PT88854B

PT88854B - Sistema para a libertacao controlada dum medicamento benefico

Info

Publication number: PT88854B
Application number: PT88854A
Authority: PT
Inventors: Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-25
Publication date: 1995-05-31
Also published as: AU2363588A; IE61942B1; DK595688D0; JPH01149716A; CA1318825C; DE3850340D1; ATE107501T1; ZA887976B; ES2055727T3; EP0313992B1; AU623349B2; IE883210L; EP0313992A1; US4853229A; DK595688A; PT88854A; KR950013749B1; KR890006223A; DE3850340T2; JP2840260B2

Description

CAMENTO BENÉFICO

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a um novo e útil sistema de libertação de medicamento. A invenção refere-se, mais partieularmente, a um sistema de libertação de medicamento, compreendendo uma pluralidade de pílulas minúsculas, num transportador liquido farmaceuticamente aceitável.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As pílulas minúsculas fabricadas como formas de dosagem pequenas, redondas e sólidas, compreendendo um agente medicinal rodeado por uma película, são conhecidos no ramo médico e farmacêutico. As pílulas minúsculas conhecidas na técnica anterior são libertas, duma forma cori vencional, para um hospedeiro disperso num veículo sólido, seco, tal como uma pastilha comprimida compreendendo as pílulas minúsculas, ou uma matriz polimérica compreenderi do as pílulas minúsculas. Numa outra forma de dosagem, a técnica anterior libertou pílulas minúsculas alojadas no lúmen seco duma cápsula convencional.

As pílulas minúsculas ou pequenas, e as formas de dosagem que compreendem as pílulas minúsculas, num com primido seco, matriz ou cápsula seca, para distribuir um agente medicinal, são conhecidos nas referências seguin1 tes: Lipowski , Patente Britânica N⁹. 523.594; Laboratorie de Rechersches, Patente Britânica N⁹. 1.098.006; Blythe, Patente Americana N⁹. 2.738.003; Svedres, Patente Americana N⁹. 2.793.979; Wagner, Patente Americana N⁹.2.897.121; Reese, Patente Americana N⁹. 2.921.883; Swintosky, Patente Americana N⁹. 2.951.792; Press, Patente Americana N⁹. 2.953.497; Barry, Patente Americana N⁹. 2.996.43 1 ; Sheppard, Patente Americana N⁹. 3.080.294; Eng, Patente Americana N⁹. 3.081.233; Sheppard, Patente Americana N⁹. 3.109.775; Neville, Patente Americana N⁹. 3.139.383; Gaunt, Patente Americana Ne. 3.328.256; Speiser, Patente Americana N⁹. 3.390.050; Chester, Patente Americana N⁹. 3.492.397; Raghunathan , Patente Americana N⁹. 4.221.778; Urquhart e Theeuwes, Patente Americana N⁹. 4.434.153; Urquhart e Theeuwes, Patente Americana N⁹. 4.578.075; Urquhart e Theeuwes, Patente Americana N⁹.

Theeuwes, Patente Americana N⁹.

Theeuwes, Patente Americana N⁹

4.642.233; Urquhart e 4.649.043; e Urquhart e

4.659.558.

A apresentação acima demonstra que os sistemas de libertação foram fornecidos para libertar pílulas minú_s cuias. Enquanto esses sistemas de libertação proporcionam a libertação de pílulas minúsculas, existem deficiências sérias e inerentes associadas com estes sistemas de 1 ibe_r tação. Por exemplo, as pílulas minúsculas, num comprimido, podem não estar disponíveis para a libertação instantânea para o ambiente de utilização. Os comprimidos são fabricados npma máquina produtora de comprimidos, sob uma pressão aplicada de uma tonelada ou mais, e esta força compressiva absorvida pelo comprimido pode atrasar, serijj mente, a libertação das pílulas minúsculas. As pílulas minúsculas dispersas numa matriz polimérica podem não estar disponíveis porque se encontram retidas na estrutura molecular do polímero. Adicionalmente, há sérias deficiências bem conhecidas que estão associadas com a administração de cápsulas secas contendo pílulas minúsculas. As cápsulas secas não são meios conducentes para administrar medicamentos a um doente com a garganta seca ou irritada, são volumoso's e difíceis de engolir, e não possibilitam a administração de um medicamento necessário nas crianças.

Será apreciado pelos versados na técnica de distribuição, com vista à apresentação acima, que existe uma necessidade crítica de um sistema de'1 ibertação que fabrique pílulas minúsculas instantânea e continuamente disponíveis, num ambiente de utilização. Existe a nece_s sidade de fornecer p ί 1 u 1 as- mi núscu 1 as , a) para atingir rapidamente uma concentração plasmática, terapeuticamente eficaz de medicamento, e b) para atingir uma concentra ção plasmática de medicamento contínua e terapeuticamente eficaz. E necessário um sistema de libertação para alojar e fornecer pílulas minúsculas, c) para dispersar o medicamento num ambiente receptor de medicamento, d) para aumentar a disponibilidade do -medicamento, e) para reduzir, concomitantemente, a semelhança da irritação local do tecido mucoso, e f) para disfarçar o gosto desagradável de muitos medicamentos.

OBJECTOS DA INVENÇÃO

De acordo com isto, e com vista à apresentação acima, é um objecto imediato desta invenção fornecer um sistema de libertação de medicamento novo e útil, que co_n tribui substanciaímente para a técnica, fornecendo um si_s tema de libertação útil na obtenção duma terapia aperfeiçoada no controle da saúde e doença.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação, quer para alojar como para libertar pílulas minúsculas, cujo sistema de Π bertação supera as deficiências associadas com a técnica anterior.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação qué torne disponíveis pílulas minúsculas, ao longo de todo o ambiente de utilização, para melhorar a disponibilidade e a absorção de um medicamento, e para reduzir a irritação local dum ambiente receptor de medicamentos biológicos.

Outro objecto da presente invenção é o de fornecer um sistema de libertação para administrar pílulas minúsculas ao tracto gastrointestinal, com um sistema de libertação que é relativamente económico em custo de fabrico, proporcionando ao clínico no hospital um sistema de libertação fiável , e está bem adaptado para a utilização prática e aceitável no lar.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação para administrar um medicamento no tracto gastrointestinal, tornando disponível um sistema de libertação compreendendo uma multipl icj_ dade de pílulas em miniatura que espalham e libertam o medicamento sobre uma extensa área do tracto gastrointestinal.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação compreendendo uma pluralidade de pílulas minúsculas oralmente administráveis, que são de fabrico simples, e apresentam todas as vantagens práticas da administração controlada e contínua de medicamentos, no estômago e no intestino, para executar um programa terapêutico.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação compreendendo uma pluralidade de pílulas minúsculas , que compreendem um me dicamento, cujas pílulas minúsculas se encontram dispersas num transportador líquido farmacêuticamente aceitável que apresent.a meios para evitar, substanc i a 1 mente , uma libertação prematura de medicamento, a partir de pílulas minúsculas, enquanto as pílulas minúsculas se encontram no transportador líquido.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um veículo farmaceuticamente aceitável, compreendendo uma pluralidade de pílulas minúsculas em que a libertação de medicamento é retardada pelas pílulas minú_s cuias, mediante o controle do pH do veículo, para evitar a perda de integridade da parede das pílulas minúsculas.

Outro objecto da presente invenção consiste em fornecer um sistema, de libertação compreendendo um líquido transportador farmaceuticamente aceitável, que aloja uma multiplicidade de pílulas minúsculas, em que o líquido transportador suspende as pílulas minúsculas, com o decorrer do tempo.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação compreendendo uma pluralidade de pílulas minúsculas que podem distribuir, pe lo menos, dois medicamentos diferentes, a uma velocidade controlada, para obter os benefícios farmacológicos e fisiológicos de cada medicamento, sistema esse que representa, deste modo, um aperfeiçoamento e avanço nas técnicas de libertação.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação alojando pílulas minúsculas para distribuir dois medicamentos essencia 1 mente isentos de interacção química que é atribuída à incompatibilidade química, superando, desse modo, os problemas asso ciados com a técnica anterior.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de libertação compreendendo pílulas minúsculas num veículo fluido, em que as.pílulas minúsculas exibem um armazenamento e tempo de vida prolongados.

Tanto estes como outros objectos, caracter í s t_£ cas e vantagens da invenção tornar-se-ão mais evidentes a partir da descrição detalhada da invenção seguinte, dos desenhos e das reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nos desenhos, que não são desenhados à escala, mas que são apresentados para ilustrar várias modalidades da invenção, as figuras dos desenhos são como se segue:

A Fig. 1 representa um recipiente que pode ser usado para conter os sistemas de libertação fornecidos pe la invenção;

A Fig. 2 é uma vista em corte dum recipiente p_a ra demonstrar um sistema de libertação proporcionado pela invenção, o -qual compreende pílulas minúsculas num meio fluido;

A Fig. 3 é semelhante à Fig. 2, e ilustra pílulas minúsculas que libertam um medicamento benéfico por um processo osmótico;

A Fig. 4 é uma vista de um sistema de libertação compreendendo pílulas minúsculas num fluido, pílulas minúsculas essas que libertam um medicamento pela desintegração controlada;

«

A Figura 5 é uma vista de um sistema de liberta^ ção compreendendo pílulas minúsculas num dispositivo fluido, pílulas minúsculas essas que libertam um medicamento benéfico pelo processo de difusão;

A Fig. 6 é uma vista de um sistema de liberta ção que compreende pílulas minúsculas num ambiente fluido, pílulas minúsculas essas que libertam um medicamento benéfico através duma parede microporosa.

A Fig. 7 é uma vista dum sistema de libertação compreendendo pílulas minúsculas, num ambiente fluido, p_í_ lulas minúsculas essas que libertam um medicamento benéf_i_ co por um processo de erosão;

A Fig. 8 ilustra um recipiente com um elemento distribuidor útil, para armazenar e despejar, então, o si_s tema de libertação para uma colher ou semelhante, para administrar o sistema· de libertação a um doente;

A Fig. 9 é um gráfico que demonstra o tempo de rebentamento osmótico, para os sistemas de libertação proporcionados pela invenção;

A' Fig. 10 é um gráfico que demonstra a velocid_a de de libertação do medicamento, a partir dos sistemas de libertação de rebentamento osmótico;

A Fig. 11 demonstra a velocidade de libertação a partir de um dispositivo de libertação por rebentamento osmótico formador de abertura;

A Fig. 12 demonstra os efeitos de deformação n_u ma parede de um sistema de libertação;

A Figura 13 demonstra a velocidade de libertação de ordem zero, a partir de um sistema de libertação, com o decorrer do tempo; e,

A Fig. 14 é uma vista em corte para ilustrar a estrutura de um sistema de libertação.

Nos desenhos e Memória Descritiva, partes iguais

- 7 nas Figuras dos desenhos relacionadas são identificadas por números iguais. Os termos que aparecem inicialmente na Memória Descritiva e na descrição dos desenhos, assim como nas modalidades dos mesmos, são também descritos algures no resumo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS

Voltando agora aos desenhos em pormenor, que são um exemplo dos vários sistemas de libertação proporcionados pela invenção, e cujo exemplo não deve ser consj_ derado como limitativo, um exemplo dum sistema de libert_a ção é observado nas· Figuras 1 e 2. Na Figura 1 é ilustr_a do um recipiente 10 para alojar o sistema de libertação p.roporc ionado pela invenção. 0 recipiente pode ser qualquer rece ptáculo para reter um líquido e semelhantes, tal como uma garrafa de vidro ou plástico, uma cápsula, uma taça, uma proveta, e análogos.

Na Figura 2 o recipiente 10 da Fig. 1 é visto em secção aberta, em-11, para ilustrar um lúmen, 12, que aloja um sistema de libertação proporcionado pela invenção.

sistema de libertação compreende uma multiplicidade de pílulas minúsculas 13. As pílulas minúsculas são um primeiro dispositivo de distribuição para a libertação contro lada de um agente benéfico, tal como um medicamento, quer imediatamente, quer durante um período de tempo prolongado.

As pílulas minúsculas 13, um dispositivo de distribuição de agente, compreendem um núcleo de agente benéfico 14, tal como um medicamento, rodeado por uma parede 15, formado de um material de controle da velocidade de libertação.

As pílulas minúsculas 13 podem possuir uma parede 15, numa modalidade, feita de uma composição que liberta o agente benéfico, 14, no estômago, ou as mesmas podem possuir uma parede 15, numa outra modalidade, feita de uma composição entérica que evita a libertação do agente benéfico 14, no estômago, mas que libertará o agente benéfico 14 no intes8 tino.

Adicionalmente, a composição que compreende a parede 15 pode ser escolhida, nas modalidades presentemeji te preferidas, a partir de composições não tóxicas formadoras de parede que libertam agente benéfico 14, por dife rentes mecanismos físico-químicos. Estes mecanismos incluem osmose, difusão, erosão, desintegração, metabolismo e mecanismos idênticos. A parede 15 pode ter várias espejs suras , como uma ajuda adicional para fornecer a libertação temporizada imediata, e libertação prolongada temporj_ zada do agente benéfico 14.

sistema de libertação proporcionado pela invenção compreende também o dispositivo 16. 0 dispositivo

16, um veículo farmaceuticamente aceitável, compreende um líquido, e é um segundo dispositivo de distribuição para a) conter pílulas minúsculas 13, b) para libertar pílulas minúsculas 13 para um ambiente de utilização, tal como um receptor de medicamento, c) para controlar a libertação do agente benéfico 14 a.partir das pílulas minúsculas 13, e d) para manter o tempo de vida das pílulas minúsculas. 0 dispositivo 16 compreende um veículo fluido inerte e não tóxico, tal como um elemento escolhido do grupo que consi_s te num líquido inorgânico, num líquido orgânico, em meios aquosos, emulsão, suspensão, líquido compreendendo semi-só lidos, um elixir, xarope, sumo,.so1ução osmótica, solução viscosa, solução de hidrogel, suspensão de gel num meio aquoso, um líquido farmaco1ogicamente aceitável, um semí-sólido compreendendo um líquido e um sólido, e semelhantes. 0 dispositivo 16, numa modalidade presentemente pre ferida, controla e evita substancialmente a libertação pre matura de um agente benéfico 14, a partir das pílulas minúsculas 13, para um dispositivo líquido 16, no recipiente

10. 0 dispositivo 16 controla a libertação do agente benéfico 14, apresentando uma pressão osmótica ou concentração, num dispositivo líquido 16, que é substancialmente igual a, ou -superior à pressão osmótica, ou ao gradiente de concentração que o agente benéfico apresenta 14, através da parede 15, das pílulas minúsculas 13, em relação ao dispositivo líquido 15. Por exemplo, para um agente benéfico 14, exibindo uma pressão osmótica de-n^, ou para um agente benéfico 14 misturado com um soluto osmoticameri te eficaz, exibindo uma pressão osmótica .de tí^ , a pressão osmótica que o dispositivo líquido 15 apresenta é igual a τί|_, ou superior a^f^» de tal forma que sendoTí^. a pressão osmótica das pílulas minúsculas. Esta caracterí_s tica inventiva fornece também meios para armazenar o sistema de libertação essencia 1 mente isento de libertação de medicamento, durante o armazenamento.

A pressão osmótica ou a concentração do disposj_ tivo líquido 16 pode ser regulada adicionando uma composição de matéria ao dispositivo líquido 16. A composição de matéria pode ser de qualquer forma física tal como pó, partícula, cristal, tira, película, grânulos, fibra e análogos. A composição de matéria pode compreender, adicionalmente, um agent.e benéfico, um osmoagente, ou um osmo polímero. Os osmoagentes são também conhecidos como solutos osmoticamente eficazes e como compostos osmoticamente eficazes. 0 agente benéfico pode ser um medicamento que é o mesmo ou diferente de um medicamento de uma pílula minúscula. Os osmoagentes representativos úteis para serem misturados com o líquido incluem ácidos carboxí 1 icos , tal como ácidos dicarboxí1icos , tricarboxí1icos, hidroxidicarboxílicos, hidroxitricarboxí1icos , e dihidroxicarboxí1icos, tais como tartárico, cítrico, maleico, succínico, fumárico, misturas dos mesmos, e análogos; Os exemplos dos solutos osmoticamente activos incluem solutos tais como cloreto de sódio, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, .sulfato de lítio, hidrogenofosfato de potássio ácido, e análogos; os carbohidratos tal como a rafinose, sacarose, glucose, lactose, galactose, altrose, monoss.acáridos » dissacáridos . po 1 issacáridos , mistu-' 10 turas dos mesmos, e análogos; exemplos de alcóois incluem alcóois tal como sorbitol, também conhecido como hexanohe xol, manitol e análogos; exemplos de géis incluem goma-ar_á bica, agar, acácia, tragacanto, e semelhantes; os outros ingredientes que podem ser adicionados ao líquido incluem ureia, inositol, e solutos osmóticos seme'lhantes.

soluto osmótico está presente em qualquer fo_r ma física que seja compatível com um hospedeiro, e com as pílulas minúsculas. A pressão osmótica de uma solução de compostos osmoticamente activos, de várias formas, e uma solução de um agente benéfico, tal como um medicamento ut_[ lizado para fabricar pílulas minúsculas é medida num osmómetro comercialmente disponível que mede a diferença de pressão do vapor entre a água pura, e a solução a ser analisada e, segundo princípios termodinâmicos padrão, a proporção da pressão de vapor é convertida numa diferença de pressão osmótica. Um osmómetro que pode ser usado para as medições presentes é identificado como Model 320B, Vapor Pressure Osmometer (Osmómetro de Pressão de Vapor), fabricado pela Hewlett Packard Co., Avondale, PA. Os processos para medir a pressão osmótica utilizando princípios termodinâmicos são revelados nas Patentes Americanas N²s. 4. 1 60.020 e 4.576.604.

A Figura 3 é uma seçcão em aberto demonstrando um sistema de libertação proporcionado pela invenção. A Figura 3 ilustra uma pluralidade de pílulas minúsculas 13 que liberta um medicamento pelos princípios osmóticos. Na Figura 3 as pílulas minúsculas 13 compreendem uma parede 15 que liberta um agente benéfico 14, pelo processo de rebentamento osmótico, com o decorrer do tempo. Numa modalidade presentemente preferida o agente benéfico 14 é um medicamento. 0 medj. camento, numa modalidade, está presente na forma de um soluto osmótico tal como um sal terapeuticamente aceitável, que apresenta um gradiente de pressão osmótica, através da parede 15, contra a água destilada, ou o medicamento pode ser misturado ccm un soluto osmot icamente eficaz que apresenta uti gra diente de pressão osmótica, através da parede 15, contra a água destilada. Na Figura 3, na modalidade ilustrada, o dispositivo fluido 16 compreende uma concentração substancialmente igual a, ou maior que a concentração do med/ camento 14, na pílula minúscula 13, proporcionando, dessa forma, um gradiente de concentração inicial igual a zero. A ccmposição formadora de parede, utilizada para fabricar a parede 15 compreende os materiais permeáveis à passagem de um fluido externo, presente num ambiente de utilização, e substancialmente impermeável à passagem de medicamento e de soluto osmótico. Os materiais típicos incluem um elemento escolhido do grupo consistindo em acilato de celulose, diacilato de celulo se, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, acetato de celulose, possuindo um grau de substituição, G.S. superior a 1, e um teor de acetilo de 21%; diacetato de celulose possuindo um grau de substituição, G.S., de 1 a 2, e um teor de acetilo de 21% a 35%; triacetato de celulose tendo um G.S. de 2 a 3, e um teor de acetilo de 35% a 44,8%; propionato de ace tato de celulose, butirato acetato de celulose, poliuretano de etil celulose semipermeáve 1 , e semelhantes. A pare de osmótica pode ser revestida em volta do medicamento, em variáveis espessuras, por revestimento por autoclave, asper são, de suspensão de ar fluido Wurster , por técnicas para coacervar, e semelhantes. A parede é aplicada utilizando dissolventes orgânicos tal como cloreto de meti1eno-metanol, cloreto de meti1eno-acetona, metanol-acetona, dicloreto de eti1eno-acetona, e semelhantes. Os materiais formado res de parede osmótica, e os processos para formar a parede e os processos de rebentamento osmótico estão revelados nas Patentes Americanas N?s 2.799.241; 3.952.741; 4.014.334 e 4.016.880 medicamento 14 puro ou uma combinação do medicamento 14 e do soluto osmoticamente eficaz na pílula 13, numa modalidade, terá um tamanho de partículas de 0,1 a 1000 microns, e um tamanho de partículas presentemente pre ferido terá cerca de 0,5 a 300 microns, em média. Os pro12 cessos para medir o diâmetro médio da área superficial dos solutos de agente são descritos em J. Am. Chem. Soc., Vol.

6, página 309 (1938); The Surface Chemistry of Solids, por Gregg, 2* Edição, (1961), publicado por Remhold Corp. Nova Iorque; em Absorption, Surface Area and Porosity, por Gregg e outros, (1967), publicado pela Academic Press, Nova Iorque; em Physical Absorption of Gases, por Yound e outros, (1962), publicado pela Butterworth and Co., Ltd., Londres; e em Fine Particle Measurements, por Valia, (1959), publicado pela Macmillan Co., Nova Iorque.

Os processos para determinar a impermeabilidade ou a permeabilidade duma película polimérica, utilizada para propo_r cionar a parede 15 da pílula de rebentamento osmótico 13, são conhecidos na técnica em Proc. Roy. Sei., Londres, Sé ries A, Vol. 148, (1935); J. Pharm. Sei., Vol. 55, pags 1224-29, (1966); em Diffussion in Solids, Liquids and Gases, por Jost, Capítulo XI, pags. 436-88, (1960), public_a do pela Academic Press, Inc., Nova Iorque. Os processos para medir a formação da abertura do rebentamento osmótico, numa película polimérica, pela pressão hidrostática na píl_u la, excedendo a integridade coesiva da película polimérica, com a parede do polímero 15, podem ser determinados pelas medições previstas nas técnicas de medição da pres s ão-def l_e xão e comportamento mecânico, descritos em Modern P1ast i cs , Vol. 41, pags 143-44, 146 e 186, (1964); Handbook of Common Polymers, por Scott e outros, pags. 588-609, (1971), publicado pela CRC Press, Cleveland, Ohio; em Mach i ne Design, pags 107-11, (1975); em J. Sei. Instruments, Vol. 42, pags 591-96, (1965); e medindo os padrões de tensão-esforço me-_ cânicos de polímeros, utilizando a Máquina de Teste Instron , disponível na Instron Corporation of Canton, Maryland.

Na Figura 4 é observado outro sistema de libertação fornecido pela invenção. Na Figura 4, as pílulas m_i_ núsculas 17 compreendem o medicamento 18, envolvido pela parede 19, da pílula minúscula 17, inicialmente presente .no dispositivo fluido 16. A parede 19, na modalidade i 1 us trada, compreende uma composição constituída, es senc i a 1 meri te, de um éster gordo misturado com uma cera. Os ésteres gordos representativos incluem um elemento escolhido do grupo que consiste em trigliceril éster, gliceril distear_a to, gliceril triestearato, gliceril monoestearato, gliceril dipalmitato, gliceril tripalmitato, gliceril monolaurato, gliceril didocosanoato , gliceril tridocosanoato, gliceril monodocosanoato, gliceril monocaprato, gliceril dicaprato, gliceril tricaprato, gliceril monomiristato, gliceril dim_i_ ristato, gliceril trimiristato , gliceril monodeconato, gH ceril didecenoato, e gliceril tridecenoato .

A cera, numa modalidade representativa, incluid_a na composição formadora de parede é um elemento escollu do do grupo que consiste em cera de abelhas, cetil palmit_a to, cera espermacética, cera de carnaúba, cetil miristato, cetil cerotato, estearil palmitato, estearil miristato, e lauril laurato.

As pί 1 u 1 as. minúscu1 as proporcionadas pela invenção, nas modalidades opcionais presentemente preferidas, po dem compreender um revestimento entérico. 0 revestimento entérico pode estar em contacto com a superfície externa da parede compreendendo a pílula minúscula, ou a parede pode ser feita duma composição entérica. 0 revestimento enté· rico é feito dum material entérico, que não se dissolve ou desintegra nó estômago, durante o período de tempo em que a pílula minúscula passa através do estômago. Os materiais entéricos adequados para formar o revestimento ou a parede entérica incluem: a) materiais entéricos que são digeríveis por enzimas, pelo intestino delgado; b) materiais entéricos contendo um pollácido ionizável; c) materiais entéricos que são um polímero de longa cadeia, com um grupo carboxilo ionizável, e análogos.

Os materiais entéricos representativos incluem: d) um elemento escolhido do grupo de ftalatos, consistindo, essencia 1 mente, em ftalato de acetil celulose, ftalato de diacetil celulose, ftalato de triacetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropi1meti1 celulose, ftalato de acetato de sódio de celulose, ftala. to de éster de celulose, ftalato de éter de celulose, ft_a lato de hidroxipropil celulose, sais alcalinos de ftalato de acetato de celulose , sais alcalino-terrosos de ft_a lato de acetato de celulose, sal de cálcio de ftalato de acetato de celulose, sal de amónio de ftalato de hidroxipropi1meti1ce1u1ose, hexahidrofta 1 ato de acetato de celulose, hexahidrofta 1 ato de hidroxipropiImeti1ce1u1ose, ft£ lato de acetato de polivinilo, e semelhantes; e) um elemento escolhido do grupo que consiste em ceratina, ceratina de sandáraca-tolu, salol, benzoato beta-naftilo salol, e acetotanina, salol com bálsamo do Perú, salol com tolu, salol com goma mástique, salol e ácido esteárico, e salol e goma-laca; f) um elemento escolhido do grupo que consiste em proteína formalizada, gelatina formalizada, e gelatina formalizada reticulada, e resinas de pernw tação; g) um elemento escolhido do grupo que consiste em óleo de colesterol de ácido mirístico hidrogenado de castor, ácido esteárico-sebo de carneiro, ácido esteárico-bálsamo de tolu, e ácido esteárico-óleo de castor; h) um elemento escolhido do grupo que consiste em goma-laca, goma-laca combinada com amónia, sa1 o 1-goma-1aca combinada com amónia, goma-laca - lanolina, goma-laca - álcool acetílico, goma-laca - ácido esteárico - bálsamo de tolu, e goma-laca-n-estearato de butilo; i) um elemento escolhido do grupo que consiste em ácido abiético, abietato metílico, benzoina, bálsamo de tolu, sandáraca, mástique com tolu, e mástique com álcool acetílico; j) um elemento escolhido do grupo que consiste em acetato de celulose com goma-laca, ftalato de acetato de amida, ftalato de ácido polivinílico, ácido ftálico de 2-etoxi-5-(2-hidroxietoximeti 1 )-ce 1 u 1 ose , ftalatos ácidos de carbohidratos, Zein, resina de alquilo- ácidos gordos insaturados - goma-laca. colofónia, misturas de zein e carboximeti1ce1u1ose, e análogos. Os materiais

entéricos são discutidos em Remington's Pharmaceutical Sc i ences, 13^â Edição, Pags 604-5 , ( 1 965 ) publicada pela Mack Publishing Co., Easton, PA.

A composição compreendendo o éster e a cera pode ser revestida em volta do medicamento utilizando um dissolvente orgânico, tal como um elemento escolhido do grupo que consiste em tetracloreto de carbono, clorofórmio, tric1oroeti1eno, éter, benzeno, acetato de etilo, metil etil cetona, álcool isopropilico, e análogos. As pílulas minúsculas 17 estão dispersas num veículo 16, no qual as mesmas mantêm a sua integridade, tal como por emulsão hipertónica. Os ésteres gordos, ceras, dissolveri tes e processos para fabricar pílulas minúsculas que se desintegram lentamente no tracto gastrointestinal, num pe ríodo de 8 a 12 horas, são reveladas na Patente Americana N^e.2.793.979. As pílulas minúsculas podem também ser armazenadas num líquido transportador, em que o pH é ajustado para manter a integridade das pílulas minúsculas, durante o armazenamento. Por exemplo, as pílulas minúsculas são a_r mazenadas num dispositivo líquido de pH reduzido ou elev_a do, em que a parede e o revestimento se mantêm intactos, e em que, quando administrados oralmente, a parede ou o revestimento contactam o ph ácido do estômago, ou o pH básico do intestino delgado, para libertar o conteúdo das pílulas no respectivo ambiente biológico.

A Figura 5 descreve outro sistema de libertação fornecido pela invenção. Na Figura 5 o sistema de libertação compreende pílulas minúsculas 20, compreendendo a parede 22 que envolve o medicamento 21. A parede 22 é feita de um material de controle da velocidade de libertação de medicamento. Isto é, o medicamento 21 dissolve-se na parede 22, e passa através da parede 22, a uma velocidade controlada, com o decorrer do tempo. As pílulas minúsculas 20 são armazenadas no dispositivo líquido 16. 0 dispositivo líquido pode compreender um pH ou meios nos quais o medicamento é salga16 do fora da solução, na parede, na interface da parede líquida para demorar a difusão do medicamento através da parede. Pela administração, o ambiente biológico permite que o medicamento se difunda através da parede, para o seu pretendido efeito terapêutico.

Exemplos de materiais para formar a parede difusível de controle da velocidade de libertação do medicamento compreendem coDOlímero de acetato de vinilo-etileno, polietileno, po1ivini1 pirro1idona reticulada, copolimero de cloreto de v i n i'l i deno-acr i no 1 i tr i 1 o , po 1 i prop i 1 eno , silicone, e semelhantes. A parede pode ser aplicada por técnicas descritas acima, e os materiais adequados para formar a parede 22, estão descritos nas Patentes Americanas N^?s. 3.938.515; 3.948.262 e 4.014.335.

A velocidade de libertação do medicamento 21, através da parede 22, pode ser facilmente determinada por processos padrão. Desta forma, podem ser seleccionados os materiais particularmente utilizados como a parede, como a barreira de controle da velocidade de libertação de medicamento, para libertação do medicamento, a partir das pílulas minúsculas. Podem ser utilizadas várias técnicas, tal como o método de transmissão, o método de sorção/desor ção, e análogos, como medidores da permeabilidade. Uma técnica que se descobriu ser eminentemente bem adaptada é prensar, por fundição ou calor, uma película do material até a uma espessura da ordem dos 2,54cm aos 152,4cm (1 aos 60 mi 1s). A película é utilizada como uma barreira entre uma solução saturada agitada rapidamente, (por exemplo,

150 rpm) do medicamento, e um banho de dissolvente rapidamente agitado, ambos mantidos a temperatura constante (de, tipicamente, 37°C). As amostras são periodicamente retiradas do banho de dissolvente e analizadas para a concentração do medicamento. Discriminando a concentração do agente no banho dissolvente, contra o tempo, a permeabilidade constante, P, do material é determinada pela 1- Lei.

de Fick da Difusão , (Fick's First Law of Diffusion).

Declive da mancha = (Q₂ - Qj)/(t2 - t.,) = P AC/h, em que:

^Q1	= quantidade cumulativa de medicamento no dissol-
vente receptor em t.;
q₂	= quantidade cumulativa de medicamento no dissol-
vente receptor em t?
	= tempo decorrido para a 1³ amostra, isto é, Q₁;
t₂	= tempo decorrido para a 2- amostra, isto é, (L·;
A =	2 área da membrana em cm
C =	concentração inicial do medicamento;

h = espessura da membrana em cm;

Determinando 0 declive da mancha, isto é, (Q₂~ Q₁)/(t2t₁), e solucionando a equação utilizando os valores conhecidos ou medidos de A, C, e h, a constante de permeabilidade, P, em cm /tempo do material, para um determinado medicamento, é rapidamente determinada.

A velocidade de libertação através de diferentes materiais de controle de libertação do medicamento pode ser determinada por técnicas padrão, conhecidas no ramo, como registadas em J. Pharm. Sei., volume 52, Pags 1.145 à 1.149; e ibid., Volume 53, pags.798-802 ( 1954); ibid., volume 54, pags. 1.459 à 1 .464, (1965); ibid., volume 55, pags.840-43 e 1.224 à 1.239, (1966); Encyl.Polymer Sei. Technol., volumes 5 e 9, pags.65-82 e 794-807, (1968); As referências aqui citadas, nas Patentes Americanas N^?s.3.845.480; 3.845.761 e 3.896.819.

A Figura 6 descreve outro sistema de libertação proporcionado pela invenção. Na Figura 6, 0 sistema de libertação compreende pílulas minúsculas 23, compreendendo a parede 24 contendo um agente formador de poros 25, parede essa que envolve um núcleo de medicamento 26. As pílulas minúsculas 23 estão dispersas num dispositivo líquido 16. A parede 24 pode ser de um material formador de pa_ rede escolhido do grupo formado de polímero olefínico mi18 croporoso, polímero vinílico, polímero de estireno, polímero de acrilato, polímero de acrinolitrilo, polímero de vinilideno, polímero de amida, polímero de éster, polímero f enó 1 i co , pol ímero de aldeído , polímero de borracha, poU mero organosí1ico , e análogos. A composição de polímero contém, adiciona1 mente , um formador de poros que é lixiviado a partir da parede 24, quando o sistema de libertação se encontra num ambiente de utilização. Formadores de poros representativos compreendem um elemento escolhido do grupo que consiste em sais de metal alcalino, sais de metal a 1 ca 1 ino-terroso , monossacáridos, dissacáridos, polia'lcoois, e análogos. Numa modalidade presentemente preferida, os formadores de poros compreendem os poliálcoois, tal como o manitol e o sorbitol. Em funcionamento, num tracto gastrointestinal, o formador de poro 25, deixa a parede 24 fornecendo , desse modo, uma porta de saída para que o medicamento 26 seja administrado ao tracto gastrointestinal. A libertação prolongada de medicamento 26 é efec tuada mediante a adição de modificadores da solubilidade ao líquido 16, pelo líquido tampão 16, para atrasar a lixiviação dum formador de poros 25, ou ajustando o pH do líquido a um pH no qual um formador de poros é pouco insolúvel ou práticamente insolúvel.

A Figura 7 ilustra outra modalidade fornecida pela invenção. Nesta modalidade, as pílulas minúsculas compreendem uma parede desgastável 28, que envolve um núcleo 29 de formulação de medicamento. A parede 28 é fe_i_ ta, numa modalidade preferida, duma composição polimérica biodegradável , que se desgasta biologicamente a uma velocidade controlada e contínua, num ambiente de utilização. Os materiais biodegradáveis , úteis para formar a parede incluem ácido polivalente ou po1ie1ectró1ito reticulado alcalino-móvel biodegradável , ácido po1icarboxí1ico biodegradável , poliéster biodegradável , poliamida biodegradável, pol1imida biodegradável , ácido pol iláctico biodegradável , ácido po 1 ig 1 icó 1 ico biodegradável , poliort.o19 .éster biodegradável , e policarbonatos biodegradáveis.

Os polímeros usados para o fabrico da parede são seleccionados numa modalidade baseada na acção do polímero, num elemento líquido, acídico ou básico. Por exemplo, se os iões de hidrogénio ou de hidroxilo iniciam a erosão do polímero desgastável, o líquido forma-se com uma natureza iónica oposta. Pode ser fornecido um elemento líquido que corre_s ponda à composição líquida do tracto gastrointestinal e, por exemplo, se o polímero é ácido - lábil , o elemento líquido compreende um pH neutro ou básico. Assim, a invenção fornece uma modalidade adicionada para retardar a libertação do medicamento, a partir de uma pílula minúscula, controlando o pH do dispositivo 16. Os polímeros e processos para formar a parede 28 são revelados nas Patentes Americanas N^?s. 3.811.444; 3.867.519; 3.888.975; 3.971.376, 3.993.057; e 4.138.344. A erosão cinética dos polímeros desgastáveis é conhecida em ControIIed Release of Bioactive Materials (Libertação Controlada de Materiais Bioactivos), editado por Baker, pags 1-17, publicado em 1980 pela Academic Press; CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems ( Revistas Críticas da CRC sobre os Sistemas de Veícu los de Medicamentos Terapêuticos), editado por Heller, Volume 1, Pags 39-90, (1984); Erodible ControIIed Release Systems , (Sistemas Desgastáveis de Libertação Controlada), editado por Baker e Lonsdale, Pags 235-242, publicado pela A C S, ( 19 76 ); ControIIed Release From Eridible Slabs, CyI i nders and Spheres¹¹ (Libertação Controlada a partir de Placas, Cilindros e Esferas), por Hopfenberg, Pags 229-234, publicado pela ACS, (1976); Blok, J. Int. Biodetn. Buli.,

11, Pags 78-84, (1975); e emRecent Advances in Drug Delivery Systems (Aperfeiçoamentos Recentes nos Sistemas de Libertação de Medicamentos), editado por Heller, Pags 101-21, (1984), publicado pela Plenum Press, Nova Iorque.

Nesta descrição e nas reivindicações anexas, o termo agente benéfico inclui medicamento. 0 termo '.'medicamento inclui substâncias biologicamente activas .

.que produzem um efeito local ou sistémico nos animais, termo esse que inclui mamíferos de sangue quente, como por exemplo, os seres humanos. 0 medicamento activo que pode ser liberto inclui medicamentos que actuam no sistema nervoso central, depressores, hipnóticos, sedativos, estimulantes psíquicos, tranquilizantes, anti-convu 1 sivos , relaxantes musculares, agentes anti-parkinson, analgésicos, anti-imf1amatórios , agentes hormonais, anti-histamínicos, contracept i vos, simpatomiméticos, descongestionai} tes nasais, diuréticos, anti-parasitas, neoplásticos, hiploglicémicos, oftálmicos, electrólitos, .medicamentos car diovascu1 ares , e análogos.

Os medicamentos exemp1ificativos que são solúveis na água e podem ser libertos pelos aparelhos desta iri venção incluem edisilato de proc1oroperazina , sulfato ferroso, ácido aminocaproico , cloreto de potássio, hidrocloreto de mecami1amina, hidrocloreto de procianamida, sulfato de anfetamina, hidrocloreto de benzetamina, sulfato de isoproterno1, hidrocloreto de metanfetamina, hidrocloreto de fenometrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, sulfato de atropina, brometo de metascopo1amina, iodeto de isopropamida, cloreto de tridihexetilo, hidrocloreto de oxoprenolol, hidrocloreto de metoprolol, hidrocloreto de cimetidina, dextro metorfano, e semelhantes.

Os medicamentos exemp1ificativos que possuem solubilidade limitada na água e podem ser libertos por aparelhos desta invenção incluem hidrocloreto de meclizina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindona, titranitrato de eritritilo, dizoxina, reserpina, acetazolamida, metazo 1 am id a , bendrof 1 umet i az i da , c 1 oroproparru da, tolazamida, acetato de c1oromadinona, a 1umino-aspirina, metotraxato, acetil su1fisoxazo1e , eritobromocina, progestinas, estrogina, progestac i on a 1 , corticosteroides , e semelhantes .

Exemplos de outros medicamentos que podem ser libertados pelos aparelhos incluem a aspirina, indometacj_ na, naproxen, fenoprofen, sulidac, diclofenac, indoprofeno, propanolol, metroprolol, oxoprenolol, timolol, clonidina, teofilina, lactato ferroso, fenoxibenzamina , baclofen, furosemida, e semelhantes. Os medicamentos benéficos são conhecidos no ramo por Pharmaceutica 1 Sciences, de Remington, 14^ Edição, 1979, publicado pela Mack Publishing C o. ; The Drug, the Nurse, the Patient, Including Current Drug Handbook, de Falconer e outros, (1974-1976), publicado pela Saunder Company; e Medicinal Chemistry, 3Edição, Volumes 1 e 2, De Burger, publicado pela Wiley- Interscience Co.

medicamento pode estar presente nas pílulas minúsculas, em várias formas, tal como em moléculas não alteradas, complexos moleculares, sais terapeuticamente aceitáveis tais como hidroc1oretos, hidrobrometos, sulfatos, oleatos, e semelhantes. Podem ser utilizados, para os medicamentos ácidos, sais de metais, aminas, ou catiões orgânicos, sais de amónio quaternários. Podem ser usados derivados de medicamentos tais como ésteres, éteres e amidas. Pode ser também utilizado um medicamento insolúvel na água, numa forma que é o respectivo derivado solúvel na água, para servir como um soluto e , pela sua libertação a partir do aparelho, é convertido por enzimas, hidrolizado por pH corporal ou outro processo metabólico, para a forma original biologicamente activa.

A quantidade de medicamento presente numa pílula de libertação retardada é de, geralmente, cerca de 10 ng a 50 mg. 0 número de pílulas minúsculas, numa dada quantidade do dispositivo líquido, é de cerca de 10 a 1000 em, por exemplo, 1 ml de líquido ou mais. As pílulas minúsculas compreendendo uma parede exterior, e um núcleo interno do medicamento têm, geralmente, um diâmetro de cerca de 50 rnicrons a 4000 microns e, numa modalidade presentemente s

preferida de, pelo menos, 200 microns. A espessura da parede pode variar como um auxiliar no controle da libertação do medicamento, com a espessura da parede exemplificada como tendo de 0,01 mm a 3,00 mm, e semelhantes.

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção, e não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção, de qualquer forma, como estes exemplos e equivalentes dos mesmos, e tornar-se-ão evidentes para os versados na técnica de libertação, à luz da presente descrição e das reivindicações anexas.

EXEMPLO 1

Uma forma de dosagem oralmente administráve1, compreendend-o pílulas minúsculas de um supressor da tosse, alojado num elemento líquido, é preparada como se segue: inicialmente, são misturados hidrobrometo de destrometorfano e ácido succínico, numa proporção de 0,5 para 1, misturados com hidroxipropilmeti1ce1u1ose, na forma de gota, e então dividido em 3 fracçoes de raios de três diferentes tamanhos de 0,1, 0,2 e 0,3 mm. As gotas esféricas são revestidas conjuntamente com uma composição formadora de parede. A composição compreende uma mistura de acetato de celulose, tendo um teor de acetilo de 39,8%, e butirato acetato de celulose compreendendo um teor de acetilo de 29%, e um teor de butirilo de 17%. 0'acetato de celulo se e o butirato acetato de celulose estão presentes numa mistura a 50:50, o butirato acetato de celulose tem uma _ 5 permeabilidade K igual a 2x10 cm.mil/hr, e o acetato de celulose tem uma permeabilidade K de 10^-4cm.mi1/hr. A com posição formadora de parede é aplicada a partir duma solução orgânica contendo cloreto de metileno, e aplicada na parede numa porporção de 1 para 1. A seguir o o dissolvente é separado das pílulas, tendo as pílulas minúsculas a possibilidade de secar à temperatura ambiente. Então as pílulas minúsculas são adicionadas a um dispositivo líquido compreendendo 5 ml de extracto de limão,5 ml de extra χ·.

ϊ cto de laranja, 0,5 gm de sacarídeo de sódio, 55 ml de. propileno glicol, 15 ml de uma solução de glicerina e sor bitol, para 100 ml. A forma de dosagem pode ser, facult_a tivamente, armazenada no Recipiente 30, como observado na Figura 8. 0 Recipiente 30 está equipado com um elemento distribuidor 31, para libertar as pílulas minúsculas 13, no dispositivo líquido 16, para uma colher, ou semelhante para administrar a um paciente.

EXEMPLO 2

Outra forma de dosagem é preparada seguindo o processo do Exemplo 1, excepto no facto de, neste Exemplo, se misturarem dextrometorfano e manitol, como partículas secas, numa proporção de 10 para 1. As partículas são rev.estidas numa máquina de suspensão de ar fluido, com uma composição de etil celulose em etanol, para envolver o njj cleo de medicamento com uma parede da celulose para prod_u zir as respectivas pílulas minúsculas. Depois do dissolvente ser separado, por vácuo, das pílulas minúsculas, e_s tas são misturadas com uma solução compreendendo sorbitol, propileno glicol, álcool, água, e óleo de laranja.

EXEMPLO 3

Outra forma de dosagem é fornecida revestindo uma composição do núcleo do medicamento compreendendo hidrocloreto de feni1propano1amina, estearato de lactose e magnésio, numa máquina de suspensão de ar fluido, com uma composição compreendendo etil celulose em etanol, para envolver o núcleo de medicamento com uma parede de etil cel_u lose, para produzir as respectivas pílulas minúsculas. De pois do solvente ser separado das pílulas minúsculas, por vácuo, as pílulas são misturadas com uma solução compreeri dendo sorbitol, propileno glicol, álcool, água e óleo de 1aranja.

EXEMPLO 4 processo de fabrico acima pode ser repetido substituindo a etil celulose e o etanol por acetato de celulose possuindo um teor de acetilo de 39% em cloreto de meti1eno-metano1 dum dissolvente formador de parede; ou aplicando uma parede biodesgastável de poli(2,2-dioxo-Trans- 1,4-cic1ohexano dimetileno tetrahidrofurano), em volta do núcleo do medicamento. 0 último polímero biodesgastável é aplicado aquecendo o polímero a 80-90°C, e revestindo ejn tão os núcleos do medicamento.

As pílulas minúsculas em ambos os processos de fabrico são adicionadas a um dispositivo líquido hipertónico

EXEMPLO 5

E fabricada uma forma de dosagem preparando inic-ialmente pílulas de libertação suspensa misturando 40 gr de polivinil pirrolidona com 375 gr de tiofilina, sendo a mistura mist-urada e passada através de uma máquina de granulação por extrusão, para produzir núcleos de medicamento com um raio médio de 0,1 mm. Após a secagem a 115-120°C, os núcleos do medicamento são revestidos com uma parede de etil celulose, numa máquina de suspensão de ar, para prod_u zir pílulas minúsculas. Estas são adicionadas a um dispositivo líquido compreendendo 0,8 gr de gelatina em pó do tipo A, 50 ml de óleo comestível e água suficiente para z

100 ml. E preparado o dispositivo líquido seguindo o processo de Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14⁵ Edição, ( 1970), Pag. 1492, publicado pela Mack Publishing Co., Ea_s ton, PA. A forma de dosagem pode ser usada para administrar oralmente o broncodi1atador, para o controle do estado asmático, e como um vasodi1atador e relaxante suave dos músculos. Outras formas de utilização da teofilina na fo_r ma de dosagem em causa, tal como acetato de sódio de teofj_ lina, glicinato de sódio de teofilina, D-(2,3-dihidroxipropi1β teofilina, meglumina de teofilina e monoetalonamina de teof i lina.

EXEMPLO 6

Numa outra forma de fabrico a forma de dosagem é feita preparando, em 1^e lugar, pílulas minúsculas de libertação suspensa, misturando 400 ml de etil celulose-água , uma solução de 70:30, 7,5% peso:volume, com 375 g de teofilina, 150 g de manitol, e 475 g de estearato de magnésio, e a mistura amassada e passada através de uma máquina de granulação por extrusão. Após a secagem a 115-120°F (46 - 49°C), o.núcleo é passado através de um crivo de 20 malhas, e revestido com uma parede de etil celulose, numa· máquina de suspensão de ar, para produzir pílulas minúsculas. As pílulas minúsculas são adicionadas a um dispositivo líquido compreendendo 0,8 g de gelatina em pó do tipo A, 0,8 g de ácido tartárico, 0,1 de ácido cítrico, 0,1gde ácido a^córbico, 6 ml de álcool, 50 ml de óleo comestível, e água suficiente para 100ml. 0 dispositivo líquido é preparado seguindo o processo de Pharmaceutica 1 Sciences, por Remington, 14³ Edição, (1970), Pag 1.492, publicado pela Mack Publishing Co., Easton, PA. A forma de dosagem pode ser utilizada para administrar oralmente o broncodi1atador para controle do estado asmático, e como um vasodi1atador pulmonar, e um relaxante muscular suave. . Outras formas de utilização da teofilina na. forma de dosagem em causa, são tal como o acetato de sódio da teofilina, glicinato de sódio da teofilina, [7-(2,3-d i h i drox i prop i 1 jjteof i 1 i na , megl_u mina de teofilina, e monoetano1amina de teofilina.

EXEMPLO 7

Outros sistemas de libertação compreendendo p_í_ lulas minúsculas são feitos aspergindo núcleos sem par, com um adesivo comestível, e empoeirando, então, o núcleo revestido de adesivo com um medicamento. 0 núcleo revestido de medicamento é então envolto de um revestimento apropriado entérico, comestível, para proporcionar pílulas minúsculas entéricas revestidas. Num processo de fabrico preferido é aplicado, pelo menos, um revestimento entérico nesta modalidade da invenção, mas podem ser usados mais de um reves timento, usualmente de 1 a 20 revestimentos separados, para o presente fim. Os processos de fabrico para pílulas minúsculas são descritos na Patente Americana N⁹.3.365.365 .

EXEMPLO 8

Numa outra modalidade, as pílulas minúsculas podem ser feitas de um núcleo de carbohidrato, tal como sacarose, polvilhado com uma mistura de pó de talco, goma e galactose, humidificado com água destilada ou desionizada, e o medicinal desejado, tal como a eritromicina antibiótica. As pílulas são secas e depois revestidas com uma camada externa de im formador de parede entérica, não-tóxica, escolhido do grupo que consiste em queratina, alginato de cálcio, goma-laca, copolimero de ácido ma 1eico-estireno parcialmente hidrolizado, ftalato de· p.o 1 i v i n i 1 acetato , h i drogenof ta 1 ato de polivinilo, e análogos. Finalmente, as pílulas minúsculas são dispersas e/ou suspensas num dispositivo líquido acídico, adaptado para admissão oral no tracto gastrointestinal. Os processos de fabrico de pílulas minúsculas são descritos na Patente Americana N⁹.3.081.233.

EXEMPLO 9

Um medicamento com uma pressão osmótica de 100 atmosferas, atm, como determinado utilizando um osmómetro, é granulado em partículas com várias dimensões de raio, de 0,1 a 0,5 mm. Um polímero formador de parede é revestido numa porporção de 1:1, no medicamento. 0 elongamento definido como a taxa de aumento no raio para o rebentamento, para o raio original da partícula é de 0,5. 0 polímero escolhido para o processo de revestimento pode ter uma variedade de características de sorção da água, resultando num teor de água superior a 30%, ou X=0,3. 0 tempo de rebentamento por osmose, para cada pílula minúscula, é representado na Figura 9 anexa. Na Figura 9 Tb(Hr)é o tempo de rebentamento em horas para uma pílul.a minúscula, R_Q é o raio em mm da partícula não revestida, e X é fracção de água na parede,

A partir da Figura 9 é evidente que uma massa total de formu27 'i lação pode ser preparada com várias fracções de massa, de dimensões de partículas que são revestidas com vários polímeros de elongamento e sorção de água diferentes.

EXEMPLO 10

Um sistema de libertação de medicamento é preparado compreendendo pílulas minúsculas num dispositivo líquido. As pílulas minúsculas libertam o medicamento por rebentamento osmótico da parede, para formar no ambiente gastrointestinal um orifício de libertação de medicamento, na parede da pílula minúscula. As pílulas minúsculas foram preparadas a partir de partículas osmóticas de medicamento, apresentando uma pressão osmótica de 40 atm, e o medicamento foi trans formado em esferas de 0,1, 0,2, e 0,3 mm. 0 dispositivo líquido tem uma pressão osmótica equivalente ou mais elevada. 0 polímero que compreende a parede possui um elongamento de 0,5 mm e uma permeabilidade à água de 25 x 10^- cm²/hr. 0 medicamento tem uma densidade de 1,2 g/ /ml. Um grama de medicamento apresentou um tempo de rebentamento e uma taxa de libertação que dependem do raio da partícula, como representado na Figura 10 anexa. Na Figura 10, R_Q (mm) é o raio das partículas em mm, e Rate (gr/hr) é a velocidade de libertação em gramas por hora. 0 estudo índica, a partir da Figura 10 anexa, que pode ser fornecida uma mistura de partículas para obter uma velocidade de libertação dada pela Equação (a), em que, fp f_2> f₃ são, na Equação (a) a fracção de partículas presentes relativas às velocidades Rp R₂ e Rj, respectivamente.

R = f^ R^ + f₂ R₂ + fg R3 (a) medicamento bromidrato de dextrometorfano exibe uma pressão osmótica de 40 atm. 0 soluto osmótico, sacarose, na solução aquosa, é for mulado para uma pressão osmótica excedendo as 40 atm.

EXEMPLO 11

A libertação do medicamento, a partir de uma pílula minús cuia, que liberta 0 medicamento pelo rebentamento osmótico da parede, para proporcionar 0 orifício libertador de medicamento, é observado a partir da apresentação acima, e das equações anexas. As pílulas minúsculas de rebentamento osmótico, nun meio aquoso que é hipotónico, se comparado com a composição que se encontra dentro das pílulas minúsculas, embebe água para dentro das pílulas minúsculas. Na ausência dum tal orifício pré-formado na parede da pílula minúscula, o fluido aquoso embebido provoca a dilatação da pílula minúscula, e ocorre um aumento de volume, durante cujo período de tempo é reduzido a velocidade de libertação, a partir do sistema. Quando a pressão hidrostática interna excede a pressão necessária para romper a parede, a taxa de libertação aumenta até a um máximo, durante o período ΔΤ₂, após o qual a velocidade decresce de novo, quando é liberto todo o excesso sólido do medicamento a partir do núcleo. Uma curva típica está descrita na Figura 11.

A velocidade de libertação das pílulas minúsculas de rebentamento osmótico é descrita pela Equação (1) com (dV/dt)_t dado pela Equação (2).

dm dt + (diU) 'dt (D /dV, _ A . ( σΔπ -Δρ) <iv /₂) h ^Lp Em que, na Equação (1) e na Equação (2), C é a concentração da solução de medicamento comprimida hidrodinamicamente, (dm/dt)_D é a quantidade de medicamento liberta por difusão através da parede, (dV/dt)y é o volume total da solução comprimida hidrodinamicamente, a partir da pílula minúscula, que é igual ao volume de água embebido pela pílula minúscula, como representado na Equação (3), menos o aumento de volume da pílula minúscula, por unidade de tempo (dV/dt) y.

fdV' A , (σΔττ -Δ P) (3) 'dt' . K ^LP'

Além disso, sendo A a área da parede, h é a espessura da parede, a o coeficiente de reflexão da parede, Δ Tf e Δ.Ρ são a diferença de pressão osmótica e hidrostática entre o interior e exterior da parede. A partir do tempo, T=0, é geralmente liberta uma pequena quantidade de medicamento, na ausência de um orifício, por difusão através da parede como descrito por (dm/dt)_D· Durante este período de tempo,ΔΤ^ o aumento de volume é igual ao volume embebido, como representado na Equação (3a).

,dV, - zdVx θ. Por isso = ₀ (3a) ^ldt\. ' W_v ^dt t ‘0 efeito da dilatação de volume, durante o período Δ t₁ é duplo: 1. atrasa a libertação e 2. o perfil de libertação da ordem zero potencial do sistema é substancialmente reduzido visto que a quantidade de medicamento que é liberto a uma velocidade de ordem não-zero é observado na Equação (4):

em que V é o volume no momento do rebentamento, que é maior que o volume não-deformado. S é a solubilidade do medicamento. De acordo com a Equação (5), a massa não libertada, da ordem zero é:

NZ ^V0 ⁺ ’ ^Δί1 (5) visto que a deformação do volume associada com a Figura 11 é em grande parte plástica ou deformação permanente. Assim, seleccionando as propriedades mecânicas da parede e controlando, por meio do mesmo, a função (dV/dt)_v, como uma função da pressão ou elongamento, podem ser programados vários perfis de velocidade de libertação para as pílulas minúsculas, como descrito pela curva tipo de pico básica, obtida da deformação plástica da parede, como observado na Figura 11, e selecionando uma parede elástica pode obterse uma curva, como observado na Figura 12. Na Figura 12

V»

ΔΤ é a deformação elástica,ΆΤ₂ é a recuperação elástica, e ΔΤ^ é a cinética osmótica da compressão. Assim, selecionando uma parede quebradiça em que ocorre mais cedo a formação da abertura., sem deformação, pode ser obtido, para as pílulas minúsculas, um perfil de velocidade da ordem zero, como observado na Figura 13, em que a é a factura quebradiça, e b é a velocidade de libertação para uma curva convencional de ordem zero.

A Figura 14, anexa, ilustra, em secção aberta, uma pílula minúscula concebida para libertar um medicamento, por um mecanismo de rebentamento osmótico. Na Figura 14, é observada uma· pílula 10 compreendendo um núcleo de medicamento osmoticamente activo 32, rodeado por uma parede semi-permeáve1 33. Em funcionamento, quando a pílula 10 se encontra num ambiente de água, embebe água por osmose, e o aumento do volume interno, por unidade de tempo, é descrito pela Equação (6 ) :

dV . . A (Δττ - Δ Ρ) (θ)

Ut ’ ^k fiem que A é a área da .parede semi-permeável , h é a espessura da parede, K é a constante de permeabi1idade , Δκ é a diferença de pressão osmótica entre a solução no interior e no exterior da pílula minúscula, eóP é a diferença de pres são hidrostática entre o interior e o exterior da pílula.

volume interno expande-se desde V , o volume no tempo zero, até V&, o volume no tempo de rebentamento, t^. 0 tempo de rebentamento é obtido a partir da Equação (6) e fornecido pela Equação (7):

r ^vh t_b ’ h.dV

JV_Q k.A (Δπ - ΔΡ) (7)

As quantidade h, k, Α,τί, e P são funções do volume; e durante as fases iniciais da dilatação, quando a solução, no interior do sistema, está saturada, a Equação (8) mantém-se :

E quando a pressão osmótica da solução externa é desprezível, T° é a pressão osmótica no interior do sistema, superior a um volume V, como expresso pela Equação (9) (9) em que M_p é a massa da partícula do medicamento, e S é a solubilidade do medicamento. Assim, na maioria dos Pedidos, o volume no rebentamento V&, é inferior a V, como observado na Equação (8) e Equação (9). As quantidades A, h, e V podem ser convenientemente expressas como uma função do raio do sistema r como o.bservado na Equação (10) e na Equação (11):

Δ = d π r⁴* (10)

(11)

Considerando que a parede do medicamento se deforma num volume constante, resulta a Equação (12):

„ (12)

Para um sistema de parede estreita, a massa da parede é dada pela Equação (13):

M = 4 tt r c o em que P h «P^ o c é a densidade da parede (13)

A massa do medicamento é dada pela Equação (14):

		v4	π Γ c	3 ! · P_P		(14)
em que p é	a	densidade	do	medicamento. A proporção	do
medicamento	para o peso	da	parede,	da Equação (13) e	Equa-
ção (14) está	combinada	na	Equação	(15):
		=	^ro			(15)
		^Mc	3.	^ho-^pc

juntamente com a suposição de p = p , então segue-se a P

Equação (16):

(16) ϋβ = ^Mc

h.

Assim, para um sistema de parede macia em que a pressão hidrostática P pode ser omitida se comparada com a pressão osmótica, a Equação (7) pode ser simplificada para a Equação (17), substituindo a Equação (12), como se segue:

(17)

t. = r * b o dr • π,

A Equação (17) resu.lta na Equação (18), e Equação (20) pela substituição da Equação (19) e Equação (16) como se segue:

(18)

r. n b - o

Ei (19)

Et (20)

3.π_οΛ

M.

A velocidade de libertação da ordem zero, a partir do sistema da cápsula da pílula, segue-se ao rebentamento osmótico de cada parede do sistema de pílula em que a libertação do medicamento por osmose é dada pela Equação (21):

dm ~Jt“

A

ΤΓ (21)

Para uma massa total de medicamento contendo partículas N da massa M , a área superficial total Α^θ, é tal que a Equação (22) e a Equação (23) resultam na Equação (24) apresentada como se segue:

S to (22) (23) to to . ^Mto ^ro «^pp (24)

A taxa de libertação dada pela Equação (21) contém a proporção A/h da área, e uma espessura de parede, no momento de rebentamento.· Esta proporção pode ser calculada como uma função do valor original A /h , e do alongamento ξ X'. De acordo com a Equação (12), segue-se que resulta a Equação (25).

(25)

Substituindo a Equação (12) na Equação (25), obtém-se a Equação (26).

A ^hn O . Ο Γ „ 4 _h2 r · o o (26) (27) r = (EX + 1) Γ_θ

A Equação (27) existe de acordo com a Equação (19), de tal forma que a Equação (26) e a Equação (27) resultam na Equação (28):

-i- = __2_ (E2 + I)⁴ (28) ^{h h}o

A velocidade total de libertação de partículas N do medica-

mento provém da	Equação	(21 ) e da Equação (28) ,	para obter
a Equação (29),	como se	segue:	(29)
dm_t	k .tt	. S . N . ^Ao (EX + l)⁴
dt	0	^ho

Visto que Ν . Αθ é fornecido pela Equação (24), a Equação (30) resulta como se segue:

dm.

dt ^Mto (Et + l)⁴ (30)

A carga de medicamento é definida pela Equação (31):

(31 ) seguido pela substituição da Equação (16) na Equação (30), resultando na Equação (32), como segue:

dt ₌ k . 7t_q . S . M_to . (Et + l)⁴ (32) e para um sistema de partícula único, as Equações (33) e (34) são apresentadas como se segue:

dm dt k .tt . S . M o P (Et + 1)' (33) dm _ 37.7 x k π . S

Hf - ⁰

L (1 + EI y (34) controle do tempo de rebentamento e da velocidade de libertação pode ser, então, programado para selecionar as propriedades osmótica e do medicamento, especialmente tí e S, a carga, L, dimensão da partícula do medicamento, r , e a composição da parede que define K, e Eí/para o sistema acima descrito, com uma parede a partir da qual ocorre a libertação do estado de aumento em r = r^, a velocidade de libertação e o tempo de rebentamento são inversamente proporcionais, como se pode verificar eliminando r* entre a Equação (33) e a Equação (20), como observado na Equação (35) :

dm . 3 . S . i . Ei (1 t E l )³ (35) ^dt ' ^pp ^£b

A duração da velocidade da ordem zero, durante t , de uma tal partícula é dada pela Equação (36), em que Z é a velo35 cidade de ordem zero:

(36) em que M_pz é a massa liberta na libertação da ordem zero, dada pela Equação (37).

(37) que apresenta a mesma relação para uma bomba osmótica elementar, para a qual r = r_Q. A proporção de r/r₀ da Equação (19) origina a Equação (38):

(38)

- S ( HEI P P

Da Equação (38) e Equação (33) segue-se que:

r ² Γο ’Ί (³⁹) ^Cz = - ⁰ L P - S (1 + EE )J ⁹ · L · k ^π0 . S (1 + EZ )⁴

Assim, por averiguação matemática, o curso do tempo desde o rebentamento.inicia 1 até ao fim do período de libertação da ordem zero, é agora possível calcular a proporção do t_z ao t& a partir da Equação (39), e da Equação (20) da Equação (40) resultante:

1_

- (1 + E £ s em que a Equação (40) ção excepto nos casos (1 + Et )³ (40) se mantém para o sistema de libertade Et= 0 quando t& = 0.

A velocidade de libertação da ordem não-zero, a par tir dos sistemas da pílula minúscula pode ser expressa pelas Equações representadas abaixo. Assim, de acordo com este estudo para além do tempo da ordem zero t , as pílulas minúsculas rebentadas libertam de uma forma análoga a uma bomba osmótica elementar, contudo, num volume aumentado, compatível com o raio de rebentamento. Esta velocidade da de pouca zero, (41) ordem não-zero pode ser probabilidade, em que Z de acordo com a Equação dm descrita da forma usual é a velocidade da ordem (41), como se segue:

(t-t_z)

Combinando a Equação (11) e a Equação (19) chega-se à Equação (42):

dm

Γ1 + z .	0.24(t-t_z)
	^ro³ (l + EJ^

(42)

E evidente, a partir das Equações (20), (39), (34) e (40) que o perfil de libertação de tais partículas depende grandemente do elongamento Ε X/. Para pequenos valores de E«<= 0,5, o tempo da ordem zero é uma pequena fracção do tempo de rebentamento t_z/t^= 0,3 para um medicamento médio com uma densidade de partícula de 1g/ml e uma solubilidade de medicamento de 0,3 g/ml.

Assim, cada pílula individual terá, na maior parte, uma pequena quantidade do seu medicamento liberto na ordem zero. 0 formato de uma formulação de pílula será composto, de preferência, por uma mistura de um medicamento com diferentes composições de membrana, para ajustar o k e o tempo de rebentamento. Além do revestimento, a carga L e a pressão osmótica da formulação do medicamento, bem assim como a dimensão da pílula são variáveis bastante úteis para o controle de várias fracções do peso da formulação.

A permeabilidade da parede k, é uma função da sorção da água X, definida pela fracção de água na parede insaturada. Esta função é descrita pela Equação (43), para descrever os dados X = 0,02 a X = 0,5, como se segue:

(43) k = 3,5 x 10^-8 exp(19,7 X) k está em unidades [cm²/hr.atr^

A partir da Equação (20) e da Equação (43) o tempo de rebentamento de abertura, num sistema de pílula minúscula, superior a 24 horas encontra-se na gama aproximada de alongamentos da ordem dos 0,1 aos 0,5, uma carga de medicamento L = de 0,1 a 3, as pressões osmóticas superiores a 300 atm, sendo o tamanho da partícula do medicamento preferido r_Q= de 0,001 a 0,1 cm, e sendo as permeabilidades da parede superiores a 9 x 10”^ cm²/hr.atm.

As expressões indicam também que não se podem atingir tempos de rebentamento'mais longos para os polímeros com elongamentos maiores.

EXEMPLO 12

E administrado um medicamento benéfico a um hospedeiro animal, tal como um ser humano, a uma velocidade controlada, de acordo com o método de administração pro porcionado pela invenção. 0 método compreende as fases de: (A) administração oral, no tracto gastrointestinal de um ser humano, de um sistema de libertação que compreende: (1) meios de distribuição do medicamento compreenden do: (a) um núcleo de um medicamento benéfico; e (2) um dis positivo de parede para controlar a libertação do medicamento benéfico a partir do dispositivo distribuidor , dispositivo de parede esse que circunda o núcleo do medicamento benéfico; e (2) meios para atrasar a libertação do medicamento benéfico a partir do dispositivo de distribuição de medicamento, sendo o dito dispositivo uma composição líquida compreendendo uma pluralidade de meios de distribuição de medicamento; e (B) libertação do medicamento benéfico permitindo que o ambiente do tracto gastrointestinal contacte e dilua a composição líquida, através do que os meios de distribuição do medicamento libertam o medicamento benéfico, a uma velocidade controlada, para o tracto gastrointestinal, durante um período de tempo prolongado.

EXEMPLO 13 z

E.fornecida outra forma de dosagem revestindo uma composição de núcleo de medicamento compreendendo hidrocloreto de procainamida, lactose e estearato de magnésio, numa máquina de suspensão de ar fluído, com uma composição de eti 1 celulose em etanol, para envolver o núcleo do medicamento com uma parede de etil celulose, para produzir pílulas minúsculas dos mesmos. Após o solvente ser separado, por vácuo, das pílulas minúsculas, as mesmas são misturadas com uma solução compreendendo sorbitol, pro pileno glicol, álcool, água e organeoil.

Será apreciado pelos versados na técnica, que a presente invenção torna disponível um novo e útil sistema de libertação para distribuir um medicamento benéfico, durante um período de tempo prolongado. Será também evidente para os entendidos na técnica de distribuição que podem ser obtidas muitas formas de realização desta invenção, sem que nos afastemos do espírito e âmbito da invenção, e a mesma não deve ser considerada como limitada, visto que engloba todos os seus equivalentes.

PATENTE N2. 88.854

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Um sistema de libertação alojado num lúmen de um recipiente, caracterizado pelo facto de compreender uma pluralidade de pílulas minúsculas para a libertação controlada de um agente benéfico, tal como um fármaco.
2- Um sistema de libertação, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender uma pluralidade de pílulas minúsculas, as quais compreendem um núcleo de um agente benéfico, tal como um fármaco, rodeado por uma parede formada por um material de controle da taxa de libertação.
3- Um sistema de libertação, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compreender uma pluralidade de pílulas minúsculas contendo um fármaco, no qual as pílulas minúsculas estão dispersas num veículo líquido farmaceuticamente aceitável que apresenta meios para evitar substancialmente uma libertação prematura do fármaco a partir das pílulas minúsculas, enquanto as pílulas minúsculas se encontram no veículo líquido.
4- Um sistema de libertação, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de compreender um veiculo líquido farmaceuticamente aceitável alojando uma multiplicidade de pílulas minúsculas, o veiculo líquido suspendendo as pílulas minúsculas com o decorrer do tempo.
5- Um sistema de libertação, caracterizado pelo facto de compreender pílulas minúsculas num veiculo fluido, e apresentando as pílulas minúsculas armazenamento e tempo de vida prolongados.

Lisboa, 25 de Outubro de 1988