PT94649A

PT94649A - Forma de dosagem solida para drogas farmaceuticamente activas

Info

Publication number: PT94649A
Application number: PT9464990A
Authority: PT
Inventors: Satish C Khanna
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-10
Publication date: 1991-04-18
Also published as: JPH0363218A; EP0408496A2; IE902533A1; EP0408496A3; DD297559A5; CA2020802A1

Description

0 presente invento relaciona—se cara uma. forma de dosagem sólida que é apropriada para a libertação quantitativa controlada de uma droga ou mistura de drogas farmaCêuticamente activa substancialmente independente do pH* isto é independente da concentração de ISss de hidrogénio e de iões de hidroxilc e/ou ds outros iSes tais como iSes fosfato s também enzimas do fluido orgânico ambiente, para o referido fluido orgânico ambiente após um período de tempo específico* isto é apó o termo de um intervalo de tempo específico, A forma mais antiga e melhor de administração de uma droga* ou seja a administração oral* é ainda presentemente encarada como sendo extremamente conveniente para a introdução da droga farmacêutica por libertação imediata na circulação sanguínea do organismo* por exemplo por dissolução imediata pela via do tracto gastrointestinal o Contudo* a fim de assegurar a eficácia terapâutica* essas formas de dosagem oral t'§'m que ser ingeridas repetidamente com intervalos específicos ao longo do dia. Consequentemente* foram desenvolvidas outras formas de dosagem farmacêutica para administração perorai com libertaçlo retardada ou. repetida da droga (formas de libertação lenta e de libertação retardada) e também formas de repetição, o que torna, possível uma concentração da droga tão constante* continuai e de longa duração ou. também uma concentração da droga ds longa duração alternada na circulação sanguínea quanto possível. Contudo* a concentração da droga* tem sido considerada como directaments dependente das características fisiológicas dos fluidos gastrointestinais.

Embora as formas de dosagem de libertação lenta e repetida permitam uma libertaçlo contínua da droga numa concentração constante ou alternada, não foi até agora possível responder à necessidade de proporcionar uma libertação quantitativa controlada, súbita da droga após um período de tempo específico, 73 i ^

isto é após o termo ds um intervalo de tempo sspscífico, após uma administração única ou repetida,, de tal modo que a libertação pretendida ocorra, também indepsndentemente do pH, isto é da concentração dos iSes de hidrogénio e dos ISes de hidroxilo e/ou de outros iões e enzimas»

Lachman et al» em "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", pp» 430-465 (publicado por Lea and Febinqer, Phila-□elphia, Pennsy.1 vania, 1976), referem que a libertação de droga das formas de dosagem descritas (formas de libertação lenta e repetidas) e também de outras formas de dosagem convencionais depende da solubilidade da droga e esta, por seu lado, depende do pH do fluido orgânico ambiente* é sabido que a solubilidade de muitas drogas farmacêuticas em formas de dosagem das técnicas anteriores, incluindo formas de libertação lenta e repetida, é muito diferente com estas variações do pH. Dependendo da sua solubilidade, as drogas podem ser agrupadas sm diferentes classes, por exempla a classe de drogas que se distinguem pela sua baixa solubilidade ou por insolubilidade com os baixos valores do pH do estomaqa e por uma maior solubilidade com valores do pR mais elevados do tracto intestinal» Uma outra classe de drogas é caracterizada pela solubilidade com um pH mais baixo e insolubilidade ou baixa solubilidade com valores de PH mais elevados»

Contudo, existem também drogas cuja solubilidade é fortemente influenciada por ISes exteriores, por exemplo iSes hidrogénio e iões fosfato». Os iões exteriores podem dar origem à formação de sais ou. podem também levar à precipitação de sais moderadamente solúveis, de tal modo que não pode ter lugar uma completa, libertação da droga, na forma de dosagem» -¾

A Patente Alemã i 617724 apresenta uma. forma de dosagem revestida com uma película a qual, após um determinado período de tempo? ê capas de afectuar uma libertação controlada da droga ou. de mistura de drogas por rutura da membrana» A rutura da membrana é causada pela pressão do agente de tumefacção coiaidal após difusão do fluido orgânico no núcleo da droga» As drogas usadas nesta forma de dosagem podem ser relativamente rápidamente solúveis ou também relativamente modestemente solúveis nos fluidos fisiológicos» Podem também ser usados agentes de plasticidade» por exemplo glicerol, a fim de facilitar a tumefacção do agente de tumefacção coloidal, por exemplo gelatina» A forma de dosagem apresentada pela Patente Alemã 1 617 724 apresenta,, contudo, a desvantagem da rutura da membrana não tornar toda a quantidade de droga imediatamente disponível porque, após a rutura da membrana, esta última ainda envolve a massa, da droga não a libertando imediatamente» Contudo, surpreendentemente» esta desvantagem pode ser eliminada levando a pressão asmática, para além da pressão exercida pela tumefacção, a actuar sobre a membrana, o que fas a membrana abrir—se como uma pálpebra ou uma concha de mexilhão, e ficando a droga imediatamente disponível quantitativamente para libertação e sendo capas de se solubilisar imediatamente ou se, numa. forma de libertação lenta, também cantinuamente, Se desejado, a pressão asmática aplicada na prática deste invento pode ainde ser aumentada por pressão gasosa indusida internamente pela libertação de dióxido de carbono usando, como excipientes indutores da osmose, sais de ácido carbónico tais como carbonatos ou hidrogencarbonatas de metal alcalino ou de metal alcalino terroso na presença de ácido orgânico solúvel na água, por exempla ácido cítrico ou. ácido tartárico» Quando água do fluido orgânico aquoso se difunde no núcleo da droga, a reacção entre os excipientes atrás mencionados liberta dióxido de carbono e, para além da pressão osmótica e da i *

p i~ 'zo B Q exer uida pela turoefacção* é produzida uma mecânica pel a pressão do aâs interno que ac tua — — u. A *f* o i*" 01-S o e dosagem sólida deste irr /3Π t membrana, V-/’ qual a droga ou. mistura de drogas activa ê capas de se solubili-zar quantitativamente* imediatamente qu contá.nuamente e substancial mente independentemente do pH* isto é* da concentração dos iSss hidrogénio e iSss hidroxilo s/ou ds outros ices e também de enzimas do fluido ambiente* em condiçSes controladas após· um período de tempo específico* isto é após o termo de um intervalo de tempo específico* é caracterizada pela referida forma, de dosagem* que c =.j>! tfffi um d í' oq a ou mistura de drogas activ ekcioiente πão coloidal * que pode ' sofrer tumefacção pela C d es i n teg r ad o r) S p651 o menos um aKcipi? ente solúvel na um (composto inditor da osmose)., juntas-ente com adjuntos vos* é revestida com uma membrana semi—permeável a qual* após passagem através dela de água do fluido orgânico ambiente* se abre como uma pálpebra (ruturas) após um período de tempo especí— □ u •1“| prédeterminado c orno uma consequênc i s. ri zq pr©SSão ©KBfC X £§ Cft pelo sxcxρisnte não col oidal susceptive1 d 0 míiiS τ -¾1 cç'á 0 por press ão osmótica induz ida si mui tiSn©âtm©nte 0 ODf q u B. IQ U 0 r“ ρ ψ~ sssáo gasuss urxada xn ter» sarnenta* e liberta a droga ou drogas- quantitativamente. Dependendo da sua solubilidade* a drogí ou mistura de drogas pode ser solubilizada imediatamente ou* st administrada numa forma de libertação lenta, também contínuamen- ^J te num comprimido com película (comprimida prensado) ou numa pílula provida com um núcleo osmóticamenie activo o qual* para além da droga ou mistura da drogas e do excipiente não coloidal susceptivel de tumefacção* pode também conter pelo menos um excipiente solúvel na água (composto indutor da osmose) e outras

domo agentes de deslizamento e agentes de retarda— mentos e com uma membrana semi“permeável como película de revestimento = Tal como já foi indicado anteriormente, os- excipientes solúveis- na água podem compreender sais de ácido carbónico tais como carbonatos e hidrogencarbonatos de metal alcalino ou de slino e também ácidos água5 por exemplo -ácida cítrico» A forma de dosagem pode» contudo» consistir também numa cápsula de gelatina que contem a droga ou mistura de drogas activa, α excipiente susceptível de tumefac-ςΊο^ pelo menos um excipiente solúvel na água e outros adjunctos tais como agentes de deslisarnento e agentes de retardamento, sob uma forma em pó* e que é revestida com uma membrana semi—perme-á-ve 1 c orno ρβ 1 £ c u 1 a = a B A áqua do flui do cl ÍLíSíIpC? X vs? o SB P- f ii. ρ i. sn X _ .» έ assi-Tí cr: i so ã Llítí A mfc-mbrana s-shií—permeável absorve -sutis numa cax-í especifica que pode ser controlada pela composição s espessura d; msmh __K _ 1 *· * ’ trruu x “jcouu j íí-íd. a w assim l π sós. uma oressáo osítídIxc-s ii a quax e cancc maior quanto mais moléculas ou iSes se solubilizarem» Normalmente forma—se uma solução quáse saturada»

No caso mais simples» quando a auua s6 difunde no o núcleo a pressão osmótica* que também leva o excipinete capaz de cumefacçao -à cumsfacçao como rsacçáo secundária* e produzida snt parte pela própria droga ou mistura de drogas activa» Contudo* esta pressão osisòtics p!or sí sò não é suticisntemente grande para efectuar a rutura da. membrana do modo pretendido* de modo que é essencial a adição de pelo menos um excipiente solúvel indutor da osmose = Se* contudo* a droga for pouco solúvel ou. mesmo insolúvel na água* então dever-se-á adicionar uma grande quantidade de excipiente solúvel na água. a fim de produzir a necessária pressão osmótica» A pressão osmótica necessária oara induzir o mecanismo

acção da forma de d osagem pode assim ser criado, de iTiOd O a que gua que se difunde· no núc leo da droga s? et0l iiLí-ãi Zi > equal izaçao gradiente osmótico 1 eva à desejada tumefacção ÚQ exci piente não coloidal capas de tumefaçSo Kdesintegrados··) e, após um período de tempo especifico, isto è após o termo de um intervalo de tempo especifico, a rutura da. membrana causada pela pressão induzida pela tumefacçSo e a pressão osmótica e qualquer pressão gasosa produzida internamente para a libertação da droga, tem lugar« A semi permeabi1iaade apropriada da membrana e a adição de um excipiente solúvel na água no núcleo do comprimido torna possível a preparação da forma de dosagem deste invento substan-ciai mente independente do pH, isto έ9 da concentração dos iSes de hidrogénio e dos iões hidroxilo s/ou de outros iões tais como ioss Tosfato e tamoem enzxmas, por exempio no tracto digescivo» No caso extremo, a forma de dosagem deste invento para, por exemplo, administração perorai, pode também ser usada para drogas ou misturas de drogas que sejam moderadamente solúveis ou mesmo insolúveis numa variação especifica da pH do tracto gastraintes- determinado por a) a pe nn e a b i 1 i d · h / a espessura d. c) a resistfnci membr ans, e d) as propriedade li tempo de libertação da droga pode ser í -É. -água da película íBsnrbranar = peiicuia, c) a resistfncis mecânica,isto éH força elástica e tensil da d) as propriedades de tumefacçSo do excipiente capaz de tumefseção presente na núcleo e a capacidade do excipiente para induzir uma pressão osmótica por dissolução, e e) a área da superfície total da forma de dosagem»

* X

ο b> » C ) :, d ) S tempo de Ixbertaçso <boraba di ipulada fazendo varia — _ j : ,ç i- yj. |i ε) o principio* todas as membran ,s na bibliografia ε m ír—- permeabilidade á água spropnaaas para. a pre-paraçac pel íi_ults da forma da dusayem des íh inventu»

Membranas semi-oermeáveis para a camada da película, são as membranas semi-permeáveis descritas* por exemplo* nas apresentações de patentes- dos E.U.ft. Mos= 3 *? 16 83¾1 e 3 883 404¾ e que sao apropriadas para a passagem os á.gu.a do τluiou uf ç-sínii_u ambiente mas não para. a. passagem da droga dissolvida e sendo assam apropriadas para a indução da osmose» ê possivel usar* por exemplo* membra.na.s- prepsarad-as -artiTXci-alínenpe a p-a.rcxr de acecaco de celuiose, trxscscsto de csluioss* acetato os atoar* acetato de amilose* acetato etil carbamato de celulose* acetato ftalato de celulose* acetato meti1carbamato de celulose* acetato succinato de celulose* acetato dimetilaminoacetato de celulose* acetato acetato etil oxalato de celulose* acetato metiIsulfonato de celulose* acetato butilsulfonato de celulose* éter celulósico* acetato propionato de celulose* acetato dimetilaminoacetato de celulose* acetato octoato de celulose* acetato laurato de celulose* celulose metilica* acetato p—toluenessulfonato de celulose* vinil acetato de etileno hidroxliado* acetato butirato de celulose* e a partir de outros derivados de acetato de celulose» Outras membranas semi-permeáveis apropriadas são celulose hidroxipropil-metílica e epóxidos poliméricos* copolímeros de óxido de alquile— no a éteres alquil glicidilicos* poliglicois ou derivados de ácido polilactico & outros derivados» É também oossível usar misturass por ΐ Uor «íλ ίΐΐ p X ϋ

exemplo de acrilatos basicamente insolúvei opala, mero de acrilato e mstacrilato de eti na

Iqua 0 material de revestimento formador de os :uia brana) pode ser método.. contanto que resulte numa película contínua com uma espessura substancialmente uniforme» O revestimento5 por exemplo, do comprimido e também da pílula c om uma pelicula c "om a espsssu ra requerida •U M Ufc? uma mamb: [~^n ca semi”permeáveΪ pode ser r ea1i h ada em c amad a.s f 1i .lio i ficadas, em t.*13 bo i**"es d s i™s* vestimento ou também por meio de um P ruC '“"BcoCá de amon toamento«

Os excipientes não-coloidias apropriados que podem ser submetidos a tumefacção (agentes de tumsfacçSo ou também desinte— gratíores) são substâncias inertes que sofrem rápidamente tumefac-çSo por contacto com fluidos aquosos e são, por exemplo, ácido i. ui iraaiftxdcpsh- Lxi · alqínicD e seus derivados. celulose micracristalina ou inicrofina, celulose carboxiíneiilica de ligação cruzada, amido carboximetilicog amido modificado, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, bentonite, veegum (alumino-silicato de magnésio natural modificado)5 montmor.il oni~ ts, polpa seca de citrinos, xilanos e também permutadares nicos e aniónicos tais como colestiraraina.

Os excipiantes indutores da osmose solúveis na água podem ser as estomago e do e orgânicos uhstâncias O u. s são _Ci*_ *_____· ,l „ .l ; . . S íSáU JL f f X t. cf. -- J. V Cf. Ϊ5 íJ C% í C.i cl íiíULU^S d U i n t e s t i η o e q ng —. %=·" , tipicamente, sais ir íoroSn i c os sis como c IO PB to de sódio, fosfato rlaa sódio e h i d rog ên i o , de metal al carbónico t nitrato de sódio e alino ou sais de m is como carbonato acetato de sódio, ou. também sais etal terroso alacalino de ácido de sódio ou cálcio ou também ►ν >

h i d rog soca rbon a tos de sódio ou cálcio, ou. também ácidos orgânicos solúveis na água tais como ácido tartárico, ácido cítrico ou também ácido succínico, i so 1 a d snisn ts ou em conjunto com os carbonatos anteriormsnte referidos e também açucares, especial — men te. por exemplo. marsi tol tos d hf dex trsnD com peso S i da sstto osmótica OU. da tUiTi eíacçáo e íh ϊ|ϋ,8.Π c idao -s di f ra cçS o e um múltip 1 o d a dn 35e, lactose e cqiupos"· .lares diferentes para a indução osmose necessária para a indução da excioiente pode variar entre uma

Como adjuvantes facultativos deslizamento tais cano estearato de magnésio, asroqsl de silício e, de prBter's'ncia., também talco··. 0 revestimento da película pode conter, como adjuvantes facultativos, por exemplo pigmentos tais como óxidos de ferro ou dióxido de titSnio corados s/ou agentes de aromatizaç-ao tais como edulcorantes (por exemplo sacarina, ciclamato de sódio ou açúcar ) = Núc1eo apf /riaoos CDmprsendendc oroqa ou mistura oe desl i zamen to e. W, 0 ulas pode ff? ser ps CS • fazerem, por e x em drogas e excipientes são os comprimidos prensados, cápsulas e pílulas convenciona1meníe conhecidos em medicina galénica e que podem ser preparados por métodos conhecidos» Por exemplo, α material dos comprimidos pode ser preparado misturando as partículas sólidas, isto é da droga ou mistura ds drogas, agente de tumefacçSo, excipientss e adjuntos facultativos tais como agentes to e, se requerido, retardadores» Os comprimidos e i ser preparados em maquinas ds prensagem conhecidas por exemplo, moldagens redondas ou com a forma de varetas e pílulas, e as cápsulas são cheias em máquinas para encher cápsulas, conhecidas»

Os retardadores podem ser substancialmente adjuntos insolúveis na água ou suas misturas tais como lipidos, e qnrdos tais como álcool cetílico. 51 s a. r £ 1 i c o e aíCDQí arílico? gliceridos tais como monostearato de glicerol ou misturas de mono~, di— s triqliceridos de óleos vegetais ji óleos hidrogenarfos tais como óleo de castor hidrogenado ou ά-le-o de sementes de algodão hidrogenado? ceras tais como cera. de abelha ou cera carnaúba? hidrocarfaanetos sólidos tais como cera mineral ? ácidos qordos tais como é.cido esteáf derivados da .-j H ps abe lha fina ou icoí cer tos : e 1 u 1 os e □510 stiuca acetílica? polímeros ou. copolímeros tais como polialquilenos, por exemplo polietilenos compostos polivinílicos tais como cloreto de polivinilo ou acetato de polivinilos assim como copolímeros de

: 1 ur B L viruio/acetsto de vinilo e copolímeros com acioo crotónico5 ou polímeros e copolímeros de acrilatos e metacrilatas s por exemplo copolímeros de acrilato de stilo e de inetacri-lato de metilo.

Em particularΡ o invento relaciona-se com uma forma de dosagem sólida para administração oral que è apropriada para a libertação quantitativa controlada da - droga ou tía mistura de drogas após um período de tempo específico independentemente do outros iões5 por exemplo iões fosfato e enzimas no tracto gastrc intestinal.

a libertação uâ Cl r Cjj ^ d amen te a pós vários de :r exemplo após D 1' ItiO A forma de dosagem deste invento pode ser usada em particular sempre que a iioertaçao oa droqa ou da mistura de drogas se seguir reoei rmsCêu.tica sólida pode se se seguir após ο τ Γθΰΐο d isto é5 per * X ód X C d:T’8n τ Çr s Po sucessivos de tempo? f primeiro lugar? a forma de dosagem usada sempre que a libertação da drc vários intervalos de tempo idênticos, i

? .·'* exemplo5 pílulas que tenham obtenção da forma de dosagem iido oreparadas pelo métodc í Usr: invsntu, IRotS usíuuO Utíi XeRlpu diferente e desse modo libertação retardada, podem ser admini trsdas sob a forma ds i una d ose única, por exemplo uma cápsula de gelatina. A libertação COlií intervalos diferentes pode, como foi declarado inicialmente. t ίτ,.Ώ y~ controlada com precisã ;o de acordo com o desenho í A > incluido pe 1 a espessura da membrana, 1 3. fãS X S tsn - eia mecânica e elasticidade da membrana, e também pela quantidade e propriedades de tumefacção do agente de turoefacçSo (desintegra™ ____ 7 0 p01 3. propried ade in dutur”. B. exc xpientes apropri ados que pn dss 0í í c tí_f í* BV ela HUB B. llb er taçSo d, S‘f 0 ctuada a pós ditar en 10 S inter va 03 dados no Quadro I do P»- i— v emplo 1 A express ao · !!d roga f, utl 1 X itíUci S erá comp reen di d a c PfTsj ter a ρ 8 ii tico s, por sk campi i~i agen t P5 hum sna 0 vo terinária . n tac'ducxcamen te accxva aqux incluindo todos os agentes ?rap’ã’u.ticos usados em medicina ; £% agua Qijg oodefli 3sr i j íorgan ie-ss ou * de .OS activ os orgânicos 0 qu.s podem ser usados H Torma oe dosagem oeste invento e aproprisaa, por exemplo, para drogas farmaCtuticamente activas solúveis na água e também inso 1 Cíveis de acordo com a sua indicação como analgésicos, antipiréticos, agentes an ti reumáticos, sedativos, hipnóticos , agente antiepilép-ticos, depressores e estimulantes, agentes neurolépticos, anti-histam^nxcos, antxhipertensores, antiicoagulanfcesj agentes sncx~ trombóticos, agentes psicotrópicos, psicolépticoss agentes os tais cuítío an LxuxòLxcos, sul ΐ ui 1 -3.ÍUXϋ SS 9 agentes (agen te s tubsrcu J. os* t a "c xc CÍS- / ou t a.in têm aqen tes os para in fecçoes tropicais, d íUrs í.1CD"3 n espas- aqentes

COmO agentes cardiovasculares * >

simpaticomiméticos, estimulantes cardíacos tais como g 1 i cosi cios rardíacos e digitalnides-. g1icotersptuticos pareni 3

\~S analápticos actuanda central mente, agentes qeriartricos, ta-noii fcXuOB ( d 0 =5 múscu1us í ticos , imunossupressai coíii B ,, Heiwi g íftoderni Ex em pios tí; CGfTíD drogas são pen ic i1 ina, tet; nista tin 5 e streptomi GMÍ'fc0 tracic1 ina, cli os faz o 1xnap cstotoxin 1 r-ir- J.Í J. t-1 CP de agen tes quiffii sins. su1fameti 2o1e, sedat. ivos e hipnótico hidra to de cloral, secob arbital » codeína cardí acos E5 tíe dicji harmanas e vitaminas de acorda

Exemplos típicos de antibióticos· nus podem ser usadc c 1 o r an f en i c o 1 a forma de dosagem d este i nvent : clortetracic1ina, bacitracina cinãq pol xinxcx na 5 gramic idina 8Γ11 r o mie ina rifampicina s, cefotiam e mefe ΙΚΙΠ ς S Ε'ϊίΒϊΠ' midazolam, pentabarbital , fenobarbital , íromal ? e exemplos de glic IDS1 dos São d igitoxxna e i dxQoxinajf 0 um nefrina como \ uma droga. sói ida s i m p á t i c o m i m é t i c o a p r ο ρ r ia d? sob uma forma solúvel na água ou insolúvel na áqus,

J

Em particular, agentes· antipiréticos, analgésicos e antireumáticos podem ser usados numa forma solúvel na água ou insolúvel na água apropriada como droga activa sólida na forma de dosagem deste invento» Exemplos representativos sSou propifenaso-na ? aminof enasona , aspirina (ASA}, an ti pi ri na = rneti-lnifenazinâ, melaminesulfonas su.1 fsnazona, fenaeetin., pentazozina» lactofe— nine, paracetamol 5 quinino, ácido f lufenãmico, -ácido talfenSmico, ácido meclofenSmico» ácido nifiumico, clonoxine ou clonixidine,. flunixi ne, ibuprofen, suprofen, cetoprofen, fsnopref en. pxrpro- fen 5 di clofenacj ibufenac, áci do proctizinico, napro xsn, ciclo- profen, to1metin, c1opirac, -ácido t i a n ro f en o 1 c α« oxa nrojine, 3

»' "S

ácido fenclozínico, fentiazic, clidanac, fenclonac, flurbiprofen, carprofen, sulindac, cinmetacin, fenfouten, etodolac ,, butifufen»

Drogas psicotrépicas por exemplo n eu r ο I e ρ t i c as 5 antidepressivos, timolepticos, timéticos a tranquiIicantes, podem sor convenientemente usados era forra-a solúvel ou era forraa insolú”* vel como droga activa sólida na forma de dosagem deste invento, por exemplo tioridazina, imipramina, desimiprirainsi» cloraipramina, quetimipramína, Dpipramol , aisitriptilina, nortripti 1 ina, reserpi— na, sroíiiazina , elorpromazina, f luopro«nazina;i raetopromazina, trimeprasina5 dietaeina,, prometasina, aminopromazina, mepazina, ρ i pamazi n a e map ro t i I i n a»

Em particular, agentes analgésicos e antireum-áticos, por exemplo ibuprofen, pirprofen, ibufenac, naptoxen e diclafe— nac, podem ser usados na tonss ds dosagens deste invento» Fiais vantajosaraente? o diclofenac pode ser usado como agente anslgési~ co e an tirsu má tio o na tcrma -de dosagem deste invento» é também possível usar antihipertensores tais como oxprenolol ou também drogas hipnóticas tais cocno midazolam como droqa activa sólida na forma de dosagens deste invento» ti vos Cj tAS 5S seguem ilustram D partes são em peso, a não ser que indicado de um modo diferente»

fc.xeiHulu 1 s UíiíS Turma de dosagem < comprimida revestido) par. administração oral que contem 50 mg de diclofenac de sódio COiTV que é γθvS‘i"- \ ^ ,l> (j -tó L.QHÍ Uttlçl ΪΙί£Μ libra· que ilUíír sA β úrOQB. ac ti . V a a do· na semipermeável como película, um período de tempo prédetermxnado? é preparada como se segues s) Preparação do núcleo2 Us núcleos da composição que se segue sãc numa prensa para formar comprimidos- com apenas uma punção usando uma punção côncava de 8 mm (R Í2 mm)s

Cada núcleo comprimido contém; diclofenac de sódic cr/** ___ polivini1pirrolidona C1igação cruzada) clorsio ds Sod io asrogel de silics i ftsro5i1 estearato de magnésio

K iWtí mg 50 mg 7 mg 3 mq 0 pó para 2 ΘΘΘ núcleos de comorimidoí misturado horaogéneamente durante 2Θ minutos num misturador rolante excêntrico (Turhulsmixer) e comprimido tal como foi atrás descrito até

I

b) -egaração de revestimento de pellcy iD®® núcleos comprimidos- são revestidos por película pelo método da camada fluidificada com uma película semi-psrmeà-vel CDff! a composição que se seques acstaio de cslmoss contendo -~*2/» de dutíCiÀU rq acetato de celulose contendo 32,9% de acetilo 4S;i5 g celulose hidroxipropiimelílica 5?θ g fec tua do c Offi L\n\S. SoIuçM contendo uma vj/« de com porent £3 laca sólida numa : esssn c i b. I men te m 1 de cloreto :anol » Os n ú.c 1 sos hí-tóU 1 ev BS tl X d OS com .ências C i. S to è di "£ ça |~ çzí te psso)£ por 22 mg 5 •mpmp .Jl .j mg ^ mg e ò n mg us i aca. numa c amad a flui d 3» f icad a para soe agem u rsvsstimento e laca orgânica que contem mistura solvente consistint de meti leno e 2ΘΘ g de im camadas de diferentes resií exemplo com cerca de 12 mci: siuran L« 40 í luras a 40 c) Determinação da libertação da droga activas

Comprimidos revestidos com películas com resistências diferentes (revestidos com uma película de peso diferente) são colocados pr G V S f S- de vidro ίϊΦ comprimidos por prove contendo 2 ml de ágc ia o ss x on x z a.o -a. a 37°C, e determina-se tempo até à ! rutu ra dos 5 sistemas» Os v a 1 o r* © s S- a o r © -f s r 1. d q s

Quadro I» .V ^ V <£·

T saoala

Sistema da l wapu até a i utura laca 1 i I 1 ,i Hfy I 64 ^ tí.p£ ^ -r— /_ vT J, S_____-* í Si =9» A ». j. * 2 2Z mg 103s 1 !€}=,· 127 5 1 2d 3 13@ (k=12@? s —a ,- a 2 5 33 mg 1 » 175? i / d r. 18Ô, *( gg ( Γ7— i * ""Vs 1 _ΠΤ -W* IS 4) 4. 47 mg 2015 2Θ1,, 2Θ3 ? 217, H rsí =4 = 3) 5 62 mg 387, 39@ 5 293, 395 5 430 ÍK=399? CJ 1 ™3« O }

Exemo lo 2 s Cerca de 5 000 núcleos í.Oi i tendo Utíiu-d 10 mg de succi— Π ¢5 to de o xprenolol como droga acti va e tend í*. 1. umposiç lo que se seque SâO comprimidoss succi nato de οκpreno1o1 10 mg cl ore to d e sódio JU» \*j mg 0 X 03 tira £ϊϊ Í C; | |gp 50 mg aerog e 1 d e sílica ÍT •4· S 5 mg estea. rato de magnésio t·* ϊι 5 mg mm

Os núcleos d-a composição anttrriur tendo um cerca de 9Θ mg são comprimidos asando uma punção côncava de numa prensa para faser comprimidos com apenas uma punção» pe 1 o jfca de 1 ΘΘ© núcleos comprimidos são revestidc método da camada fluidificada num fluxo de ar com uma película consistindo em 20 mg, 25 mg e 3Θ mg. de laca, As membranas da película consistem em 40% em pesa de um acetato de celulose tendo um conteúdo de acetilo de 39„8% em peso e 5% em peso de celulose hidroκ i propi1meti 1ica» O revestimento é efsctuado com uma solução contendo uma laca. orgânica cus contem 5% do componente laca sólida numa mistura solvente consistindo em cloreto de meti leno e metanol numa taxa de 9s 1. Os núc1SOS são revest idos com camadas c o m diferentes re 3Í3t.ê:n cia. s C isto é com pes-D di ferente), por exemplo com cerca i is 2# mg 5 25 mg e -5® mg ds laca. S S€‘CQ5 i num fluxo de num secador de camada fluidificada durante noras 40 °l; tf * »

Determinação da libertação da droga activa: comprimidos revestidos com películas com 3 resistências diferentes (revestidos com um película de peso diferente) s-ão de vidro (10 comprimidos por proveta) igua desioni za.da. -a. 37 °C = sistemas» Os valon contendo 2ΘΘ ml ds tempo até â rutura Quadro II» iã Ci 0t0 r'Oí Í Π OU. “BS o IIL? i aoei

II

Sis- d a. Ti= líipu até·· â rutura. tema laca i 20 mg Ί Ί ^ i __ i __ •í J. 130j 132 s 136 5 * !“&* 1 1 ) O 25 mg *1 1 f CÇQ * j í sj -w w5 i ι-í / i} •i 6Θ ? 1 ÍZ'} ò r. 1 / 9 n 1 0VÍ q 184 ·?. 30 mq 205s 2Θ9» 2Í2» ” •t '~~t 2i4 5 2 i D y 2 i 9 5 ç 9 -7-7.¾ íx=215;Srel-2. 4) 1 J -ν

Exemplo 5s Cerca de 1 núcleos contendo cada um / mg da

HiU midesolam (Dormicumn) como droga activa e tendo a composição que se segue são cQfttprxfnxdQsií in ida zelam

ínG 10® mg 7 mg polivini1pirrolidona í 1 i g aç a d c r u ξ sd a) aerogel de sílica astearato de magnésio

Os núcleos da composição an teri d r ten ido um peso de cerca d© ií>o mg são c Dílípr XiiilDUs LlsaiííJU VMS. ounção côncava de S mm numa prensa para face r comprimidos com apenas uma punçãoα j-í _ núcleos comprimidos são r pvp.- L1 d O*» DB1D método da camada fluidificada num fluxo de ar com uma película consistindo ÇZ0 7)0 my de lat_a= A=> ma abrsnas da pelí* pese? de um acetato de ce1u1ose tendo ; 32% e us 4os já em fjfcfso de um acetato di do de ac e t i 1 o d a; 398% e 5% em peso de t£ 1 ic. a celulose tendo um contsu-; e 1 η ] ose h i d r o x i c/ropi 1 me~

J U revestimento é efectuado com uma solução contendo uma 1 o ç a. o r gSniua que L. u ! ! tem ΕΓ»/ _3 w 0.4 de com ροπ e n te i ao ca só 1 ida n uma mi- sitir a solve n te con 3 1' 3 i i o Ho 0f|\ C 1 Ol- eto de mp r ilen Q © ma JL· t.a .noi nu ma r s x oL ao de fcí n S-t n 0 3 fiuC le 03 são Γ svss • tido 3 O □ií? C ama da d © -5 b' mg de 1 ac a © secos • nu £Tt flux f: de a r num ssc ador de ca oi ada f 1 ui di“ f 1 cada durant — smS ii hor a S a 4 0 O C =

.ibertacao da droga .va s ”01 XO-sãÇicií\J 10 C! omprimidos .revestidos s it o o o 1 eoc a d o· vidro contantío 20Θ ml ds ByU.-sâ U^bÃwi: ,isada a 37°C o tempo até è rutura do sistema* Os va. 1 ores numa provetí a é determir ‘O rgf gi~ xQQ5 Qt *adro III, Q0

..5 — ÀJLJ

ilD

í abeia III

L.EMTi3 Ρε-aO da laca lempo até à rutura Ί 38 mg j-íirvi·, *-vcrv%. .-¾ / λ .-7-~t -----7 cr rtvjy lj p .!b.vJ.C. .-j r: AhUv p tj -ti i ks ív ^L. / jÍ. ij jÍ. .· -_· rj j£.QV

Claims

REIVINDICAÇ8ES i§._ - Forma Q cd O O a.Cj O iti T S.r íAa.C Lí X. Í. C a. sólida, a pa. r tir da li v.w i· droga âC tlV3 ou mistura de d rogas é capas de passar quan t i tat i vamen te p ara solução em condições c on t. r o 1 a d as , imedxa— tâfiiente ou confcínuamente e de um modo substancialmente independente do ρΗ? isto é tía. concentração dos iSes de hidrogénio e dos iSes hidroxilo e/ou de outros iões e também de enzimas do fluido ambiente, após um per iodo de tempo especifico,, isto é, após o termo de um intervala específico de tempos caracterisada por a referida forma de dosagem, que contem uma droga activa ou uma mistura de drogas., um exclpiente não coloidal, dilatável com a água. <desintsgrador) e pelo menos- um exclpiente solúvel na água (composto indutor de osmose), juntamenta com adjuvantes facultativos, ser revestida com uma. membrana semi—permeável a qual, após passagem através dela de água do fluido orgânico ambiente, se abre como uma. pálpebra (ruturas) após- um período ds tempo pré— —de terminado específico como consequência da pressão exercida pelo exclpiente n3o—coloidal dilatável e pela pressão osmótics xnducida sifitultaneamence e por qualquer pressão gasosa criada internamente, e liberta quantitativamente a droga activa. ou. a mistura, de drogas = C QftiQ 2ã„ — Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, caractsrisada por consistir num comprimido ou numa pílula revestidos tendo um núcleo os-moticamente activo o qual, para além da conter a droga ou mistura ds drogas activa e o exclpiente dilatável com a. água não coloidal, pode também conter pelo menos um exclpiente solúvel na água (composto indutor da osmose) e outros adjuvantes tais como aqentes- de desligamento e- >

agei rstes de rata rdamento, e é fon necida com uma membrana S emx- —pe: rmeável como pelxctua cie revesc x mento B Tra Forma cie dosagem f s:- f~ T Sõ 1 ida de BJZ ordo COíTí a reivindic ação í, caractsríz ada por consxstx r numa c áp que contéms sob u-am forma em pó, a droga ou mis tura de dr oqas E&C *C XVa, D SXC± pisnte não coloid ai dilaiável5 pe1o men os um \è rzi 4 culo solúvel na àqua e outros adjuvantes, e é rsv 1X d o. com usa membrana semi-permeável como ρ el icula» 41 „ — Forma de dosagem farmacêutica só lida de -H!_Ui‘ d<J f' i'~‘ a rexvindi cação 1 ou reivxn dicaçSo 3, car acterizad a pur con sistir numa càpsula de ge 1 -a11.na que contém, so b uma for 'íi?a em P*~‘ s a droga ou mistura de drogas a ctiva, o excipie nte na o CD I ni dal dilaiávol? pelo menos um ve.1 cu. 1 q so 1 ú.ve 1 na -água e ou. tros adj uvan íbb 5. e é , revestida com uma membrana semi— permeável como pel .leu la« 5a„ - Forma de dosagem f arsisc "§ u ti c a só lida de ac ordo com qualouer uma d-as reivindicaçS es 1 a 4, carac terizada GO Γ* O SKC X μ 1ΒΠ t S liS. D coloidal dilatável na referida fo rma de d OS agem só 1 ida ser u.ma su bs tãn c :L a. i n e r te gue se dilata rã pidamente após c 0 u i.cíC s.O i X uidos aquosos. óã„ - Processo para a preparação de uma for ma rlg uuS agem farmacl utica sólida referi tía em qualquer u ma das r ei vin dic ações 1 a 5? caracterizado por i n c 1 u i r n a r e f erida for *ma de Cii 05 agofn solada um excipiente não coloidal dilatã .vel que é se- lec cionado de entre o grupo consis tindo em ácido a Iginico e seus dBT ivadosj ultr a-am x d o peu t x i teis , i_e lulose tal como celulose mi cro- cri stalina ou m ixcrofinas carboxime til—celulose de ligação C Γ uza- ... U -Ã ts i_ "! τ íjlj κ i me t, ΐ .1—amido5 amido mod x i içado,, ρο 1 ivi nilpolipi rr 'ol i- ligação cruzada, benionite, “veegum", montmorilanile. dona de >

ρο1pa seca da citrinos3 ϊ 1 anos e também permutadares catiónicos =tl I J.C'1iX‘_US = 73 d o a -a q 0 π! í armacâu txca sólida de caracterizado por o esícipiente r a preparação de uma forma os acordo com a reivindicação 6, Eo coloida3. dilatével na referida forma de dosagem sólida ser poixvinxlpolipxrroixdons de ligaçãu cruzada ou oolestiramina» 8ã. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivin- di.í_dU.Os;s "ia »5 ca f «au ter is. d os ao e m sõ 1.1 d a um e kc I pienb •se 1 ecc ionado de ers t re o g ru o rpSni c os so1úv eis na água niOj fosfato de SÓd zo - n x t } por incluir na referida forma de composto indutor de osmose) que è tsistindo em sais inorgânicos ou hz Ο Γϋϋ ihém do .-.¾ - — . Ci 1 -til rs de S. — câu.. t E ZÁ de met .dos urgHn XCí .do c í tric. o também sais d 0 íiietal -¾ 1 c a 1 i π o ou seis do motal alcal ino^terroso alcalino de ácido carbónico tais como carbonatos ou hidrogenocar— honatos de metal alcalino ou de metal alcalino—terroso, ou também solúveis na água tais como ácido tartárico, ácido cítrico ou também ácido succínico, isoladamente ou em conjunto com os- carbonatos anteriorniente referidos- e também açúcares, especial mente, por exemplo, manitol, glucose, fructos-e, 1 sccose e compostos dsxtr-ano de diferentes- pesos moleculares» ?§» - Forma do qos-ZK14tx'íb farmac âutica sólida de acordo com qualquer uma das r b z vind icaçSes 1 a 4 n r; .3 actericada por a memb rana semi-permeáve1 u.ssQ-ã conto uma pBIx c u2 a dB rsvss τ x ϊΤςΒΠ to da referida forma de dosagem sólida ser U.iílS. íobíb h r an a que é apropriada para a passagem de água do fluido orgânico ambiente mas não para a passagem da droga activa dissolvida» > -V

— Processo para. a prepara^ao d® uma Torma d® dosagem farmacêutica sólida referida em q uai quer uma das reivindicações i a 4 e 95 caracteriçado por se incorporar na referida forma de dosassem sólida uma membrana semi—permeável usada conto Γ-5υ -S -S rtificia to da c e x u 1 o e - ta _s 3_j tr ac e ta to < mente a partir de acetato de celulose, triacetato de acetato de agar, acetato de amilose, etil-carbaraafco celulose, ftalato de acetato de celulose, meti1—carbamato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetil-am i n oac e t a to de acetato de celulose, etil-carbonato de acetato de celulose, cloroacetato de actetato de celulose, etll—oxalato de acetato de celulose, meti. 1 sulfonato de acetato de celulose, hutilsulfonato de acetato de celulose, éter celulósico, prapiona— to de acetato de celulose, d imetilaminoa.ee ta to de acetato de celulose, octoato de acetato de celulose, 1aurato ds acetato de celulose, metil—celulose, p~toluenessulfonato de acetato de celulose, vinil—acetato de etileno hidroxiiado, butirato de acetato de celulose, hidroxipropilmetil—celulose e epóxidos poliméricQS, copolímeros de óxido de aiquiieno e éteres alqu.il-•~g 1 icidi 1 icos, poliglicois ou derivados de -ácido poliláctico, e a partir de acrilatos ípor exemplo copalimero de acrilata e metacrilato de etiloK □&? uhi-s i urm-z "SsD-s rac&a p? dosagem sólida referidas em qualquer uma das reivindicações 1 a V, carac ter i s ado por se zneluir na r e τ e r x d -a Torma. ds dosagem sólida uma droga ou mistura de drogas activa que é seleccionada de entre um grupo consistindo em ana.ige5.icoS;;. antipiréticos, agentes anti—reumáticos, sedativos, hipnóticos, agentes antiepilápticos, depressores e estimulantes, agentes neurolèpticos, anti-histamí-nicas, antihipertensoresj anticoagulantes, agentes antitrombóti— cos, agentes psicotrópicos, psicolepticos, agentes químioterapêuticos tais como antibióticos, sulfonamidas,, agentes » > Cf

f f D ^ . · ’’ antituberculose (agentes tuberculostaticos) ou também agentes qui mio terapêuticos para inf seções tropicais.. diuréticos, espasmo— 1iticos5 agentes cardiovasculares tais como agentes simpaticomi-méticosf estimulantes cardíacos tais como glicósidos cardíacos e digitaloides, agentes glicoterapêuticos pareniéricos, analépticos actuando centralmente, agentes geriártricos, tonolíticos (dos músculos estriados) 5 drogas antiparkinson, citosté,ticos, imunos-supressores, tónicos, hormonas e vitaminas de acordo com B„ Helwig (Mode-rne Arsneimittel >, 198Θ. 12ã» - Processo para .a preparação de uma formai de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é seleccionada de entre o grupo consistindo em penicilina, tetraciclina, clortetraciclina, bacxtracina, nistatina, estreptomicina, neomxcina, polimicina, gramidicina, oxitatraciclina, cloranfenicol, eritromicina, rifampicina, cefazolina, esfotoxina, csfsulodina, cefotiam e msf oxina. 13ϋ„ - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se incluir na referida forma de ! dosagem sólida uma droga activa que á um agente quimioterapêutico tal como sulfametazina, sulfamerizina, sulfametizole, e -sul fis-OK-s-sois*. 14â= - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêufcica sólida referida em qualquer uma das reivindicações i a 9, caracterisado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é um agente sedativo ou hipnótico ssleccionatío de entre o grupo consistindo em hidrato de .1« ? Ο λ clorals midazolam codeina e carbroma fsnobarhital, secobarbital 15- = - Processo para a p i~ S p -5. Γ Θ. y zi Q de uma forma de dosagem xarmacêu tica sólida referi da em qualque r uma das reivin d icações i a. 9 caracterícado por se 1nc1uir na referida forma de dosagem sólida uma. droga activa que é um glicósido cardíaco ou diqitaloide tal como diootOKina ou diqoxina. lós. - Processo para a preparação ae uma dosagem farmacêutica sólida, referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9S caracterisado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é um aqenie s-impaticomimético tal como a spinsfnna. — Processo para a preparação ae ume. forma os dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9,, caracterizado por se incluir na referida forma, de dosagem sólida uma droga activa que é seleccionada de entra o grupo consistindo em agentes antipiréticos? analgésicos e antireu- máticos tais L-OhíO prupií euazuna, auiiuofws sazonas aspirm a (ASA)3 antipirina, meti Inifenazina* t nelaminosulfona= sul f 0 £ 0 _ Tsnacetmaj psntazosma, isctorenina, paracetamoí ? quinino5 acido flufenãmico» ácido tolfenêmico3 ácido msclofenSmico,, ácido niflúfflicoj clonoxina ou cloniKidina3 f luni>;ino» ibuprofeno, suprofenoj cetoprof eno, fenoprefsno, pirprof eno,; diclofenac* ibufenac? ácido proctizínico, naproxeno, cicloprofeno, to1metino5 clopirac, ácido tiaprofenoico5 o κ-aprozi naácido fenclozínico, fentiaaiCj clidanacr, fenclonac, fiurbiprofeno3 carprofsna, sulindac* cinmetacina, fenbuteno, etoclolacs batifufeno» ÍSã» - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das 29

reivindicações la 9, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é seleccionada de entre o grupo consistindo em agentes analgésicos e anti-reumàti-cas tais como ibufprofano, pirprofeno, ibufenac, naproxeno e diclofenac« Í9â„ - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é diclofenac, 2@a= ~ processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é seleccionada de entre a grupo consistindo em neurolépticos, an ti depressivos,, timolépticos, timeréticos e tranquilizantes, tais como tioridazina, imipramina, dasimiprimina, clomipramina, quetimipramina, opipramol, amitripti-lina, noririptilirsa, reserpina, aromazina, clorpromazina, fluopro-mazina, mstopromazina, trimaprazina, dietazina, prometazina, aminopronsazina, mepazina, pipamazina s maprotilina,
211, - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida referida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se incluir na referida forma de dosagem sólida uma droga activa que é midfazolam.
221, - Processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida a partir da qual a droga activa ou mistura de drogas é capaz de passar quantitativamente para solução em condições controladas, imediatamente ou continuamente e de um modo substancialmente independente do pH, isto ê da concentração dos iões de hidrogénio s dos iões hidroxilo e/ou. de i V' ' ' ' " ·>.· ,/7%N %\ -«» f< -a> ~ — _ t*. -- , - V Ow #2¾ * · ·* * -fí • 5¾ v> N v y 'r* çr, *>w* ; O t: 4-/ V í ? C -•-V,.-, 4 - t ,VP'° outros iões e também de er 3cimas do fluido ambiente >= pB Γ xQCfo d 0 XE*íT!| 3o especifico* isto é* após o termo de um BSD BC i. Τ1CO dS? teíBQQ ·.] C^-rcSC tSt" 1 Z5,dQ por ΟΟιΤίΡ'ΓΒΒΠζίΒΓ* a COí BργβB-SS.O da droga activ-a ou mistura de drogas* na presença de um excipisn-te não coloidal, dilatável com a âaua (dssintegrador) e pelo menos um excip ients solúvel na água (composto indutor ÚB osmose), jun tamente c om adjuvantes facul iativoa tais coíbo agentes, da d es11zament d e rerardan tes* atié sb 00X01*"* lio a τ o r* ma r\& dui»aysi« f a rmac t: u t i c a => oor exemolo uí Ti co,oprimido ou pi lula 5 ou o 0F1 C dp SLl *“ 1 -amen ’CO d a mesma sob a for ia de um pó numa L. ápi sul a 5 b u rev 0· ϊ_ ”**" men to da . a reter ida fornia d e d ? f í~5 “* ~ “· ^3 OíU COiTf UÍB a i mem brana. SBÍBX - i íiíBê.' ve I a qual r. após pass B.Q f3fft — Λ. clwf ÃV s de la ..l -2 água d o f £ ui d o org "ã:n ico amhient e? se abr Ό COÍBO UíB â pé. 1 oebra < r uiurs s) a. oq 5 um per iodo de tempo prè—deter mi nad. ο es pec 3. i li- O COi mo conse qu *£* Π C 1 a da DOS? ss lo exercida pelo exc io ien te n So*" colo id al d ilatá ve I e ob X a pTB SB So OSffiõtiC3 induzida SI mui tans BMS nte B po Γ q ualqu .er ΡΓ s __ ^ , iberta quantitativamente a droga gasosa criada internamsnte« e activa ou a mistura de drogas- ! "i isboaη iô de Julho ds 1990 I

J. PENEIRA DA CRU 2 Apnts ÊSsís! da Propriedade Industrie! *UA VICTOR CÔRÔON, 10-A, 1* 1200 Lfâ0©A