MXPA03011565A - Profarmacos de analogos de gaba, composiciones y usos de las mismas. - Google Patents

Profarmacos de analogos de gaba, composiciones y usos de las mismas.

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    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

La presente invencion proporciona profarmacos de analogos de GABA, composiciones farmaceuticas de profarmacos de analogos de GABA y metodos para elaborar profarmacos de analogos de GABA. La presente invencion proporciona tambien metodos para usar los profarmacos de analogos de GABA y metodos para usar las composiciones farmaceuticas de los profarmacos de analogos de GABA para el tratamiento o prevencion de enfermedades y/o padecimientos comunes.

Description

PROFÁRMACOS DE ANÁLOGOS DE GABA, COMPOSICIONES Y USOS DE LAS MISMAS Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo al Título 35 § 119(e) del C.E.U.A. de la Solicitud Provisional Nortamericana Serie No. 60/297,521 presentada el 11 de Junio, 2001; la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 60/298,514 presentada el 14 de Junio, 2001; y la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 60/366,090 presentada el 19 de Marzo, 2002, las cuales están incorporadas como referencia. Campo de la Invención La presente invención se relaciona generalmente con profármacos de análogos de GABA, composiciones farmacéuticas de profármacos de análogos de GABA, métodos para elaborar profármacos de análogos de GABA, métodos para utilizar profármacos de análogos de GABA y composiciones farmacéuticas de profármacos de análogos de GABA. Más particularmente, la presente invención se relaciona con profármacos de gabapentina y pregabalina, composiciones farmacéuticas de profármacos de gabapentina y pregabalina, métodos para elaborar profármacos de gabapentina y pregabalina, métodos para utilizar profármacos de gabapentina y pregabalina y composiciones farmacéuticas de profármacos de gabapentina y pregabalina. Antecedentes de la Invención El ácido gamma(Y)-aminobutírico ("GABA") es uno de los transmisores inhibitorios principales en el sistema nervioso central de mamíferos. El GABA no es transportado eficientemente en el cerebro de la corriente sanguínea (es decir, GABA no cruza efectivamente la barrera hemoencefálica). Por consiguiente, las células del cerebro proporcionan virtualmente todo del GABA encontrado en el cerebro (el GABA es biosintetizado por descarboxilación de ácido glutámico con fosfato piridoxal).
El GABA regula la excitabilidad neuronal mediante enlazamiento con proteínas de membrana específicas (es decir, recetores de GABA) , que resulta en la abertura de un canal de Iones. La entrada del ión cloruro a través del canal de iones conduce a hiperpolarización de la célula receptora, que por consiguiente previene la transmisión de impulsos nerviosos a otras células. Se han observado bajos niveles de GABA en individuos que sufren de ataques epilépticos, trastornos del movimiento (por ejemplo, esclerosis múltiple, temblores de acción , discinesia tardía), pánico, ansiedad, depresión , alcoholismo y conducta maníaca. La i m plicación de niveles bajos de GABA en varios estados de enfermedad y/o trastornos médicos comunes han estimulado interés intensivo para preparar análogos de GABA, que tienen propiedades farmacéuticas superiores en comparación con GABA (por ejemplo, la capacidad para cruzar la barrera hemoencefálica). Por consiguiente, se han sintetizado en la técnica varios análogos de GABA, con actividad farmacéutica considerable (Ver, por ejemplo, Satzinger et al. , Patente de los Estados U nidos No. 4,024, 175; Silverman et al. , Patente de los Estados Unidos No. 5,563, 175; HorweII et al. , Patente de los Estados Unidos No. 6,020,370; Silverman et al. , Patente de los Estados Unidos No. 6,028,214; HorweII et al ., Patente de los Estados Unidos No. 6, 1 03,932; Silverman et al. , Patente de los Estados Unidos No. 6, 1 1 7,906; Silverman , Publicación Internacional No. WO 92/09560; Silverman et al. , Publicación I nternacional No. WO 93/23383; HorweII et al. , Publicación Internacional No. WO 97/29101 , HorweII et al., Publicación Internacional No. WO 97/33858; HorweII et al., Publicación Internacional No. WO 97/33859; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 98/17627; Guglietta et al Publicación Internacional No. WO 99/08671; Bryans et al Publicación Internacional No. WO 99/21824; Bryans et al Publicación Internacional No. WO 99/31057; Belliotti et al Publicación Internacional No. WO 99/31074; Bryans et al Publicación Internacional No. WO 99/31075; Bryans et al Publicación Internacional No. WO 99/61424; Bryans et al Publicación Internacional No. WO 00/15611; Bryans, Publicación Internacional No. WO 00/31020; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 00/50027; y Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 02/00209).
Análogos de GABA farmacéuticamente importantes incluyen, por ejemplo, gabapentina (1), pregabalina (2), vlgabatrin (3) y baclofen (4) mostrados anteriormente. La gabapentina es un análogo de GABA lipofílico que puede pasar a través de la barrera hemoencefálica, que se ha utilizado para tratar clínicamente la epilepsia desde 1994. La gabapentina también tiene efectos terapéuticos potenclalmente útiles en estados crónicos del dolor (por ejemplo, dolor neuropático, dolor muscular y esquelético), trastornos psiquiátricos (por ejemplo, pánico, ansiedad, depresión, alcoholismo y conducta maníaca), trastornos del movimiento (por ejemplo, esclerosis múltiple, temblores de acción, discinesia tardía), etc. (Magnus, Epilepsia, 1999, 40:S66-S72). Actualmente, también se utiliza gabapentina en la administración clínica para el dolor neuropático. La pregabalina, que procesa mayor potencia en modelos pre-clínicos para el dolor y la epilepsia que la gabapentina está actualmente en pruebas clínicas en Fase III. Un problema significativo con, muchos análogos de GABA es la reacción intramolecular del grupo ? amino con la funcionalidad carboxilo para formar la ?-lactama, como se ejemplifica para la gabapentina más adelante. La formación de ?-lactama (5) presenta serias dificultades para formular la gabapentina debido a su toxicidad. Por ejemplo, la gabapentina tiene una toxicidad (LD50, ratón) de más de 8000 mg/kg, mientras que la lactama (5) correspondiente tiene una toxicidad (LD50, ratón) de 300 mg/kg. Por consiguiente, la formación de productos secundarios tales como Iactamas durante la síntesis de análogos de GABA y/o formulación y/o almacenamiento de análogos de GABA o composiciones de análogos de GABA deben minimizarse por razones de seguridad (particularmente, en el caso de gabapentina). (1) (5) El problema de la contaminación de lactama de análogos de GABA, particularmente en el caso de gabapentina, se ha superado parcialmente a través del uso de etapas de purificación adicionales, especiales, elección exacta de materiales adyuvantes en composiciones farmacéuticas y procedimientos de control cuidadoso (Augurt et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,054,482). Sin embargo, no han sido completamente exitosos los intentos para prevenir la contaminación de lactama, en cualquier síntesis o almacenamiento de análogos de GABA tal como gabapentina o composiciones de la misma. El aclaramlento sistémico rápido es otro problema significativo con muchos análogos de GABA incluyendo gabapentina, que por consiguiente requieren dosificación frecuente para mantener una concentración terapéutica o profiláctica en la circulación sistémica (Bryans et al., Med. Res. Rev., 1999, 19, 149-177). Por ejemplo, se utilizan típicamente regímenes de dosificación de 300-600 mg de dosis de gabapentina administradas tres veces por día para terapia anticonvulsiva. Se utilizan dosis superiores (1800-3600 mg/d en dosis divididas) para el tratamiento de estados del dolor neuropáticos. Formulaciones de liberación prolongada son una solución convencional para el problema de aclaramiento sistémico rápido, como es bien conocido para aquellos de experiencia en la técnica (Ver, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Philadelphia Collage of Pharmacy and Science, 17th Edition, 1985). También son reconocidos métodos de sistemas de suministro osmótico para suministrar drogas prolongadas (Ver, por ejemplo, Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). Muchos análogos de GABA, incluyendo gabapentina y pregabalina, no se absorben por medio del intestino grueso. De preferencia, estos compuestos son absorbidos típicamente en el intestino delgado por el transportador de aminoácidos neutro, grueso ("LNAA") (Jezyk et al., Pharm. Res., 1999, 16, 519-526). El paso rápido de formas de dosificación convencionales a través de la región absorbente proximal del tracto gastrointestinal ha impedido la aplicación exitosa de tecnologías de liberación prolongada a muchos análogos de GABA. De esta forma, existe una necesidad significativa para versiones efectivas de liberación prolongada de análogos de GABA para minimizar la frecuencia de dosificación aumentada debido al aclaramiento sistémico rápido de esos compuestos. También existe una necesidad para análogos de GABA puros, (particularmente análogos de gabapentina y pregabal i na) los cuales son sustancial mente puros y no se lactamizan espontáneamente durante cualquier formu lación o almacenamiento . Sumario de la Invención La presente invención d i rige estas y otras necesidades al proporcionar profármacos de análogos de GABA, composiciones farmacéuticas de profármacos de análogos de GABA y métodos para elaborar profármacos de análogos de GABA. La presente invención también proporciona métodos para utilizar profármacos de análogos de GABA, y métodos para uti lizar composiciones farmacéuticas de profármacos de análogos de GABA para el tratam iento o prevención de enfermedades y/o trastornos com u nes. De manera importante, los profármacos proporcionados por la presente invención pueden poseer ventajas farmacéuticas significativas de particu lar uso en medicina . Primero, la proparte de los profármacos de análogos de GABA proporcionados por la presente i nvención son típicamente lábiles in vivo (es decir, d isociados por cualqu ier medio enzimático o químico para generar cantidades sustanciales de un análogo de GABA antes de que se aclare el profármaco de u n paciente. Seg u ndo , el derivado de proparte proporcionado por la disociación de la proparte del profármaco, y cualquier metabolito del mismo, es típicamente no tóxico cuando se administra a un mam ífero de acuerdo con los * regímenes de dosificación típicamente seguidos con el análogo de GABA. Los compuestos de la presente invención tienen una proparte unida al grupo ?-amino de análogos de GABA. Esta proparte puede estar directamente unida al grupo ?-amino de un análogo de GABA, u opcionalmente puede estar unida al grupo amino de una proparte de a-aminoácido, o al grupo hidroxi de una proparte de ácido a- hidroxílico, que por sí mismo está unido al grupo ?-amino del análogo de GABA. Los compuestos de la invención pueden también tener una proparte unida al grupo carboxilo de análogos de GABA. La proparte de carboxilo típicamente será un grupo éster o tioéster. Puede utilizarse una amplia variedad de grupos éster o tioéster para formar propartes de carboxilo. 5 Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden incluir tantos como cuatro propartes, incluyendo una proparte de carboxilo y hasta tres propartes de amino unidas en secuencia al grupo ?-amino (es decir, de tal manera que cada proparte es secuencialmente disociada del extremo N-terminal del análogo de 0 GABA). Los compuestos de la invención pueden contener dos propartes de amino y una proparte de carboxilo, dos propartes de amino, una .proparte de amino y una proparte de carboxilo o una proparte de amino. De preferencia, en esos compuestos de la invención que contienen tanto una proparte de amino como una 5 proparte de carboxilo, se hidroliza la proparte de carboxilo antes de completar la disociación de la proparte(s) unidas al grupo amina. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), Fórmula (I I) o Fórmula (I I I ): (") (III) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: m , n , t y u son independientemente 0 ó 1 ; X es O o NR16; W es O o NR17; Y es O o S; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, R2 C(0)- R25OC(0)-, R24C(S)-, R25OC(S)-, R25SC(0)-, R25SC(S)-, (R9O)(R10O)P(O)-, R25S-, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino, acilamino sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfinilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, dialquilamino, dialquilamino sustituido, halo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquiloxi , heteroalquiloxi sustituido, heteroariloxi y heteroariloxi sustituido, u opcionalmente, R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, ci ci oheteroalqu ilo , cicioheteroalquilo sustituido o un anillo cicloalquilo ponteado; R8 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; R1 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloheteroalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo sustituido y nitro; R7, R9, R 0, R 5, R 6 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R13 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroaiquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo,' heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente R20 y R21 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; R22 y R23 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido u opcionalmente, R22 y R23 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R24 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y R25 se selecciona del grupo que consiste de acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de la invención. Las composiciones farmacéuticas en general comprenden uno o más compuestos de la invención , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir la epilepsia, depresión , ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular o esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o síndrome de abstinencia etanólica. Los métodos en general implican administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención . En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir la epilepsia, depresión, ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular o esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o síndrome de abstinencia etanólica en un paciente que necesita de tal tratamiento o prevención . Los métodos generalmente implican administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención. En un quinto aspecto, la invención comprende un compuesto derivado de análogo de GABA, M-G, para la administración a un paciente que necesita de la terapia, en donde M es una proparte y G es derivado de un análogo de GABA, H-G (en donde H es hidrógeno). La proparte M, una vez disociada de G, y cualquier metabolito del mismo, presenta una dosis carcinogénicamente tóxica (TD50) en ratas de más de 0.2 mmol/kg/día. Además, la proparte M disocia de G a una velocidad suficiente ¡n vivo, bajo administración colónica a ratas, para producir: (i) una concentración máxima de H-G en plasma (Cmáx) de al menos 120% de la Cmáx de H-G en plasma se logró al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G; y (ii) uña AUC que es al menos 120% de la AUC se logró al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. De preferencia, M-G es un derivado de Fórmula (XIV): o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: R es hidrógeno o R y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo acetidina, acetidina sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida; y Y, 3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron previamente. De mayor preferencia, M es un derivado de Fórmula (XV): en donde: n, X, R y R2 son como se definieron previamente. Descripción Detallada de la Invención DEFINICIONES "Transporte activo o proceso de transporte activo" se refiere al movimiento de moléculas a través de membranas celulares que: a) es dependiente de manera directa o indirecta en un proceso mediado por energía (es decir, impulsado por hidrólisis de ATP, gradiente iónico, etc.); o b) ocurre por difusión facilitada mediada por interacción con proteínas transportadoras específicas. "Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monovalente cíclico o de cadena lineal, ramificada, saturada o insaturada, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alcano, alqueno o alquino principal. Los grupos alquilo típicos incluyen , pero no están limitados a, metilo; etilos como etanilo, etenilo, etinilo; propilos como propan-1 -ilo, propan-2-ilo, cic!opropan-1 -ilo, prop-1 -en-1 -ilo, prop-1 -en-2-ilo, prop-2-en-1 -ilo (alilo), cicloprop-1 -en-1 -ilo; cicloprop-2-en-1 -ilo, prop-1 -in-1 -¡lo, prop-2-¡n-1 -ilo, etc. ; butilos como butan-1 -ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1 -ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1 -ilo, but-1 -en-1 -ilo, but- -en-2-ilo, 2-metil-prop-1 -en-1 -ilo, but — 2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1 -ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1 -en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1 -ilo, but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, etc. ; y similares. El término "alquilo" específicamente está destinado para incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces simples carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces tripes carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces simples, dobles y tripes carbono-carbono. Cuando un nivel específico de saturación está destinado, se utilizan las expresiones "alcanilo", "alquenilo", y "alquinilo". De preferencia, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, de más preferencia, de 1 a 10 átomos de carbono. "Alcanilo" se refiere a un radical alquilo cíclico o de cadena lineal, ramificada saturada, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alcano principal. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no están limitados a, metanilo; etanilo; propanilos como propan-1 -ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1 -ilo, etc.; butanilo como butan-1 -ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1 -ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares. "Alquenilo" se refiere a un radical alquilo cíclico o de cadena lineal, ramificada, insaturada, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alqueno principal. El grupo puede estar en ya sea la conformación de c/s o trans alrededor de los enlaces dobles. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no están limitados a, etenilo; propenilos como prop-1-en-1-ilo, prop- -en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-¡lo; cicloprop-2-en-1 -ilo; butenilos como but-1-en-1-ilo, but-1 -en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1 -ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1 -ilo, etc., y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical alquilo cíclico o de cadena lineal, ramificada insaturada que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un alquino principal. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no están limitados a, etinilo; propinilos como prop-1 -in-1-ilo, prop-2-in-1-iIo, etc.; butinilos como but-1-in-1-¡lo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. "Acilo" se refiere a un radical -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares. "Acilamino" (o alternativamente "acilamido") se refiere a un radical -NR'C(0)R, en donde R' y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalqúilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, formilamino, acetilamino (es decir, acetamido), ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino (es decir, benzamido), bencilcarbonilamino y similares. "Aciloxi" se refiere a un radical -OC(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalqúilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi (o acetoxi), butiloxi (o butoxi), benzoiloxi y similares. "Alquilamino" significa un radical -N H R en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen , pero no están limitados a, metilamino, etilamino, 1 -metiletiIamino, ciclohexilamino y similares. "Alcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi , propoxi , butoxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcox¡ en donde alcoxi es como se define en la presente. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares. "Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen , pero no están limitados a, metilsulfinilo, etilsulf iniío , propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que puede ser opcionalmente sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple de un sistema de anillo aromático principal. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. De preferencia, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, de más preferencia entre 6 a 12 átomos de carbono. "Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente una terminal o átomo de carbono sp3, se reemplaza con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen , pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletan-1 -ilo, 2-fenileten-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, 2-naftileten-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1 -ilo y similares. Cuando las porciones alquilo específicas están destinadas, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. De preferencia, un grupo arilalquilo es arilalquilo de (C6-C3o), por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (Ci-C-|0) y la porción arilo es (C6-C2o), de más preferencia, un grupo arilalquilo es arilalquilo de (C6-C2o). por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C-i-C8) y la porción arilo es (C6-Ci2). "Arilalquiloxi" se refiere a un grupo -O-arilalquilo en donde arilalquilo es como se define en la presente. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-arilo en donde arilo es como se define en la presente. "AUC" es el área bajo la concentración de droga en plasma-versus-curva de tiempo extrapolada de tiempo cero a infinito. "Cicloalquilo ponteado" se refiere a un radical seleccionado del grupo que consiste de R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; b es un número entero de 1 a 4; y c es un número entero de 0 a 2. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R)2 en donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo como se define en la presente, que puede ser opcionalmente sustituido, como se define en la presente. "Carboxi" significa el radical -C(0)OH . "Potencia carcinogénica (??,-,??' (ver Peto et al . , Environmental health Perspectives 1 984, 58, 1 -8) se define para un compuesto particular en especies animales dados como aquel régimen de dosis crónico en mg/kg de peso corporal/día que podría inducir tumores en la mitad de los animales de prueba al final de una duración de vida estándar para las especies. Ya q ue los tu mores de interés con frecuencia ocurren en animales control , TD5o se define más precisamente como: aquel régimen de dosis en mg/kg de peso corporal/d ía q ue, si se ad min istra de manera crónica para la d uración de vida estándar de las especies, dividirá la probabil idad de que permanezcan menos tumores por todo ese período. Un TD50 puede ser computado para cualq uier tipo particular de neoplasma , para cualquier tejido particular, o para cualqu ier com bi nación de estos. "Cm áx" es la concentración de d roga más alta observada en plasma después de una dosis extravascular de droga . "Compuestos de la invención" se refiere a compuestos abarcados por fórm u las genéricas descritas en la presente e i ncluyen cualesquiera compuestos específicos dentro de esa fórmula cuya estructura se describe en la presente. Los compuestos de la invención pueden identificarse ya sea por su estructura q uímica y/o nombre q u ímico. Cuando hay conflicto de la estructura qu ímica y el nombre químico , la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto. Los com puestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o en laces dobles y por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de en lace doble (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras q u ímicas representadas en la presente abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los com puestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden ser resueltas en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quirales bien conocidas para el experto artesano. Los compuestos de la invención pueden también existir en diversas formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invención también incluyen compuestos marcados isotópicamente en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, 2H , 3H , 13C, C, 15N , 180, 17°, 31 P, 32P, 35S, 8F y 36CI. Además, debe entenderse, cuando las estructuras parciales de los compuestos de la invención son ilustradas, los corchetes indican el punto de unión de la estructura parcial con el resto de la molécula. "Composición de la invención" se refiere a al menos un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el cual el compuesto se administra a un paciente. Cuando se administra a un paciente, los compuestos de la invención se administran en forma aislada, cuyos medios se separan de una mezcla de reacción orgánica sintética.
"Cía no" significa el radical -CN. "Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado. Cuando un nivel específico de saturación está destinado, se utiliza la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicioalquenilo". Los grupos cicloalquilo típicos incluyen , pero no están limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. De preferencia, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo de (C3-C 10) , de más preferencia cicloalquilo de (C3-C7) . "Ciclo eteroalauilo" se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en donde uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar el o los átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, N, P, O, S, Si, etc. Cuando un nivel específico de saturación está destinado, se utiliza la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo". Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen , pero no están limitados a, grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, y similares. "Cicloheteroalquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-OR cuando R es cicloheteroalquilo es como se define en la presente. "Derivado de un ácido biliar" se refiere a una porción que se relaciona estructuralmente con un compuesto de las Fórmulas (XVII) o (XV1 I 1): (XVIII) (XVH) en donde cada uno de D , E y F son independientemente H o OH . La estructura de la porción es idéntica a los compuestos anteriores excepto en las posiciones 1 ó 2. En esas posiciones, un átomo de hidrógeno unido a un grupo hidroxilo y/o la porción hidroxilo del grupo de ácido carboxilico se ha reemplazado con un enlace covalente que sirve como un punto de unión a otra porción , que es de preferencia un análogo de GABA o un derivado análogo de GABA. "Derivado de un análogo de GABA" se refiere a una porción que se relaciona estructuralmente con un análogo de GABA. La estructura de la porción es idéntica al compuesto excepto en las posiciones 1 ó 2. En esas posiciones, un átomo de hidrógeno unido con el grupo amino, y (opcionalmente) la porción hidroxilo del grupo de ácido carboxilico han sido reemplazados con un enlace covalente que sirve como un punto de unión con otra porción. "Dialauilamino" significa un radical -N RR' en donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo como ? se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen , pero no están limitados a, dimetllamino, metiletilammo, di-(1 - met¡letil)amino, (ciclohexil)(met¡I)amino, (cicIohexil)(etil)amino, (ciclohexiI)(propil)-amino y similares. 5 "Análogo de GABA" se refiere a un compuesto, a menos que se especifique de otra manera, que tiene la siguiente estructura: 10 en donde: R es hidrógeno, o R y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo azetidina, azetidina sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que 15 consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y 20 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 25 heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido o cicloalquilo ponteado. "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heteroalquiloxi" significa un grupo -O-heteroalquilo en donde heteroalquilo es como se define en la presente. "Heteroalquilo, Heteroalcanilo, Heteroalquenilo.
Heteroalquinilo" se refiere a un radical alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son cada u no reemplazado independientemente con los mismos o d iferentes grupos heteroatómicos. Los grupos heteroatómicos incluyen , pero no están limitados a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(0)2-, -0-P(0)2-, -S(O)-, -S(0)2-, -Sn H2- y similares, en donde R' es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. "Heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo simple de un sistema de anillo heteroaromático principal. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol , indazol, indol , indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol , naftiridina, oxadiazol, oxazol, . perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol , piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. De preferencia, el grupo heteroarilo está entre el heteroarilo de 5-20 miembros, de más preferencia entre el heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina. "Heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-OR en donde R es heteroarilo como se define en la presente. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acílico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomos de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo heteroarilo. Cuando las porciones alquilo específicas están destinadas, se utiliza la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En modalidades preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6÷30 miembros, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1 -1 0 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, de más preferencia, un heteroarilalquilo de 6-20 miembros, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1 -8 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-1 2 miembros. "Difusión pasiva" se refiere a la incorporación de un agente que no está mediado por una proteína transportadora específica. Un agente que es sustancialmente incapaz de difusión pasiva tiene una permeabilidad a través de una monocapa celular estándar (por ejemplo, Caco-2) ¡n vitro de menos de 5 x 1 0~6 cm/seg, y normalmente menos de 1 x 10~6 cm/seg (en ausencia de un mecanismo de emanación). "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o digno de aprobación por una agencia reguladora del gobierno Federal o de un estado o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en hu manos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención , que es farmacéuticamente aceptable y posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Tales sales incluyen: (1 ) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosuIfónico, ácido 2- naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosuIfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. "Paciente" incluye humanos. Los términos "humano" y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente. "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no para desarrollarse en un paciente que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad sin todavía sufrir o presentar síntomas de la enfermedad). "Profármaco" se refiere a un derivado de una molécula de droga que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar la droga activa. Los profármacos son frecuentemente (aunque no necesariamente) farmacológicamente inactivos hasta que se convierte a la droga principal. "Proparte" se refiere a una forma de grupo protector que cuando se utiliza para enmascarar un grupo funcional dentro de una molécula de droga convierte la droga en un profármaco. Típicamente, la proparte estará unida a la droga por medio de enlaces que están disociados por medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo. "Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que cuando unen a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green et al. , "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991 ) y Harrison et al. , "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 -8 (John Wiley and Sons, 1 971 -1 996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no están limitados a, grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ter-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetiIsiliI-etansulfonilo ("SES"), trifilo y trifilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen , pero no están limitados a, aquellos donde el grupo hidroxi es ya sea acilado o alquilado como bencilo, y tritiléteres así como alquiléteres, tetrahidropiranil-éteres, trialquilsililéteres y aliléteres. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con los mismos o diferentes sustituyentes. Los sustituyentes típicos incluyen , pero no están limitados a, -X, -R29, -O", =0, -OR29, -SR29, -S-, =S, -NR 9R30, = N R29, -CX3, -CF3, -CN , -OCN, -SCN , -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20', -S(0)2OH , -S(0)2R29, -0S(02)0-, -OS(0)2R29, -P(0)(0-)2, -P(0)(OR29)(0"), -OP(0)(OR29)(OR30), -C(0)R29, -C(S)R29, -C(0)OR29, -C(0)N R29R30, -C(0)0", -C(S)OR29, -NR31 C(0)NR29R30, -NR3 C(S)NR29R30, -N R31 C(NR29)NR29R30 y -C(NR29)NR29R30, en donde cada X es independientemente un halógeno; cada R29 y R30 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR31 R32, -C(0)R31 o -S(0)2R31 u opcionalmente R29 y R30 junto con el átomo al cual ambos están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R31 y R32 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. "Proteína transportadora" se refiere a una proteína que tiene un papel directo o indirecto en transportar una molécula dentro y/o a través de una célula. Por ejemplo, una proteína transportadora puede ser, pero no se limita a, transportador portador de soluto, co-transportadores, contra transportadores, uniportadores, synportadores, antiportadores, bombas, transportadores equilibrados, transportadores concentrados y otras proteínas, las cuales median el transporte activo, transporte dependiente de energía, facilidad de difusión, mecanismos de intercambio y mecanismos de absorción específicos. Las proteínas transportadoras, pueden también ser, pero no se limitan a, proteínas unidas a la membrana que reconocen un sustrato y efectúa su entrada en o salida de una célula por un transportador mediado por portador o por un transporte mediado por receptor. Una proteína transportadora, puede también ser, pero no se limitada a, una proteína intracelularmente expresada que participa en traficar sustratos a través o fuera de una célula. Las proteínas transportadoras, pueden también ser, pero no se limitan a, proteínas o glicoproteínas expuestas en la superficie de una célula que no transporta directamente un sustrato pero enlaza al sustrato manteniéndolo en proximidad con una proteína receptora o transportadora que efectúa la entrada en o a través de la célula. Ejemplos de proteínas portadoras Incluyen: los transportadores de ácido biliar intestinal y del hígado, transportadores dipeptídicos, transportadores oligopeptídicos, transportadores de azúcar simple (por ejemplo, SGLT1 ), transportadores de fosfato, transportadores de ácido monocarboxílico, transportadores de P-glicoproteína, transportadores de aniones orgánicos (OAT) y transportadores de cationes orgánicos. Ejemplos de proteínas transportadoras mediadas por receptor incluyen: receptores virales, receptores de inmunoglobulina, receptores de toxina bacterianos, receptores de lectina plantar, receptores de adhesión bacteriana, transportadores de vitamina y receptores del factor de crecimiento de citocina. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad , para mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere para mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere para inhibir la enfermedad o trastorno, .ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere para retrasar el comienzo de la enfermedad o trastorno. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, sea suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc. , del paciente a ser tratado. Se hará referencia ahora en detalle a las modalidades preferidas de la invención. Mientras que la invención será descrita en unión con las modalidades preferidas, se entenderá que no está destinada para limitar la invención para aquellas modalidades preferidas. Al contrario, esta destinada para cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes a medida que pueda ser incluida dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. Los Compuestos de la Invención Aquellos expertos en la técnica apreciarán que compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (III) comparten ciertas características estructurales en común. Esos compuestos son todos análogos de GABA (es decir, derivados de ácido ?-aminobutírico) para las cuales han sido unidas las propartes. En particular, R2, R3, R4, R5, R6, X y Y son sustituyentes comunes encontrados en compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (III). Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III): (») (,,,) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: n, t, u, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R20, R21, R22 y R23 son como se definen previamente en lo anterior. En una modalidad preferida, los compuestos de las Fórmulas (I). (") Y ('") no incluyen los siguientes compuestos: cuando R3 y R6 son ambos hidrógeno, entonces R4 y R5 no son ambos hidrógeno y no son ambos metilo; en un compuesto de Fórmula (I) cuando cualquier n es 0 o cuando n es 1 y X es NR 6, entonces R1 no es hidrógeno; en un compuesto de Fórmula (I) ni R1, R70-, R24C(0)-, R25C(0)-ni R250- es una porción derivada de un ácido biliar; en un compuesto de Fórmula (I) cuando R es R24C(0)- y n es 0, entonces R24 no es metilo, ter-butilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, bencilo, fenilo o 2-(benzo¡loximetil)fenilo; en un compuesto de Fórmula (I) cuando R1 es R25OC(0)-, entonces R25 no es R26C(0)CR13R14-, en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo,, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; en un compuesto de Fórmula (I) cuando R1 es R25OC(0)- y n es 0 , entonces R25 no es metilo, ter-butilo o bencilo; en un compuesto de Fórmula (I) cuando n es 0 y R1 es R25C(0)OCR13R 4OC(0)- entonces si cualquiera de R13 o R14 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, el otro de R13 o R 4 no es hidrógeno; en un compuesto de Fórmula (I) cuando n es 1 , X es N H , R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno, y R4 es ciclohexilo, entonces R2 no es bencilo; en un compuesto de Fórmula (I I ) cuando t es 1 , u es 0, entonces ni R20 ni R2 es 2-hidroxi-3-metil-5-clorofenilo; y en un compuesto de Fórmula (II ) cuando u es 1 y X es O, entonces t es 1 . En una modalidad de compuestos de las Fórmulas (I), (I I ) y (I I I), cuando R3 y R6 son cada uno hidrógeno, entonces R4 y R5 ni son ambos hidrógeno ni ambos metilo. En una modalidad de compuestos de Fórmula (I), cuando cualquier n es 0 o cuando n es 1 y X es NR16, entonces R1 no es hidrógeno. En otra modalidad, de compuestos de Fórmula (I), ni R1 , RrO-, R24C(0)-, R25C(0)- ni R2S0-es una porción derivada de un ácido biliar. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I ), cuando R1 es R24C(0)- y n es 0, entonces R24 no es alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilo o arilo sustituido. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I), cuando R es R24C(0)- y n es 0, entonces R24 no es alcanilo de C1 -4, bencilo, fenilo o fenilo sustituido. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I ), cuando R1 es R24C(0)- y n es 0, entonces R24 no es metilo, ter-butilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, bencilo, fenilo o 2-(benzoiloximetil)-fenilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I ) cuando R1 es R25OC(0)-, entonces R25 no es R26C(0)CR13R14-. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I) cuando R1 es R25OC(0)- y n es 0, entonces R25 no es alquilo o arilalquilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I) cuando R es R25OC(0)- y n es 0, entonces R25 no es alcanilo de C -4 o bencilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I) cuando R1 es R25OC(0)- y n es 0, entonces R25 no es metilo, ter-butilo o bencilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I) cuando n es 0 y R1 es R25C(0)OCR13R14OC(0)-entonces si cualquiera de R13 o R14 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, el otro de R13 o R14 no es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I ) cuando R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno, entonces R4 no es ciclohexilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (I) cuando n es 1 , X es N H , R3, R5, R6 son cada uno hidrógeno y R2 es bencilo, entonces R4 no es ciclohexilo. En una modalidad de compuestos de Fórmula (I I), ni R20 ni R21 es 2-hidroxi-3-metil-5-cIorofenilo. En una modalidad de compuestos de Fórmula (I I), cuando u es 1 y X es O, entonces t es 1 . En una modalidad de compuestos de Fórmulas (I), (I I ) y (II I ), n es 0. En otra modalidad, n es 1 . Cuando n es 1 , y X es N R16, de preferencia el -aminoácido es de la configuración estereoquímica L.
En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (I I), R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ariiaicaniio, ariiaicaniio sustituido, cicloalcanilo, cicloalcanilo sustituido, cicloheteroalcanilo y cicloheteroalcanilo sustituido. En una modalidad preferida, Y es O y R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad, Y es O y R7 es alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. De preferencia, R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2 , en donde V es O o CH2. En una modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (l), (II) y (II I ), R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. De preferencia, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido, cicloalcanilo, heteroarilalquilo y heteroarilalcanilo sustituido. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I), (II) y (II I), X es N H y R2 es hidrógeno, cicloalcanilo o alcaniio. De preferencia, R2 es hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra modalidad, X es NH y R2 es alcaniio sustituido. De preferencia, R2 es -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C02H, -CH2CH2C02H , -CH2CONH2, -CH2CH2CON H2, CH2CH2SCH3, CH2SH , -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. En todavía otra modalidad, X es NH y R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido y heteroarilalcanilo. De preferencia, R2 es fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo o 2-indolilo. En todavía otra modalidad, X es NR16 y R2 y R 6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (l), (II) y (I I I ), R3 es hidrógeno. En todavía otra modalidad, R6 es hidrógeno. En todavía . otra modalidad, R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. De preferencia, R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcaniio.
De más preferencia, R3 es hidrógeno o alcanilo y R6 es hidrógeno. En todavía otra modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (I), (I I ) y (I I I), R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo y alcanilo sustituido. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I), (I I) y (II I), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. De preferencia, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. En otra modalidad, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. En todavía otra modalidad, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo ponteado. En una modalidad de compuestos de Fórmula (I), n es 1 , R es R2 C(0)- o R24C(S)- y R24 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. De preferencia, R24 es metilo, etilo, 2-propilo, t-butilo, -CH2OCH(CH3 )2 , fenilo o 3-piridilo. En otra modalidad de compuestos de Fórmula (I), n es 1 , R1 es R25OC(0)- o R25SC(0)- y R25 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. De preferencia, R25 es etilo, 2-propilo, neopentilo, -CH2OCH (CH3)2, fenilo o 2-piridilo. U na modalidad preferida de compuestos de Fórmula (I ) incluye compuestos de Fórmula (IV): (IV) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: n, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R16 y R25 son como se definen previamente. En una modalidad preferida, los compuestos de Fórmula (IV), no incluyen los siguientes compuestos: cuando cualquiera de R13 o R14 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces el otro de R 3 o R14 no es hidrógeno; y R25C(0) no es una porción derivado de un ácido biliar. En una modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo o heteroarilo (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo entonces R es metilo). De más preferencia, R y R son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridiIo. En otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. De preferencia, R13 y R14 son hidrógeno, alcanilo o cicloalcanilo. De más preferencia, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Aún de más preferencia, R 3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo y R14 es hidrógeno, o R 3 es metilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R13 y R14 son independientemente hidrógeno, arilo, arilalquilo o heteroarilo. De más preferencia, R 3 y R14 son independientemente hidrógeno, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo. Aún de más preferencia, R13 es fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, carbamoilo o cicloalcoxicarbonilo. De preferencia, cuando R es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo entonces R14 es metilo. De más preferencia, R 3 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo y R 4 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R13 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R 3 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo. De más preferencia, R13 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, árilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. De más preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butiio, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietiIo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1 , 1 -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 , 1 -dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3- d¡oxolan-2-¡I)-but¡lo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-but¡lo, 1 , 1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-¡l)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo o acilo sustituido. De más preferencia, R25 es acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo o fenacetilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es alcanilo o alcanilo sustituido. De preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-d¡etoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, , 1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-N)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo o 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo. De más preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1,1-dimetoxietilo o 1 ,1-dietoxietilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es arilo, arilalquilo o heteroarilo. De preferencia, R25 es fenilo, 4- metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo o 3-piridMo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. De más preferencia R25 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, ciclo eteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R 3 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R 3 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo entonces R14 es metilo). De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R1 3 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalcoxicarbonilo o heteroarilo (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo entonces R14 es metilo). De más preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1 , 1 -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propi!o, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxoIan-2-il)-butilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-M)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1 , 1 -dietoxibenciIo, -(1 ,3-dioxoIan-2-iI)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetiIo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -( ,3-dioxan-2-N)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo y R 3 y R14 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxlcarbonllo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo. Aún de más preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1 , 1 -dietoxibencilo, 1 , -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, ciclohexilo o 3-piridilo, y R 3 y R14 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridiIo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R13 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. De más preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, , 1 -dietoxipropiIo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 , 1 -dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butiIo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibenc¡Io, 1 , 1 -dietoxibencilo, -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetiIo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo y R 3 y R 4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo o acilo sustituido y R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo entonces R14 es metilo) . De preferencia , R25 es aceti lo, propionilo, butirilo, benzoilo o fenacetilo, y R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo entonces R14 es metilo). En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es alcanilo o alcanilo sustituido y R1 3 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo entonces R 4 es metilo). De preferencia, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1 ,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1 -dimetoxibutilo, 1 ,1 -dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-benciIo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-feneti!o, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo o 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, y R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo entonces R14 es metilo). En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo entonces R 4 es metilo). De preferencia, R25 es fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo o 3-piridilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo entonces R14 es metilo). En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, y R 3 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo entonces R14 es metilo). De preferencia, R25 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (de preferencia, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloaicoxicarbonilo o carbamoilo entonces R 4 es metilo). En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. De más preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R1 3 y R14 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En las modalidades anteriores, R25 es de preferencia metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1 , 1 -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 , 1 - dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-but¡lo, 1 -( 1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1 ,1 -dietoxibencilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-iI)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxoIan-2-il)-2-fenetMo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-rhetoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo o 3-piridilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, arilo, arilalquilo o heteroarilo. De más preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo. En las modalidades anteriores, R25 es de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 ,1 -dietoxietilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1 -dimetoxipropilo, 1 ,1-dietoxi propilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, ,3-dioxan-2-il)-prop¡lo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1 , -dietoxibencilo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1- (1 ,3-d¡oxan-2-il)-benciIo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietox¡-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, ,3-dioxan-2-¡l)-2-fenetilo, acetilo, . propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R 4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido (de preferencia, cuando R 3 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido entonces R14 es metilo; de más preferencia, R 3 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, y R14 es metilo). En las modalidades anteriores, R25 es de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1 -dimetoxipropilo, 1 ,1 -dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1- dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, ,3-dioxolan-2-il)-but¡lo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1 , 1 -dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-benciIo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetiIo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-iI)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetiIo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o 3-piridilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R 4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R 3 y R14 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. De más preferencia R25 es acilo, acilo sustituido , alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo , cicloalquilo o heteroarilo, y R13 y R14 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. En las modalidades anteriores, R25 es de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -( 1 ,3-dioxan-2-il)-etiIo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1 , 1 -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, , -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)- butilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1 , 1 -dietoxibencilo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifeniIo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (M I), R es m es 0, y R8, R y R12 son como se definen previamente. En una modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (I I I), R es acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, R8 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo o ciano y R12 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (I I I), R se selecciona del grupo que consiste de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, N-isobutilcarbamoilo, N-sec-butilcarbamoilo, N-ter-butilcarbamoilo, N-ciclopentilcarbamoilo, N-ciclohexilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N ,N-dimetilcarbamoiIo, ? , ?-dietiIcarbamoilo, N, N-dipropilcarbamoilo, ? ,?-diisopro pilca rbamoilo, ? ,?-dibutil carbamoilo, ? , ?-dibencil-carbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo. De más preferencia, R1 1 se selecciona del grupo que consiste de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, ? , ?-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, ? , ?-dipropilcarbamoiIo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (I I I), R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y ciano. De más preferencia R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (II I), R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. De más preferencia R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (I I I), R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalqullo o cicloheteroalqullo sustituido. De preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R 2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalqullo o cicloheteroalqullo sustituido. De más preferencia, R es hidrógeno o metilo y R8 y R 2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo ciclopent-1 -eno, ciclohex-1 -eno, 2-ciclopenten-1 -ona, 2-ciclohexen-1 -ona, 2-(5H)-furanona o 5,6-dihidro-piran-2-ona. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) y (I I I), R1 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonllo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R1 1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R1 1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De más preferencia, R 2 se selecciona del gru po que consiste de h idrógeno, metilo , etilo , isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo ?-butirolactona, d-valerolactona o 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I ) y (I I I ), R1 es y R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. De preferencia, R15 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4- hidroxifenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo o 3-piridilo. En todavía otra modalidad, de Fórmulas (I) y (I I I ), R es en donde R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; Z es O, N o S; y Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. De preferencia, Z y CH2OC(0)- están en una relación conjugada entre sí (por ejemplo, 1 ,4 ó 1 ,2 relacionados en un sistema de anillo de seis miembros). En todavía otra modalidad, de Fórmulas (I) y (I I I), R es en donde q es 0 ó 1 ; R38 y R39 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R40 y R41 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo; R42 y R43 son independientemente alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y ari l o sustituido o junto con l os átomos de ca rbo no a l os cua les están unidos forman un anillo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o arilo sustituido; y R37 es como se define previamente. En una modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (I) - (IV), Y es O, R3, R6 y R7 son hidrógeno y R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, cicloalquilo ponteado o cicloalquilo ponteado sustituido. En otra modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (I) - (IV), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En una modalidad n es 0, t es 0 y u es 0. En otra modalidad, n es 1 y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, - CH2OH , -CH (OH)CH3, -CH2C02H , -CH2CH2C02H , -CH2CON H2, CH2CH2CONH2, -C H2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3N H2 o CH2CH2CH2N HC(N H)NH2. En todavía otra modalidad , n es 1 y R2 y R 6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. En todavía otra modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (I) - (IV), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo o ciclobutilo sustituido. De preferencia, el anillo ciclobutilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcanilo, alcanilo sustituido, halo, hidroxi, carboxilo y alcoxicarbonilo. En todavía otra modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (I) - (IV), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopentilo o ciclopentilo sustituido. De preferencia, el anillo ciclopentilo está sustituido con alcanilo, alcanilo sustituido, halo, hidroxi, carboxilo o alcoxicarbonilo. De más preferencia, el anillo ciclopentilo está sustituido con alcanilo. Aún de más preferencia, el anillo ciclopentilo se selecciona del grupo que consiste de De preferencia, en una versión más específica de las modalidades anteriores, R7 es hidrógeno.
En todavía otra modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (I) - (IV), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciciohexilo o ciciohexilo sustituido. De preferencia, el anillo ciciohexilo está sustituido con alcanilo, alcanilo sustituido, halo, hidroxi, carboxilo o alcoxicarbonilo. De más preferencia, el anillo ciciohexilo está sustituido con alcanilo. Aún de más preferencia, el anillo ciciohexilo se selecciona del grupo que consiste de De preferencia, en una versión más específica de las modalidades anteriores, R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad preferida de compuestos de Fórmulas (1) - (IV), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. En una modalidad, n es 0. En otra modalidad , n es 1 , y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH , -CH (OH)CH3, -CH2C02H , CH2CH2CO2H , -CH2CO N H2, -CH2CH2CO N H2, -CH2CH2SCH3, CH2SH , -CH2(CH2)3N H2 o -CH2CH2CH2N HC(NH)N H2. En todavía otra modalidad, n es 1 y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. De preferencia, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalcanilo. De más preferencia, el anillo cicloheteroalcanilo se selecciona del grupo que consiste de donde Z es O, S(0)p o N R 1 8. p es 0, 1 ó 2; y R 8 se selecciona del grupo que cqnsiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo y alcoxicarbonilo. De más preferencia, el anillo cicloheteroalcanilo se selecciona del grupo que consiste de De preferencia, en una versión más específica de las modalidades anteriores, R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I ) -(IV), R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo ponteado. En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1 , y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butiIo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazoIilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH )CH3, -CH2C02H , -CH2CH2C02H , -CH2CON H2, CH2CH2CO N H2, -CH2CH2SCH3, CH2SH , -CH2(CH2)3NH2 * o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. De preferencia, el grupo cicloalquilo ponteado es de preferencia, en una versión más específica de las modalidades anteriores, R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) - (IV), Y es O, R6 y R7 son hidrógeno, R4 es alquilo o cicloalquilo, R5 es hidrógeno o alquilo y R3 es hidrógeno o alquilo. En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1 , y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2- indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C02H , -C H2CH2CO2H , -CH2CON H2, -CH2CH2CONH2, -CH2C H2SC H3 , CH2SH , -CH2(CH2)3N H2 o -CH2CH2C H2 N H C(N H) N H2. En todavía otra modalidad, n es 1 y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. De preferencia, R4 es cicloalquilo, R5 es hidrógeno o metilo, y R3 es hidrógeno o metilo. De preferencia, R3 es hidrógeno, R4 es isobutilo y R5 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (I) -(IV), Y es O, R5 y R7 son hidrógeno o alcanilo, R3 y R6 son hidrógeno y R4 es heteroalquilo sustituido. De preferencia, R4 es A es NR19, O o S; B es alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, halógeno, hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo o amino; es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; j es un número entero de 0 a 4; k es un número entero de 1 a 4; y I es un número entero de 0 a 3. De más preferencia, k es 1 . En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (!) - (IV), Y es O, R5 y R7 son hidrógeno o alcanilo, R3 y R6 son hidrógeno y R4 es alcanilo sustituido, cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. De preferencia, R4 es h es un número entero de 1 a 6; e i es un número entero de 0 a 6. De más preferencia, h es 1 , 2, 3 ó 4 e i es 0 ó 1 . Aún de más preferencia, R4 se selecciona del grupo que consiste de de preferencia, se derivan compuestos de Fórmulas (I) - (IV) de un análogo de GABA de Fórmula (XI I I): (XIII) en donde el análogo de GABA de Fórmula (XI I I) se selecciona del grupo que consiste de: Ác do 1 - aminomet 1 -ciclohexanoacético; Ác do 1 - ¦aminomet 1 -(3-metilciclohexano)acético; Ác do 1 - ¦aminomet 1 -(4-metilciclohexano)acético; Ác do 1 - •aminomet 1 -(4-isopropilciclohexano)acético; Ác do 1 - •aminomet 1 -(4-ter-butilciclohexano)acético; Ác do 1 - ¦aminomet 1 -(3,3-dimetilciclohexano)acético; Ác do 1 - •aminomet 1 -(3,3,5, 5-tetrametiI ciclo hexano)acético; Ác do 1 - ¦aminomet 1 -ciclopentanoacético; Ác do 1 - ¦aminomet 1 -(3-metilciclopentano)acético; Ác do 1 - ¦aminomet 1 -(3,4-dimetiIciclopentano)acético; Ác do 7- -aminomet b i ciclo [2.2.1 ] he pt-7-iI acético; Ác do 9- ¦aminomet biciclo[3.3.1 ]non-9-ilacético; Ác do 7- ¦aminomet biciclo[2.2.1 ]hept-7-iIacético; Ác do 4- ¦aminomet 4-(tetrahidropiran-4-iI)acético; ÁC do 3- ¦aminomet 3- (tetrahidropiran-3-iI)acético; Ác do 4- ¦aminomet 4- (tetrah¡drotiopiran-4-il)acético; Ác do 3- ¦aminomet 3-(tetrahidrotiopiran-3-il)acético; Ác do 3- -aminomet 5- metil-hexanoico; Ác do 3- -aminomet 5-metil-heptanoico; Ác do 3- ¦aminomet 5-metil-octanoico; Ác do 3- -aminomet 5-metil-nonanoico; Ác do 3- -aminomet 5-metil-decanoico; Ác do 3- -aminomet 5-ciclopropil-hexanoico; Ác do 3- -aminomet 5-ciclobutil-hexanoico; Ác do 3- -aminomet ¦5-ciclopentil-hexanoico; Ácido 3-aminometil-5-cicIohex¡l-hexanoico; Ácido 3-aminometil-5-fenil-hexanoico; Ácido 3-aminometil-5-fenil-pentanoico; Ácido 3-aminometil-4-ciclobutil-butírico; Ácido 3-aminometil-4-ciclopentil-butírico; Ácido 3-am i nometil-4-cicIohexi l-butírico; Ácido 3-aminometiI-4-fenoxi-butírico; Ácido 3-aminometil-5-fenoxi-hexanoico; y Ácido 3-aminometil-5-bencilsulfanil-pentanoico. Modalidades particularmente preferidas de Fórmula (I) incluyen compuestos de Fórmulas (V) y (VI): (VI) en donde R1 , R2, R7 y R 6 son como se definen previamente. En una modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), n es 0. En otra modalidad, n es 1 y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2- butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4- hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, - CH (OH)CH3, -CH2C02H , -0?20?20?2? , -CH2CONH2, CH2CH2CO N H2, -CH2CH2SCH3 ) CH2SH , -CH2(CH2)3N H2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. De preferencia, en las modalidades anteriores, R7 es hidrógeno. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), n es 1 , R es R2 C(0)- o R24C(S)-; y R24 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. De preferencia, R24 es metilo, etilo, 2-propilo, t-butilo, -CH2OCH (CH3)2, fenllo o 3-piridilo. De preferencia, en esta modalidad, R7 es hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. De más preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, CH2C(0) (^] o CH2C(0)l^~^ en donde V es O o CH2. De más preferencia, R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), n es 1 , R es R25C(0)- o R25SC(0)-; y R25 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. De preferencia, R25 es etilo, 2-propilo, neopentilo, -CH2OCH(CH3)2, fenilo o 2-pirldilo. De preferencia en esta modalidad , R7 es hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. De más preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, - CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. De mayor preferencia, R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R1 es y R 5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. De preferencia, R15 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo o 3-piridilo. En una versión más específica de esta modalidad, R7 es hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. De más preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, C(CH3) = CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. De mayor preferencia, R7 es hidrógeno. Modalidades particularmente preferidas de compuestos de Fórmulas (V) y (VI) son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: ácido 1 -{[((5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-en-4-il)metoxi)carbonil]am¡nometil}-1 -ciclohexanoacético; y ácido 3-{[((5-metil-2-oxo-1 ,3- dioxoI-4-en-4- ¡l)metoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanoico. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R es m es 0 , y R8, R 1 y R 2 son como se definen previamente. En una modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI ), R es acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, carbamoilo o carbamoilo sustituido, R8 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo o ciano y R 2 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R1 1 se selecciona del grupo que consiste de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, ciclopentanocarbonilo, cicl.ohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, N-isobutilcarbamoilo, N-sec-butilcarbamoilo, N-ter-butilcarbamoilo, N-cicl o pentil carbamoilo, N-ciclohexilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, N ,N-dietllcarbamoilo, ? , ?-dipropilcarbamoilo, N, N-diisopropilcarbamoilo, ?,?-dibutiIcarbamoilo, N ,N-dibencil-carbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R1 1 se selecciona del grupo que consiste de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetllo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N, N-dimetiicarbamoilo, N , N-diet¡Icarbamoilo, ? , ?-dipropilcarbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo. En una modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI ), R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y ciano. De preferencia, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI ), R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. De preferencia R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De más preferencia, R11 es hidrógeno o metilo y R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo 2-ciclopenten-1 -ona, 2-ciclohexen-1 -ona, 2-(5H)-furanona o 5,6-dihidro-piran-2-ona. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R1 1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De preferencia, R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R1 1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. De más preferencia, R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo ?-butirolactona, d-valerolactona o 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona. En una versión más específica de las modalidades anteriores de compuestos de Fórmulas (V) y (VI), R7 es hidrógeno , alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. De más preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. De mayor preferencia, R7 es hidrógeno. Modalidades particularmente preferidas de compuestos de Fórmulas (V) y (VI) son compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1 -{(1 -metil-3-oxo-but-1 -enil)aminometil}-1 -ciclohexanoacetato de piperidinio; 1 -{1 -[(2-oxo-tetrahidrofuran-3-iliden)etil]aminometil}-1 -ciclohexanoacetato de piperidinio; 1 -{(2-carbometoxi-ciclopent-1 -enil)aminometil}-1 -ciclohexanoacetato de piperidinio; y 1 -{(1 -metil-2-(etoxicarbonil)-3-etoxi-3-oxoprop-1 -enil)aminometil}-1 -ciclohexano-acetato de piperidinio. En una modalidad particularmente preferida, compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmulas (VI I) o (VII I): (Vil) (VIH) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: n, R2, R7, R13, R14, R16 y R25 son como se definen previamente.
En una modalidad preferida, los compuestos de Fórmulas (VII ) y (VI H) no incluyen los siguientes compuestos: si cualquiera de R13 o R14 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces el otro de R13 o R14 no es hidrógeno; y R25C(0) no es una porción derivada de un ácido biliar. En una modalidad de compuestos de Fórmulas (VI I ) y (VII I), n es 0. En otra modalidad , n es 1 . Cuando n es 1 , de preferencia el ct-aminoácido es de la configuración estereoquímica L. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (VI I ) y (VI II), R7 es hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. De preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. De mayor preferencia, R7 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (VI I) y (VI I I), n es 0. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (VI I) y (VI I I), n es 1 , R 6 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencMo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2C02H, -CH2CONH2, CH2CH2CONH2> -CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3 H2 o CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. De preferencia R16 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propiIo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclohexilo, fenilo o bencilo. En todavía otra modalidad, n es 1 y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina.
En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietiIo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-ii)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 , -dimetoxibutilo, 1 ,1 -dietoxibutilo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibenc¡Io, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-iI)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifeniIo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo, R13 es metilo y R 4 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3- dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-M)-8tilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-d i etoxi propilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, ,1-dietoxibutilo, 1-( ,3-dioxolan-2-iI)-butilo, -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetüo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es etilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-¡I)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-d i etoxi propilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-ii)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-d i etoxi bencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-2-fenetiIo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R 3 es propilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-iI)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-M)-butilo, 1-( ,3-dioxan-2-iI)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isopropilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietiIo, 1 ,1-dietoxietilo, 1 -( 1 , 3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxoIan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetiIo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, feneti!o, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo y 3-piridilo, R13 es butilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1 -dietoxietilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isobutilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)- bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , -dietoxi-2-feneíilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-pir¡dilo, R13 es sec-butilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-¡l)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-d¡oxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, , -dietoxibutilo, -( ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-benciIo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 , 3-dioxolan-2-il)-2 -fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ter-butilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)- propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-d¡metox¡-2-fenet¡lo, 1 ,1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ciclopentilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, ,1-dimetoxietilo, 1 ,1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ciclohexilo y R 4 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-M)-etilo, ,3-dioxan-2-iI)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-M)-propilo, 1 , 1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-iI)-butiIo, , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxoIan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-( ,3-dioxan-2-M)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es metilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -( ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butiIo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, -( ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es metoxicarbonilo y R14 es metilo.
En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxoIan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, , -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R 3 es etoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, , 1 -dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutllo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dloxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-iI)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxoIan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-meioxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es propoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-iI)-butilo, 1 -( ,3-dioxan-2-iI)-butilo, 1 , -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-benciIo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fen etilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isopropoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, ,1 -dimetoxietilo, 1 ,1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-iI)-but¡Io, ,1-dimetoxibencüo, 1,1- dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-¡l)-benc¡Io, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetiio, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-p¡rid¡lo, R13 es butoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1 -( 1 , 3-dioxoIan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutiio, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isobutoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1 -dietoxietilo, 1 -( 1 , 3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1- dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxoIan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es sec-butoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (Vil) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dloxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ter-butoxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-M)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-iI)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ciclohexiloxicarbonilo y R14 es metilo. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxoIan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1 -( , 3-dloxoIan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es fenilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (Vil) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropllo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-iI)-prop¡lo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifeniIo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es bencilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, Isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, ,1-dimetoxietilo, 1 , -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxlpropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propiIo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-butilo, ,1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( ,3- dioxolan-2~M)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es fenetilo y R14 es hidrógeno. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII), R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, ,1-dimetoxietilo, 1 ,1 -dietoxietilo, 1 -( ,3-dioxoIan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxoIan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxlbutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-ii)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-iI)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-iI)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , -dimetoxi-2-fenetiIo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butlrilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R 3 es 3-piridilo y R14 es hidrógeno. Modalidades particularmente preferidas de compuestos de Fórmula (VII) y (VIII) incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste de: Ácido 1-{[( -acetoxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[( -propanoiloxietoxi)carbonil]aminometiI}-1-ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-butanoiIoxietoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-pivaloxietoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-benzoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[( -acetoxibutoxi)carbon¡l]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-butanoiloxibutoxi)carbon¡l]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-¡sobutanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-benzoiloxibutoxi)carbon¡l]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-acetoxiisobutoxi)carbon¡l]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-pro paño iloxibutoxi)carbon¡l]am i nometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-butanoiIoxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-isobutanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-pivaloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-2,2-dietoxipropanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexano-acético; Ácido 1 -{[(a-2-(1 ,3-dioxolan-2-il)propanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexanoacético; Ácido 1 -{[( -(2-amino-2-metilpropanoil)oxiisobutox¡)carbon¡l]aminometil}-1 -ciclóhexanoacético; Ácido 1 -{[(a-benzoiloxi¡sobutoxi)carbonil]am¡nometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-nicotinoiloxiisobutoxi)carbonil]aminomet¡l}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-acetoxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-butanoiloxi¡sopropoxi)carbonil]aminometil}-1 -cid o hexanoacético; Ácido 1 -{[(a-isobutanoiioxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-benzoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(a-acetoxibenciloxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[( -benzoiloxibenciloxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -{[(3-metilbutanoiloxi)-2-feniletoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexano-acético; Ácido 1 -{[(1 -benzoiloxi-2-feniletoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciciohexanoacético; Ácido 1 -{[N-[(a-isobutanoiloxietoxi)carboniI]-4-bromofenilalaninil]-aminomet¡l}-1 -ciciohexanoacético; Ácido 3-{[(a-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico; Ácido 3-{[(a-isobutanoiloxibutoxi)carbonil]am¡nometil}-5-metilhexanoico; y Ácido 3-{[(a-benzoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico. En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la estructura de Fórmula (I I ): En una modalidad de compuestos de Fórmula (I I), cuando R3, R5 y R6 son hidrógeno, R4 no es fenilo o fenilo sustituido. De más preferencia, R4 no es 4-clorofenilo. En una modalidad preferida, los compuestos de Fórmula (II) tienen la estructura de Fórmulas (IX) y (X): En una modalidad de compuestos de Fórmulas (IX) y (X), t es 0. En otra modalidad, t es 1 y R2 es hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indoIilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3 ) -CH2C02H , -CH2CH2C02H, -CH2CONH2, CH2CH2CONH2 l -CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3N H2 o CH2CH2CH2NHC(N H)N H2. En todavía otra modalidad de compuestos de Fórmulas (IX) o (X), R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. De preferencia, R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo sustituido y heteroarilo. En una modalidad, R20 es metilo y R21 es metilo. De preferencia, en esta última modalidad , R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. De más preferencia, R7 es hidrógeno. En otra modalidad de compuestos de Fórmulas (IX) o (X), R20 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En una modalidad, R20 y R21 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclohexilo. De preferencia, en esta última modalidad, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. De mayor preferencia, R7 es hidrógeno. En una modalidad , los compuestos de la invención tienen la estructura de Fórmula (II I ): (III) En una modalidad de los compuestos de Fórmula (I I I), n es 1 R1 es hidrógeno y R2 es arilalquilo. De preferencia, R2 es bencilo. En otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I I I ), n es 0 y R es R25OC(0)-. De preferencia, R25 es alquilo o alquilo sustituido. De más preferencia, R25 es etilo. En todavía otra modalidad de los compuestos de Fórmula (I I I), R22 y R23 son hidrógeno. En todavía otra modalidad, R22 y R23 son alquilo o alquilo sustituido. De preferencia, R22 y R23 son metilo. En una modalidad preferida, los compuestos de Fórmula (I I I) tienen la estructura de Fórmula (XI): En una modalidad de los compuestos de Fórmula (XI ), n es 1 , X es NH, Y es O, R1 es hidrógeno, R2 es bencilo, R22 es metilo y R23 es metilo. En otra modalidad, n es 0, Y es O, R1 es R25OC(0)-, R25 es etilo, R22 es hidrógeno y R23 es hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I I I ) tiene la estructura de Fórmula (XI I): En una modalidad de los compuestos de Fórmula (XI I), n es 1 , X es N H , Y es O, R es hidrógeno, R2 es bencilo, R22 es metilo y R23 es metilo. En otra modalidad , n es 0, Y es O, R es R25OC(0)-, R25 es etilo, R22 es hidrógeno y R23 es hidrógeno. La presente invención también comprende un derivado del análogo de GABA, M-G, para la administración a un paciente que necesita de la terapia, en donde M, una vez disociado de G, y cualquier metabolito del mismo, presenta una dosis carcinogénicamente tóxica (TD5o) en ratas de más de 0.2 mmol/kg/día. Además, la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la administración coiónica a ratas, para producir: (i) una concentración máxima de H-G en plasma (Cmáx) de al menos 120% de la Cmáx de H-G en plasma lograda al administrar de manera coiónica una dosis equimolar de H-G; y (ii) una AUC que es al menos 120% de la AUC lograda al administrar de manera coiónica una dosis equimolar de H-G. De preferencia, M-G tiene la estructura de Fórmula (XIV): (XIV) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: M es una proparte; Y es O o S; R es hidrógeno o R y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo acetidina, acetidina sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido o un anillo cicloalquilo ponteado; y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. En una modalidad preferida, M tiene la estructura de Fórmula (XV): (XV) en donde: n, X, R y R2 son como se definen previamente. En una modalidad, M-G incluyen compuestos en donde H-G, una vez disociado de M, es sustancialmente libre de cualquier lactama que tiene la estructura de Fórmula (XVI): en donde R es hidrógeno y R3, R4, R5 y R6 son como se definen previamente. De preferencia, la proparte M o cualquier metabolito formado de no forma formaldehído o ácido piválico con la disociación de G-M. En una modalidad, la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con administración colónica a ratas, para producir un Cmáx de H-G en plasma de al menos 200%, y de mayor preferencia al menos 1000%, del Cmáx de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. De preferencia, la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con administración colónica a ratas, para producir un AUC de H-G en plasma de al menos 200%, y de mayor preferencia al menos 500%, de la AUC de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. En otra modalidad, la proparte M se disocia de H-G a una velocidad suficiente in vivo, después de la administración oral a perros (por ejemplo, utilizando un dispositivo mino-bomba osmótica) a una dosis de aproximadamente 60 pmol equivalente de H-G por kg, para producir una concentración de plasma de H-G lograda de una dosis equimolar de H-G después del mismo modo de administración. Síntesis de los Compuestos de la invención Los compuestos de la invención pueden obtenerse por medio de los métodos sintéticos ilustrados en los Esquemas de Reacción 1-17. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que una ruta sintética preferida para los compuestos de la invención consiste de unir propartes a análogos de GABA. Se han descrito numerosos métodos en la técnica para la síntesis de análogos de GABa (Véase, por ejemplo, (Ver, por ejemplo, Satzinger et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,024,175; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,563,175; Horwell et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,020,370; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,028,214; Horwell et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,103,932; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,117,906; Silverman, Publicación Internacional No. WO 92/09560; Silverman et al., Publicación Internacional No. WO 93/23383; Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/29101, Horwell et al.
Publ icación Internacional No. WO 97/33858; Horwell et al., Publ icación Internacional No WO 97/33859; Bryans et al., Publ icación Internacional No. WO 98/17627; Guglietta et al., Publ icación Internacional No WO 99/08671; Bryans et al., Publ icación Internacional No WO 99/21824; Bryans et al., Publ icación Internacional No. WO 99/31057; Belliotti et al., Publ icación Internacional No WO 99/31074; Bryans et al., Publ icación Internacional No WO 99/31075; Bryans et al., Publ icación Internacional No WO 99/61424; Bryans et al., Publ icación Internacional No. WO 00/15611; Bryans, Publicación Internacional No. WO 00/31020; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 00/50027). Otros métodos son conocidos en la técnica para sintetizar análogos de GABA, los cuales son fácilmente accesibles para el experto en la técnica. Las propartes descritas en la presente, son conocidas en la técnica y pueden prepararse y unirse a análogos de GABA por procedimientos establecidos (Ver por ejemplo, Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", ((Wiley, 2nd ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al. , "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1 -1 7, Wiley Interscience; Trost et al. , "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991 ; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1 -45, Karger, 1 991 ; March , "Advanced Organic Chemistry," Wiley I nterscience, 1 991 ; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1 989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis, "Springer Verlag, 1984; Bodanzky, "Practice of Peptide Synthesis," Springer Verlag, 1984). Por consiguiente, los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención e intermediarios de los mismos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos sintéticos bien conocidos. Otros métodos para la síntesis de los profármacos descritos en la presente son ya sea descritos en la técnica o serán fácilmente aparentes para el experto en la técnica en vista de las referencias proporcionadas y pueden utilizarse para sintetizar los compuestos de la invención . Por consiguiente, los métodos presentados en los Esquemas de Reacción en la presente son ilustrativos más bien que comprehensivos. En cualquiera de los Esquemas de Reacción a continuación, después de que ha sido funcionalizado el grupo amino de un análogo de GABA con una proparte u otro grupo protector, el grupo de ácido carboxílico puede convertirse a un éster o tioéster por muchos métodos sintéticos, los cuales son bien conocidos para el experto en la técnica. En una modalidad preferida, los análogos de GABA pueden hacerse reaccionar con un alcohol o tiol en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, carbodiimida y dimetilaminopiridina) para proporcionar el éster. En otra modalidad preferida, los análogos de GABA pueden hacerse reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de una base para producir el éster. Otros métodos para convertir análogos de GABA a ésteres o tioésteres están bien dentro del campo de visión del experto en la técnica en vista de las referencias proporcionadas en la presente. Esq uema de Reacción 1 R7 Reactivo de R2*C02H + acoplamiento (6) (7) R8C(0)CI o base (R8C(0))20 + (6) (7) o R8C(0)OC(0)OEt Como se ilustró anteriormente en el Esquema de Reacción 1 , pueden acoplarse directamente ácidos carboxílicos al grupo amino terminal (o hidroxilo) de derivados del análogo de GABA (6) para proporcionar aducios (7). Son bien conocidos reactivos para efectuar esta reacción para el experto en la técnica e incluyen , pero no están limitados a, carbodiimidas, sales de amonio, sales de fosfonio, etc. Alternativamente, puede utilizarse la reacción de derivados de ácido carboxílico como cloruros de acilo, anhídridos simétricos o anhídridos mixtos con análogos de GABA (6) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido, aminas terciarias, etc.) para sintetizar (7). Esquema de Reacción 2 C l, imidazolilo, 4-n¡trofenoxi (8) (10) Como se ilustró en el Esquema de Reacción 2, los derivados del análogo de GABA (6) pueden convertirse a carbamatos (8) por tratamiento con varios derivados de ácido carbónico en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido, aminas terciarias, etc.). Alternativamente, puede utilizarse la adición bien conocida de alcoholes a isoclanatos (9) o (10) para sintetizar (8). Esquema de Reacción 3 R24C(S)CI (11) o base (R24C(S))20 (6) (11 ) o R24C(S)OC(0)OEt Como se ilustró en el Esquema de Reacción 3, pueden convertirse derivados del análogo de GABA (6) a tioamidas (1 1 ) por la reacción con tloácidos en presencia de agentes de acoplamiento. Son bien conocidos reactivos para efectuar esta reacción para el experto en la técnica e incluyen , pero no están limitados a, carbodiimidas, sales de amonio, sales de fosfonio, etc. Alternativamente, puede utilizarse la reacción de derivados de tioácido como cloruros de tioacllo, anhídridos simétricos o anhídridos mixtos con (6) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido, aminas terciarias, etc. ) para sintetizar tioamidas (1 1 ). En todavía otro método, pueden convertirse las amidas (7) a tioamidas (1 1 ) por calentamiento en presencia de pentasulfuro de fósforo (cuando n = 0).
Pueden sintetizarse tiocarbamatos (12) y (1 3) a partir de la reacción de los derivados de tiocarbamato correspondientes (es decir, P = O, Q = S y P = S, Q = O,' respectivamente) en donde W es cloruro, imidazolilo o 4-nitrofenoxi con derivados del análogo de GABA (6) en presencia de una base. También puede formarse el tiocarbamato (13) por la reacción de un tiol con isocianatos (9) o (1 0). Puede hacerse el ditiocarbamato (14) (P = S, Q = S) por la reacción de derivados del análogo de GABA (6) con el derivado de ditiocarbonato (es decir, P y Q = S) en donde W es cloruro, imidazolilo o 4-nitrofenoxi en presencia de una base (ver Esquema de Reacción 4). Esquema de Reacción 4 P, Q = O o S P = O . Q = S (12) P = S , Q = 0 (13) P = S , Q = S (14) Un método para síntesis de compuestos de Fórmula (IV) se ilustra en el Esquema de Reacción 5 Esquema de Reacción 5 Se trató cloroformato (15) con un grupo saliente aromático como p-nitrofenol en presencia de una base para proporcionar p- nitrofenilcarbonato ( 16). El intercambio de haluro proporciona yoduro (1 7), el cual se hace reaccionar con una sal de metal o de tetraalquilamonio de un ácido carboxílico para producir el compuesto (1 8). El tratamiento de (1 8) con un derivado del análogo de GABA (1 9), opcionalmente en presencia de cloruro de trimetilsililo, produjo un compuesto de Fórmula (IV). Se han descrito en la técnica métodos para elaborar compuestos de aciloxialquilcarbamato relacionados (Alexander, Patente de los Estados Unidos No. 4,760,057; Alexander, Patente de los Estados Unidos No. 4,916,230; Alexander, Patente de los Estados U nidos No. 5,466, 81 1 ; Alexander, Patente de los Estados U nidos No. 5, 684,01 8). Alternativamente pueden prepararse compuestos de Fórmula (IV) a partir del carbonato (1 8) en u na forma por etapas como se il ustra en el Esquema de Reacción 6. La reacción presente de (1 8) con un a-aminoácido (20), opcionalmente protegido como u n éster, prod uce el intermediario (21 ) el cual después de la desprotección (si es necesario) proporciona el compuesto (22), que se acopla l uego al análogo de GABA (23) utilizando reactivos de acoplamiento de péptido estándar bien conocidos en la técnica. Esquema de Reacción 6 P = H o un grupo protector Otro método para síntesis de compuestos de Fórmula (IV) proceden por medio de la carbonilacion del derivado del análogo de GABA (19) a una clase de ácido carbámico intermediario, que se captura por una reacción de alq uilación in situ en una adaptación de los métodos descritos en la técnica (Butcher, Synlett, 1994, 825-6; Ferres et al. , Patente de los Estados Unidos 4,036,829). Se burbujea gas dióxido de carbono en una solución que contiene (19) y una base (por ejemplo, Cs2C03, Ag2C03 o AgO) en un solvente como DMF o NMP. Se agregó el haluro activado, opcionalmente en presencia de un ión yoduro como un catalizador, y la carbonilación se continuó hasta que se completó la reacción. Este método se ilustra en el Esquema de Reacción 7 para la preparación de compuestos de Fórmula (IV) de haluro (24). Esquema de Reacción 7 (24) X = Cl , Br Alternativamente pueden prepararse compuestos de Fórmula (IV) en una forma por etapas como se ilustra en el Esquema de Reacción 8. La carbonilación y alquilación de a-aminoácido protegido de carboxilo (20) proporciona el intermediario (21 ), el cual después de la desprotección se acopla con el análogo de GABA (23) como se describió previamente en el Esquema de Reacción 6. Esquema de Reacción 8 (23) (24) + (20) + C02 (21 ) (22) (IV) (n = 1) Todavía otro método para la síntesis de compuestos de Fórmula (IV) depende de la oxidación de derivados de cetocarbamato de análogos de GABA (Gallop et al ., Solicitud de Patente de los Estados U nidos co-pendiente No. de Serie titulada "Methods for Synthesis of Prodrugs from 1 -Acyl-Alkyl Derivatives and Compositions Thereof"). Como se ilustra en al Esquema de Reacción 9, la oxidación de cetocarbamato (25) produce compuestos de Fórmula (IV). Solventes preferidos incluyen, pero no están limitados a, t-butanol, dietiléter, ácido acético, hexano, dicloroetano, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo, metanol , cloroformo y agua. Generalmente, el oxidante puede ser un organismo (por ejemplo, levadura o bacteria), o un reactivo químico (por ejemplo, una enzima o peróxido). Los oxidantes preferidos incluyen aquellos, que han sido utilizados con éxito en oxidaciones de cetonas a ásteres o lactonas de Baeyer-Villager (Strukul , Angnew. Chem. Int. Ed., 1 998, 37, 1 198; Renz et al ., Eur. J. Org. Chem. 1 999, 737; Beller et al. , en "Transition Metals in Organic Synthesis" Capítulo 2, Wiley VCH ; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayser et al. , Synlett, 1999, 1 , 153). Esquema de Reacción 9 (25) Otros compuestos de esta invención pueden ser receptivos para síntesis del derivado de cetocarbamato apropiado por medio de este tipo de oxidación de Baeyer-Villiger, con la condición de que no contengan funcionalidad química susceptible a la descomposición u otra transformación bajo condiciones de la reacción . Pueden prepararse cetocarbamatos (25) a partir de los compuestos de a-hidroxicetona correspondientes (26) ya sea directamente, por medio de la reacción con isocianato (9), o al convertir primero el compuesto de a-hidroxicetona a un haloformato o intermediario de carbonato activado (27) y haciendo reaccionar subsecuentemente con un compuesto (1 9), como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 0. Esquema de Reacción 10 X = Cl , p-N02C6H40. imidazolilo (27) (27) + (19) *- (25) Alternativamente puede prepararse el cetocarbamato (25) en una forma por etapas por medio del carbamato de a-aminoácido (28) como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 1 , después del acoplamiento de las metodologías descrito anteriormente. Esquema de Reacción 11 (28) Observar que un método para la preparación de derivados de isocianato de análogos de GABA (es decir, compuestos (9)) utilizado en el Esquema de Reacción 10 anterior comienza con el anhídrido (29) de seis miembros apropiado como se ilustra en el Esquema de Reacción 12. El anillo de anhídrido es abierto por la reacción con un alcohol o tiol nucleófilo para producir ácido carboxílico (30). Este compuesto se convierte a la azida de acilo intermediaria en ya sea una secuencia de 2 etapas (es decir, activación primero del grupo carboxilo como un anhídrido mixto, haluro de acilo o equivalente sintético y luego desplazamiento con azida) o directamente (por ejemplo, por tratamiento con Ph2P(0)N3). La redisposición de Curtius del intermediario de azida de acilo por termólisis en un solvente apropiado (por ejemplo, tolueno) a una temperatura entre 0°C a 120°C produce isocianato (9). Opcionalmente, el isocianato no se aisla sin más bien se genera in situ y se enfría rápidamente por reacción con a-hidroxicetona (26) para producir el producto (25) deseado.
Esquema de Reacción 12 (29) (30) Se describe un método para síntesis de profármacos de carbamato de oxodioxolenilmetilo (36) en el Esquema de Reacción 1 3. Se trata hidroxicetona (31 ) con fosgeno o carbonildiimidazol en presencia de una base para producir carbonato cíclico (32). La bromación de radicales libres con N-bromosuccinamida y azoisobutironitrilo proporciona el bromuro (33), el cual se convierte a alcohol (34). El alcohol (34) se transforma a dicarbonato (35) por la reacción con cloroformato de 4-nitrofenilo, el cual se hace reaccionar luego con derivados de análogo de GABA (19) para proporcionar profármacos (36). Alternativamente, la reacción del compuesto (34) con isocianato (9) proporciona el compuesto (36), en donde n es 0.
Esquema de Reacción 13 Pueden sintetizarse profármacos (41 ) por el método descrito en el Esquema de Reacción 14. Se acopla ácido carboxílico (37) a alcohol (38) (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y piridina) para proporcionar el éster (39). El éster (39) se convierte a carbonato activado (40) por la reacción con cloroformato de 4-nitrofenilo, que se hace reaccionar luego con un derivado de análogo de GABA (1 9) para proporcionar el profármaco (41 ).
Esquema de Reacción 14 Pueden sintetizarse profármacos de enamina como (43) simplemente haciendo reaccionar compuestos de carbonilo activados (42) con derivados de análogo de GABA (1 9) (en donde R16 = H), opcionalmente en presencia de una amina secundaria como catalizador, bajo condiciones deshidratantes como se muestra en el Esquema de Reacción 15. Esq uema de Reacción 1 5 Pueden sintetizarse compuestos (I I I ) por la vía ¡lustrada en el Esquema de Reacción 16. La reacción del análogo de GABA (23) con un derivado de éster a-activado (44) proporciona el aminoéster (45). El grupo amino de (45) se bloquea por acilación para proporcionar (46) (por ejemplo, utilizando los métodos descritos anteriormente) y el ácido libre se esterifica bajo condiciones estándar para proporcionar el diéster (47). La condensación de Dieckman seguido por descarboxilación produce la cetona (48). La oxidación peroxi ácido proporciona luego la lactona (I I I ). Esquema de Reacción 16 Pueden sintetizarse profármacos de ¡mina (I I) como representa en el Esquema de Reacción 17 al tratar las cetonas equivalentes de cetonas (49) con derivados de análogo de GABA (50) bajo condiciones deshidratantes. Esquema de Reacción 17 (H) Pueden sintetizarse profármacos de fósforo por métodos convencionales conocidos en la técnica. De manera similar, los profármacos con S-N unidos pueden sintetizarse utilizando los procedimientos descritos en la técnica. USOS TERAPÉUTICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, un compuesto y/o composición de la invención se administra a un paciente, de preferencia un humano, que sufre de epilepsia, depresión , ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o síndrome de abstinencia etanóiica. Además, en ciertas modalidades, los compuestos y/o composiciones de la invención se administran a un paciente, de preferencia un humano, como una medida preventiva contra varias enfermedades o trastornos. De esta forma, los compuestos y/o composiciones de la invención pueden administrarse como una medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición para la epilepsia, depresión , ansiedad , psicosis, ataques por debilidad , hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y síndrome de abstinencia etanóiica. Por consiguiente, los compuestos y/o composiciones de la invención pueden utilizarse para la prevención de una enfermedad o trastorno y concurrentemente otra (por ejemplo, prevención de psicosis durante el tratamiento de trastornos gastrointestinales; prevención del dolor neuropático durante el tratamiento del síndrome de abstinencia etanóiica). La adaptabilidad de los compuestos y/o composiciones de la invención en tratar la epilepsia, depresión, ansiedad , psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y síndrome de abstinencia etanóiica puede determinarse por los métodos descritos en la técnica (Ver, por ejemplo, Satzinger et al. , Patente de los Estados Unidos No. 4,024,175; Satzinger et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,087,544; Woodruff, Patente de los Estados Unidos No. 5,084,169; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,563,175; Singh, Patente de los Estados Unidos No. 6,001,876; Horwell et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,020,370; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,028,214; Horwell et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,103,932; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,117,906; Silverman, Publicación Internacional No. WO 92/09560; Silverman et al., Publicación Internacional No. WO 93/23383; Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/29101, Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/33858; Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/33859; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 98/17627; Guglietta et al., Publicación Internacional No. WO 99/08671; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/21824; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/31057; Magnus-Miller et al., Publicación Internacional No. WO 99/37296; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/31075; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/61424; Pande, Publicación Internacional No. WO 00/23067; Bryans, Publicación Internacional No. WO WO 00/31020; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 00/50027; y Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 02/00209). Los compuestos y/o composiciones de la invención pueden utilizarse para tratar o prevenir la epilepsia, depresión, ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria ,(es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y síndrome de abstinencia etanólica por los procedimientos descritos en la técnica (ver referencias anteriores). De esta forma, es bien conocido con la capacidad de aquellos expertos en la técnica probar y utilizar los compuestos y/o composiciones de la invención para tratar o prevenir epilepsia, depresión, ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y síndrome de abstinencia etanólica. ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Los compuestos y/o composiciones de la invención pueden utilizarse ventajosamente en la medicina humana. Como se describió previamente en la Sección 4.4 anterior, los compuestos y/o composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de la epilepsia, depresión, ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y síndrome de abstinencia etanólica.
Cuando se utilizan para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos anteriores, los compuestos y/o composiciones de la invención pueden administrarse o aplicarse individualmente, en combinación con otros agentes. Los compuestos y/o composiciones de la invención también pueden administrarse o aplicarse individualmente, en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, incluyendo otros compuestos de la invención. La presente invención proporciona métodos de tratamiento y profilaxis por administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición o compuesto de la invención. El paciente puede ser un animal , de más preferencia un mamífero y de mayor preferencia un ser humano. Los presentes compuestos y/o composiciones de la invención, los cuales comprenden uno o más compuestos de la invención, son administrados de preferencia oralmente. Los compuestos y/o composiciones de la invención también pueden administrarse por cualquier otro ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolos, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). La administración puede ser sistémica o local. Son conocidos varios sistemas de suministro (por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que pueden utilizarse para administrar un compuesto y/o composiciones de la invención. Los métodos de administración incluyen, pero no están limitados a, ¡ntradérmicos, intramusculares, intraperitoneales, intravenosos, subcutáneos, intranasales, epidurales, orales, sublinguales, intranasales, intracerebrales, ¡ntravaginales, transdérmicos, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, particularmente para los oídos, nariz, ojos o piel. En modalidades particularmente preferidas, los compuestos y/o composiciones de la invención pueden suministrarse por medio de sistemas de liberación prolongada, de preferencia sistemas orales de liberación prolongada. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (ver Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574). En otra modalidad, pueden utilizarse materiales poliméricos (ver "Medical Applications of Controlled Reléase," Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Pruduct Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sc¡. Rev. Macromol Chem. 23:61; ver también Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). En una modalidad preferida, se utilizan materiales poliméricos para suministrar liberación prolongada oral. Los polímeros preferidos incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetiiceiulosa e hidroxietiiceluiosa (de mayor preferencia, hidroxipropilmetiiceiulosa). Se han descritos otros éteres de celulosa preferidos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1 -9). Factores que afectan la liberación de la droga son bien conocidos para los expertos en la técnica y han sido descritos en la técnica (Bamba et al., Int. J. Pharm. , 1979, 2, 307). En otra modalidad, pueden utilizarse preparaciones revestidas entéricas para administración oral de liberación prolongada. Los materiales de revestimiento preferidos incluyen polímeros con una solubilidad de pH dependiente (es decir liberación controlada de pH), polímeros con una velocidad de pH dependiente o lenta de hinchamiento, disolución o erosión (es decir, liberación de tiempo controlado), polímeros que son degradados por enzimas (es decir, liberación de enzima controlada) y polímeros que forman capas de película que se destruyen por un incremento en la presión (es decir liberación de presión controlada). En todavía otra modalidad, se utilizan sistemas de suministro osmótico para administración oral de liberación prolongada (Verma et al . , Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). En una modalidad preferida, se utilizan dispositivos osmóticos OROSMR para dispositivos orales de liberación prolongada (Theeuwes et al . , Patente de los Estados Unidos No. 3,845,770; Theeuwes et al. , Patente de los Estados Unidos No. 3,916,899). En todavía otra modalidad, puede colocarse un sistema de liberación controlada en proximidad del objetivo de los compuestos y/o composición de la invención , requiriendo así solamente una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en "Medical Applications of Controlled Reléase," supra, vol. 2, pp. 1 1 5- 1 38 (1 984)). También pueden utilizarse otros sistemas de liberación controlada discutidos en Langer, 1990, Science 249: 1 527-1533. Los compuestos y/o composiciones de la invención de preferencia proporcionan análogos de GABA (por ejemplo, gabapentina y pregabalina) en administración in vivo a un paciente. Mientras que no se desee limitarse por teoría, la proparte o propartes de los compuestos y/o composiciones de la invención pueden disociarse ya sea químicamente y/o enzimáticamente. Una o más enzimas presentes en el estómago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre, hígado, cerebro u otros tejidos adecuados de un mamífero pueden disociar enzimáticamente la proparte o propartes de los compuestos y/o composiciones de la invención . El mecanismo de disociación no es importante para la presente invención. De preferencia, análogos de GABA formados por disociación de profármacos de los compuestos de la invención no contienen cantidades sustanciales de contaminante de Iactama (de preferencia, menos del 0.5% en peso, de más preferencia, menos del 0.2% en peso, de mayor preferencia menos del 0.1 % en peso). La extensión de liberación del contaminante de Iactama de los profármacos de esta invención puede valorarse utilizando los métodos analíticos estándar in vitro. Mientras que no se desee limitarse por la teoría, la proparte o propartes de los compuestos y/o composiciones de la invención pueden disociarse antes de la absorción por el tracto gastrointestinal (por ejemplo, dentro del lumen estomacal o intestinal) y/o después de la absorción por el tracto gastrointestinal (por ejemplo, en el tejido intestinal , sangre, hígado u otro tejido adecuado de un mamífero). Si la proparte o propartes de los compuestos de la invención están disociadas antes de la absorción por el tracto gastrointestinal, los análogos de GABA resultantes pueden absorberse en la circulación sistémica convencionalmente (por ejemplo, por medio del transportador de aminoácido neutro grande situado en el intestino delgado). Si la proparte o propartes de los compuestos de la invención son disociados después de la absorción por el tracto gastrointestinal , estos profármacos de análogo de GABA puede tener la oportunidad de ser absorbidos en la circulación sistémica ya sea por difusión pasiva, transporte activo o por ambos procesos pasivos y activos. Si la proparte o propartes de los compuestos de la invención son disociados después de la absorción por el tracto gastrointestinal, esos profármacos de análogo de GABA puede tener la oportunidad de ser absorbidos en la circulación sistémica del intestino grueso. En esta situación, los compuestos y/o composiciones de la invención se administran de preferencia como sistemas de liberación prolongada. En una modalidad preferida, los compuestos y/o composiciones de la invención son suministrados por la administración oral de liberación prolongada. De preferencia, en esta modalidad, los compuestos y/o composiciones de la invención son administrados dos veces por día (de más preferencia, una ves por día).
COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Las presentes composiciones contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, de preferencia en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la forma de administración apropiada a un paciente. Cuando se administra a un paciente, los compuestos de la invención y vehículos farmacéuticamente aceptables son de preferencia estériles. El agua es un vehículo preferido cuando se administra intravenosamente un compuesto de la invención. Pueden también emplearse soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes como almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol , talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las composiciones presentes, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes que amortiguan el pH . Además, puede utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, las composiciones de la invención son libres de productos secundarios de lactama formados por cilización intramolecular. En una modalidad preferida, las composiciones de la invención son estables en almacenamiento prolongado (de preferencia, más de un año) sin formación de lactama sustancial (de preferencia, menos del 0.5% en peso de lactama, de más preferencia, menos del 0.2% en peso de lactama, de mayor preferencia, menos del 0.1 % en peso de lactama). Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención pueden fabricarse por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución , granulación , formación de grageas, levigación , emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Pueden formularse composiciones farmacéuticas en una forma convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de compuesto de la invención en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Las composiciones presentes puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver, por ejemplo, Grosswald et al. , Patente de los Estados Unidos No. 5,698, 155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados ha sido descritos en la técnica (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17th Edition, 1985). Composiciones preferidas de la invención son formuladas para el suministro oral, particularmente la administración oral de liberación prolongada. Composiciones de suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones aceitosas o acuosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes de endulzamiento como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes saborizantes como menta, aceite de gaulteria, o agentes colorantes de cereza y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente admisible. Además, las composiciones pueden revestirse cuando están en forma de tableta o pildora para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una acción prolongada durante un período de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables alrededor de un compuesto conductor osmóticamente activo son también adecuadas para los compuestos y composiciones de la invención que se administran oralmente. En estas plataformas más tarde, se absorbe fluido del medio ambiente alrededor de la cápsula por el compuesto conductor, que se hincha para desplaza el agente o composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente en el orden cero opuesto a los perfiles impedidos de formulaciones de liberación inmediata. También puede utilizarse un material de tiempo retrasado como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol . Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son de preferencia de grado farmacéutico. Para preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, portadores adecuados, excipientes o diluyentes incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol), polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol), aceites, alcoholes, amortiguadores ligeramente ácidos entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato de entre aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM), etc. Adicionalmente, pueden agregarse agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares. Pueden también ser contempladas composiciones para administración por medio de otras rutas. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, etc. , formuladas en una forma convencional. Las formulaciones de droga líquidas adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización líquidos y dispositivos en aerosol EHD típicamente incluirán un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido como alcohol , agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono. Opcionalmente, puede agregarse otro material para modificar las propiedades del aerosol de la solución o suspensión de compuesto de la invención. De preferencia, este material es líquido como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular soluciones o suspensión líquidas de droga adecuadas para uso en dispositivos en aerosol son conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Biesalski , Patente de los Estados Unidos No. 5, 1 12,598; Biesalski , Patente de los Estados Unidos No. 5,556,61 1 ). Un compuesto de la invención puede ser formulado en composiciones rectales o vaginales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contiene bases de supositorio convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además para las formulaciones descritas previamente, también puede formularse un compuesto de la invención como una preparación de depósito. Pueden administrarse formulaciones que actúan mucho tiempo por implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta forma, por ejemplo, puede formularse un compuesto de la invención con materiales poliméricas o hidrofóbicas adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados apenas solubles, por ejemplo como una sal apenas soluble. Cuando un compuesto de la invención es ácida, puede ser incluido en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente como el ácido libre, una sal , un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables sustancialmente retienen la actividad del ácido libre, pueden prepararse por reacción con bases y tienden a ser más solubles en soluciones acuosas y otros solventes próticos que la forma de ácido libre correspondiente. MÉTODOS DE USO Y DOSIS Un compuesto de la invención , o composiciones del mismo, se utilizarán en general en una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. Para uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos como la epilepsia, depresión, ansiedad , psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o síndrome de abstinencia etanólica de los compuestos de la invención o composiciones de los mismos, son administrados o aplicados en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de un compuesto de la invención será efectiva en el tratamiento de un trastorno o condición particular descrito en la presente, dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y puede determinarse por técnicas clínicas estándar conocidas en la técnica como se describió previamente. Además, pueden opcionalmente emplearse ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los regímenes de dosificación óptimos. La cantidad de un compuesto de la invención administrada dependerá, por supuesto, entre otros factores, del sujeto que es tratado, el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico que la receta. Por ejemplo, la dosificación puede suministrarse en una composición farmacéutica por una administración simple, por múltiples aplicaciones o liberación controlada. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son suministrados por administración oral de liberación prolongada. De preferencia, en esta modalidad, los compuestos de la invención son administrados dos veces por día (de más preferencia, una vez por día). La dosificación puede repetirse intermitentemente, puede proporcionarse sola o en combinación con otros drogas y puede continuar tanto tiempo como sea requerida para tratamiento efectivo del estado de enfermedad o trastorno. Los intervalos de dosificación adecuados para la administración oral son dependientes de la potencia del fármaco del análogo de GABA principal, pero son en general de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de la invención por kilogramo de peso corporal. Cuando el análogo de GABA es gabapentina, dosis diarias típicas del fármaco principal en pacientes adultos son de 900 mg/día a 3600 mg/día y la dosis del profármaco de gabapentina puede ajustarse para proporcionar un cantidad molar equivalente de gabapentina. Otros análogos de GABA pueden ser más potentes que la gabapentina (por ejemplo, pregabalina), y dosis inferiores pueden ser apropiadas para tanto el fármaco principal como cualquier profármaco (medido en una base molar equivalente). Las variaciones de dosificación puede determinarse fácilmente por métodos conocidos para el experto en la técnica. Los compuestos de la invención se ensayan de preferencia in vitro e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de utilizarse en humanos. Por ejem plo , los ensayos in vitro puede utilizarse para determinar si la ad ministración de un compuesto específico de la invención o una combinación de compuestos de la invención es preferida para red uci r la convu lsión . Los compuestos de la invención también pueden demostrarse q ue son efectivos y seguros util izando sistemas de modelo animal . De preferencia, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención descrita en la presente proporcionará beneficio terapéutico sin provocar toxicidad sustancial . La toxicidad de compuestos de la invención pueden determinarse utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y pueden ser fácilmente i ndagados por el experto en la técn ica. La relación de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Un compuesto de la invención de preferencia presentará altos índices terapéuticos para tratar las enfermedades o trastornos. La dosificación de u n compuesto de la invención descrita en la presente de preferencia estará dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que i ncluyen una dosis efectiva con poco o ninguna toxicidad. TERAPIA DE COMBI NACIÓN En ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos de la invención pueden utilizarse en terapia de combinación con al menos un agente terapéutico distinto. El compuesto de la invención y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, de más preferencia, sinergísticamente. En una modalidad preferida, una composición que comprende un compuesto de la invención se administra actualmente con la administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte de la misma composición como el compuesto de la invención o una composición diferente. En otra modalidad, una composición que comprende un compuesto de la invención se administra antes o subsiguiente a la administración de otro agente terapéutico. EJ EMPLOS La invención se define además por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales describen en detalle la preparación de los compuestos y composiciones de la invención y ensayos para utilizar compuestos y composiciones de la invención. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto para materiales como para métodos, pueden practicarse sin apartarse del alcance de la invención. En los ejemplos a continuación, las siguientes abreviaturas tiene los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, tiene su significado generalmente aceptado. AIBN = 2,2'-azobis(isobutironitrilo) Atm = atmósfera Boc = ter-butiloxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi CPM cilentas por minuto DCC diciclohexilcarbodiimida DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina DMEM medio eagle mínimo de Dulbecco D F N , N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo g gramo h hora HBSS solución salina amortiguada de Hank L litro LC/MS cromatografía líquida/espectroscopia de masas M molar min minuto ml_ mililitro mmol milimoles NBS N-bromosuccinimida NHS N-hidroxisuccinimida PBS solución salina de fosfato amortiguada THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TMS trimetilsililo M amicrolitro µ? = micromolar ?/? = volumen a volumen EJ EMPLO 1 Ácido 1 - (a-pivalo¡loximetoxncarbon¡Haminometil}-1 - ciclohexanoacético (51 ) Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de clorometiío (52) Se disolvió p-nitrofenol (100 g, 0.72 moles) en tetrahidrofurano anhidro (3 L) y se agitó vigorosamente. A esta solución se agregó cloroformato de clorometiío (70 mL, 0.79 moles) a temperatura ambiente seguido por trietilamina (1 10 mL). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró y luego se diluyó con acetato de etilo (1 L). La solución orgánica se lavó con carbonato de potasio al 10% (3 x 500 mi) y HCI 1 N (2 x 300 mL), salmuera (2 x 300 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente dio 157 g (95%) del compuesto del título (52) como un sólido. El compuesto fue inestable a CL-EM. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): 5.86 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H ), 8.33 (d , J = 9 Hz, 2H). Etapa B: p-Nitrofenilcarbonato de vodometilo (53) Se agregaron p-nitrofenilcarbonato de clorometiío (52) (100 g, 0.43 moles), yoduro de sodio (228 g, 1 .30 moles) y 50 g de tamiz molecular seco (4Á) a 2 L de acetona bajo nitrógeno con agitación mecánica. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 5 horas (monitoreada por RMN-1 H). Después de la terminación, se eliminaron los materiales sólidos por filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano (1 L) y se lavó dos veces con carbonato de sodio acuoso, saturado (300 ml_) seguido por agua (300 ml_). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente dio 123.6 g (89%) del compuesto del título (53) como un sólido después de reposar. El compuesto se encontró que es inestable a CL-EM. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): 6.06 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 2H). RMN-13C (CDCI3, 100 MHz): 155.1, 151.0, 146.0, 125.8, 125.7, 121.9, 33.5. Etapa C: Pivalato de Plata (54) Se disolvió ácido piválico (50 g, 0.49 moles) en acetonitrilo (1.3 L) seguido por adición de óxido de plata (70 g, 0.29 moles) con agitación vigorosa. Luego, se agregó bajo nitrógeno 660 mL de agua. La suspensión resultante se agitó a 70°C en oscuridad durante 1 hora. Después de la filtración a través de una almohadilla de Celita, la eliminación del solvente dio 86 g (82%) del compuesto del título (54) como un sólido de color blanco pálido, que se utilizó en la siguiente reacción sin otra purificación. Otras sales de plata descritas en esta solicitud se prepararon después de procedimientos similares. Etapa D: Pivaloiloximetilcarbonato de p-Nitrofenilo (55) A una solución de p-nitrofenilcarbonato de yodometilo (53) (62 g, 0.19 moles) en tolueno anhidro (1 L) se agregó pivalato de plata (80 g, 0.38 moles). Después de agitar a 55°C bajo nitrógeno durante 3 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se lavó con carbonato de potasio al 1 0% (500 mL). La eliminación del solvente produjo 43 g (75%) del compuesto del título (55) como un aceite de color amarillo. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): 1 .25 (s, 9H ), 5.88 (s, 2H), 7.40 (d , J = 9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 2H). RM N-13C (CDCI3, 1 00 M Hz): 1 77.0, 155.3, 1 51 .6, 145.8, 125.6, 121 .9, 83.1 , 39.1 , 27.0. Etapa E : Ácido 1 -{ r( -Pivaloiloximetoxi)carbon¡naminomet¡l>-1 - Ciclohexanoacético (51 ) Se suspendió una base libre de gabapentina (24 g , 0.14 moles) en diclorometano anhidro (100 mL) y luego se trató con clorotrimetilsilano (1 8.6 mL, 0.28 moles) y trietilamina (1 0 mL, 0.15 moles), respectivamente. La suspensión resultante se calentó con agitación hasta que se logró la disolución completa de cualquier sólido. La solución de gabapentina anterior se agregó por medio de un embudo de adición compensador para una solución suavemente llevada a reflujo y mecánicamente agitada de pivaloiloximetil-carbonato de p-nitrofenilo (55) (20 g, 67 mmol) y trietilamina (10 mL, 0.15 moles) en diclorometano (1 00 mL) bajo nitrógeno. La solución de color amarillo resultante se agitó durante 1 .5 horas. Después de la terminación (monitoreada por colorante de ninhidrina), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) y se lavó con HCI 1 N (3 x 1 00 mL), salmuera (2 x 1 00 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente, se disolvió el producto crudo en etanol (300 mL) y luego se agregó 1 g de Pd/C al 5%. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 50 psi durante 15 minutos y luego se filtró a través de una almohadilla de Celita. Después de la concentración , se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con H2S04 al 5% y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (hexanos .acetato de etilo 4: 1 ) para producir 15 g (68%) del compuesto del título (51 ) como un sólido. P.f.: 79-81 °C; RMN-1H (CDCI3, 400 Hz): 1 .21 (s, 9H), 1 .3-1 .5 (m, 1 0H), 2.32 (s,2H), 3.26 (s, 2H), 5.33 (m, 1 H), 5.73 (s, 2H). RMN- C (CDCI3, 400 MHz): 21 .7, 26.2, 27.3, 34.3, 38.2, 39.2, 80.6, 155.9, 1 76.8, 178.0. EM (ESI) m/z 328.36 (M-H)", 330.32 (M + H)+, 352.33 (M + Na)+. EJEMPLO 2 Ácido 1 - (a-Acetoxietoxi)carbon¡nam¡nomet¡l}-1 - Ciclohexanoacético (56) Etapa A: Carbonato de 1 -Cloroeti -p-Nitrofenilo (57) A una mezcla de reacción enfriada con hielo que contenía p-nitrofenol (1 .39 g, 10 mmol) y piridina (0.81 g, 1 0 mmol) en diclorometano (60 mi) se agregó cloroformato de 1 -cloroetiIo (1 .2 ml_, 1 1 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter, se lavó con agua, ácido cítrico al 10% y agua. La capa de éter se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida para dar 2.4 g (97%) del compuesto del título (57) como un sólido blanquecino. RMN- H (CDCIs): 1.93 (d, 3H), 6.55 (q, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.28 (d, 2H). Etapa B: Carbonato de a-Acetoxietíl-p-Nitrofenilo (58) Una mezcla de carbonato de -cloroetil-p-nltrofenilo (57) (0.5 g, 2 mmol) y acetato mercúrico (1.5 g, 4.4 mmol) en ácido acético (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la eliminación de ácido acético bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua, NaHC03 acuoso al 0.5% (v/v), y agua. La capa de éter se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta sequedad. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice (hexanos: acetato de etilo (95:5)) dio 0.45 g (84%) del compuesto del título (58). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): 1.55 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 6.78 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 2H). Etapa C: Ácido 1 -U(a-Acetoxietoxi)carbonil1am¡nometil}-1 - Ciclohexanoacético (56) A una mezcla que contenía gabapentina (633 mg, 3.7 mmol) y trietilamina (1.03 mL, 7.4 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó trimetilclorosilano (0.93 mL, 7.4 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución clara. Se agregó luego una solución que contenía carbonato de a-acetoxietil-p-nitrofenilo (58) (1 g, 3.7 mmol) en diclorometano (10 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con ácido acético al 10% (20 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con éter (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. Después de la filtración, se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice (hexanos: acetato de etilo (4: 1 )) dio 700 mg (63%) del compuesto del título (56). RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): 1 .27-1 .60 (m, 10H), 1 .55 (d , 3H), 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.31 (t, 1 H), 6.81 (q, 1 H). EM (ESI) m/z 302.22 (M + H)+. La forma ácida se convirtió cuantitativamente a la sal de sodio correspondiente por disolución en agua (5 mL), adición de una cantidad equimolar de NaHC03 0.5 N , seguido por liofilización. EJEMPLO 3 Ácido 1 -fr(a-Benzoiloxibenciloxi)carboninam inometil -1 - Ciclohexanoacétíco (59) Etapa A: oc-Benzoilbencilcarbonato de p-Nitrofenilo (60) A una solución de benzoína (2.0 g, 9.4 mmol) en 60 mL de CH2CI2 se agregó DMAP (1 .21 g, 9.9 mmol) y p-nitrofenil-cloroformato (1 .99 g, 9.9 mmol), respectivamente, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo/hexano (2 x 1 00 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo el compuesto del título (60), que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación. Etapa B: Ácido 1 - (a-Benzoilbenciloxi)carboniHam¡nomet¡l}-1 - Ciclohexanoacético (61 ) A una suspensión de gabapentina (1 .70 g, 9.9 mmol) en CH2CI2 a 0°C se agregó trietilamina (2.76 mL, 1 9.8 mmol) y TMSCI (2.51 mL, 19.8 mmol). La reacción se agitó luego durante 30 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó el compuesto (60) (preparado anteriormente en la Etapa A) en CH2CI2 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en CH2CI2, para dar 3.78 g (90% sobre dos etapas) del compuesto del título (61). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.48-1.35 (m, 10H), 2.30 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 8H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H). Etapa C: Ácido 1 -{r(a-Benzoiloxibencilox¡)carbonil1aminometil)-1 - Ciclohexanoacético (59) A una solución de ácido 1-{[(a-benzo i I benciloxi)carbon i l]am¡nometil}-1-c¡ cío hexa no-acético (61 ) (1.89 g, 4.6 mmol) en 40 mL de CH2CI2 se agregó mCPBA al 77% (2.07 g, 9.2 mmol) y NaHC03 (0.78 g, 9.2 mmol), respectivamente, a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 10% con CH2CI2. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo-agua, ácido fórmico al 0.1%) para producir 960 mg (49%) del compuesto del título (59). RMN-1 H (CDCI3, 400 ???): d 1.58-1.35 (m, 10H), 2.34 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 7.63-7.55 (m, 3H) 7.89 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H). EJEMPLO 4 Ácido 1-r(a-Acetoxibenciloxi)carboninaminometil>-1 - Ciclohexanoacético (62) Después del procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo 1-hidroxi-1 -fenil-propan-2-ona por benzoína, se proporcionaron 300 mg del compuesto del título (62). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.41 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 3.27 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (S, 1H). EJEMPLO 5 Después del procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo 2-h¡droxi-1-fenil-1-propanona por benzoína, se proporcionaron 5 mg del compuesto del título (63). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.44-1.36 (m, 10H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.06 (q. J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H). EJEMPLO 6 Ácido 1 -ir(1-Benzoiloxi-2-feniletoxi)carboninaminometil>-1 - Ciclohexanoacético (64) Etapa A: 2-Fen¡l-n,31-d¡tiano (65) A una solución de benzaldehído (10.6 g, 100 mmol) y 1,3-propanoditiol en CH2CI2 (150 ml_) a temperatura ambiente se agregó gota a gota BF3.Et20 (6.3 ml_, 50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con CH2CI2, se filtró y el filtrado se lavó con salmuera, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un sólido de color blanco, el cual se recristalizó a partir de una mezcla de éter y hexano 1:1 para producir 17.0 g (87%) del compuesto del título (65) como agujas cristalinas de color blanco. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.91 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.46 (m, 2H). Etapa B: 2-Fen¡l-1-(2-fenil-ri,31-ditian-2-¡l)-etanol (66) A una solución de 2-fenil-[1 ,3]-ditiano (65) (4.0 g, 20.4 mmol) en THF a -30°C se agregó una solución de n-butil-litio 1.6 en THF (15.3 mL, 24.4 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a -30°C, se agregó gota a gota una solución de fenilacetilaldehído (2.45 g, 20.4 mmol) en tetrahidrofurano a -30°C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante otra hora a 0°C. La reacción se enfrió rápidamente con solución de NH4CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NH CI saturado, salmuera y se secaron sobre a2S04. Después de filtrar y concentrar, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos al 25%), para producir 2.63 g (71%) del compuesto del título (66). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.97 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.6, 10.2 Hz, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 7.44-7.13 (m, 8H), 8.02 (dd. J = 8.4, 1.4 Hz, 2H). Etapa C: 2-Hidrox¡-1 ,3-difenil-propan-1 -ona (67) A una solución de 2-fenil-1-(2-fenil-[1 ,3]-ditian-2-il)-etano! (66) (2.50 g, 7.9 mmol) en 100 mL de una mezcla de acetonitrilo y agua 9:1 se agregó hidrato perclorato de mercurio (4.1 g, 10.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y la cromatografía de capa fina indicó que se completó la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se lavó con NaHCC>3 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos al 20%) para producir 1.32 g (74%) del compuesto del título (67). RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 2.90 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 5H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.93 (d. J = 7.2 Hz, 2H). Etapa D: Ácido 1-Wl-Benzoilox¡-2- feniletoxi)carbon¡Ham¡nometil}-1 -Ciclohexanoacético (64) Después del procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo 2-hidroxi-1 ,3-difenil-propan-1-ona por benzoína, se proporcionaron 181 mg del compuesto del título (64). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.45-1.29 (m, 10H), 2.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.22 (m, 4H), 5.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.02 (m, 2H). EJEMPLO 7 Ácido 1 -{[(1 -(3- etil butanoiloxi)-2- feniletox¡)carbonil]aminometil}-1 -Ciclohexanoacético (68) Después del procedimiento del Ejemplo 6, y sustituyendo 3-metilbutiraldehído por benzaldehído en la Etapa A, se proporcionaron 95 mg del compuesto del título (68). RMN- H (CDCI3 ) 400 MHz): d 0.88-0.90 (m, 6H), 1 .1 6-1 .29 (m, 1 0H), 2.06 (m , 1 H), 2.16 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.31 -7.23 (m, 5H). EJEMPLO 8 Ácido 1 -ir(a-Benzoiloxibutoxi)carbonil1aminometil}-1 - Ciclohexanoacético (69) Después del procedimiento del Ejemplo 6, y sustituyendo butiraldehído por fenilacetaldehído en la Etapa B, se proporcionaron 240 mg del compuesto del título (69). RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1 .52-1 .38 (m, 12H), 1 .89 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 5.34 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 8.04 (m, 2H). EJEMPLO 9 Ácido 1 - (a-Acetoxibutoxi)carbon¡Haminomet¡l)-1 - Ciclohexanoacético (70) Después del procedimiento del Ejemplo 6, y sustituyendo acetaldehído por benzaldehído en la Etapa A y sustituyendo butiraldehído por fenilacetaldehído en la Etapa B, respectivamente, se proporcionaron 42 mg del compuesto del título (70). RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 0.95 (m, 3H), 1 .52-1 .31 (m, 12H), 1 .72 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 6.67 (t, J = 5.6 Hz, 1 H). EJ EMPLO 10 Ácido 1 -(r( -Butanoiloxibutoxi)carboninaminometil -1 - Ciclohexanoacético (71 ) Después del procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo butiroína por benzoína, se proporcionaron 210 mg del compuesto del título (71 ). RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 0.93 (m, 6H), 1 .37-1 .76 (m, 16H), 2.30 (m, 4H), 3.23 (m , 2H), 5.25 (triplete amplio, 1 H), 6.73 (m, 1 H). E (ESI) m/z 356.45 (M-H)+. EJ EMPLO 1 1 Etapa A: Carbonato de 1 -Yodoetil-p-N itrofenilo (73) U na mezcla de carbonato de 1 -cloroetil-p-nitrofeniIo (0.5 g, 2 mmol) y Nal (0.6 g , 4 mmol) en acetona seca se agitó durante 3 horas a 40°C. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 480 mg (72%) del compuesto del título (73), el cual se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. Etapa B: Carbonato de ct-Propanoiloxietil-p-Nitrofenilo (74) U na mezcla de carbonato de 1 -yodoetil-p-nitrofenilo (73) (0.51 g, 1 .5 mmol) y propionato de plata (0.54 g, 3 mmol) en tolueno (20 mi) se agitó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar sólidos y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice (CH2CI2/hexanos al 20% y luego CH2CI2/hexanos al 40%), dio 0.39 g (92%) del compuesto del título (74). RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): 1 .16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1 .61 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (q, 1 H , J = 5.6 Hz), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H). Etapa C: Ácido 1-n(a-Propanoiloxietoxi)carboninaminometil}-1 - Ciclohexanoacético (72) A una mezcla de gabapentina (1 60 mg, 2.76 mmol) y trietilamina (0.77 mL, 5.5 mmol) en dlclorometano (30 mL) se agregó trimetilclorosilano (0.71 mL, 5.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó hasta que se formó una solución clara. A la solución anterior se agregó una solución de carbonato de a-propanoiloxietil-p-nitrofenilo (74) (0.39 g, 1 .4 mmol) en diclorometano (1 0 mL). Después de agitar durante 30 minutos se lavó la mezcla de reacción con ácido cítrico al 10% (20 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con éter (3 x 1 0 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por H PLC preparativa en fase inversa (acetonitrilo, agua, ácido fórmico al 1 %) para producir 1 90 mg (44%) del compuesto del título (72). RMN-1 H (CD3OD, 400 MHz): 1 .09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1 .36-1 .54 (m, 1 0H), 1 .44 (d , J = 5.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.31 (q , J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 (s, - 2H), 6.67 (q, J = 5.6 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 316.25 (M + H)+. EJEMPLO 12 Ácido 1-(r(a-butano¡loxietoxi)carboninam¡nometil}-1 - Ciclohexanoacético (75) Etapa A: Carbonato de a-Butanoíloxiet¡l-p-N¡trofen¡lo (76) Una mezcla de carbonato de 1-yodoetil-p-nitrofenilo (73) (1.5 g, 4.5 mmol) y butirato de plata (1.3 g, 6.7 mmol) en tolueno (40 mL) se agitó a 90°C en un baño de aceite durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice (CH2CI2/hexanos al 20% y luego CH2CI2/hexanos al 40%), dio 0.46 g (36%) del compuesto del título (76). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (q, 1H, J = 5.6 Hz ), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H). EM (ESI) m/z 298.28 (M+H)+. Etapa B: Ácido 1- (a-butanoilox¡etoxi)carbon¡nam¡nometn}-1 - Ciclohexanoacético (75) A una mezcla que contenía gabapentina (530 mg, 3.1 mmol) y trietilamina (0.89 mL, 6.4 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó trimetilcoclorosilano (0.83 mL, 6.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó hasta que se formó una solución clara. A esta solución se agregó una solución de carbonato de a-butanoiloxietil-p-nitrofenilo (76) (0.46 g, 1.6 mmol) en diclorometano (10 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (20 mL) y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con éter (3 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo, agua, ácido fórmico al 1%) para producir 70 mg (21 %) del compuesto del título (75). RMN-1 H (CD3OD, 400 MHz): 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1 .32-1 .58 (m, 10H), 1 .42 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1 .67 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 6.74 (q, J = 5.6 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 330.28 (M+H)+. La forma ácida se convirtió cuantitativamente a la sal de sodio correspondiente por disolución en agua (5 mL), adición de una cantidad equimolar de NaHC03 0.5 N , seguido por liofilización. EJ EMPLO 13 Ácido 1 -( r(a-lsobutanoiloxietoxi)carboniHaminometil}-1 - (Ciclohexanoacético (77) Después del procedimiento del Ejemplo 12, y sustituyendo isobutirato de plata por butirato de plata, se proporcionaron 70 mg (21 %) del compuesto del título (77). RMN- H (CD3OD, 400 MHz): 1 .12 (d , J = 7.2 Hz, 3H), 1 .14 (d , J = 7.2 Hz, 3H), 1 .32-1 .58 (m, 10H), 1 .44 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.56 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 6.73 (q, J = 5.6 Hz, 1 H ). EM (ESI) m/z 330.30 (M + H)+. La forma ácida se convirtió cuantitativamente a la sal de sodio correspondiente por disolución en agua (5 mL), adición de una cantidad equimolar de NaHC03 0.5 N , seguido por liofilización. EJ EMPLO 14 Ácido 1 -{r(a-Pivaloxietoxi)carboniHaminometil>-1 - Ciclohexanoacético (78) Después del procedimiento del Ejemplo 12, y sustituyendo pivalato de plata por butirato de plata, se proporcionaron 80 mg (36%) del compuesto del título (78). RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): 1 .1 3 (s, 9H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.41 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.41 (t, 1H), 6.73 (q, J = 5.6 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 344.20 (M + H)+. La forma ácida se convirtió cuantitativamente a la sal de sodio correspondiente por disolución en agua (5 mi_), adición de una cantidad equimolar de NaHCC>30.5 N, seguido por liofilización. EJEMPLO 15 Ácido 1 -{r(a-Acetoxiisobutoxi)carboniHaminomet¡l>-1- Ciclohexanoacético (79) Después del procedimiento del Ejemplo 2, y sustituyendo cloroformato de 1 -cloro-2-metilpropilo por cloroformato de 1-cloroetilo, se proporcionaron 212 mg (38%) del compuesto del título (79). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 0.99 (m, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.88 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 330.30 (M + H)+. EJEMPLO 16 Ácido 1-(r(a-Propanoiloxiisobutox¡)carbon¡nam¡nometil>-1- Ciclohexanoacético (80) Después del procedimiento del Ejemplo 11, y sustituyendo carbonato de 1-cloro-2-metilpropil-p-nitrofenilo por carbonato de 1-cloroetil-p-nitrofenilo, se proporcionaron 190 mg (44%) del compuesto del título (80). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 344.34 (M + H)+.
EJEMPLO 17 Ácido 1-fr(a-Butanoiloxiisobutoxi)carboninam¡nomet¡l>-1- Ciclohexanoacético (81) Después del procedimiento del Ejemplo 2, y sustituyendo cloroformato de 1 -cloro-2-metilpropilo y butirato de mercurio por cloroformato de 1-cloroetilo y acetato de mercurio, respectivamente, se proporcionáron 95 mg (36%) del compuesto del título (81). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.87 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 358.30 (M + H)+. EJEMPLO 18 Ácido 1 - (a-lsobutanoilox¡isobutoxi)carbon¡l1aminometil)-1 - Ciclohexanoacético (82) Después del procedimiento del Ejemplo 2, y sustituyendo cloroformato de 1 -cIoro-2-metilpropilo e isobutirato de mercurio por cloroformato de 1-cloroetilo y acetato de mercurio, respectivamente, se proporcionaron 95 mg (36%) del compuesto del título (82). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.98 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 6.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 358.27 (M + H)+. EJEMPLO 19 Ácido 1 - ( -Pivaloxiisobutoxi)carbonil1aminometil>-1- Ciclohexanoacético (83) Después del procedimiento del Ejemplo 12, y sustituyendo carbonato de 1 -cloro-2-metilpropil-p-nitrofenilo y pivalato de plata por carbonato de 1 -cloroetil-p-nitrofenilo y butirato de plata, respectivamente, se proporcionaron 10 mg (9%) del compuesto del título (83). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 6.49 (d, 1H); EM (ESI) m/z 372.31 (M+H)+. EJEMPLO 20 Ácido 1 -(T(a-Benzoilox¡isobutoxi)carbonH1aminomet¡l>-1- Ciclohexanoacético (84) Después del procedimiento del Ejemplo 11, y sustituyendo carbonato de 1-cloro-2-metilpropil-p-nitrofenilo y benzoato de plata por carbonato de 1-cloroetil-p-nitrofenilo y propionato de plata, respectivamente, se proporcionaron 109 mg (40%) del compuesto del título (84). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.26 (m, 2H). EM (ESI) m/z 392.22 (M + H)+. EJEMPLO 21 Ácido 1-n(a-Acetoxi¡sopropoxi)carboniHam¡nometil>-1- Ciclohexanoacético (85) Etapa A: Carbonato de Isopropenil-p-Nitrofenil (86) A una mezcla de p-nitrofenol (5.76 g, 41.5 mmol) y cloroformato de isopropenilo (5 g, 41.5 mmol) en diclorometano (200 ml_) a 0°C se agregó una solución de piridina (3.4 mL, 42 mmol) en diclorometano (50 ml_). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua, ácido cítrico al 1 0% y agua nuevamente. La capa de éter se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida para dar 8.7 g (94%) del compuesto del título (86) como un sólido blanquecino. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): 2.05 (s, 3H), 4.81 (m, 1 H), 4.95 (d , J = 2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H). Etapa B: Carbonato de 2-Cloroisopropil-p-Nitrofenilo (87) Se disolvió carbonato de isopropenil-p-nitrofenil (86) (8.7 g, 39 mmol) en cloruro de hidrógeno/dioxano 4 M en un recipiente sellado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio 1 0 g (1 00%) del compuesto del título (87), el cual se utilizó en la siguiente reacción sin otra purificación. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): 2.1 0 (s, 6H), 7.42 (d, 2H , J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d , J = 9.2 Hz, 2H). Etapa C: Carbonato de a-Acetoxiisopropil-p-Nitrofenilo (88) Una mezcla de carbonato de 2-cloroisopropil-p-nitrofenilo (87) (0.5 g, 1 .93 mmol) y acetato mercúrico (1 .0 g, 3.1 3 mmol) en diclorometano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar sólido y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice (CH2CI2/hexanos al 20% y luego CH2CI/hexanos al 40%), produjo 227 mg (50%) del compuesto del título (88). RMN-1H (CDCI3, 400 Hz): 1.90 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 7.28 (d, 2H, J = 9.2 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H). Etapa D: Ácido 1 (a-Acetoxiisopropoxi)carbonil1am¡nomet¡l -1 - Ciclohexanoacético (85) A una mezcla que contenía gabapentina (257 mg, 1.5 mmol) y trietilamlna (0.46 mL, 3.3 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó trimetilclorosilano (0.38 mL, 3 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se aclaró. Una solución que contenía carbonato de a-acetoxilsopropll-p-nitrofenilo (88) (0.23 g, 0.8 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó y agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (10 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con éter (3 x 10 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y luego se concentró ¡n vacuo. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice (hexano: acetato de etilo (4:1)) dio 40 mg (16%) del compuesto del título (85). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 1.32-1.58 (m, 10H), 1.80 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.30 (s, 2H). EM (ESI) m/z 316.21 (M+H)+. EJEMPLO 22 Ácido 1 -{Tía-Butano iloxiiso pro poxi)carbon i Mam i nometil}-1- Ciclohexanoacético (89) Después del procedimiento del Ejemplo 21, y sustituyendo butirato de mercurio por acetato de mercurio, se proporcionaron 5 mg (5%) del compuesto del título (89). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31-1.58 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 2.22 (t, J = 7.6, 2H), 2.27(s, 2H), 3.20 (s, 2H). EM (ESI) m/z 344.24 (M+H)+, 366.30 (M + Na)+. EJEMPLO 23 Ácido 1 - r(a-lsobutanoilox¡isopropox¡)carbon¡nam¡nomet¡l}-1 - Ciclohexanoacético (90) Después del procedimiento del Ejemplo 21 , y sustituyendo ¡sobutirato de mercurio por acetato de mercurio, se proporcionaron 1 09 mg (43%) del compuesto del título (90). RMN-1H (CD3OD, 400 M Hz): 1 .19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1 .32-1 .58 (m, 10H), 1 .82 (s, 6H), 2.38 (s, 2H), 3.25 (s, 2H). EM (ESI) 344.22 (M + H)+, 366.24 (M + Na)+. EJEMPLO 24 Ácido 1 -(r(a-Benzo¡loxi¡so ropoxi)carboniHam¡nometil}-1 - Ciclohexanoacético (91 ) Después del procedimiento del Ejemplo 21 , y sustituyendo benzoato de mercurio por acetato de mercurio, se proporcionaron 170 mg (58%) del compuesto del título (91 ). RMN- H (CDCI3, 400 MHz): 1 .32-1 .58 (m, 10H), 1 .95 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 3.20 (d , J = 6.8, 2H), 5.41 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.98 (m, 2H). EM (ESI) m/z 400.29 (M+Na)+. EJEMPLO 25 Ácido 1 -n(a-Nicotinoiloxiisobutoxi)carboninaminometil}-1 - Ciclohexanoacético (92) Etapa A: Ácido 1 -{ r(a-Cloroisobutoxi)carbon¡naminometil-1 - Ciclohexanoacético (93) A una mezcla que contenía gabapentina (1 .71 g, 10 mmol) y trietilamina (3.06 mL, 22 mmol) en diclorometano (150 mi) se agregó trimetilclorosilano (1 .4 mL, 1 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó hasta aclararse (aproximadamente 20 minutos). Se agregó luego una solución que contenía 1 -cloro-2-metilpropilcloroformato (1 .27 mL, 1 1 mmol) en diclorometano (1 0 mL) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (30 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con éter (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y luego se concentró in vacuo. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con hexano: acetato de etilo (1 :4) dio 2.37 g (77%) del compuesto del título. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .36-1 .53 (m, 1 0H), 2.15 (m , 1 H), 2.34 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 5.39 (t, 1 H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz), 1 H). EM (ESI) m/z 306.34 (M + H)+. Etapa B: Ácido 1 -(G(a- Nicotinoiloxiisobutoxi)carboninaminometn)-1 - Ciclohexanoacét'ico (92) Una mezcla de (93) (268 mg, 0.88 mmol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1 58 pL, 1 .01 mmol) y ácido nicotínico (637 mg, 5.2 mmol) en acetona se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la filtración , el filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 50 mg (14%) del compuesto del título. RMN-1 H (CD3OD, 400 MHz): d 1 .07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H). EM (ESI) m/z 393.42 ( + H)+. EJEMPLO 26 Ácido 1-{G(a-2.2- D¡etoxipropanoiloxi!sobutox¡)carbonil1aminometil>-1 - Ciclohexano-acético (94) Etapa A: 1-{[(a-Cloroisobutoxi)carbonil]aminometil}-1- Ciclohexanoacetato de Bencilo (95) A una solución de (93) (1.02 g, 3.34 mmol) en diclorometano se agregó 1 ,3-dicicIohexilcarbodiimida (758 mg, 3.67 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregaron alcohol bencílico (380 µ?_, 3.67 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (cantidad catalítica). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la filtración, el filtrado se lavó con ácido cítrico al 10%, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 10%, dio 820 mg (62%) del compuesto del título. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 10H), 2.13 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.49 (t, 1H), 6.32 (d, J = 4.8 Hz), 1H), 7.34 (m, 5H). EM (ESI) m/z 396.24 (M + H)+. Etapa B: 2,2-Dietoxipropionato de Cesio (96) A una solución agitada de 14 mL (0.2 mol) de ácido pirúvico y 80 mL de trietilortoformato a 1 0°C se agregó 1 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se agitó a 5-1 0°C durante 1 h y luego se diluyó con 200 mL de diclorometano. La solución orgánica se lavó sucesivamente con agua (3x80 mL) y solución de cloruro de sodio saturada (80 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y luego se concentró para dar un rendimiento cuantitativo de ácido 2,2-dietoxipropiónico como un aceite. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .30 (t, 6H ), 1 .61 (s, 3H), 3.57 (q, 4H ), 8.62 (s, 1 H). La forma ácida fue convertida cuantitativamente a su sal de cesio al disolver el ácido en agua (25 mL) seguido por tratamiento con una cantidad equimolar de carbonato de cesio, y luego por liofilización . RMN-1 H (D20, 400 MHz): d 0.98 (t, 6H), 1 .28 (s, 3H ), 3.22 (q, 2H), 3.47 (q, 2H). Etapa C: 1 -{[(a-2,2- Dietoxipropanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 - Ciclohexanoacetato de Bencilo (97) U na mezcla de (95) (200 mg, 0.51 mmol) y yoduro de sodio (1 14 mg, 0.76 mmol) en acetona se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregaron 2,2-dietoxipropionato de cesio (96) (300 mg , 1 .02 mmol) y DM F (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 1 8 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 1 0% para producir 1 00 mg (37%) del compuesto del título. EM (ESI ) m/z 522.34 (M + H)+.
Etapa D: Ácido 1-(G( -2,2- Dietoxipropanoiloxiisobutoxi)carbon¡naminometil>-1 - Ciclohexanoacético (94) Una mezcla de (97) (200 mg, 0.38 mmol) y Pd-C al 5% (cantidad catalíticamente) se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 98 mg (60%) del compuesto del título. RMN- H (CDCIs, 400 MHz): d 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.51 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 5.30 (t, 1H, NH), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 432.24 (M+H + )· EJEMPLO 27 Ácido 1- (a-(2-Amino-2- metilpropanoil)oxi¡sobutoxi)carbon¡nam¡nometil>-1- Ciclohexanoacético (98) Después del procedimiento del Ejemplo 26, y sustituyendo ácido 2-amino-2-metilpropión¡co por ácido 2,2-dietoxipropiónico, se proporcionó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32-1.58 (m, 10H), 2.05 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 5.50 (t, 1H, NH), 6.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 373.48 (M + H +). EJEMPLO 28 Ácido 1-(r(a-lsobutanoiloxibutoxncarboninaminometil>-1- Ciclohexanoacético (99) Etapa A: 2-lsoprop¡l-1 ,3-Ditiano (100) A una mezcla de ¡sobutiraldeh ído (9.1 mL, 1 00 mmol) y 1 ,3-propanoditiol (10 mL, 100 mmol) en diclorometano a 0°C se agregó dietileterato de trlfluoruro de boro (6.4 mL, 50 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, NaHCC>3 al 5% y salmuera nuevamente. La fase orgánica se separó y secó sobre Na2S04, luego se concentró para dar 16 g (1 00%) del compuesto del título como un líquido de color amarillo. Este se llevó a cabo a la siguiente etapa sin otra purificación. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .057 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1 .059 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1 .80 (m, 1 H), 1 .97-2.08 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 4.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H). Etapa B: 2-lsopropil-2-(a-Hidroxibutil)-1 ,3-Ditiano (101 ) A una solución de (100) (4 g , 24.7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) a -20°C se agregó gota a gota n-butil-litio (1 .6 M en hexano, 1 8.5 mL, 29.6 mmol). La mezcla agitada se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h y luego se enfrió a -20°C nuevamente. A esta solución se agregó lentamente una solución de n-buraldehído (2.7 mL, 29.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 0 mL). La mezcla resultante se agitó durante 16 h entre -20°C y la temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con solución de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, la cromatografía de columna instantánea del residuo en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 5% proporcionó 5 g (85%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. RMN-1H (CDCI3> 400 MHz): d 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 4.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H). Etapa C: 4-Hidroxi-2- et¡lheptan-3-ona A una solución de (101) (5.0 g, 21.4 mmol) en acetonitrilo (270 mL) se agregó bajo agitación vigorosa una solución de Hg(CI04)2 en metanol (30 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró cuidadosamente bajo presión reducida sin calentamiento. La purificación del residuo utilizando cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 10%) proporcionó 2.8 g (91%) del compuesto del título como un líquido incoloro. RMN-1H (CDCI3, 400 Hz): d 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H). Etapa D: Carbonato de 2-Metitheptan-3-on-4-p-Nitrofenilo (103) A una mezcla de (102) (1.1 g, 7.6 mmol), cloroformato de p-nitrofenilo (1.84 g, 9.2 mmol) en diclorometano anhidro a 0°C se agregó lentamente una solución de 4-dimetilaminopiridina (1.12 g, 9.2 mmol) en diclorometano. Después de agitar durante 1 h a 0°C y durante 4 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con ácido cítrico al 10%. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. La cromatografía de columna instantánea del residuo, eluyendo con dicloorometano/hexano al 30%, proporcionó 2 g (85%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): d 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 1.51 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H). Etapa E: Ácido - r(a-lsobutano¡lbutoxi)carboninaminometil>-1 - Ciclohexanoacético (104) A una mezcla que contenía gabapentina (820 mg, 4.8 mmol) y trietilamina (1.35 mL, 9.6 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó trimetilclorosilano (1.22 mL, 9.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. A esta solución se agregó (103) (1 g, 3.2 mmol) en diclorometano (10 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 60 minutos. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (20 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con éter (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, luego se concentraron in vacuo. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con hexano: acetato de etilo (4:1) para eliminar p-nitrofenol, luego eluyendo además con hexano: acetato de etilo (1:4) dio 780 mg (72%) del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.53 (m, 12H), 1.74 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.48 (t, 1H, NH). EM (ESI) m/z 342.24 (M+H+). Etapa F: Ácido 1- (a-lsobutanoiloxibutoxncarboninaminometil - 1-Ciclohexanoacético (99) A una solución de (104) (780 mg, 2.3 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (1.03 g, 4.6 mmol) y NaHC03 (386 mg, 4.6 mmol). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se agregó otro lote de ácido m-cloroperoxibenzoico (791 mg, 4.6 mmol) y NaHC03 (386 mg, 4.6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante otras 8 h y luego se trató con ácido cítrico al 10%. Después de la filtración, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 79 mg (11%) del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.153 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.150 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.58 (m, 12H), 1.74 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 6.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 358.30 (M + H+). El ácido anterior se convirtió cuantitativamente a la sal de sodio correspondiente al disolver el ácido en agua (5 mL) seguido por la adición de una cantidad equimolar de NaHC03 0.5 N y liofilización. EJEMPLO 29 1-(r(a-lsobutanoiloxiisobutoxncarboninaminometil>-1- Ciclohexanoacetato de Metilo (105) Etapa A: 1-{r(a-Cloroisobutox¡)carbon¡Haminometíl)-1- Ciclohexanoacetato de Metilo (106) Una mezcla de (93) (1.0 g, 3.3 mmol), benceno (90 ml_), y metanol (10 ml_) se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente a 0°C trimetilsilildiazometano hasta que sea persistente el color amarillo. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos hasta que se complete la reacción (monitoreada por CCF). Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, la cromatografía del residuo resultante en gel de sílice, eluyendo con acetato de etiio/hexano al 10% dio 760 mg (72%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z 320.24 (M+H+). Etapa B: 1 -{r(a-lsobutanoiloxiisobutoxi)carboniHaminometil}-1 - Ciclohexanoacetato de Metilo (105) Una mezcla de (106) (760 mg, 2.38 mmol), carbonato de plata (394 mg, 1.4 mmol) y ácido isobutírico (442 pL, 4.76 mmol) en cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó otro lote de carbonato de plata (394 mg, 1.4 mmol) y ácido isobutírico (442 pL, 4.76 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante otras 24 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con acetato de etiio/hexano al 10%, para producir 560 mg (63%) del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 1.32-1.58 (m, 10H), 2.01 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.33 (t, 1H), 6.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 372.38 (M + H+).
EJEMPLO 30 1 -fr(a-Benoiloxiisobutox¡)carbon¡naminometil>-1 - Ciclohexanoacetato de Metilo (107) U na mezcla de ácido 1 -{[(a-benzoiloxiisobutoxi)carbonil]am¡nometil}-1 -ciclohexanoacético (84) (1 50 mg , 0.38 mmol), benceno (18 mL), y metanol (2 ml_) se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente trimetilsilildiazometano a 0°C hasta que el color amarillo fue persistente. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos hasta que se completó la reacción (monitoreada por CCF). Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, la cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 5% dio 98 mg (64%) del compuesto del título. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1 .32-1 .52 (m, 10H), 2.14 (m, 1 H), 2.27 (s, 2H), 3.1 7 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 5.40 (t, 1 H), 5.81 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.54 (m, 1 H), 8.12 (m, 2H). EM (ESI ) m/z 406.29 (M + H+). EJEMPLO 31 Ácido 1 -f rN-rfa-lsobutanoiloxietoxOcarbonin^- BromofenilalaninillaminometHl-l -CicIohexanoacético (108) Etapa A: Acetato de 1 -((4-Bromofenilalaninil)aminometil}-1 - Ciclohexano (109) A un frasco pequeño de 40 mL se agregó una N-Boc-4-bromofenilalanina (1 .72 g, 5 mmol), diciclohexilcarbodiimida (1 .24 g , 6 mmol), N-hidroxisuccinimida (0.7 g, 6 mmol), y acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 h. La diciclohexilurea precipitada se eliminó por filtración. Al filtrado se agregó una solución acuosa (30 mL) de clorhidrato de gabapentina (1 .04 g, 6 mmol) e hidróxido de sodio (0.4 g, 1 0 mmol). La reacción se agitó a 22-25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con ácido cítrico acuoso 0.5 M (2 x 100 mL) y agua (2 x 1 00 mL). La fase orgánica se separó, se secó ( gS04), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (40 mL) y se dejó reposar a 22-25°C durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (4 mL) y se filtró a través de un filtro de membrana de nylon de 0.25 pm antes de la purificación por HPLC preparativa (Phenomenex 250x21 .2 mm, columna de LUNA C1 8 de 5 pm, agua al 1 00% durante 5 minutos, luego acetonitrilo al 0-60% en agua con TFA al 0.05% durante 20 minutos a 20 mL/min). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 1 .7 g (70%) del compuesto del título (1 09) como un sólido de color blanco. EM (ESI ) m/z 397.02, 399.01 (M+H+). Etapa B: Ácido 1 - N-r(a-lsobutanoiloxietoxi)carbon¡n-4- BromofenilalaniniH-aminometil}-1 -Ciclohexanoacético (108) A una suspensión agitada de (109) (200 mg, 0.51 mmol) en diclorometano a 0°C se agregó trietilamina (141 p L, 1 .01 mmol) y trimetilclorosilano (129 mL, 1 .01 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C, luego se agregó una solución de carbonato de a-isobutanoiloxietil-p-nitrofenilo (1 1 1 ) (144 mg, 0.51 mmol) en diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h (monitorada por CL/EM) y luego se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se acidificó con ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el producto crudo se purificó por CL/EM preparativa para producir 92 mg del compuesto del título. RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): d 1.10 (m, 6H), 1.46-1.25 (m, 13H), 2.20 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.67 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H). EJEMPLO 32 Ácido 3-f r(a-lsob uta noiloxietoxi)ca rboniHaminometi 11-5- etilhexanoico (110) Etapa A: Carbonato de oc-lsobutanoiloxietil-p-Nitrofenilo (111) Una solución de carbonato de 1-cloroetil-p-nitrofeniio (57) (2.0 g, 8.14 mmol), e isobutirato de mercurio (6.13 g, 16.29 mmol) en diclorometano (10 mL) se agitó a 45°C durante 24 h. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con hexano para precipitar sales de mercurio. El precipitado se filtró a través de una almohadilla de Celita, y el filtrado se concentró in vacuo para producir 2.5 g de producto crudo. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eiuyendo con un gradiente de diclorometano/hexano al 10% a diclorometano/hexano al 20% produjo 1.2 g (52%) del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.21-1.99 (m, 6H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.61 (m, 1H), 6.84 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 8.29 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H).
Etapa B: Ácido 3-{r(a-lsobutanoiloxietoxi)carbon¡naminometill-5- etilhexanoico (110) A una suspensión agitada de pregabalina (2) (150 mg, 0.94 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0°C se agregó trietilamina (0.26 mL, 1.88 mmol) y trimetilclorosilano (0.24 mL, 1.88 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a 0°C, se agregó una solución de carbonato de a-isobutanoiloxietil-p-nitrofenilo ( 1) (267 mg, 0.94 mmol) en diclorometano (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación, el producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano para eliminar nitrofenol, luego con acetato de etilo al 30% en diclorometano para producir 130 mg (48%) del compuesto del título como una mezcla de dos diastereómeros. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): d 0.90 (m, 6H), 1.70 (m, 8H), 1.46 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.66 (1H, m), 2.15 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 5.08 (t, J = 6.0, Hz, 1H), 6.79 (m, H). EJEMPLO 33 Ácido 3- (a-lsobutanoiloxiisobutoxi)carbonil1aminometin-5- Metil-Hexanoico (112) Etapa A: Carbonato de 1-Cíoro-2-Metilpropil-p-Nitrofenilo (113) A una mezcla de reacción enfriada con hielo que contenía p- nitrofenol (4.06 g, 29 mmol) y cloroformato de 1-cloro-2-metilpropilo (5.0 g, 29 mmol) en diclorometano (200 ml_) se agregó una solución de piridina (2.78 ml_, 32 mmol) en diclorometano (50 ml_). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua, ácido cítrico al 10% y agua nuevamente. La capa de éter se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida para dar 7.9 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.29 (m, 1H), 6.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2, Hz, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H). Etapa B: Carbonato de g-lsobutanoi oxiisobutil-p-Nitrofenilo ?14? Después del procedimiento para la preparación de (111), y sustituyendo (113) por (57), se proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 15% con una recuperación del 70% de material de partida. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.07 (d, J = 6.8 Hz), 1.21 (m, .6H), 2.18 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 6.60 (d, J = 5.2, Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.28 (m, 2H). Etapa C: Ácido 3- (a- lsobutanoilox¡¡sobutoxi)carbon¡naminometin-5-Metil-Hexanoico (112) Después del procedimiento de preparación para (110), y sustituyendo (114) por (111), se proporcionó el compuesto del título como una mezcla de dos diastereómeros en un rendimiento del 51%. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.89 (m, 12H), 1.17 (m, 8H), 1.65 (m, 1H), 2.02 (m,1H), 2.16 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.56 (m, 11-1), 3.13 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H). EJEMPLO 34 Ácido 3-{r(a-Benzoiloxiisobutoxi)carbonil1aminometill-5-Metil- Hexanoico (115) Etapa A: Carbonato de g-BenzoMoxiisobutil-p-Nitrofenilo (116) Después del procedimiento de preparación para (111), sustituyendo (113) por (57) y benzoato de mercurio por isobutirato de mercurio, se proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 11% con una recuperación del 50% de material de partida. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.30 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 8.27 (dd. J = 7.2, 2.0 Hz, 2H). Etapa B: Ácido 3-ir(a-Benzoiloxiisobutoxi)carboninaminometil1-5- Metil-Hexanoico (115) Después del procedimiento de preparación para (111), y sustituyendo (116) por (111), se proporcionó el compuesto del título como una mezcla de dos diastereómeros en un rendimiento del 58%. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (m, 6H), 1.05 (m, 6H), 1.16 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 5.01 (s amplio, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.05 (m, 2H) EJEMPLO 35 Ácido 1-fr((5-Metil-2-Oxo-1.3-Dioxol-4-en-4- il)metoxi)carbonil1aminometil>-1 -Ciclohexanoacético (117) Etapa A: Ácido Bencil-2-Diazo-3-Oxo-Butírico (118) A una solución de acetoacetato de bencilo (5.0 g, 26.01 mmol) y azida de 4-acetamido-bencensuIfoniIo (6.25 g, 26.01 mmol) en acetonitrilo (200 mL) a 0°C se agregó gota a gota trietilamina (10.9 mL, 78.03 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C y 4 h a temperatura ambiente. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter etílico/éter de petróleo 2:1 (3 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se filtró a través de una almohadilla de Celita cubierta con gel de sílice. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo 4.74 g del compuesto del título como cristales blanquecinos. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 2.49 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.38 (m, 5H). Etapa B: Ácido Bencil 2-Hidroxi-3-Oxo-Butírico (119) Una solución del compuesto diazo (118) (4.74 g, 21.74 mmol) en THF (110 mL) y H20 (50 mL) se calentó bajo reflujo con Rh2(OAc)2 (77 Mg, 0.17 mmol) durante 4 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 4.5 g de producto crudo. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 2.28 (s, 3H), 3.90 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.26 (m , 2H), 7.37 (m, 5H). Etapa C: 4-Bencilox¡carbonil-5-Metil-2-Oxo-1 ,3-Dioxol-4-eno (120) A una suspensión de carbonildiimidazol (6.88 g, 42.45 mmol) en TH F (50 mL) a 0°C se agregó una solución de alcohol (1 1 9) (4.50 g, 21 .22 mmol) en THF seco (50 mL). La mezcla resultante se agitó durante 5 h a 0°C, luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió con agua y acetato de etilo/hexano. La capa orgánica se separó y lavó con NH4CI saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para producir 2.6 g del compuesto del título. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 2.48 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.37 (s amplio, 5H). Etapa D: Ácido 5-Metil-2-Oxo-1.3-Dioxol-4-enil-4-Carboxílico (121 ) A una solución del compuesto (120) (2.6 g, 1 0.92 mmol) en 50 mL de etanol se agregó 260 mg de Pd/C (5%) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La filtración y eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 1 .62 g del compuesto del título. RMN-1 H (CD3OD, 400 MHz): d 2.41 (s, 3H). Etapa E : 4-Hidroximetil-5-Metil-2-Oxo-1.3-Pioxol-4-eno (122) A una solución del ácido (121 ) (1 .62 g, 1 1 .1 0 mmol) y DMF anhidro (1 12 µ?) en diclorometano seco (50 mL) a 0°C se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (6.1 mL de solución 2M, 12.2 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C y 1 h a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se ¦ disolvió en diclorometano anhidro (65 mL) y se enfrió a -78°C. A esta solución se agregó gota a gota una solución de Bu4NBH4 (3.14 g, 1 2.2 mmol, en 20 mL de diclorometano) durante 1 0 minutos. Después de agitar durante 1 h a -78°C, la mezcla se enfrío rápidamente de manera prudente con HCI 0.1 N (30 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3x50 mL) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, la cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 50% en diclorometano proporcionó 767 mg del compuesto del título. RMN- H (CD3OD, 400 MHz): d 2.09 (s, 3H), 4.34 (s, 2H). Etapa F: 1 -irfí5-Metil-2-Oxo-1 .3-Dioxol-4-en-4- iOmetoxhcarbonillaminometil -CicIohexanoacetato de Bencilo (123) Una suspensión del alcohol (122) (767 mg , 5.9 mmol) y 1 - isocianatometil-1 -ciclohexanoacetato de bencilo (5.9 mmol) en tolueno se llevó a reflujo durante la noche. Después de eliminar el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con EtOAc al 30% en hexano para proporcionar 510 mg del compuesto del título. RMN- H (CD3OD, 400 MHz): d 1 .58-1 .30 (m, 1 0H), 2.1 8 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 3.1 7 (d , J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 5.44 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5H).
Etapa G : Ácido 1-(r((5-Metil-2-Oxo-1 ,3-Dioxol-4-en-4- ¡I)metox¡)carboníl1aminometil>-1 -C¡clohexanoacético (1 17) A una solución del compuesto (1 23) (51 0 mg, 1 .41 mmol) en etanol (20 mL) se agregó 59 mg de Pd/C (5%) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La filtración y eliminación de materiales volátiles bajo presión reducida proporcionó el producto crudo, el cual se purificó por CL/EM preparativa para proporcionar 105 mg del compuesto del título. RMN-1 H (CD3OD, 400 MHz): d 1 .52-1 .36 (m, 1 0H), 2.1 6 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 4.86 (s, 2H). EJEMPLO 36 1 -{(1 -Met8l-3-Oxo-But-1 -enil)aminometil}-1 -Ciclohexanoacetato de Piperidinio (124) Se mezclaron 2,4-pentanodiona (103 pL, 1 mmol), gabapentina (1 71 mg, 1 mmol) y piperidina (99 pL, 1 mmol) en metanol anhidro (1 0 mL). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 4 h. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título con una pureza mayor del 90%. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .34-1 .62 (m, 12H), 1 .71 (m, 4H), 1 .94 (s, 3H), 1 .96 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.38 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.90 (s, 1 H), 5.20 (s, amplio, 2H), 8.64 (t, J = 6 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 252.35 (?-?'). EJEMPLO 37 1 -{1 -r(2-Oxo-Tetrahidrofuran-3-iliden)et¡naminometil>-1 - Ciclohexanoacetato de piperidinio (125) Se mezclaron 2-acetilbutirolactona (1 08 pL, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 µ?_, 1 mmol) en metanol anhidro (10 ml_). Después de calentar bajo reflujo durante 6 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título con una pureza mayor del 90%. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 1.34-1.62 (m, 12H), 1.71 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.17 (s, amplio, 2H), 8.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H). EM (ESI) m/z 280.34 (M-hT). EJEMPLO 38 1- (2-Carbometoxi-Ciclopent-1-eninaminometil -1- Ciclohexanoacetato de Piperidinio (126) Se mezclaron 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (124 pl_, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 µ1_, 1 mmol) en metanol anhidro (10 ml_). Después de calentar bajo reflujo durante 16 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título con una pureza mayor del 90%. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 1.29-1.60 (m, 12H), 1.72 (m, 4H), 1.79 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.06 (s, amplio, 2H), 7.93 (s, amplio, 1H). EM (ESI) m/z 294.36 (?-?'). EJEMPLO 39 1-f(1-Metil-2-(Etoxicarbonih-3-Etoxi-3-Oxoprop-1- en¡l)am'inometil -1-Ciclohexanacetato de Piperidinio (127) Se mezclaron acetilmalonato de dietilo (202 mg, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 µ?_, 1 mmol) en etanol anhidro (10 mL). Después de calentar bajo reflujo durante 16 h , el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título con una pureza mayor del 90%. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .28 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1 .38-1 .64 (m, 12H), 1 .75 (m, 4H), 1 .96 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.35 (s, amplio, 2H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 354.38 (M-H"). EJEMPLO 40 Ácido 1 -f r( -í2-(2-Metil-1 ,3-Dioxolan-2- íl)carboxiisobutoxi)carboniT-aminomet¡l>-1 -Ciclohexanoacético ? 28) Etapa A: Ácido 2-Metil-1 ,3-Dioxolan-2-Carboxílico (129) A una mezcla agitada que contenía piruvato de etilo (1 1 .1 mL, 0.1 mol) y etilenglicol (5.6 mL, 0.1 mol) en diclorometano anhidro (1 00 mL) a 0°C se agregó dieterato de trifluoruro de boro (6.4 mL, 0.05 mol) y una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 16 h y luego se diluyó con 1 00 mL de diclorometano. La solución orgánica se lavó sucesivamente con solución de cloruro de sodio saturado (2 x 80 mL). La capa orgánica se separó y los extractos orgánicos combinados se concentraron. El residuo se trató con hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h (monitoreado por CCF), se agregó ácido cítrico para ajustar el pH a 4. El producto se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2S04 y se concentró para producir 5.1 g (38%) del compuesto del título (129) como un líquido claro. Este material se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. RMN-1 H (CDCI3, 400 MHz): d 1 .55 (s, 3H), 4.03 (m, 4H). Etapa B: 1 -f rfa-(2-(2-Metil-1 ,3-Dioxolan-2-iOcarboxiisobutoxi)carbonil1aminometil}-1 -Ciclohexanoacetato de Bencilo (130) Una mezcla que contenía 1 -{[(ct-cloroisobutoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclohexano-acetato de bencilo (95) ( 1 g, 2.53 mmol), (129) (673 mg, 5.1 mmol), carbonato de plata (557 mg, 2.53 mmol) y trietiiamina (709 µ?_, 5.1 mmol) en cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 15% para producir 510 mg (41 %) del compuesto del título (130). EM (ESI) m/z 492.40 (M + H+). Etapa C : Ácido 1 -U( -(2-f2- etil-1 .3-Dioxolan-2-¡l)- carboxiisobutoxi)carbon¡n-aminometil -1 -Ciclohexanoacético ? 28? Una mezcla de (1 30) (470 mg, 0.96 mmol) y Pd-C al 5% (cantidad catalítica) en etanol se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La filtración y concentración dieron 382 mg (1 00%) del compuesto del título (128). RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1 .32-1 .58 (m, 10H), 1 .59 (s, 3H), 2.06 (m, 1 H), 2.32 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 5.29 (t, 1 H, N H), 6.55 (d , J = 4.8 Hz, 1 H), EM (ESI) m/z 402.32 (M + H+).
La forma ácida se convirtió cuantitativamente a su sal de sodio correspondiente por disolución en agua (5 ml_), adición de una cantidad equimolar de NaHC03 0.5 N , seguido por liofilización. EJ E MPLO 41 Determ i naci ó n In Vitro de Permeabi l idad Cel u lar Caco-2 de Profármacos La permeabilidad pasiva de los profármacos de la presente invención puede valorarse in vitro utilizando métodos estándar bien conocidos en la técnica (Ver, por ejemplo, Stewart, et al., Pharm. Res., 1 995, 12, 693). Por ejemplo, la permeabilidad pasiva puede eval uarse al examinar el fl uj o de un profá rmaco a través de una monocapa de célula polarizada, cultivada (por ejemplo, células Caco-2). Las células Caco-2 obtenidas a partir de cultivo continuo (pasaje menor de 28) se sembraron a alta densidad en filtros de policarbonato Transweil. Las células se mantuvieron con DMEM/suero de ternero fetal al 1 0% + aminoácidos no esenciales 0.1 mM + L-GIn 2 mM, COz al 5%/02 al 95%, 37°C hasta el día del experimento. Los estudios de permeabilidad se condujeron a pH 6.5 apicalmente (en amortiguador MES 50 mM que contenía CaCI2 1 mM, MgCI2 1 mM , NaCI 1 50 mM, KCI 3 mM, NaH2P04 1 mM, glucosa 5 mM) y pH 7.4 basolateralmente (en solución salina balanceada de Hanks que contenía H EPES 1 0 mM) en presencia de inhibidores de emanación de bomba (MK-571 250 µ?, Verapamii 250 uM, Ofloxacin 1 mM). Se colocaron insertos en placas de 12 ó 24 pozos que contenían tampón y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Se agregó profármaco (200 µ ?) al compartim iento apical o basolateral (donador) y concentraciones de profármaco y/o d roga principal liberada en el com partimiento opuesto (receptor) se determinaron en intervalos d urante 1 hora utilizando CL/EM/EM . Valores de permeabilidad aparente (Papp) se calcularon utilizando la ecuación : Papp = Vr (dC/dt)//(AC0) Aquí Vr es el volu men del comparti miento receptor en mL; dC/dt es el flujo total de profármaco y droga principal (µ ?/s), determinado a partir de la g ráfica de concentración en el compartimiento receptor contra el tiempo; C0 es la concentración inicial de profármaco en µ ?; A es el área superficial de la membrana en cm2. De preferencia, los profármacos con permeabi lidad transcelu lar significativa demuestra u n valor de Papp de _1 x 1 0"6 cm/s y de más preferencia, un valor de Papp de > 1 x 1 0~5 cm/s, y todavía de más preferencia un valor de Papp de > 5 x 1 0"5 cm/s. Valores típicos de Papp obtenidos por profármacos de análogos de GABA se muestran en la siguiente tabla: Compuesto Papp (apical a Pa (basolateral a Relación basolateral) (cm/s) apical) (cm/s) A-B/B-A (51) 1.06 x 10-4 1.25 x 10"s 8.5 (56) 3.1 x ÍO 2.0 x lo-0 15.5 (62) 2.10 x 10° 6.40 x 10"° 3.3 (68) 8.43 x 10"s 2.26 x 10° 3.7 (69) 1.84 x 10" 5.22 x 10·* 35.2 (70) 1.78 x 10° 1.68 x 10"° 10.6 (71) 8.10 x 10's 1.99 x 10° 4.1 (72) 2.51 x 10"5 1.26 x lo-* 2.0 (77) 7.41 x 10° 1.43 x 10° 5.2 (78) 1.37 x 10" 2.46 x 10° 5.6 (80) 6.62 x 10° 8.75 x 10-0 7.6 (81) 8.65 x 10 1.27 x 10° 6.8 (82) 1.25 x 10" 1.82 x 10° 6.9 (83) 1.29 x 10° 4.48 x 10° 0.3 (84) 1.26 x 10" 1.57 x 10"s 8.1 (89) 5.85 x 10° 2.34 x 10"° 25.0 (90) 9.22 x 10° 5.75 x 10 16.0 Los datos en esta tabla muestran que los profármacos descritos en la presente tienen alta permeabilidad celular y deben ser bien absorbidos del intestino. Con la excepción del compuesto (83), las permeabilidades apical a basolateral de estos profármacos excede sus permeabilidades basolateral a apical. Esto sugiere que estos compuestos pueden ser sustratos para mecanismos de transporte activo presentes en la membrana apical de células Caco (aunque algún componente de esta permeabilidad transcelular puede también ser mediado por difusión pasiva). La mayor permeabilidad basolateral a apical de (83) sugiere que este compuesto puede ser sometido a emanación a través de la membrana basolateral, a pesar de la presencia de los inhibidores de bomba de emanación MK-571 , verapamil y ofloxacin.
EJEMPLO 42 Incorporación de Gabapentina Después de la Administración de Gabapentina o Profármacos de Gabapentina Intracolónicamente en Ratas Formas de dosificación oral de liberación prolongada, que liberan la droga lentamente durante períodos de 6-24 horas, en general liberan una proporción significativa de la dosis dentro del colon. Estas drogas adecuadas para uso en tales formas de dosificaciones de preferencia presentan buena absorción colónica. Este experimento se conduce para valorar la adaptabilidad de profármacos de gabapentina para uso en una forma de dosificación oral de liberación prolongada. Etapa A: Protocolo de Administración Se obtuvieron ratas comerclalmente y se pre-canularon en ambas venas ascendentes de colon y yugular. Los animales estuvieron conscientes en el tiempo del experimento. Todos los animales se pusieron en ayunas durante la noche y hasta 4 horas post-dosificación. La gabapentina o profármacos de gabapentina (59), (63), (69), (72), (77), (79), (85), (1 17) y (1 26) se administraron como una solución (en agua o PEG 400) directamente en el colon por medio de la cánula a un equivalente de dosis a 25 mg de gabapentina por kg. Las muestras de sangre (0.5 mL) se obtuvieron de la cánula yugular a intervalos durante 8 horas y se templaron inmediatamente por adición de acetonitrilo/metanol para prevenir además la conversión del profármaco. Las muestras de sangre se analizaron como se describe a continuación. Etapa B: Preparación de la muestra para la droga absorbida colónica 1 . En tubos eppendorf blancos de 1 .5 ml_, se agregaron 300 pL de acetonitrilo/metanol 50/50 y 20 pl_ de p-clorofenilalanina como un estándar interno. 2. Se colectó sangre de rata a diferentes puntos de tiempo e inmediatamente se agregaron 100 µ?_ de sangre en el tubo eppendorf y se pusieron en vortex para combinarse. 3. 1 0 pL de una solución estándar de gabapentina (0.04, 0.2, 1 , 5, 25, 1 00 pg/mL) se agregaron a 90 pL de sangre de rata blanca para elaborar una calibración final estándar (0.004, 0.02, 0.1 , 0.5, 2.5, 1 0 pg/mL). Luego se agregaron 300 pL de acetonitrilo/metanol 50/50 en cada tubo seguido por 20 pL de p-clorofenilalanina. 4. Se pusieron en vortex las muestras y se centrifugaron a 14,000 rpm durante 10 minutos. 5. Se tomó el sobrenadante para análisis de CL/EM/EM. Etapa C: análisis de CL/EM/EM Un espectrómetro de CL/EM/EM API 2000 equipado con bombas binarias Shidmadzu 1 0ADVp y un automuestreador CTC HTS-PAL se utilizaron en el análisis. Se calentó una columna XDB C8 4.6 x 1 50 mm a 45 °C durante el análisis. La fase móvil fue de ácido fórmico al 0. 1 % (A) y acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 % (B). La condición de gradiente fue: 5% de B durante 1 minuto, luego a 98% de B en 3 minutos, luego se mantuvo al 98% de B durante 2.5 minutos. La fase móvil se regresó a 5% de B durante 2 minutos. Una fuente TurbolonSpray se utilizó en la API 2000. El análisis se hizo en un modo de ión positivo y una transición de MRM de 172/137 se utilizó en el análisis de gabapentina (se utilizaron transiciones de MRM 426/198 para (59), 364/198 para (63), 392/198 para (69), 316/198 para (72), 330/198 para (77), 330/198 para (77), 330/198 para (79), 316/198 para (85), y 327.7/153.8 para (117). Se inyectaron 20 \iL de las muestras. Los picos se integraron utilizando el software cuantitativo Analyst 1.1. Después de la administración colónica de cada uno de estos profármacos, las concentraciones de plasma máximas de gabapentina (Cmáx). así como el área bajo la concentración de plasma de gabapentina vs. curvas de tiempo (AUC) fueron significativamente mayores (> 2-veces) que aquel producido a partir de la administración colónica de gabapentina misma. Por ejemplo, el profármaco (77) proporciona tanto la gabapentina Cmáx como los valores AUC más de 10 veces superior que la gabapentina misma. Estos datos demuestran que los compuestos de la invención pueden formularse como composiciones adecuadas para absorción mejorada y/o liberación prolongada efectiva de análogos de GABA para minimizar la frecuencia de dosificación debido a la rápida eliminación sistémica de estos análogos de GABA. EJEMPLO 43 Liberación Prolongada de Gabapentina Después de la Administración del Profármaco Utilizando Dispositivos de Mini- Bomba Osmótica en Perros Pachones Se disolvieron gabapentina o los profármacos de gabapentina (77) y (82) (a una dosis equivalente a 1 0 mg de gabapentina por kg) en un solvente adecuado (por ejemplo, agua, PEG 400, etc.) y cargaron en dispositivos de bomba mini-osmótica Alzet® prepesados (Modelo 2001 D) (Durect Corp. , Cupertino, CA). Los dispositivos Alzet cargados se pre-equilibraron remojando en solución salina ¡sotónica a 37°C durante 3 horas y se almacenaron en recipientes sellados a 4°C durante la noche. Los dispositivos Alzet se administraron luego oralmente a cuatro perros pachones machos en ayunas (aproximadamente 6.5 kg). Los animales fueron alimentados a 4 horas después de cada dosis. Las muestras de sangre (1 .0 mL) se apartados a intervalos durante 48 horas y se procesaron inmediatamente para plasma. Las muestras de plasma se congelaron y almacenaron a -80°C hasta que se analizaron utilizando el método descrito anteriormente. Ambos profármacos produjeron concentraciones gabapentina en plasma a 12 horas post-dosificación que fueron mayores de 2 veces la concentración de gabapentina observada después de la administración de gabapentina misma en el dispositivo Alzet. Estos datos confirman además que los compuestos de la invención pueden formularse como composiciones adecuadas para liberación prolongada efectiva de análogos de GABA. EJ EMPLO 44 Incorporación de Pregabalina Después de la Administración de Pregabalina o Profármacos de Pregabalina Intracolónicamente en Ratas El protocolo del Ejemplo 41 se repitió con pregabalina y los profármacos de pregabalina (1 1 0) y (1 12). Después de la administración colónica de cada uno de estos profármacos, las concentraciones de plasma máximas de gabapentina (Cmáx), así como el área bajo la concentración de plasma de gabapentina vs. curvas de tiempo (AUC) fueron significativamente mayores (> 2-veces) que aquel producido a partir de la administración colónica de gabapentina misma. Finalmente, debe observarse que existen formas alternativas para implementar la presente invención. Por consiguiente, las presentes modalidades son para ser consideradas como ilustrativas y no restrictivas, y la invención no es para ser limitada a los detalles dados en la presente, sino que pueden modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones anexadas. Todas las publicaciones y patentes citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III): (i) di) (III) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: m , n, t y u son independientemente 0 ó 1 ; X es O o N R 6; W es O o NR17; Y es O o S; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, R24C(0)- R25OC(0)-, R24C(S)-, R25OC(S)-, R25SC(0)-, R25SC(S)-, (R9O)(R10O)P(O)-, R25S-, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino, acilamino sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfinilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, dialquilamino, dialquilamino sustituido, halo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquiloxi, heteroalquiloxi sustituido, heteroariloxi y heteroariloxi sustituido, u opcionalmente, R2 y R 6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido o un anillo cicloalquilo ponteado; R8 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo , acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquüo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloheteroalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo sustituido y nitro; R7, R9, R10, R15, R 6 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroaiquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R13 y R 4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R20 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, eteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquiio y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente R20 y R21 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R22 y R23 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arllo, arilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido u opcionalmente, R22 y R23 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R24 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y R25 se selecciona del grupo que consiste de acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y con la condición de que: cuando R3 y R6 son ambos hidrógeno, entonces R4 y R5 no son ambos hidrógeno y no son ambos metilo; en un compuesto de Fórmula (I) cuando cualquier n es 0 o cuando n es 1 y X es N R16, entonces R1 no es hidrógeno; en un compuesto de Fórmula (I) ni R , R70-, R2 C(0)-, R25C(0)-ni R250- es una porción derivada de un ácido biliar; en un compuesto de Fórmula (I) cuando R1 es R24C(0)- y n es 0, entonces R24 no es metilo, ter-butilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, bencilo, fenilo o 2-(benzoiloximetil)fenilo; en un compuesto de Fórmula (I) cuando R1 es R25OC(0)-, entonces R25 no es R26C(0)CR 3R14-, en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquiio y heteroarilalquilo sustituido; en un compuesto de Fórmula (I) cuando R1 es R25OC(0)- y n es 0, entonces R25 no es metilo, ter-butilo o bencilo; en un compuesto de Fórmula (I) cuando n es 0 y R1 es R25C(0)OCR13R OC(0)- entonces si cualquiera de R 3 o R 4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, el otro de R13 o R14 no es hidrógeno; en un compuesto de Fórmula (I) cuando n es 1 , X es NH , R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno, y R4 es ciclohexilo, entonces R2 no es bencilo; en un compuesto de Fórmula (II) cuando t es 1 , u es 0, entonces ni R20 ni R21 es 2-hidroxi-3-metil-5-clorofenilo; y en un compuesto de Fórmula (II) cuando u es 1 y X es O, entonces t es 1 . 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula (I): 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido, cicloalcanilo, cicloalcanilo sustituido, cicloheteroalcanilo, cicloheteroalcanilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es O y R7 es hidrógeno. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es O y R7 es alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, - CH2C(0)N(CH3)2 en donde V es O o CH2. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque n es 0. 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque n es 1 y X es NH . 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo, alcanilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido, cicloalcanilo, cicloalcanilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalcanilo sustituido. 10. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo y cicloalcanilo. 1 1 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 0, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopentilo y ciclohexilo. 12. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alcanilo sustituido. 13. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2OH , -CH(OH)CH3, -CH2CO2H , -CH2CH2CO2H , -CH2CON H2, -CH2CH2CONH2, -CH2SCH3, CH2SH , -CH2(CH2)3N H2 y CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido y heteroarilalcanilo. 15. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo y 2-indolilo. 16. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque n es 1 , X es NR16 y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido. 17. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 6, caracterizado porque R2 y R 6 unto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina. 1 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo y cicioalquilo sustituido. 1 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo. 20. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R6 son ambos hidrógeno. 21. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. 22. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo y alcanilo sustituido. 23. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno y R5 se selecciona del grupo que consiste de alcanilo de Ci-6. 24. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos son cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. 25. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos se seleccionan del grupo que consiste de ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo y ciclohexilo sustituido. 26. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos son cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. 27. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos son cicloalquilo ponteado. 28. El compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se deriva de un análogo de GABA de Fórmula (XIII): (Xlll) en donde el análogo de GABA de Fórmula (XIII) se selecciona del grupo que consiste de: Ácido 1 -aminometil -1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3-metilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(4-metilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(4-isopropilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(4-ter-butilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3,3-dimetilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3,3,5,5-tetrametilciclohexano)acético Ácido 1 -aminometil -1 -ciclopentanoacético; Ácido 1 -aminometil -1 -(3-metilciclopentano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3,4-dimetilcicIopentano)acético; Ácido 7 -aminometi -biciclo[2.2.1 ]hept-7-ilacético; Ác do 9- -aminometil -biciclo[3.3.1 ]non-9-ilacético; Ác do 7- •aminometil -biciclo[2.2.1 ]hept-7-iiacético; Ác do 4- -aminometil -4 -(tetrahidropiran-4-il)acético; Ác do 3- ¦aminometil -3 -(tetrahidropiran-3-il)acético; Ác do 4- •aminometil -4 -(tetrahidrotiop¡ran-4-il)acético Ác do 3- ¦aminometil -3 -(tetrah¡drotiopiran-3-il)acético Ác do 3- -aminometil -5 -metil-hexanoico; Ác do 3- -aminometil -5 -metil-heptanoico; Ác do 3- ¦aminometil ¦5- -metil-octanoico; Ác do 3- •aminometil -5- -metil-nonanoico; Ác do 3- -aminometil -5 -metil-decanoico; Ác do 3- -aminometil -5 -ciclopropil-hexanoico; Ác do 3- -aminometil -5 -ciclo butil-hexanoico; Ác do 3- -aminometil -5 -ciclopentil-hexanoíco; Ác do 3- ¦aminometil -5- -ciclohexil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5 -fenil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5 -fenil-pentanoico; Ác do 3- ¦aminometil -4 -ciclobutil-butírico; Ác do 3- ¦aminometil -4 -ciclopentil-butírico; Ác do 3- ¦aminometil- -4- -ciclohexil-butírico; Ác do 3- ¦aminometil -4 -fenoxi-butírico; Ác do 3- ¦aminometil -5 -fenoxi-hexanoico; y Ác do 3- ¦aminometil -5 -bencilsulfanil-pentanoico. Un compuesto de Fórmula (IV) (IV) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: , R y R son tal y como se describe en la reivindicación 1 ; con las condiciones de que si cualquiera de R 3 o R 4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces el otro de R 3 o R 4 no es hidrógeno; y R25C(0) no es una porción derivada de un ácido biliar. 30. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 29 , caracterizado porque Y es O y R7 es hidrógeno. 31 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque Y es O y R7 es alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 32. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 31 , caracterizado porque R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3 )2 , en donde V es O o CH2. 33. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 29 , caracterizado porque n es 0. 34. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque n es 1 y x es N H. 35. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque se deriva de un análogo de GABA de Fórmula (XIII): (XIII) en donde el análogo de GABA de Fórmula (XIII) se selecciona del grupo que consiste de: Ácido 1 -aminometil -1 -ciclohexanoacético; Ácido 1 -aminometil -1 -(3-metil ciclo hexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(4-metilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(4-¡sopropilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(4-ter-butiIciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3,3-dimetilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3,3,5,5-tetrametilciclohexano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 -ciclo pentanoacético; Ácido 1 -aminometi -1 -(3-metilciclopentano)acético; Ácido 1 -aminometi -1 ~(3,4-dimet¡lciclopentano)acético; Ác do 7- aminometil -biciclo[2.2.1 ]hept-7-ilacético; Ác do 9- aminometil -biciclo[3.3.1 ]non-9-ilacético; Ác do 7- ¦aminometil -biciclo[2.2.1 ]hept-7-ilacético; Ác do 4- aminometil -4-(tetrahidropiran-4-il)acético; Ác do 3- aminometil -3-(tetrahidropiran-3-M)acético; Ác do 4- •aminometil -4-(tetrahidrotiopiran-4-iI)acético; Ác do 3- aminometil -3-(tetrahidrotiopiran-3-il)acético; Ác do 3- aminometil ¦5-metiI-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-metil-heptanoico; Ác do 3- •aminometil -5-metil-octanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-metiI-nonanoico; Ác do 3- -aminometil -5-metil-decanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-ciclopropil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-ciclobutil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-ciclopentil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-ciclohexil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-fenil-hexanoico; Ác do 3- ¦aminometil -5-fenil-pentanoico; Ác do 3- ¦aminometil -4-ciclobutil-but frico; Ác do 3- ¦aminometil -4-ci el openti I-butírico; Ác do 3- -aminometil -4-ciclohexi l-butírico; Ác do 3- ¦aminometil -4-fenoxi-butírico; Ác do 3- -aminometil -5-fenoxi-hexanoico; y Ác do 3- ¦aminometil -5-bencilsuIfanil-pentanoico. Un compuesto de Fórmulas (VII) o (VIII) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: n , R2, R7, R13, R14, R16 y R25 son tal y como se describe en la reivindicación 1 ; con las condiciones de que si cualquiera de R 3 o R 4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces el otro de R 3 o R 4 no son hidrógeno; y R25C(0) no es una porción derivada de un ácido biliar. 37. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque R7 es hidrógeno. 38. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque R7 es alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 39. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. 40. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque n es 0. 41. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque n es 1. 42. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R 3 es metilo, R7 y R 4 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 , 1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-feneti!o, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo. 43. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es etilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1 -dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-iI)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, ,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-d¡metoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxoIan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 44. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es propilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , 1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-d i etoxi propilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)- bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, ,3-dioxan-2-il)-2-fenetiIo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 45. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es isopropilo, R7 y R 4 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutiio, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1 ,1 -dietoxibutilo, -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 46. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es butilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3- d¡oxolan-2-il)-et¡lo, 1-(1 ,3-d¡oxan-2-il)-et¡lo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxoian-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-M)-propilo, ,1-dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-benc¡lo, 1 -( ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-d¡etoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-¡l)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifen¡lo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 47. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es isobutilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1-dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etiIo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, ,1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 48. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R 3 es sec-butilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 , -dietoxibutilo, -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -d¡metoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, benciio, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridiio. 49. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es ter-butilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxiprópilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)- bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetiIo, ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 50. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es ciclopentilo, R7 y R 4 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-iI)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutiIo, , 1 -dietoxibutilo, 1~(1 ,3-dioxolan-2-¡I)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 51. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es ciclohexilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3- dioxolan-2-i l)-etilo, 1-(1 ,3-d¡oxan-2-il)-et¡lo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -( ,3-dioxan-2-iI)-propilo, 1 ,1 -dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-iI)-butilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetiIo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 52. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es fenilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-( ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, -( ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 53. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R 3 es bencilo, R7 y R 4 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, ,3-dioxan-2-il)-etilo, ,1 -dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-( ,3-dioxolan-2-¡I)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifeniIo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 54. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es fenetilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-iI)-eti!o, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 ,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-iI)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-iI)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)- bencilo, 1 , 1 -dimetox¡-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-f en etilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 55. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es 3-piridilo, R7 y R14 son hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dlmetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1-dimetoxipropilo, 1 ,1 -dietoxipropilo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, 1 , -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -dimetoxibencilo, 1 , 1 -dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 ,3-d¡oxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-i I)-2-f en etilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 56. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R 3 es metilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, , 1 -dietoxietilo, 1-(1,3-d¡oxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-et¡lo, 1,1-dimetoxipropilo, , -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxoian-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-¡l)-prop¡lo, 1 ,1 -dimetoxibutilo, 1 ,1 -dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 , 3-d¡oxoIan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-iI)-2-fenetiIo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 57. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es metoxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 , -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-d¡oxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1 ,1-dietoxipropilo, -(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-prop¡lo, ,1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-butilo, ,1-d¡metoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-bencilo, 1 ,1-dimetox¡-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 58. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es etoxicarbonilo, R 4 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, pentilo, ¡sopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dloxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, ,1 -dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-propilo, , -dimetoxibutilo, 1 ,1 -dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fem'lo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 59. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es propoxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -( ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1 ,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutílo, ,1 -dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)- bencilo, 1 , 1 -d¡metoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenet¡lo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifeniIo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexllo y 3-pirldilo. 60. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es isopropoxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propllo, isopropllo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentllo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-d¡oxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, 1 , 1 -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-propilo, 1 , 1 -dimetoxibutilo, ,1 -dietoxibutilo, 1 -(1 , 3-dioxolan-2-il)-butllo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -d¡metox¡ bencilo, 1 , -dietoxibenciIo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-iI)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenet¡lo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -( ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 61 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es butoxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona de! grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, , 1 -dimetoxietilo, 1 , -dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-iI)-et¡lo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1 ,1 -dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 , -dietoxi-2-fenetilo, 1 -( 1 , 3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 62. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es isobutoxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propiio, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1-dimetoxietilo, ,1-dietoxietilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etiio, 1,1-dimetoxipropilo, 1 ,1-dietoxipropilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-( ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1 -dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 ,1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 ,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1 ,1-dietoxi-2-fenetilo, ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenet¡lo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 63. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es sec-butoxicarbonilo, R 4 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 ,1 -dimetoxietilo, 1 ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, ,1 -dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 , -dimetoxibutilo, 1 ,1 -dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, ,3-dioxan-2-il)-butilo, ,1-dimetoxibencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 64. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es ter-butoxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , -dimetoxietilo, ,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1 ,1-dietoxipropilo, 1-(1 ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-propilo, 1 ,1-dimetoxibutilo, 1 ,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)-butilo, 1 , 1 -di metoxi bencilo, 1 ,1-dietoxibencilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1 ,3-dioxan-2-il)- bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetilo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, ,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 65. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque R13 es ciclohexiloxicarbonilo, R14 es metilo, R7 es hidrógeno, y R25 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1 , 1 -dimetoxietilo, 1 , 1 -dietoxietilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-i!)-etilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-etilo, 1 , 1 -dimetoxipropilo, , 1 -dietoxipropilo, 1 -( ,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1 -( ,3-dioxan-2-il)-propilo, , 1 -dimetoxibutilo, 1 , 1 -dietoxibutilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-butilo, ,3-dioxan-2-il)-butilo, , 1 -dimetoxi bencilo, , 1 -dietoxibenciIo, 1 -( 1 ,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1 , 1 -dimetoxi-2-fenetiIo, 1 , 1 -dietoxi-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1 -(1 ,3-dioxan-2-il)-2-fen etilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo. 66. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque R16 es hidrógeno y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH , - CH(OH)CH3, -CH2C02H , -CH2CH2C02H , -CH2CON H2, CH2CH2CO N H2 , -CH2SCH3, CH2SH , -CH2(CH2)3N H2 o 67. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque R7 es hidrógeno. 68. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. 69. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 41 , caracterizado porque R7 es hidrógeno, y R2 y R 6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. compuesto de Fórmulas (V) o (VI ) (V) (VI) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R es m es n, R2, R7, R8, R1 1 , R12 y R1 S son tal y como se describe en la reivindicación 1 . 71 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque n es 0, R7 es hidrógeno, R1 es R -K-, en donde R se selecciona del grupo que consiste de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo , ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-benc¡lcarbamoilo, ?, ?-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, ? ,?-dipropilcarbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo; y K es una porción alquenileno seleccionada del grupo que consiste de 1 ,2-etenileno, 1 ,2-propenil-1 -eno, 1 ,2-butenil-1 -eno, 3-metil- ,2-butenil-1 -eno, 2-fenil-1 ,2-etenil-1 ~eno, 3-fenil- ,2-propenil-1 -eno, 2-metoxicarbonil-1 ,2-etenil-1 -eno, 2-etoxicarbonil-1 ,2-etenil-1 -eno, 2-butoxicarbonil-1 ,2-etenil- -eno, 1 -metil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1 -metil-1 ,2-propenil-1 -eno, 1 -metil-1 ,2-butenil-1 -eno, 1 ,3-dimetil-1 ,2- buten i 1-1 -eno, 1 -met¡l-2-fenil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1-metil-3-fen¡l- ,2-pro peni 1-1 -eno, 1 -metil-2-metoxicarbonil-1 ,2-eten¡l-1 -eno, 1-met¡l-2-etoxicarbonil-1 ,2-etenil-1-eno, 1-metil-2-butoxicarbonil- ,2-etenil-l -eno, 1 -etil-1 ,2-eten¡l-1 -eno, 1 -etil- 1 ,2-propen¡l-1-eno, 1 -etil-1 ,2-butenil-1-eno, 1 -et¡l-3-met¡l-1 ,2-buten¡l-1 -eno, 1 -etil-2-fenil-1 ,2-etenil-l -eno, 1 -etil-3-fenil-1 ,2-propenil-1-eno, 1 -etil-2-metoxicarbonil-1 ,2-eten¡l-1 -eno, 1 -etil-2-etoxicarbonil-1 ,2-eten¡I-1-eno, 1-etiI-2-butoxicarboniI- ,2-eten¡l-1-eno, 1-¡soprop¡l-1 ,2-etenil-1 -eno, 1-¡sopropil-1,2-propenil-1-eno, 1 -isopropil-1 ,2-butenil-1-eno, 1-¡sopropil-3-metil-1 ,2-butenil-1 -eno, 1 -isopropil-2-fen¡I-1 ,2-etenil-1-eno, 1 -isopropil-3-fenil-1 ,2-propenil-1 -eno, 1-¡sopropil-2-metoxicarbonil-1 ,2-eten¡l-1 -eno, 1 -isoprop¡l-2-etox¡carboniI- ,2-etenil-1 -eno, 1 -isopropil-2-butoxicarbonil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1-fenil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1-fen¡l- ,2-pro peni 1-1 -eno, 1 -fenil-1 ,2-butenil-1-eno, 1-fenil-3-metil-1,2-butenil-1-eno, 1 ,2-difenil-1 ,2-etenil-1-eno, 1,3-difenil- ,2-propenil- -eno, 1-fenil-2-metoxicarbonil-1 ,2-etenil-1-eno, 1 -fen i l-2-etoxi carbón ¡1-1 ,2-etenil-1-eno, 1-fenil-2-butoxicarbonil- ,2-etenil-l -eno, 1-bencil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1-bencil-1 ,2-propenil-1-eno, 1 -bencil-1 ,2-butenil-1-eno, -bencil-3-metil-1 ,2-butenil-1-eno, 1-bencil-2-fenil- ,2-etenil-1-eno, 1-bencil-3-fenil-1 ,2-propenil-1 -eno, 1-benciI-2-metoxicarbon¡l-1 ,2-etenil-1-eno, 1 -bencil-2-etoxicarbonil-1 ,2-etenil-l -eno, 1-bencil-2-butoxicarbonil-1,2-etenil-1-eno, 1-metoxicarbonil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1 -metoxicarbonil-1 ,2-propenil-1-eno, 1-metoxicarbonil-1 ,2-butenil-1-eno, 1-metoxicarbonil-3-metil-1 ,2-butenil-1 -eno, 1 -metox¡carbonil-2-fenil-1 ,2-etenil-1-eno, 1- metoxicarbon¡l-3-fenil-1 ,2-propen¡l-1 -eno, 1 ,2-dimetox¡carbonil- ,2-etenil-l -eno, 1-metoxicarbonil-2-etoxicarbonil-1 ,2-eteniI-1-eno, 1-metoxica rboniI-2-butox¡ carbón i I- 1 ,2-etenil-1 -eno, 1 -etoxicarbonil-1 ,2-etenil-l -eno, 1 -etoxicarbonil-1 ,2-propenil-1-eno, 1 -etoxicarbonil-1 ,2-butenil-1 -eno, 1 -etoxicarbonil-3-metil-1 ,2-butenil-1-eno, 1-etoxicarbonil-2-fenil-1 ,2-etenil-1-eno, 1 -etoxicarbonil-3-fenil-1 ,2-propenil-1 -eno, 1 -etoxicarbonil-2-metoxicarbonil-1 ,2-etenil-1-eno, 1 ,2-dietoxicarbonil-1 ,2-etenil-1 -eno, 1-etoxicarbonil-2-butoxicarbonil-1 ,2-etenil-1-eno, 1 -butoxicarbonil-1 ,2-etenil-1-eno, -butoxicarbonil- ,2-propenil-1-eno, 1 -butoxicarbonil-1 ,2-butenil- -eno, 1-butoxicarbonil-3-metil- ,2-butenil-1 -eno, 1 -butoxicarbon i l-2-fenil- ,2-etenil-l -eno, 1-butoxicarbonil-3-fenil- ,2-propenil-1-eno, 1-butoxi carbón i l-2-metoxicarboni 1-1 ,2-eteniI-1-eno, 1 -butoxicarbon i I-2-etoxicarbonil- ,2-etenil-1-eno y ,2-dibutoxicarbonil- ,2-etenil-1 -eno. 72. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque n es 1, R 6 es hidrógeno, y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C02H, -CH2CH2C02H, -CH2CONH2, CH2CH2CONH2, -CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 y CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. 73. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 72, caracterizado porque R7 es hidrógeno. 74. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 72, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3) CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. 75. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque n es 1 , R7 es hidrógeno, y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. 76. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque n es 0, R7 es hidrógeno, y R8 y R 2 junco con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido . 77. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 76 , caracterizado porque R8 y R12 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo ciclopent-1 -eno, cicIohex-1 -eno, 2-ciclopenten-1 -ona, 2-ciclohexen-1 -ona, 2-(5H)-furanona o 5,6-dihidro-piran-2-ona. 78. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 77, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. 79. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque n es 0, R7 es hidrógeno, y R8 y R1 1 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. 80. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque R8 y R 1 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo ?-butirolactona, d-valerolactona o 2,2-dimetiI-1 ,3-dioxan-4,6-diona. 81 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. 82. Un compuesto de Fórmulas (V) o (VI): (VI) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R es y n, R2, R7, R15 y R16 son tal y como se describe en la reivindicación 1 . 83. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 82, caracterizado porque n es 0, R7 es hidrógeno y R15 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo , 4-hidroxifenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo y 3-piridilo. 84. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 82, caracterizado porque n es 1 , R16 es hidrógeno, y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, ¡sobutilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo , 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2COzH , -CH2CH2C02H, -CH2CONH2, CH2CH2CON H2, -C H2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 y 85. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 84, caracterizado porque R7 es hidrógeno. 86. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 84, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, CH I.2C(0) o CH2C(0)N V en donde V es O o CH2. 87. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 82, caracterizado porque n es 1 , R7 es hidrógeno, y R2 y R16 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo pirrolidina. 88. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , que tiene la estructura de Fórmulas (IX) o (X): (IX) (X) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: t, R2, R7, R20 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 . 89. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 88, caracterizado porque t es 0. 90. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 88, caracterizado porque t es 1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C02H, -CH2CH2C02H , -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2SCH3, CH2SH , -CH2(CH2)3N H2 y -CH2CH2CH2NHC(NH)N H2. 91 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 89 ó 90, caracterizado porque R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. 92. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 89 ó 90, caracterizado porque R20 y R21 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. 93. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 91 y 92, caracterizado porque R7 es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2, -CH2C(0)N(CH3)2, en donde V es O o CH2. 94. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , que tiene la estructura de Fórmulas (XI) o (XII): (XI) (XII) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: n , R1 , R2, R22 y R23 son como se definen en la reivindicación 1 . 95. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 94, caracterizado porque n es 1 , X es N H, R es hidrógeno y R2 es arilalquilo. 96. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 95, caracterizado porque R2 es bencilo. 97. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 94, caracterizado porque n es 0 y R1 es R25OC(0)-. 98. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 97, caracterizado porque R25 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. 99. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque R25 es etilo. 1 00. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 94, caracterizado porque R22 y R23 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. 101 . El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 94-100, caracterizado porque R22 es metilo y R23 es hidrógeno. 102. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 94-100, caracterizado porque R22 es metilo y R23 es metilo. 103. Un método para tratar o prevenir la epilepsia, depresión, ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor, enfermedad inflamatoria, insomnio, trastornos gastrointestinales o síndrome de abstinencia etanólica en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 29, 36, 70, 82, 88 ó 94. 1 04. Un método para tratar o prevenir el dolor neuropático, dolor muscular o dolor esquelético en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 29, 36, 70, 82, 88 ó 94. 1 05. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la epilepsia, depresión , ansiedad, psicosis, ataques por debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, dolor, enfermedad inflamatoria, insomnio, trastornos gastrointestinales o síndrome de abstinencia etanólica en un paciente, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 29, 36, 70, 82, 88 ó 94 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 106. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir el dolor neuropático, dolor muscular o dolor esquelético en un paciente, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 29, 36, 70, 82, 88 ó 94 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 107. Un derivado análogo de GABA, M-G, para administración a un paciente que necesita de la terapia, caracterizado porque M es una proparte y G es derivado de un análogo de GABA, H-G (en donde H es hidrógeno), y en donde la proparte M una vez disociada de G, y cualquier metabolito de la misma, presenta una dosis carcinogénicamente tóxica (TD50) en ratas de más de 0.2 mmol/kg/día y la proparte se disocia de G a una velocidad suficiente ¡n vivo, con la administración colónica a ratas, para producir: (i) una concentración máxima de H-G en plasma (Cmáx) de al menos 1 20% de la Cm¾x de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G; y (ii) una AUC que es al menos 120% de la AUC lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. 108. Un derivado análogo de GABA, M-G, para la administración a un paciente que necesita de la terapia, en donde M es una proparte y G se deriva de un análogo de GABA, H-G (en donde H es hidrógeno), en donde M-G tiene la estructura de Fórmula (XIV): (XIV) o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Y es O o S; R es hidrógeno o R y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo acetidina, acetidina sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida; R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hid rógeno, alquilo , alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido , cicloalquilo, cicloalq u ilo sustituido, cicloheteroalquilo , cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido , heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido u opcionalmente, R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un an illo cicloalquilo, cicloalq uilo sustituido , cicloheteroalquilo , cicloheteroalquilo sustituido o un anillo cicloalquilo ponteado ; R7 se selecciona del gru po que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustitu ido, arilo , arilo sustituido, arilalquilo , arilalquilo sustituido , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalq uilo sustituido , heteroalqu ilo, heteroalquilo sustitu ido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalqu ilo sustituido; y en donde la proparte M, una vez disociada de G, y cualquier metabolito de la misma , presenta una dosis carcinogénicamente tóxica (TD50) en ratas de más de 0.2 mmol/kg/día y la proparte se d isocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la admin istración colón ica a ratas, para producir: (i) una concentración máxima de H-G en plasma (Cmáx) de al menos 1 20% de la Cmáx de H-G en plasma lograda al admin istrar de manera colónica u na dosis equimolar de H-G; y (ii) una AUC q ue es al menos 120% de la AUC lograda al administrar de manera colón ica una dosis equimolar de H-G. 1 09. Un derivado análogo de GABA, M-G, para la administración a un paciente q ue necesita de la terapia, en donde M es una proparte y G se deriva de un análogo de GABA, H-G (en donde H es hidrógeno), y en donde M-G tiene la estructura de Fórmula (XIV), y M tiene la estructura de Fórmula (XV): caracterizado porque: n , X, R1 y R2 son como se definen previamente en la reivi ndicación 1 ; y en donde la proparte M, u na vez disociada de G , y cualquier metabolito de la misma , presenta una dosis carcinogénicamente tóxica (TD50) en ratas de más de 0.2 mmol/kg/día y la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la administración colónica a ratas, para produci r: (i) una concentración máxima de H-G en plasma (Cmáx) de al menos 1 20% de la Cmáx de H-G en plasma lograda al admin istrar de manera colón ica una dosis equimolar de H-G; y (i¡) una AUC q ue es al menos 120% de la AUC lograda al administrar de manera colónica una dosis equimoiar de H-G. 1 10. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 07 a 109, caracterizado porque H-G, una vez disociada de M, es sustancialmente libre de una lactama que tiene la estructura de Fórmula (XVI): (XVI) en donde R es hidrógeno. 1 1 1 . El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 107-109, caracterizado porque M , en disociación de G, y cualquier metabolito de la misma, es sustancialmente libre de formaldehído. 1 12. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 07-109, caracterizado porque M , en disociación de G, y cualquier metabolito de la misma, es sustancialmente libre de ácido piválico. 1 13. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 107-109, caracterizado porque la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la administración colónica a ratas, para producir una Cm áx de H-G en plasma de al menos 200% de la Cm áx de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. 1 14. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 07-109, caracterizado porque la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la administración colónica a ratas, para producir una Cmáx de H-G en plasma de al menos 1 000% de la Cmáx de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. 1 15. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 07-109, caracterizado porque la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la administración colónica a ratas, para producir una AUC de H-G en plasma de al menos 200% de la AUC de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. 1 16. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 07-109, caracterizado porque la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, con la administración colónica a ratas, para producir una AUC de H-G en plasma de al menos 500% de la AUC de H-G en plasma lograda al administrar de manera colónica una dosis equimolar de H-G. 1 17. El derivado análogo de GABA, M-G, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 107-109, caracterizado porque la proparte M se disocia de G a una velocidad suficiente in vivo, después de la administración oral a perros utilizando un dispositivo de liberación prolongada a una dosis de aproximadamente 60 µ ???? equivalente de H-G por kg, para producir una concentración de plasma de H-G en 12 horas post dosificación de al menos 200% de la concentración de plasma de H-G lograda de una dosis equimolar de H-G después del mismo modo de administración.
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