JPH01149716A - 投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明はｆＴ規で有用な薬物投与系に関る、。さらに特
に、本発明は医薬的に許容されうる液体担体中に複数の
極小小球体を含む薬物投与系に関る、。

（発明の背景） 医薬剤を含有し、フィルムにより取り囲１れている／Ｊ
Ｓ型で丸形の固体投薬形態として製造されている極小小
球体は医薬および調剤技術で仰られている。従来技術で
既矧の極小小球体は極小小球体を含む圧縮錠剤または極
小小球体を含む重合体系マトリックスのような固形の乾
燥担体中に分散されていて、対象者に慣用の方法で投与
される。もう一つの従来技術の投薬形態では、慣用のカ
プセルの乾燥した空洞内に収容されている極小小球体が
投与される。

極小または小型／ｈ球体および乾燥錠剤、マトリックス
または乾燥カプセル中に極小小球体を含む医薬剤を放出
る、ための投薬形態は次の刊行物から仰られている：　
Ｌｉｐｏｗｓｋｉによる英国特許第５２３，５９４号、
　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ　ｄｅ　Ｒｅｃｈｓｒｓｃｈ
ｅｓによる英国特許第１，０９８，００６号、Ｂｌｙｔ
ｈθによる米国特許用２，７３８，００３号、日Ｖｅｄ
ｒｅｓによる米国特許用２，７９３．９７９号、Ｗａｇ
ｎｅｒによる米国特許用２．８９７，１２１号、Ｒｅｅ
ｓｅによる米国特許用２．９２１．８８３号、日ｗｉｎ
ｔｏｓｋｙによる米国特許用２，９５１，７９２号、Ｉ
’ｒｅｓｓによる米国特許用２．９５３．４９７号、１
３ａｒｒｙによる米国特許用２．９９６．４３１号、８
ｈｅｐｐａｒｄによる米国特許用３．０８０，２９４号
、Ｋｎｇによる米国特許用３．０８１．２３３号、８ｈ
ｅｐｐａｒｄによる米国特許用３．１０９，７７５号、
Ｎｅｖｉｌｌｅによる米国特許用３．１３９，３８３号
、Ｇａｕｎｔによる米国特許用３，３２８，２５６号、
８ｐｅｉｓｅｒによる米国特許用３．３９０，０５０号
、Ｃｈｏｓｔｅｒによる米国特許用３．４９２．３９７
号、Ｒａｇｈｕｎａｔｈａｎによる米国特許用４，２２
１．７７８号、ＵｒｇｕｈａｒｔおよびＴｈｅｅｕｗｅ
ｓによる米国特許用４．４３４．１５３号、ｔＴｒｇｕ
ｈａｒｔおよびＴｈｅｅｕｗｅｓによる米国特許用４．
５７８，０７５号、ＵｒｇｕｈａｒｔおよびＴｈｅｅｕ
ｗｅｓによる米国特許用４，６４２．２３３号、Ｕｒｇ
ｕｈａｒｔおよびＴｈｅｅｕｗｅｓによる米国特許用４
．６４９．０４３号およびＵｒｇｕｈａｒｔおよびＴｈ
θθｕｗｅ　ａによる米国特許用４．６５９，５５８号
。

前記刊行物には、極小Ｉト球体を投与る、ための投与系
が提供されていることが教示されている。

これらの投与系は極小小球体を投与る、ための手段が講
じられているが、これらの投与系は重大で固有の欠点を
付随している。たとえば、錠剤中の極小小球体は使用環
境への即時放出には使用る、ことができないことがある
。錠剤は通常、錠剤形成機で１トンまたはそれ以上の加
圧下に形成され、この錠剤により吸収される圧縮圧力は
極小小球体の放出を重大に遅らせることができる。重合
体マトリックス中に分散されている極／ｈ小球体は、こ
れらが重合体の分子構造内に捕捉されていることから、
利用できないことがある。さらにまた、よく仰られてい
る重大な欠点は極小小球体を含む乾燥カプセルの投与で
も付随る、。乾燥カプセルは患者の乾燥したまたは痛い
咽喉を有る、患者に薬物を投与る、ための助成手段ヲ有
していない。これらは飲込むにはかさ高で、硬（、ｉｆ
ｃこれらはそれら自体、子ａｔに必要な薬物を投与る、
に適していない。

前記観点から放出技術の当業渚に認識されるように、極
小小球体を使用塚境に即時に、およびまた連続的に使用
できるようにした投与系に対る、臨床的要求が存在して
いる。すなわち、（ａ）薬物の早期治療的有効血漿譲度
を得ることができ、そして（ｂ）薬物の連続的な治療的
有効血漿濃度を得ることができる極小小球体を提供る、
ことに対る、要求が存在している。投与系は（ｃ）薬物
受容環境に薬物ヲ分散させ、（ｄ）薬物の生体利用性を
増大させ、粘膜組織の多分存在る、局所刺戟を付随して
減少させそして（ｆ）かなシの薬物の不快な味を遮へい
る、ために、極小小球体の収容および提供手段を要る、
。

（発明の目的） 従って、前記観点から、本発明の直接的目的は健康管理
および病気の管理に良好な治療を飾すために有用な投与
系全提供る、ことにより、当技術で実質的に貢献る、新
規で有用な薬物投与系を提供る、ことにある。

本発明のもう一つの目的は極小小球体を収容し、そして
放出る、ための投与系を提供る、こと、そしてこの投与
系が従来技術の付随る、欠点を克服る、ものであること
にある。

本発明の他の目的は薬物の利用性および吸収性を改善し
、そして主物学的薬物受容環境の局所刺戟を最小にレエ
、極小小球体を使用環境全体で利用できるようにる、投
与系を提供る、ことにある。

本発明のもう一つの目的は比較的安価に製造る、ことが
でき、病院の臨床医に信頼できる投与系を提供し、そし
て家庭における実用および許容できる使用に良好の適性
を有る、投与系により、極小小球体を胃腸器管に投与る
、ための投与形を提供る、ことにちる。

本発明のもう一つの目的は多数の微小小球体を含み、胃
腸管の大面積の全体にわたり薬物を分散投与る、投与系
を利用できるようにる、ことにより、胃腸管内に薬物を
投与る、投与系を提供る、ことにおる。

本発明のもう一つの目的は構成が単純であり、そして治
療目的を達成る、ために、胃内および腸内に薬物を制御
して、しかも連続的に投与る、ことにより実用上のオリ
点の全てを示す投与系を提供る、ことにある。

本発明のもう一つの目的は薬物を含有る、複数の極小小
球体を含み、該極小小球体が当該液体担体中にある間、
該極小小球体からの薬物の早退ぎる放出を実質的に防止
る、手段を示す医薬的に許容されうる液体担体中に該極
小小球体が分散されている投与系を提供る、ことにある
。

本発明のもう一つの目的は複数の極、Ｊ１／ト球体を含
む医薬的に許容されうる担体であって、極小小球体の壁
部の一体性が失なわれるのを防止る、ために杆体のｐＨ
ｐ支配る、ことにより、極小小球体からの薬物の放出が
遅延されている担体を提供る、ことにある。

本発明のもう一つの目的は多数の極小／ＪＮ球体を収容
している医薬的に許容されうる液体担体を含み、この液
体担体が極小小球体ヲ酵過時間にわたＶ懸濁している投
与系を提供る、ことにある。

本発明のもう一つの目的は少なくとも二種の異なる薬物
を制御された速度で放出る、ことができ、各薬物の薬理
学的および生理学的効果ｔｒｉることができる複数の極
小／」・球体を含み、これによって投与技術における改
善および進歩を提供る、投与系を提供る、ことにある。

本発明のもう一つの目的は化学的に不適合であると見做
される化学的相互反応を実質的に示さない二種の薬物を
放出る、極小小球体全収容しており、これにより従来技
術が付随した間融を解消る、投与系を提供る、ことにあ
る。

本発明のもう一つの目的は流体ベヒクル中に極小、Ｊ−
球体を含み、そして極小小球体が延長された保管寿命お
よび貯蔵寿命を有る、投与系全提供る、ことにある。

本発明のこれらの目的、ならびにその他の目的、特命お
よび利点は以下の本発明の詳細な説明、図面および特許
請求の範囲の記載からさらに明白になるであろう。

（図面の簡単な説明〕 図面は寸法を示すものではなく、本発明の種々の態様全
説明る、ためのものである。各図面は次のとおりである
： 第１図は本発明により提供される投与系を収容る、ため
に使用できる容器を示すものである；第２図は本発明に
より提供される投与糸を示す容器の中味を示すものであ
り、この投与系は流体媒質中に極小小球体を含有してい
る； 第３図は第２図と同様であシ、第３図には有益薬物を浸
透法により放出る、極小小球体が示されている； 第４図は流体中に極小小球体？甘み、極小小球体が制御
された崩壊により薬物？放出る、ものである投与系を示
すものである； 第５図は流体媒質中に極小小球体全霊み、極小小球体が
拡散作用によって有益薬物を放出る、投与系を示すもの
である； 第６図は流体域境内に極’Ｊ’　／ｈ琢体１！−言み、
この極小Ｉト球体が多孔質壁部全通して有益薬物を放出
る、投与系を示すものでらる； 第７図は流体埋墳内に極ｌト小球体ｔ−ｔみ、この極小
小球体が侵蝕作用により有益薬物を放出る、投与系を示
すものでろる； 第８図は投与系を保管し、そしてスプーンなどにそそい
で、投与形を患者に投与る、のに有用な注入部品を備え
た容器を示すものである；第９図は本発明により提供さ
れる投与系の浸透破裂時間を示すグラフである； 第１０図は浸透破裂性投与系からの薬物の放出速度を示
すグラフである； 第１１図は投与系を形成る、浸透破裂性開口部からの放
出速度を示すグラフである； 第１２図は投与系の壁部の変形効果を示すグラフである
； 第１６図は投与系からの経過時間にわたる放出のゼロオ
ーダー速度を示すグラフである；そして第１４図は投与
系の構造を例示る、内容露出図である。

これらの図面および明細書の記載において、関連図面の
同一部分は同一数字で示す。明細書の初めの方に、およ
び図面の説明およびその態様の説明に見られる用語は以
下の記載のいずれかでさらに説明る、。

（図面の簡単な説明〕 ここで図面を詳細に説明る、と、ここには本発明により
提供される釉々の投与系の例が示されているが、これら
の例は制限的意味を有る、ものではない。投与系の一例
は第１図および第２図に示されている。第１図において
、容器１０は本発明により提供される投与系を収容る、
ものとして示されている。この容器はガラスまたはプラ
スチック製のぎン、カプセル、カップビーカーなどのよ
うな液体を保有る、ための容器のいずれかであることが
できる。

第２図では、第１図の容器１０が１１の場所で中味全露
出して示され工おジ、本発明により提供される投与系を
収容している空洞１２を有る、。

この投与系は多数の極小小球体１３を含有る、。

極小小球体１３は即時（、および延長された期間にわた
り、薬物のような有益剤を制御して放出る、ための第一
放出手段である。π益剤故出手段である極小小球体１３
は放出速度制御物質から形成されている壁部１５によジ
取り囲まれている。薬物などの有益剤を含む芯よりなる
。極小小球体１３は一態様において、胃内にπ益剤１４
全放出る、組成物から形成された壁部１５を有る、こと
ができ、あるいは極小小球体１３は、別の態様において
、胃内への有益剤１４の放出は妨げるが腸内に有益剤１
４ｔ−放出させる腸溶性組成物から形成された壁部１５
に有る、ことができる。さらにまた、壁部１５’ｉｉ−
構成る、組成物は本発明の好適態様において、異なる物
理的−化学的メカニズムにより有益剤を放出る、壁形成
性非毒性組成物から選択る、ことができる。これらのメ
カニズメ簀浸透、拡散、侵蝕、崩壊、代謝などのメカニ
ズムが含まれる。壁部１５は有益剤１４の即時の、およ
び延長された時間にわたる放出を得るための追加の手段
として、釉々の厚さを有る、ことができる。

本発明により提供される投与系はまた、手段１６を包含
る、。医薬的に計容されうる担体である手段１６は液体
よりなり、これは（ａ）　！小手球体を含有る、、（１
＋）極小小球体を薬物受答渚のような使用環境に投与る
、、（ｃ）極小小球体１３からの有益剤１４の放出を支
配る、、そして（ｄ）極小小球体の貯蔵寿命を保持る、
、ための第二の放出手段である。手段１６は無機液体、
有機液体、水性媒質、エマルジョン、懸濁液、半固体を
営む液体、エレキシル、シロップ、ジュース、浸透ａｍ
液、粘性浴液、ヒドロゲル溶液、水媒質中のゲル懸濁液
、医薬的に許容されうる液体、液体および固体を含む半
固体などよりなる群から選ばれる一員のような非毎性の
不活性流動性担体よりなる。本発明の好適態様に２いて
、手段１６は極小小球体１３からの容器内の液体手段１
６中への有益剤の早すぎる放出を支配し、実質的に防止
る、。手段１６は有益剤１４が極／ト小球体１３の壁部
１５ａ−横切って液体手段１６に対して示す浸透圧また
は濃度勾配と実質的に等しいか、′！！たはそれよシ高
い浸透圧または濃度を液体手段１６中で示すことにより
有益剤１４の放出を支配る、。たとえば、有益剤１４が
浸透圧？Ｉ：ｔを示す場合、または有益剤１４が浸透圧
？ｅｔを示す浸透的に有効な溶質と配゛合されている場
合に、液体手段１６により示される浸透圧は７ＣＬに等
しいか、またはπ１よυ大である、すなわちπｔが極小
小球体の浸透圧である場合に、π１≧冗ｔである。本発
明の特徴はまた、貯蔵中に薬物を実質的に放出しない投
与系を貯蔵る、友めの手段を提供る、ことにある。

液体手段１６の浸透圧または濃度は液体手段１６に成る
組成物を添加る、ことにより調整る、ことができる。こ
の組成物は粉床、粒子、結晶、ストリップフィルム、顆
粒、線維などのようないずれかの物理的形態ｔ−有る、
ことができる。この組成物はまた、有益剤、浸透剤（ｏ
ｓｍａｇｅｎｔ　）ま九は浸透性重合体（０８ｍＯｐＯ
１７ｍａｒ　）　ｔ−含有る、ことができる。液体との
配合に有用な代表的浸透剤は酒石酸、クエン酸、マレイ
ン酸、コハク酸、フマール酸およびその混合物などのよ
うなジカルボン酸、トリカルざン酸、ヒドロキシジカル
ボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸およびジヒドロキシ
カルボン酸などのカルボン酸を包含る、。浸透的に活性
な溶質の例は塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化
マグネシウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リ
チウム、酸性リン酸カリウムなどのような苗質、ラフィ
ノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ガラク
トース、アルドロース、単糖類、二糖類、多糖類および
その混合物などのような炭水化物を包含る、。アルコー
ルの例にはヘキサンへキサオールとしても知られている
ソルビトール、マンニトールなどが含まれ、ゲルの例に
はアラビアゼム、寒天、アカシアガム、トラが刀ント♂
ムなどが含まれる。液体に添加できるその他の成分は尿
素、イノシトールなどの浸透性溶質を包含る、。

浸透性溶質は対象者とおよびまた極小小球体と適合でき
るいずれかの物理的形態で存在させる。

口々の浸透的に活性な化合物の溶液の浸透圧と極小小球
体の形成に使用される薬物のような有益剤の醪液の浸透
圧とは市販されている浸透圧計で測定る、。浸透圧計で
は純粋な水と分析しようとる、溶液との間の蒸気圧差を
６１１Ｊ定し、標準熱力学的原則により、この蒸気圧比
を浸透圧差に換算る、。

この測定に使用できる浸透圧計はＨｅｖｒｌｅｔｔ　Ｐ
ａｃｋａｒｄＣｏ、　（Ａｖｏｎｄａｌｅ、ＦＡ）によ
り製造されているモデル３２０　Ｂ　Ｖａｐｏｒ　Ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ　Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒがある。熱力学的原
則全使用る、浸透圧の測定方法は米国特許第４，１６０
．０２０号および同第４．５７６．６０４号に記載され
ている。

第３図は本発明により提供される投与系た示す露出図で
ある。第６図には、浸透圧原理にＬり薬物を放出る、、
複数の極小小球体１３が示されている。第３図に２いて
、極小小球体１３は経過時間にわたり、浸透破裂作用に
より有益剤１４’に放出る、壁部１５を有る、。この場
合の好適態様において、有益剤１４は４ｖＩＪでめる。

薬物は一態様において、治療的にＦＦｆ谷されうる塩の
ような浸透性溶質の形で存在し、壁部１５ｋＭＡ切って
蒸倫水に対して浸透圧勾配金示す〃−１あるいは薬物は
壁部１５を栖切って蒸曽水に対して浸透圧勾配を示す浸
透的に有効な溶質と混合る、ことかでさる。

第６図に例示されている態様に２いて、流動性手段１６
は極小小球体１３中の薬物１４の一度と実質的に等しい
か、またはそれより大きい一度を有し、これにエリ、実
質的にゼロに尋しい初期濃度勾配が得られる。壁部１５
の製造に使用される壁部形成性組成物は使用塚境に存在
る、外部流体の道通に対して透過憔であって、薬物２よ
び伐逼性溶質の道通に対して不透３の性である物質を含
有る、。このような物質の代表例はセルロースアシレー
ト、セルロースジアジレート、セルローストリアシレー
ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、
セルローストリアセテート、１個までの置換度ＣＤ、８
）　ｋＷし、セして２１７ｏアセチル含有量を有る、セ
ルロースアセテート、１〜２のり、ｓおよび２１〜６５
％のアセチルｆ　’ｆｆ　ｆｔ　ｋ　Ｍる、セルロース
ジアセテート、２〜６のり、１９および３５％〜４４６
８％のアセチル言有量ｔπる、セルローストリアセテー
ト、セルロースアセテートプロピオネート、セルロース
アセテートブチレート、エチルセルロース＃−透治性ポ
リクレタンなどよりなる群から選ばれるものである。浸
透性壁部はパンコーティング、噴鐸コーティング、Ｗｕ
ｒ８ｔθ−流体空気−Ｋｔ８コーティング、コアセルベ
ーションコーティングなどにより槙々の厚牟で薬物の周
囲に被覆る、ことができる。壁部は塩化メチレン−メタ
ノール、塩化メチレン−アセトン、メタノール−アセト
／、エチレンジクロライド−アセトンなどのような有機
溶剤を使用して形成る、。浸透性壁部形成材料、および
壁部形成方法、およびまた、浸透破裂作用は米国特許第
２，７９９．２４１号、同第３．９５２．７４１号、同
第４．０１４，３３４カシよび同第４，０１６，８８０
号に記載されている。

−態様において、小球体１３中に存在る、純粋薬物１４
または薬物１４と浸透的に有効な溶質との組合せ物は０
．１〜１００Ｃｌクロンの粒子サイズを有し、好ましい
粒子サイズは平均しτ、約０．５〜３００ミクロンであ
る。溶質剤の表面積平均寸法ｆｃ測測定る方法は次の文
献に報告され１いる：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、
、６巻、３０９頁（１９３８年）　；　Ｒｅｍｈｏｌｄ
　Ｃｏｒｐ、（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）から出版された。

　ＧｒｅｇｇによるＴｈｅ　８ｕｒｆａｃｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ８ｏ１１ｄｓ、第２版（１９６１年）
　；　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ　）から出版された（）ｒｅｇｇ等によるＡｂａｏｒ
ｐｔｉｏｎ、　８ｕｒｆａｃｅ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｐ
ｏｒｏｓｉｔｙ（１９６７年）　；　Ｂｕｔｔｅｒｗｏ
ｒｔｈ　ａｎｄ　Ｃｏ、Ｌｔｄ。

（Ｌｏｎａｏｎ　）から出版されたＹ　ｏｕｎａ等によ
るＰｈｙｓｉｃａｌ　Ａｂａｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇ
ａ５ｅｓ　（１９６２年）；およびＭａｃｍｉｌｌａｎ
　Ｃｏ、（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）から出版されたＶａｌ
ｌａによるＦｉｎｅ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｍｅａｓｕｒ
ｅｍｅｎｔｓ（１９５９年）。

浸透破裂性の小球体１３の壁部１５の付与に使用される
重合体フィルムの不透過性ま友は透過性全確認る、方法
は下記の文献から当業省に知られている：　Ｐｒ０ｃ、
ＲＯｙ、８ｃｉ、（Ｌｏｎｄｏｎ　）、Ｅｌｅｒｉｅａ
　Ａ　。

１４８巻（１９３５年）　；　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、８Ｃ１
，＋　５５巻、１２２４〜１２２９３１￥（１９６６年
）　；　ＡｃａｄｅｍｉＯＰ　ｒ　Ｃ８８＃工ｎｃ、（
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）により出版され７ｊＪｏｓｔによ
るＤｉｆｆｕｓｉｏｎ　ｉｎ　５ｏｌｉｄｓ、Ｌｉｑｕ
ｉｄｓ　ａｎｄ　Ｇａ８Ｃ８ｓ匁章、４６６〜４８８頁
（１９６０年）。１合体壁部１５を用いる場合に、この
重合体フィルムの凝集結合度を超える小球体内の静水圧
により、重合体フィルムに形成される浸透破裂性開口部
の形成を測定る、方法はＭｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃ
ｓ、４１巻１１４６〜１４４頁、１４６頁および１８６
頁（１９６４年）　；　ＣＲＣＰｒｅｓｓ　（Ｃ１ｅｖ
ｅｌａｎｄ＊ＯＨ）により出版され７’（８ｃＯｔｔ等
によるＨａｎｄ　ｂｏｏｋ　ｏｆＣｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌ
ｙｍｅｒｓ　ｓ　５８８〜６０９頁（１９７１年）　；
　Ｍａｃｈｉｎｅ　Ｄｅｓｉｇｎ　％　１０７〜１１１
貞（１９７５年）および、Ｔ、Ｂｃｉ、工ｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔａ、４２巻、５９１〜５９６頁（１９６５年）に
報告されている加圧−歪曲および機械的挙動測定技法で
予想される尺度により、そしてまた、工ｎ８ｔｒｏｎＯ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｎｔｏｎ　（ＭＡ）
から入手できる工ｎ５ｔｒｏｎ＠Ｔｅｓｔｉｎｇ　Ｍａ
ｃｈｉｎｅ　ｆ使用して、重合体の機械的応力−歪曲パ
ターンを評価る、ことによυ決定る、ことができる。

第４図には本発明により提供されるもう一種の投与系が
示されている。第４図では、極小小球体１７は初期に、
液体担体中に存在る、極小小球体１７の壁部１９によυ
取９囲まれている薬物１８よりなる。この例示態様にお
ける壁部１９はワックスと混合された脂肪エステルよシ
実質的になる組成物よりなる。代表的な脂肪エステルは
トリグリセリルエステル、グリセリルジステアレート、
グリセリルトリステアレート、グリセリルモノステアレ
ート、グリセリルジパルミテート、グリセリルトリパル
ミテート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジド
コサノエート、グリセリルトリミリステ−ト、グリセリ
ルモノミリステ−ト、グリセリルモノカプレート、グリ
セリルシカプレート、グリセリルトリカプレート、グリ
セリルモノミリステート、グリセリルシミリステート、
グリセリルトリミリステート、グリセリルシカプレ−ト
、グリセリルシカプレ−トおよびグリセリルトリカプレ
−トを包含る、。

代表的態様において、壁部形成組成物中に含まれるワッ
クスは缶ロウ、セチルパルミテート、マツコラ鯨ワック
ス、カルナバワックス、セチルアルコ−ル、セチルセロ
テート、ステアリルパルミテート、ステアリルミリステ
ートおよびラウリルラウレートよりなる群から選ばれる
ものである。

本発明により提供される極小小球体は、好ましい任意の
態様において、腸溶被覆を有る、ことができる。腸溶被
覆は極小小球体を含む壁部の外側載面と接かしているこ
とができ、または壁部を腸旙組成物から形成る、ことも
できる。腸溶被佼は極小小球体が胃を過進る、期間中、
胃内における溶解または崩壊しない材料から作ることが
できる。

腸溶被覆または腸浴壁の形成に適る、腸溶材料は（ａ）
小腸で酵素により消化されうる腸溶物質、価）イオン化
性多１１２Ｌ−含む腸溶材料、（Ｃ）イオン化性カルボ
キシル基を有る、長鎖状重合体である腸溶物質等を包含
る、。

代表的な腸溶材料は（（社）基本的に、セルロースアセ
チルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セ
ルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテー
トフタレート、ヒドロキシゾロビルメチルセルロースフ
タレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート
、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテル
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート
、セルロースアセテートフタレートのアルカリ塩、セル
ロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロ
ースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートのアンモニア処理
、セルロースアセテートへキサヒドロフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースへキサヒドロフタレー
ト、ホリビニルアセテートフタレート等よりなるフタレ
ートの群から選ばれるもの；（ｅ）ケラチン、ケラチン
サンダラツクートルー、サロール、サロールペーターー
ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン、ペルーバ
ルサムとサロール、トルーとサロール、マスチククコ９
ムとサロール、サロールとステアリン酸およびサロール
とシェラツクよりなる群から選ばれるもの；（ｆ）ホル
マリン処理したタンパク質、ホルマリン処理したゼラチ
ン、およびホルマリン処理しｆｃ又又結合ゼラチンおよ
び交換樹脂よりなる群から選ばれるもの；（ωミリスチ
ン酸−水累添加したヒマシ油−コレスチロール、ステア
リル醒−羊脂、ステアリン酸−トルーバルサムおよびス
テアリン酸−ヒマシ油よりなる群から選ばれるもの；（
ｈ）シェラツク、アンモニア処理したシェラツク、アン
モニア処理し九シェラツクーサルオール、シェラツク−
羊脂、シェラツク−アセチルアルコール、シェラツク−
ステアリン酸−トルーバルサムおよびシェラツク−ｎ−
ブチルステアレーチルよりなる群から選ばれるもの；（
１）アビエ酸、メチルアビニテート、ベンゾイン、トル
ーのバルサム、サンドラック、マスティックとトルーお
よびマスティックドアセチルアルコールよりなる群から
遇ばれるもの；　（ｊ）セルロースアセテートとシェラ
ツク、テンプンアセテートフタレート、ポリビニル酸フ
タレート、２−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキ
シメチルクーセルロースフタル酸、炭水化物の酸フタレ
ート、ゼイン、アルキル樹脂−不飽和脂肪酸−シェラツ
ク、コロホニイ、ゼインとカルボキシメチルセルロース
との混合物よりなる群からのもの；等を包含る、。腸溶
物質はＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　（Ｅａ
ａｔｏｎ、ＦＡ）により出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｂｃｉｅｎ
ｃｅｓ　　、　　　１　３　　版、６０４〜６０５頁（
１９６５年）に記載されている。

エステルおよびワックスよりなる組成物は有機溶剤、た
とえば四塩化炭素、クロロホルム、トリクロロエチレン
、エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、メチルエチルケト
ン、イソプロビルアルコール等よシなる群から選ばれる
万機溶剤を使用る、ことにより、薬物の周囲に被覆る、
ことができる。

極／ＪＳ小球体１７は担体手段１６中に分散させ、この
担体手段中で、極ｌ」）小球体は、高張エマルジョンの
ようにそれらの一体性を保持している。胃腸管内で８〜
１２時間の期間でゆつくシ崩壊る、極小小球体の製造方
法、脂肪エステル、ワックスおよび溶剤は米国特許第２
，７９３．９７９号に記載されている。極小小球体はま
た、その−が貯蔵中の極小小球体の一体性を保持る、た
めに調整されている液体担体中で貯蔵る、ことができる
。たとえば、極小小球体は壁部と被覆物とが結合してい
る低いまたは高い−（の液体手段中に貯蔵る、ことがで
き、経口投与されると、壁部または被覆物が胃の酸性−
または小腸の塩基性−と接触し、対象の生物学的環境中
に小極体の内容物を放出る、。

第５図には本発明により提供されるもう一つの投与系が
示されている。第５図において、投与系は薬物２１７を
取り囲んでいる壁部２２を有る、極小小球体２０を含む
。壁部２２は薬物放出制御物質よシ形成されている。す
なわち、薬物２１は壁部２２内で溶解し、経過時間にわ
たり制御速度で壁部２２ｔ−通過る、。極小小球体２０
は液体手段１６中に保管される。液体手段は薬物が液体
壁部界面で壁部中の溶液から塩析され、壁部全通して薬
物を遅延して拡散させる。投与る、と、生物学的環境が
壁部全通して薬物を拡散させ、その意図る、治療効果が
得られる。

薬°物放出速度制御拡散性壁部を形成る、ための材料の
例はエチレンビニルアセテート共重合体、ぼりエチレン
、交叉結合したポリビニルピロリドン、ビニリデンクロ
２イド−アクリロニトリル共重合体、ポリプロピレン、
シリコーン等ヲ含む。

壁部は前記技術により適用る、ことができ、そして壁部
２２の形成に適る、材料は米国特許第３．９３８，５１
５号、同第３．９４８，２６２号および同第４．０１４
．３３５号に記載されている。

壁部２２を通過る、薬物２１の放出速度は標準的方法に
より容易に決定る、ことができる。この方法で、薬物を
極小小球体から放出る、ための薬物放出速度制御障壁の
ような壁部に使用る、特定の物質を選択る、ことができ
る。透退法、吸着／脱着法などのような口々の技法が透
適度の測定に使用できる。物質のフィルム１ｊ！：１〜
６０ミルの厚さに注型または熱圧る、技法は格別に適る
、ことが見い出された。フィルムは薬物の急速攪拌（た
とえば１５０　ｒｐｍ　）されている飽和溶液と急速攪
拌されている溶剤浴（両溶液はいずれも一定温度、代表
°的には６７℃）との間の障壁として使用される。試料
を溶剤浴から定期的に採取し、薬物濃度を分析る、。溶
剤浴中の薬物濃度を経過時間に対してグラフに描くこと
により、当該物質の透過定数ＰはＦｉｃｋの拡散の第−
原則（Ｆｉｃｋ’ｓ　Ｆ’１ｒｓｔ　Ｌａｗｏｆ　Ｄｉ
ｆｆｕｓｉｏｎ　）により決定されるニゲラフの勾配−
（Ｑｇ−ＧＬＩン／　（ｔｚ−ｔｌ）　”　ｐａｃ７’
　ｈ　。

この式において、 Ｑｌ　＝　ｔｌにおける受容溶剤中の薬物累積量Ｑ２　
”　ｔｚにおける受容溶剤中の薬物累ＭＲ量ｔｌ−第−
試料、すなわちＱ、までの経通時間上２−第二試料、す
なわちＱｇまでの経通時間Ａ−膜面積、儒２ ０−薬物の初期濃度 り一膜の厚さ、鳴 グラフの勾配、すなわち（Ｑｇ−（ｈ）／　（ｔｚ−ｔ
ｘ）を決定し、Ａ％　Ｃおよびｈに係る既知のまたは測
定された数値を使用して上記方程式を解くことにより、
指定薬物に対る、該物質の透過定数Ｐが１２／時間単位
で容易に決定できる。

異゛なる薬物放出制御材料を通過る、放出速度は下記の
文献に記載されているような当条渚に知られている標準
的技法により容易に確認る、ことができる：　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍ、８ｃｉ、５２巻、１１４５〜１１４９頁および
同書、５６巻、７９８〜８０２頁（１９６４年）、同書
、５４巻、１４５９〜１４６４頁（１９６５年）、同書
、５５巻、８４０〜８４３頁および１２２４〜１２３９
頁（１９６６年〕、Ｅｎｃｙｌ。

Ｐｏｌｙｍｅｒ　８ａｉ、Ｔｅｃｈｎｏｌ、０．５巻お
よび９巻、６５．８２貞および７９４〜８０７頁（１９
６８年）。これらの文献は米国特許第５．８４５．４８
０号、同第３．８４５．７６１号および同第３．８９６
．８１９号で引用されている。

第６図には本発明のもう一種の投与系が示されている。

第６図において、この投与系は孔形成性剤２５を含有る
、壁部２４を有る、極小小球体２３を含み、この壁は薬
物の芯２６を取り囲んでいる。極小小球体２３は液体手
段１６中に分散されている。壁部２４は微孔質オレフィ
ン重合体、ビニル重合体、スチレン重合体、アクリレー
ト重合体、アクリロニトリル重合体、ビニリデン重合体
、アミド重合体、エステル重合体、フェノール系重合体
、アルデヒド重合体、ゴム重合体、有機シリコン重合体
などよジなる群から選ばれる壁部形成性物質であること
ができる。重合体組成物は投与系を使用環境に入れた時
に、壁部２４から浸出される孔形成剤をさらに含有る、
。代表的な孔形成剤はアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、単糖類、二糖類、多糖類、多価アルコールなどよ
りなる群から選ばれるものよりなる。好適態様において
、孔形成剤はマンニトールおよびソルビトールのような
多価アルコールよりなる。動作る、際に、孔形成性剤２
５は胃腸管内において、壁部２４金離れ、これにより薬
物２６を胃腸管に投与る、ための出口孔が提供される。

薬物２６の遅延放出は液体１６に溶解度調節剤を加える
ことにより、液体１６ｔ−緩衝して、孔形成剤２５の反
出を遅らせることにより、または孔形成剤が実質的に不
溶性になるかまたはほとんど不溶性になる−に、液体の
ＰＨを調整る、ことにより、行なう。

第７図は本発明により提供されるもう一種の態様を示す
ものである。この態様において、極小小球体２７は薬物
組成物の芯２９を取ジ囲んでいる俊敏性壁２Ｂ’を有る
、。壁部２８は使用環境中で制御されている連続速度で
生体俊敏性である生体俊敏性１合体組成物の好適例から
形成る、。壁部２８の形成に有用な生体俊敏性物質は生
体俊敏性多価酸またはアルカリ可動性コメ結合高分子電
解質、生体俊敏性ポリカルボン酸、生体俊敏性ポリエス
テル、生体俊敏性ポリアミド、生体俊敏性ポリイミド、
生体俊敏性ポリ酢酸、生体俊敏性ポリグリコール酸、生
体俊敏性ポリオルトエステルおよび生体俊敏性ポリカー
ボネートを包含る、。この壁部の製造に使用される重合
体は酸性または塩基性液体中の重合体の作用にもとづき
態様毎に選ばれる。たとえば、水素イオンまたはヒドロ
キシルイオンが俊敏性重合体の俊敏を開始させる場合に
、液体は反対のイオン性を有る、ようにる、。

液体材料は胃腸等の液体組成物に相当して用意る、こと
ができ、たとえは、重合体が酸可動性である場合には、
液体材料は中性ｐＨまたは塩基性ｐＨ？有る、。従って
、本発明は手段１６のｐｔ−ｔ’を支配る、ことにより
、極小小球体からの薬物の放出を遅らせる追加の方法を
提供る、。壁部２８を形成る、ための１合体および方法
は米国特許 第３，８１１，４４４号、同第３，８６７，５１９号、
同第３．８８８，９７５号、同第３．９７１，３６７号
、同第３，９９３，０５７号および同第４．１３８，３
４４号に記載きれている。俊敏性重合体の俊敏運動学は
次の文献から知られている：　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓから１９８０年に出版されたＢａｋｅｒ編集のＣ
ｏｎｔ−ｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏ
ａｃｔｉｖｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　；Ｈ６１１ｅｒに
より編集されたＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ
ｓｉｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐｒｕｇ　Ｃａｒｒ
ｉｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｅ　、　　ｉ巻、３９〜９０頁（
１９８４年）、Ａｃｅにより出版され、Ｂａｋｅｒおよ
びＬｏｎｓｄａｌｅにより編集されたＥｒｏｄｉｂｌｅ
　Ｃｏｎｔｒｏｌ’ｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｓｙｓｔ
ｅｍｅ　、　　２３５〜２４２頁（１９７６年）　：　
ＡｃＳにより出版されたＨＯｐｆｅｎｌ）ｅｒｇによる
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｆｒｏｍｇｒ
ｉｄｊｂ’ｌｅ　５ｌａｂｓ　、　Ｃｙｌｉｎｄｅｒｓ
　ａｎｄ　５ｐｈｅｒｅｓ、２２９〜２３４頁；　Ｂｌ
ｏｋ、　Ｊ、　Ｉｎｔ、　Ｂｊｏｄｅｔｎ。

Ｂｕｌｌ、１１．７８〜８４頁（１９７５年）：および
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）に
より出版された、Ｈｅａｌｅｒ編集のＲｅｃａｎｔ　Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓ
ｙｓｔｅｍ６　、　ｉ　Ｑ　ｉ〜１２１頁（１９８４年
）。

明細書および特許請求の範囲の記載において、「有益剤
」の用語は薬物を包含る、。「薬物」の用語は動物にお
いて局所的または全身的作用を生じる薬理学的に活性な
物ｆＸヲ含み、「動物」の用語には、人間のような温血
動物が含まれる。投与る、ことができる活性薬物は中枢
神経系に対して作用る、薬物、降圧剤、催眠剤、鎮静剤
、精神活性化剤、トランキライず−、抗けいれん剤、筋
肉弛緩剤、抗パーキンソン氏病剤、鎮痛剤、抗炎症剤、
ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、避妊剤、詐病剤、鼻充血
除去剤、利尿剤、駆虫剤、腫瘍剤、低血糖症剤、眼薬、
電解質、心臓血管系薬などを包含る、。

水に′ｉ５］溶性でちゃ、本発明のデバイスにより投与
る、ことができる医薬の例はプロクロルペラジン　エデ
イ　シレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カ
リウム、メカミラミン塩酸塩、プロシアナミド塩酸塩、
アム７エタミン硫酸塩、ペンズヘタミン塩酸塩、インプ
ロチルノール硫酸塩、メタアムフエタミン塩酸塩、フエ
ンメトラジン塩酸塩、ベタネコールクロライド、メタコ
リンクロライド、アトロビン硫酸塩、メタスコポラミン
ブロマイド、インプロパミドヨーダイト、トリジヘキセ
チルクロライド、オクスデレノロール塩酸塩、メトゾロ
ロール塩酸塩、シメチジン塩酸塩、デキストメトルファ
ンなどを包含る、。

水中で制限された溶解度を有し、本発明のデバイスによ
り投与る、ことができる医薬の例はメクリジン塩酸塩、
フエノキシベンデミン、チエチルペラジンマレエート、
アニシンドン、エリトリチルチトラニトレート、ジψキ
シン、レゼルビン、アセタデ−ルアミド、メタゾールア
ミド、ペンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、ト
ラデミド、クロルマジノンアセテート、アルミニウムア
スピリン、メトトレキセート、アセチルスルフイソキサ
ソール、ニストロマイシン、クロデスチン、ニストロダ
ン、フロデスタチオナル、コルチコステロイドなどを包
含る、。

本発明のデバイスにより投与る、ことができるその他の
医薬の例はアスピリン、インドメタシン、ナゾロキセン
、フェノプロフェン、サリダツク、ジクロフェナック、
インドプロフェン、プロパノロール、メトロゾロロール
、オクスプレノロール、チモロール、クロニジン、テオ
フィリン、乳酸第一鉄、フエノキシベンデミン、バクロ
フェン、フロセミドなど全包含る、。これらの有益剤は
Ｍａｃ’ｋ　ＰｕｂｌｌｓｈｊｎｇＣｏ、により出版さ
れ７’ｃ　Ｒｅｍｊ　ｎｇ−ｔｏｎによるＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　、　　１４版１
１９７９年；　８ａｕｎｄｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙよシ出
版されたＦａｌｃｏｎｅｒ等によるＴｈｅ　Ｄｒｕｇ、
　　Ｔｈｅ　Ｎｕｒｓｅ　、　ＴｈｅＰａｔｉｅｎｔ　
、　　Ｉｎｃｌｕｄｊｎｇ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９７４−１９７６年）；およびＷ
ｉｌｅｙ　−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏ、により
出版され友、ＢｕｒｇｅｒによるＭｅｄｉｃｉｎａｌ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　３版、１および２巻１から当
業者に知られている。

薬物は未変化分子、分子状複合体、治療的に許容されう
る塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、オレイ
ン酸塩、などのような種々の形で、極小小球体中に存在
る、ことができる。酸薬物の場合には、金属、アミンま
たは有機カチオンの塩、四級アンモニウム塩を使用る、
ことができる。エステル、エーテルおよびアミドのよう
な薬物の誘導体全使用る、こともできる。さらにまた、
水不溶性である薬物は溶質として作用る、ために、その
水溶性誘導体の形で使用る、ことができ、そしてデバイ
スから放出されると、酵素により、体内−による加水分
解により、またはその他の代謝プロセスにより、元の生
物学的に活性な形に変換される。

時間調節されている極小小球体中に存在る、薬物の童は
約１０■〜５０１ｎ９である。一定量の液体手段中の極
小小球体の数は、友とえば液体１尼当＃）１０〜１００
０個′またはそれ以上である。外側壁部および内部薬物
芯を有る、極小小球体は一般Ｋ、約５０ミクロン径〜４
０００ミクロン径を有し、好適態様では、少なくとも２
００ミクロン径を有る、。壁部の厚さは薬物の放出を制
御る、助けとして、変えることができ、代表的な壁部厚
さは０．０１昇翼〜３−００ｙ＋ｍなどである。

次側は本発明を単に例示る、ものでアシ、これらは本発
明の範囲をいずれの点でも制限る、ものと解釈されるべ
きではない。これらの例およびその同等の例は本明細書
および特許請求の範囲の記載から、投与技術の当業者に
明白である。

例　　１ 液体材料に収容されているせき止め剤の極小小球体を含
有る、経口投与できる投薬形態上次のとおりに製造る、
： 先ず初めに、デキストロメトルファン塩酸塩とコハク酸
とｔ−０，５対１の比率で配合し、次いでピース形のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースと配合し、次いで０
．１．０．２および０．３ｍｍ半径の三種の異なるサイ
ズに三等分る、。この球形ビーズを次いで、壁形成組成
物で被覆る、。この組成物は３９．８％のアセチル含有
−１ｔｔ−有る、セルロースアセテートと２９％のアセ
チル含有量および１７％のブチリル含有量含有る、セル
ロースアセテートブチレートとの混合物よジなる。セル
ロースアセテートトセルロースアセテートフチレートト
ハ５０：５０配合で存在させる。このセルロースアセテ
ートブチレートは２Ｘ１０−５ｃｒｎ、　ミル／時間に
等しい透過度ｘｔ＝有し、そしてセルロースアセテート
は１０−’ｃＩＩＬ、ミル／時間の透過度に’に有る、
。壁形成組成物は塩化メチレンを適用される壁部に対し
て１対１の割合で含有る、有機溶液から適用る、。次い
で、溶剤を小球体からストリッピングし、極小小球体を
室温で乾燥させる。次いで、極小小球体全レモンチンキ
剤５ｄ、オレンジチンキ剤５ＩＩＬｉ！、ナトリウムサ
ツカライド０．５ｇ、プロピレングリコール６５　ｙｅ
ｓグリセリン１５ｄおよび全量を１００〜にる、量のソ
ルビトール溶液よりなる液体手段に加える。この投与形
態は第８図に示されているように、容器３０内で任意に
保管る、ことができる。容器３０は患者への投与用に、
液体手段１６中の極小小球体１３をスプーンなどに分配
る、ための注入手段３１を具備している。

例　　２ 例１の方法に従うが、この例ではデキストロメトルファ
ンおよびマンニトールに１０：１０割合で乾燥粒子とし
て配合し、もう一つの投薬形態を製造る、。粒子を流動
空気懸濁機中において、エタノール中のエチルセルロー
スの組成物を用いて、薬物芯がセルロースの壁部で取シ
囲まれているように被覆し、その極小小球体を生成る、
。溶剤を極小小球体から減圧でストリッピングレ、小球
体全ソルビトール、プロピレングリコール、アルコール
、水およびオレンジオイルよジなる溶液と混和る、。

例　　３ フェニルプロパツールアミン塩酸塩、乳糖およびステア
リン酸マグネシウムよりなる薬物芯組成物を流動空気懸
濁機において、エタノール中のエチルセルロースよジな
る組成物を用いて、薬物芯がエチルセルロースの壁部で
取り囲まれているように被覆して、極小小球体を生成る
、ことによ九もう一種の投薬形態を製造る、。溶剤を極
小小球体から減圧でストリッピングした後に、小球体を
ソルビトール、プロピレングリコール、アルコール、水
およびオレンジオイルからなる溶液と配合る、。

例　　４ エチルセルロースおよびエタノールの代りに、塩化メチ
レン−メタノール壁部形成溶剤中の３９％のアセチル含
有量ヲ有る、セルロースアセテートを使用る、ことによ
り、または薬物芯の周囲にポリ（２，２−ジオキソ−ト
ランス−１，４−シクロヘキサンジメチレンテトラヒド
ロフラン）の生体俊敏性壁部を適用る、ことにより、前
記製造方法を反復る、ことができる。後者の生体俊敏性
重合体はこの重合体を８０〜９０℃に加熱し、次いで薬
物芯會被豊る、ことにより適用る、ことができる。両方
の製造方法で、極小小球体は高張液体手段に添加る、。

例　　５ 先ず、ポリビニルピロリドン４０ｇ’ａ−テオフィリン
３７５ｇと配合し、配合物全線り、次いで押出し顆粒形
成機に通して、平均肌１朋の半径を有る、薬物芯金生成
る、ことにより、持続放出性極小小球体を製造る、こと
により、投薬形態を製造る、。１１５〜１２０°で乾燥
させた後に、薬物芯を空気懸濁機において、エチルセル
ロースで被僚して、極小小球体を生成る、。極小小球体
は粉末状ゼラチンタイ７″Ａ　０．８　ｇ、食用油５［
１ｍｌおよび全ｎ１に１００Ｎにる、のに充分な友の水
よシなる液体手段に加える。この液体手段はＭａｃｋ　
Ｐｕｂ−１１ｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　（Ｅａｓｔｏｎ　、
　ＰＡ　）により出版された、Ｒｅｍｊ　ｎｇｔｏｎに
よるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ
　。

１４版（１９７０年）、１４９２頁に従い調製る、。こ
の投薬形態は喘息持続状態管理用の気管支拡張剤、肺血
管拡張剤および平滑筋弛緩剤として、経口投与る、ため
に使用る、ことができる。テオフィリンナトリウムアセ
テート、テオフィリンナトリウムグリシネート、［７−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕テオフィリン、テ
オフィリンメグルミンおよびテオフィリンモノエタノー
ルアミンのような別の形のテオフィリン全相当る、投薬
形態に使用る、ことができる。

例　　６ もう一つの製造方法において、先ず、エチルセルロース
−水の７０　：　３０溶液４００＃！Ａ（７，５重量／
容量％）をテオフィリン３７５ｇ、マンニトール１５０
Ｉおよびステアリン酸マグネシウム４７５ｇと配合し、
配合物金線シ、次いで押出し顆粒形成機に通すことによ
り持続放出性極小小球体を調製る、ことにより、投薬形
態を製造る、。

この芯を１１５°〜１２０″Ｆで乾燥させた後に、２０
メツシユの篩に通し、次いで空気懸濁機中において、エ
チルセルロースの壁部で被覆る、ことにより、極小小球
体を生成る、。この極小小球体は粉末状ゼラチンタイプ
Ａ　Ｏ−８／ｉ　ｓ酒石酸０．８１１゜クエン酸０．１
＆、アスコルビン酸０．１，９．アルコール６　ｒ’ａ
　ｓ食用油５０　ＩＬｌｓおよび全１ｋｉ００ｄにる、
に光分な童の水よシなる液体手段に加える。

この液体手段はＭａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ
、　（ｇａｓｔｏｎ。

ＰＡ　）により出版された。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　
　１　４版（１９７０年入１４？２頁の方法に従い調製
る、。この投薬形態は喘息持続状態管理用の気管支拡張
剤、肺系管拡張剤および平滑筋弛緩剤として経口投与に
使用る、ことができる。テオフィリンナトリウムアセテ
ート、テオフィリンナトリウムグリシネート、（７−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）〕テオフィリン、テオ
フィリンメグルミンおよびテオフィリンモノエタノール
アミンのような別の形のテオフィリンを相当る、投薬形
態に使用る、ことができる。

例　　７ 裸の芯に食用接着剤を噴霧し、次いで接着剤付着芯に薬
物を散布る、ことにより、極小小球体を含む別の投与系
を製造る、。薬物付着芯は次いで、適当な可食性腸溶被
覆材で被覆して、腸溶被覆を有る、極小小球体を生成る
、。好適態様においては、本発明のこの態様で、少なく
とも一つの腸溶被覆全適用る、が、一つ以上の、通常１
〜２０の分離した被覆をこの目的に使用る、ことができ
る。

この極小小球体の製造方法は米国特許第３．３６５．３
６５号に記載されている。

例　　８ 別の態様において、極小小球体はメルク、ゼラチンおよ
びガラクトースの混合物全散布し、蒸留水または脱イオ
ン化水で湿らせた、ショ糖のような炭水化物の芯および
抗生物質エリスロマイシンのような所望の医薬から、形
成る、ことができる。

この小球体を乾燥させ、次いでケラチン、アルヤニン酸
カルシウム、シェラツク、部分的に加水分解されたスチ
レン−マレイン酸共重合体、ポリビニルアセテートフタ
レート、ポリビニル水素フタ、レートなどよりなる群か
ら選ばれる非毒性の腸溶壁形成材の外側層で被覆る、。

次いで、極小小球体全胃腸管への経口投与に適した酸性
液体手段中に分散させ、そして（または）懸濁る、。こ
の極小小球体の製造方法は米国特許第３，０８１，２３
３号に記載されている。

例　　９ 浸透圧計を用いて測定して、１００人気圧の浸透圧を有
る、薬物′ｆｔ０．１〜０．５ｍｍの種々の大きさの半
径を有る、粒子に顆粒化る、。この薬物上に壁形成重合
体を１：１の割合で被憶る、。破裂時における粒子半径
の増加割合は粒子の元の半径に対る、伸張として、０．
５である。この被覆処理に選ばれる重合体は３０％まで
、すなわちＸ　−０，３までの水含有ｆをもたらす、種
々の水吸着特性を有る、。各極小小球体の浸透による破
裂時間金弟９図に示す。第９図において、Ｔｂ（時間）
は極小小球体の破裂時間を時間単位で示すものであり、
Ｒｏは未被覆粒子の半径ｋｍｒｎ単位で表わすものであ
り、そして又は壁部中の水分である。第９図から、組成
物全体を異なる伸長度および水吸着度を有る、種々の重
合体で被覆されている種々の粒子サイズを有る、ものか
ら形成できることは明らかである。

例１０ 液体手段中に極小小球体全含有る、薬物投与系を製造る
、。この極小小球体は壁部の浸透破裂により薬物を投与
できる薬物放出口を極小小球体の壁部に胃腸管内で生成
る、ものである。この極小小球体は４０気圧の浸透圧を
有る、薬物の浸透性粒子から調製し、薬物は０．１．０
．２および０．６ｎの球形に成形る、。液体手段は等し
いか、または高い浸透圧を有る、。この壁部を構成る、
重合体は０．５朋の拡大度および２５　Ｘ　１０−８ｃ
ｌ１１”　／時間の水速過度を有る、。この薬物は１．
２ｇ／ｄの比重含有る、。薬物１ｇが示す破裂時間およ
び放出速度は粒子の半径によって変わることが第１０図
に示されている。第１０図において、Ｒ□（ｉｎｓ）は
粒子の半径ｔｖｍ単位で示すものであり、そして速度（
９７時間）は１時間当りのグラム数単位で、薬物放出速
度を表わす。第１０図を検討る、と、粒子の混合物は下
記方程式（ａ）により得られる放出速度含有る、ことが
できることが判る：Ｒ■ｆｌＲ１＋　ｆ２Ｒ２＋　ｆ３
Ｒ３（ａ）（式中ｆ１、ｆ２、ｆ３は方程式（ａ）にお
いて、速度Ｒｚ　、Ｒ２、Ｒｓ　ｋ示す粒子の部分をそ
れぞれ表わす） 薬物デキストロメトルファン臭化水素酸塩は４０気圧の
浸透圧を示す。水溶液中の浸透性溶質ショ糖は４０気圧
を超える浸透圧になるように配合る、。

例１１ 壁部の浸透的破裂により薬物放出口が形成されることに
よって薬物を放出る、極小小球体からの薬物の放出は下
記の説明および方程式から知ることができる。極小小球
体内の組成物に比較して高張である水性媒質中の極小浸
透破裂性小球体は水を極小小球体中に吸収る、。極小小
球体の壁部にあけられた開口部が存在しない場合には、
吸収された水性液体は極小小球体を膨潤させ、その量の
増加は系からの放出速度が低い期間（Δ’ｈ　）中、生
じる。内部静水圧が壁の破裂に要る、圧力金超えると、
放出速度は期間Δｔ２の間、最高まで増大し、その後に
、放出速度は薬物以上の全固形物が芯から放出されると
、再び減少る、。代表的な曲線を第１１図に示す。

浸透破裂性極小小球体からの放出速度は方程式（２）テ
与えラレル（ｄｖ／ｄｔ）ｔｔ−用イテ方程式（１）テ
表わされる： ｄｔｄｔｔｄｔＤ 方程式（１）および方程式（２）において、Ｃは流体力
学的に押し出される薬物溶液の濃度であり、（ｄｍ／ｄ
ｔ）Ｄは壁部を通り拡散により放出される薬物の拭であ
り、（ｄＶ／ｄｔ）ｔ、は極小小球体から流体力学的に
押し出される溶液の蓋、すなわち方程式（３）で示され
る極小小球体により吸収される水の容積から単位時間当
シの極小小球体容積増加（ｄｖ／ｄｔ）ｖｔ引き算した
数値に等しい。

さらにｔ九、上記方程式（３）において、Ａは壁部面積
であり、ｈは壁部厚さであシ、σは壁部の反射率であり
、ΔπおよびΔＰは壁部の内側と外側との浸透圧の差お
よび静水圧の差金それぞれ表わす。時間ｔ−Ｑから、少
量の薬物が通常、開口部が存在しなくても、（ｄＴｘｖ
ｄｔ）Ｄで示されるように、壁部を通過る、拡散により
放出される。この経過時間、Δｔ１における、容積増加
は方程式（３＆）で示されるように、吸収された容積に
等しい。

期間Δｔ工中に拡張る、容積の効果は二重である：すな
わち、１、放出を遅延させ、セして２、非ゼロオーダー
速度で放出される薬物量は方程式（４）で示されるので
、系の潜在的ゼロオーダー放出プロフィール（ｚｅｒｏ
　ｏｒｄｅｒ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｐｒｏｆｌｅ　）　
ｆ短縮させる： ”ＮＺ□　−Ｓ　、　Ｖ　　　　　　　　　　　（４）
方程式（４）において、■は破裂時点における容積であ
ｐｌこれは非変形容積よジ大である。Ｓは薬物溶解度で
ある。第１１図と関連る、容積変形はほとんど可塑的変
形または永久的変形であるから、ゼロオーダーで放出さ
れないｉｔ　（ｍａｓｓ　）は方程式（５）に従う。

すなわち、壁部の機械的性質を選択し、それによって圧
力または伸張の函数として、函数（ｄＶ／ｄｔ）ｙを制
御る、ことにより、極小小球体に数種の放出速度プロフ
ィールをプログラムる、ことができ、これは第１１図に
見い出されるような壁部の可塑的変形により得られる基
本的波形尖頭形曲線により説明され、そしてまた、弾性
壁部全選択る、ことにより、第１２図に見られるような
曲線が得られる。第１２図において、Δｔは弾性変形で
あシ、Δｔ２は弾性回復であシ、そしてΔｔ３は浸透圧
運動力学である。従って、初期に開口部形成が変形を伴
なうことなく生じる脆弱な壁上選択る、ことにより、第
１３図に見られるように、極小小球体にゼロオーダー速
度プロフィールを得ることができる。第１６図において
、ａは脆性破壊であり、そしてｂは通常のゼロオーダー
曲線の放出速度である。

第１４図には浸透破裂メカニズムにより薬物を放出る、
ように設計さｎている極小小球体の露出面が示されてい
る。第１４図において、小球体は半透過性壁部３３によ
り取り囲まれている浸透的に活性な薬物芯３２よりなる
ものとして示されている。使用に際して、小球体１０は
水環境中に入れられると、浸透により水を吸収し、方程
式（６）で示されるように、単位時間当りで内部容積を
増大る、： 方程式（６）において、Ａは半透過性壁部の面積であシ
、ｈは壁部の厚さであり、ｋは透過係数であシ、Δπは
極小小球体の内部溶質と外部溶質との間の浸透圧差であ
り、そしてΔＰは小球体の内部と外部との間の静水圧差
である。

内部容積はゼロ時の容積Ｖ。から破裂時ｔｂにおける容
積ｖｂに膨張る、。破裂時間は方程式（６）から得られ
、方程式（７）により得られる：ｔｈＸ　ｋ、Ａ％　　
πおよびＰはいずれも容積の函数でめ９；そして系の内
部の溶液が飽和される膨潤の初期期間中では、方程式（
８）が保持され：Δπ尊π０（８） そして外部溶液の浸透圧が無視できる場合には、π０は
方程式（９）により示されるように、容積Ｖまでの系内
部の浸透圧である： ｐ Ｖ−−−（９） 方程式（９）において、ＭＰは薬物粒子の大きさであり
、セしてＳは薬物の溶、解度である。すなわ秋大部分の
用途の場合に、方程式（８）および方程式（９）により
与えられるように、破裂時容積ＶｂはＶより小さい。ｋ
Ａ　１ｈおよびＶは方程式凹および方程式αυに見られ
るように、系の半径ｒの函数として都合よく表わすこと
ができる： Ａ菌４πｒ２　　　　　　　　　　　　　凹薬物壁部が
一定容積で変形る、ものと仮定る、と、方程式ａカが得
られる： ＝（−！−東）　　ｈａ　　　　　　　　　　ａ３壁部
が薄い系の場合には、壁の容積は方程式αりにより与え
られる： Ｍ。−４πｒ□”　・ｈｏｉ（（１３ 方程式０３において、ｐｏは壁部の密度である。薬物の
容積は方程式（１４１で与えられる：この式において、
ｐｐは薬物の密度である。方程式０３１および方程式α
優からの壁部重量に対る、薬物の比率を組合せると、方
程式ａωが得られる：ｐｐ　”Ｉｌｌ；”　ｐ。・と仮
定る、と、この方程式は下記のとおジになるａ６ｉ： 従って、静水圧Ｐが浸透圧Ｐに比較して無視できるもの
である軟質の壁部の場合には、方程式（７）に下記のと
おりに方程式α４を当てはめることにより方程式顛に単
純化る、ことができる： Ｏ 方程式（Ｌ７）に下記のとおりに、方程式（１Ｇおよび
方程式Ｑｌｔ−当てはめることにより、方程式αａおよ
び方程式（至）が得られる： ｒｌ）　　″　ｒ□ −Ｅｌ　　　　　　　　　　　　（１１Ｏ カプセル小球体系からのゼロオーダー放出速度はこの小
球体の各壁部の浸透破裂に従う。この場合の浸透による
薬物の放出は方程式Ｑυにより与えられる： ｉｔ　Ｍｏの粒子Ｎｉ含有る、総菜物量Ｍｔｏの場合に
、総面積は、方程式＠および方程式［有］が下記に示す
ように、方程式（２）を与えるので、ＡｔＯである：Ａ
ｔ□　−Ｎ　−４ｙｒｒｏ２（２３ Ｍｔｏ＝　Ｎ　−４ｙｒｒｏ３−ｐｐ　　　　　　　　
　（２３）方程式（２υにより得られる放出速度は破裂
時点における面積と壁厚さとの比Ａ／ｈ’ｉ含んでいる
。

この比は元の数値Ａ　ｏ／ｈ　Ｑおよび伸張Ｅｔの函数
として計算る、ことができる。方程式ａ力に従い、次い
て方程式（ハ）が得られる： 方程式［有］に方程式（１カを当てはめると、方程式部
が得られる： ｒ　−（Ｅｔ＋１）ｒ□　　　　　　　　　　　　　　
　　（２７１方程式＠は方程式α■に従っており、従っ
て、方程式（ハ）と方程式−とから方程式翰が得られる
：薬物のＮ個の粒子の総放出速度は方程式Ｃυおよび方
程式（ハ）からの帰結として下記の方程式（２！ｌｌ’
を与える： Ｎ、ＡＱは方程式（至）により与えられるので、その結
果として下記の方程式（至）が得られる：ｕＴ′ｒｏ、
ｈｏ−ｐｐ− 薬物負荷は方程式０υにより定められる：ＭＣ 次いで方程式四ヲ方程式（７）に当てはめると、下記の
方程式（２）が得られる： また、１個の粒子系については、方程式（至）および方
程式（ロ）が下記のとおシに存在る、：ｍ ｔ 破裂時間および放出速度全体の制御は薬物および浸透性
（それぞれ、π０およびＳ〕、負荷Ｌ１薬物粒子サイズ
ｒＯ＞よび伸張状態でｒ＝ｒ１）において放出が生じる
壁部全盲る、前記系のｋおよびＥｔヲ定める壁部組成物
を選択る、ことにより予め想定る、ことができ、この放
出速度と破裂時間とは方程式（至）に示されているよう
に、方程式（至）と方程式（４）との間のｒ２ｏ’？：
、省くことにより見ることができるとおシに逆比例る、
： ｔｐｐｔｂ このような粒子のｔ２にわたるゼロオーダー速度の持続
時間は方程式０１（式中２はゼロオーダー速度である）
によ多与えられる： この方程式（至）において、Ｍｐ□は下記の方程式翰に
より与えられるゼロオーダー速度で放出される童である
： Ｍｐ　　　　　ｐ　ｐ　　　ｒ　０ これはｒ　−ｒＱである自然の浸透圧に対して同一関係
にある。方程式（１９からのｒ　／　ｒ□の速度から方
程式（至）が得られる： 方程式（至）および方程式−から、下記の方程式（至）
が得られる： このように、初期破裂からゼロオーダー放出期間までの
経過時間過程を確認る、ために、ここで、方程式■およ
び方程式−から得られる方程式（７）から、ｔ２対ｔｂ
比を計算る、ことができる：この方程式（ト）は、ｔｂ
−０の場合に、Ｅｔ−０の条件を除いて、本発明の放出
系に対しても轟てはまる。

極小小球体系からのゼロオーダー放出速度は下記に示す
方程式により表わすことができる。すなわち、この研究
によって、ゼロオーダー時間ｔ２を超えて、破裂した小
球体は自然の浸透圧と類似し次様相で放出る、：しかし
ながら、伸張容積では破裂時牛径と一致る、。この非ゼ
ロオーダー速度は通常の確率減衰法（ｐｒｏｂａｂｉｌ
ｉｔｙ　ｄｅｃｌｉｎｉｎｇＢＢｎｎｅｒ　）で下記方
程式（ロ）で説明る、ことができる（この方程式におい
て、２はゼロ・オーダー速度である）： 方程式αυと方程式α４とを組合せると、方程式（６）
が得られる： 方程式（イ）、方程式（至）、方程式■および方程式−
から、該当粒子の放出プロフィールが伸張Ｅｔに強く依
存る、ことが確証される。Ｅｌ　＝肌５の小さい数値の
場合には、ゼロオーダー時間は粒子密度１１１／ｒｏｌ
ｌおよび薬物溶解度０．３．９／ｆｆ１Ｊ？有る、平均
的薬物の場合に、破裂時間ｔｚ／ｌｂ　＝　０．３のほ
んの一部分である。

このように、１個の小球体はそれぞれ、大部分がその薬
物の小量全ゼロオーダーで放出る、。小球体組成は好ま
しくは、異なる膜組成を有る、薬物の混合物を用いて、
ｋおよび破裂時間を調整る、。コーティング負荷りおよ
び薬物組成物の浸透圧に加えて、小球体サイズはこの組
成物の重量の若干の部分を制御る、ために非常に有用な
変更因子である。

壁部透過度には飽和された壁部中の水含有量によって定
められる水吸収値Ｘの函数である。この函数はデータｘ
　−０，００２〜ｘ　−０，５’に誓き入れることによ
り、方程式−に従い下記のとお９に記述る、ことができ
る： Ｋ　−３−５Ｘ　１０−’　ｅｘｐ　（１９，７Ｘ）　
　　、　　　　ＱＩＫは〔ＣＩｒＬ２／時間、気圧〕単
位である。

方程式（至）および方程式（至）から、２４時間までの
極小小球体の開口部破裂時間は大体０．５〜０．５の伸
張範囲であり、薬物負荷Ｌ　−０，１〜３であシ、３０
０気圧までの浸透圧でオシ、好ましい薬物粒子サイズは
９×１Ｏ−５ｃＴＩＬ２／時間、気圧までの微速過度で
、ｒ６　＝　０．００１〜０．１　ａｎである。さらに
長い破裂時間はさらに高い伸張度を有る、重合体上用い
て達成できるものと言うことができる。

例１２ 本発明による投与方法により、人間のような動物対象に
有益薬物を制御速度で投与る、。この方法は（Ａ）　（
１）　（ａ）有益薬物の芯およびｔｌ）ｌ有益薬物の芯
を取り囲んでおシ、投与手段からの有益薬物の放出を制
御る、ための壁部手段を有る、薬物放出手段および（２
）薬物放出手段からの有益薬物の放出を遅延させるため
の手段であって、複数の薬物放出手段を含む液体組成物
である手段を含む投与基金人間の胃腸管に経口投与る、
段階、そして（Ｂｌ胃腸管の環境と接触させ、液体組成
物を稀釈させることにより有益薬物を放出させる段階よ
シなυ、この方法により、該薬物放出手段は有益薬物を
胃腸管に、延長された期間にわｆｃ９制御された速度で
放出る、。

例１３ ゾロカインアミド塩酸塩、乳糖およびステアリン酸マグ
ネシウムよりる、薬物芯組成物を流動空気懸濁機におい
て、エタノール中のエチルセルロースよりなる組成物で
被覆して、薬物芯がエチルセルロースの壁部で取り囲ま
れている極小小球体全形成る、ことによジ、もう一種の
投薬形態を形成る、。溶剤を極小小球体から減圧でスト
ＩＪツビングし、この小球体をソルビトール、プロピレ
ンクリコール、アルコール、水およびオレンジオイルよ
りなる溶液と混合る、。

本発明が有益薬物ｔ−延長された期間にわたり放出る、
ための新規で有用な投与系を利用できるようにる、もの
であることは当業者にとって認識されるだろう。さらに
また、本発明の多くの態様を本発明の精神および範囲か
ら逸脱る、ことなく、行なえることは投与技術の知識を
有る、者にとって理解されることであり、本発明は制限
されるものと解釈されるべきではなく、全ての同等の態
様全包含る、ものとる、。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により提供される投与系金含有させるの
に使用できる容器を示すものであ夛、第２図は流体媒質
中に極小小球体を含む、本発明によう提供される投与系
を示す容器内容の露出図であり、第６図は浸透プロセス
により有益薬物を放出る、極小小球体を例示している第
２図と同様の図面であり、第４図は制御崩壊により薬物
を放出る、極小小球体全流体中に含む投与系を示すもの
であシ、第５図は拡散プロセスにより有益薬物を放出る
、極小小球体全流体手段中に含有る、投与系を示すもの
であり、第６図は微孔質壁部を通して有益薬物を放出る
、極小小球体を流体環境中に含む投与系を示すものであ
ｐ１第７図は俊敏プロセスにより有益薬物を放出る、極
小小球体を流体環境中に含む投与系を示すものであり、
第８図は投与系を保管し、そして患者に投与系を投与る
、ために、投与系をスプーンなどに注入る、ために有用
な注入手段金偏えた容器を示すものであり、第９図は本
発明により提供される投与系の浸透破裂時間を示すグラ
フであり、第１０図は浸透破裂性投与系からの薬物放出
速度を示すグラフでアリ、第１１図は浸透破裂によジ開
ロ部を形成る、投与系からの放出速度金示すグラフであ
り、第１２図は投与系の壁部における変形の効果を示す
グラフであり、第１６図は経過時間にわたる投与系から
のゼロオーダー放出速度を示すグラフであり、そして第
１４図は本発明の投与系の構造を示す露呈図面である。 １０・・・容器；１１・・・断端；１２・・・空洞；１
３・・・極小小球体；１４・・・有益剤；１５・・・壁
部：１６・・・流体担体手段；１７・・・極小小球体：
１８・・・薬物：１９・・・壁部；２０・・・極小小球
体；２１・・・薬物：２２・・・壁部：２３・・・極小
小球体：２４・・・壁部；２５・・・孔形成剤；２６・
・・薬物芯；２７・・・極小小球体：２８・・・俊敏性
壁部：２９・・・薬物組成物芯：３０・・・容器；３１
・・・注入手段。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）有益な薬物を使用環境に制御して投与するための
   投与系であつて、 （Ａ）（１）有益な薬物を含む組成物、および（２）上
   記組成物を取り囲んでおり、上記有益薬物の当該放出手
   段からの放出を制御する壁部手段を含む有益薬物放出手
   段、 （Ｂ）複数の有益薬物放出手段を収容するための医薬的
   に許容されうる液体を含む担体手段、および（１）担体
   中に存在し、薬物放出手段からの有益薬物の放出を遅延
   させるための手段、 を含む上記投与系。
2. （２）薬物放出を遅延させる手段が薬物の放出を遅らせ
   る、請求項１に記載の有益薬物を制御投与するための投
   与系。
3. （３）壁部手段が侵蝕性である、請求項１に記載の有益
   薬物を制御投与するための投与系。
4. （４）壁部手段が拡散プロセスにより薬物の通過に対し
   て透過性である、請求項１に記載の有益薬物を制御投与
   するための投与系。
5. （５）壁部手段が多孔質である、請求項１に記載の有益
   薬物を制御投与するための投与系。
6. （６）壁部手段が壁の破裂による少なくとも１個の通路
   を形成する、請求項１に記載の有益薬物を制御投与する
   ための投与系。
7. （７）壁部手段が生物学的環境における壁部の代謝によ
   り薬物を放出する、請求項１に記載の有益薬物を制御投
   与するための投与系。
8. （８）有益薬物放出手段が複数の極小小球体よりなる、
   請求項１に記載の有益薬物を制御投与するための投与系
   。
9. （９）医薬的に許容されうる液体が初期に、薬物放出手
   段内の薬物の濃度と等しい濃度を示す、請求項１に記載
   の有益薬物を制御投与するための投与系。
10. （１０）医薬的に許容されうる液体が薬物放出手段によ
    り示される浸透圧と実質的に等しい浸透圧を示す、請求
    項１に記載の有益薬物を制御投与するための投与系。
11. （１１）有益薬物放出手段が時間調節された極小小球体
    であり、そして液体担体は時間調節された極小小球体が
    この液体担体中に存在している間、当該小球体の物理的
    および化学的結合を保持するための手段を含む、請求項
    １に記載の有益薬物を制御投与するための投与系。