JPH0363218A - 医薬活性薬剤のための固体剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、周囲体液のｐＨ１即ち水素イオンとヒドロキ
シルイオンおよび／またはリン酸イオンのような他のイ
オンの濃度、並びに酵素に実質上無関係な、特定の時間
後、即ち特定の時間間隔の終了後の前記周囲体液中への
医薬活性薬剤または薬剤混合物の制御された定置的放出
に適当である固体剤層に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕最も
古く且つ最もよく知られている薬剤投与形である経口投
与形は、現在もなお、例えば胃腸道を経た即座の溶解に
よる体の血液循環中への即座の放出によって医薬を導入
するのに非常に便利であると考えられている。しかしな
がら、治療効力を確実にするために、そのような経口剤
形は一日中特定の間隔で繰返し服用しなければならない
。

このため、薬剤の遅延または繰返し放出を有する経口投
与用製剤形（徐放形および持続放出形）、更にはできる
限り血液循環中の薬剤濃度を一定で連続した持効性にす
るかまたは変動薬剤濃度を持効性にすることを可能にす
る繰返し形が開発された。しかしながら、薬剤濃度は胃
腸液の生理的性質に直接依存している。

徐放および繰返し剤層は、一定または変動濃度における
薬剤の連続放出を可能にするけれども、−回または繰返
し投与において、特定の時間後、即ち特定の時間間隔の
終了後に、意図する放出がｐｉ、即ち水素イオンとヒド
ロキシルイオンの濃度および／または他のイオンの濃度
並びに酵素に無関係に起こるような、制御された迅速な
定量的な薬剤放出を提供する要望を満たし得ることは今
までに証明されていない。

Ｌａｃｈｓａｎらは“Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ　ｏｆ　ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃ
ｙ″の第４３０−４６５頁（Ｌｅａ　ａｎｄ　Ｆｅｂｉ
ｎｇｅｒ＋フィラデルフィア、ペンシルバニア、１９７
６年出版）において、記載の剤層（徐放形および繰返し
形）および他の常用の剤層の薬剤放出が薬剤の溶解性に
依存し、そしてこれは次に周囲体液のｐＨに依存するこ
とを報告している。

徐放形および繰返し形を含む従来技術の剤層における多
数の医薬の溶解性がそれらのｐＨ域で異なることは知ら
れている。それらの溶解性に依存して、薬剤は様々なり
ラス、例えば低ｐ）ｌ域の胃における難溶性また不溶性
および高ｐＨ域の腸における大きな溶解性により特徴づ
けられる薬剤のクラスに割り当てられる。別の薬剤クラ
スは、低ｐＨ域における溶解性および高ｐＨ域における
不溶性または難溶性により特徴づけられる。

しかしながら、溶解性が外来のイオン、例えば水素イオ
ンおよびリン酸イオンにより強く影響を受ける薬剤があ
る。外来イオンは、塩析または微溶性の塩の沈澱を引き
起こし得、このため剤層中の薬剤の完全放出が起こらな
いことがある。

西ドイツ国特許出願公開（Ｇｅｒｍａｎ　Ｏｆｆｅｎｌ
ｅｇｕｎｇ）第１６１７７２４号は、特定の時間後に膜
の破裂により薬剤または薬剤混合物の制御放出を行うこ
とのできる、フィルムでコーティングされた剤層を開示
している。膜の破裂は、薬剤コア中への体液の拡散後の
コロイド状膨潤剤の圧力により引き起こされる。この剤
層において使用される薬剤は、生理的液体中で比較的易
溶性または比較的微溶性であるものである。コロイド状
膨潤剤、例えばゼラチンの膨潤を促進するために、可塑
剤、例えばグリセロールを更に使用することができる。

西ドイツ国特許出願公開第１６１７７２４号は、しかし
ながら、膜の破裂後、この後もまだ大量の薬剤を包み込
み、直ちにそれを放出しないので、膜の破裂で薬剤の全
量が即座に利用可能にはならないという欠点を有する。

〔課題を解決するための手段〕

しかしながら、驚くべきことに、膨潤により加えられる
圧力の他に浸透圧を膜に作用させることにより、この欠
点を取り除くことが可能である。

そうすると、膜がまぶたまたはムラサキガイのように開
き、薬剤が即座に定量的に放出に利用でき、そして即座
に溶液中に出ることができ、または徐放形であれば、連
続的に溶液中に出ることができる。所望であれば、本発
明の実施において適用される浸透圧は、浸透誘導性賦形
剤として、水溶性有機酸例えばクエン酸または酒石酸の
存在下で、炭酸塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属炭酸塩または炭酸水素塩を用いることにより、
二酸化炭素の放出によって内部に誘導されたガス圧によ
り更に増加させることができる。水性体液の水が薬剤コ
ア中に拡散すると、上述の賦形剤間の反応が二酸化炭素
を放出し、そして浸透圧および膨潤により加えられる圧
力の他に、膜に作用する内部ガス圧により更に機械的圧
力が生じる。

薬剤または薬剤混合物が、特定時間の後、即ち特定の時
間間隔の終了後、制御条件下において、定量的に、即座
にまたは連続的に、且つ体液のｐＨ１即ち水素イオンと
ヒドロキシルイオンの濃度および／または他のイオンの
濃度、並びに体液の酵素に実質上無関係に、溶液中に出
ていくことのできる本発明の固体剤層は、活性薬剤また
は薬剤混合物、非コロイド状水膨潤性賦形剤（崩壊剤）
および少なくとも１つの水溶性賦形剤（浸透誘導性化合
物）と共に任意の補助剤を含有する前記剤層が、周囲体
液の水の通過後、膨潤性非コロイド状賦形剤により与え
られる圧力、同時に誘導される浸透圧および内部で作ら
れるガス圧の結果として、予め決められた特定時間後に
まぶたのように開き（破壊し）そして薬剤または薬剤混
合物を定量的に放出するような半透膜でコーティングさ
れていることを特徴とする。溶解性に応じて、薬剤また
は薬剤混合物は即座に、または徐放形において投与され
る場合は連続的に、溶液中に出ていくことができる。

本発明の剤層は、本質的には、薬剤または薬剤混合物お
よび非コロイド状膨潤性賦形剤に加えて少なくとも１つ
の水溶性賦形剤（浸透誘導性化合物）および滑沢剤や遅
延剤などの他の補助剤を含むこともある浸透圧活性コア
；並びにフィルムコーティングとしての半透膜、が提供
されたフィルム錠（圧縮錠）またはペレットから成る。

！Ｌに述べたように、水溶性賦形剤は、炭酸塩、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩また・は
炭酸水素塩、および有機水溶性酸、例えばクエン酸を含
んで成ることができる。しかしながら、本発明の剤層は
、粉末形において活性薬剤または薬剤混合物、膨潤性賦
形剤、少なくとも１つの水溶性賦形剤および滑沢剤また
は遅延剤のような他の補助剤を含み、そしてフィルムと
して半透膜でコーティングされている、ゼラチンカプセ
ルから戒ってもよい。

半透膜は、特定の速度で水を吸収し、この速度は膜の組
成および厚さにより調節することができる。コア中に浸
透した周囲体液の水は、浸透誘導性賦形剤および成る場
合には薬剤をも溶かす。それにより浸透圧が生じ、これ
は分子またはイオンが多ければ多いほどますます溶液中
に出ていく。

通常、はとんど飽和された溶液が生成する。

最も単純な場合では、水がコア中に拡散すると、二次反
応として膨潤性賦形剤を膨潤させる浸透圧が、薬剤また
は薬剤混合物自身により部分的に生成される。しかし、
それ自身による浸透圧は、意図する方式で膜の破裂を行
う程十分に大きくない。

従って、少なくとも１つの浸透誘導性可溶性賦形剤の添
加が不可欠である。しかしながら、もし薬剤が水に難溶
または不溶であれば、必要な浸透圧を生じさせるために
多量の水溶性賦形剤を添加しなければならない。かくし
て本則形の作用機構を誘導するのに必要な浸透圧が作ら
れ、その結果薬剤コア中に拡散しそして浸透圧勾配の均
等化をもたらす水が膨潤性非コロイド状賦形剤（崩壊剤
）の膨潤を引きおこし、そして特定時間後、即ち特定の
時間間隔の終了後に、膨潤により誘導された圧力、浸透
圧および薬剤の放出のために内部に生成されたガス圧に
より、膜の破裂が起こり得る。

適当な膜の半透性および錠剤コア中への水溶性賦形剤の
添加が、例えば消化管中の酵素、並びにｐＨ１即ち水素
イオンとヒドロキシルイオンの濃度および／または他の
イオン例えばリン酸イオンの濃度に実質上無関係な本発
明の剤層を調製することを可能にする。極端な場合では
、例えば経口投５用の本発明の固体剤層は、胃腸道の特
定のｐＨ域において微溶性または不溶性である薬剤また
は薬剤混合物に用いることもできる。

薬剤の放出時刻は次のものにより決定され得る。

ａ）膜フィルムの水透過性； ｂ）フィルムの厚さ； Ｃ）機械的強度、即ち膜の弾性および引張強さ；ｄ）コ
ア中に存在する膨潤性賦形剤の膨潤性質および溶解によ
り浸透圧を誘導する賦形剤の能力；並びに ｅ）剤層の全表面積。

放出時刻（時限爆弾）は、種々のパラメーターａ）、ｂ
）、ｃ）、ｄ）’およびｅ）を変えることにより前もっ
て操作することができる。

理論上、文献で知られておりそして水透過性を有する全
ての半透膜が、本発明の剤層のフィルムの調製に適当で
ある。

フィルム層に適当な半透膜は、例えば、米国特許第３９
１６８８９号および第３９９７４０４号明細書に記載さ
れており、そして周囲体液の水の通過に適するが溶解さ
れた薬剤の通過には適さず、従って浸透圧を誘導するの
に適する半透膜である。例えば、セルロースアセテート
、セルローストリアセテート、寒天アセテート、アミロ
ースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメ
ート、セルロースアセテートフタレート、セルロースア
セテートメチルカルバメート、セルロースアセテートス
クシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセ
テート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セ
ルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセ
テートエチルオキサレート、セルロースアセテートメチ
ルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネ
ート、セルロースエーテル、セルロースアセテートプロ
ピオネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセ
テート、セルロースアセテートオクトエート、セルロー
スアセテートラウレート、メチルセルロース、−スアセ
テートプチレートおよび他のセルロースアセテート誘導
体から人工的に調製された膜を使うことが可能である。

他の適当な半透膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよび高分子量エポキシド、アルキレンオキシドと
アルキルグリシジルエーテル、ポリグリコールまたはポ
リ乳酸誘導体とのコポリマー並びに他の誘導体である。

例えば、根本的に水不溶性のアクリレートの混合物（例
えばエチルアクリレートとメタクリレートのコポリマー
）を使用することも可能である。

フィルム形成性コーティング材料（膜）は、実質的に均
一な厚さの連続フィルムを生じることを条件として、い
ずれの方法によっても適用できる。

例えば、所望の厚さの半透膜のフィルムによる錠剤およ
びペレットのコーティングは、流動層中で、コーティン
グドラム中で、またはコアセルベーション法により、行
うことができる。

適当な膨潤性非コロイド状賦形剤（膨潤剤または崩壊剤
）は、水性液体と接触すると迅速に膨潤する不活性物質
であり、例えば、アルギン酸およびその誘導体、ウルト
ラア藁ドペクチン、セルロース、例えば微結晶または極
微小セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルスターチ、改質スターチ、架橋ポリビニ
ルピロリドン、ベントナイト、ハチミツ、モンモリロナ
イト、乾燥シトラスパルプ、キシラン、並びにカチオン
およびアニオン交換体、例えばコレスチラミンである。

水溶性浸透誘導性賦形剤は、胃および腸の粘膜に対して
非刺激性の物質であることができ、典型的には、無機お
よび有機塩類、例えば塩化ナトリウム、リン酸水素ナト
リウム、硝酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム、または
炭酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくはカルシウムまたは炭酸水素
ナトリウムもしくはカルシウム、または単独でもしくは
上記炭酸塩と共に水溶性有機酸、例えば酒石酸、クエン
酸もしくはコハク酸、更には糖、例えば特に、膨潤を誘
導するのに必要な浸透圧または浸透を誘導するための異
なる分子量のマンニトール、グルコース、フルクトース
、ラクトースおよびデキストラン化合物である。賦形剤
の量は、固体薬剤または薬剤混合物の量の分数から倍数
まで異なることができる。

任意の補助剤として、滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、シリコンエーロゲルおよび好ましくはタルク
を使用することができる。

フィルムコーティングは、任意の補助剤として、例えば
顔料、例えば着色酸化鉄もしくは二酸化チタン、および
／または着香料、例えば甘味料（例えばサッカリン、シ
フラミン酸ナトリウムまたは砂Ｗ）を含んでもよい。

薬剤または薬剤混合物および賦形剤を含んで成る適当な
コアは、製剤学において従来既知である圧縮錠剤、カプ
セルおよびペレットであり、これらは既知の方法により
調製することができる０例えば、錠剤材料は、固体粒子
、即ち薬剤または薬剤混合物、膨潤剤、賦形剤および滑
沢剤などの任意の補助剤並びに所望により遅延剤の粒子
を混合することにより調製できる。錠剤およびペレット
は、例えば丸型および棒状成形品およびペレットを作る
ための既知の錠剤機において調製でき、そしてカプセル
は既知のカプセル充填機において充填される。

遅延剤は、実質的に水不溶性の補助剤またはその混合物
、例えば脂質および脂肪アルコール、例えばセチルアル
コール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルア
ルコール：グリセリド、例えばグリセロールモノステア
レートまたは植物油のモノ、ジおよびトリグリセリドの
混合物；水素化油、例えば水素化ヒマシ油または水素化
綿実油；ワックス、例えばミツロウまたはカルナバロウ
；固体炭化水素、例えばパラフィンまたはミネラルワッ
クス；脂肪酸、例えばステアリン酸；成る種のセルロー
ス誘導体、例えばエチルセルロースまたはアセチルセル
ロース；ポリマーまたはコポリマー、例えばポリアルキ
レン、例えばポリエチレン、ポリ、ビニル化合物、例え
ばポリ塩化ビニルまたはポリ酢酸ビニル、並びに塩化ビ
ニル／酢酸ビニルコポリマーおよびクロトン酸とのコポ
リマーまたはアクリレートとメタクリレートのポリマー
およびコポリマー、例えばエチルアクリレートとメチル
メタクリレートのコポリマーであることができる。

特に、本発明は、特定の時間後に、胃腸道中のｐＨ，即
ち水素イオンとヒドロキシルイオンおよび他のイオン例
えばリン酸イオン、並びに酵素に無関係な薬剤または薬
剤混合物の制御された定量放出に適する経口用固体剤層
に関する。

本発明の剤層は、特に、薬剤または薬剤混合物の放出が
幾つかの所望の連続した時間間隔後に、例えば数時間の
終了後に繰返し起こるようにする時は常に使用すること
ができる。まず第一に、固体製剤形は、薬剤の放出が幾
つかの同じ時間間隔の終了後に、即ち定期的に起こるよ
うにする時は常に用いることができる。例えば、本発明
の剤層を得る方法により調製されているが異なる時刻の
放出、従って遅延放出を有するペレットは、−回投薬形
で、例えばゼラチンカプセルにおいて投与できる。最初
に述べたように、種々の間隔での放出は、膜の層の厚さ
、膜の機械的強度および弾性、更には膨潤剤（崩壊剤）
の量および膨潤性、並びに賦形剤または二酸化炭素を発
生する適当な賦形剤の浸透誘導性質により、第■表（実
施例２）に従って予め調節することができる。

本明細書中で使用する「医薬活性薬剤」という表現は、
あらゆる治療薬、例えばヒトおよびを椎動物の医薬にお
いて使われる治療薬を含んで成るものとして解釈される
だろう。

本発明の剤層は、例えば、無機または好ましくは有機活
性化合物であることができ、そしてＢ、Ｈｅｌｗｉｇ（
Ｍｏｄｅｒｎｅ　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）、１９８
０に記載の適用に応じて、鎮痛薬、解熱薬、抗リウマチ
薬、鎮静薬、催眠薬、抗てんかん薬、抑制薬および興奮
薬、神経弛緩薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗凝血
薬、抗トロンビン薬、向精神薬、精神抑制薬、化学療法
薬、例えば抗生物質、スルホンアミド、抗結核薬（結核
菌抑制薬）、または局所感染用化学療法薬、利尿薬、鎮
痛薬、心血管率、例えば交感神経作用薬、心臓興奮薬、
例えば強心性グリコシドおよびジギタロイド、非経口糖
治療薬、中枢作用性興奮薬、老人医学薬、筋弛緩薬（横
紋筋の）、抗パーキンソン病薬、細胞増殖抑制薬、免疫
抑制薬、強壮薬、ホルモンおよびビタ果ンとして使用さ
れ得る水溶性および水不溶性医薬活性薬剤に適当である
。

固体活性薬剤として本発明の剤層に使用できる抗生物質
の典型例は、ペニシリン、テトラサイクリン、クロルテ
トラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレ
プトマイシン、ネオマイシン、ポリミシン、グラミシジ
ン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、
エリスロマイシン、リファンピシン、セファゾリン、セ
フォトキシン、セフスロジン、セフオチアムおよびメフ
ォキシンであり：そして化学療法薬の例は、スルファメ
タシン、スルファメタシン、スルファメチゾールおよび
スルフイソキサゾールである。更に、使用できる適当な
鎮静薬および催眠薬の例は、抱水クロラール、ミダゾラ
ム、ペンタバルビクール、フェノバルビタール、セコバ
ルビタール、コデインおよびカルブロマールであり；そ
して強心性グリコシドおよびジギタロイドの例はジギト
キシンおよびジゴキシンであり；そして適当な交感神経
作用薬は、水溶性または水不溶性形態の固体薬剤として
のエピネフィリンである。

特に、解熱薬、鎮痛薬および抗リウマチ薬は、適当な水
溶性または水不溶性形において、本発明の剤層における
固体活性薬剤として使用することができる。典型例は、
プロピフェナゾン、アミノフェナジン、アスピリン（Ａ
ＳＡ）　、アンチピリン、メチルニフェナジン、メラミ
ンスルホン、スルフェナゾン、フェナセチン、ペンタゾ
ジン、ラクトフェニン、パラセタモール、キニン、フル
フェナム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフ
ルム酸、クロニキシンまたはクロニキシジン、フルニキ
シン、イブプロフェン、スプロフエン、ケトプロフェン
、フェノプロフェン、ピルプロフェン、ジクロフェナッ
ク、イブフェナック、プロクチジン酸、ナプロキセン、
シクロプロフェン、トルメチン、クロピラツク、チアプ
ロフェノ酸、オキサプロジン、フェンクロジン酸、フェ
ンチアジック、クリダナック、フェンクロナック、フェ
ノプロフェン、フルルビプロフェン、カルプロフェン、
スリンダック、シンメタシン、フェンブテン、エトドラ
ック、ブチフフェンである。

向精神薬、例えば神経弛緩薬、抗うつ薬、感情調整薬、
感情興奮薬およびトランキライザーは、水溶性または水
不溶性形において、本発明の剤層における固体活性薬剤
として便利に使用できる。

例えば、チオリダジン、イ稟ブラξン、デシミプリミン
、クロ壽プラミン、ケチミプラミン、オピプラモール、
アミトリブチリン、ノルトリプチリン、レセルピン、ア
ロマジン、クロルプロマジン、フルオプロマジン、メト
プロマジン、トリメプラジン、ジエタジン、プロメタジ
ン、アξノプロマジン、メバジン、ピパマジンおよびマ
プロチリンが挙げられる。

特に、鎮痛薬および抗リウマチ薬、例えばイブプロフェ
ン、ピルプロフェン、イブフェナック、ナプロキセンお
よびジクロフェナックが本発明の剤層において使用でき
る。最も有利には、ジクロフェナックが本発明の剤層に
おいて鎮痛薬および抗リウマチ薬として使用できる。

抗高血圧薬、例えばオクスプレノロールおよびメトプロ
ロール、または催眠薬、例えばミダゾラムを本発明の剤
層における固体活性薬剤として用いることも可能である
。

以下の非限定的実施例は本発明をより詳細に説明する。

部は、特記しない限り重量部である。

尖嵐炎上 圧縮コア中に活性薬剤として５０■のジクロフェナック
ナトリウムを含有し、フィルムとして半透膜でコーティ
ングされており、そして予め決められた時間後に活性薬
剤を放出する経口投与用剤層（フィルム錠）を次のよう
にして調製する。

工Ｌ１２ツｌ製 次の組成のコアを、錠剤成形機において８ｇｎの凹型パ
ンチを使って一回のパンチで圧縮する。

コアに　まれるもの ジクロフェナックナトリウム　　　　　　５０■ポリビ
ニルピロリドン（架！　）　　　　　　１００■塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　５０■シリカエー
ロゲル（＾ｅｒｏｓ　ｉ　１■２００）　　　　　７■
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３■２００
０の錠剤コア用の粉末を偏心タンブラ−旦キサー（Ｔｕ
ｒｂｕｌａ＋ｍ１ｘｅｒ）中で２０分間混合し、そして
上述したようにして２１０■のコアに圧縮する。

ｂ　フィルムコ−−イングの １５００の圧縮コアを次の組成の半透膜で流動層法によ
りフィルムコーティングする。

３２％のアセチルを含むセルロース アセテート　　　　　　　　　　　　　４６．５ｇ３２
．９％のアセチルを含むセルロースアセテート　　　　
　　　　　　　　　４８．５　ｇヒドロキシプロピルメ
チルセルロース　５．０ｇ本質的には１８００ｄの塩化
メチレンと２００　ｇのメタノールから成る溶媒混合物
中に５％の固体ラッカー塗料を含む有機ラッカーを含有
する溶液を使って、コーティングを行なう。コアを異な
る強度（即ち異なる重りの層、例えば約Ｉ２■、２２■
。

３３■、４７■および６２ｍｇのラッカーでコーティン
グし、そして流動層型乾燥機中の空気流中で４０’Ｃに
て４８時間乾燥する。

。　　パ　　ン　　の　　ｔ　の濯１ ５つの異なるフィルム強度を有する（異なる重量のフィ
ルムでコーティングされた）フィルム錠を、３７゛Ｃの
脱イオン水２００ｄを含むガラスビーカー中に入れ（ビ
ーカーあたり１０錠）、そして５つの系の破裂までの時
間を測定する。数値を第０表に報告する。

各々が活性薬剤として１０１］Ｉｇのコハク酸オクスプ
レノロールを含みそして次の組成を有する約５０００個
のコアを圧縮する。

コハク酸オクスブレノロール　　　　　　ｌＯ■塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　２５■コレスチラミ
ンＵＳＰ　　　　　　　　　　　５０■シリカエーロゲ
ル　　　　　　　　　　　４．５■ステア、リン酸マグ
ネシウム　　　　　　　０．５■約９０■の重量を有す
る上記組成のコアを、６１ＩＩＩｍの凹型パンチを使っ
て錠剤成形機において一回のパンチで圧縮する。

約１０００個の圧縮コアを、２に、２５■および３０■
のラッカーから成るフィルムで空気流中での流動層法に
よりコーティングする。フィルム膜は、３２％のアセチ
ル含量を有するセルロースアセテート４０重量％、３９
．８％のアセチル含量を有するセルロースアセテート５
５重量％、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
５重量％から成る。

９：１の比の塩化メチレンとメタノールから成る溶媒混
合物中に５％の固体ラッカー塗料を含む有機ラッカーを
含有する溶液を使ってコーティングを行なう。コアを異
なる強度（即ち異なる重量）の層、例えば約２０Ｉ１ｇ
、　２５■および３０■のラッカーでコーティングし、
そして流動層型乾燥機の空気流中で４０°Ｃにて２４時
間乾燥する。

ゞ　二・　の゛　の汝 ３つの異なるフィルム強度を有する（異なる重量のフィ
ルムでコーティングされた）フィルム錠を、３７°Ｃの
脱イオン水２００−を含むガラスビーカー中に入れ（ビ
ーカーあたり１０錠）、そして３つの系の破裂までの時
間を測定する。数値を第■表に報告する。

亥」０膨１ 各々が活性薬剤として７ＩＩｇの５ダシラム（Ｄｏｒｓ
＋ｉｃｕｍ”　）を含みそして次の組成を有する約１０
００コアを圧縮する。

ミダゾラム　　　　　　　　　　　　　　７■塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　５０■ポリビニルピ
ロリドン（架ｌり　　　　　　１００■シリカエーロゲ
ル　　　　　　　　　　　７１ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　２．０■約１６５■の重量を有
する上記組成のコアを、８腫の凹型パンチを使って錠剤
成形機において一回のパンチで圧縮する。

圧縮コアを、３８■のラッカーから成るフィルムで空気
流中での流動層法によりコーティングする。

フィルム膜は、３２％のアセチル含量を有するセルロー
スアセテート４６．５重量％、３９．８％のアセチル含
量を有するセルロースアセテート４８．５重量％、およ
びヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量％から成
る。

８：２の比の塩化メチレンとメタノールから成る溶媒混
合物中に５％の固体ラッカー塗料を含む有機ラッカーを
含有する溶液を使ってコーティングを行なう、コアを３
８■のラッカーの層でコーティングし、そして流動層型
乾燥機中の空気流中で４０°Ｃにて２４時間乾燥する。

：３′　　の　　の゛ １０錠のフィルム錠を３７°Ｃの脱イオン水２００ｄの
入ったガラスビーカーに入れ、そしてこの系の破裂まで
の時間を測定する。その数値を第■表に報告する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤または薬剤混合物が、特定時間の後、即ち特定
   の時間間隔の終了後、制御条件下において、定量的に、
   即座にまたは連続的に、且つ周囲体液のｐＨ、即ち水素
   イオンとヒドロキシルイオンの濃度および／または他の
   イオンの濃度、並びに体液の酵素に実質上無関係に、溶
   液中に出ていくことができる固体製剤形であって、活性
   薬剤または薬剤混合物、非コロイド状水膨潤性賦形剤（
   崩壊剤）および少なくとも１つの水溶性賦形剤（浸透誘
   導性化合物）と共に任意の補助剤を含有する前記剤形が
   、周囲体液の水の通過後、膨潤性非コロイド状賦形剤に
   より与えられる圧力、同時に誘導される浸透圧および内
   部で作られるガス圧の結果として、予め決められた特定
   時間後にまぶたのように開き（破裂し）そして活性薬剤
   または薬剤混合物を定量的に放出するような半透膜でコ
   ーティングされていることを特徴とする、固体製剤形。 ２、薬剤または薬剤混合物および非コロイド状膨潤性賦
   形剤に加えて少なくとも１つの水溶性賦形剤（浸透誘導
   性化合物）および滑沢剤や遅延剤などの他の補助剤を含
   むこともある浸透圧活性コアを有するフィルム錠または
   ペレットから成り、そしてフィルムコーティングとして
   半透膜が提供されている、請求項１に記載の固体製剤形
   。 ３、粉末形において活性薬剤または薬剤混合物、膨潤性
   非コロイド状賦形剤、少なくとも１つの水溶性賦形剤お
   よび他の補助剤を含みそしてフィルムとして半透膜でコ
   ーティングされているカプセルから成る、請求項１に記
   載の固体製剤形。 ４、粉末形において活性薬剤または薬剤混合物、膨潤性
   非コロイド状賦形剤、少なくとも１つの水溶性賦形剤お
   よび他の補助剤を含みそしてフィルムとして半透膜でコ
   ーティングされているゼラチンカプセルから成る、請求
   項１または３に記載の固体製剤形。 ５、前記固体剤形中の膨潤性非コロイド状賦形剤が、水
   性液体と接触すると迅速に膨潤する不活性物質である、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体製剤形。 ６、前記固体剤形中の膨潤性非コロイド状賦形剤が、ア
   ルギン酸およびその誘導体、ウルトラアミドペクチン、
   セルロース、例えば微結晶または極微小セルロース、架
   橋カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスタ
   ーチ、改質スターチ、架橋ポリビニルプロリドン、ベン
   トナイト、ハチミツ、モンモリロナイト、乾燥シトラス
   パルプ、キシラン、並びにカチオンおよびアニオン交換
   体から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか
   一項に記載の固体製剤形。 ７、前記固体剤形中の膨潤性非コロイド状賦形剤が架橋
   ポリビニルピロリドンまたはコレスチラミンである、請
   求項１〜６のいずれか一項に記載の固体製剤形。 ８、前記賦形剤（浸透誘導性化合物）が、無機および有
   機塩類、例えば塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム
   、硝酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム、または炭酸の
   アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば炭
   酸ナトリウムもしくはカルシウムまたは炭酸水素ナトリ
   ウムもしくはカルシウム、または単独でもしくは上記炭
   酸塩と共に水溶性有機酸、例えば酒石酸、クエン酸もし
   くはコハク酸、更には糖、例えばマンニトール、グルコ
   ース、フルクトース、ラクトースおよび異なる分子量の
   デキストラン化合物から成る群から選択される、請求項
   １〜４のいずれか一項に記載の固体製剤形。 ９、前記固体剤形のフィルムコーティングとして使用さ
   れる半透膜が、周囲体液の水の通過に適するが溶解され
   た活性薬剤の通過には適さない膜である、請求項１〜４
   のいずれか一項に記載の固体製剤形。 １０、フィルムコーティングとして使用される半透膜が
   、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、
   寒天アセテート、アミロースアセテート、セルロースア
   セテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフ
   タレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、
   セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテ
   ートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテート
   エチルカルボネート、セルロースアセテートクロロアセ
   テート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セ
   ルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースア
   セテートブチルスルホネート、セルロースエーテル、セ
   ルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテ
   ートジエチルアミノアセテート、セルロースアセテート
   オクトエート、セルロースアセテートラウレート、メチ
   ルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスル
   ホネート、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート、
   セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピル
   メチルセルロースおよび高分子量エポキシド、アルキレ
   ンオキシドとアルキルグリシジルエーテル、ポリグリコ
   ールまたはポリ乳酸誘導体とのコポリマー並びにアクリ
   レート（例えばエチルアクリレートとメタクリレートの
   コポリマー）から人工的に調製された膜である、請求項
   １〜４および９のいずれか一項に記載の固体製剤形。 １１、前記活性薬剤または薬剤混合物が、Ｂ，Ｈｅｌｗ
   ｉｇ（ＭｏｄｅｒｎｅＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ）、１
   ９８０に記載の鎮痛薬、解熱薬、抗リウマチ薬、鎮静薬
   、催眠薬、抗てんかん薬、抑制薬および興奮薬、神経弛
   緩薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗凝血薬、抗トロ
   ンビン薬、向精神薬、精神抑制薬、化学療法薬、例えば
   抗生物質、スルホンアミド、抗結核薬（結核菌抑制薬）
   、または局所感染用化学療法薬、利尿薬、鎮痙薬、心血
   管薬、例えば交感神経作用薬、心臓興奮薬、例えば強心
   性グリコシドおよびジギタロイド、非経口糖治療薬、中
   枢作用性興奮薬、老人医学薬、筋力弛緩薬（横紋筋の）
   、抗パーキンソン病薬、細胞増殖抑制薬、免疫抑制薬、
   強壮薬、ホルモンおよびビタミンから成る群から選択さ
   れる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体製剤形
   。 １２、前記活性薬剤が、ペニシリン、テトラサイクリン
   、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチ
   ン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミシン、
   グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェ
   ニコール、エリスロマイシン、リファンピシン、セファ
   ゾリン、セフォトキシン、セフスロジン、セフォチアム
   およびメフォキシンから成る群から選択される、請求項
   １〜９のいずれか一項に記載の固体製剤形。 １３、前記活性薬剤が、スルファメタシン、スルファメ
   ラジン、スルファメチゾールおよびスルフィソキサゾー
   ルのような化学療法薬である、請求項１〜９のいずれか
   一項に記載の固体製剤形。 １４、前記活性薬剤が、抱水クロラール、ミダゾラム、
   ペンタバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビ
   タール、コデインおよびカルブロマールから成る群から
   選択された鎮静薬または催眠薬である、請求項１〜９の
   いずれか一項に記載の固体製剤形。 １５、前記活性薬剤が、ジギトキシンまたはジゴキシン
   のような強心性グリコシドまたはジギタロイドである、
   請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体薬剤形。 １６、前記活性薬剤が、エピネフィリンのような交感神
   経作用薬である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の
   固体製剤形。 １７、前記活性薬剤が、プロピフェナゾン、アミノフェ
   ナゾン、アスピリン（ＡＳＡ）、アンチピリン、メチル
   ニフェナジン、メラミンスルホン、スルフェナゾン、フ
   ェナセチン、ペンタゾジン、ラクトフェニン、パラセタ
   モール、キニン、フルフェナム酸、トルフェナム酸、メ
   クロフェナム酸、ニフルム酸、クロニキシンまたはクロ
   ニキシジン、フルニキシン、イブプロフェン、スプロフ
   ェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピルプロフ
   ェン、ジクロフェナック、イブフェナック、プロクチジ
   ン酸、ナプロキセン、シクロプロフェン、トルメチン、
   クロピラック、チアプロフェノ酸、オキサプロジン、フ
   ェンクロジン酸、フェンチアジック、クリダナック、フ
   ェンクロナック、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
   ン、カルプロフェン、スリンダック、シンメタシン、フ
   ェンブテン、エトドラック、ブチフフェンから成る群か
   ら選択された解熱薬、鎮痛薬または抗リウマチ薬である
   、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固形製剤形。 １８、前記活性薬剤が、イブプロフェン、ピルプロフェ
   ン、イブフェナックおよびジクロフェナックから成る群
   から選択された鎮痛薬または抗リウマチ薬である、請求
   項１〜９のいずれか一項に記載の固体製剤形。 １９、前記活性薬剤がジクロフェナックである、請求項
   １〜９のいずれか一項に記載の固体製剤形。 ２０、前記活性薬剤が、チオリダジン、イミプラミン、
   デシミプリミン、クロミプラミン、ケチミプラミン、オ
   ピプラモール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、
   レセルピン、アロマジン、クロルプロマジン、フルオプ
   ロマジン、メトプロマジン、トリメプラジン、ジエタジ
   ン、プロメタジン、アミノプロマジン、メパジン、ピパ
   マジンおよびマプロチリンから成る群から選択された神
   経弛緩薬、抗うつ薬、感情調整薬、感情興奮薬またはト
   ランキライザーである、請求項１〜９のいずれか一項に
   記載の固体製剤形。 ２１、前記活性薬剤がミダゾラムである、請求項１〜９
   のいずれか一項に記載の固体製剤形。 ２２、薬剤または薬剤混合物が、特定時間の後、即ち特
   定の時間間隔の終了後、制御条件下において定量的に、
   即座にまたは連続的に、且つ周囲体液のｐＨ、即ち水素
   イオンとヒドロキシルイオンの濃度および／または他の
   イオンの濃度、並びに酵素に実質上無関係に、溶液中に
   出ていくことができる固体製剤形の調製方法であって、
   非コロイド状水膨潤性賦形剤（崩壊剤）および少なくと
   も１つの水溶性賦形剤（浸透誘導性化合物）の存在下で
   、滑沢剤および遅延剤のような任意の補助剤と共に、活
   性薬剤または薬剤混合物を製剤形、例えば錠剤またはペ
   レットに圧縮するか、またはそれを粉末形でカプセルに
   封入し、そして前記剤形を、周囲体液の通過後、膨潤性
   非コロイド状賦形剤により与えられる圧力、同時に誘導
   される浸透圧および内部で作られるガス圧の結果として
   、予め決められた特定時間後にまぶたのように開き（破
   壊し）そして活性薬剤または薬剤混合物を定量的に放出
   するような半透膜でコーティングすることを含んで成る
   方法。