肉内注射により非経口投与する。
投与後の小胞からの治療用剤放出速度は初浸透圧の関数
で示される。従つて懸濁用溶液の浸透圧が小胞内溶液に
対してより低張的でなくなれば治療用剤の放出速度は低
下する。懸濁用溶液が小胞内溶液に対し等張性もしくは
高張性に近い関係をもつようになると放出速度は最も遅
くなる。
で示される。従つて懸濁用溶液の浸透圧が小胞内溶液に
対してより低張的でなくなれば治療用剤の放出速度は低
下する。懸濁用溶液が小胞内溶液に対し等張性もしくは
高張性に近い関係をもつようになると放出速度は最も遅
くなる。
本発明の組成物は小胞内に封入され且つ生理食塩水に懸
濁された状態で投与される先行技術の治療剤にくらべ、
より長い治療剤放出持続時間を示す。
濁された状態で投与される先行技術の治療剤にくらべ、
より長い治療剤放出持続時間を示す。
このように本発明の目的は治療剤をより良く導入せしめ
ることにある。
ることにある。
本発明の別の目的は治療剤を徐放製剤の形態でより良く
導入せしめることにある。
導入せしめることにある。
前述の如く本発明は小胞内の治療用剤溶液と小胞を非経
口投与すべく懸濁させる溶液との間の浸透圧を調整する
ことによりin vivoで小胞からこの中に封入された治療
用剤が放出される速度を制御するための方法を提供す
る。
口投与すべく懸濁させる溶液との間の浸透圧を調整する
ことによりin vivoで小胞からこの中に封入された治療
用剤が放出される速度を制御するための方法を提供す
る。
本発明は更に小胞内に封入される治療用剤の溶液を含む
組成物にも係る。これらの小胞は小胞内の溶液に対し、
少なくともほぼ等張性に近い関係にある浸透圧をもつ十
分な溶質を含んだ溶液中に懸濁される。このような小胞
を例えば筋肉内注射などによりホストに非経口投与する
と放出持続時間は実質的により長くなる。
組成物にも係る。これらの小胞は小胞内の溶液に対し、
少なくともほぼ等張性に近い関係にある浸透圧をもつ十
分な溶質を含んだ溶液中に懸濁される。このような小胞
を例えば筋肉内注射などによりホストに非経口投与する
と放出持続時間は実質的により長くなる。
特定の理論に限定されたくはないが、小胞内溶液に対す
る懸濁用溶液の浸透圧が低張性でなくなるに従つて放出
持続時間が増大するという現象は、懸濁用溶液中の溶質
濃度がこの溶液を低張性にしないような濃度である限
り、即ちその浸透圧が小胞内溶液に対し少なくともほぼ
等張性に近い関係を有する限り浸透圧が余り大きくなら
ず、従つて懸濁用溶液の溶媒が小胞内に浸透し、その結
果小胞内の水圧が上昇してこれら小胞を破壊するか、又
は内容物の一部を放出させるような事態は生じないとい
う事実に起因すると思われる。しかし乍ら小胞周囲の液
状媒質の濃度は投与後例えば懸濁用溶液からの溶質の吸
収などによつて小胞内溶液に対し次第に低張性を増す。
この現象が生じると小胞と低張性液状媒質との間の浸透
圧に起因して液体が小胞内に浸透しその結果治療用剤が
放出される。これに対し、治療剤を封入した小胞をこれ
ら小胞に対して既に低張性である生理食塩水中に懸濁す
る先行技術の投与法では小胞内容物の放出速度が遥かに
速い。従つて治療用剤もより速く放出される。しかし乍
ら治療用剤溶液と懸濁用溶液との間の浸透圧を調整すれ
ば現在のところ達成されていない放出調整度をもつて放
出速度を変化させることができる。
る懸濁用溶液の浸透圧が低張性でなくなるに従つて放出
持続時間が増大するという現象は、懸濁用溶液中の溶質
濃度がこの溶液を低張性にしないような濃度である限
り、即ちその浸透圧が小胞内溶液に対し少なくともほぼ
等張性に近い関係を有する限り浸透圧が余り大きくなら
ず、従つて懸濁用溶液の溶媒が小胞内に浸透し、その結
果小胞内の水圧が上昇してこれら小胞を破壊するか、又
は内容物の一部を放出させるような事態は生じないとい
う事実に起因すると思われる。しかし乍ら小胞周囲の液
状媒質の濃度は投与後例えば懸濁用溶液からの溶質の吸
収などによつて小胞内溶液に対し次第に低張性を増す。
この現象が生じると小胞と低張性液状媒質との間の浸透
圧に起因して液体が小胞内に浸透しその結果治療用剤が
放出される。これに対し、治療剤を封入した小胞をこれ
ら小胞に対して既に低張性である生理食塩水中に懸濁す
る先行技術の投与法では小胞内容物の放出速度が遥かに
速い。従つて治療用剤もより速く放出される。しかし乍
ら治療用剤溶液と懸濁用溶液との間の浸透圧を調整すれ
ば現在のところ達成されていない放出調整度をもつて放
出速度を変化させることができる。
本発明は、治療薬を例えば生理食塩水などの適当な溶媒
に、通常薬剤の溶解度が有限であれば飽和点かあるいは
その近くまで溶解し、これを適当な小胞内に封入（カプ
セル化）することによつて、実施される。この技術は当
業者に周知であるので、ここでは詳述しない。本発明に
は多層（多重ラメラ、multilamellar）リン脂質小胞の
使用が好ましいが、単層（単一ラメラ、unilamellar）
小胞並びにリン脂質以外の小胞も使用可能であり、実質
的に基準となるのは投与量の小胞物質がホストによつて
許容され得るということである。
に、通常薬剤の溶解度が有限であれば飽和点かあるいは
その近くまで溶解し、これを適当な小胞内に封入（カプ
セル化）することによつて、実施される。この技術は当
業者に周知であるので、ここでは詳述しない。本発明に
は多層（多重ラメラ、multilamellar）リン脂質小胞の
使用が好ましいが、単層（単一ラメラ、unilamellar）
小胞並びにリン脂質以外の小胞も使用可能であり、実質
的に基準となるのは投与量の小胞物質がホストによつて
許容され得るということである。
小胞の懸濁に使用する溶液は好ましくは生理食塩水（〜
0.15M NaCl）であり、この生理食塩水には、溶液濃度を
所望の放出速度が得られるレベルに調整するべく予め第
２の溶質を追加する。上記濃度は、懸濁用溶液が、浸透
圧に関して、小胞内の溶液と実質的に等張であるよう
に、即ち懸濁用溶液が小胞内溶液の浸透圧の少なくとも
約25％、好ましくは少なくとも40〜50％である浸透圧を
呈するのに十分な量の溶質を含有するように調整され
る。持続放出の間隔の延長という本発明の通常望まれる
成果は、懸濁用溶液が、浸透圧に関し、小胞内溶液と実
質的に等張であるかあるいは小胞内溶液よりも高張であ
れば達成され得、その際懸濁用溶液の浸透圧は等張の場
合の少なくとも約75％から少なくとも約90％であること
が特に望ましい。このように懸濁用溶液に溶質を追加す
るので、懸濁用溶液の浸透圧が生理食塩水の浸透圧より
も高いことは明らかである。
0.15M NaCl）であり、この生理食塩水には、溶液濃度を
所望の放出速度が得られるレベルに調整するべく予め第
２の溶質を追加する。上記濃度は、懸濁用溶液が、浸透
圧に関して、小胞内の溶液と実質的に等張であるよう
に、即ち懸濁用溶液が小胞内溶液の浸透圧の少なくとも
約25％、好ましくは少なくとも40〜50％である浸透圧を
呈するのに十分な量の溶質を含有するように調整され
る。持続放出の間隔の延長という本発明の通常望まれる
成果は、懸濁用溶液が、浸透圧に関し、小胞内溶液と実
質的に等張であるかあるいは小胞内溶液よりも高張であ
れば達成され得、その際懸濁用溶液の浸透圧は等張の場
合の少なくとも約75％から少なくとも約90％であること
が特に望ましい。このように懸濁用溶液に溶質を追加す
るので、懸濁用溶液の浸透圧が生理食塩水の浸透圧より
も高いことは明らかである。
懸濁剤中に用いる溶質としては、ホストによつて容易に
許容可能なあらゆる溶質が適当である。中でも、デキス
トロース及びグルコースなどの六炭糖（ヘキソース）の
ような糖、並びに重大な生理作用を示さないポリペプチ
ドが言及され得る。本発明には、人体投与用無菌物質と
して容易に入手され、かつ身体によつて直ちに吸収され
るのでグルコースの使用が好ましい。
許容可能なあらゆる溶質が適当である。中でも、デキス
トロース及びグルコースなどの六炭糖（ヘキソース）の
ような糖、並びに重大な生理作用を示さないポリペプチ
ドが言及され得る。本発明には、人体投与用無菌物質と
して容易に入手され、かつ身体によつて直ちに吸収され
るのでグルコースの使用が好ましい。
非常に様々なあらゆる治療薬が、本発明の一部として使
用され得る。特に抗生物質、代謝調節物質、免疫性モジ
ユレーター、解毒剤等が言及され得る。一例として、本
発明はコリンエステラーゼ抑制物質に対する解毒剤の制
御放出に良く適している。
用され得る。特に抗生物質、代謝調節物質、免疫性モジ
ユレーター、解毒剤等が言及され得る。一例として、本
発明はコリンエステラーゼ抑制物質に対する解毒剤の制
御放出に良く適している。
本発明の利点を明示するため、２−プラリドキシムクロ
ライド（２−PAMCl）を小胞に封入して行なつた実験に
ついて以下に説明する。上記薬剤は良く知られており、
コリンエステラーゼを抑制する毒性有機リン酸塩の解毒
剤として既に徹底的に研究されている。上記のような毒
物を致死量摂取したと目される人々は心不全あるいは呼
吸麻痺となり、その結果死亡する。２−PAMClのような
薬剤は、時機を逃さず投与されればコリンエステラーゼ
を再活性化する。しかし治療レベルを長時間維持するの
に十分な量の２−PAMClは、望ましくない副作用や時に
よつて死すら招きかねないため投与され得ない。
ライド（２−PAMCl）を小胞に封入して行なつた実験に
ついて以下に説明する。上記薬剤は良く知られており、
コリンエステラーゼを抑制する毒性有機リン酸塩の解毒
剤として既に徹底的に研究されている。上記のような毒
物を致死量摂取したと目される人々は心不全あるいは呼
吸麻痺となり、その結果死亡する。２−PAMClのような
薬剤は、時機を逃さず投与されればコリンエステラーゼ
を再活性化する。しかし治療レベルを長時間維持するの
に十分な量の２−PAMClは、望ましくない副作用や時に
よつて死すら招きかねないため投与され得ない。
実験結果 A.物質 小胞の製造に、CalbiochemのＬ−α−ジステアロイルホ
スフアチジルコリン（DSPC）及びＬ−α−ジパルミトイ
ルホスフアチジルコリン（DPPC）、並びにSigma Chemic
al Companyのコレステロール（Chol）、ステアリルアミ
ン（SA）及びジセチルホスフエート（DCP）を更に精製
することなく使用した。２−ピリジンアルドキシム（２
−PAM）、２−プラリドキシムクロライド（２−PAMCl）
及びヨードメタンはAldrich Chemical Companyのものを
使用し、またAG1×８イオン交換樹脂はBioRad Laborato
ries（Richmond,CA）製を使用した。超純粋InCl3は、Ve
ntron Corporation（Danvers,MA）のものを用いた。〔3
H〕−コレステロールオレエート（特異活性:52Ci/モ
ル）及び〔14C〕−ヨードメタン（特異活性:10Ci/モ
ル）は、New England Nuclearのものを使用した。無担
体111InCl3はMedi−Physica（Glendale,CA）のものを購
入し、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74,4991（1977）に記載
されたHwang ＆ Maukの方法で精製した。イオノフオアA
23187はEli Lilly and Co.製であつた。200〜250gのSpr
ague−DawleyラツトをCharles River Laboratoriesから
購入し、実験への使用前に１週間AAALAC承認研究室で飼
育した。
スフアチジルコリン（DSPC）及びＬ−α−ジパルミトイ
ルホスフアチジルコリン（DPPC）、並びにSigma Chemic
al Companyのコレステロール（Chol）、ステアリルアミ
ン（SA）及びジセチルホスフエート（DCP）を更に精製
することなく使用した。２−ピリジンアルドキシム（２
−PAM）、２−プラリドキシムクロライド（２−PAMCl）
及びヨードメタンはAldrich Chemical Companyのものを
使用し、またAG1×８イオン交換樹脂はBioRad Laborato
ries（Richmond,CA）製を使用した。超純粋InCl3は、Ve
ntron Corporation（Danvers,MA）のものを用いた。〔3
H〕−コレステロールオレエート（特異活性:52Ci/モ
ル）及び〔14C〕−ヨードメタン（特異活性:10Ci/モ
ル）は、New England Nuclearのものを使用した。無担
体111InCl3はMedi−Physica（Glendale,CA）のものを購
入し、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74,4991（1977）に記載
されたHwang ＆ Maukの方法で精製した。イオノフオアA
23187はEli Lilly and Co.製であつた。200〜250gのSpr
ague−DawleyラツトをCharles River Laboratoriesから
購入し、実験への使用前に１週間AAALAC承認研究室で飼
育した。
B.方法 小胞の製造 ニトリロ三酢酸（NTA）かまたは２−PAMClを含有したリ
ン酸塩緩衝食塩水（PBS）中の脂質混合物をプローブに
よつて超音波処理することによつて、小さい単層小胞
（SUV）を製造した。Mauk et al,Anal.Biochem， 94,3
02,307（1979）を参照されたい。痕跡量の〔3H〕コレス
テロールオレエートを脂質混合物中に、脂質相のための
マーカーとして加えた。超音波処理、アニール及び低速
遠心分離後、小胞外のNTAを、製剤をPBSと平衡のセフア
デツクスＧ−50カラムに通すことによつて除去した。
ン酸塩緩衝食塩水（PBS）中の脂質混合物をプローブに
よつて超音波処理することによつて、小さい単層小胞
（SUV）を製造した。Mauk et al,Anal.Biochem， 94,3
02,307（1979）を参照されたい。痕跡量の〔3H〕コレス
テロールオレエートを脂質混合物中に、脂質相のための
マーカーとして加えた。超音波処理、アニール及び低速
遠心分離後、小胞外のNTAを、製剤をPBSと平衡のセフア
デツクスＧ−50カラムに通すことによつて除去した。
Szoka and Papahadjopoulos,Proc.Natl.Acad.Sci.USA，
75,4194（1978）に記載された逆相蒸発（REV）法によつ
て、大きい単層小胞（LUV）を製造した。REV小胞は、封
入されるべき物質を含有した緩衝水溶液をリン脂質と有
機溶媒との混合物中に導入し、かつ有機溶媒を減圧下で
の蒸発によつて実質的に除去することで製造する。その
後REV小胞をゲル透過カラムに通し、溶媒残分及び未封
入薬剤を除去する。
75,4194（1978）に記載された逆相蒸発（REV）法によつ
て、大きい単層小胞（LUV）を製造した。REV小胞は、封
入されるべき物質を含有した緩衝水溶液をリン脂質と有
機溶媒との混合物中に導入し、かつ有機溶媒を減圧下で
の蒸発によつて実質的に除去することで製造する。その
後REV小胞をゲル透過カラムに通し、溶媒残分及び未封
入薬剤を除去する。
乾燥脂質フイルムを封入されるべき物質と共に攪拌する
ことによつて、多層小胞（MLV）を製造した。封入され
ない遊離物質は12,000×ｇでの遠心分離によつて、MLV
に封入された物質から分離し得る。本発明のin vivo注
射用MLV製造では40mgのDSPC:Chol（モル比2:1）（もし
くは他の図示化合物）を、図示したように0.5Mの２−PA
MClかまたは3Mの２−PAMClを含有したPBA1〜2mlと共に
丸底フラスコ内で30分間攪拌した。
ことによつて、多層小胞（MLV）を製造した。封入され
ない遊離物質は12,000×ｇでの遠心分離によつて、MLV
に封入された物質から分離し得る。本発明のin vivo注
射用MLV製造では40mgのDSPC:Chol（モル比2:1）（もし
くは他の図示化合物）を、図示したように0.5Mの２−PA
MClかまたは3Mの２−PAMClを含有したPBA1〜2mlと共に
丸底フラスコ内で30分間攪拌した。
〔14C〕２−PAMClの合成 研究用の放射能ラベル２−PAMClが、いかなるソースか
らも取得できなかつた。従つて、放射能ラベル薬剤を合
成した。まず、２−ピリジンアルドキシム（２−PAM）
を〔14C〕−ヨウ化メチルと共にニトロベンゼン中で75
〜80℃で３時間還流することによつて、〔14C〕でラベ
ルされた２−プラリドキシムヨーダイド（２−PAMI）を
合成した。反応停止後、黄色の２−PAMI沈澱物を過
し、メタノールから再晶出させた。得られた２−PAMIの
黄色結晶を最少量の水に溶解し、溶液を陰イオン交換カ
ラム（Bio Rad AG1×８）に通した。溶液を回転蒸発器
で乾燥し、次にエタノールから再晶出させることによつ
て、２−PAMの塩化物塩を単離した。25μCi/モルの特異
活性を有する純粋な〔14C〕ラベル２−PAMClが、約1.5g
m得られた。（１）化合物の融点が232〜234℃（文献に
見られる値は235℃）であつたこと、（２）２−PAMClの
酸溶液の吸収特性が約295nm、245nm、及び210nmであつ
たこと、及び（３）薄層クロマトグラフの際14Cラベル
化合物が99％純粋２−PAMClと相互遊走性であつたこと
から、上記の得られた物質の化学的同定を確認した。
らも取得できなかつた。従つて、放射能ラベル薬剤を合
成した。まず、２−ピリジンアルドキシム（２−PAM）
を〔14C〕−ヨウ化メチルと共にニトロベンゼン中で75
〜80℃で３時間還流することによつて、〔14C〕でラベ
ルされた２−プラリドキシムヨーダイド（２−PAMI）を
合成した。反応停止後、黄色の２−PAMI沈澱物を過
し、メタノールから再晶出させた。得られた２−PAMIの
黄色結晶を最少量の水に溶解し、溶液を陰イオン交換カ
ラム（Bio Rad AG1×８）に通した。溶液を回転蒸発器
で乾燥し、次にエタノールから再晶出させることによつ
て、２−PAMの塩化物塩を単離した。25μCi/モルの特異
活性を有する純粋な〔14C〕ラベル２−PAMClが、約1.5g
m得られた。（１）化合物の融点が232〜234℃（文献に
見られる値は235℃）であつたこと、（２）２−PAMClの
酸溶液の吸収特性が約295nm、245nm、及び210nmであつ
たこと、及び（３）薄層クロマトグラフの際14Cラベル
化合物が99％純粋２−PAMClと相互遊走性であつたこと
から、上記の得られた物質の化学的同定を確認した。
In Vitro小胞研究 ホスフオチジルコリン炭素鎖の長さ、コレステロール含
量及び表面電荷を変化させることによつて、小胞の化学
的構造を変更した。小胞製剤のin vitroでの安定性を、
Hwang and Mauk,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74,4991（197
7）に記載されたようなガンマ線攪乱角度相関分光法（P
AC）によつて研究した。PAC測定以前に、小胞を111InCl
3で充填した。典型的には1.0mgの、二重膜内にイオノフ
オアA23187を含有した小胞を、111InCl3と共に80℃で45
分間インキユベートした。インキユベーシヨン中、111I
nはイオノフオアを通過し、小胞内でNTAと錯体を形成し
た。小胞外の残りの111Inは、EDTAと実質的に錯体形成
させ、PBSと平衡なセフアデツクスＧ−50カラム上で混
合物にクロマトグラフを施すことにより荷重小胞から分
離した。今や111In−NTAで荷電された小胞を、次いで生
理食塩水とラツトの血漿との1:1溶液中に懸濁した。ガ
ンマ線PAC分光法を適用して、小胞の構造保全状態を111
In+3のタンブリング速度測定によりモニターした。
量及び表面電荷を変化させることによつて、小胞の化学
的構造を変更した。小胞製剤のin vitroでの安定性を、
Hwang and Mauk,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74,4991（197
7）に記載されたようなガンマ線攪乱角度相関分光法（P
AC）によつて研究した。PAC測定以前に、小胞を111InCl
3で充填した。典型的には1.0mgの、二重膜内にイオノフ
オアA23187を含有した小胞を、111InCl3と共に80℃で45
分間インキユベートした。インキユベーシヨン中、111I
nはイオノフオアを通過し、小胞内でNTAと錯体を形成し
た。小胞外の残りの111Inは、EDTAと実質的に錯体形成
させ、PBSと平衡なセフアデツクスＧ−50カラム上で混
合物にクロマトグラフを施すことにより荷重小胞から分
離した。今や111In−NTAで荷電された小胞を、次いで生
理食塩水とラツトの血漿との1:1溶液中に懸濁した。ガ
ンマ線PAC分光法を適用して、小胞の構造保全状態を111
In+3のタンブリング速度測定によりモニターした。
ニトリロ三酢酸にキレート化された111In+3は速いタン
プリング（tumbling rate）を示す。しかし乍ら小胞が
破裂すると放出された111In+3は周囲の媒質中のマクロ
分子と急速に結合し、その結果タンブリング速度が著し
く低下する。各小胞製剤のPAC測定を繰返し行い、それ
に基づいて111In放出時間の経過に伴う小胞の安定性を
推算した。
プリング（tumbling rate）を示す。しかし乍ら小胞が
破裂すると放出された111In+3は周囲の媒質中のマクロ
分子と急速に結合し、その結果タンブリング速度が著し
く低下する。各小胞製剤のPAC測定を繰返し行い、それ
に基づいて111In放出時間の経過に伴う小胞の安定性を
推算した。
同様にして〔14C〕−２−PAMClを添加した複数の同一の
小胞製剤を用い２−PAMClの放出速度を測定した。各小
胞製剤から経時的にアリコートを取り出し、Huangら,Bi
ochem.８,344（1969年）に記載のようにゲル過クロマ
トグラフィによってマイクロカプセル化薬剤を遊離２−
PAMClから分離した。小胞内の残留〔14C〕−２−PAMCl
量を液体シンチレーシヨン計数器により測定した。
小胞製剤を用い２−PAMClの放出速度を測定した。各小
胞製剤から経時的にアリコートを取り出し、Huangら,Bi
ochem.８,344（1969年）に記載のようにゲル過クロマ
トグラフィによってマイクロカプセル化薬剤を遊離２−
PAMClから分離した。小胞内の残留〔14C〕−２−PAMCl
量を液体シンチレーシヨン計数器により測定した。
in vivoにおける小胞の研究 Charles River Inc.より入取したオスのSprague−Dawle
yラツトを用い種々の小胞製剤からの〔14C〕−２−PAMC
l放出速度をin vivoで測定した。遊離〔14C〕−２−PAM
Clと小胞にカプセル化された〔14C〕−２−PAMClとを体
重（BW）1kg当り５乃至240mgの割合で大腿筋に注射し
た。各注射の投与量は決して0.15mlを越えないようにし
た。注射後予定の時間を経過するとラツトは死ぬか又は
眼窩からの出血を起こした。ラベルされた２−PAMClを
液体シンチレーシヨン計数により血液及びプラズマ内で
測定した。この測定にはラベルされた生物学的物質を測
定するためのNew England Nuclear法を使用した。マサ
チユーセツツ州ボストンのNew England Nuclear Applic
ation Laboratoryによる“L.S.C.Note"＃44参照のこ
と。
yラツトを用い種々の小胞製剤からの〔14C〕−２−PAMC
l放出速度をin vivoで測定した。遊離〔14C〕−２−PAM
Clと小胞にカプセル化された〔14C〕−２−PAMClとを体
重（BW）1kg当り５乃至240mgの割合で大腿筋に注射し
た。各注射の投与量は決して0.15mlを越えないようにし
た。注射後予定の時間を経過するとラツトは死ぬか又は
眼窩からの出血を起こした。ラベルされた２−PAMClを
液体シンチレーシヨン計数により血液及びプラズマ内で
測定した。この測定にはラベルされた生物学的物質を測
定するためのNew England Nuclear法を使用した。マサ
チユーセツツ州ボストンのNew England Nuclear Applic
ation Laboratoryによる“L.S.C.Note"＃44参照のこ
と。
C.結果 In vitroにおける小胞の安定性 前記の如く、血漿の存在下における小胞からの111Inの
放出速度はPAC分光検査法により測定できる。
放出速度はPAC分光検査法により測定できる。
図１にコレステロール濃度、炭素鎖の長さ及び表面の荷
電を変化させた７つの小胞の処方について、カプセル化
されたままの111Inの残存率を示す。負に荷電されたDCP
小胞を除いて、33モル％以上のコレステロールをもつ全
ての小胞処方は111Inの放出で測定されたと同様の遷移
温度（transition temperature）を示した。DCP処方で
は同量のコレステロールを含有した他の小胞処方より約
10℃高い遷移温度（111Inの放出）をもつ小胞を生み出
した。
電を変化させた７つの小胞の処方について、カプセル化
されたままの111Inの残存率を示す。負に荷電されたDCP
小胞を除いて、33モル％以上のコレステロールをもつ全
ての小胞処方は111Inの放出で測定されたと同様の遷移
温度（transition temperature）を示した。DCP処方で
は同量のコレステロールを含有した他の小胞処方より約
10℃高い遷移温度（111Inの放出）をもつ小胞を生み出
した。
in vivoの結果 以下の結果に於いて、データは種々の小胞処方剤で時間
の関数としての２−PAMClの濃度で表わす。遊離２−PAM
Clの標準的注入での時間依存性は、血中濃度が２−３時
間で治療レベル（TL）以下に低下することを示している
（第６図Ａ）。図に示されているように、カプセル化さ
れた２−PAMClを用いた小胞製剤では全て血中レベルが
持続された。薬剤の治療レベルは、懸濁媒体として緩衝
生理食塩水のみを有する製剤の場合典型的には６〜８時
間維持された。高浸透圧媒体中に懸濁した小胞は、劇的
に長時間の治療レベルを示した。
の関数としての２−PAMClの濃度で表わす。遊離２−PAM
Clの標準的注入での時間依存性は、血中濃度が２−３時
間で治療レベル（TL）以下に低下することを示している
（第６図Ａ）。図に示されているように、カプセル化さ
れた２−PAMClを用いた小胞製剤では全て血中レベルが
持続された。薬剤の治療レベルは、懸濁媒体として緩衝
生理食塩水のみを有する製剤の場合典型的には６〜８時
間維持された。高浸透圧媒体中に懸濁した小胞は、劇的
に長時間の治療レベルを示した。
小胞膜の化学組成変化の効果 脂質組成を変えて膜の流動性を変化しても、全ての小胞
製剤で達成された長期に亘る放出期間には影響がなかつ
た（第２図）。同様に、小胞膜の脂質組成及び荷電を変
化させても放出期間に実質的な変化はなかつた（第３
図）。
製剤で達成された長期に亘る放出期間には影響がなかつ
た（第２図）。同様に、小胞膜の脂質組成及び荷電を変
化させても放出期間に実質的な変化はなかつた（第３
図）。
変化を検討した小胞組成及び荷電のうち、２−PAMClの
放出速度に影響を及ぼす唯一のフアクターはコレステロ
ール含有量であつた。小胞膜のコレステロール含量を1
2.5から50.0モル％まで増加すると、２−PAMClの治療レ
ベルが循環中に保持される時間が多少伸びたようであつ
た（第４図）。
放出速度に影響を及ぼす唯一のフアクターはコレステロ
ール含有量であつた。小胞膜のコレステロール含量を1
2.5から50.0モル％まで増加すると、２−PAMClの治療レ
ベルが循環中に保持される時間が多少伸びたようであつ
た（第４図）。
小胞の物理組織（構造）を改変する効果 ２−PAMClの延長放出上の小胞組織の効果を、逆位相蒸
発（REV）小胞により調製された大形単一ラメラ小胞（L
UV−ｓ）及び多重ラメラ小胞（MLV′ｓ）を用いてテス
トした。第５図に示す如く、２つの明瞭に異なる組織を
有するDSPC:コレステロール小胞は主として同一の２−P
AMCl放出特性を示した。従つて、30モルパーセントのコ
レステロールを含有するMLV′ｓを下記の如く高浸透圧
テストで使用した。
発（REV）小胞により調製された大形単一ラメラ小胞（L
UV−ｓ）及び多重ラメラ小胞（MLV′ｓ）を用いてテス
トした。第５図に示す如く、２つの明瞭に異なる組織を
有するDSPC:コレステロール小胞は主として同一の２−P
AMCl放出特性を示した。従つて、30モルパーセントのコ
レステロールを含有するMLV′ｓを下記の如く高浸透圧
テストで使用した。
カプセル化容量の改変効果及び高浸透圧 浮遊（懸濁）溶液の使用効果 テスト処方についての２−PAMCl血液レベルの時間従属
性は比較的変化が小さいことが上記のデータから判定さ
れる。得られた結果によれば、小胞組成及び形態の単純
な操作によつては６−８時間以上の延長放出を提供しう
る見込はないことがわかる。これらの結果はあまり長く
ない延長放出時間を示す他の発表所見と合致する。
性は比較的変化が小さいことが上記のデータから判定さ
れる。得られた結果によれば、小胞組成及び形態の単純
な操作によつては６−８時間以上の延長放出を提供しう
る見込はないことがわかる。これらの結果はあまり長く
ない延長放出時間を示す他の発表所見と合致する。
２−PAMClの血中レベルは、小胞を浮遊させる媒質の浸
透圧を増加することによつて驚異的に伸び得る。さらに
薬剤は比較的高い濃度で小胞から漏出なしにカプセル化
されうる。
透圧を増加することによつて驚異的に伸び得る。さらに
薬剤は比較的高い濃度で小胞から漏出なしにカプセル化
されうる。
ラツトにおける治療プラズマレベル（4.0μg/mlプラズ
マ）を拡大するために最も効果的な小胞処方は2:1DSPC:
コレステロール脂質混合物であることが判明した。これ
はMLV′ｓとして、及び母液の除去作業後にグルコース3
Mの等モルグルコース−生理食塩水溶液中に懸濁させた
〔14C〕−２−PAMClの3M溶液をカプセル化することによ
り形成される。この場合懸濁媒質の浸透圧はカプセル化
薬剤の浸透圧のほぼ60％である。この小胞処方剤の筋肉
内注射（0.15ml）により、従来の生理食塩水処方（第6A
図）で得られる２−1/4時間の治療プラズマ薬剤レベル
は最低40時間に延長される（第6B図）。等モル小胞処方
を受けた動物は毒性症状を示さず、またそれらの血中薬
剤レベルは、標準12mg2−PAMCl生理食塩水処方を受けた
対照動物の達するレベルの20μg/mlを超えることはない
（第６図Ａ）。
マ）を拡大するために最も効果的な小胞処方は2:1DSPC:
コレステロール脂質混合物であることが判明した。これ
はMLV′ｓとして、及び母液の除去作業後にグルコース3
Mの等モルグルコース−生理食塩水溶液中に懸濁させた
〔14C〕−２−PAMClの3M溶液をカプセル化することによ
り形成される。この場合懸濁媒質の浸透圧はカプセル化
薬剤の浸透圧のほぼ60％である。この小胞処方剤の筋肉
内注射（0.15ml）により、従来の生理食塩水処方（第6A
図）で得られる２−1/4時間の治療プラズマ薬剤レベル
は最低40時間に延長される（第6B図）。等モル小胞処方
を受けた動物は毒性症状を示さず、またそれらの血中薬
剤レベルは、標準12mg2−PAMCl生理食塩水処方を受けた
対照動物の達するレベルの20μg/mlを超えることはない
（第６図Ａ）。
治療血液レベルの拡大はカプセル化される薬剤の量に関
連する。いずれのカプセル化技術によつても治療薬剤レ
ベルの持続性が伸長した。脂質量を倍加する（従つて薬
液のカプセル化量を増加する）ことによつてカプセル化
脂質物質を2.5mgから5.0mgに倍化することにより、治療
レベルの持続時間は2.5時間から7.0時間に増加した（第
6,C,D図）。同様に、２−PAMClを60mg含有する生理食塩
水からカプセル化薬剤量を増加することによつて、治療
血液のタイターを15時間に延長しながら、あらゆる急性
毒性症状を予防した（第6E図）。生理食塩水中でカプセ
ル化していないか、もしくはカプセル化効率を低減させ
る技術を用いてカプセル化するかした２−PAMClの60mg
注射を同様にして受けた動物はすべて注射後30分以内に
絶命した。
連する。いずれのカプセル化技術によつても治療薬剤レ
ベルの持続性が伸長した。脂質量を倍加する（従つて薬
液のカプセル化量を増加する）ことによつてカプセル化
脂質物質を2.5mgから5.0mgに倍化することにより、治療
レベルの持続時間は2.5時間から7.0時間に増加した（第
6,C,D図）。同様に、２−PAMClを60mg含有する生理食塩
水からカプセル化薬剤量を増加することによつて、治療
血液のタイターを15時間に延長しながら、あらゆる急性
毒性症状を予防した（第6E図）。生理食塩水中でカプセ
ル化していないか、もしくはカプセル化効率を低減させ
る技術を用いてカプセル化するかした２−PAMClの60mg
注射を同様にして受けた動物はすべて注射後30分以内に
絶命した。
これらのデータは、カプセル化した薬剤は第三の室（co
mpartment）として作用し、この室から薬剤が徐々に放
出されることによつて、同量のカプセル化されていない
投与量が注射された場合に観察されるピーク血液レベル
が低下されることを暗示する。
mpartment）として作用し、この室から薬剤が徐々に放
出されることによつて、同量のカプセル化されていない
投与量が注射された場合に観察されるピーク血液レベル
が低下されることを暗示する。
この遅延放出は毒性血液レベルが達せられるのを予防
し、薬剤を後の治療のために保存する。時間延長してテ
ストしたすべてのカプセル化方式では、薬剤の治療血液
レベルが2.25時間からほぼ6.0時間に維持された。しか
し、脂質膜の化学組織及び小胞の物理組織とは（MLV,SU
V,またはLUVの区別なく）、治療血液レベルを伸ばすた
めにほとんど効果がない。
し、薬剤を後の治療のために保存する。時間延長してテ
ストしたすべてのカプセル化方式では、薬剤の治療血液
レベルが2.25時間からほぼ6.0時間に維持された。しか
し、脂質膜の化学組織及び小胞の物理組織とは（MLV,SU
V,またはLUVの区別なく）、治療血液レベルを伸ばすた
めにほとんど効果がない。
以上の説明からわかる通り、小胞に対して等張もしくは
高張に接近する溶液中の治療剤を含有する小胞処方の懸
濁により、放出延長が生じるまでの時間を大幅に拡大す
る。さらに、薬剤がそれのみで投与されるかもしくは低
作用の延長放出処方で投与された場合に毒性となる治療
剤の投与量レベルは、本発明の組成を用いることにより
安全に与えられうることも証明される。
高張に接近する溶液中の治療剤を含有する小胞処方の懸
濁により、放出延長が生じるまでの時間を大幅に拡大す
る。さらに、薬剤がそれのみで投与されるかもしくは低
作用の延長放出処方で投与された場合に毒性となる治療
剤の投与量レベルは、本発明の組成を用いることにより
安全に与えられうることも証明される。
以上の説明は本発明の好ましい具体例について理解を促
すためのものであつて、特定の目的を達成するため種々
の修正を本発明の範囲を超えることなく実施しうること
は当然当業者に理解されうることである。本発明の範囲
は前記特許請求の範囲によつてのみ限定される。
すためのものであつて、特定の目的を達成するため種々
の修正を本発明の範囲を超えることなく実施しうること
は当然当業者に理解されうることである。本発明の範囲
は前記特許請求の範囲によつてのみ限定される。
第１図は小胞製剤の安定性に関する温度効果を示すグラ
フ、第２図は２−PAMClの徐放に関する小胞膜流動性の
効果を示すグラフ、第３図は２−PAMClの徐放に関する
小胞の組成の効果を示すグラフ、第４図は２−PAMClの
徐放に関するリン脂質小胞のコレステロール含量の効果
を示すグラフ、第５図は２−PAMClの徐放に関する小胞
の物理的構造の効果を示すグラフ、第６図は小胞に対し
ほぼ等張性である溶液中に２−PAMClを封入した小胞を
懸濁させた場合の効果を示すグラフである。
フ、第２図は２−PAMClの徐放に関する小胞膜流動性の
効果を示すグラフ、第３図は２−PAMClの徐放に関する
小胞の組成の効果を示すグラフ、第４図は２−PAMClの
徐放に関するリン脂質小胞のコレステロール含量の効果
を示すグラフ、第５図は２−PAMClの徐放に関する小胞
の物理的構造の効果を示すグラフ、第６図は小胞に対し
ほぼ等張性である溶液中に２−PAMClを封入した小胞を
懸濁させた場合の効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨージ・ウイン―イユー・テイン アメリカ合衆国、カリフオルニア・91006、 アーカデイア、イースト・サンドラ・431 (56)参考文献 特開 昭53−9314（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】宿主に対し皮下又は筋肉内投与した後に治
療剤がin vivoで制御的に徐放される組成物であって、
該組成物が小胞内に封入された治療剤溶液を含有し、該
小胞が糖又はポリペプチドから選択される溶質を含む水
溶液中に懸濁されており、該溶質は、その懸濁用溶液が
該小胞内溶液に対して高張であり且つ生理食塩水の浸透
圧よりも大きい浸透圧を与えるのに十分な量で添加され
ている、前記組成物。 - 【請求項２】前記溶質が糖である特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。 - 【請求項３】前記糖がグルコース又は他のヘキソースで
ある特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 - 【請求項４】手術又は療法による人体又は動物体の治療
法に使用するためのものである、特許請求の範囲第１〜
３項のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項５】宿主に対し皮下又は筋肉内投与した後に治
療剤がin vivoで制御的に徐放される組成物の製造方法
であって、小胞内に治療剤溶液を封入し、次いで、糖又
はポリペプチドから選択される溶質を含む水溶液中に前
記小胞を懸濁し、ここで、該溶質が、この懸濁用溶液が
該小胞内溶液に対して高張であり且つ生理食塩水の浸透
圧よりも大きい浸透圧を与えるのに十分な量で添加され
る、ことを包含する前記方法。 - 【請求項６】前記溶質が糖である特許請求の範囲第５項
に記載の方法。 - 【請求項７】前記糖がグルコース又は他のヘキソースで
ある特許請求の範囲第６項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49249783A | 1983-05-06 | 1983-05-06 | |
| US492497 | 1983-05-06 | ||
| US60645084A | 1984-05-02 | 1984-05-02 | |
| US606450 | 1984-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6127918A JPS6127918A (ja) | 1986-02-07 |
| JPH0768117B2 true JPH0768117B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=27050770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59090044A Expired - Lifetime JPH0768117B2 (ja) | 1983-05-06 | 1984-05-04 | 薬剤放出調整用小胞製剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0126580B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768117B2 (ja) |
| AT (1) | ATE82496T1 (ja) |
| DE (1) | DE3485984T2 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2039203T3 (es) * | 1985-11-22 | 1993-09-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composicion de liposomas. |
| JPH0764721B2 (ja) * | 1985-11-22 | 1995-07-12 | 武田薬品工業株式会社 | リポソ−ム製剤 |
| GB8601100D0 (en) * | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
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| ATE77051T1 (de) * | 1988-03-04 | 1992-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposom-zusammensetzung. |
| US6306432B1 (en) * | 1997-09-08 | 2001-10-23 | Chiron Corporation | High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes |
| US6106858A (en) * | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
| EP1014946B1 (en) | 1997-09-18 | 2010-04-07 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| EP1030652B1 (en) | 1997-11-14 | 2012-04-25 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Production of multivesicular liposomes |
| DE10214983A1 (de) | 2002-04-04 | 2004-04-08 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen |
| DE102009031274A1 (de) | 2009-06-30 | 2011-01-13 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Liposomen zur pulmonalen Applikation |
| US9427186B2 (en) | 2009-12-04 | 2016-08-30 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic probe apparatus |
| US10634741B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-04-28 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic probe apparatus |
| BR112015022129B1 (pt) | 2013-03-11 | 2022-04-19 | Endomagnetics Ltd | Soluções hiposmóticas para a detecção de linfonodo |
| US9239314B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-19 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic detector |
| US9234877B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-12 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic detector |
| EP4085866A3 (en) | 2015-06-04 | 2023-01-18 | Endomagnetics Ltd. | Marker materials and forms for magnetic marker localization |
| US10532046B2 (en) * | 2015-12-03 | 2020-01-14 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions |
| RU2765736C2 (ru) * | 2017-01-18 | 2022-02-02 | Темасек Лайф Сайенсиз Лаборатори Лимитед | Гиперстабилизированные липосомы, повышающие направленное таргетирование митотических клеток |
| US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
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|---|---|---|---|---|
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
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-
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