JPH09503783A - キノリジノン型化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有する抗菌性化合物およびその医薬上許容される塩、エステルおよびアミドであり、その好ましい例は、Ｒ¹が３ないし８個の炭素原子のシクロアルキルまたは置換フェニルであり、Ｒ²が（ａ）ハロゲン、（ｂ）低級アルキル、（ｃ）低級アルケニル、（ｄ）３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、（ｅ）４ないし８個の炭素原子のシクロアルケニル、（ｆ）低級アルコキシ、（ｇ）アリールオキシ、（ｈ）アリール（低級アルキル）オキシ、（ｉ）アリール（低級アルキル）、（ｊ）シクロアルキル（低級アルキル）、（ｋ）アミノ、（ｌ）（低級アルキル）アミノ、（ｍ）アリール（低級アルキル）アミノ、（ｎ）ヒドロキシ−置換（低級アルキル）アミノ、（ｏ）フェニル、（ｐ）置換フェニル、（ｑ）二環性含窒素複素環、（ｒ）含窒素芳香族複素環、および（ｓ）式（Ｉａ）（ｘは０および３の間）を有する含窒素複素環よりなる群から選択され；Ｒ³がハロゲン；Ｒ⁴が水素、低級アルキル、医薬上許容されるカチオン、およびプロドラッグエステル基よりなる群から選択され；Ｒ⁵が、水素、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であり；Ｒ⁶が低級アルキルである化合物を含み、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物、および細菌感染の治療におけるその使用。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリジノン型化合物 本出願は１９９３年１０月１４日に出願された同時係属米国特許出願第０８／ １３７，２３６号の一部継続出願である。 技術分野 本発明は、抗微生物活性を有する化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物 、かかる化合物を用いる治療方法、およびその化学合成方法に関する。さらに詳 しくは、本発明は、微生物、特に細菌感染の治療に非常に効果的な新規４−オキ ソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸化合物、ならびにそれを含有する組成物 およびかかる化合物の治療的使用に関する。 発明の背景 新しい抗菌剤に対する継続的要求が存在する。グラム陽性菌およびグラム陰性 細菌感染ならびに他の微生物感染の治療に有用な多くの化合物が知られているが 、かかる化合物の広範な使用は微生物の耐性株、すなわち、従前はその微生物株 に対して効果的であった特定の抗生物質または抗生物質群がもはや有用ではなく なった微生物株を継続的に生起させてきた。また、公 知の抗生物質は、微生物のある種の株に対してのみ効果的であるか、あるいはグ ラム陽性またはグラム陰性生物いずれか、好気性または嫌気性生物いずれかに対 する限定的活性を有するものである。 ある種のキノリジノン誘導体の治療的使用は従前に記載されている。例えば、 １９８７年３月１７日に発行されたＹ．Ｋｉｔａｕｒａらの米国特許第４，６５ ０，８０４号は、アレルギーおよび潰瘍疾患の治療に有用なテトラゾリルカルバ モイル置換基を有するキノリジノン化合物を開示している。１９８９年３月２２ 日に公開されたＪ．Ｖ．ＨｅｃｋおよびＥ．Ｄ．Ｔｈｏｒｓｅｔｔの欧州特許出 願第０３０８０１９号は、ある種の４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボ ン酸およびその誘導体の細菌感染への使用を開示している。１９９１年１１月１ ４日に公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９９８では、広範囲の８−ヘ テロ置換された４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸化合物が抗菌剤 として開示されている。しかしながら、改良された抗微生物能力および／または 異なるスペクトルの活性を有する新規化合物、特に頻繁に使用される治療剤に対 して耐性の増加する数の細菌性病原体に対して効果 的な抗菌剤に対する継続的要求が依然存在する。 発明の概要 本発明の第１の態様において、以下の構造式（Ｉ）： によって表される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミ ドが開示される。 式（Ｉ）中、Ｒ¹は、（ａ）低級アルキル、（ｂ）低級アルケニル、（ｃ）ハ ロ（低級アルキル）、（ｄ）低級アルコキシ、（ｅ）３ないし８個の炭素原子の シクロアルキル、（ｆ）フェニル、（ｇ）置換されたフェニル、（ｈ）ハロゲン 、（ｉ）シアノ、（ｊ）ニトロ、（ｋ）ビシクロアルキル、（ｌ）低級アルキニ ル、（ｍ）低級アルコキシカルボニル、（ｎ）含窒素芳香族複素環、（ｏ）ハロ ゲン置換された含窒素芳香族複素環、（ｐ）４−、５−もしくは６−員の環状エ ーテル、および（ｑ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸から選択される。基Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して 、 水素、低級アルキルおよび１ないし８個の炭素原子のアルカノイルから選択され るか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ⁷およびＲ⁸は環原 子の残りが炭素原子である５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し得る。 式（Ｉ）中、Ｒ²は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）低級アルキル、（ｃ）低級アル ケニル、（ｄ）３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、（ｅ）４ないし８個 の炭素原子のシクロアルケニル、（ｆ）低級アルコキシ、（ｇ）アリールオキシ 、（ｈ）アリール（低級アルキル）オキシ、（ｉ）アリール（低級アルキル）、 （ｊ）シクロアルキル（低級アルキル）、（ｋ）アミノ、（ｌ）（低級アルキル ）アミノ、（ｍ）アリール（低級アルキル）アミノ、（ｎ）ヒドロキシ置換（低 級アルキル）アミノ、（ｏ）フェニル、（ｐ）置換フェニル、（ｑ）二環含窒素 複素環、（ｒ）含窒素芳香族複素環、および（ｓ）式： を含有する含窒素複素環から選択される。 前記サブ式（Ｉａ）において、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ⁹は（ｉ） ｍが１および３の間である−（ＣＨ₂）_m−、または（ｉｉ）Ｒ¹⁰が−Ｓ−、−Ｏ −および−ＮＨ−から選択され、ｎは１または２であって、ｐが１または２であ る−（ＣＨ₂）_nＲ¹⁰（ＣＨ₂）_p−である。存在する場合、基Ｙまたは複数の基Ｙ は、それぞれ、独立して、以下の： （ｉ）低級アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）ハロゲン、 （ｉｖ）ハロ（低級アルキル）、 （ｖ）低級アルコキシ、 （ｖｉ）低級アルコキシ（低級アルキル）、 （ｖｉｉ）低級アルコキシ（低級アルコキシ）（低級アルキル）、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ置換低級アルキル、 （ｉｘ）イミノ、 （ｘ）アミノ（低級アルキル）、 （ｘｉ）ハロ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、 （ｘｉｉ）チオ低級アルコキシ（低級アルキル）、 （ｘｉｉｉ）アミノチオ低級アルコキシ、 （ｘｉｖ）３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル、 （ｘｖ）シクロアルキル（低級アルキル）、 （ｘｖｉ）フェニル、 （ｘｖｉｉ）置換フェニル、 （ｘｖｉｉｉ）含窒素芳香族複素環、 （ｘｉｘ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここにＲ¹¹およびＲ¹²は、独立して、水素および 低級アルキルから選択され、Ｒ¹¹およびＲ¹²の一方が水素である場合、他方は１ ないし８個の炭素原子のアルカノイル、α−アミノ酸、または２ないし５個のア ミノ酸のポリペプチド残基である、および （ｘｘ）−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²）ＮＨ₂、ここにＲ²¹およびＲ²²、独立して、 水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ（低級アルキル）、 低級アルコキシ（低級アルキル）、チオ低級アルコキシ（低級アルキル）、３な いし６個の炭素原子のシクロアルキル、および含窒素芳香族複素環で置換された 低級アルキルから選択されるか（あるいは、それらが結合している炭素原子と一 緒になって、Ｒ²¹およびＲ²²は３ないし６個の炭素原子のシクロアルキルおよび 含窒素複素環か ら選択される環構造を形成する）； から選択される。 式（Ｉ）中、Ｒ³は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシから選択され、一 方、Ｒ⁴は水素、低級アルキル、医薬上許容されるカチオン、およびプロドラッ グエステル基から選択される。 式（Ｉ）中、Ｒ⁵は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ ）低級アルキル、（ｅ）ハロ（低級アルキル）、（ｆ）低級アルコキシ、および （ｇ）Ｒ¹³およびＲ¹⁴が、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級 アルキル、低級アルコキシ（低級アルキル）、又は１ないし８個の炭素原子のア ルカノイルである−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴から選択される。 式（Ｉ）中、Ｒ⁶は低級アルキルである。 本発明の前記９−低級アルキル、特に９−メチル化合物は、キノロン−クラス の抗菌剤に対する耐性を持つことが知られているある種の細菌性病原体を含めた 、広スペクトルのグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに腸内細菌に対して驚 くべき程度の抗微生物活性を有することが判明した。その増殖が一般に阻害され る他の罹患性生物は、属スタフィロコッカス（Ｓｔａｐ ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ミ クロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃ ｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、サルシナ （Ｓａｒｃｉｎａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバク ター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシェラ（Ｋｉｅｂｓｉｅｌｌａ）、 シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシノバクター（Ａｃｉｎｏｂａ ｃｔｅｒ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｃｉａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア（Ｎｉｓ ｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅ ｒｏｉｄｅｓ）、カンフィロバクター（Ｃａｍｐｈｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ペプ トコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄ ｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ） 、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモ フィラス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）等の好気 性および嫌気性病原体双方を包含する。従って、本発明の化 合物は、ヒトおよび下等動物双方における罹患性細菌感染の治療および予防で有 用である。加えて、そのイン・ビトロ活性の理由によって、該化合物は細菌増殖 の表面阻害用の洗浄溶液で使用することができる。 従って、本発明のさらなる態様において、医薬上許容される担体と組み合わせ た本発明の化合物よりなる、ヒトおよび動物における細菌および／または真菌類 感染の治療および予防で有用な医薬組成物を開示する。 本発明のもう１つの態様において、治療上有効量の本発明の化合物を、所望の 結果が生じるのに十分な時間および量にて、治療を要するヒトまたは動物患者に 投与することよりなるかかる患者において微生物感染を治療および／または予防 する方法が開示される。 本発明のさらにもう１つの態様において、本発明の化合物、ならびにそこで利 用できる合成（化学）中間体の調製に有用な合成方法が開示される。 発明の詳細な記載 本発明の化合物のうちで、好ましいサブクラスは、Ｒ³がハロゲン（特に、フ ッ素）；Ｒ⁵が水素、低級アルキル、ハロ− （低級アルキル）、または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（ここに、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記定義に 同じ）；およびＲ¹は３ないし８個の炭素原子のシクロアルキルまたは置換フェ ニルである化合物を含む。前記化合物における基Ｒ²は、好ましくは、式： の含窒素複素環または二環性含窒素複素環であり、さらに好ましくは、Ｒ²は式 ： から選択される。 これらの基Ｒ²において、ｘは好ましくは１または２であっ て、Ｙは好ましくは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²または−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²）ＮＨ₂のいずれか であり、ここにＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹およびＲ²²は前記定義に同じ。各前記化合物に 関しては、Ｒ⁶がメチルである化合物が特に好ましい。 本発明の特に好都合なサブクラスの化合物は、一般式： を有する化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミドであり 、ここに、Ｒ²は式： を有する含窒素複素環または二環性含窒素複素環のいずれかである。 これらのうち、好ましい化合物は、Ｒ²が式： を有する基から選択される化合物であり、特に好ましいものはｘが１または２で あって、Ｙが−ＮＲ¹¹Ｒ¹²または−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²）ＮＨ₂である化合物であ る。 本発明の化合物の代表的なものである特別の化合物は以下のものを包含する： ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フル オロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル） −１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノアゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−メ チル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジ ニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（２−（（Ｎ−メチル ）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（１，２ ，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニ ル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ アミノメチル）−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（５−ア ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ １−ピロリル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−８−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノ ニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ ル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル） −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ リジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ ル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル） −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルア ミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｒ）−アミノ− １−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（２，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（メチルアミノ）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３−（メチルアミノ）−１−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３−（Ｓ）−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−（１−（メチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−（１−（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（シス−４−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（トランス−４−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 ８−（３−メチル−４−スピロシクロプロピルピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 ８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩、 （３Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジ ニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ− キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン）−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩、 ８−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（（２−アミノ）チオエトキシ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ− ９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸 塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３１（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−３−メチルプロピル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ エチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４ −オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 （８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トラン ス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トラン ス−４−トリフルオロメチル−３−アミノメチルピロリジニル）−４Ｈ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩、 ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）− ４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−イミダゾリル）−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ− ４−オキソ−９−メチル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−９−エチル− ７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ ３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−ピロリジニル）キノリジン −３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 ８−（２−アミノエチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（エチルアミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−８−（２−メチル− ２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−４−オキソ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（（１Ｓ， ４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ ３−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メ チル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メ チル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（（１ａ，５ａ，６ａ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ ヘキサン−３−イル））−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４ Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（シス−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル） ）−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノ リジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−ホモピペラジニル）− ９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩、 ８−（スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］−１−ピペリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キ ノリジン−３−カルボン酸、 ８−（３−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 ８−（４−アミノ−４−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（４−（メトキシメチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キ ノリジン−３−カルボン酸、 ８−（３−アミノ−３−メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４ Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ −９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロリジニル）−１ −シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（４−（１−（Ｎ−エチルアミノ）メチル）ピペリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミ ノピロリジニル）−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 ８−（３−アミノメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（２−アミノメチル−４−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−メチルアミノ）メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル −７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩、 ８−（３−（メチル（メチレンジオキシ）メチル）ピペリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン− ３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１’ ，３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オ キソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３ ．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−フルオロメチルピペリジニル）−７−フルオ ロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリンノ、 １−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジニル） −７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシ クロ［４．３．０］ノン−２−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メ チルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキ ソ−４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、および （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミドを包含する。 本発明の前記代表的な化合物のうち好ましいのは以下のものである。 ８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フル オロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ アミノメチル）−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３ ．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチ ル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチ ル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 ８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ） プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル− ４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ −９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 （３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、および （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド。 本発明の代表的化合物のうち特に好ましいのは以下ものである。 ８−（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、および （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジ ニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ− キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド。 本発明の化合物のうち、最も好ましいのは、８−（３（Ｓ）−アミノピロリジ ニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ− キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩およびその医薬上許容される塩（塩酸塩およ びその他）、エステルおよびアミドである。 本発明の化合物には、ＲまたはＳ立体配置と見い出される、多数の不斉中心が 前記または開示の他の箇所で観察されるであろう。特記する場合を除き、本発明 は種々の立体異性体およびその混合物を含む。 本発明の特定の要素を示すために、多数の定義された用語を用いる。使用する 場合、以下の意味が意図される： 「１ないし８個の炭素原子のアルカノイル」なる語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵の基 をいい、ここに、Ｒ¹⁵は水素または１ないし８個の炭素原子のアルキル基であり 、アセチルおよびピバロイルを含むが、これらに限定されるものではない。 「アルキル」なる語は、１および１０個の間の炭素原子を含 有する飽和で直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいい、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルおよびネオペンチルを含むが、これ らに限定されるものではない。 「α−アミノ酸」および「ポリペプチド残基」なる語は、各々、１個のアミノ 酸およびアミド（ペプチド）結合によって各々が結合した２〜５個のアミノ酸を いう。該アミノ酸はバリン、フェニルアラニンおよびグリシンのごとき天然に生 じるアミノ酸またはシクロヘキシルアラニンのごとき合成α−アミノ酸のいずれ であってもよく、さらに、ＬもしくはＤ立体配置または２の異性体の混合物であ ってもよい。好ましくは、アミノ酸置換基は光学活性であってＬ立体配置を有す る。 「アミノ（低級アルキル）」なる語は、それに連結した少なくとも１個のアミ ノ置換基を有する低級アルキル基をいい、該基は所望により１個または２個の低 級アルキル基またはα−アミノ酸もしくはポリペプチド残基で置換されていても よい。アミノ（低級アルキル）基の例はアミノエチル、アミノメチルおよびＮ， Ｎ−ジメチルアミノエチルを包含する。 「アミノチオ低級アルコキシ」なる語は、それに連結したア ミノ基を有するチオ低級アルコキシ基、例えば、アミノチオメトキシおよび２− アミノチオエトキシをいう。 「芳香族基」とは、ヒュッケル則に従う芳香族であるＣ６−Ｃ１０環状基をい う。芳香族基の例はフェニルおよびナフチルのごとき炭素環芳香族基ならびに含 窒素芳香族複素環基を含む。 「アリール（低級アルキル）」とは、それに連結した芳香族炭化水素基を有す る低級アルキル基、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルをいう。 「アリール（低級アルキル）アミノ」なる語は、それに連結したアリール（低 級アルキル）基を有するアミノ基をいう。アリール（低級アルキル）アミノの例 は、ベンジルアミノおよびフェニルエチルアミノを含む。 「アリール（低級アルキル）オキシ」なる語は、エーテル結合を介して（すな わち、酸素原子を通じて）当該分子の残部に連結したアリール（低級アルキル） 基をいう。アリール（低級アルキル）オキシの例はベンジルオキシおよびフェニ ルエチルオキシを含む。 「アリールオキシ」なる語は、エーテル結合を介して（すなわち、酸素原子を 通じて）当該分子の残部に連結した芳香族炭 化水素基、例えばフェノキシをいう。 「ビシクロアルキル」なる語は、５および９個間の炭素原子を有する架橋した 飽和または不飽和炭化水素環系よりなる基をいい、ここに、第１の環の２個の非 隣接炭素原子は１個〜３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結さ れており、該ビシクロアルキル基は所望によりアリール（低級アルキル）、アル コキシカルボニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキ ル）、ヒドロキシ−置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン 、およびアミノ、１個ないし８個の炭素原子の（低級アルキル）アミノもしくは アルカノイルアミノ（該アミノ基はさらに１個ないし８個の炭素、α−アミノ酸 またはポリペプチドで置換されていてもよい）から選択される１個〜３個の置換 基で置換されていてもよい。ビシクロアルキル基の例はノルボルニル、ビシクロ ［２．２．１］ヘプト−２−エニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニルを 包含するが、それらに限定されるものではない。 「二環性含窒素複素環基」なる語は、当該環が（ａ）縮合した、（ｂ）架橋し たまたは（ｃ）スピロ形態である二環系よりなる基をいう。縮合した二環性含窒 素複素環基は、第１の含窒 素複素環または芳香族複素環が、そのうちゼロ、１または２個がＳ、ＯおよびＮ から選択したヘテロ原子である３個〜６個の原子の第２の飽和または不飽和炭素 環もしくは複素環に縮合したものである。第１および第２の環は、共に、所望に より低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、ヒドロキシ−置換低級アルキル、ヒ ドロキシ、ハロゲン、アミノ（低級アルキル）、１個ないし８個の炭素のアルカ ノイルアミノ、−ＮＲ¹⁷Ｒ¹⁸（ここに、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は独立して水素または低 級アルキルであるか、一方が水素である場合は他方はα−アミノ酸またはポリペ プチド残基）から独立して選択される１個〜３個のさらなる基Ａ²で置換されて いてもよい。縮合環の二環性含窒素複素環基は５：３、５：４、５：５、５：６ および６：５環系を有するもので、式： の基を包含するが、これらに限定されるものではない。 架橋環の二環性含窒素複素環基は式： から選択されるもの、およびその不飽和誘導体であり、ここに、ｊおよびｋは独 立して１、２または３であって、Ａ¹は炭素原子またはＳ、ＯおよびＮから選択 されるヘテロ原子であり、所望により、いずれかの位置が１個〜３個のさらなる 前記定義の基Ａ²で置換されていてもよい。 スピロ環の二環性含窒素複素環基は、単一の共有された炭素原子によって、第 １の含窒素複素環または芳香族複素環が、そのうちゼロ、１または２個がＳ、Ｏ およびＮから選択される３個〜６個の原子の第２の炭素環または複素環に連結し たものである。第１または第２環は１個〜３個のさらなる基Ａ²（ここに、Ａ²は 前記定義に同じ）で置換されていてもよい。スピロ環の二環性含窒素複素環基の 例は式： を有するものを包含するが、それらに限定されるものではない。 「環状エーテル」なる語は、酸素環原子を含有し、いずれかの炭素原子を介し て当該分子の残部に連結した４−ないし６−員の単環炭化水素基をいい、オキセ タンを含むが、それに限定されるものではない。 「４ないし８個の炭素原子のシクロアルケニル」なる語は、環中に４ないし８ 個の炭素原子を有するモノ−不飽和単環炭化水素基をいい、限定されるものでは ないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘ プテニルを包含し、所望により、アリール（低級アルキル）、アルコキシカルボ ニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、ヒドロ キシ−置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低 級アルキルアミノ、およびアミノ、１ないし８個の炭素原子の（低級アルキル） アミノもしくはアルカノイルアミノ（ここに、該アミノ基はさら に１ないし８個の炭素のアルカノイル、α−アミノ酸またはポリペプチドで置換 されていてもよい）から選択される１個〜３個のさらなる基で置換されていても よい。 「３ないし８個の炭素のシクロアルキル」なる語は、当該環中に３ないし８個 の炭素原子を有し、所望により、アリール（低級アルキル）、アルコキシカルボ ニル、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、ヒドロ キシ−置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、およびアミ ノ、１ないし８個の炭素原子の（低級アルキル）アミノもしくはアルカノイルア ミノ（ここに、該アミノ基はさらに１ないし８個の炭素のアルカノイル、α−ア ミノ酸またはポリペプチドで置換されていてもよい）から選択される１個〜３個 のさらなる基で置換されていてもよい飽和単環炭化水素基をいう。シクロアルキ ル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロ−シクロプロピル 、２−フルオロシクロプロピルおよび２−アミノシクロプロピルを包含する。 「シクロアルキル（低級アルキル）」なる語は、それに連結した３ないし８個 の炭素原子のシクロアルキル基を有する低級アルキル基をいい、そのシクロアル キル基は所望により前記定義のごとき置換されていてもよい。 本明細書で使用する「縮合」なる語は、共通した２個の隣接環原子を有する２ 個の環状基をいう。 「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、フ ルオロ（Ｆ）およびヨード（Ｉ）から選択される一価基をいう。 「ハロ（低級アルキル）」なる語は、それに連結した１個〜３個のハロゲン原 子を有する低級アルキル基をいう。ハロ（低級アルキル）の例はフルオロメチル 、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチルおよび１，２ −ジフルオロエチルを含む。 「ハロ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）」なる語は、それに連結した ハロ（低級アルキル）基を有するアミノ（低級アルキル）基、例えば、２−フル オロエチルアミノメチルをいう。 「ハロ−置換含窒素芳香族複素環」なる語は、それに連結し た１個〜３個のロゲン原子を有する含窒素芳香族複素環基をいい、限定されるも のではないが、５−フルオロ−２−ピリミジルを含む。 「ヒドロキシ−置換低級アルキル」なる語は、それに連結した１個〜３個のヒ ドロキシル基を有する低級アルキル基、例えば、ヒドロキシメチルおよび２−ヒ ドロキシエチルをいう。 「ヒドロキシ−置換（低級アルキル）アミノ」なる語は、それに連結した１個 〜３個のヒドロキシ基を有する（低級アルキル）アミノ基、例えば、ヒドロキシ メチルアミノおよび２−ヒドロキシエチルアミノをいう。 「イミノ」なる語は、式＝Ｎ−ＯＨの二価基をいう。 「低級アルケニル」なる語は、２個〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１ 個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。低級ア ルケニル基の例は、ビニル、アリル、２−または３−ブテニル、２−、３−もし くは４−ペンテニル、２−、３−、４−もしくは５−ヘキセニルおよびそれらの 異性体形を含む。 「低級アルコキシ」なる語は、エーテル結合を介し（すなわち、酸素原子を通 じて）当該分子の残部に連結した低級アルキ ル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオ キシ、ヘキシルオキシ、それらの異性体形等をいう。 「低級アルコキシカルボニル」なる語は、Ｒ²⁵が低級アルコキシ基である式− Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁵の基、例えば、エトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルをい う。 「低級アルコキシ（低級アルコキシ）（低級アルキル）」なる語は、それに連 結した低級アルコキシ基を有する低級アルコキシ（低級アルキル）基、例えば、 メトキシメトキシメチルおよびエトキシメトキシメチルをいう。 「低級アルコキシ（低級アルキル）」なる語は、それに連結した低級アルコキ シ基を有し、所望により、さらにアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル 基、例えば、メトキシエチル、エトキシメチルおよび１−アミノ−２−メトキシ エチルをいう。 「低級アルキル」なる語は、１個ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基 をいい、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、tert−ブチルおよびネオペンチルを含む。 「（低級アルキル）アミノ」なる語は、１個〜３個の低級アルキル基で置換さ れたアミノ基をいい、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ 、ジメチルアミノ、プロピルアミノおよびエチルメチルアミノを含む。 「低級アルキニル」なる語は、２個〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１ 個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖−または分岐鎖の炭化水素基をいう。低級 アルキニル基の例はエチニル、２−ヘキシン−１−イル、３，３−ジメチル−１ −ブチン−１−イルおよび３−メチルブチン−３−イルを含む。 「含窒素芳香族複素環」なる語は、そのうち１個の環原子が窒素であり；ゼロ 、１または２個の環原子は、独立して、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるさらなる ヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である５個ないし７個の環原子を有 する単環芳香族基をいい、該基はいずれかの環原子を介して当該分子の残部に連 結している。含窒素芳香族複素環の例はピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロ ール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー ル、チアジアゾール、オキサジアゾールおよびそれらの置換誘導体を含む。 「含窒素複素環」なる語は、そのうち１個が窒素であり；ゼ ロ、１または２個は独立してＳ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子 であり；残りは炭素原子である４個ないし７個の環原子を有する単環基をいい、 該基はいずれかの環原子を介して当該分子の残部に連結しており、かつ、所望に より、アリール（低級アルキル）、アルコキシカルボニル、低級アルキル、ハロ （低級アルキル）、アミノ（低級アルキル）、ヒドロキシ−置換低級アルキル、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、および アミノ、１個ないし８個の炭素原子の（低級アルキル）アミノもしくはアルカノ イルアミノ（ここに、当該アミノ基はさらに１個ないし８個の炭素のアルカノイ ル、α−アミノ酸またはポリペプチドで置換されていてもよい）の中から選択さ れるさらなる基によって、窒素もしくは炭素原子が置換されていてもよい。含窒 素複素環の例はピロリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン 、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アジリジンおよびアゼチジンを含 む。 「医薬上許容されるカチオン」なる語は、一般にヒトの消費に適すると考えら れる正に荷電した無機もしくは有機のイオンをいう。医薬上許容されるカチオン の例は水素、アルカリ金属 （リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄 、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、ト リアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニ ウム、トリエタノールアンモニウム、およびグアニジニウムイオン、ならびにリ シン、プロカインおよびコリンのプロトン化形態である。カチオンはイオン交換 のごとき当該分野で公知の方法によって交換できる。本発明の化合物をカルボン 酸形態（すなわち、Ｒ⁴が水素）で調製する場合、（水酸化物または遊離アミン のごとき）塩基形態のカチオンの添加により適当なカチオン形態が得られる。 式（Ｉ）の化合物に関し、「医薬上許容される塩、エステルおよびアミド」と は、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応等なくしてヒトおよび下等動物の組織 と接触するのに適し、合理的な利益／危険の比に釣り合い、かつその意図した使 用に効果的である、健全な医薬的判断の範囲内にある、カルボン酸塩、アミノ酸 付加塩、エステルおよびアミド、ならびにそれらの双性イオン形態を意味する。 医薬上許容される塩は当該分野でよく知られている。例えば、 Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ ｉｅｎｃｅｓ ，６６：１−１９（１９７７）に医薬上許容される塩を記載してい る。医薬上許容される塩される非毒性の付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン 酸、硫酸および過塩素酸のごとき無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、 酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のごとき有機酸とで形成された、あ るいはイオン交換のごとき当該分野で使用される他の方法により形成されたアミ ノ基の塩である。他の医薬上許容される塩は、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ 酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ショウノウ酸塩、アジ ピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ リン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチ ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン 酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトネート 、ラクトビオネート、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩等、あ るいはナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のごとき金属塩 またはアンモニウム、トリエチルアミン塩等のアミノ塩を含み、 これら全ては常法によって調製できる。 本発明の医薬上許容される非毒性エステルの例はＣ１−ないしＣ６アルキルエ ステルおよびＣ５ないしＣ７シクロアルキルエステルを含み、Ｃ１−ないしＣ４ アルキルエステルが好ましい。式Ｉの化合物のエステルは常法によって調製でき る。 本発明の医薬上許容される非毒性アミドの例はアンモニア、第一級Ｃ１−ない しＣ６アルキルアミンおよび第二級Ｃ１ないしＣ６ジアルキルアミンから誘導し たアミドを含む。第二級アミンの場合には、該アミンは１個の窒素原子を含有す る５−もしくは６−員の複素環の形態であってもよい。アンモニアから誘導した アミド、Ｃ１ないしＣ３アルキル第一級アミドおよびＣ１ないしＣ２ジアルキル 第二級アミドが好ましい。式Ｉの化合物のアミドは常法により調製できる。本発 明のアミドは、同様に、式Ｉの化合物のアミノ酸およびペプチド誘導体を含む。 本明細書で用いる「医薬上許容される担体」なる語は、非毒性の不活性固体、 半固体または液状の充填剤、希釈剤、カプセル化物質またはいずれかのタイプの 製剤用添加剤を意味する。医薬上許容される担体として供することができる物質 のいくらかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのごとき 糖；コーンスターチおよびジャガイモスターチのごときスターチ；ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのごときセ ルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カ カオバターおよび坐薬用ワックスのごとき賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワ ー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のごとき油；プロピレ ングリコールのごときグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールお よびポリエチレングリコールのごときポリオール；オレイン酸エチルおよびラウ リン酸エチルのごときエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミ ニウムのごとき緩衝化剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩 水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬処方で使 用する他の非毒性の適合する物質である。湿潤剤、乳化剤ならびにラウリル硫酸 ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤、ならびに着色剤、 放出剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香味剤、および防腐剤も 、処方者の判断によって組成物に存在させることができる。 式Ｉの化合物に関し、「プロドラッグ」なる語は、例えば、 血液中での加水分解によって、イン・ビボで迅速に変換されて式Ｉの親化合物を 生じる誘導体化合物をいう。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ，Ｓｔｅｌｌａは、Ａ ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ，Ａｍｅｒｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ ｃｉｅｔｙ（１９７５）のＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖ ｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ １４において、プロドラッグ概念の徹底的議 論を供している。カルボキシル基を含有する化合物についてのプロドラッグとし て有用なエステルの例は、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｓ ｉ ｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ 」、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；ニューヨーク（１ ９８７）の第１４〜２１頁に見い出すことができる。これらの文献および本明細 書を通じて引用した他の文献は、出典明示して本明細書の一部とみなすことを意 図する。 「プロドラッグエステル基」なる語は、生理学的条件下で加水分解されるいく つかのエステル形成基のいずれかをいう。プロドラッグエステル基の例はピボイ ルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメ チル、な らびに当該分野で公知の他の基を含み、（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキ ソレン−４−イル）メチル基を含む。プロドラッグエステル基の他の例は、前記 引用のＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａによる書籍「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」に見い出すことができる。 「保護基」なる語は当該分野でよく知られており、合成の間に望まない反応お よび分解を防ぐ、化学的変換を受ける化合物の官能基上の置換基をいう。例えば 、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニュー ヨーク（１９８１）参照。 「置換されたフェニル」なる語は、各々が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ 、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ−置換低級アルキル、アミノ、（ 低級アルキル）アミノ、アミノ（低級アルキル）および含窒素複素環から選択さ れる、１個〜５個の非水素置換基を有するベンゼン環をいう。置換フェニル基の 例は２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフ ェニルを含む。 「チオ低級アルコキシ」なる語は、式−ＳＲ³⁵の基をいい、Ｒ³⁵は低級アルキ ル基であり、限定されるものではないがチオメトキシおよびチオエトキシを含む 。 「チオ低級アルコキシ（低級アルキル）」なる語は、それに連結したチオ低級 アルコキシ基を有する低級アルキル基をいい、限定されるものではないが、チオ メトキシメチルおよびチオメトキシエチルを含む。 本発明の治療方法により、本発明の化合物は、単独で、または他の剤と組み合 わせて、もしくはそれとの同時療法により投与できる。本発明の化合物を抗微生 物治療で利用する場合、いずれかの特定の患者についての特定の治療上有効用量 レベルは、治療すべき疾患および該疾患の重症度；使用する特定の化合物の活性 ；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および規定食； 使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療の持続；使用 する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物；その他医学分野で よく知られた因子を含めた種々の因子に依存するであろう。 単一用量または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の合計日用量は、 例えば、０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重、 より通常には０．２５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の量とできる。単一用量組成 物は合計日用量になるように量又はその約数量を含み得る。 本発明の医薬組成物によると、本発明の化合物は、所望の通常の非毒性で医薬 上許容される担体、アジュバント、希釈剤および／またはビヒクルを含有する単 位投与処方にて、経口、非経口、吸入スプレイ、経直腸、または局所投与できる 。本明細書で用いる「非経口」なる語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、動脈内注 射または点滴技術を含む。 適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、注射製剤、例えば、滅菌注 射用水性または油性懸濁剤を公知の方法により処方できる。また、滅菌注射用製 剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤また は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であり得る。使用できる許容 されるビヒクルおよび溶液の中には水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張塩化 ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した不揮発性（ｆｉｘｅｄ）油が溶媒また は懸濁化媒質として通常使用される。この理由で、合成モノ−もしくはジグリセ リドを含めたいずれの商品名の不揮発性油も使用できる。加えて、 オレイン酸のごとき脂肪酸が注射剤の調製で使用される。 薬剤の効果を持続させるには、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延 させるのがしばしば望ましい。これを達成する最も通常の方法は、低い水溶性の 結晶性または無定形物質の懸濁剤を注射することである。薬物の吸収速度は、薬 物の物理的状態、例えば結晶サイズおよび結晶形態に依存する薬物の溶解速度に 依存するようになる。薬物の吸収を遅延させるもう１つのアプローチは、薬物を 油中の液剤または懸濁剤として投与することである。また、薬物およびポリラク チド−ポリグリコリドのごとき生分解性ポリマーのマイクロカプセルマトリック スを形成することによって、注射用デポ形態を作製することもできる。ポリマー に対する薬物の比およびポリマーの組成に応じて、薬物放出の速度は制御できる 。他の生分解性ポリマーの例はポリオルトエステルおよびポリアンヒドリドを含 む。また、デポ注射剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマル ジョンに薬物を捕獲させることによっても作製できる。 薬物の直腸または膣投与用の坐薬は、常温では固体であるが直腸または膣内で は融解して薬物を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコールのごとき 適当な非刺激性賦形剤と薬 物とを混合することによって調製できる。 経口投与用の固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、粒剤および顆粒 剤を含む。かかる固体投与形態においては、有効化合物を、スクロース、ラクト ースまたはスターチのごとき少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することがで きる。また、通常のプラクティスのごとく、かかる投与形態は不活性希釈剤以外 のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリ ンセルロースのごとき打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤よりなるものであって もよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、該投与形態は緩衝剤よりなる ものであってもよい。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性コーティングおよび他 の徐放性コーティングで調製することもできる。 経口投与用の液体投与形態は、水のごとき当該分野で通常使用される不活性希 釈剤を含有する医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、 懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。かかる組成物は、湿潤剤； 乳化剤および懸濁化剤；ならびに甘味剤、フレーバー剤および香味剤のごときア ジュバントよりなるものであってもよい。 所望ならば、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リ ポソームおよびミクロスフェアのごとき徐放性または標的化送達システムに配合 することができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって 、あるいは使用直前に滅菌水、または他の滅菌注射用媒体に溶解できる滅菌固体 組成物の形態に滅菌剤を配合することによって滅菌できる。 また、該有効化合物は、前記した１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化 することができる。 本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、さらに、軟膏、ペース ト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、スプレイ、吸入剤またはパッチを含む 。該有効化合物を、滅菌条件下、医薬上許容される担体およびいずれかの必要な 防腐剤または緩衝剤と混合する。眼処方、耳滴、眼軟膏、粉末および溶液も考え られ、本発明の範囲内に入る。 本発明の有効化合物に加え、該軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、動物 脂および植物脂、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロ ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タ ルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有することができる。 本発明の化合物に加え、粉末およびスプレイは、ラクトース、 タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末 、またはこれらの物質の混合物を含有できる。スプレイは、さらに、クロロフル オロ炭化水素またはその代替物のごとき通常のプロペラントを含有できる。 経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を供するさらなる利点を有す る。かかる投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによっ て作製できる。また、吸収促進剤を用いて、化合物の皮膚を通過しての流れを増 大させることもできる。該速度は、速度を制御する膜を供することによって、あ るいは化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御 できる。 本発明の化合物の送達および／または利用についてのさらなる可能性は、ベー タラクタムのごとき他の抗菌剤と当該化合物との化学的結合によるものである。 （ベータラクタムとキノロンとの間の）同様の二重作用結合物が公開されたＤａ ｘらの欧州特許出願第５９７３０３号（１９９４年５月１８日公開）および公開 されたＷｈｉｔｅらの国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８２４６号（国際公開ＷＯ ９３／０７１５４，１９９３年４月１５日）に提案されている。これらの文献 によって示され ている方法により、炭素−窒素結合または他の共有結合を、例えば、本発明の化 合物のＣ−８位のアミノ置換基またはＣ−３位のカルボン酸基と、ベータラクタ ムのアルキルまたは他の基との間に形成することができる。 一般に、本発明の化合物は、後記で示す反応図式Ｉ〜ＸＶＩ（ここに、Ｒ¹な いしＲ¹⁶、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）について定義した基に対応し、Ｒは低 級アルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｐは保護基であって、Ｌは適当な脱離基、例 えばハロゲン原子である）に従って合成される。 ある種の省略を、以下のごとくに、明細書で反復して使用する。これらはｔ− ブトキシカルボニルにつきＢＯＣ；ジ−ｔ−ブチルジカルボネートにつき（ＢＯ Ｃ）₂；ベンジルオキシカルボニルにつきＣＢＺ；ジメチルホルムアミドにつき ＤＭＦ；ジメチルスルホキシドにつきＤＭＳＯ；高分解能質量分析につきＨＲＭ Ｓ；水素化リチウムアルミニウムにつきＬＡＨ；リチウムジエチルアミドにつき ＬＤＡ；ラネーニッケルにつきＲａＮｉ；およびテトラヒドロフランにつきＴＨ Ｆである。 Ｒ²においてアミン基のαアミノ酸またはペプチド誘導体である式（Ｉ）の化 合物の調製については、アミノ基とアミノ酸 およびペプチドとの縮合は、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキ シルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ −ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、ウッド ワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ）試薬Ｋ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベ ンゾトリアゾール）法等のごとき通常の縮合方法に従って行うことができる。ア ミノ酸縮合反応の典型的方法は、「Ｐｒｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第 ２版、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｄ．Ｏ ｎｄｅｔｔｉ（１９７６）に記載されている。アミノ酸カップリング反応は、適 当な中間体の７−フッ素原子の置換によってアミノ含有基を化合物に取り込む前 後に行うことができると考えられる。 通常のペプチド合成におけるごとく、要すれば、アミノ酸におけるアルファお よびオメガ位の分岐鎖アミノおよびカルボキシル基を保護し、脱保護できる。使 用できるアミノ基用の保護基は、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ −クロロ−ベンジルオキシカルボニル（（２−Ｃｌ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジル オキシカルボニル（Ｚ（ＮＯ₂）、ｐ−メトキシベン ジルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ））、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、 ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルネアロキシカルボニル、アダ マンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４−ビフェニル）−２−プロピ ルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆ ｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセ チル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ジフ ェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）およびジメチルホスフィノ−チオイル（Ｍ ｐｔ）を含む。 カルボキシル基についての保護基の例は、例えば、ベンジルエステル（ＯＢｚ ｌ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯ₂ ）、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ ）等を含む。 本発明のある種の化合物の合成の間において、アルギニン、システイン、セリ ン等のごとき、分岐鎖におけるアミノおよびカルボキシル基以外の官能基を有す る特別のアミノ酸は、要すれば、適当な保護基で保護できる。例えば、アルギニ ンにおけ るグアニジノ基（ＮＧ）はニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジ ルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ− メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスル ホニル（Ｍｔｓ）等で保護するのが；システインにおけるチオール基はベンジル 、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エチルカ ルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２，４，６−トリメチルベ ンジル（Ｔｍｂ）等で保護するのが；セリンにおけるヒドロキシ基はベンジル（ Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等で保護す るのが好ましい。 前記した反応図式Ｉに従い、ジエチルエーテルのごとき不活性溶媒中、例えば ナトリウムエトキシドのごとき適当な塩基の存在下、２−フルオロ酢酸エチルの ごとき式Ｉのα−ハロアセテート誘導体を式２のギ酸エステルと縮合させて、式 ３のエノラート化合物を得る。今度は、Ｒ¹がフェニル、トリフルオロメチル、 シアノ、ペルフルオロアルキル、ビニル、置換ビニル、フッ素、ニトロ、アセチ レン、置換アセチレン、アルコキシカルボニル、または含窒素芳香族複素環のご とき電子吸引基である式４のアミジン誘導体との縮合によって、式３の化合物を 式５の化合物に変換する。好ましくは０℃未満の温度にて、便宜には−７８℃に て、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはｎ−ブチルリチウム のごとき適当な強塩基の存在下、式５の化合物を式８のアルコキシメチレンマロ ン酸誘導体と反応させて式９Ａの化合物を得る。 トルエン、ＴＨＦ、エタノールまたはクロロベンゼンのごとき溶媒中、あるい は１２０℃を超える温度でキシレン、ジグリ フェニルおよびジフェニルエーテルの共融混合物）のごとき溶媒中で当該化合物 を加熱することによって、硫酸のごとき酸の 存在下、ＤＢＵまたはピペリジンのごとき塩基の存在下で式９Ａの化合物を環化 して、式１０Ｃの化合物を得る。チタンテトラエトキシドのごとき触媒の存在下 、ベンジルアルコールまたは２−（トリメチルシリル）エタノール（ＴＭＳＥ） のごとき、選択的加水分解に適したアルコールでのトランスエステル化を介して 、エステル１０Ｃをエステル１１Ａに変換する。 ハロゲン化剤およびもし使用するならば不活性溶媒の沸点に応じて約２０℃お よび１４５℃の間の温度にて、便宜的には室温にて、所望により不活性溶媒中、 オキシ塩化リンのごときハロゲン化剤での処理によって、式１１Ａの２−ヒドロ キシ化合物を対応する式１２Ａのハロ誘導体に変換して、クロロ誘導体を得る。 次いで、求核性アミン（例えばＮ−メチルピペラジンまたは２−メチルピペラジ ン）のごとき求核体によって、式１２Ａの化合物の脱離基Ｌを置き換えて式１３ Ａの化合物を得る。該反応は、約２０℃ないし約１３０℃の温度にて、ピリジン 、塩化メチレン、クロロホルムまたは１−メチル−２−ピロリジノンのごとき適 当な有機溶媒中で行うことができる。式６の化合物１モル当たり酸受容体１．０ ないし２．０モルのモル 比にて、トリエチルアミン、炭酸カリウム等のごとき酸受容体の存在下で該反応 を行うのが望ましい。また、該アミンは酸受容体としても使用でき、その場合、 ２当量以上のこの試薬を用いる。 次いで、Ｒ^*がベンジルである場合は水素化分解によって、あるいはＲ^*がＴＭ ＳＥである場合はフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、式１３Ａの化合物 のベンジルエステル基を除去して式Ｉの化合物を得る。 前記反応図式ＩＩに従い、Ｒ¹が、アルキル、シクロアルキル、ハロ（低級ア ルキル）基またはベンジルオキシカルボニルのごとき保護基で保護された（低級 アルキル）アミノ基、あるいは反応図式Ｉで前記したごとき電子吸引基であり得 る式４Ｂの置換アセトニトリル化合物を、トルエン、ＴＨＦ等のごとき不活性有 機溶媒中、炭酸ジエチルおよび水素化ナトリウムと反応させて、式５Ｂの置換シ アノ酢酸エステルを得る。次いで、１当量のエタノールのごとき無水アルコール の存在下、式５Ｂの化合物のシアノ基を塩酸のごとき無機酸と反応させ、続いて アンモニアと反応させて、式６Ｂの置換アミジンエステルが得られ、次いでこれ を、メタノールのごとき極性溶媒中、例えば トリエチルアミンのごとき適当な塩基の存在下で反応図式Ｉの式３の化合物と同 様の方法で調製した式７Ｂのエノラート化合物と縮合させて、式８Ｂの置換ヒド ロキシピリミジンエステル化合物を得る。例えば、水素化ジイソブチルアルミニ ウムまたはＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−ブチル）₃のごとき立体障害水素化アルミニウ ムでの、あるいはピリジンまたは水素化ジアミノアルミニウム中の塩化Ｎ，Ｎ− ジメチル−クロロメチレンイミニウムでの還元によって、式８Ｂの化合物のエス テル官能基をアルデヒド官能基に変換して、式９Ｂの化合物を得る。この反応は 、ヘキサン、トルエン、塩化メチレンまたはＴＨＦのごとき非プロトン性溶媒中 、−２０℃未満の温度にて、便宜には−７８℃にて行うことができる。 エタノールのごとき極性溶媒中、ピペリジンのごとき適当な塩基および酢酸ま たは硫酸のごとき触媒量の酸の存在下、式９Ｂのアルデヒド化合物をマロン酸ジ エチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ｔ−ブチルまたはマロン酸ジ−ｔ−ブチ ルのごときマロン酸ジエステルと反応させて、式１０Ｂのピリドピリミジン化合 物を得る。式１０Ｂの化合物を、室温にて、塩化ホスホリルのごとき適当なハロ ゲン化剤と反応させて式１１Ｂの 化合物を得る。ハロ基を反応図式Ｉで記載したごとくに置き換えて式１２Ｂの化 合物が得られ、これを、式１０の化合物の式Ｉの化合物への変換につき反応図式 Ｉで記載したごとくに式Ｉの化合物に変換する。 前記反応図式ＩＩＩに従い、所望により不活性溶媒中、ハロゲン化剤（例えば オキシ塩化リン）での処理によって、２−ピコリン−Ｎ−オキシドを式２２およ び２３の化合物の混合物に変換する。選択したハロゲン化剤に応じ、該反応は約 ２５℃および１２５℃の間の温度で行うことができる。ハロゲン化剤がオキシ塩 化リンである場合、反応温度は好ましくは６０℃および１２０℃の間である。今 度は、好ましくは０℃未満の温度にて、便宜には−７８℃にて、適当な立体障害 の強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、式２３の 化合物を式８のマロン酸アルコキシメチレン誘導体と反応させて、式２４の化合 物を得る。１２０℃を超える沸点を持つ溶媒、例えばキシレン、ジグリム、トリ グリム、スルホランまたはＤｏｗｔｈｅｒｍＡ^R（ビフェニルおよびジフェニル エーテルの共融混合物）中、式２４の化合物を加熱することによって環化して式 ２５の化合物を得る。次いで、式２５のキノリジノン 化合物の８−位の脱離基を、３−アミノピロリジンを用い、例えばｔ−ブトキシ カルボニルで保護された第一級アミノ基で置き換える。次いで、保護基を除去し て式２６の化合物を得る。 次いで、式１０の化合物の式Ｉの化合物への変換につき反応図式Ｉに記載した ごとくに、式２６のエステルを式ＩＩＩのカルボン酸に変換する。 別法として、ＬＤＡのごとき適当な塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、シク ロアルキルもしくはカルボサイクリックアリール（低級アルキル）での処理によ って、式２３の化合物を、Ｒ¹がアルキル、シクロアルキルまたはカルボサイク リックアリール（低級アルキル）である式２７の化合物に変換する。対応するハ ロメチル化合物への変換および前記したフェニルリチウムのごときアリール金属 化合物での、または反応図式ＶＡで示すメチルアミンのごときアルキルアミンで の該ハロメチル化合物の処理によって、式２３の化合物を、Ｒ¹が前記定義のフ ェニル基またはアルキルアミノ基である式２７の化合物に変換する。式２５の化 合物の変換につき前記にて記載した反応系列によって、式２７の化合物を式２９ の化合物に変換する。次い で、式２９のキノリジノン化合物の８−位の脱離基を、例えば、Ｎ−メチルピペ ラジンまたは２−メチルピペラジンのごとき求核性アミンによって置き換えて、 式３０の化合物を得る。該反応は、約２０℃ないし約１３０℃の温度にて、ピリ ジン、塩化メチレン、クロロホルムまたは１−メチル−２−ピロリジノンのごと き適当な有機溶媒中で行うことができる。トリエチルアミン、炭酸カリウム等の ごとき酸受容体の存在下、式２９の化合物の１モル当たり１．０ないし２．０モ ルのモル比にて、該反応を行うのが望ましい。また、該アミンを酸受容体として も使用することができ、この場合、２当量以上のこの試薬を使用する。 Ｒ²が前記定義のフェニル基である場合、式３０の化合物は、式２９の化合物 を、アリール金属化合物、例えばフェニルリチウムとカップリングさせて、８− 脱離基を未置換フェニル基で置き換えることによって形成される。該カップリン グ反応は、反応不活性溶媒、すなわち、アリール金属化合物と式２９の化合物と のカップリング反応に干渉しない溶媒中で行う。適当な反応不活性溶媒は、エー テル、例えばジエチルエーテル、ジメチキシエタンおよびテトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）を包含す る。所望ならば、共溶媒をエーテルと共に使用できる。これらの共溶媒はベンゼ ン、トルエン、テトラメチルエチレンアミン（ＴＭＥＤＡ）およびヘキサメチル −ホスホルアミド（ＨＭＰＡ）であり得る。該アリール金属化合物は公知の方法 によって調製できる。例えば、それらは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル−または ｔ−ブチル−リチウムを用いる対応するハロゲン化アリールの直接的リチウム− ハロゲン交換、続いての、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅ１０４） によって記載されているごとき公知の方法による広範囲の塩によるトランス金属 化によって調製できる。 前記した反応図式ＩＶＡに従い、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはＴ ＨＦ）のごとき極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのごとき適当な塩基 の存在下、式３１の化合物をマロン酸エステル、例えばマロン酸ジエチルで処理 して式３２の化合物を得る。今度は、水性硫酸のごとき強い鉱酸中で加熱するこ とによって、式３２の化合物を脱カルボキシル化して式３３の化合物を得る。式 ３３のニトロ−化合物を式３４の対応するアミノ−化合物まで還元する。該ニト ロ基は、標準的 な技術を用いる接触水素化によって、あるいは鉱酸、通常は塩酸の存在下、金属 、例えば亜鉛、スズまたは鉄を用いる種々の公知の還元剤のうちいずれかによっ て還元できる。亜硝酸エチルおよびテトラフルオロホウ酸での処理、続いてのフ ッ化カリウムでの処理によって、式３４のアミノ化合物を式３５の対応するフル オロ−化合物に変換する。次いで、例えば過酢酸を用いる酸化によって、式３５ の化合物を式３６の対応するＮ−オキシドに変換する。該反応は、約２０℃ない し使用する溶媒の還流温度の範囲にて、好ましくは約５０℃にて行う。式３６の 化合物を硝酸化して式３７の化合物を得る。該硝酸化は、種々の公知の硝酸化剤 、例えば硝酸および硫酸の混合物または硫酸および硝酸ナトリウムの混合物を用 いて、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸ニトロニウムのごときニトロニウ ム塩を用いることによって行うことができる。次いで、今度は、室温または望む 昇温した温度にて鉱酸で処理することによって、式３７のニトロ化合物を式３８ の対応するハロ化合物に変換する。例えば、約１００〜１２０℃の温度にて、式 ３７のニトロ化合物を塩酸で処理してＬがＣｌである式３８の化合物を得る。今 度は、酢酸のごとき酸の存在下、鉄または亜鉛のごとき金属を 用いる還元によって、式３８の化合物を式ＩＶ Ａ１の化合物に変換する。今度 は、ＬＡＤのごとき適当な塩基での処理、続いてのハロゲン化剤、例えばＮ−ク ロロまたはＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によって、式ＩＶ Ａ１の化合物 を式ＩＶ Ａ２の化合物に変換する。別法として、ＬＤＡのごとき適当な塩基の 存在下でのアルキル、シクロアルキルもしくはカルボサイクリックアリール（低 級アルキル）ハライドでの処理によって、式ＩＶ Ａ１の化合物をＲ¹がアルキ ル、シクロアルキルもしくはカルボサイクリックアリール（低級アルキル）であ る式ＩＶ Ａ３の化合物に変換する。式ＩＶ Ａ３の化合物をさらにＬＤＡのご とき適当な塩基で処理し、続いてハロゲン化剤、例えばＮ−クロロまたはＮ−ブ ロモスクシンイミドで処理して式ＩＶ Ａ４の化合物を得る。式ＩＶ Ａ１−Ｉ Ｖ Ａ４の化合物はキノリジノン化合物の合成で用いる鍵となる中間体である。 前記した反応図式ＩＶ Ｂ及びＩＶ Ｃに従い、（１）好ましくは０℃未満の 温度にて、便宜には−７８℃での温度にて、適当に強くて立体障害の塩基、例え ばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で式８のマロン酸アルコキ シメチレ ン誘導体と反応させて、各々式３９および４２の化合物を得る反応、（２）各々 式４０および４３の化合物を得るための反応図式ＩＩＩに記載した環化、（３） 各々、式４１および４４の化合物を得るための、反応図式ＩＩＩに記載した８− 位における脱離基の置換、および（４）カルボン酸エステルを各々対応する式Ｉ Ｖ ＢおよびＩＶ Ｃの対応するカルボン酸とする反応図式ＩＩＩに記載した加 水分解または水素化分解によって、式ＩＶ Ａ３およびＩＶ Ａ４の化合物を各 々式ＩＶ ＢおよびＩＶ Ｃのキノリジノン化合物に変換する。 前記した反応図式ＶＡに従い、ＡＩＢＳのごときフリーラジカルイニシエータ ーの存在下、例えばＮ−ブロモまたはＮ−クロロスクシンイミドを用い、式ＩＶ Ａ１の化合物をハロゲンラジカルを生成するのに適した条件下でハロゲン化剤 で処理して式４５の化合物を得る。次いで、アルファ炭素原子上のハロゲンを求 核体、例えばアルコキシドによって置き換えて式５１の化合物を得、あるいはア ミンで置き換えて式４６の化合物を得る。それを対応するホルムアミジン官能基 に変換することによって、アミン官能基を合成の間保護して式４７の化合物を得 る。好ましくは０℃未満の温度にて、便宜には−７８℃に て、適当な強くて立体障害の塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ Ａ）の存在下、式４７の化合物を式８のマロン酸アルコキシメチレン誘導体と反 応させる。次いで、ホルムアミジン基をヒドラジンおよび酢酸との反応によって 除去して式４８の化合物を得る。式４８の化合物を反応図式ＩＩＩに記載したご とくに環化して式４９の化合物を得る。次いで、脱離基Ｌを反応図式ＩＩＩに記 載したごとくに置き換えて式５０の化合物を得る。今度は、式５０の化合物を反 応図式Ｉに記載したごとくに式Ｖ Ａ１の化合物に変換する。 （１）好ましくは０℃未満の温度にて、便宜には−７８℃にて、適当な立体障 害の強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で式８の マロン酸アルコキシメチレン誘導体と反応させて式５２の化合物を得る反応、（ ２）式５３の化合物を得るための反応図式ＩＩＩに記載したごとき環化、（３） 式５４の化合物を得るための反応図式ＩＩＩに記載したごとき８−位における脱 離基の置換、および（４）カルボン酸エステルの式Ｖ Ａ２の対応するカルボン 酸への変換によって、式５１の化合物を式Ｖ Ａ２の化合物に変換する。 前記した反応図式ＶＢに従い、式ＩＶ Ａ１の化合物の式Ｖ Ａ１およびＶＡ２の化合物への変換についての反応図式ＶＡに記載したのと同一 の手順によって、式ＩＶ Ａ２の化合物を式Ｖ Ｂ１およびＶ Ｂ２の化合物に 変換する。 前記した反応図式ＶＩに従い、式３３の化合物の調製について反応図式ＩＶ Ａで記載した手法によって、ペルフルオロ化ピリジンを式６６の化合物に変換す る。式２３の化合物の式ＩＩＩの化合物への変換について反応図式ＩＩＩに記載 したごとき一連の反応によって、今度は、式６６の化合物を式ＶＩ ＡおよびＶ Ｉ Ｂの化合物に変換する。 前記した反応図式ＶＩＩに従い、ＬＤＡのごとき適当な塩基の存在下、式ＩＶ Ａ２の化合物を式７１の保護アルコールと反応させて式７２の化合物を得る。 ヒドロキシ保護基は、好ましくは、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）エーテル基 である。今度は、標準的方法によって式７２の化合物を脱保護して式７３の化合 物を得る。水素化ナトリウムのごとき非求核性塩基の存在下、式７３の化合物を 環化して式７４の化合物を得る。次いで、式ＩＶ Ａ３の化合物の式ＩＶ Ｂの 化合物への変換についての反応図式ＩＶ Ｂに記載した一連の反応によって、式 ７４の化合物を式７７の化合物に変換する。 Ｒ²が遊離第一級アミノ基を含有する式Ｉの化合物は前記した反応図式ＶＩＩ Ｉに従って合成される。反応図式ＶＩＩＩに従い、ジエチルエーテルのごとき不 活性溶媒中、適当な塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下、２−フルオロ 酢酸エチルのごとき式Ｉのアルファ−ハロアセテート誘導体を式２のギ酸エステ ルと縮合させて式３のエノラート化合物を得る。今度は、メタノールのごとき極 性溶媒中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、式４のアミジン誘導 体との縮合によって、式３の化合物を式５の化合物に変換する。ハロゲン化剤お よび使用する場合は不活性溶媒の沸点に応じて約２０℃および１４５℃の間の温 度にて、所望により不活性溶媒中、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンでの処 理によって、式５のヒドロキシ−置換化合物を式６の対応するハロ−誘導体に変 換する。オキシ塩化リンがハロゲン化剤である場合、反応温度は好ましくは約８ ０℃および１００℃の間である。次いで、例えばＮ−メチルピペラジンまたは２ −メチルピペラジンのごとき求核性アミンのような求核体によって、式６の化合 物のピリミジン環の５−位の脱離基を置き換えて式７の化合物を得る。該反応は 、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルムまたは１−メチル−２ −ピロリジノンのごとき適当な有機溶媒中、約２０℃ないし約１３０℃の温度で 行うことができる。該反応は、式６の化合物１モル当たり酸受容体１．０ないし ２．０モルのモル比にて、トリエチルアミン、炭酸カリウム等のごとき酸受容体 の存在下で行うのが望ましい。該アミンは酸受容体としても使用でき、この場合 、２当量以上のこの試薬を使用する。 好ましくは０℃未満の温度にて、便宜には−７８℃にて、適当な強くて立体障 害の塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、式７の化 合物を式８のマロン酸アルコキシメチレン誘導体と反応させて式９の化合物を得 る。トルエン、ＴＨＦまたはクロロベンゼンのごとき非プロトン性溶媒中、適当 な立体障害塩基、例えばＤＢＵの存在下で式９の化合物を環化させて式１０の化 合物を得る。該環化は、約３０℃ないし約１３０℃の範囲の温度、好ましくは反 応混合物の還流温度で行う。水酸化ナトリウムもしくはカリウムのごとき適当な 塩基の存在下で式１０の化合物を加水分解して式７８の化合物を得る。今度は、 オキシ塩化リンのごとき適当な塩素化剤を用いて式７８の化合物を塩素化して式 １０ａの化合物を得る。（例えばｔ−ブトキシカルボニルで保護された第一級ア ミノ基 を持つ）３−アミノピロリジンのごとき求核性アミンを用い、式１０ａのキノリ ジノン化合物の８−位の脱離基を置き換える。次いで、保護基を除去して化合物 １０ｂを得る。次いで、式１０ｂのエステルを式Ｉのカルボン酸に変換する。該 変換は、慣用の加水分解により、又は、例えばチタンテトラエトキシドのような 触媒の存在下で選択的加水分解に適したアルコール（例えばベンジルアルコール 又は２−（トリメチルシリル）エタノール（ＴＭＳＥ））でのトランスエステル 化を介して式１０ｂの化合物を対応するエステルに変換し、次いで、今度は、Ｒ^* がフッ化ベンジルである場合は水素化分解によってアルコール基を除去し、あ るいはＲ^*がＴＭＳＥである場合はフッ化テトラブチルアンモニウムを除去して 式Ｉの化合物を得る。 Ｒ³が低級アルキルまたはハロ（低級アルキル）である式Ｉの化合物は反応図 式ＩＸに従って合成される。反応図式ＩＸに従い、メタノール、エタノールまた はエーテルのごとき適当な溶媒中、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドま たはナトリウムエトキシドの存在下、２−フルオロ酢酸エチルのごとき式Ｉのア ルファ−ハロアセテート誘導体を、Ｘがハロゲンまたはアルカノイルであり得て 、Ｒ³が低級アルキルまたはハロ （低級アルキル）、例えば塩化アセチルまたはトリフルオロ酢酸エチルであり得 る式７８の化合物と縮合させて、式７９のアルファ−フルオロ ベータ−ケトエ ステル化合物を得る。次いで、メタノールまたはエタノールのごとき適当な溶媒 の存在下、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのごとき適当な塩 基の存在下にて、式７９の化合物を、Ｒ¹がアルキル、ハロ（低級アルキル）ま たはシクロアルキル基であるか、フェニル、トリフルオロメチル、シアノ、ペル フルオロアルキル、ビニル、置換ビニル、フッ素、ニトロ、アセチレン、置換ア セチレン、アルコキシカルボニル、または含窒素芳香族複素環であり得る式４ま たは式６のアミジン化合物と反応させて、各々、式８１または８０の化合物を得 る。式８０の化合物は反応図式ＩＩにおける式８Ｂの化合物の代わりに置き換え ることができ、前記したその反応図式における反応を介して式Ｉの化合物に変換 できる。式８１の化合物は反応図式Ｉにおける式５の化合物の代わりに置き換え 、前記した反応図式Ｉの反応を介して式Ｉの化合物に変換できる。別法として、 式８１の化合物は、反応図式ＶＩＩＩにおける式５の化合物の代わりに置き換え 、その反応図式における反応を介して式Ｉの化合物に変換で きる。 Ｒ²が低級アルキル、シクロアルキル、カルボサイクリックアリール（低級ア ルキル）、シクロアルキル（低級アルキル）、フェニル、含窒素芳香族複素環、 または含窒素複素環である式Ｉの化合物は反応図式Ｘに従って合成される。前記 した反応図式Ｘに従い、無水溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦ中、臭化フェニ ルマグネシウム、臭化シクロペンチルマグネシウムまたは臭化Ｎ−メチルピペリ ジン−４−イルマグネシウムのごとき、式８２の有機金属誘導体を、Ｘがハロゲ ンまたはアルコキシ基であり得る式８３のアルファ−ハロアセテート誘導体（例 えばエチル２−フルオロアセテート又は２−フルオロアセチルクロリド）と縮合 させて、式８４のアルファ−フルオロ化合物を得る。今度は、ジエチルエーテル のごとき不活性溶媒中、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下、式 ８４の化合物を式２のギ酸エステルと反応させて式８５のエノラート誘導体を得 る。メタノールのごとき極性溶媒中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存 在下、Ｒ¹が低級アルキル、ハロ（低級アルキル）またはシクロアルキルである か、あるいはフェニル、トリフルオロメチル、シアノ、ペルフルオロアルキル、 ビニル、 置換ビニル、フッ素、ニトロ、アセチレン、置換アセチレン、アルコキシカルボ ニル、または含窒素芳香族複素環のごとき電気吸引性基である、式４または６の アミジン誘導体と縮合させることによって、今度は、式８５の化合物を式８６ま たは８７の化合物に変換する。式８７の化合物は反応図式ＶＩＩＩの式７化合物 の代わりに置き換え、その反応図式における反応を介して式Ｉの化合物に変換で きる。式８６の化合物は、前記反応図式ＩＩの式９Ｂの化合物に置き換え、前記 反応図式ＩＩに記載したごときマロン酸ジエステルとの反応によって式１２の化 合物、そして式Ｉの化合物に変換できる。 別法として、Ｒ²が低級アルキル、シクロアルキル、カルボサイクリックアリ ール（低級アルキル）、シクロアルキル（低級アルキル）、フェニル、含窒素芳 香族複素環または含窒素複素環である式Ｉの化合物は反応図式ＸＩに従って合成 される。ナトリウムメトキシドまたはＮａＮ（ＴＭＳ）₂のごとき適当な塩基の 存在下、無水溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦ、無水メタノールまたは無水エタノ ール中、式１のアルフア−ハロアセテート誘導体を式８８の酸ハロゲン化物また はエステル誘導体、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化イソニコチノイ ル、 または塩化２，６−ジチメルイソニコチノイルと縮合させて、式９１のベータ− ケトエステル誘導体が得られ、これを、メタノール、エタノールまたはエーテル のごとき適当な溶媒中、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのご とき適当な塩基の存在下で式９２の化合物に変換して式９２または９３のヒドロ キシ−置換化合物を得る。今度は、これらの化合物を、反応図式ＶＩＩＩにおい て式５の化合物の式６の化合物への変換について記載した条件下で対応する式９ ４および９５のハロ−誘導体に変換する。次いで、エタノールまたはメタノール のごとき適当な溶媒中、Ｎｉ、ＰｄまたはＰｔのごとき触媒の存在下、式９４お よび９５の化合物を酢酸中の亜鉛または水素のごとき還元剤と反応させて、式８ ６および８７の化合物が得られ、これを反応図式Ｘに記載したごとくに式Ｉの化 合物に変換する。 加えて、Ｒ²が前記したものである式９０の非フッ素化誘導体は、Ｎ−フルオ ロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロスルホニルアミド、フルオロオキシ 硫酸セシウムまたは次亜フツ化アセチルのごとき試薬を用いて、式９１のベータ −ケトエステル誘導体に変換できる。 Ｒ¹がシクロプロピルである式Ｉｂの所望の化合物の調製法を説明する反応図 式ＸＩＩに従い、ＴＨＦのごとき極性有機溶媒中、商業的に入手可能な３−クロ ロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（化合物８８）を、まず１０℃な いし−７８℃にて１〜４時間、次いで室温にて２〜７２時間、ナトリウムｔ−ブ トキシドまたはリチウムｔ−ブトキシドのごときｔ−ブタノールのアルカリ塩と 反応させて、（クロマトグラフィーによって生成物の混合物から単離した）式８ ９の化合物を得る。次いで、式８９の化合物を酢酸ナトリウムバッファー中のＰ ｄ／Ｃのごとき貴金属触媒上の水素と反応させて塩素を除去し、（やはり、クロ マトグラフィーによって生成物の混合物から単離した）式９０の化合物を得る。 Ｒ⁶がアルキルである場合は、次いで、適当に強くて立体障害の塩基、例えばリ チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、好ましくは０℃未満の温度に て、便宜的には−７８℃にて、式９０の化合物を適当なハロゲン化アルキル、例 えばハロゲン化メチル等と反応させて、式９１の化合物を得る。Ｒ⁶がハロアル キル、例えばフルオロアルキルである場合、好ましくは０℃未満の温度にて、便 宜的には−７８℃にて、式９０の化合物をまず適当に強くて 立体障害のある塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応さ せ、続いてホルムアルデヒドと反応させて、Ｒ⁶がヒドロキシメチルである化合 物が得られ、次いで、これを塩化メチレンのごとき非極性溶媒中の三フッ化ジア ミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させて、式９１の化合物を得る。別法として、Ｒ⁶ がジフルオロメチルとすべき場合は、例えば、好ましくは０℃未満の温度にて、 便宜的には−７８℃にて、式９０の化合物をまず適当に強くて立体障害の塩基、 例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させ、続いてＤＭＦと 反応させて、Ｒ⁶がＣＨＯの中間体化合物が得られ、次いでこの中間体をＤＡＳ Ｔと反応させてＲ６がジフルオロメチルである式９１の化合物を得る。次いで、 式９１の化合物を窒素下、還流温度にてヒドラジンと２〜８時間反応させ、過剰 のヒドラジンの除去後、残渣をメタノールまたはベンゼンのごとき有機溶媒に溶 解させ、次いで、ヒドラジノ生成物の溶液に８〜１６時間空気を通じて式９２の 化合物を得る。次いで、ＴＨＦのごとき極性溶媒中にて、リチウムジエチルアミ ド（ＬＤＡ）またはリチウムジイソプロピルアミドのごとき強塩基の存在下、− ７８℃で１〜４時間、次いで０℃で１〜４時間、または ＮａＮＨ₂の存在下、−５℃ないし−１０℃で１ないし８時間、式９２の化合物 をシクロプロピルアセトニトリルと縮合させて、式９３の化合物を得る。次いで 、窒素下、室温にて、式９３の化合物をトリフルオロ酢酸と１〜４時間反応させ て、保護ｔ−ブトキシド基を除去し、次いで、保護されていない物質を、ＤＭＦ または塩化メチレンのごとき適当な有機溶媒中、例えば、室温で８〜２４時間、 ＰＯＣｌ₃と反応させて、式９４の化合物を得る。 本発明の一部とみなされる、改良された調製方法においては、ＴＨＦ等のごと き極性溶媒中、ｔ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムのごとき強塩基で の０．５ないし３時間の処理、続いてまず−５０℃未満次いで室温にてのヨウ化 メチルとの４ないし２０時間の反応によって、式８９の化合物を式９１の化合物 に直接変換することができる。次いで、０℃ないし室温にての、８〜２４時間の 、ＬＡＨまたは水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ Ｒｅｄ−Ａｌ^TM）のごとき水素化物還元剤での処理によって、式９１の化合物を 式９２の化合物に変換する。次いで、例えば、室温にて、ＤＭＦまたは塩化メチ レンのごとき有機溶媒中、式９３の得られた化 合物をＰＯＣｌ₃と６〜２０時間反応させて式９４の化合物を直接得る。 無水エタノール性ＨＣｌでの処理、続いてのＨ₂Ｏでの処理によって、式９４ のシアノ化合物を式９５のエステルに変換する。次いで、低温にての０．５ない し２時間のＴＨＦ中での水素化リチウムアルミニウムとの反応、続いての−７８ ℃での０．２５ないし１．０時間のトリエチルアミンの存在下における塩化オキ サリルおよびＤＭＳＯとの反応によって、式９５のエステル化合物を式９６のア ルデヒド化合物に還元する。エチノールのごとき極性溶媒中、ピペリジンのごと き適当な塩基および酢酸または硫酸のごとき触媒量の酸の存在下、式９６の化合 物をマロン酸ジエチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ｔ−ブチルまたはマロン 酸ジ−ｔ−ブチルのようなマロン酸ジエステルと反応させ、続いて還流温度でＤ ＭＦまたはＤＭＳＯのごとき極性の高沸点溶媒中、あるいはＤｏｗｔｈｅｒｍＡ^TM 中で０．５時間ないし４時間加熱することによって、式９７の中間体化合物の 単離によって、式９８のピリドピリミジン化合物を得る。式９８の化合物のクロ ロ基を反応図式Ｉに記載したごとくに置き換えて、式９９の化合物が得られ、今 度は、これを、 式１３Ａの化合物の式Ｉの化合物の変換について反応図式Ｉに記載したごとくに 式Ｉｂの化合物に変換する。 反応図式ＸＩＩＩに従い、０℃未満の温度にて、便宜的には−７８℃にて、Ｔ ＨＦのごとき不活性溶媒中、式９０のトリフルオロピリジンエーテルを適当な強 塩基、例えばＬＤＡと反応させる。次いで、かく得られたアニオンをホウ酸アル キル、例えばホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリエチルと反応させ、続いてその 場にて（ｉｎ ｓｉｔｕ）水酸化ナトリウムのごとき塩基の存在下で過酸化水素 で酸化させて、Ｒ⁷が低級アルキルである式１００の化合物を得る。次いで、室 温ないし溶媒の還流温度内の温度にて、アセトン、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ 等のごとき極性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭 酸リチウム等のごとき塩基の存在下、式１００の化合物をヨウ化アルキルまたは 硫酸アルキル、例えば硫酸メチルまたはヨウ化エチル等のごとき適当なアルキル 化剤でアルキル化して式１０１の化合物を得る。別法として、０℃ないし室温の 温度にて、ＴＨＦのごとき溶媒中、式１００の化合物をＲ⁷が前記したものであ る式Ｒ⁷ＯＨのアルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾカルボ キシレートで 処理することによって式１０１の化合物を得ることができる。 反応図式ＸＩＶに従い、−７８℃ないし室温の範囲の温度にて、ＴＨＦのごと き無水有機溶媒中、式１０２の商業的に入手可能なペンタフルオロピリジンをｔ −ブタノールのアルカリ金属塩、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウ ムｔ−ブトキシドと反応させ、式１０３の化合物を得る。次いで、メタノール、 イソプロパノール、エーテル等のごとき溶媒中、室温ないし還流温度の範囲の温 度にて、化合物１０３をヒドラジンと反応させ、続いて、水酸化ナトリウムのご とき塩基の存在下、ベンゼンまたはトルエンのごとき溶媒中で中間体の溶液に空 気を通気して式１０４の化合物を得る。 反応図式ＸＶに従い、式１０２のペンタフルオロピリジンをＴＨＦまたは塩化 メチレンに溶解させ、０℃ないし室温の範囲の温度にて、例えばトリエチルアミ ンのごとき第三級アミンのような適当な塩基の存在下、Ｒ²が前記したものであ る式Ｒ²Ｈの環状アミンと反応させ、あるいはＲ²がアミノ基のごとき反応性基で 置換されている場合は適当に保護された反応性置換基を有する環状アミンと反応 させる。Ｒ¹⁶が前記定義のものであってＴＢＳがトリブチルシリル基を表す式１ ０６の反応体は、 −７８℃におけるｔ−ブチルリチウムとの反応によって対応するヨウ化物出発物 質から得られ、これを−７８℃にてＴＨＦ又はエーテルのごとき溶媒中で化合物 １０５と反応させて式１０７の化合物を得る。室温におけるＴＨＦ中でのフッ化 テトラブチルアンモニウムとの反応によって、ＴＢＳ保護基を化合物１０７から 除去して式１０８の化合物を得る。エーテル、プロパノールまたはメトキシメチ ルエーテルのごとき溶媒中、還流温度にて化合物１０８をヒドラジンと反応させ 、続いてメタノール、エタノールまたはトルエンのごとき溶媒中で中間体ヒドラ ジノ生成物をＣＵＳＯ₄で処理するか、あるいは別法してＮａＯＨのごとき塩基 の存在下で空気と反応させることによって、トリフルオロ化合物１０８をジフル オロ化合物１０９に変換する。次いで、ジオキサンまたはＴＨＦのごとき溶媒中 での還流温度におけるＮａＨとの反応によって、単環化合物１０９を式１１０の 二環化合物に変換する。次いで、−７８℃にて化合物１１０をＬＤＡのごとき強 塩基で処理し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルとで縮合させて中間体生成物 が得られ、これを、室温ないし６０℃の温度にて、エタノールまたは水性ＴＨＦ のごとき溶媒中、ＤＢＵまたはピペリジン／酢酸のごと き塩基の存在下で環化して式１１１の三環エステルを得る。例えば、水性ＴＨＦ 中、水酸化アルカリ金属でエステル１１１を式１１２の酸に加水分解する。便宜 的には、Ｒ²またはＲ¹⁶基上に残る保護基をこの時点で除去して所望の式Ｉの化 合物を得る。 反応図式ＸＶＩに従い、化合物１１２の別法製法が与えられる。ＴＨＦ又はエ ーテルのごとき溶媒中、−７８℃にて、（反応図式ＸＩＶからの）化合物１０３ を（反応図式ＸＶからの）化合物１０６と反応させて、ＴＢＳ−保護中間体化合 物が得られ、これから、室温にてのＴＨＦ中でのフッ化テトラブチルアンモニウ ムとの反応によってＴＢＳ基を除去して式１１３の化合物を得る。エーテル、プ ロパノール、またはメトキシメチルエーテルのごとき溶媒中、還流温度にて、ヒ ドラジンとの反応、続いてメタノール、エタノールまたはトルエンのごとき溶媒 中でのＣｕＳＯ₄での中間体ヒドラジノ生成物の処理、あるいはＮａＯＨのごと き塩基の存在下での空気との反応によって、トリフルオロ化合物１１３をジフル オロ化合物１１４に変換する。次いで、還流温度にて、ジオキサンまたはＴＨＦ のごとき溶媒中、単環化合物１１４をＮａＨとの反応によって式１１５の二 環化合物に変換する。次いで、化合物１１５を−７８℃にてＬＤＡのごとき強塩 基で処理し、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合して中間体生成物が得ら れ、これを、室温ないし６０℃の温度にて、ＤＢＵまたはピペリジン／酢酸のご とき塩基の存在下、エタノールまたは水性ＴＨＦのごとき溶媒中で環化して式１ １６の三環エステルを得る。室温にて、所望により塩化メチレンまたはジオキサ ンのごとき適当な溶媒中、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のごとき酸との反応に よって、ｔ−ブトキシ保護基を化合物１１６から除去して化合物１１７を得る。 次いで、室温にて、塩化メチレンのごとき適当な溶媒中、化合物１１７の遊離ヒ ドロキシ基をＰＯＣｌ₃／ＤＭＦと反応させて、式１１８のクロロ化合物を得る 。還流温度にて、アセトニトリルまたはピリジンのごとき適当な溶媒中、第三級 アミン、例えばトリエチルアミンのごとき適当な塩基の存在下、化合物１１８を Ｒ²が前記定義のものである式Ｒ２Ｈの環状アミンと反応させ、あるいはＲ²がア ミノ基のごとき保護基で置換されている場合は、適当に保護された反応性置換基 を有する環状アミンと反応させて化合物１１１を得る。エステル基を加水分解 させ、反応図式ＸＶに記載したごとくに、任意のさらなる保護基を除去する。 前記合成で有用であって、本発明のさらなる態様であるとみなされる代表的化 学中間体は以下の化合物である。 ４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン； ４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロピリジン； ４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン； ４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン； ２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロ プロパンアセトニトリル； ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパ ンアセトニトリル； ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパ ン酢酸； ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパ ン酢酸エチル； ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパ ンアセトアルデヒド； ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロパ ンエタノール； ２−（２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２− シクロプロピルエチリジニル）−１，３−プロパンジカルボン酸ジエチルエステ ル；および ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル。 前記したことは以下の実施例から十分理解されるであろうが、これは説明の目 的のものであり、本発明の範囲を限定する意図のものではない。 実施例１ ３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン −１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カル ボン酸 工程１：５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピリ ミジン 撹拌機、温度計およびコンデンサーを装備した５００ｍＬの丸底フラスコ中の 無水ジエチルエーテル１２５ｍＬに、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ＮａＨ ４．３６ｇ、１０７．６ミリモル）を窒素下で懸濁させた。この混合物に、激し く撹拌しつつ、無水エチルアルコール６．２８ｍＬ（１０７．６ミリモル）をゆ っくりと添加した。ガスの発生が止んだ後、２−フルオロ酢酸エチル（１０ｍＬ 、１０２．５ミリモル）およびギ酸エチル（１２．５ｍＬ、１５３．７ミリモル ）を該エトキシド溶液に滴下した。要すれば反応温度を１８℃および２０℃の間 に維持するために、反応混合物を冷却した。窒素雰囲気下、反応混合物を１８〜 ２０℃で４．７５時間撹拌した。Ｂｕｌｌ Ｓｏｃ Ｃｈｉｍ，１１６５−１１ ７９，１９７５にＥ ＥｌｋｉｋおよびＭ．Ｉｍｂｅａｕｘ−Ｏｕｄｏｔｔｅが 記載 しているごとくに、アスピレーターの圧力下に溶媒を除去し、新鮮な無水ジエチ ルエーテルを残渣に添加し、エーテル溶液を減圧下で濃縮して、２−フルオロ− ３−オキソ−２−プロパンカルボン酸エチルのナトリウムエノラートを固体残渣 として得た。この残渣に４−フルオロベンジルアミド塩酸塩２０．３ｇ（１０７ ．６ミリモル）、続いてメタノール２５０ｍＬおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ ）２８．８ｍＬ（２０５ミリモル）を添加した。反応混合物を撹拌しつつ還流温 度で１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンと共に磨砕し 、ヘキサンをデカントした。水を残渣に添加し、水性混合物を氷酢酸で酸性化し 、４×１５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合した有機抽出物を２００ｍＬの 水で洗浄し、真空中で濃縮した。Ｎｏｒｉｔｅ^R木炭を含有する酢酸エチルから 残渣を２回再結晶して標記化合物を得た。融点１６９〜１７０℃；ＭＳ：ＤＣＩ −ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ３．８ ７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₁Ｈ₈Ｆ₂Ｎ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５９．４６；Ｈ，３ ．６３；Ｎ，１２．６１ 実測値：Ｃ，５９．０８；Ｈ， ３．７０；Ｎ，１２．５７ 工程２：４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−ピリミ ジン 工程１からの５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ ピリミジン１．９３ｇ（８．７ミリモル）およびオキシ塩化リンの混合物を油浴 中、９０℃で１．５時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を氷水７５ｍ Ｌと共に磨砕し、水性混合物を固体炭酸水素ナトリウムの添加によってｐＨ８〜 ９に調整した。混合物を塩化メチレン３×７０ｍＬで抽出した。合した有機抽出 物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して淡褐色の残渣を 得た。ヘキサン：塩化メチレン（１：１ｖ／ｖ）で溶出する２３０〜４００メッ シュのシリカゲルカラム（４．８×１４．６ｃｍ）上のフラッシュクロマトグラ フィーによって残渣を精製して標記化合物１．９４ｇ（収率９０％）を得た。； ＭＳ：ＤＣＩ−ＮＨ₃Ｍ／Ｚ；２４１（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ４．２２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），８． ４８（ｓ，１Ｈ） 工程３：５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ピリミジン 塩化メチレン１０ｍＬ中の工程２からの４−クロロ−５−フルオロ−２−（４ −フルオロベンジル）−ピリミジン０．４８ｇ（２ミリモル）および４−メチル ピペラジン１．５３ｍＬ（１４ミリモル）の混合物を室温で１．５時間撹拌した 。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。得られた溶液 を水４×３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮して標記化合物０．５９ｇ（収率９５％）を油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）ｄ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。該生成物を精製することなく次の工程で用いた。 工程４；２−エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−３−［５−フルオロ −４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−プロパン −１，１−ジカルボン酸ジエチル 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ中のジイソプロピ ルアミン０．３５ｍＬ（２．５ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で調製し、氷／ 水浴中で冷却した。この溶液にシリンジを介してヘキサン中のｎ−ブチルリチウ ムの２．５Ｍ溶液１．０ｍＬ（２．５ミリモル）を添加した。溶液を０℃で１５ 分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。−７８℃で該混合物に、無水ＴＨＦ ５ｍＬ中の工程３からの５−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン０．７ｇ（２．３ミリモル）の 溶液を添加すると、暗赤色の溶液が形成された。該溶液を−７８℃で１時間撹拌 し、次いで、２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プロパンカルボン酸エチ ル０．４６ｍＬ（２．３ミリモル）を添加した。−７８℃で撹拌を３時間継続す ると、反応混合物は淡黄色に変化した。反応混合物を固体塩化アンモニウム６ｇ と共に水３０ｍＬに注いだ。水性混合物を塩化メチレン４×５０ｍＬで抽出した 。合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した 。残渣を塩化メチレン３０ｍＬに溶解させた。得られた溶液を水５０ｍＬで洗浄 し、続いて水７５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真 空中で濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ：ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ： ５２１（Ｍ＋Ｈ）⁺：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８４（２×ｔ，３Ｈ）， １．１８（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５ ０（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３ ．９６−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ） 工程５：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸エチル トルエン２００ｍＬ中の工程４からの２−エトキシ−３−（４−フルオロフェ ニル）−３−［５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミ ジン−２−イル］−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル０．５７ｇ（１． １ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン （ＤＢＵ）０．２ｍｌの溶液を撹拌しつつ還流温度で２０．５時間加熱した。最 初の０．５時間の間に、トルエン１２５ｍＬをディーンスターク・トラップを介 して除去し、新鮮なトルエン１００ｍｌを滴下漏斗から添加した。水（７５ｍ Ｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌を継続した。有機層を分離し、水 ７５ｍＬで洗浄した。合した水性層をトルエン３×７５ｍＬで抽出した。有機相 を全て合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。エ チルアルコール：クロロホルム（１：１０ｖ／ｖ）で溶出する７０〜２３０メッ シュシリカゲルカラム（２．４×４３ｃｍ）上で残渣（０．３２ｇ）を精製して 標記化合物０．２６ｇ（収率５６％）を得た。融点２０２−２０４℃；ＭＳ；Ｄ ＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４ ０（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ ，４Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ） 工程６：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸ベンジル 工程５からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸エチル ０．１１ｇ（０．２６ミリモル）、乾燥ベンジルアルコール５０ｍＬおよびチタ ンテトラエトキシド０．０５ｍＬの混合物を撹拌しつつ１００℃で２２時間加熱 した。減圧下での蒸留によってベンジルアルコールを除去し、残渣を塩化メチレ ン７５ｍＬに溶解させた。この溶液に飽和水性フッ化リチウム溶液５ｍＬを添加 し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。層を分離し、有機層を塩化メチ レン７５ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで洗浄した。水性層を塩化メチレン２５ｍＬ で抽出し、この抽出からの塩化メチレン層を有機層と合した。合した有機層を無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（０．１８ｇ）をエタ ノール：クロロホルム（１：１３ｖ／ｖ）で溶出する７０〜２３０メッシュのシ リカゲルカラム（１．８×３４ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付して標記化合 物８７ｍｇ（収率６７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．３３（ｓ， ３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ） ，７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９． ２１（ｄ，１Ｈ）。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。 工程７：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸 工程６からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸ベンジル（８７ｍｇ，０．１７７ミリモル）を酢酸エチル２ ０ｍＬに溶解させた。この溶液に炭素上の１０％パラジウム２０ｍｇを添加し、 得られた混合物を４気圧の水素下、室温にてほぼ１９時間水素化した。濾過によ って触媒を除去し、酢酸エチル４００ｍＬで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して 固体６５．２ｍｇを得た。該固体を、クロロホルム：メタノール：酢酸：水（１ ００：２５：５：２．５ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で溶出する７０〜２３０メッシュのシ リカゲルカラム（１．８×１８．５ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって精製 した。所望の生成物を含有する画分を合し、濃縮した。トルエンを残渣に添加し 、真空中で蒸発させた。次いで、クロロホルムを残渣に添加し、真空中で蒸発さ せて標記化合物を黄色固体として得た、融点２２５〜２３０℃；ＭＳ−ＤＣＩ− ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ， ３Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，４Ｈ），７．１０（ｔ ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，２Ｈ ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＋０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５８． ０３；Ｈ，４．７５；Ｎ，１３．５４ 実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，４．３２ ；Ｎ，１３．２２ 実施例２ ３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン −１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カル ボン酸 工程１：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６ Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル ＴＨＦ／水（１：１）５４ｍＬ中の実施例１の工程５からの生成物３−フルオ ロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル） −６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル ０．８７ｇ（２．０５ミリモル）の撹拌溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリ ウム水溶液６ｍＬを添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、室温 で一晩放置した。固体を濾過し、乾燥して標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ ６−ＤＭＳＯ）ｄ１．２３（ｔ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｍ ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ ） 工程２：２−クロロ−３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ− ６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 工程１からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル ５５．７ｍｇおよびオキシ塩化リン０．５ｍＬの混合物を９０℃で１．２５時間 加熱した。混合物を減圧下で蒸発させると標記化合物が得られ、これを精製する ことなくアミンと反応させた。標記化合物の純粋な試料は、粗生成物を炭酸水素 ナトリウム水溶液で処理し、水性混合物を塩化メチレンで抽出することによって 得られる。有機溶液を濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付す。 工程３：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸エチル 実施例１の工程３に記載された手順により、工程２からの２−クロロ−３−フ ルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２− ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルを４−メチルピペラジンと反応させて標 記化合物を得る。 工程４：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸ベンジル 工程３からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸エチル０．１１ｇ（０．２６ミリモル）、乾燥ベンジルアル コール５０ｍＬおよびチタンテトラエトキシド０．０５ｍＬの混合物を撹拌しつ つ１００℃で２２時間加熱した。減圧下での蒸留によってベンジルアルコールを 除去し、残渣を塩化メチレン７５ｍＬに溶解させた。この溶液に飽和フッ化リチ ウム水溶液５ ｍＬを添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。層を分離し、有機層 を塩化メチレン７５ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで洗浄した。水性層を塩化メチレ ン２５ｍＬで抽出し、この抽出からの塩化メチレン層を有機層と合した。合した 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（０．１８ ｇ）をエタノール：クロロホルム（１：１３ｖ／ｖ）で溶出する７０〜２３０メ ッシュのシリカゲルカラム（１．８×３４ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し て標記化合物８７ｍｇ（収率６７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２． ３３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），５．４０（ ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｓ，１ Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ）。生成物をさらに精製することなく次の工程で用い た。 工程５：３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸 工程４からの３−フルオロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸ベンジ ル（８７ｍｇ，０．１７７ミリモル）を酢酸エチル２０ｍＬに溶解させた。この 溶液に炭素上の１０％パラジウム２０ｍｇを添加し、得られた混合物を４気圧の 水素下、室温にてほぼ１９時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、酢酸エ チル４００ｍＬで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して固体６５．２ｍｇを得た。 該固体を、クロロホルム：メタノール：酢酸：水（１００：２５：５：２．５ｖ ／ｖ／ｖ／ｖ）で溶出する７０〜２３０メッシュのシリカゲルカラム（１．８× １８．５ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有 する画分を合し、濃縮した。トルエンを残渣に添加し、真空中で蒸発させた。次 いで、クロロホルムを残渣に添加し、真空中で蒸発させて標記化合物を黄色固体 として得た。融点２２５〜２３０℃；ＭＳ：ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：４０１（ Ｍ＋Ｈ）⁺； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３ ３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，４Ｈ），７． １０（ｔ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ ｄ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＋０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ，５８．０３；Ｈ，４．７５；Ｎ，１３．５４ 実測値：Ｃ， ５７．９８；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．２２ 実施例３−３８ 実施例２に記載した手順により、適当なアミンを用い、表１に示したごとくに 、一般式： を有する実施例３−２０を調製できる。 同様に、適当なアミンおよび４−フルオロ−ベンジルアミジンの代わりに２， ４−ジフルオロベンジルアミジンを用いることによって、表１に示した実施例２ １−３８を調製して一般式： の化合物を得ることができる。 実施例３９ ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：２−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸 正の窒素雰囲気下、オーブン乾燥した系においてジエチル亜鉛の１．１Ｍ（３ ５０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却する。ビニル酢酸（１７ｍＬ、２００ミリミル） を撹拌しつつ滴下し、続いてジヨードメタン２４ｍＬ（３００ミリモル）を滴下 する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を注意深く１Ｎ 塩酸水溶液５００ｍＬに注ぎ、水性混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機 層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を真空蒸留してシ クロプロピル酢酸を得る。 湿気から保護したフラスコ中の該シクロプロピル酢酸（１５ｇ、１５０ミリモ ル）を氷浴中で冷却し、塩化チオニル１３．２ｍＬ（１８０ミリモル）を撹拌し つつ滴下する。添加完了後に、反応混合物を室温まで、次いで５０℃まで加温す る。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、氷浴中で冷却す る。無水エタノール（２６ｍＬ、４５０ミリモル）を撹拌しつつ反応混合物に滴 下する。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を塩化メチ レン５００ｍＬで希釈し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬで 洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸留によってシク ロプロピル酢酸のエテルエステルを得る。 工程１からの２−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸（１２．８ｇ、 １００ミリモル）を、正の窒素雰囲気下、オーブン乾燥して系において乾燥ジメ トキシエタン１５０ｍＬに溶解させる。得られた溶液を氷浴中で冷却し、鉱油中 の６０％水素化ナトリウム４．４ｇを添加する。混合物をほぼ０℃で数時間撹拌 し、次いで、室温で数時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、乾燥ジメト キシエタン９０ｍＬ中のギ酸エチル８．９ｍＬ（１１０ミリモル）を撹拌しつつ 滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物 を注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出す る。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し て標記化合物を得る。 工程２：５−シクロプロピル−２，６−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチル 乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ中のマロン酸モノエチルモノアミド１１．５（８８ミリモ ル）を氷浴中で冷却し、カリウムｔ−ブトキシド１０．７ｇ（９５ミリモル）で 処理する。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の工 程１からの２−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリル酸１２．５ｇ（８０ミ リモル）の溶液を撹拌しつつ滴下する。次いで、反応混合物を室温まで加温し、 次いで一晩加熱還流する。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出する 。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合 物を得る。 工程３：５−シクロプロピル−２，６−ジクロロ−ニコチン酸エチル 工程２からの５−シクロプロピル−２，６−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチル （１５．６ｇ、７０ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）、無水Ｄ ＭＦ（２ｍＬ）および塩化ホスホリル（１４．３ｍＬ、１５０ミリモル）を正の 窒素雰囲気下の系中で合する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次 いで１，２−ジクロロエタンで希釈する。次いで、反応混合物を５％炭酸水素ナ トリウム水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物を得る。 工程４：２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ −２−ニトローフェニル）メトキシカルボニル）アミノ−ニコチン酸 工程３からの５−シクロプロピル−２，６−ジクロロ−ニコチン酸エチル（１ １．２ｇ、５０ミリモル）を無水ＤＭＦ１５ｍＬに溶解させる。この溶液に濃水 酸化アンモニウム２５ｍＬを添加し、反応混合物を一晩加熱還流する。反応混合 物を室温まで冷却し、水で希釈し、１，２−ジクロロエタンで抽出する。有機層 を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を１，２− ジクロロエタン２５０ｍＬおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬに溶解 させる。反応混合物を氷浴中で冷却し、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジ ルククロロホルマート１６．５ｇ（６０ミリモル）を添加する。反応混合物を０ 〜５℃で１時間撹拌する。層を分離し、水性層を１，２−ジクロロエタンで抽出 する。合した有機層を無水硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。 工程５：２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ −２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）Ｎ−（２−フルオロアセチル） アミノ−ニコチン酸 工程４からの２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメト キシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）アミノ−ニコチン酸（１４ ．４ｇ、３０ミリモル）を正の窒素雰囲気下のオーブン乾燥した系において乾燥 ＴＨＦ２０ｍＬに溶解させる。反応混合物を氷浴中で冷却し、鉱油中の６０％水 素化ナトリウム１．３ｇを添加する。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、乾 燥ＴＨＦ５ｍＬ中の塩化フルアァ−フルオロアセチル３．２ｇ（３３ミリモル） を撹拌しつつ滴下する。添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、 室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出 する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮 して標記化合物を得る。 工程６：２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ −２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒド ロキシ−１−オキソ−１−プロプ−２−エニル）アミノ−ニコチン酸 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ＮａＨ８８０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ に懸濁させる。該懸濁液を氷浴中で冷却し、乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬ中の工程５か らの２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメトキシ−２− ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロアセチル）アミ ノ−ニコチン酸１０．７ｇ（２０ミリモル）を撹拌しつつ滴下する。添加完了後 、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ中のギ酸エチル （１．７８ｍＬ、２２ミリモル）を撹拌しつつ滴下する。添加完了後、反応物を 室温で一晩撹拌し、次いで１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。水性混合物を 酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空 中で濃縮して標記化合物を得る。 工程７：９−シクロプロピル−１−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトローフ ェニル）メトキシカルボニル）３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキ ソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 工程６からの２−クロロ−５−シクロプロピル−６−Ｎ−（（４，５−ジメト キシ−２−ニトロ−フェニル）メトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３ −ヒドロキシ−１−オキソ−１−プロフ−２−エニル）アミノ−ニコチン酸８． ５ｇ（１５ミリモル）をジオキサン／水（１：１）２００ｍＬに溶解させる。こ の溶液に、炭酸カリウム４．１ｇ（３０ミリモル）を添加する。反応混合物を撹 拌しつつ一晩還流し、室温まで冷却する。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢 酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮して標記化合物を得る。 工程８：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−クロロ−６Ｈ−６−オキソ −ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル 工程７からの９−シクロプロピル−１−（（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ −フェニル）メトキシカルボニル）３−フル オロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸エチル（５．３ｇ、１０ミリモル）を２：１ジオキサン：水７５ ｍＬに溶解させ、得られた溶液に３２０ｎｍの光を３０分間照射する。反応混合 物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、 真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、窒 素保護基が除去された工程７の生成物を得る。この生成物を１，２−ジクロロエ タンに溶解させ、室温にてオキシ塩化リンで１８時間処理する。反応混合物を１ ，２−ジクロロエタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで 洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して 粗な標記化合物が得られ、これをエチルアルコールからの再結晶によって精製す る。 工程９：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボ ン酸エチル 実施例１の工程３に記載した手順に従い、工程８からの９−シクロプロピル− ３−フルオロ−２−クロロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸エチル を４−メチルピペラジンと反応させて標記化合物を得る。 工程１０：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン −１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カル ボン酸 実施例１の工程５−７の手順に従い、９−シクロプロピル−３−フルオロ−２ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２− ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルを標記化合物に変換する。 実施例４０−７０ 実施例３９に記載した手順により、工程４の４−メチルピペラジンを適当なア ミンで置き換え、化合物が一般式： を有する実施例４０−５７の化合物を表２に示すごとくに調製できる。 実施例５８ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３− カルボン酸塩酸塩 工程１：４−クロロ−２−ピコリン 窒素雰囲気下、オキシ塩化リン３４．５ｍＬ（０．３７モル）に（Ａｌｄｒｉ ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能な）２−ピコリ ン−Ｎ−オキシド２０．０ｇ（０．１９モル）を少量ずつ添加した。添加の間に 反応温度を〜６０℃までゆっくりと上昇させた。添加完了後、反応混合物は均質 な暗赤色溶液となり、反応温度は８０℃であった。この溶液を１２０℃で１．５ 時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してほとんどのオキシ塩化リンを除去 し、濃縮物を氷水に注いだ。水性混合物を室温で２時間放置し、次いでジエチル エーテルで抽出した。エーテル抽出物を捨てた。水性層を炭酸カリウムでｐＨ８ ．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。液体濃縮物を蒸留して標記化合物および異性 体６−クロロ−２−ピコリン酸の混合物８．７３７ｇを透明な無色液体として得 た。沸点７０℃（２５ｍｍＨｇ）。この生成物を、同一 手順によって別に調製した同一混合物のもう１つの試料と合した。異性体生成物 は蒸留によって分離可能であった。合した生成物（１２．９０５ｇ）をエチルア ルコール７５０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に、白色沈殿が形成され、上清 溶液のｐＨが１となるまで濃硝酸溶液を滴下した。沈殿を濾過によって除去し、 水に溶解させた。得られた水溶液を炭酸水素ナトリウムで中性のｐＨに調整し、 次いで、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物７．４８７ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）ｄ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈ ｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 工程２：２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−プロパン −１，１−ジカルボン酸ジエチル 窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ：ヘキサン中の１．５ Ｍ溶液の１６ｍＬ）を乾燥ＴＨＦ８ｍＬに添加し、得られた溶液をイソプロピル アルコール／ドライアイス浴中で冷却した。ＬＤＡの冷却した溶液に３０分間に わたり乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の工程１からの４−クロロ−２−ピコリ ン２．５ｇ（１９．６ミリモル）を添加した。暗赤色溶液を−７０℃で０．５時 間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ１８ｍＬ中のエトキシメチレンマロナート４．０４ｍ Ｌ（１９．６ミリモル）の溶液を３０分間にわたって滴下した。反応溶液は暗赤 色からオレンジ色に変化した。−７０℃で０．５時間撹拌した後、反応溶液を− ２０℃まで加温し、−２０℃で１時間撹拌した。氷酢酸１．３ｍＬの添加によっ て反応物を−２０℃でクエンチし、冷却浴を取り除いた。２０分後、反応溶液を ５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、 有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣 （８．０３ｇ）を塩化メチレン中の０．５％塩化メチレンで溶出するシリカゲル カラム（ＳｉＯ₂の〜１２０ｇ）上のクロマトグラフイーによって精製して標記 化合物４．５９ｇ（収率６８％）を得た。 工程３：８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 温度計、滴下漏斗および空冷コンデンサーを装備した３首フ ４５ｍＬ中の工程２からの２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イ ル）−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル４．２６ｇ（１２．４ミリモル ）の溶液を滴下漏斗を通じ 滴下した。添加完了後、得られた溶液を〜２００℃で１時間加熱し、次いで、室 温まで冷却した。次いで、黒緑色の溶液をヘキサン５００ｍＬに注ぐと、沈殿が 形成された。該沈殿を濾過によって収集し、ヘキサン５×１００ｍＬで洗浄し、 乾燥して標記化合物１．４８７ｇ（収率４８％）を得た。 工程４：８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニ ル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 工程３からの８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチ ルを窒素雰囲気下で乾燥ピリジン２０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に乾燥ピ リジン５ｍＬ中の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン１．８ ５ｇ（９．９２ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で４．５時間加熱した 。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して全てのピリジンを除去した。乾燥した 残渣（３．１２４ｇ）を塩化メ チレン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによっ て精製して標記化合物０．８８９ｇ（収率５６％）を得た。 工程５：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オ ン−３−カルボン酸塩酸塩 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２０ｍＬ中の工程４からの８−（３−（Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オ ン−３−カルボン酸エチル０．８８９ｇ（２．２ミリモル）を室温で２時間撹拌 した。ＴＦＡを真空中で蒸発させ、残渣をメタノール２００ｍＬに溶解させた。 得られた溶液に強塩基性イオン交換樹脂４．５ｇを添加し、混合物を室温で１時 間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗な８−（３−アミノ− １−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを残 渣して得た。該残渣をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液 １１ｍＬを添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、反応温度を８５℃ま で上昇させて、ＴＨＦを蒸発させた。濃縮した反応溶液を水２０ｍＬで希釈し、 残存する溶液のｐＨを濃塩酸で１〜２に調整した。該水溶液を真空中 で濃縮した。残渣を酢酸エチル：イソプロピルアルコール：水（４：４：１ｖ／ ｖ／ｖ）から結晶化させ、エチルアルコール／水から再結晶して標記化合物０． ３８８ｇ（収率５７％）を得た。融点２２５〜２３０℃；ＭＳ：ＤＣＩ−ＮＨ₃ ：２７４（Ｍ−Ｃｌ）⁺９０％、２３０（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ₂Ｈ）⁺塩基：ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ），１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｔ ＦＡ）ｄ２．８−３．１（ｍ，６Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ， １Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ，９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₃＋１／３ Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，５．１０；Ｎ，１３．３０ 実測 値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，５．３８；Ｎ，１３．３０ 実施例５９ ８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ４−オン−３−カルボン酸 通常のＮ−ヒドロキシスクシンイミドカップリング法を用い、３−アミノ−１ −ベンジルピロリジン（１９７８年３月１６日に公開されたＩ．Ｓｕｍｉｏ ａ ｎｄ Ｔ．Ｍａｔｕｓｏ，特 開昭５３−２８１６１号）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルノルバリン（Ｂｏｃ− ｎＶａｌ）にカップリングした。炭素上のパラジウム触媒を用い、該１−ベンジ ル基をメタノール中での水素化分解によって除去した。３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノル バリル）アミノピロリジンを、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ リジンを３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンで置き換えて、実施 例５８の工程４に記載したごとくに実施例５８の工程３からの８−クロロ−４Ｈ −キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルと反応させてアミノ酸の窒素が Ｂｏｃ基で保護された８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）− ４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸を得た。トリフルオロ酢酸および 希塩酸を用いる標準的な加水分解によってＢｏｃ保護基を除去した。 実施例５９に記載した手順、または他の通常の縮合方法のいずれかを用い、ア ミノ基を有する本発明の他のアミノ誘導体を調製することができる。単独または 相互に組み合わせてカップリングさせることができるアミノ酸の例は、グリシン 、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン 等のごとき天然アミノ酸、ならびにシクロヘキシルアラ ニン、シクロヘキシルグリシン、アミノペンタン酸等のごとき合成アミノ酸を含 む。 実施例６０ ８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 工程１：８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 温度計、滴下漏斗および空冷コンデンサーを装備した３首 を用い、正の窒素圧力下で２３０〜２３５℃まで加熱した。 ２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−プロパン−１，１− ジカルボン酸ジエチル２．７ｇ（７．８５ミリモル）の溶液を滴下漏斗を通じて １．５時間にわたって加熱 れた溶液を〜２００℃で４０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、 黒緑色の溶液をヘキサン６００ｍＬに注ぐと、沈殿が形成された。該沈殿を濾過 によって収集し、ヘキサン２×１５０ｍＬで洗浄し、乾燥して標記化合物１．１ ５ｇ（収率５８％）を得た。融点１５３〜１５４℃。 工程２：８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 ８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１２５ｍ ｇ、０．５ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬに溶解させた。 反応混合物を６５℃まで加熱し、ＴＨＦ２ｍＬを添加した。反応混合物を６５℃ で１時間撹拌し、ＴＨＦを混合物から留去した。撹拌を６５℃で２時間継続し、 次いで、反応混合物を室温まで冷却させた。水性混合物を１．０Ｎ塩酸３ｍＬで ｐＨ２に調整し、水１０ｍＬで希釈した。沈殿を濾過によって収集し、水２×１ ５ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥して標記化合物１００ｍｇ（収率８９％）を得た 。融点２２９〜２３０℃。生成物をエチルアルコールから再結晶し、真空中で乾 燥して標記化合物５０ｍｇ（収率４４．５％）を得た。融点２３７〜２３８℃； ＭＳ；ＤＣＩ−ＮＨ₃：２２４（Ｍ＋Ｈ＋），２４１（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；ＩＲ（Ｋ Ｂｒ）：３４３０（ＯＨ），１７４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）ｄ６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８． ６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₆ＣｌＮＯ₃として 計算値；Ｃ，５３．７１；Ｈ，２．７０； Ｎ，６．２６ 実測値：Ｃ，５４．２７；Ｈ，２．８６；Ｎ，６．２３ 実施例６１ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３ −カルボン酸塩酸塩 工程１：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４− オン−３−カルボン酸エチル 実施例５８の工程３の生成物である８−クロロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン −３−カルボン酸エチル（７５５ｍｇ、３．０ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥 ピリジン１２ｍＬに懸濁させた。得られた溶液にＮ−メチルピペラジン６．０ｍ ｌ（６．０ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で８時間加熱した。次いで 、反応混合物を真空中で濃縮して全てのピリジンを除去した。乾燥残渣（３．１ ２４ｇ）を塩化メチレン１２５ｍＬに溶解させ、塩化メチレン溶液を飽和塩化ナ トリウム溶液（ブライン）１２５ｍＬで洗浄した。水性層を塩化メチレン１２５ ｍＬで抽出し、合した塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 し、真空中で濃縮して標記化合物１．０１ｇを得た。 工程２：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４− オン−３−カルボン酸塩酸塩 ＴＨＦ１２ｍＬ中の工程１からの８−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル０．８６５ｇ（２．７５ミ リモル）および０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６．５ｍＬの混合物を撹拌し つつ７５℃で８時間加熱した。反応の間に蒸留によってＴＨＦを反応混合物から 除去した。濃縮した反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液１０．５ｍＬ でｐＨ２．０に調整した。水溶液を真空中で濃縮して水の〜８０％を除去し、濃 縮物を９５％エチルアルコール５０ｍＬで希釈した。固体を濾過によって収集し 、エチルアルコール２×５ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥して所望の生成物を得た 。該生成物をエチルアルコール／水（３：１ｖ／ｖ）から再結晶して標記化合物 ０．３３２ｇ（収率３７％）を得た。融点２５７〜２５８℃；ＭＳ ＤＣＩ−Ｎ Ｈ₃：２８８（Ｍ−Ｃｌ）⁺９０％、２４４（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ₂Ｈ）⁺塩基、２ ７０（Ｍ−Ｃｌ−Ｈ₂Ｏ）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ），１６４５（Ｃ ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）ｄ３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ ｄ，２Ｈ， Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０２（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ，７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ−７．５Ｈｚ），８．２６（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。元素分析Ｃ₁₅ Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₃＋０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，５．７ ５；Ｎ，１２．６２ 実測値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．６４ 実施例６２ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４ −オン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：４−クロロ−２−プロピル−ピリジン ヘキサン中のＬＤＡの１．５Ｍ溶液（１００ｍＬ、１５０ミリモル）をイソプ ロピルアルコール／ドライアイス浴中、−６０℃まで冷却した。撹拌したＬＤＡ 溶液に、窒素下、乾燥ＴＨＦ８０ｍＬ中の４−クロロ−２−ピコリン（実施例５ ８の工程１の生成物）１７．４６６ｇ（１３７ミリモル）の溶液を添加した。反 応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中のヨウ 化エチル１０．９５ｍＬ（１３７ミリモル）の溶液を２０分間にわたって滴下し た。反応混合物 を−６０℃で０．５時間撹拌した後、冷却浴をゆっくりと（１．５時間）−３０ ℃まで加温した。塩化メチレン中の５％メタノールで溶離させるシリカゲル上の ＴＬＣ分析によると、反応は完了していた。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、水 性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥 し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を蒸留して標記化合物１２．６６７ｇ（収 率６０％）を得た。沸点７７〜８８℃（１０ｍｍＨｇ）。 工程２：２−エトキシ−３−［４−クロロ−２−ピリジル］−ペンタン−１， １−ジカルボン酸ジエチル 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬ中のジイソプロピルアミン１２． ６ｍＬ（８９．９ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で調製し、氷／水浴中で冷却 した。この溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９０ミリモル）の２．５Ｍ 溶液３６ｍＬを３０分間にわたって滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次 いで、−６０℃まで冷却した。−６０℃のアミン溶液に無水ＴＨＦ１００ｍＬ中 の工程１からの４−クロロ−２−プロピル−ピリジン１２．６６ｇ（８１．９ミ リモル）の溶液を３０分間にわたって滴下すると、暗赤色の溶液が形成された。 該溶液を−６０℃で０．５時間撹拌し、次いで２−カルボエトキシ−３−エトキ シ−２−プロパンカルボン酸エチル１６．５５ｍＬ（８１．９ミリモル）を３０ 分間にわたって滴下した。−６０℃で撹拌を０．５時間継続し、−２０℃で１． ５時間継続した。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで 抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮して標記化合物３５．４８ｇを得た。生成物を精製することなく次の工程 で用いた。 工程３：８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボ ン酸エチル キシレン１Ｌ中の工程２からの２−エトキシ−３−［４−クロロ−２−ピリジ ル］−ペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル３５．４８ｇ（９９．２ミリモ ル）の溶液を撹拌しつつ１５０℃で２４時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣を ヘキサンおよびシクロヘキサンの混合液で洗浄して標記化合物１４．８６７ｇ（ 収率５４％）を緑色固体として得た。ＭＳ：ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：２８０（ Ｍ＋Ｈ）⁺，２４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺，２１７（Ｍ−Ｃｌ−Ｅｔ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４． ４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ， ８．１Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ） 工程４：８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニ ル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 工程３からの８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カ ルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．３ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ピリジン １５ｍＬに溶解させた。得られた溶液に３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノピロリジン）１．０４ｇ（５．５９ミリモル）および乾燥ジエチルアミン１． ８ｍＬ（１２．９ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した 。反応混合物を真空中で濃縮して全てのピリジンを除去した。エチルアルコール （４ｍＬ）を乾燥残渣に添加した。混合物を濾過して所望の生成物０．４２１ｇ を固体として得た。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレン中の２％メタノール、続 いて塩化メタノール中の５％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフィーによって 精製して所望の生成物１．２７３ｇを得た。標記化合物は９２％の収率（１．６ ９４ｇ）で黄色固体として得られ、次の工程で用いた。 工程５：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２５ｍＬ中の工程４からの８−（３−（Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１．６９４ｇ（３．９４ミリモル）を室 温で２時間撹拌した。ＴＦＡを真空中で蒸発させ、残渣をメタノール２００ｍＬ に溶解させた。得られた溶液に強塩基性イオン交換樹脂２５ｇを添加し、混合物 を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して８−（３− アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３− カルボン酸エチル１．１４６ｇ（収率８８％）を残渣として得た。残渣をＴＨＦ ６ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液１０．５ｍＬを添加した。反 応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、反応温度を２時間で９０℃まで上昇 させてＴＨＦを蒸発させた。濃縮した反応溶液を水に注ぎ、得られた 溶液のｐＨを濃塩酸で〜２に調整した。固体を濾過して標記化合物０．３６５ｇ （収率３１％）を得た。融点１９６〜１９８℃；ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃：３０２ （Ｍ−Ｃｌ）⁺塩基，２５８（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ₂Ｈ）⁺２５％；ＩＲ（ＫＢｒ ）：３４４０（ＯＨ），２９６０，１６５０（Ｃ＝Ｏ），１５００，１３６０， １２８０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）ｄ１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ），２．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），２．７０（ｍ，３Ｈ，４．０（ｍ， ３Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７． ３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），９．０ ８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＣＩＮ₃Ｏ₃として 計算値Ｃ， ５６．９８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．４４ 実測値；Ｃ，５６．８３；Ｈ，６ ．００；Ｎ，１１．９３ 実施例６３ ８−（３−（アラニル）アミノ−ピロリジニル）−１−エチル−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸 通常のＮ−ヒドロキシスクシンイミドカップリング法を用い、３−アミノ−１ −ベンジルピロリジン（１９７８年３月１６日 に公開されたＩ．Ｓｕｍｉｏ ａｎｄ Ｔ．Ｍａｔｕｓｏ，特開昭５３−２８１ ６１号）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニルノルアラニン（Ｂｏｃ−Ａｌａ）にカッ プリングした。炭素上のパラジウム触媒を用い、該１−ベンジル基をメタノール 中での水素化分解によって除去した。３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アラニル）アミノピロ リジンを、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを３−（Ｎ− Ｂｏｃ−アラニル）アミノピロリジンで置き換えて実施例６２の工程４における ごとく、実施例６２の工程３からの８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン −４−オン−３−カルボン酸エチルと反応させてアミノ酸の窒素がＢｏｃ基で保 護された８−（３−（Ｎ−アラニル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジ ン−４−オン−３−カルボン酸を得た。トリフルオロ酢酸および希塩酸を用いる 標準的な加水分解によってＢｏｃ保護基を除去した。 実施例６３に記載した手順、または他の通常の縮合方法のいずれかを用い、ア ミノ基を有する本発明の他のアミノ誘導体を調製することができる。単独または 相互に組み合わせてカップリングさせることができるアミノ酸の例は、グリシン 、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、 バリン等のごとき天然アミノ酸、ならびにシクロヘキシルアラニン、シクロヘキ シルグリシン、アミノペンタン酸等のごとき合成アミノ酸を含む。 実施例６４ １−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４ −オン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 実施例６２の工程３の生成物である８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジ ン−４−オン−３−カルボン酸エチル（５５８ｍｇ、２．０ミリモル）を窒素雰 囲気下で乾燥ピリジン１０ｍＬに溶解させた。得られた溶液に２−メチルピペラ ジン６００ｍｇ（６．０ミリモル）を添加し、撹拌した混合物を６５℃で３時間 加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して全てのピリジンを除 去した。乾燥残渣を塩化メチレン６０ｍＬに溶解させ、塩化メチレン溶液を水６ ０ｍＬで洗浄した。水性層を塩化メチレン６０ｍＬで抽出し、合した塩化メチレ ン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物 ６９０ｍｇを得た。該生成物を精製す ることなく次の工程で用いた。 工程２：１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ＴＨＦ８ｍＬ中の工程１からの１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジ ニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル０．６８６ｇ（２ ミリモル）の懸濁液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍＬを添加し、 反応混合物を撹拌しつつ６５℃で３時間加熱した。反応の間に蒸留によってＴＨ Ｆを反応混合物から除去した。濃縮した反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸 水溶液１６ｍＬでｐＨ１〜２に調整した。水溶液を真空中で濃縮し、残渣を水１ ０ｍＬに懸濁させた。固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥して標記化合物 ３８５ｍｇ（収率５５％）を得た。融点＞２９５℃；ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃：３ １６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ），１７２０（Ｃ＝Ｏ） ｃｍ^-1： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ）ｄ１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．７０（ｄ，３Ｈ Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．７０−４．１０（ｍ，６Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ ）， ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈ ｚ，８．４Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ）。元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃＋Ｈ₂Ｏとして 計算値；Ｃ，５５．２１ ；Ｈ，６．５４；Ｎ，１１．３６ 実測値；Ｃ，５５．１９；Ｈ，６．０７；Ｎ ，１１．３４ 実施例６５ １−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン− ４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノ リジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 実施例６２の工程３の生成物である８−クロロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジ ン−４−オン−３−カルボン酸エチル（２７９ｍｇ、１．０ミリモル）を窒素雰 囲気下で乾燥ピリジン５ｍＬに溶解させた。得られた溶液にＮ−メチルピペラジ ン２ｍＬ（２．０ミリモル）を添加し、撹拌した反応混合物を８５℃で２．５時 間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して全てのピリジンを 除去した。残渣を塩化メチレン５０ｍＬに溶解させ、塩化メチレン溶液を５％炭 酸水素ナ トリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。水性層を塩化メチレン３×５０ｍＬで抽出 し、合した塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し 、真空中で乾燥して標記化合物３４３ｍｇを得た。融点９４−９６℃；ＭＳ Ｄ ＣＩ−ＮＨ₃：３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 工程２：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノ リジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ＴＨＦ４ｍＬ中の工程１からの１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１７１ｍｇ（０ ．５ミリモル）の溶液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを添加し 、反応混合物を撹拌しつつ７５℃で４．５時間加熱した。反応混合物を室温まで 冷却し、１Ｎ塩酸水溶液５ｍＬでｐＨ２に調整した。水溶液を真空中で〜５ｍｌ に濃縮し、固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥して標記化合物１２０ｍｇ （収率６８％）を得た。融点２９３−２９４℃（分解）；ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ ：３１６（Ｍ−Ｃｌ）⁺９０％，２７２（（Ｍ−Ｃｌ）−ＣＯ₂Ｈ）⁺塩基：ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ），１６９５（Ｃ＝Ｏ），１６４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1 ： ¹Ｈ ＮＭＲ（ＴＦ Ａ）ｄ１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４． １２（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ−７．５Ｈｚ）。元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃として 計算値；Ｃ ，５６．５９；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．６４ 実測値；Ｃ，５６．８６；Ｈ， ６．１９；Ｎ，１１．６０ 実施例６６ ４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン 工程１：２−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１，３−プロパンジカルボキシ レート 水素化ナトリウム（ヘキサンに懸濁させたＮａＨ２０．２ｇ、０．５０４モル ）を、窒素雰囲気下、滴下漏斗および撹拌機を装備した２Ｌの３首丸底フラスコ 中の無水ＴＨＦ６００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を氷浴中で０℃まで冷却した。 無水ＴＨＦ６０ｍＬ中のマロン酸ジエチル７１．８ｍＬ（０．４７３モル）の溶 液を水素化ナトリウム懸濁液に１時間にわたって滴下した。 添加および水素ガスの発生が完了した後、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した 。無水ＴＨＦ１５０ｍＬ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン５０ｇ（０．３１ ５モル）の溶液を混合物に２５分間にわたって滴下した。氷浴を取り除き、深赤 色溶液を室温で４８時間撹拌した。これらの手順を同一スケールで反復した。生 成物を含有する２つの溶液を〜５００ｍＬまで濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウ ム水溶液１Ｌおよびブライン１Ｌの混合液に注いだ。水性混合物を塩化メチレン ３×５００ｍＬで抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮して固体残渣を得た。該残渣をエチルアルコールから結 晶化させ、該結晶をヘキサンで洗浄して標記化合物１４０ｇ（７９％収率）を明 黄色固体として得た。ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）⁺塩基、 ２５３（（Ｍ＋Ｈ）−Ｃ₂Ｈ₅）⁺塩基；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３０（ ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２ ９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，１Ｈ），７ ７７（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．６Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ， ９．０Ｈｚ），９．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ） 工程２：５−ニトロ−２−ピコリン ２０％硫酸水溶液６００ｍＬ中の工程１からの２−（５−ニトロ−２−ピリジ ル）−１，３−プロパンジカルボキシレート１０２．０ｇ（０．３６１モル）の 懸濁液を９５℃で２４時間加熱した。得られた溶液を１ｋｇの氷上に注ぎ、水性 混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０−１２の範囲内に調整した。 沈殿を濾過し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濾過し、固体残渣となるまで濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄した 。濾過によってヘキサンを除去し、固体を乾燥して標記化合物４５．８６ｇ（収 率９２％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．７１（ｓ，３Ｈ），７．３ ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，９ ．０Ｈｚ），９．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） 工程３：５−アミノ−２−ピコリン 工程２の生成物５−ニトロ−２−ピコリン（４５．８６、０．３３２モル）を メタノール２００ｍＬに溶解させ、炭素上の１０％パラジウム１．１５ｇを得ら れた溶液に添加した。反応混合物を４気圧の水素下で室温にて水素化した。４５ μ ム触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して標記化合物３３．９６ｇ（収率９５％ ）を黄褐色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４２（ｓ，３Ｈ） ，３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ） 工程４：５−フルオロ−２−ピコリン エチルアルコール１０５ｍＬ中の工程３からの５−アミノ−２−ピコリン（２ ０ｇ、０．１８５モル）の溶液を０℃まで冷却した。テトラフルオロホウ酸（水 中の４８％溶液の５５ｍＬ）を５−アミノピコリン冷溶液に添加し、得られた溶 液を含有するフラスコを秤量した。１３．８８ｇ（０．１８５モル）を添加する まで亜硝酸エチルを冷溶液に通気した。添加は１．２５時間にわたって行った。 添加完了後、反応溶液を０℃で１５分間撹拌し、その間に、過剰の亜硝酸エチル を溶液から蒸発させた。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を反応混合物に添加し て、テトラフルオロホウ酸塩を確実に沈殿させた。０℃において３０分後、混合 物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル２００ｍＬで洗浄し、続いてヘキ サン３００ｍＬで洗浄した。固体をほぼ３００ｍＬのヘキサンおよび１０．７５ ｇ （０．１８５モル）のフッ化カリウムを含有する１Ｌビーカーに移した。混合物 を４０℃に４．５時間にわたって加熱した。オレンジ色の固体を黒色油状固体に 変換した。ヘキサンをデカントし、残渣を０℃まで冷却した。冷残渣をほぼ２０ ０ｍＬの５０％水酸化ナトリウムと共に磨砕した。混合物を、上記手順２回から 得られたものと合し、合した水性混合物を水蒸気蒸留した。９２℃および１００ ℃の間で収集した水性蒸留物を塩化メチレンで２回抽出した。合した塩化メチレ ン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、６２℃および６５℃の間で 収集した（ヘキサン）蒸留物に添加した。生成物を溶液にて次の工程で用いた。 工程５：５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド ０℃にて、工程４からの５−フルオロ−２−ピコリンの溶液に、激しく撹拌し つつ、（３０％過酸化水素溶液５０ｍＬを氷酢酸１５０ｍＬに注意深く添加する ことによって調製した）４０％過酢酸の冷溶液を添加した。反応混合物を還流温 度（５０℃）で４日間加熱し、次いで、氷水６００ｍＬに注いだ。水性混合物を 、炭酸カリウムの添加によってｐＨ９に調整し、次いで、室温で４時間撹拌した 。水溶液を塩化メチレンで２４ 時間継続的に抽出し、塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、真空中で濃縮して標記化合物３０．８ｇ（２２％収率）を得た。ＭＳ−Ｄ ＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：１２８（Ｍ＋Ｈ）⁺塩基；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２ ．４８（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），８ ．２２（ｄｄ，１Ｈ） 工程６：５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド 水酸化ナトリウム水溶液を含有するガススクラバーに接続させたフラスコ中で 反応を行った。工程５の生成物５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド（１ ．０ｇ、７．８６ミリモル）を０℃まで冷却し、濃硫酸（４．２ｍＬ）を撹拌し つつゆっくりと添加した。固体硝酸カリウム（１．２７ｇ、１２．５ミリモル） を次いで０℃でこの混合物に少量ずつ４５分間にわたって添加した。反応混合物 を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。全ての硝酸カリウムは溶解せず、反 応混合物を５０℃で０．５時間加熱し、次いで１００℃で１８時間加熱した。均 質な反応溶液を氷上に注ぎ、得られた水溶液を固体炭酸カリウムでｐＨ９に調整 した。次いで、水性溶液を塩化メチレン３× ８０ｍＬで抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 し、真空中で濃縮して標記化合物１．０８４ｇ（８０％収率）を黄色固体として 得た。融点１０７−１０８℃；ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ；１９０（Ｍ＋Ｎ Ｈ₄）⁺１０％、１７３（Ｍ＋Ｈ）⁺３０％、１５７（Ｍ−Ｏ）⁺５０％；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４８（ｓ，３Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） 工程７：４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド 工程６の生成物５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド（３ ．５６ｇ、２０．６ミリモル）を濃（３７．５％）塩酸水溶液３０ｍＬに溶解さ せた。得られた溶液を撹拌しつつ１１０℃で４８時間加熱し、次いで真空中で濃 縮した。水（３０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた水溶液を炭酸ナトリウムでｐ Ｈ９−１０に調整した。次いで、水溶液を塩化メチレン３×５０ｍＬで抽出し、 合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した 。生成物をヘキサンから結晶化させて標記化合物１．８ｇ（５５％収率） を得た。融点９２−９３℃；ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：１７９（Ｍ＋ＮＨ₄ ）⁺３０％，１６２（Ｍ＋Ｈ）⁺塩基、１４６（Ｍ−Ｏ）⁺６０％；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ，８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＩＲ（クロロホルム溶液）１６０５ （Ｎ−Ｏ），１１８０（Ｃ−Ｆ）ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₆Ｈ₅ＣｌＦＮＯとして 計算値：Ｃ，４４．６１；Ｈ，３．１２；Ｎ，８．６２ 実測値：Ｃ，４４．８ ９；Ｈ，３．２５；Ｎ，９．４０ 工程８：４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン 工程７からの４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド（１２ ．４３ｇ、７６．９３ミリモル）を、撹拌機、コンデンサーおよび温度計を装備 した３首フラスコ中の氷酢酸５２ｍＬに溶解させた。鉄粉末（６．４５ｇ、１１ ５．５ミリモル）を室温で該溶液に添加し、反応混合物を注意深く３５−４０℃ まで加熱した。３０℃において１０分後、発熱反応が起こり、これにより反応温 度は１２０℃まで上昇し、反応混合物は濃暗茶色溶液となった。該フラスコを冷 水浴に移し、溶液の温度を室温とした。次いで、反応混合物を氷上に注いだ。得 ら れた水性混合物を炭酸カリウムでｐＨ９に調整し、水蒸気蒸留した。９２−９６ ℃で収集した水性蒸留物を塩化メチレン３回抽出した。合した有機抽出物を無水 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸留して標記化合物１５．９１ｇ（７１％ 収率）を得た。沸点１３８−１４０℃；ＭＳ ＧＣ−ＭＳ Ｍ／Ｚ；１４６（Ｍ ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．５３（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ） 実施例６７ ３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−ピコリン −４５℃まで冷却したクロロホルム２０ｍＬ中の実施例６６の生成物４−クロ ロ−５−フルオロ−２−ピコリン０．８７ｇ（６ミリモル）に次亜塩素酸ｔ−ブ チル０．７５ｍＬを添加する。反応混合物を−４５℃で２時間、０℃で２時間撹 拌する。次いで、反応混合物を水に注ぎ、得られた水性混合物を塩化メチレンで 抽出する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮 し、蒸留して標記化合物を得る。 実施例６８ ３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン Ｌ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｓｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊ．Ｈｅｒｔｏｇ（Ｒｅｃ Ｔ ｒａｖ Ｃｈｉｍ ８Ｉ：８６４（１９６５））に記載されているごとくに、８ ０℃にて、実施例６６の生成物４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリンを、６ ５％三酸化硫黄を含有する発煙硫酸中の臭素で７時間処理して標記化合物を得る 。 実施例６９ ４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ピコリン Ｏ．Ｌｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ４９：８０６−８ １３（１９８４））に記載されているごとくに、４−クロロ−５−フルオロ−２ −ピコリンを次亜フッ素酸アセチル１．１当量で処理して標記化合物を得る。 実施例７０ ４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン ジイソプロピルアミン（９２４μＬ、６．５９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ９ｍＬ に溶解し、得られた溶液を氷浴中、０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（Ｔ ＨＦ中の２．０５Ｍ溶液の３．０７ｍＬ、６．２９ミリモル）をシリンジを介し てアミン溶液に添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌する。次い で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を、イソプロピルアルコール ／ドライアイス浴中で−５０℃まで冷却した。冷ＬＤＡ溶液に、ＴＨＦ９ｍＬ中 の実施例６４の生成物４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（４３５μＬ、 ３．０ミリモル）の溶液を、滴下漏斗を介して１５分間にわたって滴下した。反 応溶液は暗橙茶色に変化した。反応溶液を−５０℃〜−４５℃の範囲の温度で５ 時間撹拌し、次いで、１５分間にわたって−７８℃まで冷却した。ヨウ化エチル （７９２μＬ、９．９ミリモル）を一度に添加し、反応溶液を−７８℃で２０分 間撹拌した。反応溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液６０ｍＬに注ぐことによ って反応をクエンチした。水性混合物を塩化メチレン２×５０ｍＬで抽出した。 合して有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、 残渣を蒸留して標記化合物を得た。沸点８０−８２℃（１２ｍｍＨｇ）；ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）⁺４０％；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７３（ｓｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ） 実施例７１ ３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン 実施例６７に記載された手順により、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリ ン（実施例６６の生成物）を４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジ ン（実施例７０の生成物）で置き換えることによって、標記化合物を調製できる 。 実施例７２ ３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジン 実施例６８に記載された手順により、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリ ン（実施例６６の生成物）を４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジ ン（実施例７０の生成物）で置き換えることによって、標記化合物を調製できる 。 実施例７３ ４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−プロピル−ピリジン 実施例６９に記載された手順により、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリ ン（実施例６６の生成物）を４−クロロ−５−フルオロ−２−プロピル−ピリジ ン（実施例７０の生成物）で置き換えることによって、標記化合物を調製できる 。 実施例７４ １−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ −キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）で置 き換えることによって、標記化合物を調製できる。 実施例７５ １−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ− キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）で置 き換え、Ｎ−メチルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換えることによっ て、標記化合物を調製できる。 実施例７６ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ− キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを４−クロロ−５− フルオロ−２−ピコリン（実施例６６の生成物）で置き換えることによって、標 記化合物を調製できる。 実施例７７ ９−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１− イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを３，４−ジクロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（実施例６７の生成物 ）で置き換えることによって、標記化合物を調製できる。 実施例７８ ９−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニ ル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）で置 き換え、Ｎ−メチルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換えることによっ て標記化合物を調製できる。 実施例７９ ８−（３−メチル−１−ピロリジニル）−９−クロロ−１−エチル−７−フル オロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを３，４−ジクロロ −５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）で置き換えることによって標記 化合物を調製できる。 実施例８０ ９−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１− イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物 ）で置き換えることによっ て標記化合物を調製できる。 実施例８１ ９−ブロモ−１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニ ル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物 ）で置き換えることによって標記化合物を調製できる。 実施例８２ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−ブロモ−１−エチル−７−フル オロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを３−ブロモ−４− クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）で置き換えることによっ て標記化合物を調製できる。 実施例８３ ７，９−ジフルオロ−１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル） −４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）で置 き換えることによって標記化合物を調製できる。 実施例８４ ７，９−ジフルオロ−１−エチル−８−（３−メチル−１−ピペラジニル）− ４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程２および実施例６５に記載された手順により、４−クロロピ コリンを４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）で置 き換え、Ｎ−メチルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換えることによっ て標記化合物を調製できる。 実施例８５ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７，９−ジフルオロ−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを４−クロロ−３， ５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）で置き換えることによって標記 化合物を調製できる。 実施例８６ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２および実施例６５に記載された手順により、４− クロロピコリンを４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６６の生成物）で 置き換え、ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換えることによって標記 化合物を調製できる。 実施例８７ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジニル） −４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６６の生成物）で置き換え、ヨウ化 エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換え、および実施例６５に記載された手順 により、Ｎ−メチルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換えることによっ て標記化合物を調製できる。 実施例８８ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを４−クロロ−５− フルオロピコリン（実施例６６の生成物）で置き換え、ヨウ化エチルをヨウ化シ クロプロピルで置き換えることによって標記化合物を調製できる。 実施例８９ ９−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）で置き換え、 ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換え、および実施例６５に記載され た手順により、標記化合物を調製できる。 実施例９０ ９−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピ ペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ３，４−ジクロロ−５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）で置き換え、 ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換え、および実施例６５に記載され た手順により、Ｎ−メチルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換えること によって標記化合物を調製できる。 実施例９１ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−クロロ−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを３，４−ジクロロ −５−フルオロピコリン（実施例６７の生成物）で置き換え、ヨウ化エチルをヨ ウ化シクロプロピルで置き換えることによって標記化合物を調製できる。 実施例９２ ９−ブロモ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４− クロロピコリンを３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８ の生成物）で置き換え、ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換え、およ び実施例６５に記載された手順により標記化合物を調製できる。 実施例９３ ９−ブロモ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピ ペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）で置き 換え、ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換え、および実施例６５に記 載された手順により、Ｎ−メチルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換え ることによって標記化合物を調製できる。 実施例９４ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−ブロモ−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピコリン（実施例６８の生成物）で置き 換え、ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換えることによって標記化合 物を調製できる。 実施例９５ １−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）で置き換え、 ヨウ化エチルをヨウ化シクロプロピルで置き換え、および実施例６５に記載され た手順によって標記化合物を調製できる。 実施例９６ １−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（３−メチル−１−ピペラジ ニル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２の工程１および２に記載された手順により、４−クロロピコリンを ４−クロロ−３，５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）で置き換え、 ヨウ化エチルをヨウ化シ クロプロピルで置き換え、および実施例６５に記載された手順により、Ｎ−メチ ルピペラジンを２−メチルピペラジンで置き換えることによって標記化合物を調 製できる。 実施例９７ ８−（３−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフ ルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例６２に記載された手順により、４−クロロピコリンを４−クロロ−３， ５−ジフルオロピコリン（実施例６９の生成物）で置き換え、ヨウ化エチルをヨ ウ化シクロプロピルで置き換えることによって標記化合物を調製できる。 実施例９８ ７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル） −４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 工程：４−クロロ−５−フルオロ−アルファ−ブロモ−２−ピコリン 実施例６６の生成物４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン（２．９ｇ、２ ０ミリモル）を乾燥フラスコ中の１，２−ジ クロロエタン５０ｍＬに溶解させた。得られた溶液を撹拌しつつ７５℃まで加熱 し、Ｎ−ブロモスクシンイミド４．０９（２３ミリモル）を添加し、続いて２， ２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（フリーラジカルイニシエーター ）１００ｍｇ（０．７ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃で２４時間撹 拌した後、それを塩化メチレン４５０ｍＬで希釈し、水３×４００ｍＬで洗浄し た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し た。残渣を真空中で乾燥して標記化合物３．５ｇ（６９％収率）をコハク色の油 として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．５０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ） 工程２：４−クロロ−５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−ピリ ジン 工程１からの４−クロロ−５−フルオロ−アルファ−ブロモ−２−ピコリン（ １．３７ｇ、６．１ミリモル）を耐圧試験管中のメタノール１５ｍＬに溶解させ た。メチルアミン（４０％水溶液３ｍＬ）を該試験管に添加し、該試験管を密封 した。反応混合物を室温で２６時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。 残渣に１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加し、 得られた水性混合物を塩化メチレン３×５０ｍＬで抽出した。合した有機抽出物 を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空中で 乾燥して標記化合物７５４ｍｇ（７０％収率）を得た。ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ）⁺塩基：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．５０（ｓ， ３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ） 工程３：Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチ ル−Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）−ホルムアミジン 工程２からの４−クロロ−５−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノメチル）− ピリジン（６５０ｍｇ、３．７２ミルモリ）をトルエン１５ｍＬに溶解させた。 得られた溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）−ホルムア ミド２．３ｍＬ（１５ミリモル）、続いて硫酸アンモニウム４０ｍｇ（０．３ミ リモル）を添加した。反応混合物を撹拌しつつ還流温度で２８時間加熱し、次い で、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空中で乾燥して標記化 合物５６０ｍｇ（５９％収率）を得た。ＭＳ ＤＣＩ−ＮＨ₃ Ｍ／Ｚ： １７５（Ｍ＋Ｈ）⁺７３％、２０３（（Ｍ＋Ｈ）−Ｃｌ−Ｆ）⁺塩基：¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），２．８３（ ｄ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８． ４０（ｄｄ，１Ｈ），Ｊ＝３Ｈｚ，１．５Ｈｚ） 工程４：２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−［Ｎ −メチル−Ｎ−（２”，２”−ジメチルエチル）メチルアミノ］−プロパン−１ ，１−ジカルボン酸ジエチル 窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ：ヘキサン中の１．５ Ｍ溶液の１６ｍＬ）を乾燥ＴＨＦ８ｍＬに添加し、得られた溶液をイソプロピル ／ドライアイス浴中、−７０℃まで冷却する。ＬＤＡの冷却した溶液に、３０分 間にわたって、乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ中の工程３からのＮ−（４−クロロ−５−フ ルオロ−２−ピリジル）メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチルエチル） −ホルムアミジン３．４１ｇ（１９．６ミリモル）の溶液を滴下する。−７０℃ で溶液を０．５時間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ１８ｍＬ中のエトキシメチレンマロ ナート４．０４ｍＬ（１９．６ミリモル）を３０分間 にわたって滴下する。反応溶液は暗赤色からオレンジ色に変化する。−７０℃で ０．５時間撹拌した後、反応溶液をゆっくりと−２０℃まで加温し、−２０℃で １時間撹拌する。氷酢酸１．３ｍＬの添加によって反応を−２０℃でクエンチし 、冷却浴を取り除く。２０分後、反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に注 ぐ。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラ フィーによって精製して標記化合物を得る。 工程５：２−エトキシ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチ ルアミノ−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル ９５％エチルアルコール中の工程４からの２−エトキシ−３−（５−フルオロ ピリジン−２−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２”，２”−ジメチルエチル ）メチルアミノ］−プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル２ミリモル（０． ８ｇ）、ヒドラジン１６ミリモルおよび氷酢酸６ミリモルの溶液を窒素雰囲気下 で約１５時間５０℃で加熱する。冷却に際し、溶媒を真空中で除去し、残渣をジ エチルエーテルで抽出する。エーテ ル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥 し、真空中で濃縮して標記化合物を得る。 工程６：８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４Ｈ−キノリジン− ４−オン−３−カルボン酸エチル 温度計、滴下漏斗および空冷コンデンサーを装備した３首フ を用い、窒素下で２３５℃に加熱する。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ オロピリジン−２−イル）−３−メチルアミノ−プロパン−１，１−ジカルボン 酸ジエチル３．９ｇ（１２．４ミリモル）の溶液を、１．５時間にわたり、滴下 漏斗を介して、加熱撹拌 た溶液を〜２００℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却する。次いで、溶液 をヘキサン５００ｍＬに注ぐと、沈殿が生じる。沈殿を濾過によって収集し、ヘ キサン５×１００ｍＬで洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。 工程７：７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 工程６の生成物８−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４Ｈ−キノリ ジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（８９９ｍｇ、３．０ミリモル）を窒素 雰囲気下、乾燥ピリジン１２ｍＬに懸濁する。得られた溶液にＮ−メチルピペラ ジン６．０ｍＬ（６．０ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で８時間加熱 する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して全てのピリジンを除去する。乾燥 残渣を塩化メチレン１２５ｍＬに溶解させ、塩化メチレン溶液を１２５ｍＬのブ ラインで洗浄する。水性層を塩化メチレン１２５ｍＬで抽出し、合した塩化メチ レン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥して 標記化合物を得る。 工程８：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４− オン−３−カルボン酸塩酸塩 ＴＨＦ１２ｍＬ中の工程７からの７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン 酸エチル１ｇ（１．７５ミリモル）および０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ ．５ｍＬの混合物を撹拌しつつ７５℃で８時間加熱する。反応の間に蒸留によっ てＴＨＦを反応混合物から除去する。濃縮した反応混 合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液１０．５ｍＬでｐＨ２．０に調整する。 水溶液を真空中で濃縮して水の〜８０％を除去し、濃縮物を９５％エチルアルコ ール５０ｍＬで希釈する。固体を濾過によって収集し、エチルアルコール２×５ ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥して所望の生成物を得る。 実施例９９〜１１６ 実施例９８に記載された手順により、工程７のＮ−メチルピペラジンを適当な アミンで置き換えて、化合物が一般式： を有する実施例９９−１１６の化合物を表３に示すごとくに調製する。 実施例１１７ ７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１− イル）−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例９８に記載した手順により、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン （実施例６６の生成物）を４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ピミリン（実 施例６９の生成物）で置き換えて、標記化合物を調製する。 実施例１１８〜１３５ 実施例９８に記載した手順により、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピコリン （実施例６６の生成物）を４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ピミリン（実 施例６９の生成物）で置き換え、Ｎ−メチルピペラジンを示した適当なアミンで 置き換えることによって、化合物が一般式： を有する実施例１１８−１３５の化合物を表４に示すごとくに調製する。 実施例１３６ １−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９−トリフ ルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピコリン 実施例６６の工程６に記載した手順により、（Ａｌｄｒｉｏｃｈ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ Ｃｏ．から商業的に入手可能な）２，３，４，５，６−ペンタフルオロ ピリジンを酸化して対応するＮ−オキシドとする。Ｆ．Ｂｉｎｎｓ ａｎｄ Ｈ ．Ｓｕｓｃｈｉｔｓｋｙ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ７５０−７５１（１９７０）およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｃ），１２２３−１ ２３１（１７７１））に記載されているごとくに、該２，３，４，５，６−ペン タフルオロピリジンＮ−オキシドを室温でジエチルエーテル中の１当量のヨウ化 メチルマグネシウムで処理する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し 、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付して２−メチル−３，４，５，６−テトラフルオロピリジ ンＮ−オキシド（３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピコリン）を得る。次 いで、実施例６６の工程８に記載した手順によって、該Ｎ−オキシドを還元して 標記化合物を得る。 工程２：２−プロピル−３，４，５，６−テトラフルオロピリジン ヘキサン中のＬＤＡの１．５Ｍ溶液（１００ｍＬ、１５０ミリモル）をイソプ ロピルアルコール／ドライアイス浴中で、−６０℃まで冷却する。窒素下、撹拌 したＬＤＡ溶液に、０．５時間にわたって、乾燥ＴＨＦ８０ｍＬ中の工程１の生 成物３，４，５，６−テトラフルオロ−２−ピコリン２２．６１７ｇ（１３７ミ リモル）の溶液を滴下する。反応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌し、次いで 乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中のヨウ化エチル１０．９５ｍＬ（１３７ミリモル）の溶液 を２０分間にわたって滴下する。反応混合物を−６０℃で０．５時間撹拌した後 、冷却浴をゆっくりと（１．５時間）−３０℃まで加温する。反応混合物を冷ブ ラインに注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を蒸留して標記化合物 を得る。 工程３：２−エトキシ−３−［３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジル ］−ペンタン−１，−１−ジカルボン酸ジエチル 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬ中のジイソプロピルアミン１２． ６ｍＬ（８９．９ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で調製し、氷／水浴中で冷却 する。この溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９０ミリモル）の２．５ Ｍ溶液３６ｍＬを３０分間にわたって滴下する。溶液を０℃で３０分間撹拌し、 次いで、−６０℃まで冷却する。−６０℃のアミン溶液に、無水ＴＨＦ１００ｍ Ｌ中の工程２からの２−プロピル−３，４，５，６−テトラフルオロピリジン１ ５．８２ｇ（８１．９ミリモル）の溶液を３０分間にわたって添加する。得られ た溶液を−６０℃で０．５時間撹拌し、次いで２−カルボエトキシ−３−エトキ シ−２−プロパンカルボン酸エチル１６．５５ｍＬ（８１．９ミリモル）を３０ 分間にわたって滴下する。撹拌を−６０℃で０．５時間継続し、−２０℃で１． ５時間継続する。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで 抽出する。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮して標記化合物 ３５．４８ｇを得る、生成物を精製することなく次の工程で用いる。 工程４：１−エチル−６，７，８，９−テトラフルオロ−４Ｈ−キノリジン− ４−オン−３−カルボン酸エチル キシレン１Ｌ中の工程３からの２−エトキシ−３−［４−クロロ−２−ピリジ ル］−ペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（４０．６１ｇ（９９．２ミリ モル）の溶液を撹拌しつつ１５０℃で２４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮す る。残渣をヘキサンおよびシクロヘキサンの混合液で洗浄して標記化合物を得る 。 工程５：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９ −トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 工程４からの１−エチル−６，７，８，９−テトラフルオロ−４Ｈ−キノリジ ン−４−オン−３−カルボン酸エチル（３１７ｍｇ、１．０ミリモル）を窒素雰 囲気下で乾燥ピリジン５ｍＬに溶解させる。得られた溶液にＮ−メチルピペラジ ン２ｍＬ（２．０ミリモル）を添加し、撹拌した反応混合物を８５℃で２．５時 間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、 次いで真空中で濃縮して全てのピリジンを除去する。残渣を塩化メチレン５０ｍ Ｌに溶解させ、塩化メチレン溶液を５％炭酸水素水溶液５０ｍＬで洗浄する。水 性層を塩化メチレン３×５０ｍＬで抽出し、合した塩化メチレン溶液を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物を得る。 工程６：１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，９ −トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 ＴＨＦ４ｍＬ中の工程５からの１−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カル ボン酸エチル１９９ｍｇ（０．５ミリモル）の溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム 水溶液４．０ｍＬを添加し、反応混合物を撹拌しつつ７５℃で４．５時間加熱す る。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液５ｍＬでｐＨ２に調整する。 水溶液を真空中で〜５ｍＬまで濃縮し、固体を濾過によって収集し、真空中で乾 燥して標記化合物を得る。 実施例１３７ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフル オロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 工程１：８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニ ル）−１−エチル−６，７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン− ３−カルボン酸エチル 実施例１３６の工程３からの６，７，８，９−テトラフルオロ−１−エチル− ４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル（１．２６ｇ、３．９７ミ リモル）を窒素雰囲気下で乾燥ピリジン２０ｍＬに溶解させる。得られた溶液に 乾燥ピリジン５ｍＬ中の３−（Ｎ−ｔ−ブチキシカルボニルアミノ）ピロリジン １．８５ｇ（９．９２ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を７０℃で４．５ 時間加熱する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して全てのピリジンを除去す る。乾燥残渣（３．１２４ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精 製して標記化合物を得る。 工程２：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９− トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸塩酸塩 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の工程１からの８−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル）アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，７，９−トリフル オロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル１．１１ｇ（２．２ ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌する。ＴＦＡを真空中で蒸発させ、残渣を メタノール２００ｍＬに溶解させる。得られた溶液に、強塩基性イオン交換樹脂 ４．５ｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減 圧下で濃縮して粗な８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６， ７，９−トリフルオロ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチルを 残渣として得る。残渣をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶 液１１ｍＬを添加する。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、反応温度 を８５℃に上昇させてＴＨＦを蒸発させる。濃縮した反応溶液を水２０ｍＬで希 釈し、得られた溶液のｐＨを濃塩酸で０に調整する。水性溶液を真空中で濃縮す る。残渣をエチルアルコール：イソ プロピルアルコール：水（４：４：１ｖ／ｖ／ｖ）から結晶化させ、エチルアル コール／水から再結晶して標記化合物を得る。 実施例１３８ １−エチル−８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ− キノリジン−４−オン−３−カルボン酸 通常のＮ−ヒドロキシスクシンイミドカップリング方法を用い、３−アミノ− １−ベンジルピロリジン（１９７８年３月１６日に公開されたＩ．Ｓｕｍｉｏ ａｎｄ Ｔ．Ｍａｔｕｓｏ，特開昭５３−２８１６１号）をＮ−ｔ−ブトキシカ ルボニルノルバリン（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ）にカップリングさせる。炭素上のパラ ジウム触媒を用い、１−ベンジル基をメタノール中の水素化分解によって除去す る。次いで、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを３−（Ｎ −Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンで置き換えて、実施例１３７の工程１ に記載したごとく、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノピロリジンを６，７ ，８，９−テトラフルオロ−１−エチル−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カ ルボン酸エチルと反応させてアミノ基の窒素がＢｏｃ基で保護された１−エチル −８−（３−（Ｎ−ノルバリル）アミノ−ピロリジニル）−４Ｈ−キ ノリジン−４−オン−３−カルボン酸を得る。Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸 および希塩酸を用いる標準的な加水分解によって除去する。 実施例１３８の方法、あるいは前記でリストした他の通常の縮合方法のいずれ かを用い、アミノ基を有する本発明の他のアミノ酸誘導体を調製できる。単独で または相互に組み合わせてカップリングさせることができるアミノ酸の例は、グ リシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、 バリン等のごとき天然アミノ酸、ならびにシクロヘキシルアラニン、シクロヘキ シルグリシン、アミノペンタン酸等のごとき合成アミノ酸を含む。 実施例１３９−１５５ 実施例１３６または実施例１３７に記載した手順により、Ｎ−メチルピペラジ ンまたは３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを適当なアミン で置き換えて、化合物が一般式： を有する実施例１３９−１５５の化合物を表５に示すごとくに調製する。 実施例１５６ １１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−８−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ−］キノリジン−４−オン−３−カル ボン酸 工程１：４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−（１−（２−テトラヒドロピ ラニル）オキシ−２−プロピル）ピリジン ２−クロロ−１−プロパノール１２．８ｇ（１５０ミリモル）をアセトン２０ ０ｍＬに溶解させる。得られた溶液に無水塩化第一鉄４０ｇおよびヨウ化ナトリ ウム３０ｇ（２００ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し 、次いで濾過して塩化ナトリウムを除去する。溶媒を蒸発させて対応する２−ヨ ード−１−プロパノールを得る。該ヨードアルコールを塩化メチレン２００ｍＬ に溶解させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２０．５ｍＬ（２２５ミリモル） およびｐ−トルエンスルホン酸５０ｍｇで処理する。反応混合物を室温で数時間 撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬに注ぐ。水性混合物 を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、減圧下で濃縮してＴＨＰ−保護された２−ヨード−１−プロパノール を得る。 正の窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬ中の４−クロロ−３，５−ジフルオ ロ−２−メチルピリジン（１６．５ｇ、１００ミリモル）の溶液を−７８℃にて １．５Ｍリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）７３ｍＬで処理する。−７８ ℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ１５０ｍＬ中の該ＴＨＰ−保護された１−ヨー ド−２−プロパノール２７．０ｇ（１００ミリモル）の溶液を撹拌しつつ滴下す る。反応混合物を−７８℃で数時間撹拌し、次いでゆっくりと−２０℃まで加温 する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬに注ぐことによって 反応をクエンチする。水性層を分離し、塩化メチレンで抽出する。合した有機層 を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物を得る 。 工程２：４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−［１−ヒドロキシ−２−プロ ピル］ピリジン 工程１の生成物を２：１ＴＨＦ：水２００ｍＬに溶解させ、この溶液に酢酸６ ｍＬを添加する。反応混合物を４５℃で約５時間加熱する。減圧下でＴＨＦを除 去し、水性反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８ないし９の範囲に 調整し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物を得る。 工程３：８−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ− ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン 工程２の生成物（１５．５ｇ、７５ミリモル）を、正の窒素雰囲気下のオーブ ン乾燥した系において乾燥ＴＨＦ１００ｍＬに溶解させる。反応混合物を氷中で 冷却し、６０％水素化ナトリウム３．２ｇ（８０ミリモル）を添加する。反応混 合物を室温まで加温し、次いで撹拌しつつ還流温度で一晩加熱する。反応混合物 を室温に冷却し、ブラインに注ぐ。水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層 を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して標記化合物を得 る。 工程４：２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−３−メチル− ２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−エトキシ−１，１−エ タンジカルボン酸ジエチル 実施例６２の工程２に記載された手順により、工程３の生成物を２−カルボエ トキシ−３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチルおよびＬＤＡで処理して 標記化合物を得る。 工程５：８−クロロ−１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル− ４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ］キノリジン−４−オン−３−カルボン酸エチル 実施例６２の工程３に記載された手順により、工程４の生成 物を得る。 工程６：１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−８−（４−メ チル−１−ピペラジニル（−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ］キノリジン−４−オン−３ −カルボン酸エチル 実施例６５の工程１に記載された手順により、工程５の生成物をＮ−メチルピ ペラジンと反応させて標記化合物を得る。 工程７：１１，１２−ジヒドロ−７−フルオロ−１２−メチル−８−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−ピラノ［ｉ，ｊ−］キノリン−４−オン−３ −カルボン酸 実施例６５の工程２に記載された手順により、標記化合物を得る。 実施例１５７ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオ ロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸 塩 工程１：２−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルアセトアミジン塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、無水エタノール１７．７ｍＬ（０．３０３モル）中の（Ｒ ．Ｗ．Ｊ．Ｃａｒｎｅｙ ａｎｄ Ｊ．Ｗｏｊｔｋｕｎｓｋｉ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅ ｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，５，２５（１９７３）に記載されているごとくに 調製した）２−シアノ−２−シクロプロピル酢酸エチル３８．７２ｇ（０．２５ ３モル）の撹拌溶液に、氷冷しつつ塩化水素ガス１０．０ｇ（０．２７４モル） を導入した。混合物を室温まで加温し、７２時間放置した。反応物を無水エタノ ール１００ｍＬで希釈し、室温にてエタノール中のアンモニア７０ｍＬ（４．１ ７Ｍ）をゆっくりと添加し、反応物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過して塩 化アンモニウムを除去し、溶媒を除去すると標記化合物が粘性の灰白色として得 られた。これを直接次の工程で使用した。 工程２：２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジ ン−２−イル）酢酸メチルエステルおよび２−シクロプロピル−２−（５−フル オロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）酢酸エチルエステル 無水エタノール中の工程１からの化合物０．２５３モル、（Ｅ．Ｅｌｋｉｋ ａｎｄ Ｍ．Ｉｍｂｅａｕｘ−Ｏｕｄｏｔ ｔｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．５−６ｐｔ２，１１７５（１９７５ ）によって記載されているごとくに調製した）２−フルオロ−３−ヒドロキシ− ２−プロペン酸エチルのナトリウム塩０．２５４モルおよびトリエチルアミン３ ７．０ｍｌ（０．２６５モル）の混合物を乾燥窒素雰囲気下で１７時間加熱還流 した。溶媒を除去し、水２００ｍＬを添加し、残渣を酢酸でｐＨ５とした。次い で、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、真空下での蒸発によって溶媒を除去して暗茶色の油を得た。生 成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによっ て精製して標記化合物のメチルエステル２２．８ｇを淡黄色粘性油として、およ び標記化合物のエチルエステル６．４５ｇを淡黄色粘性油として得た。 メチルエステル：ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ ０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５２（１Ｈ，ｍ），０．６５（１Ｈ，ｍ），０．７ ７（１Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ） ，３．８０（３Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．８（１Ｈ ，ｂ）；ＩＲ：（ニート）１７４０，１６９０， １６１５ｃｍ^-1；元素分析Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＦＮ₂Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ，５２．０６；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．１４ 実測値：Ｃ，５２．４５；Ｈ， ４．９４：Ｎ，１１．７６ エチルエステル：ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５８（Ｍ＋ＮＨ₄）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： ｄ０．４７（１Ｈ，ｍ），０．５４（１Ｈ，ｍ），０．６６（１Ｈ，ｍ），０． ７４（１Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（１Ｈ，ｍ） ，２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂ）；ＩＲ：（ニート）１７３５，１ ６８２，１６０５ｃｍ^-1；元素分析Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₃・０．３Ｈ₂Ｏとして 計 算値：Ｃ，５３．７８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．４０ 実測値：Ｃ，５４．０ ５：Ｈ，５．５９：Ｎ，１１．１１ 工程３：２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジ ン−２−イル）アセトアルデヒド −７０℃で撹拌したトルエン４０ｍＬ中の工程２からのメチルエステル化合物 ４．９６０ｇ（２１．９ミリモル）の撹拌溶液にトルエン（４６ミリモル）中の １Ｎ水素化ジイソブチルア ルミニウム４６．０ｍＬを添加した。反応物を４０分間撹拌し、次いで、酢酸５ ｍＬの添加によって反応をクエンチした。混合物を室温まで加温し、反応物を酢 酸エチルで抽出した。抽出物を水（３×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物２．２３０ｇを白色固体として得た。この 化合物を次の工程で直接用いた。 ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４（Ｍ＋ＮＨ₄）；ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．４８（ｍ ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．６１（ｂｒｓ，１ Ｈ），１３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６９５，１６ ６０，１６３５ｃｍ^-1 工程４：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オ キソーピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 工程３からの化合物の２．２３０ｇ（１１．３７ミリモル）試料を無水エタノ ール１００ｍＬに溶解した。これにマロン酸ジベンジル３．５ｍＬ（１４．００ ミリモル）、ピペリジン２．５ｍＬおよび酢酸０．２５ｍＬを添加した。乾燥窒 素雰囲 気下でこの反応混合物を還流条件下で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。溶媒 を蒸発によって除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、これを水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下での蒸発によって除去して黄色 油が得られ、これを１：５：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去して標 記化合物１．８００ｇを淡黄色固体として得た。融点２２５．５−２２６．５℃ ＭＳ Ｍ／Ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．６４（ｍ，２ Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）， ７．３５−７．４８（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１７００，１６９０ｃｍ^-1；元素分 析Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，６３．６０；Ｈ，４．３ ５；Ｎ，７．８１ 実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，４．０８；Ｎ，７．７８ 工程５：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ −ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 工程４からの化合物０．２００ｇ（０．５６４ミリモル）、ＤＭＦ０．５０ｍ Ｌ、オキシ塩化リン０．６０ｍＬおよび塩化メチレン１０ｍＬの混合物を室温に て乾燥窒素雰囲気下で４時間撹拌した。氷を添加して過剰のオキシ塩化リンと反 応させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、これを水で洗浄し、次いで溶媒を無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下での蒸発によって除去して標記化 合物をオレンジ色の残渣として得た。この化合物を直接次の工程で使用した。 工程６：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１， ２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 前工程からの化合物の０．５６４ミリモル試料を塩化メチレン５ｍＬに溶解さ せ、０℃まで冷却した。この溶液に３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ ピロリジン０．４５ｇを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空 下での蒸発によって除去し、生成物を塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出 するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物０． ２９５ｇを黄色固体として得た。 ＭＳ Ｍ／Ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．６０（ｍ，２Ｈ ），０．８７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．４０（ｍ， ２Ｈ），３．７０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３ ７（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ ，２Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）； ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５，１６８５，１６６０ｃｍ^-1；元素分析Ｃ₂₈Ｈ₃₁ＦＮ₄ Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０． ５７ 実測値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．８３ 工程７：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１． ２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 メタノール２０ｍＬおよびＴＨＦ２ｍＬ中の工程６からのベンジルエステルの ０．１３５ｇ（０．２５９ミリモル）試料に９８％ギ酸２．０ｍＬおよび１０％ Ｐｄ／Ｃ０．０５ｇを添加した。この混合物を室温にて乾燥窒素雰囲気下で３７ 分間撹拌 した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。１：５：１００酢 酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーによって粗生成物を精製して、溶媒の除去後に標記化合物を黄色固体として 得た。 工程８：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３ −フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジン−７−カルボ ン酸塩酸塩 前工程からの化合物の試料を、乾燥窒素雰囲気下、室温にてジオキサン中の４ Ｎ塩酸１０ｍＬと３時間反応させた。溶媒を除去し、黄色固体を蒸留水に溶解さ せた。黄色溶液を濾過し、凍結乾燥して標記化合物０．０６８１ｇを黄色固体と して得た。融点２３４℃（分解）；ＭＳ Ｍ／Ｚ３３３（Ｍ−Ｃｌ）；ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．６４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２ ．６５（ｍ，３Ｈ），３．５８−４．３５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１０Ｈｚ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６６５，１６２ ０ｃｍ^-1 実施例１５８ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−フルオ ロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オ キソーピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 前記実施例１５７の工程３からの２−シクロプロピル−２−（５−フルオロ− ４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アセトアルデヒドの０．２４７ｇ（１． ２６２ミリモル）試料をエタノール２０ｍＬに溶解させ、ｔ−ブチルマロン酸エ チル０．２９０ｍＬ、ピペリジン０．５ｍＬおよび酢酸０．０５ｍＬを添加した 。反応物を乾燥窒素雰囲気下、２５時間加熱還流し、溶媒を蒸発によって除去し 、生成物を１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカ ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の除去後、標記化合 物０．２８７ｇを淡黄色固体として得た。融点＞２６５℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ３２１ （Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）ｄ ０．６１（ｍ，２Ｈ），１． ０６（ｍ， ２Ｈ），１．５８’ｓ，９Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ） ，８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１５２５ｃｍ^-1 工程２：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ −ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 工程１からの化合物０．１００ｇ（０．３１２ミリモル）、ＤＭＦ０．２９ｍ Ｌ、オキシ塩化リン０．３３ｍＬおよび塩化メチレン１０ｍＬの混合物を乾燥窒 素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。実施例１５７の工程５に記載したごとき 仕上げ処理の後、標記化合物を塩化メチレン中のオレンジ色溶液として得た。こ の化合物を次の工程で直接使用した。 工程３：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−９−シクロプロピル−３−フルオ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２ −ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 室温にて、前工程からの塩化メチレン中の０．３１２ミリモル試料に、反応物 の色がオレンジ色から淡黄色に変化するまで３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル ）アミノピロリジンを数 回に分けて少量ずつ添加した。溶液を濃縮して黄色残渣を得た。１０：１００メ タノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに よって生成物を精製して、溶媒の除去後に標記化合物０．１３２ｇを黄色固体と して得た。この化合物を次の工程で直接用いた。 工程４：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３ −フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボ ン酸 工程４からのｂｏｃ−保護ｔ−ブチルエステルを、窒素雰囲気下、０．１３２ ｇの試料をジオキサン中の４Ｎ塩酸１ｍＬと反応させることによって加水分解し た。溶媒を除去し、黄色固体を水に溶解させ、溶液をｐＨ７−８に調整し、塩化 メチレンで抽出した。反応はこの時点で不完全であるので、固体をトリフルオロ 酢酸５ｍＬに再溶解させ、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発によって除 去した。残渣を再溶解させ、前記したごとくに抽出し、次いで、２：５：２０： １００水：酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物０．０５１５ｇを黄色固 体として得た。 実施例１５９ ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキシピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７− カルボン酸 工程１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−アセトアミジン酸塩 氷浴中で０℃まで冷却し、乾燥窒素雰囲気下で撹拌したエタノール２０．８ｍ Ｌ（０．３５４モル）中の（商業的に入手可能な）２，４−ジフルオロフェニル アセトニトリル４９．４４ｇ（０．３２３モル）の溶液にガス状ＨＣｌの１４． ６１ｇ（０．４００モル）を添加した。２０分後、反応混合物が固形化し、次い で、これを室温まで加温し、この温度に７２時間保持した。次いで、この混合物 にエタノール１４０ｍＬ、続いてエタノール中の４．２Ｍアンモニア１５０ｍＬ （０．４２モル）を添加した。この混合物を室温でさらに３時間撹拌し、濾過し た。溶媒を蒸発によって濾液から除去して標記化合物６５．７ｇを白色固体とし て得た。融点１６３−１６４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ３．７２（ｓ， ２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ） ，８．９ ５（ブロード，４Ｈ）。この化合物を次の工程で直接用いた。 工程２：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−ヒドロキ シピリミジン 工程１からの化合物６８．０ｇ（０．３３モル）、（Ｅ．Ｅｌｋｉｋ ａｎｄ Ｍ．Ｉｍｂｅａｕｘ−Ｏｕｄｏｔｔｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．５−６ｐｔ２ ，１１６５（１９７５）に記載されているごとくに調製した）２− フルオロ−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチルのナトリウム塩０．３４モル 、無水メタノール３００ｍＬおよびトリエチルアミン５０ｍＬの混合物を乾燥窒 素雰囲気下で２３時間加熱還流した。真空下での蒸発によって溶媒を除去し、水 ２００ｍＬを添加し、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化した。次いで 、この混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗い流し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥し、真空下での蒸発によって溶媒を除去して暗色の油が得られ、 これを放置すると固化した。固体を酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサンおよびヘ キサンで洗浄して標記化合物２９．８ｇを白色固体として得た。融点１５５−１ ５６℃。塩化メチレン中の２．５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマ トグラフィーの後に、生成物 １０．２ｇが濾液から再び得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５８（Ｍ＝ＮＨ₄），２ ４１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．０２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｍ ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＩＲ（ ＫＢｒ）：１６９０，１６０５ｃｍ^-1；元素分析Ｃ₁₁Ｈ₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏとして 計算 値Ｃ，５５．００；Ｈ，２．９４；Ｎ，１１．６７ 実測値Ｃ，５４．６３；Ｈ ．２．９８；Ｎ，１１．５０ 工程３：４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロピ リミジン 工程２からの化合物１．０００ｇ（４．１６ミリモル）、ＤＭＦ３．４０ｍＬ （４３．７ミリモル）および塩化メチレン１５ｍＬ中のオキシ塩化リン３．９０ ｍＬ（４３．７ミリモル）の混合物を室温にて窒素雰囲気下で２時間撹拌し、次 いで水および氷でクエンチした。次いで、混合物を塩化メチレンで抽出し、これ を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を黄色固体として得た。Ｍ Ｓ Ｍ／Ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ４．２７（ｓ，２Ｈ ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。こ の化合物を次の工程で直接用いた。 工程４：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−（４−メ チルピペラジン−１−イル）ピリミジン 塩化メチレン１０ｍＬ中の工程３からの化合物４．１６ミリモルに、Ｎ−メチ ルピペリジン３ｍＬを添加し、混合物を室温にて乾燥窒素雰囲気下で１時間撹拌 した。蒸発によって溶媒を除去し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。溶媒を蒸 発によって除去して標記化合物１．２２９ｇを淡黄色の油として得た。ＭＳ Ｍ ／Ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ２．３２（ｓ，３Ｈ），２ ．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０ ５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；元素分析Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄として 計算値Ｃ，５９．６１ ；Ｈ，５．３２；Ｎ，１７．３８ 実測値Ｃ，５９．６３；Ｈ，５．３１；Ｎ， １７．３１ 工程５：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−３−（５−フ ルオロ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）プロ パン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル 実施例１の工程４の手順に従い、前記工程４からの化合物（０．７４ｇ、２． ３ミリモル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液１．０ｍＬ（２ ．５ミリモル）およびジイソプロピルアミン０．３５ｍＬを２−カルボエトキシ −３−エトキシ−２−プロペンカルボン酸エチル０．４６ｍＬと反応させて、仕 上げ処理後に、標記化合物１．２２ｇを油として得た。この物質をさらに酢酸エ チル中の５％エタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに よって精製して油０．７７４ｇを得た。ＭＳ Ｍ／Ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．８７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），２．３４（ ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４ Ｈ），４．１６（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ）， ６．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ） 工程６：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール４０ｍＬに溶解させた工程５からの化合物の１．８４７ｇ（３ ．４３ミリモル）試料にピペリジン１．５ｍＬおよび酢酸０．０５ｍＬを添加し 、反応物を乾燥窒素雰囲気下、還流条件にて３時間加熱した。蒸発によって溶媒 を除去すると黄色固体が得られ、これを０．５：１０：１００の２８％ＮＨ₄Ｏ Ｈ水溶液：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーによって精製し、溶媒の除去後に、標記化合物１．２８２ｇを黄色固 体として得た。融点１９３−１９５℃；ＭＳ：Ｍ／Ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）ｄ １．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ） ，２．５０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ） ，９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２５，１６８５ ，１６６０ｃｍ^-1；元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ ０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，４．８７；Ｎ，１２．３０ 実測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．７０；Ｎ，１２．１５ 工程７：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸ベンジルエステル 工程１からのエテルエステル化合物の１．１６６ｇ（２．６１ミリモル）試料 、乾燥ベンジルアルコール１５０ｍＬおよびチタンテトラメトキシド０．５ｍＬ の混合物を乾燥窒素雰囲気下で撹拌しつつ１７時間加熱した。クーゲル（Ｋｕｇ ｅｌｒｏｈｒ）装置中、減圧下、１００℃での蒸留によって溶媒を除去した。０ ．５：１０：１００の２８％ＮＨ₄ＯＨ水溶液：メタノール：塩化メチレンで溶 出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、溶媒 の除去後に、標記化合物０．８９５ｇを黄色固体として得た。融点２０７−２０ ８℃；ＭＳ：Ｍ／Ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ２．３３（ ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２ Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｓ ，１Ｈ），９． １７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０，１６８５，１６ ６０ｃｍ^-1 工程８：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸 工程７からのベンジルエステルの０．３００ｇ（０．５９０ミリモル）試料を 乾燥メタノール４０ｍＬに溶解させ、炭素上の１０％パラジウム０．１ｇを添加 した。９８％ギ酸４ｍＬを添加し、混合物を乾燥窒素雰囲気下で２０分間撹拌し た。ケイソウ土を通す濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空下で除去した。１ ：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーによって生成物を精製して黄色固体を得た。この物質をｐ Ｈ７．５の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で濯いで標記化合物０． １７８ｇを黄色固体として得た。融点２４６−２４８℃（分解）；ＭＳ Ｍ／Ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）ｄ ２．３４（ｓ，３Ｈ ），２．５３（ｍ，４Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ， ２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０ ７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６６０ｃｍ^-1；元 素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃として 計算値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，４．１０；Ｎ ，１３．３９ 実測値：Ｃ，５７．２１；Ｈ，４．０８；Ｎ，１３．２１ 実施例１６０ ２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル）− ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−３−（５−フ ルオロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）プロパン−１，１−ジカルボン 酸ジエチルエステル （前記実施例１５９の工程２に記載したごとくに調製した）２−（２，４−ジ フルオロベンジル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン４．８０４ｇ（ ２０．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬに溶解させ、乾燥窒素雰囲気下で撹 拌しつつ−７８℃に冷却した。これにヘキサン中の２．５Ｎ ｎ−ブチルリチウ ム１６．４０ｍＬをゆっくりと添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、エ トキシメチレンマロン酸ジエチル ４．８５ｍＬ（２４ミリモル）を添加し、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹 拌した。反応混合物を、該混合物がｐＨ３となるまで１０％塩酸でクエンチし、 次いでそれを酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空下での蒸発によって溶媒を除去して標記化合物を黄色油として得た。この物 質を次の工程で直接使用した。 工程２：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキ シ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチル エステル 工程１からの化合物をエタノール８０ｍＬに溶解させ、ピペリジン２ｍＬおよ び酢酸０．２ｍＬを添加し、混合物を乾燥窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した （浴温度９０℃）。蒸発によって溶媒を除去し、残渣をメタノールおよび塩化メ チレンで洗浄して淡黄色固体４．７９４ｇを得た。洗浄物を濃縮し、残渣を、２ ：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体としてさらに２ ．２２０ｇ得た。融点２３９〜２４０℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：３８２（Ｍ＋ＮＨ₄） ，３６５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １．２３ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８（ｍ ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６７５， １６２０ｃｍ^-1 工程３：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキ シ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジ ルエステル ベンジルアルコール２００ｍＬに溶解させた工程２からのエチルエステル化合 物の７．０００ｇ試料にチタンテトラエトキシド０．７０ｍＬを添加し、混合物 を乾燥窒素雰囲気下、１００℃で撹拌しつつ２．５時間加熱した。反応物を塩化 メチレンで希釈し、次いで、１Ｎ 塩酸で１回および水で３回洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で溶媒を乾燥し、真空下での蒸発によって除去して黄色固体を得 た。この物質をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して標記化合物６．６５５ｇを 黄色固体として得た。融点２１８−２１９℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ ，８Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＩＲ（ ＫＢｒ）１７１０， １６７５，１６２０ｃｍ^-1 工程４：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキ ソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 工程３からの化合物の１．２００ｇ（２．８１５ミリモル）試料を塩化メチレ ン４５ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ２．５０ｍＬおよびＰＯＣｌ₃２．９５ｍＬを添 加した。反応物を乾燥窒素雰囲気下、室温にて２．５時間撹拌し、次いで、反応 を氷および水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、濯ぎ水がｐＨ３ 以上となるまで、溶媒を水で洗浄した。次いで、溶媒を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、過剰の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを添加し、 反応させた。次いで、溶液を濃縮し、０．５：５：１００濃水酸化アンモウム： メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー によって生成物を精製した。溶媒を除去して標記化合物１．５７９ｇを淡黄色結 晶性固体として得た。融点１０３−１０４℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ） ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ，１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．３ ０（ｍ，２Ｈ），３．４２−４．３５（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ， ６Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．１６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３５，１７１０，１６６０ｃ ｍ^-1 工程５：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキ ソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 実施例１６０の工程４からの化合物の１．７６９ｇ試料を乾燥メタノール８０ ｍＬに溶解させ、乾燥窒素雰囲気下、０．２００ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で ９８％ギ酸と反応させることによってベンジルエステルを除去した。濾過および 溶媒の蒸発の後、１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、溶媒の除 去後に、標記化合物１．１２５ｇを黄色固体として得た。融点２０９．５−２１ ０．５℃；ＭＳＭ／Ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＨ）ｄ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．５０−４．３５（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０４（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１４，１６６２，１６２０ｃｍ^-1 実施例１６１ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７− カルボン酸 実施例１６０の工程５からの２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオ ロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の０． １００ｇ（０．１９８ミリモル）試料をジオキサン中の少量の４Ｎ ＨＣｌに溶 解させ、乾燥窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下での蒸発によ って除去して黄色固体を得、これを水に溶解させ、５％炭酸水素ナトリウム溶液 でｐＨ７に調整した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物 ０．０７５ｇを黄色固体として得た。融点＞２５０℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０５（ Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ １．９０ −２．３０（ｍ，２Ｈ），３．００−４．１０（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，２ Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８Ｈｚ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５， １６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・１．２５Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５ ３．４６；Ｈ，４．０７；Ｎ，１３．１２ 実測値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，３． ７０；Ｎ，１２．８０ 実施例１６２ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７− カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 実施例１６１からの２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４ −ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ ］ピリミジン−７−カルボン酸の０．８７９ｇ（２．１７４ミリモル）試料をト リフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解させ、次いで、過剰の酸を真空下での蒸発によっ て除去した。黄色残渣を、トリフルオロ酢酸１ｍＬを含有する水６００ｍＬに溶 解させ、溶液を焼結ガラスを通して濾 過し、凍結乾燥して標記化合物０．８７６ｇを淡黄色固体として得た。融点１９ １−１９２℃（分解）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＨ ）ｄ ２．１０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．２０（ｍ，５Ｈ），７ ．０５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．１９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６６０，１６２０ｃ ｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₅・Ｈ₂Ｏとして Ｃ，４７．０２；Ｈ，３． ３８；Ｎ，１０．４５ 実測値：Ｃ，４７．３６；Ｈ，３．０７；Ｎ，１０．３ ６ 実施例１６３ ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ −ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１５７の工程４に記載したごとくに調製した９−シクロプロピル−３− フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキ ソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステルの０． １００ｇ（０．２８２ミリモル）試料に、塩化メチレン５ｍＬ、ＤＭＦ ０．２ ７５ｍＬおよびオキシ塩化リン０．３３ｍＬを添加し、乾燥窒素雰囲気下、室温 で反応物を５時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、氷を添加して過剰のオキシ 塩化リンを分解した。次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し、これを無水 硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下での蒸発によって溶媒を除去して標記化 合物をオレンジ色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ ４．２７（ｓ， ２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ） 。この物質を次の工程で直接使用した。 工程２：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−６Ｈ−６−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベン ジルエステル 前工程からの化合物を塩化メチレン２．５ｍＬに溶解させ、Ｎ−メチルピペラ ジン０．５ｍＬを冷却しつつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。蒸発によ って溶媒を除去し、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出するシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。溶媒を除去し て標記化合物０．１０７ｇを黄色固体として得た。メタノールからの再結晶によ り黄色針状晶を得た。融点１９４−１９５℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ） ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），２． １２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，４．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ， １Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ） ，９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６８５ ，１６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＦＮ₄Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６ ５．３７；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．７０ 実測値：Ｃ，６５．２１；Ｈ，５． ３３；Ｎ，１２．５９ 工程３：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボ ン酸 前工程からのベンジルエステル化合物の０．０５０ｇ（０．１１５ミリモル） 試料にメタノール１０ｍＬ、９８％ギ酸１ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０．０４ｇ を添加し、混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。溶液を塩化メチレン で 希釈し、ケイソウ土を通して濾過し、溶媒を除去して黄色残渣を得た。１：１０ ：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロ マトグラフィーによって生成物を精製した。溶媒の除去後、標記化合物０．０３ ４５ｇを黄色固体として得た。融点２１９−２２０℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４７（ Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２ Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ ＝６Ｈｚ），４．１３（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６６０，１６２０ｃｍ^-1； 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＦＮ₄Ｏ₃・０．６ＣＨ₃ＣＯＯＨとして Ｃ，５７．１７； Ｈ，５．６４；Ｎ，１４．６５ 実測値：Ｃ，５７．６０；Ｈ，５．７９；Ｎ， １４．１３ 実施例１６４ ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ− ６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：２−クロロ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ ーピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 実施例１５８の工程１からの９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−ヒドロ キシ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ −ブチルエステル０．１００ｇ（０．３１２ミリモル）、ＤＭＦ０．２９ｍＬ、 オキシ塩化リン０．３３ｍＬおよび塩化メチレン１０ｍＬの混合物を、乾燥窒素 雰囲気下、室温で１時間撹拌した。実施例１５７の工程５に記載したごとくに仕 上げ処理した後、標記化合物が塩化メチレン中のオレンジ色溶液として得られ、 これを次の工程で直接使用した。 工程２：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル） −６Ｈ−６−オキソーピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル 塩化メチレン５ｍＬ中の工程１からの試料を、乾燥窒素雰囲気下で撹拌した塩 化メチレン１０ｍＬ中のピペラジン０．２８９ｇの溶液に滴下した。得られた黄 色溶液を濃縮すると黄色残渣が得られ、これを、０．５：１０／１００濃水酸化 アンモニ ウム：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーによって精製し、溶媒の除去後に、標記化合物０．０６８ｇを黄色固体と して得た。この物質を次の工程で直接使用した。 工程３：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル） −６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 前工程からの化合物の試料を乾燥窒素雰囲気下、室温にて、ジオキサン中の４ Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬと一晩反応させた。溶媒を除去し、黄色固体を蒸留水に溶 解させ、飽和炭酸ナトリウムでｐＨ７−８に調整し、溶液を塩化メチレンで抽出 した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付して標記化合物０．０４３ｇを黄色固体として得た。融点１９８−１９９ ℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．６７（ｍ ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，４Ｈ ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０８（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０，１６６０ｃｍ^-1；元素分 析 Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＮ₄Ｏ₃・ ０．１Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５７．３６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１６．７２ 実測値 ：Ｃ，５７．６９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１６．３１ 実施例１６５ ９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル）−６Ｈ− ６−オキソーピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル） −６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジ ルエステル 無水塩化メチレンに溶解し、０℃まで冷却し、かつ乾燥窒素雰囲気下で撹拌し た、実施例１６４の工程１のごとくに調製した２−クロロ−９−シクロプロピル −３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カ ルボン酸ベンジルエステル０．１５０ｇ（０．３９６ミリモル）に、モルホリン ０．０４２ｍＬ（０．０４８３ミリモル）を滴下した。色がオレンジ色から黄色 に変化し、反応が１５分で完了した。蒸発によって溶媒を除去し、１：２０：１ ００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマト グラフ ィーによって生成物を精製した。溶媒を除去して標記化合物を黄色固体として得 た。これを次の工程で直接使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．６２（ｍ， ２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ），４．０７（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７ ．２９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．１９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ） 工程２：９−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（モルホリン−１−イル） −６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 前工程からのベンジルエステル生成物を無水メタノール２０ｍＬに溶解させ、 室温にて、水素１気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．０２０ｇと共に５時間撹拌し た。濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空下で除去して標記化合物０．１００ ｇを黄色固体として得た。融点＞２６０℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），２． １９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１０（ｔ，４Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）； Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７２０，１６６０，１６２０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＦＮ₃ Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５４．７０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．９６ 実測値 ：Ｃ，５５．０１；Ｈ，４．７１；Ｎ，１６．６２ 実施例１６６ ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−（Ｎ−（Ｓ ）−ノルバリル）アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１ ，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジ ン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０の工程４からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フル オロ−２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１−イル ）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジ ルエステルの１．５９７ｇ（２．６５５ミリモル）試料をトルフルオロ酢酸５ｍ Ｌに溶解させ、乾燥窒素下、室温で１時間撹拌した。 真空下での蒸発によって溶媒を除去して脱保護された標記化合物が黄色固体とし て得られ、これを次の工程で直接使用した。融点１８５−１８６℃；ＭＳ；ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．７５−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．３３−４．０７（ｍ ，５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．１３（見掛けｄ，１Ｈ ，Ｊ＝９Ｈｚ） 工程２：２−（３−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ノルバリル）ア ミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フル オロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベン ジルエステル 前工程からの試料をＴＨＦ５０ｍＬに溶解させ、均質な溶液が得られるまで、 ジイソプロピルエチルアミンを室温で撹拌しつつ添加した。次いで、Ｎ−ベンジ ルオキシカルボニル保護した（ｓ）−ノルバリンスクシンアミド０．８８５ｇ（ ２．６６ミリモル）を添加し、乾燥窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。保護 されたノルバリンをさらに０．０５０ｇ添加し、溶液をさらに０．５時間撹拌し た。反応物を塩化メチレンで希釈し、 水（４×）で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下での 蒸発によって除去した。塩化メチレン中の５％メタノールで溶出するシリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーによってこの生成物を精製し、溶媒の除去後に、 標記化合物１．６７８ｇを黄色結晶性固体として得た。融点１０３−１０５℃； ＭＳ Ｍ／Ｚ：７２８（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９０（ｔ，３ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９−２．３０（ｍ，６Ｈ），３．３０−４．４０（ｍ ，５Ｈ），４．８５−５．４０（ｍ，５Ｈ），６．７５−７．４０（ｍ，１３Ｈ ），８．１５−８．８０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００，１６６０ｃ ｍ^-1；元素分析 Ｃ₃₉Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆・０．２５Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６３．９７； Ｈ，５．０２；Ｎ，９．５６ 実測値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，５．１１；Ｎ，９ ．５０ 工程３：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−（ Ｎ−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリル）アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オ キソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前工程からの化合物の試料１．５１５ｇ（２．０８２２ミリ モル）をメタノール８０ｍＬに溶解させ、９８％ギ酸４．０ｍＬおよび１０％Ｐ ｄ／Ｃ０．２ｇを添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、室温で１．７時間撹拌 し、濾過し、濃縮して固体残渣を得た。この固体をメタノールに溶解させ、焼結 ガラスを通して濾過し、次いで、溶媒を除去して黄色固体を得た。この固体をメ タノール５０ｍＬに溶解させ、濃塩酸３ｍＬを添加し、溶媒を蒸発して除いた。 残渣を水２００ｍＬに溶解させ、焼結ガラスを通して再度濾過し、溶液を凍結乾 燥して標記化合物０．９６９ｇを黄色固体として得た。融点１９２−１９４℃； ＭＳ Ｍ／Ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９６（ｍ，３ Ｈ），１．９０−２．３５（ｍ，６Ｈ），３．５０−４．６０（ｍ，５Ｈ），７ ．０２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８． ３５（ｂｒｓ，２Ｈ），９．０９（ｍ，１Ｈ）：ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０，１ ６６５，１６２０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄・２Ｈ₂Ｏとして；Ｃ， ５０．０５；Ｈ，５．０７；Ｎ，１２．１６ 実測値：Ｃ，５０．００；Ｈ，４ ．５６；Ｎ，１２．０３ 実施例１６７ ２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１， ２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１：２−（３−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニル）アミ ノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオ ロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジ ルエステル 実施例１６６の工程１に記載したごとくに調製した９−（２，４−ジフルオロ フェニル）−３−フルオロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ− ６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル の０．９８２ｇ（１．９８６ミリモル）試料をＴＨＦ４０ｍＬに溶解させ、Ｎ− ベンジルオキシカルボニル保護した（Ｓ）−アラニンスクシンアミド０．７００ ｇ（２．１９６ミリモル）を添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、室温で２時 間撹拌した。反応溶媒を蒸発により除去し、次いで、残渣を塩化メチレンに溶解 させ、これを水（３×）で洗浄した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、真空下での蒸発によって除去した。塩化メチレン中の５％メタノ ールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこの生成物を 精製し、溶媒の除去後に、標記化合物１．３１８ｇを黄色結晶性固体として得た 。融点１０４−１０７℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ １．４３（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０− ４．４０（ｍ，５Ｈ），４．７５−５．３５（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ ），７．１０−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．４０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ （ＫＢｒ）：１７２０，１６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ³⁷Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆・１／ ２Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６２．７１；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．８８ 実測値：Ｃ， ６３．０４；Ｈ，４．４９；Ｎ，９．９２ 工程２：２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル） −９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリ ド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前工程からの化合物の１．２６２ｇ（１．８０４ミリモル）試料をメタノール ８０ｍＬに溶解させ、９８％ギ酸４．０ｍＬ および１０％Ｐｄ／Ｃ０．２００ｇを撹拌しつつ添加した。混合物を室温で１． ７時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ４０ｍＬを添加し、混合物を乾燥窒素雰囲気下で ０．３時間以上撹拌し、濾過し、濃縮して黄色固体残渣を得た。これを水４００ ｍＬに溶解させ、濃塩酸４ｍＬを添加し、次いで、溶液を焼結ガラスを通して濾 過し、凍結乾燥して標記化合物０．８７７ｇを黄色固体として得た。融点１９８ −２００℃（分解）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４７６（Ｍ−Ｃｌ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６）ｄ １．３３（見掛けｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９０−２．３０（ｍ ，２Ｈ），３．３５−４．４０（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２３ （ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），９．１９（ｍ， １Ｈ），１３．４５（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６５，１ ６２０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₄・１．５Ｈ₂Ｏとして；Ｃ，４ ９．０３；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．９９ 実測値：Ｃ，４９．１８；Ｈ，４． １７；Ｎ，１２．５３ 実施例１６８ ２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン− １−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６− オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１：２−（３−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−アラ ニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフ ルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリ ミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６６の工程１に記載したごとくに調製した９−（２，４−ジフルオロ フェニル）−３−フルオロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６Ｈ− ６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル の０．９０５ｇ（１．８３０ミリモル）試料をＤＭＦ１０ｍＬに懸濁させ、Ｎ− ベンジルオキシカルボニル保護した（Ｓ）−アラニン−（Ｓ）−アラニン０．７ ００ｇ（２．１９６ミリモル）を添加した。混合物を０℃で撹拌し、１−エチル −３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）０． ５ ３０ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）０．３７０ ｇを添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した 。溶媒をクーゲルルーア装置内で除去し、次いで、残渣を塩化メチレンに溶解さ せ、水（２×）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）で洗浄し、次い で水（２×）再度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発によって 除去し、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーによってこの生成物を精製して標記化合物１．１８７ｇを黄色 結晶として得た。融点１２３−１２６℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：７７１（Ｍ＋Ｈ）；Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．３７（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．１８（ｍ，２Ｈ ），３．５８−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．７６−５．００（ｍ，２Ｈ），５． ３０（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１０− ７．４５（ｍ，１Ｈ），８．２３および８．３０（２つのｓ，１Ｈ），８．８７ および８．９３（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０， １６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₄₀Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇・１／２Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６１ ．６２；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．７８ 実測値： Ｃ，６１．５１；Ｈ，４．７１；Ｎ，１０．７５ 工程２：２−（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノピロ リジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６ Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１からの化合物の１．１３１ｇ（１．４６７ミリモル）をメタノール８０ ｍＬに溶解させ、９８％ギ酸４．０ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇを添加し た。混合物を乾燥窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮して黄色残 渣を得た。これを蒸留水５００ｍＬに溶解させ、濃塩酸３ｍＬを添加し、次いで 、溶液を焼結ガラスを通して濾過し、凍結乾燥して標記化合物０．７２９ｇを黄 色固体として得た。融点２１７−２１９℃（分解）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：５４７（Ｍ −Ｃｌ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １．２４（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−４．５０ （ｍ，７Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ，４Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｍ，１Ｈ ），１３．４５（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０， １６６０，１６３０ｃｍ^-1 実施例１６９ ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン−１−イル ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピ リド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程１：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン− １−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６− オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０の工程３からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フル オロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７ −カルボン酸ベンジルエステル０．２００ｇ（０．４６９ミリモル）を塩化メチ レン５ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ０．４２ｍＬおよびＰＯＣｌ₃０．４９ｍＬを添 加した。反応物を乾燥窒素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌し、次いで、反応と 氷および水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を、濯ぎ水の 酸性度がｐＨ３を超えるまで水で洗浄した。次いで、溶媒を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、塩化メチレン１０ｍＬおよびトリエチルアミン２ｍＬ中の（Ｒｏｓ ｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１５９８−１６１１ （１９８８）によって記載されているごとくに調製した）（２Ｓ，４Ｓ）−４− アセトアミド−２−メチルピロリジン０．１２０ｇ（０．６５６ミリモル）を添 加して反応させた。次いで、溶液を濃縮し、１：１０：１００酢酸：メタノール ：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生 成物を精製した。溶媒を除去して標記化合物０．２０５ｇを黄色結晶として得た 。融点１１７−１１９℃；［ａ］＝−１２２．６°（２５℃，Ｄ，ｃ＝０．０５ ，ＣＨＣｌ₃）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：５５１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １ ．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ， １Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３ Ｈｚ），６．７９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．７６（ ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７２５，１６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₂₅ Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６１．２６；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．８５ 実測 値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，４．３７；Ｎ，９．７２ 工程２：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン− １−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６− オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 メタノール２０ｍＬ中の工程１からの化合物の０．１９８ｇ（０．３５９ミリ モル）試料に９８％ギ酸１ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０．１ｇを添加した。混合 物を乾燥窒素雰囲気下、室温にて１．２５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液 を濃縮して黄色残渣を得た。１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化クチレン で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、 溶媒の除去後に、標記化合物０．１２６ｇを黄色結晶として得た。融点１６３− １６４℃；［ａ］＝−５０．２°（２３℃，Ｄ，ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ₃）；Ｍ Ｓ Ｍ／Ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）ｄ １．０９ および１．３９（２つのｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９２−２．１５（ｍ，２ Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ）， ４．３ ２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ ，１Ｈ），８．１７および８．３１（２つのｓ，１Ｈ），８．９３および８．９ ７（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０，１６６０，１ ０３５ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５５．２３； Ｈ，４．４２；Ｎ，１１．７１ 実測値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，４．２０；Ｎ， １１．２１ 実施例１７０ ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ ピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン− ７−カルボン酸 工程１：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒ ドロキシピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリ ミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０の工程３からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フル オロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７ −カルボン酸ベンジルエステル０．２００ｇ（０．４６９ミリモル）を塩化メチ レン５ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ０．４２ｍＬおよびＰＯＣｌ₃０．４ ９ｍＬを添加した。反応物を乾燥窒素雰囲気下で、室温にて３．５時間撹拌し、 次いで、反応を氷および水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶 媒を、濯ぎ水の酸性度がｐＨ３を超えるまで水で洗浄した。次いで、溶媒を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、３−ピロリジノール０．１ｍＬを添加して反応させた 。次いで、溶液を濃縮し、１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで 溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。 溶媒を除去して標記化合物０．１８３ｇを黄色結晶として得た。融点１０５−１ ０７℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ２．００ −２．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１ ６（ｍ，２Ｈ），４．１８および４．５５（ｍ，１Ｈ），５．３６および５．３ ８（２つのｓ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，６Ｈ ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０８および９．１４（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５，１６９０，１６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₆ Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・３／４Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６１．３６；Ｈ，４．２６；Ｎ，８ ．２６ 実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，３．６７；Ｎ，７．９８ 工程２：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−ヒ ドロキシピロリジン−１−イル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリ ミジン−７−カルボン酸 メタノール２０ｍＬおよびＤＭＦ１５ｍＬ中の工程１からの化合物の０．１６ ６ｇ（０．３３４ミリモル）試料に９８％ギ酸２ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０． １２ｇを添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、室温にて１．３３時間撹拌した 。混合物を濾過し、クーゲルルーア装置中で濾液を濃縮してＤＭＦを除去し、黄 色残渣を得た。１：１０：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出するシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、溶媒の除去後 に、標記化合物０．０８８ｇを黄色固体として得た。融点１６８−１７０℃（分 解）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ ｄ２．００−２．１５（ｍ， ２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ）， ４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．０１および９．０４（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６５，１６２５ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₁₉ Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５５．０８；Ｈ，３．６５；Ｎ， １０．１４ 実測値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．５３；Ｎ，１０．０４ 実施例１７１ ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９ −（２，４−ジフルヒロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［ １，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−メチルピロリジン Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１５９８− １６１１（１９８８）に記載されているごとくに調製した（２Ｓ，４Ｓ）−４− アセトアミド−１−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）−２−メチルピロリジン６． ０００ｇ（２４．７６０ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ塩酸３０ｍＬに溶解さ せ、室温で２４時間撹拌してｂｏｃ基を除去した。蒸発によって溶媒を除去する と本化合物の塩酸塩が白色固体として得られ、これを次の工程で直接使用した。 工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−１−ベンジル−２−メチルピロ リジン 前工程からのこの塩を塩化メチレン２７ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン８ ．４ｍＬを添加し、混合物を１０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル３．２ｍＬ （２６．９ミリモル）を添加し、混合物を５時間加熱還流した。混合物を塩化メ チレンで希釈し、これを水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸 発させて１−ベンジル保護された化合物を白色固体として得、これを次の工程で 直接使用した。 工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン 塩酸塩 ６Ｎ ＨＣｌ中で６時間加熱還流することによって、前の工程からの化合物か らアセチル基を除去した。溶媒を除去して固体生成物を得、これを次の工程で直 接使用した。 工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２−メチルピロリジン 前工程からの試料を水１０ｍＬおよびメタノール３５ｍＬに溶解させた。０℃ で撹拌したこの溶液にトリエチルアミン５．２ｍＬおよびジ−ｔ−ブチルジカル ボネート４．２１ｇを添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で １９時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣を塩化メチレ ンに溶解させ、これを水で洗浄し、濃縮した。０．５：５：１００濃水酸化アン モニア：メタノール：塩化メチレンによって生成物を精製して、溶媒の除去後に 、標記化合物を白色固体として得た。この物質を次の工程で直接使用した。 工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピ ロリジン 前工程からの試料をメタノール１５０ｍＬに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ０．９ ０ｇを添加し、室温にて、４気圧の水素下、混合物を１３時間震盪した。混合物 を濃縮し、触媒を濾過によって除去し、溶媒を除去して標記化合物３．０８１ｇ を白色固体として得た。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）ｄ １．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．５４− １．６３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５ ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，Ｊ ＝１２Ｈｚ），４．１２（ｂｒ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ ｒ）：１６８５ｃｍ^-1 工程６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピ ロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフ ルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリ ミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６０の工程３からの９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フル オロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７ −カルボン酸ベンジルエステルの１．５００ｇ（３．５１８ミリモル）試料を塩 化メチレン４０ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ３．２０ｍＬおよびＰＯＣｌ₃３．７０ ｍＬを添加した。反応物を乾燥窒素雰囲気下で２．２５時間撹拌し、次いで、氷 および水でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を、濯ぎ水の酸 性度がｐＨ３を超えるまで水で洗浄した。次いで、溶媒を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、塩化メチレン５０ｍＬおよびトリエチルアミン７ｍＬ中の前記工程から の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン １．０６ｇ（０．６５６ミリモル）を添加して反応させた。次いで、溶液を濃縮 し、０．５：１０：１００濃水酸化アンモニウム：メタノール：塩化メチレンで 溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。 溶媒を除去して標記化合物１．８５６ｇを黄色結晶として得た。融点１０６−１ ０７℃；［ａ］＝ ＋１３．４°，Ｄ，Ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ₃）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １．１１（２つのｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１． ４５および１．５５（２つのｓ，９Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３ ．６０−４．６０（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ） ，７．３４−７．５０（ｍ，６Ｈ），８．３４および８．３６（２つのｓ，１Ｈ ），９．１６および９．１９（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７１５，１６９０，１６６０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・１／ ２Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．０７ 実測値：Ｃ， ６２．４４；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．１６ 工程７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）− ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 メタノール８０ｍＬおよびＴＨＦ１０ｍＬに溶解させた工程６からの化合物の １．８１４ｇ（２．９８１ミリモル）試料に９８％ギ酸８ｍＬおよび１０％Ｐｄ ／Ｃ１ｇを添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、室温で２．３時間撹拌した。 混合物を 濾過し、濾液を濃縮して黄色残渣を得た。１：１０：１００酢酸：メタノール： 塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成 物を精製して、溶媒の除去後に、標記化合物１．５１３ｇを黄色固体として得た 。該化合物を次の工程で直接使用した。 工程８：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イ ル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前工程からの化合物の１．５２８ｇ試料をジオキサン中の４Ｎ塩酸２０ｍＬに 溶解させ、室温で３．５時間撹拌させた。溶媒を除去し、残渣を水５００ｍＬに 再溶解させ、濃塩酸０．５ｍＬを添加し、溶液を凍結乾燥して標記化合物１．１ ４７ｇを黄色固体として得た。融点２０４℃（分解）；［ａ］＝＋３５．４°， Ｄ，Ｃ＝０．５，ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１９（Ｍ−Ｃｌ）；ＮＭＲ（ ＣＤ₃ＯＤ）ｄ １．１６および１．４１（２つのｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２ ．１５−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．４０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２５およ び８．３０（２つのｓ，１Ｈ），９．１１および９．２１（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ ＝９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０，１６６０，１６３０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃ＣｌＮ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏとして；Ｃ，５０．８０；Ｈ，４．２６；Ｎ， １１．８５ 実測値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，４．１０；Ｎ，１１．８５ 実施例１７２ ２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４ ，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ一６−オキソピリド［１，２−ａ］ ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１：２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−アセトアミ ド塩酸塩 ０℃まで冷却し、乾燥窒素雰囲気下で撹拌した無水エタノール８．３０ｍＬ中 の（商業的に入手可能な）ペンタフルオロアセトニトリル２６．７２ｇ（０．１ ２９ミリモル）の溶液に、混合物が固化するまでガス状ＨＣｌを導入した。反応 物を９６時間放置し、次いで、エタノール６０ｍＬおよびエタノール中の４．２ Ｎ塩酸（０．１２４Ｍ）３０．７ｍＬを添加し、スラ リーを室温で２時間撹拌した。混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を真空 下で濃縮して標記化合物が茶色がかった固体として得られ、これを次の工程で直 接使用した。 工程２：５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，３，４，５，６−ペンタ フルオロベンジル）ピリミジン 工程１からの化合物（０．１２９モル）、（Ｅ．Ｅｌｋｉｋ ａｎｄ Ｍ．Ｉ ｍｂｅａｕｘ−Ｏｎｄｏｔｔｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，５−６ ｐｔ２ ，１１６５（１９７５）に記載されているごとくに調製した）２−フルオ ロ−３−ヒドロキシ−２−プロペン酸エチルのナトリウム塩０．１３５モル、無 水メタノール１５０ｍＬおよびトリエチルアミン２５ｍＬの混合物を乾燥窒素雰 囲気下で２４時間撹拌した。真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣を塩化 メチレンに溶解させ、１０％塩酸（１×）、水（１×）で洗浄し、次いで、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下での蒸発によって除去して暗色の油 が得られ、これは放置すると固化した。この固体を１：２酢酸エチル：ヘキサン で洗浄して、標記化合物４．８４３ｇを白色固体として得た。濾液を濃縮し、１ ：４酢酸エチル：ヘキサンで抽出して生成物をさらに４．４５４ｇ得た。残渣の クロマトグラフィーによってさらなる生成物が、合 計収量１９．２０ｇにて得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１２（Ｍ＋ＮＨ₄）；ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ ４．１５（見掛けｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝３Ｈｚ），１３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）：ＩＲ（ＫＢｒ）；３４４０，１６８ ５，１６６０，１６１０ｃｍ^-1 工程３：２−エトキシ−３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（２，３ ，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）プロパン−１，１−ジカルボン酸ジエ チルエステル 工程２からの化合物（０．２９４ｇ、１．００ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに 溶解させ、撹拌しつつ−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリ チウムの２．５Ｍ溶液０．８２ｍＬ（２．０５ミリモル）を添加し、得られた黄 色溶液を３０分間撹拌した。これに２−カルボエトキシ−３−エトキシ−２−プ ロペンカルボン酸エチル０．２４３ｍＬ（１．２ミリモル）を撹拌しつつ１５分 間で添加した。反応物を１０％ＨＣｌでクエンチし、室温まで加温し、酢酸エチ ルで抽出した。抽出物をブライン（２×）で洗浄し、溶媒を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮して標記化合物を油として得、これを次の工程で直接使用した。 工程４：９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−３−フルオ ロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７− カルボン酸エチルエステル 工程３からの化合物をエタノール１０ｍＬに溶解させ、濃硫酸０．２ｍＬを添 加し、溶液を１８時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄して 標記化合物０．２２２ｇを黄色固体として得た。融点２３５−２３６℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ），４３６（Ｍ＋ＮＨ₄）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０ （ｂｒ），１７１０，１６８０，１６１５ｃｍ^-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １ ．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２ ３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 工程５：３−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−（２，３，４，５，６−ペンタ フルオロフェニル）−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７− カルボン酸ベンジルエステル 工程４からの化合物の１．０００ｇ（２．３９１ミリモル）試料をベンジルア ルコール２５ｍＬに溶解させ、チタンテトラエトキシド０．０９ｍＬを添加し、 混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１０％Ｈ Ｃｌ（１×）で洗浄し、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。粗生 成物をクーゲルルーア装置中で精製すると黄色固体が得られ、これをエーテルで 洗浄して標記化合物０．４７ｇを得、これを次の工程で直接使用した。 工程６：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル） −６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジル エステル 工程５からの化合物の０．４００ｇ（０．８３３ミリモル）試料を塩化メチレ ン１０ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ０．７４６ｍＬおよびＰＯＣｌ₃０．８７０ｍＬ を添加し、乾燥窒素雰囲気下、室温にて１．７時間撹拌した。反応物を氷でクエ ンチし、混合物を塩化メチレンで抽出し、これを水（２×）で洗浄した。有機層 をトリエチルアミン４ｍＬ中の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ リジン０．２３５ｇ（１．２ミリモル）の撹拌溶液に添加した。溶媒を蒸発によ って除去し、２．５：１００メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。溶媒を除去して標記化 合物０．３５３ｇを黄色結晶性固体として得た。融点１０７−１０８℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：６４９（Ｍ＋Ｈ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，２Ｈ ），３．４０−４．６５（ｍ，５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ， ３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．１４および９．１ ５（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） 工程７：２−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン−１− イル）−３−フルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル） −６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸 工程６からの化合物の０．３３５ｇ（０．５１６ミリモル）試料を乾燥メタノ ール４０ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、１０Ｐｄ／Ｃ１．００ｇ の存在下で、９８％ギ酸２．０ｍＬと０．２５時間反応させることによってベン ジルエステルを除去した。濾過および溶媒の蒸発後、１：１５：１００酢酸：メ タノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに よって生成物を精製し、溶媒の除去後に、標記化合物を黄色結晶性固体として得 、これを次の工程で直接使用した。 工程８：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−フ ルオロ−９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−６Ｈ−６−オ キソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 前工程からの化合物をジオキサン中の４Ｎ塩酸１０ｍＬに溶解させ、室温で０ ．７時間撹拌し、しかる後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解させ、こ れを焼結ガラスを通して濾過し、凍結乾燥して標記化合物０．２３２ｇを黄色固 体として得た。融点２０２−２０４℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５９（Ｍ−Ｃｌ）；Ｎ ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ ２．１２−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０−４．３６ （ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７１５，１６６０，１６３０ｃｍ^-1；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₂Ｆ₃ Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして Ｃ，４５．３０；Ｈ，２．８０；Ｎ，１ １．１２ 実測値：Ｃ，４５．４６；Ｈ，２．３９；Ｎ，１０．５７ 実施例１７３ ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）ア ミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル ）−３−フルオロ−６Ｈ−６ −オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸塩酸塩 工程１：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イ ル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソ ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１６６の工程１に記載された方法により、ただしｂｏｃ−保護ベンジル エステルを実施例１７１の工程６からの（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロ フェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン −７−カルボン酸ベンジルエステルの２．３４５ミリモル試料で置き換えて、ｂ ｏｃ保護基を除去して標記化合物１．０６ｇを得た。 工程２：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル ）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニル）アミノ−２−メチルピロリジン−１ −イル）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オ キソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステ ル 実施例１６８の工程１の方法により、ただしその実施例のベンジルエステル化 合物を前記工程１からの該化合物１．０６ｇで置き換えて、標記化合物０．９８ ｇを得た。 工程３：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラ ニル）アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−９−（２，４−ジフルオロ フェニル）−３−フルオロ−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン −７−カルボン酸塩酸塩 実施例１６８の工程２の方法により、ただしその実施例のｂｏｃ−保護ベンジ ルエステルを前記工程２の化合物で置き換えて、標記化合物０．６６ｇを得た。 融点１９８−２００℃；ＭＳ Ｍ／Ｚ：５６１（Ｍ−Ｃｌ）；ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）ｄ１．１４および１．４０（２つのｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４およ び１．３５（２つのｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０および１．５１（２つの ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９６−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．６ ０（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），８．２６およ び８．２９（２つのｓ，１Ｈ），９．１２および ９．１６（２つのｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１７４ ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４− メチル−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エ チルエステル 工程１：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−４−ヒドロキ シ−６−メチルピリミジン 無水メタノール３０ｍＬおよびナトリウムメトキシドの２．５％溶液１０．１ ｍＬ中の実施例１５９の工程１におけるごとくに調製した２−（２，４−ジフル オロフェニル）−アセトアミド塩酸塩８．６ｇ（０．０４４５ミリモル）、およ び（Ｅ．Ｏ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｓ．Ｃｏｈｅｎ，ａｎｄ Ｉ，Ｓｈａｈａｋ， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３２７８，（１９５９）に記載されているごとくに調 製した）２−フルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチル６．１ｇ（０．０４０５ミ リモル）の混合物を乾燥窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。溶媒を真空下で の蒸発によって除去し、残渣を水で洗浄し、次いで、水２００ｍＬを添加し、混 合物を酸性化し、得られた沈殿を濾過した。水溶液を次いで塩化メチレン（３× ）で抽出した。溶媒を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下での蒸発によって除去 して暗色固体を得た。固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、次いで先の沈殿 と合し、これをメタノール／エーテルから再結晶して標記化合物４．５１ｇを得 た。ＭＳ Ｍ／Ｚ２７２（Ｍ＋ＮＨ₄）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．２２（ｄ， ３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，１Ｈ） 工程２：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エトキシ−３−（５−フ ルオロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，１ −ジカルボン酸ジエチルエステル 工程１からの化合物の０．６１５ｇ（２．４２ミリモル）試料をＴＨＦに溶解 させ、乾燥窒素雰囲気下で撹拌しつつ−７８℃まで冷却した。これにヘキサン中 の２．５Ｎ ｎ−ブチルリチウム１．９８ｍＬをゆっくりと添加し、混合物を３ ０分間撹拌した。次いで、エトキシメチレンマロン酸ジエチル０．５８６ｍＬ（ ２．９ミリモル）を−７８℃で添加し、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した 。反応混合物を混合物が約ｐＨ３になるまで１０％ＨＣｌでクエンチし、その際 、次いで、酢酸エ チルで抽出した。これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下での蒸 発によって除去して標記化合物１．６ｇを黄色油として得た。この物質を次の工 程で直接使用した。 工程３：９−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキ シ−４−メチル−６Ｈ−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カル ボン酸エチルエステル 工程２からの化合物をトルエンに溶解させ、ＤＢＵ０．６２ｍＬを添加し、混 合物をディーンスタークコンデンサーを装備したフラスコ中、乾燥窒素雰囲気下 、１６時間加熱還流した。混合物の加熱を中止後、混合物を水７０ｍＬと共に２ 時間撹拌した。分離後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発によ って除去した。残渣を１：５：１００酢酸：メタノール：塩化メチレンで溶出す るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物０．１ ７５ｇを黄色固体として得た。ＭＳ Ｍ／Ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）ｄ １．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝ ４Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１ ６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ） 実施例１７５−１７８ 実施例１７４に記載された手順により、２−フルオロ−３−オキソ酪酸エチル にの代わりに適当なエステルで置き換えて、表６（Ｒ＝エチル、Ｒ¹は２，４− ジフルオロフェニル）に示したごとくに実施例１７５−１７８の化合物を調製で きる。 実施例１７９−１９５ 実施例１６０の工程３、４および５および実施例１６１に記載された手順によ り、ただし工程４の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）ピロリジンを適当なＮ−メチル−またはｂｏｃ−保護アミン で置き換えて、表７（Ｒ¹＝２，４−ジフルオロフェニル）に示したごとくに実 施例１７９−１９５の化合物を調製できる。 実施例１９６−２４０ 実施例１６０の工程３、４および５および実施例１６１に記載された手順によ り、ただし工程４の２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを適 当な置換されたまたはｂｏｃ−保護アミンで置き換え、かつ９−（２，４−ジフ ルオロフェニル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６Ｈ−６−オキソピリド［ １，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジ ルエステルを（実施例２および３９に記載したごとき）適当なＲ¹基を含有する 化合物で置き換えて、表８（Ｒ¹は４−フルオロフェニル、Ｒ⁵は水素）に示した ごとくに実施例１９６−２４０の化合物を調製できる。 実施例２４１−２５０ 実施例１５７の工程２〜８に記載された方法により、ただし工程２の２−シク ロプロピル−２−エトキシカルボニルアセトアミド塩酸塩を（反応図式ＩＩで化 合物６Ｂに言及した）適当なＲ¹基を有する化合物で置き換え、かつ工程６の３ −（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを適当な保護アミンで置き 換えて、表９（Ｒ⁵は水素）に示したごとくに実施例２４１−２５０の化合物を 調製できる。 実施例２５１−２５２ 実施例１５７の工程２〜８に記載された手順により、ただし工程２の２−シク ロプロピル−２−エトキシカルボニルアセトアミド塩酸塩を２−（Ｎ−ベンゾイ ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−エトキシカルボニルアセトアミ ド塩酸塩で置き換え、かつ工程６の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ ピロリジンを適当な保護アミンで置き換えて、表１０（Ｒ⁵は水素）に示したご とくに実施例２５１−２５２の化合物を調製できる。 実施例２５３ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 工程２５３ａ：４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ リジン ４−クロロ−テトラフルオロピリジンおよび３−クロロ−テトラヒドロピリジ ンの混合物（約７０：３０比、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から のもの）１０６ｇ（０．５７１ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液２５０ｍＬに、 ＴＨＦ３５０ｍＬ中のナトリウムｔ−ブトキシド３８．３ｇ（０．３９９ミリモ ル）の溶液を添加し、溶液を−７８℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。混合 物をヘキサン５００ｍＬに注ぎ、この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を 濃縮した。まず、ヘキサンで、次いで酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出す るフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の標記生成物を 生成物の混合物から分離した。ＭＳ２３８，２４０（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，基準 とし てＣＦＣｌ₃）δ７３．７５（ｄｄ，Ｊ₁＝１４．２，Ｊ₂＝２３．２Ｈｚ），８ ９．７１（ｄｄ，Ｊ₁＝１４．２，Ｊ₂＝２１．９８Ｈｚ）：１５２．４２（見掛 けｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ） 工程２５３ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロピリジン メタノール１００ｍＬ中の工程２５３ａからの生成物（２４．９２ｇ、０．１ ０４ミリモル）に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）２．５ｇを添加し、水素雰囲気下、混合物を室温で１４時間撹拌した 。触媒をさらに２．５ｇ添加し、混合物をさらに２２時間撹拌した。混合物を濾 過し、濾液を濃縮し、残渣をヘキサン／エーテルで抽出した。濾過後、溶媒を蒸 発によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ ン１：１６）によって精製して標記化合物１２．０５ｇを得た。ＭＳ ２０６（ Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），６．５１（ ｍ，１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，基準としてＣＦＣｌ₃）δ７２．６０（ ｄｄ，Ｊ₁＝１４．３，Ｊ₂＝２１．０Ｈｚ），８９．７４（ｄｄ，Ｊ₁＝１４． ３，Ｊ₂＝２１．０），１６４．６８（ｄｔ，Ｊ₁＝４． ２，Ｊ₂＝２１．０Ｈｚ） 工程２５３ｃ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピ リジン ＴＨＦ３０ｍＬ中のリチウムジエチルアミド（ＬＤＡ）の−７８℃で新たに調 製した溶液を、−７８℃にて、ＴＨＦ５０ｍＬ中の工程２５３ｂからの生成物１ ０．０ｇ（４８．７４ミリモル）に添加し、反応物を５０分間撹拌した。反応混 合物にヨウ化メチル４．３ｍＬ（６９．０７ミリモル）を添加し、混合物を−７ ８℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエン チし、ヘキサンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し て標記生成物が淡黄色油として得られ、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ ２２０）（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４７（ｍ，９Ｈ）， ２．１２（ｍ，３Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，基準としてＣＦＣｌ₃）δ７ ５．９１（ｄｄ見掛け，Ｊ₁＝１５．０，Ｊ₂＝２２．１Ｈｚ），９３．１７（ｄ ｄ見掛け，Ｊ₁＝１５．０，Ｊ₂＝２２．１Ｈｚ），１５６．５４（ｍ） 工程２５３ｄ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン 工程２５３ｃからの生成物の試料（４８．７４ミリモル）およびヒドラジン一 水和物１３．５ｍＬをｎ−プロパノール１５０ｍＬに溶解した。反応物を窒素下 、還流温度で４時間撹拌した。揮発物を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、 これを水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去すると中間体のヒドラ ジン生成物が黄色液体として得られ、これをメタノール１１０ｍＬに溶解した。 これに２０％ＮａＯＨ２０ｍＬを添加し、空気を１６時間該溶液に通した。溶媒 を真空下にて３０℃で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、これを水で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を、１：１６酢酸エチ ル：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、溶媒 の除去後に、標記生成物を無色の液体として得た。ＭＳ（２２０）（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２． １８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；¹⁹Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，基準としてＣＦＣｌ₃）δ７３．３７（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ）． １４２．１７（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ） 工程２５３ｅ：２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３ −メチル−２−ピリジニル）シクロプロパンアセトニトリル 工程２５３ｄからの生成物の試料（４０．８ミリモル）をＴＨＦ５０ｍＬに溶 解させ、−７８℃まで冷却した。これにＴＨＦ５０ｍＬ中のＬＤＡ（０．１０３ ミリモル）の−７８℃で新たに調製した溶液を添加し、反応物を１時間撹拌した 。次いで、反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、エーテ ルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃 縮した。残渣を、１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製して、溶媒の除去後に、標記生成物１０．３３ｇを得た。 ＭＳ ２６３（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．５０（ｍ，２Ｈ ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１ ．４３（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＩＲ（純物）２２４０， １５８０，１４７０ｃｍ^-1 工程２５３ｆ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）シクロプロパンアセトニトリル 工程２５３ｅからの生成物の試料（５．２１ｇ、１９．８６ ミリモル）をトリフルオロ酢酸５０ｍＬに溶解させ、反応物を窒素下、室温にて １時間撹拌し、物質を濃縮乾固した。残渣をＤＭＦ１５．６ｍＬおよび塩化メチ レン９０ｍＬの混合物に溶解させた。ＰＯＣｌ₃１８．８ｍＬ（１９．８６ミリ モル）を添加しつつ、この溶液を水浴中で冷却し、次いで、反応物を室温で１６ 時間撹拌した。反応物を氷水に注ぐことによってクエンチし、混合物を塩化メチ レンで抽出した。水溶液をＮａＯＨでｐＨ７に調整し、塩化メチレンで再抽出し た。抽出物を合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣を１： ４酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し 、溶媒の除去後に、標記生成物を無色液体として得た。ＭＳ ２２５，２２７（ Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．４８（ｍ，１Ｈ），０．５９（ ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１ Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３９（ ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ニート）２２４０，１５７０，１４６０ｃｍ^-1 工程２５３ｇ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）シクロプロパン酢酸エチル 工程２５３ｆからの生成物の試料（３．２６ｇ、１４．５１ミリモル）をエタ ノール１０ｍＬに溶解させ、ガス状ＨＣｌを４ｇが溶解するまで導入した。溶液 を加熱還流し、水０．３６ｍＬを添加し、次いで、混合物を１時間撹拌した。反 応物を冷却し、次いで水に注ぎ、混合物をＮａＨＣＯ₃でｐＨ７に調整した。次 いで、混合物を塩化メチレンで抽出し、これを水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、濃縮した。残渣を１：４酢酸エチル：ヘキサンと共に磨砕し、濾過した。濾 液を濃縮し、残渣を１：４酢酸エチル：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーによって精製し、溶媒の除去後に、標記生成物２．２６２ｇを得た。Ｍ Ｓ ２７２，２７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．１２（ｍ ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ ，３Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ），８．３６（ｓ，２Ｈ） 工程２５３ｈ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）シクロプロパンアセトアルデヒド 工程２５３ｇからの生成物の試料をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、水浴冷却しつ つ撹拌し、ＬｉＡｌＨ₄（ＬＡＨ）３．２ミリモルを添加した。混合物を室温で １時間撹拌し、水に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、抽出物を洗浄し、 乾燥し、濃縮して無色の油１．４８ｇを得た。この油を塩化メチレン１０ｍＬに 溶解させ、−７８℃で撹拌した塩化メチレン１５ｍＬ中の塩化オキサリル３．８ ｍＬ（７．６ミリモル）およびＤＭＳＯ（１５．５ミリモル）１．１ｍＬの溶液 に添加した。溶液を１５分間撹拌し、トリエチルアミン４．４ｍＬ（３１．６ミ リモル）を添加した。撹拌を−７８℃で５分間継続し、−１０℃で１０分間継続 した。反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を洗浄し、乾 燥し、濃縮して粗な標記生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で 直接使用した。ＭＳ ２２８，２３０（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．２５（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０ ．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１９ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−３，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） 工程２５３ｉ：８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル −４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 工程２５３ｈからの生成物の試料（６．３７ミリモル）をエタノール５０ｍＬ に溶解させ、これにピペリジン１．５ｍＬ、酢酸１．５ｍＬ、およびマロン酸ジ エチル５ｍＬ（３２．９ミリモル）を添加した。反応物を窒素下で４時間加熱還 流した。次いで、溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解させた。エーテルを水、 ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。クーゲルローア 装置中での精製により、粗な縮合生成物２．４ｇが得られた。この中間体をＤｏ ｗｔｈｅｒｍ Ａ^TM２０ｍＬに溶解させ、この溶液を２３５℃に加熱したＤｏｗ ｔｈｅｒｍ Ａ^TM１００ｍＬに添加した。次いで、反応物を２２０℃で４５分間 撹拌した。冷却後、ヘキサン、次いで１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶出するフ ラシュクロマトグラフィーによって生成物を溶媒から分離して生成物を取り出し た。このようにして、標記生成物１．０６５ｇを溶媒の除去の後に得た。ＭＳ ３２４，３２６（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７５（ｍ，２ Ｈ），１．０７（ｍ，２ Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．４ ４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 工程２５３ｊ：８−（３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸エチルエステル 記工程２５３ｉからの生成物の試料（０．５００ｇ、１．５４４ミリモル）を 無水アセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸水素ナトリウム０．６００ｇおよ び３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン０．６００ｇ（３．２２ミリモル） を添加した。混合物を窒素下で７時間加熱還流し、次いで溶媒を除去し、残渣を 塩化メチレンに再溶解させた。この溶液を水、５％ＨＣｌ、水で洗浄し、濃縮し た。残渣を、１００：１０塩化メチレン：メタノール、続いて１００：１０：０ ．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラ フィーによって精製した。溶媒を除去すると、標記生成物０．７７８ｇが得られ 、これを次の工程で直接使用した。 工程２５３ｋ：８−（３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４ −オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 工程２５３ｊからの生成物の試料（０．７７８ｇ、１．６４５ミリモル）をＴ ＨＦ２０ｍＬに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ０．５７０ｇおよび水１０ｍＬを添 加し、混合物を窒素下で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで２および４の間のｐＨに調整した。固体を収集し、濾液を塩化メチレ ンで抽出し、洗浄し、濃縮してさらなる生成物を得た。合した固体を、１００： ５：１塩化メチレン：メタノール：酢酸で溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製し、溶媒の除去後に、標記生成物０．６９８ｇを得た。この物質 を次の工程で直接使用した。 工程２５３ｌ：８−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｋからの生成物の試料（０．６９７ｇ、１．５６４ミリモル）を無 水塩化メチレン１７ｍＬに溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ塩酸５．０ｍＬを添加 し、反応物を１．７５時間撹拌した。エーテルを添加し、沈殿を濾過によって収 集し、エーテルで洗浄した。固体を水に溶解させ、焼結ガラスを通し て濾過し、凍結乾燥して標記生成物を黄色固体として得た。融点２３０−２３２ ℃（分解）；ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．５ ８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０６ （ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，３Ｈ），９．１０（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３．９５（ｂｒｓ）：ＩＲ３４４０，１６９５， １６１０ｃｍ^-1 実施例２５４ ８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フル オロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを３−ＢＯＣ−アミノメチ ルピロリジンで置き換え、反応生成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるご とくに進行させて標記化合物０．０８５ｇを得た。ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ） ，１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１ Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３ ．６６−３．８１（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，３ Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例２５５ ８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル）−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ ＢＯＣ−アミノ）−２−メチルピロリジンで置き換え、反応生成物を工程２５３ ｋおよび２５３ｌにおけるごとくに進行させて標記化合物０．０７１ｇを得た。 ＭＳ３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．５１（ｍ，１Ｈ） ，０．６３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），１． １７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ） ，２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４． ３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．１７（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） 実施例２５６ ８−（３−アミノアゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを３−（ＢＯＣ−アミノ） アゼチジンで置き換え、反応生成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごと くに進行させて標記化合物０．０９４ｇを得た。ＭＳ ３３２（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．６１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），２． ３０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ ，３Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ） 実施例２５７ ８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを３（Ｓ）−（ＢＯＣ−ア ミノ）ピロリジニンで置き換え、反応生 成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとくに進行させて標記化合物０． ０８７ｇを得た。ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０ ．５９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３１ （ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８−４． ０７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，３Ｈ），９．１ １（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） 実施例２５８ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−メ チル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 記工程２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンを２−メチルピペラジン （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で置き換え、反応生成物を工程 ２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとくに進行させて標記化合物２２５ｍｇを得 た。融点＞３００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７２０，１６５０ｃｍ^-1； ＭＳ ３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７５（ｍ，２ Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９ ０（ｓ， ３Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ） ，９．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；元素分析Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１． ２５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５４．５５；Ｈ，６．１４；；Ｎ，１０．０４ 実測値：Ｃ，５４．７８；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．０５ 実施例２５９ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジ ニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジンをピペラジン（Ａｌｄｒｉ ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で置き換え、反応生成物を工程２５３ｋおよ び２５３ｌにおけるごとくに進行させて標記化合物７５ｍｇを得た。融点２９７ −２８０；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７２０，１６５０，１６１０ｃｍ^-1； ＭＳ ３４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ，ＯＤ）δ：０．７２（ｍ，２ Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ）， ３．７２（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２ Ｈｚ）；元素分析Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１．５ Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．６７；；Ｎ，１０．７５ 実測 値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．５９ 実施例２６０ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（２−（（Ｎ−メチル ）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩 工程２６０ａ：１−Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン Ｎ−ベンジル−エタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ ．）１．５ｇ（１０ミリモル）およびエピクロルヒドリン７．８ｍＬの混合物を ４０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却し、過剰のエピクロルヒドリンをロー タリーエバポレーターで除去した。残渣を真空下で乾燥し、濃硫酸３０ｍＬに溶 解させ、混合物を１５０℃で３０分間加熱した。反応物を氷に注ぐことによって クエンチし、ＮａＯＨでｐＨを１３に調整した。塩基溶液をトルエン（３×）で 抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残 渣を真空下で乾燥して標記生成物１９３ｍｇを得た。 工程２６０ｂ：１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）モル ホリン メタノール１５ｍＬに溶解させた工程２６０ａからのＮ−ベンジル−３−（ク ロロメチル）モルホリン８．８３ｇを厚い壁のガラス製試験管に充填した。該試 験管およびその内容物を冷却し、無水メチルアミン２５ｍＬを添加した。該試験 管をシールし、１００℃で２４時間加熱した。該シールを破壊し、溶媒を真空下 で除去した。残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃１００ｍＬで希釈し、次いで、塩化メチレ ン（３×）で抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒をロータ リーエバポレーターで除去して標記生成物８．６ｇを得た。 工程２６０ｃ：１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ） メチル）モルホリン 正の窒素雰囲気下の乾燥フラスコに、乾燥塩化メチレン１００ｍＬ中の工程２ ６０ｂからの１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）モルホリ ン８．６ｇ（３９ミリモル）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルア ミン８．６ｍＬ（６４．３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート１２ ．７ｇ（５８．５ミリモル）を添加した。反応 混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、７２時間撹拌し た。反応内容物を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、次いで、これを水で洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで 除去し、残渣を真空下で乾燥して粗な標記生成物１２．４ｇを得た。カラムクロ マトグラフィーによって生成物を精製して標記生成物７．４ｇを無色の油として 得た。元素分析Ｃ₁₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値Ｃ，６７．４７；Ｈ，８．８１； Ｎ，８．７４実測値Ｃ，６７．００；Ｈ，８．５３；Ｎ，８．６６ 工程２６０ｄ：２−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−アミノメチル）モルホリン 工程２６０ｅからの１−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミ ノ）メチル）−モルホリン１．１０ｇ（３．４３ミリモル）をメタノール１００ ｍＬに溶解させた。これに、２０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを添加し、混合物を４気 圧の水素下、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒をロー タリーエバポレーターで除去し、残渣を真空下で乾燥して標記生成物７９４ｍｇ を無色の油として得た。 工程２６０ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（２− （（Ｎ−メチル）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを（工程２６０ｄからの）２− （Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−アミノメチル）モルホリンによって置き換え、反応 生成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させて、標記化合物２ ８０ｍｇを得た。融点２０８−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７２０ ，１７００，１６５０ｃｍ^-1；ＭＳ：３９０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２ Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ ，２Ｈ），３．５０−４．１５（ｍ，７Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．２０ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₃Ｏ₄・２Ｈ₂Ｏとし て 計算値Ｃ，５２．０１；Ｈ，６．３３；Ｎ，９．１０実測値Ｃ，５１．９０ ；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．０９ 実施例２６１ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（１，２ ，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボ ン酸 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）によって置き換 え、反応生成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させて、標記 化合物３１５ｍｇを得た。融点２１４−２１５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０， １７３０，１６８０ｃｍ^-1；ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ） ，２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（ｍ ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ ），９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＦＮ₂Ｏ₃・１． ２５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，６６．５８；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．７５ 実測 値Ｃ，６６．５６；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．６２ 実施例２６２ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−ア ミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２６２ａ：Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）ピペリジン Ｎ−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の３．７８ｇ（２０ミリモル）試料をメタノール５０ｍＬに溶解させ た。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．１６ｇ（６０ミリモル）および ＮａＨＣＯ₃５．２ｇ（６２ミリモル）（水８０ｍＬに溶解、５ｍＬずつ添加） を添加した。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ロー タリーエバポレーターで溶媒を濾液から除去して標記生成物３．０５ｇを得た。 融点１２７−１２８℃ 工程２６２ｂ：１−Ｎ−ベンジル−４−アミノピペリジン 工程２６２ａからのオキシムの試料２．０４ｇ（９．９８ミリモル）をメタノ ール２００ｍＬに溶解させ、室温にて、４気圧の水素下、ラネーニッケル１０ｇ で４時間還元した。触媒を 濾過によって除去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を真空 下で乾燥して標記生成物１．７９ｇを得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ １９１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 工程２６２ｃ：１−Ｎ−ベンジル−４−ＢＯＣ−アミノピペリジン 乾燥した塩化メチレン９ｍＬに溶解させた工程２６２ｂからの１−Ｎ−ベンジ ル−４−アミノピペリジン１．７８ｇを、窒素下の乾燥システムに導入した。こ れにトリエチルアミン１．６ｍＬ（１２ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカル ボネート２．４５ｇ（１１．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で９６ 時間撹拌した。内容物を塩化メチレン１２５ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機 層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し た。残渣を真空下で乾燥して標記生成物２．４５ｇを白灰色固体として得た。塩 化メチレン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーによって粗生成物を精製した。溶媒を除去して生成物１．７４ｇを得、これ をエタノールから再結晶し、真空下で乾燥した。融点１２１−１２２；元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂として 計算値Ｃ，７０．３１；Ｈ， ９．０２；Ｎ，９．６５ 実測値Ｃ，７０．２６；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．５５ 工程２６２ｄ：４−ＢＯＣ−アミノピペリジン 実施例２６０ｄに記載した手順によって、工程２６２ｃの生成物からベンジル 基を除去して標記生成物を得た。 工程２６２ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −８−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを工程２６２ｄからの４−ＢＯ Ｃ−アミノピペリジンによって置き換え、反応生成物を工程２５３ｋおよび２５ ３１におけるごとく進行させて、標記化合物４８０ｍｇを得た。融点２３１−２ ３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７００，１６１０ｃｍ^-1；ＭＳ：３６０ （Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０ ８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ ），３．７０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｃｌ ＦＮ₃Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５５．７５；Ｈ，６．０３；Ｎ， １０．２６ 実測値Ｃ，５５．７０；Ｈ，６．０７；Ｎ，１０．３６ 実施例２６３ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノ−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンをトリエチルアミンで中和され た３−アミノ−ピペリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． ）によって置き換え、これをトリエチルアミンによって中和し、反応生成物を工 程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させて、標記化合物２５０ｍｇを 得た。融点２２２−２２３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７００，１６８０ ｃｍ^-1；ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０ （ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７０（ｍ ，２Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ ）２．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９． ２０（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・２Ｈ₂Ｏとして 計算 値Ｃ，５２．８４；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．７３ 実測値Ｃ，５２．６２；Ｈ， ６．６２；Ｎ，９．３６ 実施例２６４ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ アミノメチル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを４−（アミノメチル）ピペリ ジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）によって置き換え、反応生 成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させて、標記化合物１５ ７ｍｇを得た。融点＞３００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，１７２０，１６６ ０ｃｍ^-1；ＭＳ：３７４（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７ ０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９ ．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）； 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１．７５Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ，５４．４２ ；Ｈ，６．５１；Ｎ，９．５２ 実測値Ｃ，５３．９２；Ｈ，６．８５；Ｎ，９ ．７３ 実施例２６５ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（５−ア ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２６５ａ：５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ５−アミノイソキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の１ ．０ｇ（０．６９ミリモル）試料をメタノール１００ｍＬに溶解させ、４気圧の 水素下、２５℃にて、ｐｔＯ₂２５０ｍｇを用いて８時間還元した。濾過によっ て触媒を除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣を真空下で乾 燥して粗生成物１．０１ｇを得た。物質をｉ−プロパノールから結晶化し、真空 下で乾燥した。収量６０２ｍｇ。融点１５３−１５４℃；ＭＳ：Ｍ／Ｚ：１４９ （Ｍ＋Ｈ）⁺，１６６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 工程２６５ｂ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −８−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）− ４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを工程２６５ａで調製した５− アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンによって置き換え、反応生 成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させて、標記化合物５０ ７ｍｇを得た。融点１８５−１８７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，１７１０， １６５０ｃｍ^-1；ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｃｌ）⁺，３９０（Ｍ＋ＮＨ₄−Ｃｌ）⁺；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６，Ｊ＝３Ｈｚ），１ ．１０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７ ．５，Ｊ＝３Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １２Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，６０．３９；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．１９ 実測値Ｃ，６０．３８；Ｈ，５ ．１６；Ｎ，９．１０ 実施例２６６ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ １−ピロリル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを（メシル化し、続いて該メシ ル基をピロールで置換し、ベンジル基を除去することによってＮ−ベンジル−４ −ヒドロキシピペリジンから調製した）４−（１−ピロリル）ピペリジンによっ て置き換え、反応生成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させ て、標記化合物３８６ｍｇを得た。融点２６８−２６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ４２０，１７２０，１６６０ｃｍ^-1；ＭＳ：２４７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺，４１０（Ｍ ＋Ｈ）⁺：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ ，２Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ ），３．６０（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ ＝３Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９ ．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＦＮ₃Ｏ₃・１．２５Ｈ₂ Ｏとして 計算値Ｃ，６３．９５； Ｈ，６．１８；Ｎ，９．７３ 実測値Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．６１；Ｎ，９． ４３ 実施例２６７ １−シクロプロピル−８−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンをシス−３，５−ジメチルピペ ラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）によって置き換え、反応 生成物を前記工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行させて、標記化合 物０．４６ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７２０，１６５０，１６１ ０ｃｍ^-1；ＭＳ：３７４（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：０． ７０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，６ Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．６０（ ｂｒｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計 算値Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．９２ 実測値Ｃ， ５６．６６；Ｈ，６．２１；Ｎ，９．７４ 実施例２６８ １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを（米国特許第５，０７１，９ ９９号に従って調製した）２−ＢＯＣ−２，７−ジアザ［３．３．０］オクタン によって置き換え、反応生成物を工程２５３ｊ、ｋおよびｌにおけるごとく進行 させて、標記化合物０．３４ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７００， １６５０，１６０５ｃｍ^-1；ＭＳ：３７２（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆Ｄ ＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１ ０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），９．４０（ ｂｒｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｃｌ₂ＦＮ₃Ｏ₃として 計算値Ｃ，５４． ０６；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．４６ 実測値Ｃ，５３．８６；Ｈ， ５．４８；Ｎ，９．６３ 実施例２６９ １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノ ニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを（米国特許第５，０５９，５ ９７号に従って調製した）８−ＢＯＣ−２，８−ジアザ［４．３．０］ノナンに よって置き換え、反応生成物を工程２５３ｋおよび２５３ｌにおけるごとく進行 させて、標記化合物０．５０ｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６９０， １６５０，１６００ｃｍ^-1；ＭＳ：３８６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆Ｄ ＭＳＯ）δ：０．５６（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１ Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２ ．３２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９４ （ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ， １Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１ Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）， ９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₆ Ｃｌ₂ＦＮ₃Ｏ₃として 計算値Ｃ，５５．０３；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．１７ 実測値Ｃ，５４．７５；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．３８ 実施例２７０ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸 酢酸エチル０．７ｍＬ中の（実施例２５７からの）８−（３（Ｓ）−アミノピ ロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ− ４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩２５ｍｇおよび酢酸ナトリウム４０ｍ ｇの混合物を１００℃まで加熱した。この溶液に、ジメトキシテトラヒドロフラ ン０．００９ｍＬを滴下し、反応物を１１０℃で５分間撹拌し、次いで、水の添 加によってクエンチした。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１００：１０クロロホルム：メタノー ルで溶出する分取ＴＬＣによって残渣を精製して、溶媒の除去後に、標記生成物 １３．６ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ： ３９５（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６７（ｍ，２Ｈ）， １．００（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５ ６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ）， ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３．８３（ｂｒ，１Ｈ） 実施例２７１ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ ル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを３−ヒドロキシピロリジン（ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）によって置き換え、反応生成物を 工程２５３ｊおよび２５３ｋにおけるごとく進行させて、標記化合物０．１５ｇ を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，１６９０，１６５０，１６００ｃｍ^-1；Ｍ Ｓ：３４６（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．５９（ｍ，２ Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ）， １．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４ ．０１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ ），７．８９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３．８６ （ｂｒｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₄として 計算値Ｃ，６２．４２ ；Ｈ，５．５３；Ｎ，８．０９ 実測値Ｃ，６２．２０；Ｈ，５．５５；Ｎ，８ ．０９ 実施例２７２ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジル）− ９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを１−メチルピペラジン（Ａｌ ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）によって置き換え、反応生成物を工程 ２５３ｊおよび２５３ｋにおけるごとく進行させて、標記化合物０．１５ｇを得 た。融点２１０−２１６℃（分解）；ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ， ３Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ） ，８．３７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例２７３ １−シクロプロピル−９−クロロ−７−フルオロ−８−（３−アミノ−１−ピ ロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢 酸塩 前記工程２５３ｄの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチ ルピリジンを（工程２５３ａからの）４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５， ６−トリフルオロピリジンによって置き換え且つメタノール溶媒をベンゼンによ って置き換え、反応生成物を工程２５３ｄ−ｌにおけるごとく進行させ、工程２ ５３ｌの４Ｎ塩酸をトリフルオロ酢酸で置き換えて、標記化合物０．１３ｇを得 た。ＭＳ：３６６（Ｍ−ＣＦ₃ＣＯ₂）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０ ．５８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３１ （ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ， ２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ） ，９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １１Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・ＣＦ₃ＣＯＯＨ・０．５Ｈ₂Ｏと して 計算値Ｃ，４６．６９；Ｈ，３．９２；Ｎ，８．６０ 実測値Ｃ，４６． ６２；Ｈ，３．６４；Ｎ，８．３５ 実施例２７４ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフ ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２７４ａ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジン ペンタフルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の１ ５８．５ｇ（０．９３８ミリモル）試料をＴＨＦ６００ｍＬに溶解させ、−７８ ℃まで冷却した。これに、温度を−７８℃に維持し、撹拌つつ、ＴＨＦ８００ｍ Ｌ中のナトリウム−ｔ−ブトキシド８８．２９ｇ（０．９１９ミリモル）を３０ 分間にわたって添加した。混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、 浴温度を−２０℃に上昇させ、反応物をこの温度で６４時間撹拌した。反応混合 物を冷浴から取り出し、エーテル１．５Ｌで希釈し、次いで、ケイソウ土濾過助 剤を通して濾過した。真空下で溶媒を除去して黄色の油を得た。該油を真空蒸留 によって精製して標記生成物１４１．３４ｇを得た。 工程２７４ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，５−トリフルオロピリジン 工程２７４ａからの生成物の２０．０ｇ（０．０８９ミリモル）試料を無水エ タノール１００ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２６．０８ｍＬ（０．５３ ８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、１時間還流した。溶媒 を真空下で除去した。残渣をエーテルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した 。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して黄色固体を得た。こ の物質をトルエン１２０ｍＬに溶解させ、２０％水酸化ナトリウム６０ｍＬを添 加し、撹拌した溶液に１８時間空気を通気した。反応物にエーテル１００ｍＬを 添加し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した 。溶媒を除去し、１：１６酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記生成物１４．６ｇを赤色 がかった液体として得た。 工程２７４ｃ：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル −７，９−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２５３ｅの４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン を工程２７４ｂからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，５−トリフルオロピリジンで 置き換え、工程２５３ｅ−ｌの手順に従って生成物を処理して標記化合物７６ｍ ｇを得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ：３５０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ ）δ：０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），７．８１ （ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ，３Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例２７５ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２７５ａ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−ヒドロキ シピリジン 実施例２５３の工程ｂからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６ −トリフルオロピリジンの１１．１６ｇ（５４．３９ミリモル）試料をＴＨＦ５ ０ｍＬに溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、３０分間撹拌し つつＬＤＡ（６５．６ミリモル）を添加し、その間に固体が沈殿した。この混合 物に−７８℃で２５分間撹拌しつつトリメトキシボラン７．５ｍＬを添加した。 この混合物に酢酸１０ｍＬを添加し、混合物を撹拌し、室温まで加温した。次に 、３０％過酸化水素１００ｍＬおよび２Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを氷浴中 で冷却しつつ添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃ ｌ溶液でクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、１：８酢酸エチル：ヘキサ ンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製 した。溶媒を除去して標記生成物９．７６９ｇを無色液体として得た。 工程２７５ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トルフルオロ−５−メトキシ ピリジン 無水ＴＨＦ３ｍＬ中の工程２７５ａからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−ト リフルオロ−５−ヒドロキシピリジン２３７ｍｇ（１．０７ミリモル）の溶液に トリフェニルホスフィン ３３５ｍｇ（１．２７７ミリモル）およびメタノール０．０６０ｍＬ（１．４８ ミリモル）を添加した。この溶液にＤＥＡＤ０．２００ｍＬ（１．２７０ミリモ ル）を室温で滴下した。反応は１０分以内に完了し、そこで真空下で溶媒を除去 し、１：１６酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーによって残渣を精製して、溶媒の除去後に、標記生成物２１５．６ ｍｇを無色液体として得た。 工程２７５ｃ：８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル −７−フルオロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｃの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５− メチルピリジンを工程２７５ｂの４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ −５−メトキシピリジンで置き換え、工程２５３ｄ−ｌの手順に従って生成物を 処理して、標記化合物１２０ｍｇを得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）⁺ ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，１７９９，１６５０，１６１０ｃｍ^-1；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．６２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），２ ．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．６ ２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，３Ｈ），９．１３（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３．７９（ｂｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₄ ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，４８．７７；Ｈ，５．２３；Ｎ， ９．４８ 実測値Ｃ，４８．６５；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．５６ 実施例２７６ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルア ミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩 工程２７６ａ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジ ン （３Ｓ）−３−ＢＯＣ−アミノピロリジン（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）の４． ２ｇ試料およびトリエチルアミン４．７ｍＬを室温にて塩化メチレン７５ｍＬに 溶解させた。この溶液に臭化ベンジル２．９５ｍＬを添下し、反応物を６時間加 熱還流した。冷却後、溶液を水で洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発させて標記生成物 ５．１０ｇを白色固体として得た。 工程２７６ｂ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（メチルアミノ）−ピロリジン 工程２７６ａからの１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロ リジンの５．１０ｇ試料をＴＨＦ２５ｍＬに溶解させ、ＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中 の１．０Ｍ）５５．６ｇを添加した。混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。反 応物を水でクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロータリエバポレーターで除去して標記生成物２．４３ｇ を得た。 工程２７６ｃ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミ ノ）−ピロリジン 工程２７６ｂからの１−Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−（メチルアミノ）−ピロリ ジンの２．４３ｇ試料を４：１メタノール：水混合液１００ｍＬに溶解させ、ジ −ｔ−ブチルジカルボネート３．３４ｇを少量ずつ添加した。反応物を室温で６ 時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、水性残渣を塩化メチレンで抽出し た。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で除去した。１００：５ ：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲル上のクロ マトグラフィーによ って残渣を精製して標記生成物３．２３ｇを得た。 工程２７６ｄ：３（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）−ピロリジン 実施例１７１の工程５の手順に従って工程２７６ｃの生成物を処理してベンジ ル保護基を除去して、標記生成物２．２４ｇを白色固体として得た。 工程２７６ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（ Ｓ）−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３ −カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの方法に従い、ただしその実施例の３−ＢＯＣ−アミノ ピロリジンを工程２７６ｄからの３（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ） −ピロリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｋおよびｌの手順に従って反応生 成物を処理して標記生成物の４２５ｍｇ試料を得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ：３６０（Ｍ −Ｃｌ）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７１０，１６５０，１６１０ｃｍ^-1 ；¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２ Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ）， ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ， ２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），９．１８（ ｂｒｓ，２Ｈ），１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₃・ ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５５．１４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．１５ 実測値Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．９９；Ｎ，１０．１８ 実施例２７７ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｒ）−アミノ− １−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程２７７ａ：１−Ｎ−ベンジル−３（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジ ン 実施例２７６の工程ａの手順により、ただし工程２７６ａの（３Ｓ）−３−Ｂ ＯＣ−アミノピロリジンを（３Ｒ）−３−ＢＯｃ−アミノピロリジン（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）で置き換え、標記化合物を調製した。 工程２７７ｂ：３（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン 実施例２７６の工程ｄの手順に従って工程２７７ａの生成物からベンジル基を 除去して、標記生成物を得た。 工程２７７ｃ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メ チル−８−（３（Ｒ）−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその実施例の３−（ＢＯＣ−アミ ノ）ピロリジンを工程２７７ｂからの３（Ｒ）−（ＢＯＣ−アミノ）−ピロリジ ンで置き換え、実施例２５３の工程ｋおよびｌの手順に従って反応生成物を処理 して標記生成物の４５２ｍｇ試料を得た。ＭＳ：３４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ（ ＫＢｒ）：３４４０，１７００，１６５０，１６１０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：０．５９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ ），４．００−４．０７（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｂｒ，３Ｈ），９．１０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５４．０７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１０．５１ 実測値Ｃ，５４．１ ９；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．３７ 実施例２７８ （３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペリジニ ル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン −５−カルボン酸塩酸塩 工程２７８ａ：（Ｓ）−１−ブロモ−２−メチル−３−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン ＤＭＦ４０ｍＬ中の（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノ ール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の９．５９ｇ（６２．６７ ミリモル）試料にイミダゾール４．２７ｇ（６２．７２０ミリモル）を添加し、 溶液を０℃まで冷却した。この冷却溶液に塩化ｔ−ブチルジメチルシリル９．４ ５ｇ（６２．６９ミリモル）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶 液を水に注ぎ、これをヘキサンで抽出した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣をクーゲルローア装置（０．２ｍｍＨ ｇ，５０℃）中で蒸留して標記生成物１５．００ｇを無色液体として得た。 工程２７８ｂ：（Ｓ）−１−ヨード−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）プロパン 工程からの生成物の１５．００ｇ試料をアセトン１００ｍＬに溶解させ、Ｎａ Ｉ４２．００ｇ（５当量）を添加した。この混合物を窒素下で９時間加熱還流し た。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンに溶解させ、溶 液を再度濾過し、濃縮して無色液体１６．６２ｇを得た。この物質をク ーゲルローア装置（０．２ｍｍＨｇ，６０℃）中で蒸留して標記生成物１６．４ ７９ｇを無色液体として得た。ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ） 工程２７８ｃ：１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジル）−４ −メチルピペリジン ペンタフルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の２ ５．１０ｇ試料およびトリエチルアミン２３．０ｍＬ（０．１６５ミリモル）を ＨＰＬＣグレードの塩化メチレン１５０ｍＬに溶解させた。この溶液にＮ−メチ ルピペラジン１７．３ｍＬ（０．１５６ミリモル）を０℃にてゆっくりと添加し た。溶液を０℃で１６時間撹拌し、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し 、濃縮して標記生成物３６．９５ｇが無色の油として得られ、これは放置すると 固化した。ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３６ （ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ， ４Ｈ） 工程２７８ｄ：（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル） −３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノール 工程２７８ｂからの（Ｓ）−１−ヨード−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）プロパンの５．０３ｇ（１６．００ミリモル）試料をエーテ ル３２ｍＬに溶解させ、−７８℃まで冷却した。この溶液にｔ−ブチルリチウム （ペンタン中の１．７Ｍ）１９．８ｍＬ（３３．６６ミリモル）を添加し、４０ 分間撹拌しつつ温度を−７８℃に維持した。温度を０℃まで上昇させ、撹拌を３ ０分間継続した。この溶液を「リチウム化合物」と命名し、後記するごとく使用 した。別のフラスコに、工程２７８ｃからの１−（２，３，５，６−テトラフル オロ−４−ピリジル）−４−メチルピペリジン３．９９ｇ（１６．０１ミリモル ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解させた。後者の溶液に−７８℃にてカニューレを介し てリチウム化合物の溶液を添加した。反応物を−７８℃で５分間撹拌し、室温で ３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌの添加によってクエンチし、エーテ ルで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ３０ｍＬに溶解させ、フッ化テ トラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ）１６．５ｍＬを添加した。混合物を１ ６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水でスラリー化し、塩化メチレンで抽出した。 有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１００；５：０．５塩 化メチレン：メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーによって残渣を精製して標記生成物４．０３７ｇを無色の粘性油 として得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９ ５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３ ．３７−３．５０（ｍ，６Ｈ）；元素分析Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏとして 計算値Ｃ， ５５．４４；Ｈ，６．６５；Ｎ，１３．７２ 実測値Ｃ，５５．１０；Ｈ，６． ２４；Ｎ，１３．７２；［α］_D＝＋７．８０°（２６°，ｃ＝１．６８、塩化 メチレン） 工程２７８ｅ：（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル） −３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノール 工程２７８ｄからの２−メチル−３−（４−（４−メチルピ ペラジニル）−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノー ルの４．３４９ｇ（１４．３３７ミリモル）試料をｎ−プロパノール２０ｍＬに 溶解させ、ヒドラジン水和物３．５０ｍＬ（７２．１５ミリモル）を添加し、反 応物を窒素下で１７時間加熱還流した。ヒドラジン水和物をさらに１．５ｍＬ添 加し、還流を１５時間継続した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残 渣を水中にスラリー化し、次いで、塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して標記生成物４．６０ｇを粘性油として得た。 この中間体ヒドラジノ化合物を水３００ｍＬに溶解させ、水４００ｍＬ中のＣｕ ＳＯ₄２９．７８ｇの溶液を１５分間にわたってピペットで添加した。次いで、 反応物を窒素下で５０分間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、溶液をＮＨ₄ ＯＨで塩基性とした。溶液を塩化メチレンで抽出し、これを水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール： ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残 渣を精製して標記生成物３．６０５ｇを得た。ＭＳ：２８６（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝ ６．６Ｈｚ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ， ４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．５１（ ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；元素分析Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₃ Ｏとして 計算値Ｃ，５８．９３；Ｈ，７．４２；Ｎ，１４．７２ 実測値Ｃ， ５８．５９；Ｈ，７．２２；Ｎ，１４．３１ 工程２７８ｆ：３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジン 工程２７８ｅからの２−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジニル）−３ ，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−１−プロパノールの３．５５７ｇ（１２ ．４６５ミリモル）試料をジオキサン３０ｍＬに溶解させ、ジオキサン１００ｍ Ｌ中のＮａＨ（５０％分散液の１．１２ｇ（３７．３３ミリモル）の分散物に添 加した。混合物を１９時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。残渣を水でスラ リー化し、エーテルで抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥し、濃縮した。１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ₄Ｏ Ｈで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー によって残渣を精製して標記生成物２．２９９ｇを得た。ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５ ７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１０．３Ｈｚ），４．２３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；元素分析Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏとして 計算値Ｃ，６３ ．３８；Ｈ，７．６０；Ｎ，１５．８４ 実測値Ｃ，６３．５８；Ｈ，７．６０ ；Ｎ，１５．８４ 工程２７８ｇ：３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル− １−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉ ｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステル 工程２７８ｆからの３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（４−メチル −１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジ ンの１３２．７ｍｇ（０．５００ミリモル）試料をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、− ７８℃まで冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム ０．２２ｍＬ（０．５５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、反応物を− ７８℃で３０分間撹拌した。反応容器にエトキシメチレンマロン酸ジエトキシ０ ．１２０ｍＬ（０．５９４ミリモル）を添加し、反応物を−７８℃で５分間、室 温で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解させた。これに ピペリジン１．０ｍＬおよび酢酸０．２ｍＬを添加し、溶液を１６時間加熱還流 した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣を５０：５０エーテル：ヘキサンと共 に磨砕し、固体を単離し、１００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ₄ ＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって濾液を 精製して標記生成物８８．９ｍｇを得た。ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＩＲ ３ ４４０，１７１０，１６３０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（ ｄ，３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（ｓ， ３Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ） ，４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ １，４Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ８．０３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₄ ＦＮ₃Ｏ₄として 計算値Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．７９ 実 測値Ｃ，６１．４２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．６５；［α］_D＝−３７．１４ °（２５℃，ｃ＝０．２８，塩化メチレン） 工程２７８ｈ：３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル− １−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉ ｊ］キノリジン−５−カルボン酸 工程２７８ｇからの３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４ −ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステルの６５７ｍｇ（１．６８７ ミリモル）試料をＴＨＦ６ｍＬに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ１４２ｍｇおよび 水３ｍＬを添加した。混合物を窒素下、６０℃にて８０分間加熱した。減圧下で 溶媒を除去し、水性残渣をさらなる水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。次い で、水溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ８に中性化し、塩化メチレンで抽出した。抽出 物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を 塩化メチレンに溶解させ、次いで、これを焼結ガラス製漏斗を通して濾過した。 濾液を濃縮乾固し、残渣を１：１エーテル：ヘキサンと共に磨砕して、乾燥の後 に、標記生成物４９４．２ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）⁺ ；ＩＲ ３４４０，１７２０，１６４０，１６１０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ：１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２． ６０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），４．０６（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１０．６Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ ，１０．６Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ ｚ），１３．８６（ｂｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏ として 計算値Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．４８ 実測値Ｃ，５ ９．２５；Ｈ，５．９５；Ｎ，１１．３９ 工程２７８ｉ：３（Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル− １−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉ ｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 前工程からの遊離塩基の２００ｍｇ試料を塩化メチレン１５ ｍＬに溶解させ、１Ｍ塩酸０．７５ｍＬを添加した。さらにエーテルを添加して 生成物を沈殿させ、これを濾過によって収集した。固体を水に溶解させ、溶液を 焼結ガラスを通して濾過した。濾液を凍結乾燥して標記生成物２１３．１ｍｇを 黄色固体として得た。ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ ３４４０，１７１０ ，１６３７，１６０３ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２９（ｄ ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．３６（ｍ，５Ｈ ），３．７４（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１０．７Ｈｚ ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１０．７Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₄・Ｈ Ｃｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５１．９９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．０８ 実測値Ｃ，５１．９１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．０３；［α］_D＝−２４．２ °（２４℃，０．３３，メタノール） 実施例２７９ ３（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４．−ｉｊ］キノリジ ン−５−カルボン酸塩酸塩 工程２７９ａ：２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メ チル−１−プロパノール ３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（Ｒ）−（−）−メチル（Ａｌｄｒ ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の２４．３９ｇ（２６５ミリモル）試料お よびイミダゾール１５．４６ｇ（２２７ミリモル）をＤＭＦ１２０ｍＬに溶解さ せた。溶液を窒素下で０℃にて撹拌し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル３４．２ ３ｇ（２２７ミリモル）を数回に分けて添加した。反応物を０℃で１時間、室温 で２２時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をヘキサンで抽出し、抽出物を 水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して保護された中間体５２．５１ｇを 得た。中間体をＴＨＦ１００ｍＬに溶解させ、−７８℃でＴＨＦ２００ｍＬ中の ＤＩＢＡＬ４７５ｍＬを含有するフラスコにカニューレを介して添加し、次いで １５分間撹拌した。次いで、反応物を迅速に０℃まで加温し、２時間撹拌した。 反応物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄１Ｌにゆっくりと注ぐことによってクエンチした。混合 物を濾過助剤を通して濾過した。有機相を分離し、保存した。水性相をエーテル で抽出した。有機相を合し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃 縮して黄色 液体を得た。この物質を０．２ｍｍＨｇおよび７０℃でクーゲルローア装置中で 蒸留して標記生成物１９．５０ｇを得た。［α］_D＝−８．１２°（２６℃，ｃ ＝２．０２，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．７ ４（ｍ，１Ｈ） 工程２７９ｂ：２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨ ード−２−メチルプロパン 工程２７９ａからの２（Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−２ −メチル−１−プロパノールの１９．５０ｇ（９５．４１ミリモル）試料を塩化 メチレン１００ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン２６．６ｍＬ（１９１ミリモ ル）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル１１．０ｍＬ（ １４２ミリモル）を添加し、反応物を１時間撹拌した。撹拌を中止し、反応物を −２０℃に１６時間保持した。反応物を５％ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、次いで 、塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮 した。残渣を塩化メチレンで溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、溶媒を除去してメシル化中間体２５．９５ｇを得た 。この中間体をアセトン１００ｍＬに溶解させ、ＮａＩ５５ｇを添加した。混合 物を１０時間加熱還流し、次いで冷却し、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を 濃縮し、残渣を再溶解させ、再度濾過し、再度濃縮した。残渣を０．２ｍｍＨｇ および６０℃でクーゲルローア装置で蒸留して標記生成物１８．２２ｇを得た。 ［α］_D＝−９．３９°（２５℃，ｃ＝２．４６，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ＭＳ：３３２ （Ｍ＋１８）⁺，３１５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０７（ ｓ，６Ｈ），０．６０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１． ６４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ ｍ，１Ｈ） 工程２７９ｃ：３（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル− １−ピペラジニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉ ｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例２７８ｄの手順に従い、ただし工程２７８ｄの２（Ｓ）−３−（ｔ−ブ チルジメチルシリル）オキシ−１−ヨード−２−メチルプロパンの代わりに工程 ２７９ｂの２（Ｒ）−３− （ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨード−２−メチルプロパンで置き 換え、実施例２７８の工程ｆ−ｉに従って生成物を処理して標記生成物を得た。 ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，１７１０，１６３５ ，１６１０ｃｍ^-1：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝ ７Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４ ．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１ １Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１． ０９（ｂｒ，１Ｈ），１３．９６（ｂｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５０．８９；Ｈ，５．６９；Ｎ，９ ．８９ 実測値Ｃ，５０．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．７２ 実施例２８０ ９−フルオロ−１０−（１−モルホリニル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ −ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 工程２８０ａ：３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨードプロパ ン アセトン２００ｍＬ中の（Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｚｕｃｋｅｒ， Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．，３３：２５７１（１９８８）に従って調製した）１−ブロモ− ３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロパンの４４．２８ｇ（１７５ミ リモル）試料およびＮａＩ１００ｇの混合物を２０時間加熱還流し、濾過し、濃 縮した。残渣をヘキサンに溶解させ、再度濾過し、濃縮した。残渣をクーゲルロ ーア装置（０．２−０．３ｍｍＨｇ、６０℃）中で蒸留して標記生成物４６．８ ７ｇを得た。この物質を減圧下で蒸留し、５３−５７℃および０．３ｍｍＨｇで 得られる純粋な物質を収集した。ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ：０．７０（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９９（ｍ，２ Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 工程２８０ｂ：９−フルオロ−１０−（１−モルホリニル）−２Ｈ，３Ｈ，６ Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 実施例２７８ｄの手順に従い、ただしその工程の（２Ｓ）− ３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨード−２−メチルプロパンを 工程２８０ａからの３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨードプロ パンで置き換え、実施例２７８の工程ｄ−ｈに従って生成物を処理して標記生成 物２０ｍｇを得た。ＭＳ：２２５（Ｍ＋１）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，１ ７０５，１６３０，１６１０ｃｍ^-1：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．１３（ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４ ．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₄・１／８Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５７．１０；Ｈ，１４．５７；Ｎ，８．３２ 実測値Ｃ，５７．０７ ；Ｈ，１４．３２；Ｎ，８．３２ 実施例２８１ （３Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メ チル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン −５−カルボン酸 工程２８１ａ：（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５，６−トリフルオ ロ−２−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノール 工程２７８ｂからの（Ｓ）−１−ヨード−２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）プロパンの９．３８ｇ（２９．８５ミリモル）をエーテル５ ０ｍＬに溶解させ、ｔ−ブチルリチウム３６．９ｍＬ（ペンタン中の１．７Ｍ、 ６２．７３ミリモル）と−７８℃にて４０分間、０℃にて３０分間反応させた。 この溶液を再度−７８℃まで冷却し、−７８℃のエーテル４０ｍＬ中の実施例２ ７４ａからの４−ｔ−ブトキシ−２，３，５，６−テトラフルオロピリジンの６ ．７０ｇ（３０．０２ミリモル）試料の撹拌溶液に添加した。反応物を５分間撹 拌し、ドライアイス浴を取り除き、反応物を室温で６４時間撹拌した。反応物を 飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、混合物をエーテルで抽出した。抽出物を飽和ブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ２０ｍＬに溶解 させ、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液３０ｍＬを添加した。反応物 を５時間撹拌し、濃縮した。残渣をエーテルに溶解させ、これを水、ブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、１：３アセトン：ヘキ サンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、溶媒の 除去後に、標記生成物５．２１ｇを無色の液体と して得た。ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９３（ ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ）， ３．５０（ｍ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＦＮＯ₂・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算 値Ｃ，５５．４１；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．９７ 実測値Ｃ，５５．１７；Ｈ， ６．３０；Ｎ，４．６１ 工程２８１ｂ：（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロ−２ −ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノール 実施例２７４ｂの手順に従い、ただし工程２７８ａの反応物を前記２８１ａか らの（２Ｓ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５，６−トリフルオロ−２−ピリ ジニル）−２−メチル−１−プロパノールで置き換え、標記生成物３．４４ｇを 得た。ＭＳ：２６０（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９３（ｄ， ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６ （ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３ ．５３（ｍ，１Ｈ）， ８．２１（ｍ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｆ₂ＮＯ₂として 計算値Ｃ，６０． ２２；Ｈ，７．３９；Ｎ，５．４０ 実測値Ｃ，６０．１５；Ｈ，７．４６；Ｎ ，５．２２ 工程２８１ｃ：３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（ｔ−ブチルオキ シ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジン 工程２８１ｂからの（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブトキシ−３，５−ジフルオロ −２−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノールの３．２９ｇ（１２．６９ ミリモル）試料をジオキサン１００ｍＬに溶解させ、ジオキサン１００ｍＬ中の ＮａＩ（８０％分散液）０．５７０ｇの分散物に添加した。混合物を４時間加熱 還流し、次いで濃縮乾固した。残渣を水でスラリー化し、エーテルで抽出した。 抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１：２酢酸 エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ って残渣を精製して標記生成物２．７７２ｇを得た。ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４ ０（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ）， ２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１０Ｈｚ），４．２１ （ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＦＮＯ₂ として 計算値Ｃ，６６．２５；Ｈ，７．５８；Ｎ，５．８５ 実測値Ｃ，６ ６．３５；Ｈ，７．４９；Ｎ，６．０４ 工程２８１ｄ：３（Ｒ）−９−フルオロ−１０−ヒドロキシ−３−メチル−２ Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カ ルボン酸エチルエステル 工程２８１ｃからの３（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−８−（ｔ−ブチル オキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３．２−ｂ］ピリジンの４００ｍ ｇ（１．６７１ミリモル）試料をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、−７８℃まで冷却し た。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０ミリモル、ヘキサン中の２．５Ｍ ）０．８０ｍＬおよび（−７８℃で調製し、１５分間で０℃まで加温した）ＬＤ Ａ０．２８ｍＬ（２．００ミリモル）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で３０ 分間撹拌した。反応容器にエトキシメチレンマロン酸ジエトキシ０．４００ｍＬ を添加し、反応物を−７８℃で５分間、室温で１５分間撹拌した。ＮＮＴＭＳ２ （ＴＨＦ中１Ｎ）１．７ｍＬを添加し、反応物を 室温まで加温し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチした。混合物をエーテルで抽 出し、洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。溶媒を除去し、残渣をエタノ ール１０ｍＬに溶解させた。これにＤＢＵ０．５ｍＬを添加し、反応物を２時間 加熱還流し、次いで濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、次いで、こ れを１０％クエン酸、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１００： １０塩化メチレン：メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに よって残渣を精製した。所望の画分の残渣にトリフルオロ酢酸３ｍＬを添加し、 混合物を直ちに濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して標記生成物３０７．４ｍｇ を黄色固体として得た。ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，３．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．２ ２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），９ ．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 工程２８１ｅ：３（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ， ３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボ ン酸エチルエステル 工程２８１ｄからの３（Ｒ）−９−フルオロ−１０−ヒドロキシ−３−メチル −２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５ −カルボン酸エチルエステルの２７６．１ｍｇ（０．８９９ミリモル）試料を塩 化メチレン５ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ０．７１ｍＬ（９，１７ミリモル）および ＰＯＣｌ₃０．８５ｍＬ（９．１２ミリモル）を添加した。反応物を１５時間撹 拌し、水および氷でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を水 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１０：１塩化メチレン：メタノー ルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製 して標記生成物１８０．６ｍｇを得た。ＭＳ：３２６，３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．４３（ｔ ，３Ｈ，７Ｈｚ），３．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１ ０Ｈｚ），４．４５（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝６Ｈｚ） 工程２８１ｆ：３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロリジ ニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［ ２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸エチルエステル 工程２８１ｅからの３（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−３−メチル−２ Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カ ルボン酸エチルエステル１３０．９ｍｇ（０．４０２ミリモル）をアセトニトリ ル５ｍＬに溶解させた。この溶液にＤＢＵ０．２４ｍＬおよび３−（Ｎ−ＢＯＣ ）アミノピロリジン（ＴＣＩ Ａｍｅｉｃａ，Ｉｎｃ．）１２０ｍｇ（０．６４ ４ミリモル）を添加し、反応物を８時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣を塩 化メチレンに溶解させ、これを水で洗浄した。溶媒を除去し、１００：１０：０ ．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記生成物１８７．６ｍｇを黄色 固体として得た。 工程２８１ｇ：３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロリジ ニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［ ２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸 工程２８１ｆからの３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロ リジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラ ノ［２．３．４−ｉｊ］キ ノリジン−５−カルボン酸エチルエステルの１８７．６ｍｇ（０．３９４ミリモ ル）試料をＴＨＦ４ｍＬに溶解させ、水２ｍＬ中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ ７０ｍｇ を添加した。混合物を窒素下、６０℃にて８時間撹拌した。ｐＨを１Ｎ塩酸で６ ．５に調整し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥し、濃縮した。１００：１０：１塩化メチレン：メタノール：酢酸 で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し て標記生成物１４４ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：３４４０，１７１０，１６４０，１６１０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ， Ｊ＝７Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ， １Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ）， ３／９８７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１ ６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；元素 分析 Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₆・Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５６．７７；Ｈ，６．０６ ；Ｎ，９．０３ 実測値Ｃ，５６．７０；Ｈ， ５．８０；Ｎ，８．８１ 工程２８１ｈ：３（Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フ ルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉ ｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 工程２８１ｇからの３（Ｒ）−１０−（３−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノ−１−ピロ リジニル）−９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラ ノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸の１１５．７ｍｇ（０．２ ５９ミリモル）試料をジオキサン中の４Ｎ塩酸３ｍＬに溶解し、反応物を室温で １．５時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を真空中で乾燥した。残渣を水に 溶解させ、濾過し、焼結ガラスを通して濾過し、凍結乾燥して標記生成物９７． ３ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ：３４８（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４０，１６９０，１６４０，１６００ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２ Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．８２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₇ Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏ・２ＨＣｌとして 計算値Ｃ，４７．５７；Ｈ，４ ．９３；Ｎ，９．７９ 実測値Ｃ，４７．７２；Ｈ，４．８１；Ｎ，９．５８ 工程２８１ｉ：３（Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フ ルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉ ｊ］キノリジン−５−カルボン酸 工程２８１ｈからの塩酸塩の５０ｍｇ試料を水５ｍＬに溶解させ、溶液がｐＨ ７となるまで飽和ＮａＨＣＯ₃を添加した。固体（２７．８ｍｇ）を濾過によっ て収集し、濾液を塩化メチレン中の１０％メタノールおよび塩化メチレンで抽出 した。抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して更に生成物を得た。ＭＳ：３４８（Ｍ ＋Ｈ）⁺；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，１６５０，１６４０，１６００ｃｍ^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６ ８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ ，２Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．７４ （ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１１Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₄・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ ，５４．５４；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．２３ 実測値Ｃ，５４．７８；Ｈ，５ ．３１；Ｎ，１１．０５ 実施例２８２ ３（Ｒ）−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−メ チル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン −５−カルボン酸塩酸塩 実施例２８１ｆの手順に従い、ただしこの工程の３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロ リジンを（公開されたＥＰ出願０１０６４８９に従って調製した）３−（ＢＯＣ −アミノ）メチルピロリジンで置き換え、工程２８１ｇおよびｈに従って生成物 を処理して、標記化合物１１８ｍｇを得た。ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ （ＫＢｒ）：３４４０，１６４０，１６００ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１ ０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ， １Ｈ），８．１２（ｂｒ，４Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３ ．９２（ｂｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₄・２ＨＣｌとして 計算値 Ｃ，４９．７８；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．６８ 実測値Ｃ，４９．９０；Ｈ，５ ．０４；Ｎ，９．７４ 実施例２８３ ３（Ｒ）−１０−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−２−メチル−１−ピロリジニル）− ９−フルオロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３． ４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 実施例２８１ｆの手順に従い、ただしその工程の３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロ リジンを（実施例１７１の工程５からの）（２Ｓ，４Ｓ）−４−ＢＯＣ−アミノ −２−メチルピロリジンで置き換え、工程２８１ｇおよびｈに従って生成物を処 理して、標記化合物５７ｍｇを得た。ＭＳ：３６２（Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＩＲ（ＫＢ ｒ）：３４４０，１７００，１６１０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ：１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１ ．９２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ）， ３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３ ７（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂ ｒ，４Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３．９４（ｂｒ，１Ｈ） ；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₄・２ＨＣｌとして 計算値Ｃ，４９．７８；Ｈ， ５．１１；Ｎ，９．６８ 実測値Ｃ，４９．７８；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．７３ 実施例２８４ ３（Ｒ）−９−フルオロ−１０−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−３ −メチル−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリ ジン−５−カルボン酸 実施例２８１ｆの手順に従い、ただしその工程の３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロ リジンを３−ヒドロキシピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ ．）で置き換え、工程２８１ｇに従って生成物を処理して、標記化合物６９ｍｇ を得た。ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２ ４，１．２６（２つのｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），３．１ ６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ ，３Ｈ）， ４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．０９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １０Ｈｚ），１３．９４（ｂｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₅として 計算値Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．９２；Ｎ，８．０４ 実測値Ｃ，５８．２３； Ｈ，４．９１；Ｎ，７．８１ 実施例２８５ ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ− ６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸塩酸塩 工程２８５ａ：９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジル）−２Ｈ ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カル ボン酸 実施例２８１ｆの手順に従い、ただしその工程の３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロ リジンをＮ−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．） で置き換え、工程２８１ｆおよび実施例２７８の工程ｈに従って生成物を処理し て標記化合物６９ｍｇを得た。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ， ４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６０（ｍ，４Ｈ），４．４０ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ），１３．８７（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂ Ｏとして 計算値Ｃ，５７．３０；Ｈ，５．３７；Ｎ，１１．７９ 実測値Ｃ， ５７．７１；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．４１ 工程２８５ｂ：９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジル）−２Ｈ ，３Ｈ，６Ｈ−６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カル ボン酸塩酸塩 実施例２７８ｉの手順に従い、ただし工程２７８ｈの化合物を工程２８５ａか らの９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジル）−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ −６−オキソ−ピラノ［２．３．４−ｉｊ］キノリジン−５−カルボン酸で置き 換えて、標記化合物を得た。 実施例２８６−２９６ 工程２５３ｊ、２５３ｋおよび（要すれば）２５３ｌｋの手順に従い、ただし 工程２５３ｊの３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを示した試薬で置き換えて、実施 例２８６−２９６の化合物を以下の表１１に示すごとくに得る。 実施例２９７ ８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル）−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−９−（フルオロ）メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｃの手順に従い、ただし工程２５３ｂの生成物を−７８℃でＬＤ Ａと反応させ、次いで、ホルムアルデヒドを添加し、反応が完了するまで撹拌し 、続いて新しく形成された中間体を塩化メチレン中の三フッ化ジエチルアミノ硫 黄（ＤＡ ＳＴ）と反応させて中間体生成物４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ −５−（フルオロ）メチルピリジンを得、この生成物を実施例２４３ｄ−１にお けるごとき残りの工程を行って標記化合物を得る。 実施例２９８ ８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの８１ ｍｇ試料を窒素雰囲気下で乾燥ピリジン２．５ｍＬに溶解させた。この溶液にピ リジン２．５ｍＬ中の３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１１４ｇの溶液を添加 し、反応混合物を６０℃で３９時間加熱した。真空下でピリジンを除去し、残渣 をＴＨＦ／水中の１Ｎ ＮａＯＨと共に６０℃で５時間撹拌した。溶液を酢酸で 酸性とし、生成物をクロロホルムで抽出した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、溶媒 を除去し、１００：４０：２０：８クロロホルム：ルタノール：酢酸：水で溶出 するシリカゲル上のクロマトグラフィーに よって残渣を精製して標記生成物を得た。融点１６５−１７０℃（分解）；ＭＳ ：３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．５３（ｍ，２Ｈ ），０．８２−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ， ６Ｈ），２．０８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．４４− ３．９４（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例２９９ （３Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩 実施例２９８の手順に従い、ただし３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを（３ Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンで置き換えて標記化合物を得た。融点 １４６−１４８℃（分解）；ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−Ｄ ＭＳＯ）δ：０．６４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４ ３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．７８−４ ．１７（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈ ｚ）， １１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例３００ （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの試料 を無水アセトニトリルに溶解させ、（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２９：１４８１−１４９８（１９９ ２）に記載されているごとくに調製した）（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−（ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ）エチル）ピロリジンと反応させ、実施例２５３ｋ−ｌ に記載されているごとくに行って標記生成物を得た。融点２５０−２５５℃（分 解）；ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．５９ （ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１ ．７７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４１ （ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ， １Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ） ，８．１７（ｂｒｓ，３Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３．８ ３（ｎｒｓ，１Ｈ） 実施例３０１ （３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの０． ４４ｇ試料およびＮａＨＣＯ₃１．５１ｇを無水アセトニトリル４０ｍＬに溶解 させ、（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ２９：１４８１−１４９８（１９９２）に記載されているごと くに調製した）（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ） エチル）ピロリジン（１．０６ｇ）と反応させ、実施例２５３ｋ−ｌに記載され ているごとくに行って標記生成物を得た。融点２３５−２４０℃（分解）；ＭＳ ：３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．５９（ｍ，２Ｈ ），１．００ （ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２ ．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ， １Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，３Ｈ），９．０７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） 実施例３０２ （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの０． ３５ｇ試料および炭酸水素ナトリウム０．７３ｇを無水アセトニトリル２４ｍＬ に溶解させ、（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ ｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ２９：１４８１−１４９８（１９９２）に記載されてい るごとくに調製した、０．５１ｇ）（３Ｒ，１Ｒ）−３−（１−（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）エチル）ピロリジン０．７３ｇと反応させ、実施例２５３ｋ − ｌに記載されているごとくに行って標記生成物を得た。融点２２０−２２２℃； ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６１（ｍ， ２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ， １Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｍ，１Ｈ）， ７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，３Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １１Ｈｚ），１３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例３０３ １−シクロプロピル−８−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン）−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 ３０３ａ：Ｎ−ＣＢＺ−（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン （Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１．０ｇ、０．０１１ミリモル）を 酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に室温にてＮ−（ベンジルオキシ カルボニル）スクシンイミド（２．８６ｇ、０．０１１ミリモル）を添加した。 混 合物を一晩撹拌し、次いで、希塩酸および酢酸エチルの間に分配した。水性相を 酢酸エチル（２×）で抽出した。有機物を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中 で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ チル−ヘキサン）によって精製して所望の化合物（２．１ｇ、８３％）を澄明な 油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）⁺，２３９（Ｍ ＋ＮＨ₄）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８５−２．１０（ｍ，２Ｈ）， ３．３７−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ） ３０３ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン 工程３０３ａからの化合物（３２．０１ｇ、９．１０ミリモル）を無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素下で−７８℃まで冷却した。冷溶液にシリ ンジを介して三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１．３２ｍＬ、１０． ０ミリモル）を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物 を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル− ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して生成物を単離し、清澄な 油１．５３ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋ Ｈ）⁺，２４１（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８３−２． １５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．９０（ｍ ，４Ｈ），５．２１−５．２４（ｍ，２．５Ｈ），５．２８−５．３６（ｍ，０ ．５Ｈ），７．２８−７．５（ｍ，５Ｈ） ３０３ｃ：（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩 工程３０３ｂからの化合物（１．５３ｇ、６．８５ミリモル）をメタノール（ ５０ｍＬ）に溶解させ、これに５％Ｐｄ／ＢａＳＯ₄（０．５ｇ）を添加した。 混合物を真空脱気し（３×）、次いで、室温にて低気圧の水素（バルーン）に４ 時間暴露した。反応を真空濾過によって終結させて触媒を除去した。濾液を氷浴 中で冷却し、次いで、ＨＣｌガスを冷溶液に１分間通気した。得られた溶液を真 空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル−エーテルと共に磨砕した。固体を真空濾過に よって収集して塩酸塩０．６５９ｇ（７６％）を灰白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１−２．４６（ｍ，２Ｈ）， ３．３３−３．６５（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｄｂ．ｔ，１Ｈ，Ｊ_F,H＝５１Ｈ ｚ） ３０３ｄ：１−シクロプロピル−８−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン ）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸 実施例２５３ｊのＮ−ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを工程３０３ｃの（Ｒ， Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．６６ｇ、５．２４ミリモル）で置き 換え、反応生成物を前記したごとくに処理して標記化合物０．３２６ｇ（６５％ ）を明るい黄色固体として得た。融点２２７．５−２３０℃（分解）；ＭＳ（Ｄ ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ： ３４９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０ ．５８−０．７８（ｃｍ，２Ｈ），０．８５−０．９８（ｃｍ，１Ｈ），１．０ ４−１．１６（ｃｍ，１Ｈ），２．０３−２．５３（ｃｍ，３Ｈ），２．６７（ ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８６（ｃｍ，２Ｈ），４．０５−４．２６（ｃｍ， ２Ｈ），５．４３（ｄｂ．ｔ，１Ｈ，Ｊ_F,H＝５２Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３． ８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ Ｆ₂として 計算値（％）Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．０４ 実測 値（％）Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．８６ 実施例３０４ ８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの７０ ｍｇ試料を無水アセトニトリル２ｍＬに溶解し、４−（１−ピペリジル）ピペリ ジン（７０ｍｇ、０．４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． ）と反応させ、実施例２５３ｊ−ｋに記載したごとくに実施して標記生成物を得 た。ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６９（ｍ， ２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｎ，１Ｈ） ，２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３． ５５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ ｄ，１Ｈ）；元素 分析 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，６３．４２；Ｈ，７ ．３２；Ｎ，９．２４ 実測値Ｃ，６２．９９；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．７８ 実施例３０５ ８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１０ ０ｍｇ試料を無水アセトニトリル３ｍＬに溶解し、４−（１−ピペリジル）ピペ リジン（０．２４ｇ、０．９３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手）と反応させ、実施例２５３ｊ−ｋに記載したごとくに実施し、 実施例１６２の手順によってＴＦＡ塩に変換して標記生成物を得た。ＭＳ：４２ ８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０ ３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ ），２．９１（ｍ， ２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ） ，９．２１（ｄ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₅Ｆ₄・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５４．９３；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．３９ 実測値Ｃ，５４．９７； Ｈ，５．３９；Ｎ，７．２４ 実施例３０６ ８−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの６０ ｍｇ試料を無水アセトニトリル２ｍＬに溶解させ、４−（２−ピリジル）ピペラ ジン（６３．５ｍｇ、０．３９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）と反応させ、実施例２５３ｊ−ｋに記載したごとくに実施して標記生成 物を得た。ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７１ （ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ， ３Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ）， ６．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４ ０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），１３．８３（ｂｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₃Ｆ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，６１．４６；Ｈ，５．８ ３；Ｎ，１２．４６ 実測値Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．６４ 実施例３０７ ８−（（２−アミノ）チオエトキシ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ− ９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸 塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの５０ ｍｇ試料を無水アセトニトリル２ｍＬに溶解させ、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノチオ ール（５７．４ｍｇ、０．３２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手した未保護の化合物から標準的な手順により調製）と反応させ、 実施例２５３ｊ−ｋに記載したごとくに実施し、工程２５３ｌに記載したごとく に脱保護し、実施例１６２の手順によってＴＦＡ塩に変換して標記生成物を 得た。ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．７４ （ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｓ， ３Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ） ，１３．８（ｂｒ，１Ｈ） 実施例３０８ （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１４ ７ｍｇ試料を無水アセトニトリル３ｍＬに溶解し、（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１− ＢＯＣ−アミノ）プロピル）ピロリジン（３２６ｍｇ、１．１３ミリモル、Ｐｌ ｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．，３４：７５２９−３２（ １９９３）に記載されているキラル生成物についての修飾方法を用い、１９９２ 年３月２４日に発行されたＨａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０ ９８，９１２号に記載されているごとくに調製）と反応 させ、実施例２５３ｊ−ｌに記載したごとくに実施して標記生成物を得た。ＭＳ （高分解能）；実測値：３８８．２０３９；計算値：３８８．２０３６（Ｍ＋Ｈ ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ ，３Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ ），２．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７ ．９６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｍ，２Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１３． ８３（ｂｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ＦＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして計 算値Ｃ，５８．１３；Ｈ，６．７４；Ｎ，９．６８ 実測値Ｃ，５８．２４；Ｈ ，６．５１；Ｎ，９．７１ 実施例３０９ （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの４９ ２．９ｍｇ試料を無水アセ トニトリル８ｍＬに溶解し、（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ ）プロピル）ピロリジン（５０１ｍｇ、３．５３ミリモル、ｐｌｕｍｍｅｒ ｅ ｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．，３４：７５２９−３２（１９９３）に記 載されているキラル生成物についての修飾方法を用い、１９９２年３月２４日に 発行された、Ｈａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０９８，９１２ 号に記載されているごとくに調製）と反応させ、脱保護工程は省略し、実施例２ ５３ｊ−ｌに記載したごとくに実施して標記生成物を得た。ＭＳ：４０２（Ｍ＋ Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ ｔ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１ Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）， ３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．９ ０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，２Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１３．８３ （ｂｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃ＦＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ， ５７．９５；Ｈ，６．８５；Ｎ，９．２２ 実測値Ｃ，５８．２４；Ｈ，６．５ ８；Ｎ，９．３０ 実施例３１０ （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−３−メチルプロピル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１７ １ｍｇ試料を無水アセトニトリル４ｍＬに溶解し、Ｐｌｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ ．， Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．，３４：７５２９−３２（１９９３）によって記載 されているごとくに調製した（３Ｒ，１Ｓ）−３−（１−アミノ−３−メチルプ ロピル）ピロリジン（４００ｍｇ、１．３２ミリモル）と反応させ、脱保護反応 は省略し、実施例２５３ｊ−ｌに記載したごとくに実施して標記生成物を得た。 ＭＳ（高分解能）実測値：４０２．２１７４；計算値：４０２．２１９３（Ｍ＋ Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ ｄ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１ Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ， ３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ） ，９．０８（ｄ，１Ｈ），１３．８２（ｂｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₃ＦＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５８．５３；Ｈ，６．８１；Ｎ， ９．３１ 実測値Ｃ，５８．８８；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．２６ 実施例３１１ ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−シクプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの９８ ｍｇ試料を無水アセトニトリル２ｍＬに溶解し、１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）シ クロプロピル）ピロリジン（１７２ｍｇ、０．７６ミリモル、１９９２年３月２ ４日に発行されたＨａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０９８，９ １２号に記載されているごとくに調製）と反応させ、実施例２５３ｊ−ｌに記載 したごとくに実施して標記生成物を得た。ＭＳ（高分解能）実測値：３８６． １８９３；計算値：３８６．１８８０（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳ Ｏ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ） ，１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２． ６１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，２Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１３．８２（ｓ ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃ＦＣｌとして 計算値Ｃ，５９．５５；Ｈ ，６．１２；Ｎ，９．８０ 実測値Ｃ，５９．７８；Ｈ，５．９７；Ｎ，９．６ ９ 実施例３１２ （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ニル）−１−シクプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３１２ａ：（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−（メトキシメチル）セリンメチルエ ステル （Ａｌｄｒｉｃｈから入手した）（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−セリンメチルエステル ７ｇ（３１．９６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解させ、氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に塩化メトキシメチル２．８３ｇ （３５．１６ミリモル）を滴下し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン４．５ ４４ｇ（６．１２ｍＬ、３５．１６ミリモル）を滴下した。すべての試薬を添加 した後、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を０．５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨ ＣＯ₃・Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過した。溶媒 を除去して黄色油を得た。１５−２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、溶媒の除去後に、標記生 成物６ｇを得た。ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１ ．４７（ｓ，９Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．７ ９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｂＭ，１Ｈ），４．６０ （ｓ，２Ｈ），５．４３（ｂｍ，１Ｈ） 工程３１２ｂ：２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（メトキシメトキシ）−１−プ ロパノール 窒素雰囲気下、ＴＨＦ１５ｍＬ中の工程３１２ａからの化合物（５．２０５ｇ 、１９．７８ミリモル）の溶液をＴＨＦ１５ｍＬ中のＬＡＨ５７０ｍｇ（１４． ８４ミリモル）の冷（氷浴） 懸濁液に滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、反応物を水および５０％ＮａＯ Ｈでクエンチし、濾過し、濾液を蒸発させて粗な生成物を得た。黄色油が得られ 、これを、３５−４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマ トグラフィーによって精製して標記生成物３．４７５ｇを無色油として得た。Ｍ Ｓ２３６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 工程３１２ｃ：２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（メトキシメトキシ）−１−プ ロパナール ０℃まで冷却したＤＭＳＯ７ｍＬ中の工程３１２ｂからの化合物（３．４７ｇ 、１４．７７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン６．８ｍＬ（４８．７４ミリ モル）を滴下した。ピリジン・ＳＯ₃複合体（７．０５ｇ、４４．３１ミリモル ）をＤＭＳＯ２７ｍＬに溶解させ、これを第１の溶液に添加し、添加完了後に反 応物を１時間撹拌した。溶液を冷ブライン１２０ｍＬに注ぎ、混合物を酢酸エチ ルで３回洗浄した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒 を真空下で除去して黄色油６ｇを得、これを次の工程で直接使用した。 工程３１２ｄ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（メトキシメトキシ）−２−ペ ンテン酸エチルエステル 氷浴中で冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂４２ｍＬ中の工程３１２ｃからの化合物（１４． ７７ミリモル）の溶液にＣＨ₂Ｃｌ₂５６ｍＬ中の（カルボエトキシメチレン）ト リフェニルホスホラン５．４５４ｇ（１５．６６ミリモル）を滴下した。滴下完 了後、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、１０％酢酸エチル：ヘ キサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製 して無色油２．７６３ｇを得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），３．３６（ｓ，３ Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ）， ６．９３（ｄｄ，１Ｈ） 工程３１２ｅ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（メトキシメトキシ）−３−（ ニトロメチル）−ペンタン酸エチルエステル 窒素下、氷浴中で冷却したニトロメタン８ｍＬ中の工程３１２ｄからの化合物 （２．７６ｇ、９．７１ミリモル）の溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデク−７−エン７ｍＬ（６．９３４ｇ、４５．５５ミリモル）を添加し た。混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂ で希釈し、水、１０％ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで抽出し た。溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を除去した。１０−１５％酢酸エチル： ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して 標記生成物２．０１ｇを白色固体として得た。ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２． ４６（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５ ８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｂｍ，１Ｈ），４． １６（ｑ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．６７ （ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｂｄ，１） 工程３１２ｆ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（メトキシメトキシ）−３−（ アミノメチル）−ペンタン酸エチルエステル 工程３１２ｅからの化合物２ｇをエタノール２００ｍＬに溶解させ、ラネーニ ッケル触媒４ｇ上、４気圧にて２４時間水素化した。触媒を濾過によって除去し 、溶媒を蒸発させた。残渣を次の工程で直接使用した。 工程３１２ｇ：Ｎ−ＢＯＣ−２−（メトキシメトキシ）−１−（５−オキソ− ３−ピロリジニル）−エチルアミン 工程３１２ｆからの残渣をエタノール１５０ｍＬに溶解させ、８時間加熱還流 した。溶媒を除去し、残渣を４％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付した。溶媒を除去して標記生成物１．３６ｇを得 た。ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４７（ｔ， ３Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１ Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）， ３．８１（ｂｔ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｂｒｄ，１Ｈ）， ５．４３（ｂｒ，１Ｈ） 工程３１２ｈ：Ｎ−ＢＯＣ−２−（メトキシメトキシ）−１−（５−チオキソ −３−ピロリジニル）−エチルアミン 工程３１２ｇからの化合物の５００ｍｇ（１．７４ミリモル）試料およびＬａ ｗｅｓｓｏｎ試薬３８７ｍｇ（０．９５７ミリモル）をＴＨＦ４ｍＬに溶解させ 、窒素下で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂溶解させ、３５％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。 溶媒を除去して標記生成物５００ｍｇを得た。ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．４７（ｓ，９Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３． ００（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．６ ６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ ｂｄ，１Ｈ） 工程３１２ｉ：Ｎ−ＢＯＣ−２−（メトキシメトキシ）−３−ピロリジニル） −エチルアミン酢酸塩 工程３１２ｈからの化合物の２５０ｍｇ（０．８２５ミリモル）試料およびＮ ｉＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ １．５７ｇ（６．６ミリモル）をメタノールおよびＴＨＦの １：１混合液１０ｍＬに溶解させ、溶液を−７８℃に冷却し、窒素下で撹拌した 。ＮａＢＨ₄の７４９ｍｇ（１９．８ミリモル）試料を少量ずつ添加し、混合物 を２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、クロロホルム中の２０％メタノール に溶解させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を１：１：１：１ｎ−ブタ ノール：酢酸エチル：Ｈ₂Ｏ：酢酸で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付して標記生成物３４９ｍｇを得た。ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭ Ｒ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ ，１Ｈ）， ３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．７ ５（ｍ，１Ｈ） 工程３１２ｊ：（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−ヒドロキシエ チル）ピロリジニル）−１−シクプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オ キソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エスルエステルの１０ ７ｍｇ（０．３３ミリモル）試料を無水アセトニトリル２．５ｍＬに溶解させ、 工程３１２ｉからの化合物（０．８２５ミリモル）と反応させ、実施例２５３ｊ −ｌに記載したごとくに進めて標記生成物７４ｍｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆− ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ， １Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ） ，２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），３． ９２（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ ｄ，１Ｈ），１３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例３１３ （８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１５ ０ｍｇ試料を無水アセトニトリル２ｍＬに溶解させ、（１−アミノ−１−メチル エチル）ピロリジン（１５５ｍｇ、０．７７ミリモル、１９９２年３月２４日に 発行されたＨａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，０９８，９１２号 に記載された遊離塩基から標準的方法によって調製）と反応させ、実施例２５３ ｊ−ｌに記載したごとくに進めて標記生成物を得た。ＭＳ（高分解能）実測値： ３８８．２０４７；計算値：３８８．２０３６（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３ ．６０（ｂｔ，１Ｈ），３．６８（ｂｔ，１Ｈ）， ３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１ １（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１３．８３（ｂｓ，１Ｈ）；元素分 析 Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ＦＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５５．９３；Ｈ， ６．７１；Ｎ，９．３２； 実測値Ｃ５６．０７；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．９５ 実施例３１４ （８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩 工程３１４ａ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタン酸 エチルエステル 実施例３１２の工程ｂの手順に従い、ただしその工程３１２ａの化合物に代え て（標準的な方法によってノルバリンから調製した）ＤＬ−Ｎ−ＢＯＣ−ノルバ リンメチルエステルで置き換え、実施例３１２の工程ｃ−ｅを進めて標記化合物 を得た。 工程３１４ｂ；４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタノー ル 実施例３１２の工程ｂの手順を繰り返し、ただしその工程 ３１２ａの化合物に代えて工程３１４ａからの４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ ニトロメチル）−ヘプタン酸エチルエステル（１．３ｇ、３．９１ミリモル）で 置き換え、標記化合物を得た。ＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｍ，５Ｈ ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），４ ．３３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ） 工程３１４ｃ；４−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ニトロメチル）−ヘプタノー ル，Ｏ−メシチルエーテル 工程３１４ｃからの化合物の６１０ｍｇ（２．０３ミリモル）試料をＣＨ₂Ｃ ｌ₂２ｍＬに溶解させ、溶液を−１０℃まで冷却した。これに、塩化メタンスル ホニル２８９ｍｇ（０．１９５ｍＬ、２．５２ミリモル）およびトリエチルアミ ン３１９ｍｇ（３．１５ミリモル）を滴下した。溶液を０−１０℃で２時間撹拌 した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水で１回、５％ＮａＨＣＯ₃で１回、および ブラインで１回洗浄した。溶媒をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し て標記生成物７２０ｍｇを油として得た。 工程３１４ｄ；３−（１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ブチル）ピロリジン 工程３１４ｃからの生成物の７２０ｍｇ試料をメタノール５０ｍＬに溶解させ 、室温にて、４気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒３６０ｍｇで２４時間水素化した。 ＭＳ：２２４３（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９４（ｔ，３ Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）， １．７０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑ，１Ｈ），３．０ ４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｄ，１Ｈ） 工程３１４ｆ；８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの２３ ８ｍｇ試料を無水アセトニトリル５ｍＬに溶解させ、３−（１−（Ｎ−ＢＯＣ− アミノ）ブチル）ピロリジン（６２０ｍｇ、１．８３ミリモル、工程３１４ｄで 調製）と反応させ、実施例２５３ｊ−ｌに記載した ごとくに進めて標記生成物を得た。ＭＳ（高分解能）実測値：４０２．２１９９ ；計算値：４０２．２１９３（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ： ０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．４ ９（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｍ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ）， １１．４７（ｂｒ，１Ｈ） 実施例３１５−３２３ 前記工程２５３ｊ、２５３ｋおよび２５３ｌの手順に従い、工程２５３ｊの３ −ＢＯＣ−アミノピロリジンを示した試薬で置き換え、下表１２に示したごとく 実施例３１５−３２３の化合物を調製する。 実施例３２４ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トラン ス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩 工程３２４ａ：トランス−Ｎ−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロ リジンカルボン酸エチルエステル ０℃にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬ中のトランス−トリフルオロクロトン酸エチル （４．９６９ｇ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル）トリメチルシリル アミン（７．００ｇ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１ Ｎ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した後、溶液を飽和 ＮａＨＣＯ₃溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮して淡 黄色液体（８．７５ｇ）を得た。 工程３２４ｂ：トランス−Ｎ−ベンジル−４−トリフルオロメチル−３−ピロ リジンカルボン酸 ６０℃にて、この液体の試料（４．７３９ｇ）をＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ、 １．５：１）中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ１．９８ｇで加水分解し、仕上げ処理後に中 間体３．６４ｇを固体と して得た。 工程３２４ｃ：トランス−１−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−トリ フルオロメチルピロリジン 工程３２４ｂからの中間体の試料（３．６４ｇ）、ジフェニルホスホラニルア ジド（３．５０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）、トリエチルアミン（２． ３ｍＬ）およびジオキサン４０ｍＬを混合し、窒素下、１７時間加熱還流した。 溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液 および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮した。１００：５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ ィーによって生成物を精製して標記化合物１．７７ｇを得た。 工程３２４ｄ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−トリフルオロメチル ピロリジン 工程３２４ｃからの化合物（１．５５ｇ）を、メタノール５０ｍＬ中、４気圧 の水素下で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．４５ｇで３．５日間水素化した。触媒を濾過 によって除去し、溶媒を除去して標記化合物（１．０９ｇ）を白色固体として得 た。 工程３２４ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −８−（トランス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｋおよびｌの手順に従い、ただし実施例２５３ｊの３−Ｂ ＯＣ−アミノピロリジンを工程３２５ｄからの化合物で置き換えて標記化合物を 調製した（９７ｍｇ）。ＭＳ：４１４（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳ Ｏ）δ：０．６３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ） ，２．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４． １１−４．２５（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃ Ｏ₃・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，４８．３１；Ｈ，４．８０；Ｎ ，８．９０；実測値Ｃ，４８．４５；Ｈ，４．６３；Ｎ，８．５３ 実施例３２５ １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トラン ス−４−トリフルオロメチル−３−アミノメチルピロリジニル）−４Ｈ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３２５ａ：トランス−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−４−ト リフルオロメチルピロリジン 工程３２４の工程ａからの化合物の試料（４．０２ｇ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶 解させ、次いで、ＬＡＨ（８．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）を添加し、溶液を室 温で３０分間撹拌した。反応物をクエンチし、生成物を抽出して、溶媒の除去後 に、標記生成物３．３６ｇを得た。 工程３２５ｂ：トランス−１−ベンジル−３−（アミノメチル）−４−トリフ ルオロメチルピロリジン 工程３２５ａからの化合物（３．３６ｇ）、トリフェニルホスフィン、および フタルイミドをＴＨＦ５０ｍＬに溶解させ、ＤＥＡＤ（２．０５ｍＬ）を前記溶 液に室温にて滴下した。反応はほとんど直ちに完了し、溶媒を除去した。残渣を エタノール５０ｍＬに溶解させ、ＮＨ₂ＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ ０．６５ｍＬを添加し、 反応物を窒素下、３時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濃塩酸５ｍＬを 添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を１０％ＨＣｌに溶解させ、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂（６×）で抽出した。次いで、水性相をＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、これをＨ₂Ｏで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣を７：２５Ｈ₂Ｏ：メタノールに溶解させ 、（ＢＯＣ）₂Ｏを添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。真空下でメタノ ールを除去し、水性残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を白色固体とし て得た。 工程３２５ｃ：トランス−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−４−トリフルオロ メチルピロリジン 工程３２５ｂからの化合物を、実施例３２４の工程ｄの手順に従って水素化し て標記化合物を白色固体として得た。 工程３２５ｄ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −８−（トランス−４−トリフルオロメチル−３−アミノメチルピロリジニル） −４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３２５ｃからの化合物で置き換え、実施例２５３の工程ｋおよびｌにお けるごとくに反応生成物を処理して標記生成物７７ｍｇを調製した。ＭＳ：４２ ８（Ｍ＋ １）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１ Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ）， ３．９４−４．０６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算 値Ｃ，４９．８５；Ｈ，５．０２：Ｎ，８．７２；実測値Ｃ，４９．８６；Ｈ， ５．１０；Ｎ，８．９３ 実施例３２６ ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩 実施例１６６の手順に従い、ただしその出発ピリド−ピリミジン物質を実施例 ２５３の工程ｊの生成物で置き換えて、標記化合物を得た。ＭＳ：４４５（Ｍ＋ Ｈ）⁺；元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₄Ｆ・１．５ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏとして計算値 Ｃ，５３．８８；Ｈ，６．２９；Ｎ，１０．９３；実測値Ｃ，５３．８７；Ｈ， ６．１０；Ｎ，１１．１０ 実施例３２７ ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩 実施例１６７の手順に従い、ただしその出発ピリド−ピリミジン物質を実施例 ２５３の工程ｊの生成物で置き換えて、標記化合物９７ｍｇを得た。ＭＳ：４１ ７（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），１ ．００（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ， １Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ，３Ｈ），８．９１（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３．８５（ ｂｒ，１Ｈ）；元素分析Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₄Ｏ₄Ｆ・２ＨＣｌとして 計算値Ｃ，５１． ５４；Ｈ，５．５６；実測値Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．４８ 実施例３２８ ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）− ４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例１６８の手順に従い、ただしその出発ピリド−ピリミジン物質を実施例 ２５３の工程ｊの生成物で置き換えて、標記化合物６８０ｍｇを得た。ＭＳ：４ ８８（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ） ，１．００（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３（ｄ， ３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，４ Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂ ｒ，３Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₃₀ Ｎ₅Ｏ₅Ｆ・３ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，４６．１８；Ｈ，５． ５７；Ｎ，１１．２２；実測値Ｃ，４６．３４；Ｈ，５．７７；Ｎ，１１．５２ 実施例３２９ １−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３２９ａ：４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５−ジフルオロ−６−（ トリメチルシリルメチル）ピリジン −７８℃にて、ＴＨＦ２００ｍＬ中の４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−トリフ ルオロピリジン（７．５５ｇ、実施例２５３の工程ａにおけるごとくに調製）の 撹拌溶液にトリメチルシリルメチルリチウム（ペンタン中１．０Ｍ、６６ｍＬ） を滴下し、得られた溶液を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエン チし、混合物をエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥し、濃縮した。１：３２酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物６．２６ｇを得た。 工程３２９ｂ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−６−（トリメチルシ リルメチル）ピリジン 工程３２９ａからの化合物を酢酸エチル１００ｍＬに溶解させ、トリエチルア ミン１５ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ１．３ｇ を添加した。混合物を４気圧の水素下で２４時間震盪した。触媒を除去し、濾液 を濃縮した。１：３２酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物４．３８ｇを得た。 工程３２９ｃ：２，５−ジフルオロ−４−ｔ−ブトキシ−６−トリメチルピリ ジン 工程３２９ｂからの化合物の１．００ｇ試料をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、Ｂ Ｈ₄ＮＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．７ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２．５時 間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解させ、次いで、これを水、ブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去し、１：３２酢酸エチル ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し て標記化合物０．６８ｇを無色液体として得た。 工程３２９ｄ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ −８−（３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｅの手順に従い、ただしその３−メチルピリジンを実施例 ３２９の工程ｃの６−メチル化合物で置き換 え、工程２５３ｅ−ｆに従って生成物を処理して標記化合物３１ｍｇを得た。Ｍ Ｓ：３４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．５３（ｍ， ２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ） ，２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７６− ４．０２（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），８．３８（ｂｒ，３Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・１．５ Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５２．８８；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２８；実測値 Ｃ，５２．６０；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．１８ 実施例３３０ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−イミダゾリル）−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ｔ−ＢＯＣ−アミノピロ リジンをイミダゾールで置き換え、実施例２５３の工程ｋにおけるごとく生成物 を処理して標記化合物を得た。ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：３２８．１０９ ７；実測値：３２８．１１１０；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８ ３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例３３１ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ− ４−オキソ−９−メチル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｅの手順に従い、ただしそのシクロプロピルアセトニトリ ルをプロピオニトリルで置き換え、実施例２５３の工程ｅ−ｌにおけるごとく生 成物を処理して標記化合物を得た。ＭＳ：３３４（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５２ （ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．１８（ｍ，５Ｈ），８． ０１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₀ Ｎ₃Ｏ₃ＦＣｌ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５１．４５；Ｈ，６． １０：Ｎ，１０．５９；Ｃｌ，８．９３；実測値Ｃ，５１．５１；Ｈ，５．９０ ；Ｎ，１０．７８；Ｃｌ，８．９１ 実施例３３２ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−９−エチル− ７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｃの手順に従い、ただしそのヨウ化メチルをヨウ化エチル で置き換え、実施例２５３の工程ｅ−ｌにおけるごとく生成物を処理して標記化 合物を得た。ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ： ０．５２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９８（ｍ，２ Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ）， ３．６５−３．９６（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ，３ Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３．８３（ｂｒ，１Ｈ）； 元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．２５ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ ，５３．９５；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．９３；実測値Ｃ，５３．８２；Ｈ，５． ８７；Ｎ，１０．１８ 実施例３３３ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ ３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−ピロリジニル）−キノリジ ン−３−カルボン酸 工程３３３ａ：１−ベンジル−３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル） ピロリジン トルエン１５ｍＬ中の３−アジド−１−ベンジルピロリジン（２．３０ｇ）お よびトリメチルシリルアセチレン（８．０ｍＬ）の溶液を１８時間過熱還流した 。溶媒を除去して油状残渣を得た。残渣を２０％ＨＣｌに溶解させ、１６時間加 熱還流した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ₃で塩基性し、塩化メチレンで抽出した 。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノ ール：ＮＨ₄ＯＨ１００：１０：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーによって粗生成物を精製した。 工程３３３ｂ：３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン 工程３３３ａからの化合物をメタノールに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒での １６時間の水素化によって加水分解した。混合物を濾過し、溶媒を除去して生成 物１．００ｇを得た。 工程３３３ｃ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４− オキソ−８−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−ピロリジニ ル）−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３３３ｂからの化合物で置き換え、実施例２５３の工程ｊおよびｋにお けるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た。融点１８３−１８６℃；ＭＳ ：３９８（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６１（ｍ，２ Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ）， ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１ ０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₅Ｏ₃Ｆとして：計算値Ｃ，６０．４５ ；Ｈ，５．０７；Ｎ，１７．６２；実測値Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．２０；Ｎ， １７．６３ 実施例３３４ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ −アミノピロリジンをシス−３−ＢＯＣ−アミノ−４−メチルピロリジンで置 き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとく生成物を処理して、標記化合 物を得た。ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０ ．６０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．４８−４．００（ｍ， ６Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，３），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１０．５Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏとし て 計算値Ｃ，５４．５５；Ｈ，６．１４；Ｎ，１０．０４；実測値Ｃ，５４． ６２；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．０８ 実施例３３５ ８−（２−アミノエチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを２−アミノエチルアミンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるご とく生成物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ：３２０（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ （Ｄ₂Ｏ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ， １Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ） ，７．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ−１０．５Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５１．７８； Ｈ，５．６２；Ｎ，１１．３２；実測値Ｃ，５１．７９；Ｈ，５．３１；Ｎ，１ １．１５ 実施例３３６ ８−（３−（エチルアミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを３−（（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチル）アミノ）メチルピロリジンで置き換え、 実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た 。ＭＳ：３８８（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６０−０． ６８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１，９１（ ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１ Ｈ）， ３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９６（ｍ，４Ｈ ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ）；元素分 析 Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．２５ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして：計算値Ｃ，５５．９２ ；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．３２；実測値Ｃ，５６．１８；Ｈ，６．３２；Ｎ，９ ．２７ 実施例３３７ ８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチル）ピロリジンで置き換え、実施例２５３の 工程ｊ−ｌにおけるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ：３７４ （Ｍ−Ｃｌ）⁺；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ ，５６．１４；Ｈ，６．３６；実測値Ｃ，５６．２７；Ｈ，６．１４ 実施例３３８ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−８−（２−メチル− ２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−４−オキソ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを２−メチル−２，８−ジアザ−ビシクロ［４．３．０］ノナンで置き換え、 実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た 。ＭＳ：４００（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．６５（ ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９ ５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ ，５Ｈ），３．６１−４．３４（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），９．１０ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．２５ＨＣ ｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５８．２０；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．２５ ；実測値Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．２５ 実施例３３９ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５− ジアザ−シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９−メチル−４−オキソ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ −アミノピロリジンを（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２：１５９８（１９８８） に従って調製した）（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−５−ＢＯＣ−ビシロ［２ ．２．１］ヘプタンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとく生成 物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ：３５８（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．５９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０６ （ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ， ３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ） ，４．５１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９． ０７（ｂｒ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），９．５４（ｂ ｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．５ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５３．０６；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．７７；実測値Ｃ，５３．１９ ；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．８５ 実施例３４０ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ ３−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを３−（２−ピリジニル）ピロリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌ におけるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｃｌ ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６４ （ｓ，３Ｈ），３．８６−４．１６（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７． ９０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１ＨＬ＝１１Ｈｚ）；元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₃Ｆ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５５．４３；Ｈ，５．２６；Ｎ，８． ４３；実測値Ｃ，５５．６９；Ｈ，４．９７；Ｎ，８．５２ 実施例３４１ ８−（（１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチ ル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３４１ａ：１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシク ロ［４．３．０］ノナン １．０Ｎトリフルオロ酢酸２ｍＬを、０℃の塩化メチレン２０ｍＬ中のシクロ ヘキサン２．０ｍＬおよび（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３：２７６ ２（１９８５）に従って調製した）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−ト リメチルシリルメチルアミン４．９２ｇの撹拌溶液に添加した。混合物を室温で １６時間撹拌し、次いで、塩化メチレンで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ₃および 水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去して油状残渣を得た 。残渣をメタノール６５ｍＬに溶解させ、しかる後、ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ２．２ ｇ、１０％ＮａＯＨ １０ｍＬおよび塩化メチレン６．５ｍＬを添加し、反応物 を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、そ れを水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油を得た。該油をＴＨＦ５０ ｍＬに溶解させ、ＬＡＨ１．５７ｇを添加し、混合物を２時間加熱還流した。反 応物を水でクエンチし、固体を除去し、濾液を濃縮した。濃縮物をメタノール４ ０ｍＬおよび水１０ｍＬに溶解させた。この溶液に（ＢＯＣ）₂Ｏ５．０ｇを添 加し、反応物を１６時間撹拌した。真空下でメタノールを除去し、残渣を塩化メ チレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油を得た。１００：５：０．５塩化メチレン： メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって 該油を精製して標記化合物の１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*異性体０．３６ｇおよび１Ｒ^* ，２Ｒ^*，６Ｒ^*異性体２．２２ｇを得た。１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*異性体を４気圧 の水素下、メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ０．１２ｇと共に４８時間撹拌した。 触媒を濾去し、溶媒を除去して標記化合物を得た。 工程３４１ｂ：８−（（１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシ クロ［４．３．０］ノナン−８−イル）１−シクロプロピル−７−フルオロ−４ Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３４１ａで調製した１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*−２−ＢＯＣ−アミノ−８− アザビシクロ［４．３．０］ノナンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにお けるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ：４００（Ｍ−Ｃｌ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１ Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３ ．５４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ，３Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） ；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．２５ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，５５．５５；Ｈ，６．４３；Ｎ，８．８３；実測値Ｃ，５５．４０；Ｈ，６ ．３８；Ｎ，８．７２ 実施例３４２ ８−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル）１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル −４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３４２ａ：１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*−２−ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシク ロ［４．３．０］ノナン 実施例３４１の工程ａの１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*−異性体からベンジル基を除去 して、標記化合物を得た。 工程３４２ｂ：８−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシ クロ［４．３．０］ノナン−８−イル）１−シクロプロピル−７−フルオロ−４ Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３４１ａで調製した１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*−２−ＢＯＣ−アミノ−８− アザビシクロ［４．３．０］ノナンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにお けるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ：４００（Ｍ−Ｃｌ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．５３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．９ ５−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１ ．８１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６４ （ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４９（ｍ，３Ｈ），４． １６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ，３Ｈ），９．０６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．０ＨＣｌ・１ ．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，５７．６４：Ｈ，６．４９；Ｎ，９．１７；実 測値Ｃ，５７．７０；Ｈ，６．８０；Ｎ，９．１８ 実施例３４３ ８−（（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ ヘキサン−３−イル）−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ −４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを米国特許第５，２９８，６２９号に従って調製した１α，５α，６α−２− ＢＯＣ−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ヘキサンで置き換え、実施例 ２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとく生成物を処理して、標記化合物を得た。ＭＳ ：２５８（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．６１（ｍ，２ Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８ ．４６（ｂｒｓ，３Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３．８ ３（ｂｒ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．５ＨＣｌ−０．５Ｈ₂Ｏ として 計算値Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．３９；Ｎ，９．９８；実測値Ｃ，５４ ．４３；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．８７ 実施例３４４ ８−（シス−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩 工程３４４ａ：シス−３−ＢＯＣ−アミノピロリジン １−ＢＯＣ−３，４−エポキシ−ピロリジン（２０ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍ Ｌに溶解させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍＬ中のＭＣＰＢＡ（５０−６０％純度、６ １．５ｇ）を０℃で前記溶液に添加し、反応物を４５℃で１８時間撹拌した。反 応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＳＯ₃（約５ｇ）で処理した。次いで、溶液を １Ｎ ＮａＯＨ１Ｌに注ぎ、混合物を震盪し、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した。 工程３４４ｂ：トランス−３−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−４− ヒドロクキピロリジン 工程３４４ａからの化合物をアセトン２５０ｍＬに溶解させた。水２００ｍＬ 中のＮａＮ₃（２０．１６ｇ）を添加し、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。 反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出した 。 抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％メ タノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精 製して生成物５．９２ｇを得た。 工程３４４ｃ：シス−アジド−１−ベンジルオキシカルボキシ−４−フルオロ ピロリジン 工程３４４ｂからの化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍＬに溶解させ、−７８℃まで冷 却した。ＤＡＳＴ（０．８２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した 。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％メ タノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精 製して標記化合物０．８８ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．６２（ ｍ，４Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．９９（ｂｒｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５１Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ） 工程３４４ｄ：シス−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−フルオロピロリジン 工程３４４ｃからの化合物を４気圧の水素下、ラネーニッケルと共に９時間撹 拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣を（ＢＯＣ）₂Ｏで 処理し、反応物を１６時間撹拌した。真空下でメタノールを除去し、残渣を塩化 メチレンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。 １００：５：０．５塩化メチレン：メタノール：ＮＨ₄ＯＨで溶出するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して１−ベンジルオキシカルボキ シ化合物を得た。水素下、Ｐｄ／Ｃでの３０分間の水素化分解によってこの保護 基を除去した。触媒を除去し、濾液を濃縮して標記化合物（３３１ｍｇ）を得た 。ＭＳ：２０５（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（ｓ， １Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ， Ｊ＝４．５，１４，３６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ−１４，２５Ｈｚ， １Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１２ （ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝５３Ｈｚ， １Ｈ） 工程３４４ｅ：８−（シス−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル） −１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを前記工程３４４ｄからの化合物で置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにお けるごとく生成物を処理して、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。ＭＳ：３６４（ Ｍ−Ｃｌ）⁺；ＨＲＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₂として（Ｍ−Ｃｌ）⁺：計算値３６ ４．１４７３：実測値３６４．１４８０；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０ ．６２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ， １Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝５１Ｈｚ， １Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，３Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₂・１．３ＨＣｌ・２．０Ｈ₂Ｏ として 計算値Ｃ，４８．３９；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．４０；実測値Ｃ，４８ ．１２；Ｈ，５．５８；Ｎ，９．６３ 実施例３４５ １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−ホモピペラジニル）− ９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩 実施例２９８の手順に従い、ただしその３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを ホモピペラジンで置き換えて、標記化合物を得た。融点１９５−１９８℃（分解 ）：ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．５５（ ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．３ ８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），８．０８ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ） 実施例３４６ ７，９−ジフルオロ−４Ｈ−８−（４−メチルピペラジニル）−４−オキソ− １−フェニル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３４６ａ：１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ピリジニル）− ４−メチルピペラジン ＣＨ₂Ｃｌ₂１５０ｍＬ中のペンタフルオロピリジン （１６．１ｇ、９５．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ，１１ ０ミリモル）の冷溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬ中のＮ−メチルピペラジン（１０ ．０ｇ、１００ミリモル）の溶液を滴下した。溶液を２時間撹拌し、次いで、室 温で１６時間撹拌した。溶液を水で抽出し、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥し、濃縮して生成物２３．２５ｇを得た。ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ） ，３．５（ｍ，４Ｈ） 工程３４６ｂ：１−（２−ヒドラジノ−３，５，６−トリフルオロ−４−ピリ ジニル）−４−メチルピペラジン エタノール５００ｍＬ中の工程３４６ａからの化合物（２３．２４ｇ、９３． ２ミリモル）の溶液にヒドラジン水和物３７．３４ｇ（７４６ミリモル）を添加 し、反応物を１６時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解さ せた。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去 した。残渣をエーテルと共に磨砕し、濾過によって収集して明るい黄色固体１７ ．４２ｇを得た。融点１７４−５℃：ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ Ｃ ＤＣｌ₃）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ， ４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₅ Ｆ₃として 計算値Ｃ，４５．９７；Ｈ，５．４０；Ｎ，２６．８１；実測値Ｃ ，４５．９９；Ｈ，５．３４；Ｎ，２６．６５ 工程３４６ｃ：１−（２，３，５−トリフルオロ−４−ピリジニル）−４−メ チルピペラジン エタノール２００ｍＬおよび２０％ＮａＯＨ２０ｍＬ中の前記工程３４６ｂか らの化合物１７．３６ｇ（６６．４ミリモル）の懸濁液を撹拌し、空気を１６時 間通気した。混合物をブラインに注ぎ、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽 出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して固体１３．４０ｇを得た 。酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製 して純粋な標記化合物１１．５４ｇを得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．４ ６（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ）；元素分析Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₃Ｆ₃として 計算 値Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．２３；Ｎ，１８．１８；実測値Ｃ，５１．６３；Ｈ ，４．９２；Ｎ，１７．７３ 工程３４６ｄ：２−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジニル） −２−ピリジニル）−フェニルアセトニトリル ＴＨＦ５０ｍＬ中のＬＤＡ（９９．４ミリモル、６６．３ｍＬ、シクロヘキサ ン中の１Ｍ）の溶液を調製し、−７８℃で１５分間冷却した。この溶液に、ＴＨ Ｆ３５ｍＬ中のフェニルアセトニトリル８．８７ｇ（７５．７ミリモル）の溶液 を滴下した。反応物を−７８℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌した。次いで、 溶液を−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ３５ｍＬ中の工程３４６ｃからの化合物の溶 液を滴下した、反応混合物を−６０℃で１時間、０℃で３時間撹拌した。反応内 容物を過剰のＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。１：２０ メタノール：クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによっ て残渣を精製して標記化合物１０．２４ｇを得た。ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ）， ３．４１（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４ ５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｆ₂− ０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値Ｃ，６４．９５；Ｈ，５．５７；Ｎ，１６．８３ ；実測値Ｃ，６２．５１；Ｈ，５．５０；Ｎ，１６．９６ 工程３４６ｅ：１−（２−ベンジル−３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル） −４−メチルピペラジン エタノール５０ｍＬ中の前記工程３４６ｄからの化合物（８．５５ｇ、２６ミ リモル）の溶液に、濃硫酸１３．６ｍＬを迅速に添加した。最初に温度が上昇し た後、溶液を室温で２時間、次いで、還流しながら４８時間撹拌した。反応溶液 を冷却し、水に注ぎ、固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性ｐＨとし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。 抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチルで溶出す るシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物３．５ ７ｇを得た。ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３ ５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ ） 工程３４６ｆ：４−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２−ピリジニル）−２−エトキシカルボニル−４−フェニル−２−ブ テン酸エチルエステル −６０℃まで冷却したＴＨＦ３０ｍＬにブチルリチウム５．８ｍＬ（１４．５ ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この最初 の溶液にＴＨＦ１５ｍＬ中の工程３４６ｅからの化合物３．５２ｇ（１１６ミリ モル）の溶液を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦ１５ｍＬ中のエ トキシメチレンマロン酸ジエチル３．４ｍＬ（１６．８ミリモル）の溶液を滴下 した。反応物を−６０℃で０．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応溶液 を１５％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ、混合物をＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物をＭｇ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物４．０９ｇを得た。 ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）⁺；元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅として計算値Ｃ，６２ ．４１；Ｈ，６．７９；Ｎ，８．０９；実測値Ｃ，６２．５８；Ｈ，６．６３； Ｎ，８．０７ 工程３５６ｇ：７，９−ジフルオロ−４Ｈ−８−（４−メチルピペラジニル） −４−オキソ−１−フェニル−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 工程３４６ｆからの化合物の３．１６ｇ（６．０８ミリモル）試料をＤＭＳＯ ２０ｍＬに溶解させ、溶液を１時間加熱還 流した。溶液を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、混合物をＣＨＣｌ₃で抽出した。 抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。 ４：１：０．１酢酸エチル：エタノール：ＴＦＡで溶出するシリカゲル上のクロ マトグラフィーによって残渣（２．２３ｇ）を精製して標記化合物６８１ｍｇを 得た。ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０（ｍ ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ ），４．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９ ．３０（ｍ，１Ｈ） 工程３４６ｈ：７，９−ジフルオロ−４Ｈ−８−（４−メチルピペラジニル） −４−オキソ−１−フェニル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 ＴＨＦ３０ｍＬ中の工程２４６ｇの化合物（６２３ｍｇ、１．４６ミリモル） の溶液を水１５ｍＬで希釈した。懸濁液を氷浴中で１５分間冷却し、ＬｉＯＨ・ Ｈ₂Ｏ（１８３ｍｇ、４．３７ミリモル）を添加し、反応物を冷却しつつ１時間 撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が未完了であることを 示し、そこで、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏをさらに１２３ｍｇ添加し、反応物を２４間撹 拌した。反応内容物を水に注ぎ、 １．３ｍＬ酢酸を添加した。溶液が塩基性となるまで固体ＮａＨＣＯ₃を添加し 、混合物を、少量のＤＭＦを含有するＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。過剰のＤＭＦをトルエンとの共蒸留によ って除去した。残渣を水に懸濁させ、０．５Ｍ塩酸で注意深く酸性化した。溶液 を凍結し、水を凍結乾燥によって除去した。固体をエーテルと共に磨砕し、濾過 によって収集し、真空中、５０℃にて４８時間乾燥して標記化合物１７１ｍｇを 得た。融点２３０℃（分解）；ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）δ：２．７３（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ， ４Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），９．３３（ｍ，１Ｈ） ，１１．０（ｍ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₂・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ ，５５．５７；Ｈ，４．８９；Ｎ，９．２６；実測値Ｃ，５５．８９；Ｈ，４． ６２；Ｎ，８．９９ 実施例３４７ ８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩の大規模 調製 工程３４７ａ：４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ リジン （Ｆｌｕｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．からの）３−クロロ−２，４，５，６−テト ラフルオロピリジンの９２７．５５ｇ（５．０モル）を無水ＴＨＦ４Ｌに溶解さ せ、溶液を−１０℃に冷却した。この溶液に、温度を−５℃および−１０℃の間 に維持しつつ、リチウムｔ−ブトキシド４２９ｇ（５．３６モル）を少量ずつ１ 時間にわたって添加した。反応物を−１０℃で２時間撹拌し、冷却浴を取り除き 、溶液を３時間にわたって室温まで加温した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣 をエーテル６Ｌに溶解させ、溶液を４×１Ｌの水で洗浄した。エーテル溶液をＭ ｇＳＯ₄上で乾燥し、エーテルを減圧下で除去して粗生成物１１２３．４４ｇを 得た。ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにょって粗生成物を精製した。沸 点４３−４７℃／０．６ｍｍＨｇ 工程３４７ｂ：４−ｔ−ブトキシ−３−メチル−２，５，６−トリフルオロピ リジン 工程３４７ａからの化合物の４９９ｇ（２．０８モル）試料をＴＨＦ４Ｌに溶 解させ、−７０℃に冷却した。窒素雰囲気を 維持しつつ、ｓｅｃ−ブチルリチウム１．６Ｌ（２．０８モル、１．３Ｍ）を添 加し、反応混合物を１時間撹拌した。温度を−５０℃に維持しつつ、ヨードメタ ン（１２９．６ｍＬ、２．０８モル）を迅速に添加した。温度を上昇するにまか せつつ、混合物を撹拌し、撹拌を１６時間継続した。氷浴で冷却しつつ、反応物 を水１Ｌでクエンチし、次いで、ヘキサン２Ｌを添加し、相を十分混合し、層分 離した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をヘキサンに溶解 させ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物４９６ｇを得、これ を次の工程で直接使用した。 工程３４７ｃ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン 水素化リチウムアルミニウム（５６．７ｇ、１．４２モル）をＴＨＦ６Ｌに添 加し、懸濁液を窒素下で撹拌した。温度を０ないし−５℃に調整し、（ＴＨＦ７ ５０ｍＬに溶解させた）前記工程３４７ｂからの化合物４７６．５ｇ（２．２７ モル）を１５分間にわたって流れにて添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し 、次いで、ヘキサン５００ｍＬを添加した。次いで、内温を１０−２０℃に維持 しつつ、水５７ｍＬ、１５％ＮａＯ Ｈ溶液５７ｍＬ、および水１７１ｍＬをこの順序で添加することによって、反応 物をクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦおよびヘキサンで洗浄 した。濾液を、浴温度３５℃にて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキ サンおよびヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラ フィーによって残渣を精製して標記化合物１４１ｇを得た。８０−９０℃および １ｍｍＨｇで蒸留して純粋な生成物１０３．４ｇを得た。 工程３４７ｄ：４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン の別の調製法 工程３４７ｂからの化合物の４７６．５ｇ（２．２７ミリモル）試料をＴＨＦ ６Ｌに溶解させ、窒素下で撹拌した。溶液の温度を０ないし５℃に調整し、トル エン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（７５０ ｍＬ、３．４Ｍ、２．４モル）の溶液を１時間にわたって迅速に滴下した。反応 混合物を室温で１６時間撹拌し、ヘキサン５００ｍＬを添加した。次いで、内温 を＜２５℃に維持しつつ、水５００ｍＬを注意深く添加することによって反応物 をクエンチした。有機層をデカントし、固体をヘキサンで徹底的に洗浄し た。溶媒を合し、浴温度５５℃にてロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキ サンおよびヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラ フィーによって粗生成物４４０ｇを２回精製して純粋な標記化合物１３７．５ｇ を得た。 工程３４７ｅ：２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピ リジニル）−２−シクロプロピルアセトニトリル ジイソプロピルアミン（４４５ｍＬ、３．１８モル）を無水ＴＨＦ１．５Ｌに 溶解させ、窒素下で撹拌した。溶液を−４０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム （１．２７４Ｌ、３．１８モル、ヘキサン中２．５Ｍ）を、内温が−４０ないし −２０℃に維持されるような速度で添加した。溶液を−１０℃まで加温し、次い で、−７０℃まで冷却した。シクロプロピルアセトニトリル（２５７ｇ、３．１ ７ミリモル）を滴下して温度を−６８℃以下に維持し、次いで、溶液を３５分間 撹拌した。前記工程３４７ｃまたは３４７ｄからの４−ｔ−ブトキシ−２，５− ジフルオロ−３−メチルピリジンの試料を無水ＴＨＦ１．２Ｌに溶解させた。こ の溶液に、シクロプロピルアセトニトリルのリチウム塩を含有する最初の溶液を 、内温が−７０℃ 以下のままであるような速度で添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次い で、０℃まで加温した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液１Ｌおよび水１Ｌを添加すること によって反応物をクエンチした。有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出 した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバ ポレーターで濃縮して油状残渣を得た。該油を２５−３５℃で０．２ｍｍＨｇに て蒸留して低沸点不純物および残存するシクロプロピルアセトニトリルを除去し た。残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに２回付して純粋な標記化合物６４６ｇを得た。ＭＳ：２６３（Ｍ＋Ｈ ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１ Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ），１．５ ０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ），８．３１（ｓ，１Ｈ） 工程３４７ｆ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）−２−シクロプロピルアセトニトリル ＣＨ₂Ｃｌ₂１．６ＬおよびＤＭＦ２７０ｍＬ中の工程３４７ｅからの化合物（ １８９．７８ｇ、０．７２モル）の冷 却（０℃）溶液に、ＰＯＣｌ₃３００ｍＬ（３．２モル）を添加し、反応物を１ ２時間撹拌した。ＰＯＣｌ₃をさらに２５ｍＬ（０．２７モル）添加し、反応物 をさらに１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、この混合物を１時 間撹拌した。有機物質をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、これを水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて標記化合 物１２９．３ｇを油として得た。ＭＳ：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）⁺，１９１；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．４８（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ）， ０．６６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），２．４ ９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ） 工程３４７ｇ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）−２−シクロプロピル酢酸エチルエステル 約４００ｇのＨＣｌガスを飽和し、窒素下で撹拌し、かつ０℃まで冷却したエ タノール１Ｌに、エタノール９０ｍＬ中の工程３４７ｆからの化合物１３５．８ ｇ（０．６モル）の溶液を添加し、反応物を０℃で３時間撹拌した。この溶液に 水９０ ｍＬを添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を氷上に注いで、 合計容量４Ｌとした。温度を０℃以下に維持しつつ、５０％ＮａＯＨで溶液をｐ Ｈ８に中和した。固体を濾取し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、残存する水層を除去し た。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて黄褐色固体（１３４．４ｇ）を 得た。ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．１２（ｍ ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０ （ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ） 工程３４７ｈ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）−２−シクロプロピルエタノール 無水ＴＨＦ５３０ｍＬ中の工程３４７ｇからの化合物（１３０．７２ｇ、０． ４８モル）の溶液を−７８℃にて窒素下で撹拌した。これに、温度を−６０℃以 下に維持しつつ、ＬｉＡｌＨ₄（４８０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８モル）の 溶液を添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。水（１６ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（１６ｍＬ）および水（４６ｍ Ｌ）の添加によって反応物をクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した。固体 を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。合して有機物をブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて標記化合物（１０８．６ ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）⁺：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ） ，１．２１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３． ５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ） 工程３４７ｉ：２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド 無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ、１．１４モル）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂９００ｍＬに溶解 させ、窒素下で撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化オキ サリル（２．０Ｍ、２８４ｍＬ、０．５６９モル）の溶液を、内温を−６０℃以 下に維持しつつ、２０分間にわたって添加し、３５分間撹拌した。工程３４６ｈ からの化合物（１０９ｇ、０．４７５モル）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂４００ｍＬに溶解 させ、内温を−６０℃以下に維持しつつ第１の溶液に滴下した。反応 混合物を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（３２７ｍＬ、２．３４モル）を１ ０分間にわたって滴下した。内温が−１０℃まで上昇するに従い、反応物を撹拌 した。反応物を水５００ｍＬでクエンチし、有機層を単離し、水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて標記化合物１０９．６４ｇを得た。ＭＳ：２２８ （Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．２４（ｍ，１Ｈ），０．３５ （ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｓ，１Ｈ），０．７６（ｍ， １Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝ ２．７，９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ ｚ，１Ｈ） 工程３４７ｊ：４−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニ ル）−４−シクロプロピル−２−エトキシカルボニル−２−ブテン酸エチルエス テル 工程３４７ｉからの化合物（１０９．６８ｇ、０．４８モル）を無水エタノー ル１．３Ｌに溶解させ、窒素下で撹拌した。この溶液にマロン酸ジエチル（３５ １ｍＬ、２．３１モル）、ピペリジン（４５．５ｍＬ、０．４６モル）および酢 酸（４５．５ｍＬ、０．７９モル）を添加した。溶液を８時間加 熱還流し、室温まで冷却した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣 を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で 乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。残渣を０．２ｍｍＨｇおよび２５−５６℃に て、短路蒸留装置で蒸留して過剰のマロン酸ジエチルおよび揮発性不純物を除去 した。残存する油を次の工程で直接使用した。 工程３４７ｋ：８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル 工程３４７ｊからの化合物を無水ＤＭＳＯ４００ｍＬに溶解させ、１時間加熱 還流した。熱い反応混合物を迅速に撹拌させながら氷水（３Ｌ）に注いだ。生成 物を濾取し、水（３Ｌ）およびヘキサン（１．５Ｌ）で洗浄した。生成物を真空 オーブンで１６時間乾燥して標記化合物１０５ｇを黄色結晶性固体して得た。Ｍ Ｓ：３２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７５（ｍ，２Ｈ） ，１．０６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３． ０９（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ ｄｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ，１Ｈ） 工程３４７ｌ：８−（３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シ クロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３ −カルボン酸エチルエステル 工程３４７ｋからの化合物の９３．１ｇ（０．２９ミリモル）をアセトニトリ ル１．２４Ｌに溶解させ、３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン１３７ｇ（ ０．７２モル）およびＮａＨＣＯ₃１１３ｇ（１．４５モル）を添加した。混合 物を窒素下で１時間加熱還流した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水７００ｍ Ｌを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を水、１Ｎ ＨＣｌ、水およ びブラインで洗浄した。溶媒をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して濃厚なタール状 物を得た。ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６０ （ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｍ， ２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ） ，３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ．１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），４． ７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ） 工程３４７ｍ：８−（３（Ｓ）−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジニル）−１−シ クロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３ −カルボン酸 工程３４７ｌからの物質をＴＨＦ９００ｍＬに溶解させ、水５５０ｍＬおよび ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ １０７．５ｇ（２．５６ミルモル）を添加した。混合物を１ 時間、窒素下で加熱還流した。冷却を助けるために氷を添加しつつ、混合物をＴ ＨＦ１Ｌおよび水０．５Ｌに注ぐことによって該混合物を希釈した。内温を１５ ℃以下に維持しつつ、濃塩酸を激しく撹拌しながら添加してｐＨ４の酸性度とし た。黄色の沈殿を濾取し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた。溶液を、テストし た洗液が中性となるまで水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した 。ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６９（ｍ，２ Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）， ２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７ ９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），１３．８２ （ｓ，１Ｈ） 工程３４７ｎ：８−（３（Ｓ）−アミノ）ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩 工程３４７ｍからの化合物の１４０ｇ試料をＣＨ₂Ｃｌ₂１．２Ｌに溶解させ、 酢酸中１．０Ｍ ＨＣｌ １．０Ｌを５分間にわたって添加した。窒素下、混合 物を室温で１時間撹拌した。濾過によって生成物を収集し、無色となるまでＣＨ₂ Ｃｌ₂で洗浄した。固体を真空オーブン中（５０℃、１０ｍｍＨｇ）で４８時間 乾燥した。この物質（３０７．４５ｇ）を、予め７０℃まで加温した無水エタノ ール３．８Ｌに添加した。混合物に水１．２３Ｌを添加し、混合物を沸騰するま で加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。撹拌を停止し、種晶を添加し、 溶液を室温まで冷却させた。次いで、混合物を０℃で１２時間、撹拌しつつ−２ ５℃で２時間冷却した。生成物を濾取し、冷無水エタノールで洗浄した。固体を 真空中で４８時間乾燥して標記生成物（２６１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ：３４６（Ｍ−Ｃｌ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ） ，１．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２． ７３（ｓ，３Ｈ）， ３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．８ ８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ ，１Ｈ） 実施例３４８ ８−（スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］−１−ピペリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３４８ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−ヒドロキシピペリジン ３−ヒドロキシピペリジンＨＣｌの試料（５０．０ｇ）を少量の水に溶解させ 、溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。１ＭＮａＯＨ３６３ｍＬをゆっくりと添加 してＨＣｌを中和した。１Ｍ ＮａＯＨをさらに１．２当量迅速に添加し、エー テル２０ｍＬ中のクロロギ酸ベンジル５２ｍＬを滴下し、次いで、溶液を０℃で ４時間撹拌した。溶液を水６００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機 抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合物８９．２ｇを得た 。 工程３４８ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−オキソ−ピペリジン 前記工程３４８ａからのＮ−ＣＢＺ−３−ヒドロキシピペリ ジンの３０．０ｇ試料をＤＭＳＯ２５０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却し た。０℃で撹拌したこの溶液にトリエチルアミン１４２ｍＬを添加し、次に、Ｄ ＭＳＯ２５０ｍＬに溶解させたピリジン・ＳＯ₃複号体６０．８８ｇを滴下した 。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で 希釈し、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾 過し、乾固した。減圧下でＤＭＳＯを留去し、クーゲルローア装置中での蒸留に よって残渣を精製して標記化合物２６．５３ｇを得た。 工程３４８ｃ：スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］ピペリジ ン 工程３４８ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−オキソ−ピペリジンの１０．０ｇ試料を トルエン１０ｍＬに溶解させ、エチレングリコール５．９８ｍＬおよびｐ−トル エンスルホン酸０．４０８ｇを添加した。溶液を１３０℃で９６時間撹拌し、次 いで、５％ＮａＨＣＯ₃溶液に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物 をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次いで、真空下で溶媒を除去し、残渣をクーゲルロー ア装置中で蒸留して標記化合物７．３０ｇを得た。 工程３４８ｄ：８−（スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］− １−ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル− ４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３４８ｃからのスピロ−１，３−ジオキサシクロプロパン［２．３］ピ ペリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理 して標記化合物を得た（２４５ｍｇ）。融点１８４−１８７℃；ＭＳ：４０３（ Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１ Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ）， ８．３６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３．９１（ｓ， １Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₅Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして計算値；Ｃ，６１． ３１；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．８１；実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．９１； Ｎ，６．６２ 実施例３４９ ８−（３−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３４９ａ：Ｎ−ＣＢＺ−ピロリン ピロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）の５０．０ｇ試料を１Ｍ ＮａＯＨ８６８ｍＬに 溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（１０３．２９ｍＬ） をエーテル１００ｍＬに溶解させ、ピロリンの溶液に１時間にわたって滴下した 。溶液を０℃で４時間撹拌し、次いで水５００ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽 出した。抽出物を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して標記化合 物１４４．６ｇを得た。 工程３４９ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−２，４−エポキシ−ピロリジン 窒素の乾燥気流中、工程３４９ａからのＮ−ＣＢＺ−ピロリンの１５．０ｇ試 料を塩化メチレン２００ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に 塩化メチレン５００ｍＬに溶解させたｍ−クロロ過安息香酸４６．３ｇを１時間 にわたって滴下した。次いで、反応混合物を４５℃で１８時間加熱し、次いで０ ℃まで再冷却した。冷却した溶液に二硫酸ナトリウム ３ｇを添加し、混合物を１時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ１Ｌに注いだ。有機層を 水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物１４．５ｇ を得た。 工程３４９ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン Ｎ−ＣＢＺ−３，４−エポキシ−ピロリジンの１６．１８ｇ試料をアセトン１ ４５ｍＬに溶解させた。アジ化ナトリウムの１４．３９ｇ試料を水１３０ｍＬに 溶解させ、該アセトン溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、 次いで飽和ＮａＣｌ溶液４００ｍＬに注いだ。クエンチした反応混合物を塩化メ チレンで抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物２１． ４０ｇを得た。 工程３４９ｄ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン 窒素下、０℃まで冷却した乾燥フラスコ中のＴＨＦ６０ｍＬにＮａＨの３．３ ６ｇ試料を懸濁させた。工程３４９ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒド ロキシ−ピロリジンの２０．０ｇ試料をＴＨＦ２００ｍＬに溶解させ、この溶液 を ＮａＨの懸濁液に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌 し、０℃まで再冷却した。この溶液にＴＨＦ６０ｍＬ中のヨウ化メチル５．７０ ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２３．５時間撹拌し た。反応混合物を５％ＮＨ₄Ｃｌ５００ｍＬ溶液に注ぎ、混合物を塩化メチレン で抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物８．９９ ｇを得た。 工程３４９ｅ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン 工程３４９ｄからのＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジンの８ ．９８ｇ試料をメタノール１００ｍＬに溶解させ、密封ボンベ中、ＲａＮｉ６． ８ｇの存在下にて４気圧の水素下、室温で４日間水素化した。濾過によって触媒 を除去し、メタノールを蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して標記化合物５．６０ｇを得た。 工程３４９ｆ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリ ジン 窒素下、０℃まで冷却した乾燥フラスコ中の塩化メチレン１ ２０ｍＬに、Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジン の５．６０ｇ試料を溶解させた。これに、塩化メチレン５０ｍＬに溶解させたト リエチルアミン６．６１ｍＬおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネート７．７６ｇを 添加した（滴下）。反応混合物を０℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。水の 添加によって反応物をクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物 をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物６．８８ｇを得た。シリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物１ ．９７ｇを得た。 工程３４９ｇ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジン 工程３４９ｆからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピ ロリジンの１．９７ｇ試料を、４気圧の水素下、室温にて、メタノール１００ｍ Ｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇで２４時間水素化した。濾過によって触媒を除去 し、溶媒を除去して標記化合物１．２８ｇを得た。 工程３４９ｈ：８−（３−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３４９ｇからの３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メトキシ−ピロリジンで 置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化 合物を得た（３６９ｍｇ）。ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）δ：０．７１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ） ，２．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３． ９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄ＣｌＦ・４Ｈ₂Ｏとし て 計算値；Ｃ，４６．１６；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．６８；実測値：Ｃ，４７ ．５３；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．３６ 実施例３５０ ８−（４−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３５０ａ：Ｎ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシピペリジン ４−ヒドロキシピペリジン３５．４３ｇを１Ｍ ＮａＯＨ ４２０ｍＬに懸濁 し、０℃まで冷却した。この撹拌溶液に、エ ーテル１００ｍＬに溶解させたクロロギ酸ベンジル５０．０ｍＬを１時間にわた って滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、水２００ｍＬで希釈し、塩化メチレ ンで抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物 を得た。 工程３５０ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−４−オキソピペリジン 工程３５０ａからのＮ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシピペリジンの４３．１ｇ試料 を、窒素下、０℃まで冷却した乾燥フラスコ中のＤＭＳＯ３７０ｍＬに溶解させ た。この溶液にトリエチルアミン２０４ｍＬを添加し、次いで、ＤＭＳＯ３７０ ｍＬ中のピリジン・ＳＯ₃８７．５ｇの溶液を１時間にわたって滴下した。反応 物を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＮａＣｌ溶液１Ｌの添加によってクエンチ した。混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過 し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付して標記化 合物１１．４９ｇを得た。 工程３５０ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン 臭化メチルマグネシウムの５８ｍＬ試料を、−２０℃まで冷却した乾燥エーテ ル４５０ｍＬを含有する窒素下の乾燥フラス コに入れた。工程３５０ｂからのＮ−ＣＢＺ−４−オキソピペリジンの２５．０ ０ｇ試料を乾燥エーテル１００ｍＬに溶解させ、１時間にわたって反応容器に添 加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、２．５時間にわたって室温まで加 温した。過剰の飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液の滴下によって反応物をクエンチした。層を 分離し、水性層をエーテルで抽出した。有機層を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し、蒸発させた。残渣をクーゲルローア装置中で蒸留して標記化合物４４． ３ｇを得た。 工程３５０ｄ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（アセチルアミノ）−４−メチルピペリジン アセトニトリル３４ｍＬ中の９０％硫酸２７０ｍＬの溶液を調製し、０℃まで 冷却した。アセトニトリルに溶解させた工程３５０ｃからのＮ−ＣＢＺ−４−ヒ ドロキシ−４−メチルピペリジンの４４．３ｇ試料を、反応容器中の撹拌溶液に ２時間にわたって滴下した。反応混合物を０℃でさらに４５分間および冷却する ことなく２．５時間撹拌した。反応混合物を氷１ｋｇに注ぎ、混合物を５０％Ｎ ａＯＨでｐＨ１２−１３に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機 層を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物（１０１．５ ｇ）を白色固体として得た。 工程３５０ｅ：Ｎ−ＣＢＺ−４−アミノ−４−メチルピペリジン 工程３５０ｅからのＮ−ＣＢＺ−４−（アセチルアミノ）−４−メチルピペリ ジンの５３ｇ試料を１２Ｍ塩酸２０２ｍＬに溶解させ、１１５℃で９０時間加熱 した。反応混合物を氷８００ｇに注いだ。この混合物を塩化メチレンで抽出した 。有機層を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物３７． ６ｇを得た。 工程３５０ｆ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピペリジン 窒素下の乾燥フラスコ中にて、工程３５０ｅからのＮ−ＣＢＺ−４−アミノ− ４−メチルピペリジンの３７．６ｇ試料をＣＣｌ₄２２０ｍＬに溶解させ、トリ エチルアミン５１．３ｍＬを添加し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート５２．２ｇ を少量ずつ滴下した。溶液を３８℃で２０時間撹拌し、次いで、水で洗浄した。 有機溶媒をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物２３．７１ｇ を得た。 工程３５０ｇ：４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピペリジン 工程３５０ｆからのＮ−ＣＢＺ−４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピペリ ジンの２３．７１ｇ試料を、実施例３４９ｇに記載したごとくに水素化して標記 化合物１５．７ｇを得た。 工程３５０ｈ：８−（４−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを４−（ＢＯＣ−アミノ）−４−メチルピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き 換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物 を得た（５１３ｍｇ）。融点２０５−２０７℃；ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），１ ．５４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７ （ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・３Ｈ₂Ｏとして 計算 値；Ｃ，５１．７８；Ｈ，６．７３；Ｎ，９．０６；実測値：Ｃ，５１．６４； Ｈ，６．３９；Ｎ，９．０１ 実施例３５１ ８−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンをＡｌｄｒｉｃｈから入手した１−ピペリジンエタノールで置き換え、実施例 ２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（２７ ０ｍｇ）。ＭＳ：３８９（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７３ （ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ， ３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ） ，３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９． ３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₄Ｆ・２．５Ｈ₂Ｏと して 計算値；Ｃ，５５．２９；Ｈ，６．７３；Ｎ，９．６７；実測値：Ｃ，５ ５．０８；Ｈ，６．０２；Ｎ，９．５６ 実施例３５２ ８−（４−（メトキシメチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 工程３５２ａ：Ｎ−ＣＢＺ−４−メトキシメトキシピペリジン 実施例３５０ａにおけるごとくに調製したＮ−ＣＢＺ−４−ヒドロキシピペリ ジンの４．００ｇ試料を塩化メチレン４５ｍＬに溶解させ、ジイソプロピルエチ ルアミン１１．８５ｍＬを添加した。次いで、この溶液にクロロメチルメチルエ ーテル３．８７ｍＬを１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１７時 間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬで希釈し、０．５Ｍリン酸、５％ＮａＨＣＯ₃ および水で洗浄した。溶媒をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化 合物４．４３ｇを得た。 工程３５２ｂ：４−メトキシメトキシピペリジン 工程３５２ａからのＮ−ＣＢＺ−４−メトキシメトキシピペリジンの４．４３ ｇ試料を実施例３４９ａに記載したごとくに水素化して標記化合物２．１５ｇを 得た。 工程３５２ｃ：８−（４−（メトキシメチル）ピペリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カル ボン酸 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ −アミノピロリジンを工程３５２ｂからの４−メトキシメチルピペリジンで置き 換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物 を得た（２７０ｍｇ）。融点１２８−１３０℃；ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），１ ．６８（ｍ，３Ｈ），１，９８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７ （ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ， ３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ） ，８．３８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１３．８８（ ｓ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₅Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値；Ｃ， ６１．０２；Ｈ，６．１１；Ｎ，６．８７；実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，６． ３４；Ｎ，６．７８ 実施例３５３ ８−（３−アミノ−３−メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３５３ａ：Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン 窒素下の乾燥系に、乾燥エーテル４００ｍＬおよび臭化メチルマグネシウム３ ２．２ｍＬを添加し、溶液を−３０℃まで冷却した。この溶液に、乾燥エーテル ５０ｍＬ中のＮ−ベンジル−３−ピペリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１６．６２６ｇ の溶液を滴下した。反応混合物を次いで室温で４時間撹拌した。懸濁した固体が 分離するまで冷却しつつ飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を滴下することによって反応物をク エンチした。次いで、１０％ＮＨ₄Ｃｌをさらに３００ｍＬ添加し、層を分離し た。水性層をエーテルで洗浄し、有機溶液および抽出物を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクーゲルローア装置中で蒸留して標記化合 物１７．９４２ｇを得た。 工程３５３ｂ：Ｎ−ベンジル−３−（アセチルアミノ）−３−メチルピペリジ ン 工程３５３ａで調製したＮ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジ ンの２１．９６１ｇ試料をアセトニトリル１６．８ｍＬに溶解させ、０℃まで冷 却し激しく撹拌した９０％硫酸１３４ｍＬに１．５時間にわたって滴下した。反 応混合 物を０℃でさらに１５分間撹拌し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷上に 注ぐことによって反応物をクエンチした。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ １２に調整し、次いで、塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥 し、濾過し、蒸発させて標記化合物１９．２ｇを得た。 工程３５３ｃ：Ｎ−ベンジル−３−アミノ−３−メチルピペリジン 前工程からのＮ−ベンジル−３−（アセチルアミノ）−３−メチルピペリジン の試料を１１０℃にて濃塩酸１００ｍＬと共に３６時間撹拌した。反応混合物を 氷８００ｇに注いだ。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を得た。 工程３５３ｄ：Ｎ−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジ ン 前工程からのＮ−ベンジル−３−アミノ−３−メチルピペリジンを実施例３５ ０ｆの手順に従ってジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させて標記化合物を単 離した。 工程３５３ｅ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジン Ｎ−ベンジル−３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジンの３．３２ｇ 試料を実施例３５０ｆの手順に従って水素化して標記化合物２．５０ｇを単離し た。 工程３５３ｆ：８−（３−アミノ−３−メチルピペリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３５３ｅからの３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピペリジンで置き 換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物 を得た（２２５ｍｇ）。ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１ ，８０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），３．２３ （ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｍ， ２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ），１３．６４（ｓ，１Ｈ ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・Ｈ₂Ｏとして 計算値；Ｃ，５６．１４ ；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．８２；実測値：Ｃ，５５．７３；Ｈ， ６．４３；Ｎ，９．４８ 実施例３５４ ８−（ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ− ９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 工程３５４ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン （標準的な方法によって３−ヒドロキシピペリジンから調製した）Ｎ−ＣＢＺ −３−ヒドロキシピペリジンの４．０ｇ試料を塩化メチレン２５ｍＬに溶解させ 、０℃まで冷却した。これに、トリエチルアミン３．５５ｍＬを添加し、塩化メ チレン４ｍＬ中の塩化メタンスルホニル１．７７ｍＬの溶液を滴下した。反応混 合物を０℃で１５分間、室温で１．５時間撹拌した。反応物を塩化メチレンでの 希釈および１５％ＮａＣＯ₃での抽出でクエンチした。層を分離し、有機層をＮ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物５．０２ｇを得た。 工程３５４ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−ピロリルピペリジン 工程３５４ａからのＮ−ＣＢＺ−３−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン の５．０２ｇ試料をピロール８．８９ｇに溶 解させ、１００℃で２０時間撹拌した。過剰のピロールを真空下で除去し、残渣 を５％ＮａＨＣＯ₃溶液、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固し た。塩化メチレン中の０−１％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物０．５００ｇを得た。 工程３５４ｃ：３−ピロリルピペリジン 工程３５４ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−ピロリルピペリジンの６１２ｍｇ試料を 実施例３５０ｆの手順に従って水素化して標記化合物５００ｍｇを得た。 工程３５４ｄ：８−（３−ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを工 程２５４ｃからの３−ピロリルピペリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ− ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（１５７ｍｇ）。融点１ ８２−１８５℃；ＭＳ：４１０（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０ ．７１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）， １．９３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９ １−３．７８（ｍ，６Ｈ），６．１９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），８ ．２３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１３．０９（ｓ， １Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・２．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６ １．３９；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．３４；実測値Ｃ，６１．４０；Ｈ，５．６３ ；Ｎ，８．９４ 実施例３５５ ８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ −９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３５５ａ：（Ｒ）−３−アミノ−２−ピペリドン Ｄ−オルニチンメチルエステル塩酸塩の試料をメタノール２４０ｍＬに溶解さ せ、室温にて、ＯＨ^-形態のアニオン交換樹脂７５ｇと共に４時間撹拌した。懸 濁液を濾過し、濾液を乾固した。残渣をクーゲルローア装置中で蒸留して標記化 合物７．５９ｇを得た。 工程３５５ｂ：（Ｒ）−３−アミノピペリジン 工程３５５ａからの（Ｒ）−３−アミノ−２−ピペリドンの７．４９ｇ試料を ＴＨＦ１４０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃ま で冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム３．００ｇを注意深く少量 ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水およびＮａＯＨ でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで抽出した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を蒸留によって精製した。 工程３５５ｃ：８−（３−ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３５５ｂからの３−アミノピペリジンで置き換え、実施例２５３の工程 ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（３７６ｍｇ）；Ｍ Ｓ：３６０（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７１（ｍ，２Ｈ） ，１．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７−２．４４（ｍ，１０Ｈ），３．８２（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ ｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５５．１ ４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．１５：実測値Ｃ，５５．５０；Ｈ，６．３７；Ｎ ，９．２６ 実施例３５６ ８−（３−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを３−（ＢＯＣ−アミノ）−３−メチルピロリジンで置き換え、実施例２５３ の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（２５５ｍｇ ）；ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６９（ｍ， ２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ） ，２．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９． １４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・Ｈ₂Ｏとし て 計算値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．１５；実測値Ｃ，５５ ．０８；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．７７ 実施例３５７ ８−（３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロリジニル）−１ −シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩 工程３５７ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン 工程３４９ｃにおけるごとくに調製したＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒドロ キシ−ピロリジンの２７．１ｇ試料を実施例３４９ｅの条件下で２４時間水素化 して標記化合物２５．４ｇを得た。 工程３５７ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ヒドロキシ−ピロ リジン 工程３５７ａからのＮ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジンの ２５．４ｇ試料を１Ｍ ＮａＯＨ１２９ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却し た。クロロギ酸ベンジルの１５．３５ｍＬ試料をエタノール２０ｍＬに溶解させ 、この溶液を激しく撹拌した該ピロリジンの溶液に４０分間にわたって滴下した 。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、水２００ｍＬに注ぐことによって 反応物をクエンチした。この混合物を塩化メチレンで抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。塩化メチレン中の０．５−３．５％メタノ ールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し て標記化合物１８．７７ｇを得た。 工程３５７ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ピロリジノン 窒素下の乾燥容器に塩化メチレン３８５ｍＬを入れ、溶媒を０℃まで冷却した 。これにＤＭＳＯ１７．３２ｍＬを添加し、次いで、ジクロロリン酸フェニル２ １．８９ｍＬを３０分間にわたって滴下した。次に、トリエチルアミン３４．０ ３ｍＬを３０分間にわたって添加した。この溶液に、塩化メチレン１００ｍＬ中 の工程３５７ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ヒドロキシ− ピロリジンの溶液を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で１時間、 室温で２０時間撹拌した。反応物を２０％ＮａＣｌ溶液に注ぐことによって反応 物をクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥 し、蒸発乾固した。過剰のＤＭＳＯを加熱しつつ真空下で除去し、塩化メチレン 中の０−１％メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに よって残渣を精製して標記化合物９．２ｇを得た。 工程３５７ｄ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−（１’−３−ジオ キソラニリル）ピロリジン 工程３５７ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−４−ピロリジノン の０．９３２ｇ試料をトルエン１７ｍＬに溶解させ、エチレングリコール０．３ ５３ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸２４ｍｇを添加した。反応混合物を１１ ０℃で ２０時間撹拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ₃溶液の添加によって反応物をクエン チした。混合物を塩化メチレンで抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し 、蒸発乾固した。塩化メチレン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物５７８ｍｇを得た。 工程３５７ｅ：３−アミノ−４−（１’−３−ジオキソラニリル）ピロリジン Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＣＢＺ−アミノ）−３−メチルピペリジンの２．６８ｇ試 料を実施例３５０ｆの手法に従って７日間水素化して標記化合物９３７ｍｇを得 た。 工程３５７ｆ：８−（３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロ リジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキ ソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程２５７ｅからの３−アミノ−４−（１’−３−ジオキソラニル）ピロリ ジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して 標記化 合物を得た（３２４ｍｇ）。ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）⁺； ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｍ， ４Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅ＣｌＦ・Ｈ₂Ｏ・ＨＣｌとして 計算 値：Ｃ，４８．５９；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．３０；実測値Ｃ，４８．８０；Ｈ ，４．８７；Ｎ，８．５２ 実施例３５８ ８−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩 工程３５８ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アジド−４−（メトキシメトキシ）ピロリジ ン 実施例３４９ｃにおけるごとくに調製したＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−ヒド ロキシピロリジンの試料を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、ジイソプロピルエ チルアミン５．０２ｍＬを添加し、温度を室温に維持するのに必要な冷却を行い つつ、塩 化メトキシメチル１．６４ｍＬを１５分間にわたって滴下した。反応混合物を室 温で１８時間撹拌し、次いで０．５Ｍリン酸、５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。塩化メチレン中の０．５％メタノ ールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し て標記化合物１．５８ｇを得た。 工程３５８ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）ピロリジ ン 工程３５８ａにおいて調製したＮ−ＣＢＺ−３−アジド−４−（メトキシメト キシ）ピロリジンの２．２３ｇ試料を酢酸エチル２００ｍＬに溶解させ、密封ボ ンベ中、ＲａＮｉの存在下で、４気圧の水素下、室温で２４時間水素化した。触 媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去して標記生成物を得た。 工程３５８ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（メトキシメトキ シ）ピロリジン 工程３５８ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）ピロ リジンの２．０４ｇ試料を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷 却した。この溶液にトリエチルアミン２ｍＬを添加し、次いで塩化メチレン５ｍ Ｌに溶解 させたジ−ｔ−ブチルジカルボネート２．３８ｍＬを添加した。反応混合物を０ ℃で３０分間撹拌し、室温で２４時間撹拌し、４０℃で８時間撹拌し、次いで、 １０％ＮａＣｌ溶液に注ぐことによってクエンチした。混合物を塩化メチレンで 抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。塩化メチレン中 の１％メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって 残渣を精製して標記化合物１．３５ｇを得た。 工程３５８ｄ：３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジ ン 工程３５８ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノ）−４−（メトキシメ トキシ）ピロリジンの１．３５ｇ試料を実施例３５０ｆの手順に従って１２日間 水素化して標記化合物８７４ｍｇを得た。 工程３５８ｅ：８−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジニル）−１−シ クロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３ −カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程２５８ｄからの３−アミノ−４− ヒドロキシピロリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに 生成物を処理して標記化合物を得た（１２５ｍｇ）。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ） ，２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９−４．５３（ｍ，７ Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｍ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₄ＣｌＦ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．８９；Ｈ，５．６９；Ｎ， ９．８９；実測値Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．７３ 実施例３５９ ８−（４−（１−Ｎ−エチルアミノ）メチル）ピペリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩 工程３５９ａ：４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピリジン ４−（Ｎ−エチルアミノメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）の４．００ｇ試 料を塩化メチレン５０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、 トリエチルアミン８．１９ｍＬを添加し、次いで、塩化メチレン１０ｍＬ中のジ −ｔ−ブチ ルジカルボネート８．０１ｇを滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で３ ０分間撹拌し、１０％ＮａＣｌ溶液に注ぐことによってクエンチした。混合物を 塩化メチレンで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。塩化メ チレン中の１％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーによって残渣を精製して標記化合物５．５２ｇを得た。 工程３５９ｂ：４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピペリジン 工程３５９ａで調製した４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−エチルアミノメチル）ピリジ ンの５．５０ｇ試料を酢酸エチル２００ｍＬに溶解させ、密封したボンベ中、Ｒ ａＮｉの存在下、４気圧の水素下で、室温にて２４時間水素化した。触媒を濾過 によって除去し、溶媒を真空下で除去して標記生成物１．８０ｇを得た。 工程３５９ｃ：８−（４−（１−Ｎ−エチルアミノ）メチル）ピペリジニル） −１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３５９ｂからの４−（Ｎ−ＢＯＣ− Ｎ−エチルアミノメチル）ピペリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌに おけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（４８８ｍｇ）。ＭＳ：４０ ２（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６９（ｍ，２Ｈ），１．０ ７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，８Ｈ），３ ．４１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５９ ．１２；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．４０；実測値Ｃ，５８．７４；Ｈ，６．６３； Ｎ，９．２８ 実施例３６０ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミ ノピロリジニル）−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩 工程３６０ａ：Ｎ−ＣＢＺ−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン 実施例３４９ｂで調製したＮ−ＣＢＺ−３，４−エポキシピロリジンの試料を エタノール１００ｍＬに溶解させ、水１９５ ｍＬ中のＭｇＳＯ₄９．８８ｇおよびＮａＣＮ１３．４１ｇの溶液に添加した。 反応混合物を６５℃で２０時間撹拌し、冷却し、濾過し、蒸発させ、塩化メチレ ンで抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物９．０ｇを 得た。 工程３６０ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−３−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン 工程３６０ａで調製したＮ−ＣＢＺ−３−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン の１３．９７ｇ試料を、トリエチルアミン４０ｍＬを含有するメタノール２１０ ｍＬに溶解させ、密封したボンベ中、ＲａＮｉの存在下、４気圧の水素下で、室 温にて２４時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、真空下で溶媒を除去し て標記生成物１４．３８ｇを得た。 工程３６０ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−４−ヒドロキシ ピロリジン 工程３６０ｂからのＮ−ＣＢＺ−３−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジ ンの２．７３ｇ試料を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却し た。この溶液に塩化メチレン３ｍＬに溶解させたジ−ｔ−ブチルジカルボネート ２．８６ ｇを添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１８時間撹拌した。水２ ５０ｍＬに注ぐことによって反応物をクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出 し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を得た。 工程３６０ｄ：３−ヒドロキシ−４−メチルアミノピロリジン 工程３６０ｃからのＮ−ＣＢＺ−３−（ＢＯＣ−アミノメチル）−４−ヒドロ キシピロリジンの試料を、４気圧の水素下、メタノール１００ｍＬ中の１０％Ｐ ｄ／Ｃで、室温で２４時間水素化して標記化合物６１０ｍｇを得た。 工程３６０ｅ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ− ４−メチルアミノピロリジニル）−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６０ｄからの３−ヒドロキシ−４−メチルアミノピロリジンで置き換 え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を 得た（５４０ｍｇ）。ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．６８（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５−４．５８（ｍ，９Ｈ），８．０ ９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₄ＣｌＦ・２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，６．０８；Ｎ，９． ３８；実測値Ｃ，５０．８８；Ｈ，５．７７；Ｎ，９．０１ 実施例３６１ ８−（３−アミノメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３６１ａ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピリジン 乾燥窒素下、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート１５．６９ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂１００ ｍＬに溶解させた。フラスコおよび内容物を氷浴中で冷却し、これに、撹拌しつ つ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３−（アミノメチル）ピリジン６．１２ｇの溶液を添加した 。溶液を０−５℃で３０分間、次いで室温で７２時間撹拌した。反応物をさらに ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬで希釈し、次いで、水２５０ｍＬで洗浄した。水をＣＨ₂ Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層 を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレー ターで除去して標記化合物１３ｇを得た。 工程３６１ｂ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピペリジン 工程３６１ａからの化合物の１０．１３ｇ試料をメタノール２５０ｍＬに溶解 させ、室温にて、４気圧の水素下、５％Ｒｈ／Ｃ触媒５ｇで１８時間還元した。 触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。生成物を酢酸エチルから 再結晶し、高真空下で乾燥して生成物３．８ｇを得た。融点６４−６５℃ 工程３６１ｃ：８−（３−アミノメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル −７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６１ｂからの３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピペリジンで置き換 え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を 得た（３０１ｍｇ）。ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１． ９０（ｍ，２Ｈ）， ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０ ０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；元素 分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．７５； Ｈ，６．１８；Ｎ，８．８８；実測値Ｃ，５０．５３；Ｈ，６．２０；Ｎ，９． ０３ 実施例３６２ ８−（２−アミノメチル−４−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３６２ａ：Ｎ−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン Ｎ−ベンジル−エタノールアミン１．５ｇ（１０ミリモル）およびエピクロロ ヒドリン７．８ｍＬ（７１ミリモル）をフラスコに充填した。反応混合物を４０ ℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。過剰のエピクロロヒドリンを 真空下で除去し、残渣を濃硫酸３０ｍＬに溶解させた。溶液を１５０℃で３０分 間加熱し、氷５０ｇに注いだ。ＮａＯＨで溶液をｐＨ１３に調整し、混合物をト ルエンで抽出した。溶液を Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥して標記化 合物１９３ｍｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２６，２２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 工程３６２ｂ：２−（Ｎ−ベンジル−モルホリニル）−Ｎ−メチルフタルイミ ド 正の窒素圧力下のオーブン乾燥系にＤＭＳＯ２０ｍＬ中のＮ−ベンジル−３− クロロメチルモルホリン９００ｍｇ（４ミリモル）を充填した。これに、カリウ ムフタルイミド１．４８ｇ（８ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で ９６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水５０ｍＬに注いだ。混合物を塩化 メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶 液を濾過し、溶媒を真空下で除去し、生成物を真空下で乾燥して標記化合物１． １８ｇを得た。該物質をエタノールから再結晶化し、濾過によって分離し、真空 下で乾燥して純粋な標記化合物８８４ｍｇを得た。 工程３６２ｃ：４−ベンジル−２−アミノメチルモルホリン エタノール４ｍＬに懸濁した工程３６２ａからの３−（Ｎ−ベンジル−モルホ リニル）−Ｎ−メチルフタルイミド１６０ｍｇを正の窒素圧力下の系に充填した 。これに、ヒドラジン水 和物５０μｌを添加し、反応混合物を室温で３時間、７０℃で２４時間撹拌した 。反応混合物を室温まで冷却し、水１０ｍＬで希釈した。混合物を濾過し、水性 層をＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、生成物を真空下で乾燥して標記化合 物７２ｍｇを得た。 工程３６２ｄ：４−ベンジル−２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン 塩化メチレン２ｍＬに溶解した工程３６２ｃで調製した１−ベンジル−３−ア ミノメチルモルホリン１９８ｍｇを湿気から保護したオーブン乾燥系に充填した 。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート２５０ｍｇを添加した。反応混合物 を室温で２４時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬで希釈し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥 した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。塩化メチレン中の９％メタノ ールで展開するシリカゲル上の分取ＴＬＣで残渣を精製して、Ｒｆ＝０．４８の バンドを収集した。生成物を塩化メチレン中の１０％メタノール３００ｍＬでシ リカゲルから取り出し、溶媒を真空下で除去して標記化合物１７３ｇを得た。Ｍ Ｓ：３０７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 工程３６２ｅ：２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン 工程３６２ｄからの４−ベンジル−２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリン の５０ｍｇ試料をメタノール５ｍＬに溶解させ、４気圧の水素下、室温にて、Ｐ ｄ／Ｃ２５ｍｇで４８時間水素化することによってベンジル基を除去した。触媒 を濾去し、溶媒を除去して標記化合物３３ｍｇを得た。 工程３６２ｆ：８−（２−アミノメチル−４−モルホリニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６２ｅからの２−（ＢＯＣ−アミノメチル）モルホリンで置き換え、 実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た （２８７ｍｇ）。融点２０９−２１０℃；ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）⁺，３９３（ Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４． ５，１．５Ｈｚ），１．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ），２．３ ８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ， ２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１２Ｈｚ ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄ＣｌＦ・２．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ，５０．４５；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．２９：実測値Ｃ，５０．６３；Ｈ，６ ．１７；Ｎ，９．１１ 実施例３６３ ８−（３−（１−（メチルアミノ）メチルピペリジニル））−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩 工程３６３ａ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピリジン 窒素下の乾燥フラスコにＮａＨ（乾燥ヘキサンで洗浄したミノイル）８４．７ ｍｇ（２．２ミリモル）および乾燥ＴＨＦ２ｍＬを添加した。混合物を氷浴中で 冷却し、乾燥ＴＨＦ４ｍＬ中の前記実施例の工程３６１ｂからの３−（Ｎ−ＢＯ Ｃ−アミノメチル）ピペリジン４１６ｍｇを滴下した。滴下完了後、混合物を０ −５℃で１時間撹拌し、ヨウ化メチル０．１２５ｍＬを添加した。混合物を０− ５℃で３０分間撹拌し、次いで、室 温まで加温し、２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぐことによっ て反応物をクエンチし、混合物を塩化メチレン３×３０ｍＬで抽出した。有機抽 出物を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮 して標記化合物４３０ｍｇを得た。 工程３６３ｂ：３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピペリジン 工程３６１ａからの化合物の１．１６ｇ試料をメタノール５０ｍＬに溶解させ 、４気圧の水素下、室温にて、５％Ｒｈ／Ｃ触媒１．１６ｇで１８時間還元した 。濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空下で除去した。生成物を酢酸エチルか ら再結晶し、高真空下で乾燥して生成物１．１８ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ：２２９ （Ｍ＋Ｈ）⁺ 工程３６３ｃ：８−（３−（１−（メチルアミノ）メチルピペリジニル））− １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６３ａからの３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）メチル）ピペリ ジンで置き換え、実施例 ２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（５３ ５ｍｇ）。融点２４６−２４７℃；ＭＳ：３８８（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ₃ＯＤ）δ：０．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．０７（ｄｄ，２ Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１ ０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ・Ｈ₂ Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，６．６１；Ｎ，９．５１；実測値Ｃ ，５６．９３；Ｈ，６．６８；Ｎ，１０．２３ 実施例３６４ ８−（３−（メチル（メチレンジオキシ）メチル）ピペリジニル））−１−シ クロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３ −カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを欧州特許出願第３４２，６７５号に従って調製した３−（メチル（メチレン ジオキシ）メチル）ピペリ ジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して 標記化合物を得た（４４３ｍｇ）。融点１１７−１１８℃；ＭＳ：４１９（Ｍ＋ １）⁺：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ， ２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ） ，３．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；元 素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₅Ｆとして 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，６．５０；Ｎ ，６．６９；実測値Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．６４ 実施例３６５ ８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを３−（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジンで置き換え、実施例２５３ の工程ｊ−ｌにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物を得た（５００ｍｇ ）。融点 ２２０−２２１℃；ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）⁺，３７７（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１０（ｍ，２ Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１ Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₅ＣｌＦ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，６ ．２０；Ｎ，９．９４；実測値Ｃ，５４．２８；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．８５ 実施例３６６ ８−（３−（Ｓ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩 工程３６６ａ：（Ｓ）−３−アセチルアミノ−１−ベンジルピロリジン 室温で撹拌した酢酸エチル２５ｍＬ中の３−アミノ−１−ベンジルピロリジン １．３０ｇ（７．３８ミリモル）およびトリエチルアミン１．７ｍＬ（１２ミリ モル）に無水酢酸１．１ ｍＬ（１２ミリモル）を添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣 を１：１ ２０％Ｋ₂ＣＯ₃：ブラインで処理し、次いで、塩化メチレンで抽出し た。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣 を高真空下で１６時間乾燥して標記化合物１．７１ｇを得た。ＭＳ：２１９（Ｍ ＋１）⁺；元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，８． ４２；Ｎ，１２．３２；実測値Ｃ，６８．７５；Ｈ，８．００；Ｎ，１２，２７ 工程３６６ｂ：（Ｓ）−３−エチルアミノ−１−ベンジルピロリジン ＴＨＦ２０ｍＬ中の工程３６６ａからの化合物の１．７０ｇ（７．４ミリモル ）に、水素化リチウムアルミニウム８５０ｍｇを添加し、混合物を室温で７２時 間撹拌した。反応物を水およびＮａＯＨでクエンチし、１時間撹拌し、濾過し、 濾過ケーキを塩化メチレンで抽出した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機抽 出物を合した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して 標記化合物１．７１ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０９（ｔ，３ Ｈ），１．３０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．０６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２ Ｈ），２．４７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．２６− ３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，５Ｈ ） 工程３６６ｃ：（Ｓ）−３−（Ｎ−ＢＯＣ−エチルアミノ）−１−ベンジルピ ロリジン 塩化メチレン３ｍＬに溶解させた工程３６６ｂからの化合物の１．７ｇ試料に 無水ブトキシカルボニル１．９４ｇ（８．９ミリモル）を添加し、反応物を１６ 時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出する シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付して標記化合物１．８ｇを得た。 ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），７．２４−７．４７（ｍ， ５Ｈ）；元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂として 計算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，９． ３５；Ｎ，８．８１；実測値Ｃ，６８．０５；Ｈ，８．７３；Ｎ，８．８５ 工程３６６ｄ：（Ｓ）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ベンジ ルピロリジン ＴＨＦ２０ｍＬ中の工程３６６ｃからの化合物の１．８ｇ（５．９ミリモル） 試料にＬＡＨ８００ｍｇを添加し、反応物を４８時間還流条件にて撹拌した。反 応物を室温まで冷却し、水０．８ｍＬを撹拌しつつ滴下し、続いて１５％ＮａＯ Ｈ０．８ｍＬを同様に滴下し、最後に水２．４ｍＬを滴下し、混合物を室温で２ 時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄し、濾液を真 空下で濃縮して粗製の標記生成物を得た。この物質を酢酸に溶解させ、濾過し、 メタノールを添加し、溶媒を除去し、残渣をメタノールに反復して溶解させ、ス トリップさせた。残渣を水に採り、Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ１０−１１に調整し、ＮａＣ ｌを飽和させ、次いで、この溶液をＣＨＣｌ₃中の１０％メタノールで抽出した 。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して標記生成物６０３ｍ ｇを得た。ＭＳ：２１９（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０６ （ｔ，３Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２． ２８−２．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８２ （ｄｄ，１Ｈ），２．９６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），７ ．１８−７．４１（ｍ，５Ｈ） 工程３６６ｅ：（Ｓ）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン 工程３６６ｄからの化合物の１．３ｇ試料を酢酸５０ｍＬおよびＨＣｌ０．５ ｍＬに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１３ｇを添加し、該試料を４気圧の水素下 で水素化した。反応が完結する前にさらなる量の触媒およびＨＣｌを添加した。 溶液を濾過し、次いで、メタノールの添加および除去を反復して行って溶媒を除 去した。残渣を水に溶解させ、これをＫ₂ＣＯ₃でｐＨ１０−１１に調整し、Ｎａ Ｃｌを飽和させ、ＣＨＣｌ₃中の１０％メタノールで反復して抽出した。抽出物 をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合物６０３ｍｇを得た。ＨＲ ＭＳ（Ｍ＋１）⁺：計算値１２９．１９３６；実測値１２９．１３９２ 工程３６６ｆ：８−（３−（Ｓ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ −キノリジン−３−カルボン酸 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６６ｅからの（Ｓ）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリ ジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して 標記化合物を得た。ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ０．５−０．６（ｍ，１Ｈ），０．６−０．７（ｍ，１Ｈ），０．８−０．９５ （ｍ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ ，３Ｈ），３．６−３．７（ｍ，３Ｈ），３．７−３．９（ｍ，１Ｈ），３．９ −４．０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），８．１ ３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，２Ｈ） 実施例３６７ １−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１， ３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４ −オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３６７ａ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（４’−ブロモメチル−１，４’−ジオキソ ラニル）ピペリジン 実施例３５０ｂにおけるごとくに調製したＮ−ＣＢＺ−４−オキソピペリジン の１７．４８ｇ試料をトルエン３２５ｍＬに溶解させ、３−ブロモ−１，２−プ ロパンジオール１６．４０ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸７１３ｍｇを添加 した。ディーンスターク・トラップに反応水を収集しつつ、反応混合物を２４時 間加熱還流した（１２０−１２５℃）。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、 ５％ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固させ た。塩化メチレン中の０ないし１．５％メタノールで溶出するシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物２６．５ｇを得 た。 工程３６７ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（４’−（メチルアミノメチル）−１’，３ ’−ジオキソラニル）ピペリジン 工程３６７ａからのＮ−ＣＢＺ−４−（４’−ブロモメチル−１，４’−ジオ キソラニル）ピペリジンの７．２９ｇ試料を過剰のメチルアミンと共に加熱し、 標記化合物３．４２７ｇを単離し、精製した。 工程３６７ｃ：Ｎ−ＣＢＺ−４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメ チル）−１，３’−ジオキソラニル）ピペリジン 工程３６７ｂからのＮ−ＣＢＺ−４−（４’−（メチルアミノメチル）−１’ ，３’−ジオキソラニル）ピペリジンの３．４３ｇ試料を塩化メチレン３０ｍＬ に溶解させ、それに、トリエチルアミン２．９８ｍＬを添加し、続いて塩化メチ レン２０ｍＬ中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート３．５０ｇを滴下した。反応混 合物を３５℃で５時間、室温で１５時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈 し、水で洗浄した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合 物４．２９ｇを得た。 工程３６７ｄ：４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメチル）−１’ ，３’−ジオキソラニル）ピペリジン 工程３６７ｃからのＮ−ＣＢＺ−４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミ ノメチル）−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジンの試料を、４気圧の水素 下、室温にて、メタノール２００ｍＬ中の１０％Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化した 。触媒を濾過によって除去し、溶媒を除去して標記化合物を得た。 工程３６７ｅ：１−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ ）メチル−１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３工程ｊ手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを 工程３６７ｄで調製した４−（４’−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノメチル） −１’，３’−ジオキソラニル）ピペリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ −ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物１９９ｍｇを得た。ＩＲ（Ｋ Ｂｒ）ｃｍ^-1：３３００（ｂｒ），２８５０（ｂｒ），１７００（ｓ），１６１ ０（ｍ），１５３０（ｓ），７９０（ｍ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ ＋Ｈ）⁺：４４６塩基； ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．１８（ｄ，１Ｈ ），８．００（ｓ，１Ｈ），３．６９−４．５７（ｍ，４Ｈ），２．９５−３． ２５（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２ Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＣｌＦＮ₃Ｏ₅・２Ｈ₂Ｏとし て 計算値：Ｃ，５３．３３；Ｈ，６．４２；Ｎ，８．１１；実測値Ｃ，５３． ６２；Ｈ，６．３８；Ｎ，８．３２ 実施例３６８ １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３ ．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３６８ａ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−オキソビシクロ［３．３．０］ オクタン Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミンの３ ２．６９ｇ試料を塩化メチレン３０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。 この溶液に２−シクロペンテン−１−オン９．５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１ ．７５ｍＬを添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で２４時間撹 拌した。反応物を水でクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出し、これをＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合物２８．２７ｇを得た。 工程３６８ｂ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−ヒドロキシ−６−メチルビシク ロ［３．３．０］オクタン 乾燥したエーテル中、窒素下にて、工程３６８ａからの化合物を−３０℃にて 臭化メチルマグネシウムと反応させた。標準的な仕上げ処理の後、標記化合物を 得た。 工程３６８ｃ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−（アセチルアミノ）−６−メチ ルビシクロ［３．３．０］オクタン 濃硫酸の存在下、工程３６８ｂの化合物をアセトニトリルと反応させた。反応 物を水でクエンチし、生成物を塩化メチレン に抽出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合物を得た。 工程３６８ｄ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［ ３．３．０］オクタン 濃塩酸との反応によって、工程３６８ｃの化合物からアセチル基を除去した。 反応混合物をＮａＯＨで塩基性とし、生成物を塩化メチレンに抽出し、これをＮ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合物を得た。 工程３６８ｅ：Ｎ−ベンジル−３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）−６−メチ ルビシクロ［３．３．０］オクタン トリエチルアミンの存在下、工程３６８ｄからの化合物をジ−ｔ−ブチルジカ ルボネートと反応させた。反応物を水でクエンチし、生成物を塩化メチレンに抽 出し、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、乾固して標記化合物を得た。 工程３６８ｆ：３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）−６−メチルビシクロ［３ ．３．０］オクタン Ｐｄ／Ｃの存在下における水素化によって、工程３６８ｆからの化合物からベ ンジル基を除去した。濾過によって触媒を除去し、生成物を溶媒の蒸発によって 得た。 工程３６８ｇ：１−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチ ルビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル− ４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６９ｇからの３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）−６−メチルビシク ロ［３．３．０］オクタンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごと くに生成物を処理して標記化合物４１８ｍｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３ ３４０（ｂｒ），２８６０（ｂｒ），１７００（ｍ），１６１０（ｍ），１４３ ０（ｓ），１３７０（ｍ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：４００ 塩基；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：９．１２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）， ３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８ ３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，２３），１．０７（ｍ，２Ｈ ），０．６８（ｍ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１．５Ｈ₂Ｏと して 計算値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，６．３７； Ｎ，９．０６；実測値Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．６４；Ｎ，９．２３ 実施例３６９ １−シクロプロピル−８−（３−フルオロメチルピペリジニル）−７−フルオ ロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン 工程３６９ａ：Ｎ−ＢＯＣ−３−ヒドロキシメチルピペリジン ３−ヒドロキシメチルピペリジンの試料（２．０ｇ、１７．４ミリモル）を水 ６０ｍＬに溶解させ、０℃まで冷却した。炭酸水素ナトリウム（２．６３ｇ、３ １ミリモル）を一度に添加し、次いで、ジエチルエーテル１０ｍＬ中のクロロギ 酸ベンジル（２．６０ｍＬ、１８．３ミリモル）を滴下した。０℃で４時間撹拌 した後、反応物を水１５０ｍＬに注ぎ、塩化メチレンで抽出した（３×１００ｍ Ｌ）。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、濾過し、濾液を蒸発 乾固して３．７４ｇ（８６％）を得た。 工程３６９ｂ：Ｎ−ＢＯＣ−３−フルオロメチルピペリジン 次いで、工程３６９ａからの化合物（３．７４ｇ、１５ミリ モル）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、−７８℃にて、塩化メチレン１０ｍ Ｌ中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５９ｍＬ、１９．５ミリモル）の溶液 に滴下した。添加後、反応物を室温で１６時間撹拌した。水１０ｍＬ、次いで１ Ｍ水酸化ナトリウム３０ｍＬを反応物に滴下し、次いで、生成物を塩化メチレン （３×７５ｍＬ）に抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 し、濾液を蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％塩 化メチレン）によって精製して２．４２ｇ（６４％）を得た。 工程３６９ｃ：３−フルオロメチルピペリジン 炭素上のパラジウム（２ｇ）を用い、メタノール中の水素化条件下で該アミン を脱保護した。室温および４気圧で１６時間後、触媒を濾過によって除去し、濾 液を濃縮して所望のアミン８０８ｍｇ（６８％）を得た。 工程３６９ｄ：１−シクロプロピル−８−（３−フルオロメチルピペリジニル ）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３６９ｃからの３−フルオロメチル ピペリジンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処 理して標記化合物１９８ｍｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５０（ｂｒ） ，１６５０（ｓ），１４７０（ｓ），１４４０（ｓ），１３５０（ｍ）；ＭＳ（ ＣＤＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：３７７塩基；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：９． ２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．５３（ ｍ，４Ｈ），３．１４−３．６７（ｍ，７Ｈ），２．７９（ｓ，３ｈ），２．２ ５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₀ Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．４ ４；実測値Ｃ，６３．３５；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．８５ 実施例３７０ １−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジニル） −７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩 工程３７０ａ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジン ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（１．０ｇ、８．２ミリモル）を、 室温および４気圧におけるロジウム （５０ｍｇ）を用いるメタノール１００ｍＬ中での水素化条件に７２時間付した 。触媒を濾去し、濾液を乾固して所望のアミンを１００％収率で得た。 工程３７０ｂ：１−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ ピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３７０ａからの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジンで置き換え 、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物３４ ５ｍｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５０（ｂｒ），１７１０（ｍ），１ ６１０（ｍ），１４７０（ｓ），１４４０（ｓ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ₃）ｍ／ ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：３８８塩基；；元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＣｌＦＮ₃Ｏ₃として 計算 値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．９１；実測値Ｃ，５９．７２；Ｈ ，６．６９；Ｎ，９．３３ 実施例３７１ １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩 工程３７１ａ：３−アザ−３−ベンジル−６−（ヒドロキシルイミノ）ビシク ロ［３．３．０］オクタン 実施例３６８ａにおけるごとくに調製した３−アザ−６−オキソビシクロ［３ ．３．０］オクタンの３．２４ｇ試料をＴＨＦ４０ｍＬに溶解させた。ヒドロキ シルアミン塩酸塩（３．１４ｇ）を水６０ｍＬに溶解させ、ＮａＨＣＯ₃４．０ ５ｇを添加して該塩を中和した。中性ヒドロキシルアミン溶液を該ＴＨＦ溶液に 添加し、反応混合物を室温にて１８時間激しく撹拌した。真空下でＴＨＦを除去 し、水溶液を塩化メチレンで抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固し て標記化合物２．８０ｇを得た。 工程３７１ｂ：３−アザ−３−ベンジル−６−アミノビシクロ［３．３．０］ オクタン 工程３７１ａで調製した３−アザ−６−（ヒドロキシルイミノ）ビシクロ［３ ．３．０］オクタンの２９．３７ｇ試料をメタノール１Ｌに溶解させ、４気圧の 水素下にて、ＲａＮｉ触媒５８．７４ｇで２４時間水素化した。触媒を濾去し、 溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。 工程３７１ｃ：３−アザ−３−ベンジル−６−（ＢＯＣ−アミノ）ビシクロ［ ３．３．０］オクタン 工程３７１ｂからの３−アザ−３−ベンジル−６−アミノビシクロ［３．３． ０］オクタンの２．６３ｇ試料を塩化メチレン２５ｍＬに溶解させ、トリエチル アミン３．３９ｍＬを添加し、溶液を０℃まで冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカル ボネートの３．９８ｇ試料を塩化メチレン６ｍＬに溶解させ、最初の溶液に滴下 した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１８時間撹拌し、水の迅速な 添加によってクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、これを硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。塩化メチレン中の２％メタノールで溶 出するカラムクロノトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を得た。 工程３７１ｄ：３−アザ−６−（ＢＯＣ−アミノ）ビシクロ［３．３．０］オ クタン 工程３７１ｃからの化合物をメタノール１５０ｍＬに溶解させ、室温および４ 気圧の水素下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１．５ｇで２３時間水素化した。触媒を 濾去し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。 工程３７１ｅ：１−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［ ３．３．０］オクチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ リジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを前記工程３７１ｄからの６−（ＢＯＣ−アミノ）−３−アザビシクロ［３． ３．０］オクタンで置き換え、実施例２５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成 物を処理して標記化合物１９８ｍｇを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９００（ ｂｒ），１７００（ｍ），１６１０（ｍ），１４３０（ｓ），１３８０（ｓ）； ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：３８６塩基；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） ：９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｍ， ２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ） ，３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１． ６９−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ）； 元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．９ ７；Ｈ，６．０２；Ｎ，８．８６； 実測値Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．８１；Ｎ，８．４８ 実施例３７２ １−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシ クロ［４．３．０］ノン−２−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程３７２ａ：２−アザ−４−ジメチルアミノメチルビシクロ［３．３．０］ ノナン ３−ジメチルアミノメチルインドールの１ｇ試料を酢酸／ＨＣｌ中のＰｄ／Ｃ で水素化し、触媒を濾過によって除去し、溶媒を水で希釈し、ｐＨ１１に調整し 、塩化メチレンで抽出した。溶媒を乾燥し、蒸発させて標記化合物を得た。 工程３７２ｂ：１−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミ ノメチル）ビシクロ［４．３．０］ノン−２−イル）−７−フルオロ−９−メチ ル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３の工程ｊの手順に従い、ただしその３−ＢＯＣ−アミノピロリジ ンを工程３７２ａからの２−アザ−４− （ジメチルアミノメチル）ビシクロ［３．３．０］ノナンで置き換え、実施例２ ５３の工程ｊ−ｋにおけるごとくに生成物を処理して標記化合物３５４ｍｇを得 た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００（ｂｒ），２９５０（ｍ），２６００（ｍ ），１７２０（ｍ），１６１０（ｍ），１４３０（ｓ），１３８０（ｍ）；ＭＳ （ＣＤＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：４４２塩基；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：９ ．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２ ．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．２６ （ｍ，２Ｈ），１．００−１．９０（ｍ，９Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），０． ７０（ｍ，２Ｈ）；元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，７．７３；Ｎ，８．４８；実測値Ｃ，６０．０７ ；Ｈ，７．７１；Ｎ，８．１５ 実施例３７３ １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニル アミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−カルボン酸塩酸塩 実施例３６８からの１−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニ ルアミノ）−６−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９ −メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−カルボン酸塩酸塩の５０ｍｇ試料を ＤＭＦ３ｍＬに溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミ ンの０．０４４ｍＬ試料、続いてＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニル−Ｎ−ヒドロキシス クシンイミド３５ｍｇを添加し、反応物を０℃で２０分間撹拌し、室温で４８時 間撹拌した。溶液を大容量の水に注ぎ、生成物を濾過し、乾燥した。ＩＲ（ＫＢ ｒ）ｃｍ^-1：２９５０（ｂｒ），１６８０（ｍ），１４３０（ｓ）；ＭＳ（ＣＤ Ｉ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺：４７１塩基；元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣｌＦＮ₄Ｏ₄ ・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，６．１４；Ｎ，１０．６７；実 測値Ｃ，５７．１６；Ｈ，６．４８；Ｎ，９．９０ 実施例３７４ （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ） プロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル− ４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの試料 を無水アセトニトリル８ｍＬに溶解させ、（Ｐｌｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔ ｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３４：７５２９−３２（１９９３）に記載されているキラル 生成物の修飾法を用いて、１９９２年３月２４日に発行されたＨａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，０９８，９１２号によって記載されているごと くに調製した）（３Ｒ，１Ｒ）−３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル） ピロリジンと反応させ、実施例２５３のｊ−ｌに記載されたごとくに行い、脱保 護工程は省略して、標記生成物を得た。ＭＳ ４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ （Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６−０．７（ｍ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１ ．１５（ｍ，３Ｈ），１．６−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１ Ｈ），２．６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３ Ｈ），３．４５− ３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４（ｍ，１ Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．１（ｄ，２Ｈ） 実施例３７５−４０８ 工程２５３ｊ、２５３ｋおよび２５３ｌの手順に従い、ただし工程２５３ｊの ３−ＢＯＣ−アミノピロリジンを適当な未保護またはＢＯＣ−保護試薬で置き換 えて、実施例３７５−４１２の化合物を以下の表１３に示すごとく調製する。 実施例４１３ （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 工程４１３ａ：（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）セリ ンメチルエステル （Ａｌｄｒｉｃｈから入手した）（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−セリンメチルエステル の７ｇ（３１．９６ミリモル）試料をピリジンに溶解させ、氷浴中で冷却した。 この撹拌溶液に、ピリジン４０ｍＬに溶解させた塩化ｔ−ブチルジメチルシリル （ＴＢＤＭＳＣ）５．５４ｇ（３６．７６ミリモル）を滴下した。全ての試薬を 添加した後、反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＢＤＭＳＣをさらに０．５ｇ添 加し、反応物をさらに２時間撹拌した。次いで、混合物にＤＭＦ１４ｍＬ中のイ ミダゾール２．５当量を添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去 し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、これを水およびブラインで洗浄した。溶媒を 除去して標記化合物を黄色油として得た。ＭＳ；３３４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ： ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．７ ４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．３６ （ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ） 工程４１３ｂ：（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−１−プロパノール ＴＨＦ４４ｍＬ中の工程４１３ａからの化合物（９．６ｇ、２８．８３ミリモ ル）の溶液を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ１５ｍＬ中のＬＡＨ５７０ｍｇ（１４．８ ４ミリモル）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下した。混合物を１．５時間撹拌し、反 応物を水および５０％ＮａＯＨでクエンチし、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成 物を得た。油が得られ、これを、１５−２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出する シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標記生成物３．４６５ｇを 無色油として得た。ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６ ８（ｂｒ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），３．８５（ ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，１Ｈ） 工程４１３ｃ：（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−１−プロパナール ０℃に冷却したＤＭＳＯ６ｍＬ中の工程４１３ｂからの化合物（３．４７ｇ、 １１．３６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン５．２ｍＬ（３７．４９ミリ モル）を滴下した。ピリジン・ＳＯ₃複合体（５．４２４ｇ、３４．０８ミリモ ル）をＤＭＳＯ２１ｍＬに溶解させ、最初の溶液に添加し、添加完了後、反応物 を１．５時間撹拌した。溶液を冷ブライン１２０ｍＬに注ぎ、混合物を酢酸エチ ル（３×）で洗浄した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、 溶媒を真空下で除去して黄色油３．９ｇが得られ、これを次の工程で直接使用し た。 工程４１３ｄ：（Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−２−ペンテン酸エチルエステル 氷浴中で冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂２４ｍＬ中の工程４１３ｃからの化合物（１１． ３６ミリモル）の溶液にＣＨ₂Ｃｌ₂１３ｍＬ中の（カルボエトキシメチレン）ト リフェニルホスホラン３．９５８ｇ（１１．３６ミリモル）を滴下した。添加が 完了 した後、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、３−１０％酢酸エチ ル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製 して無色油３．９３ｇを得た。ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ：０．０５（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４ ．３６（ｂｒ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ） 工程４１３ｅ：（Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−３−（ニトロメチル）−ペンタン酸エチルエステル 氷浴中で冷却したニトロメタン６ｍＬ中の工程４１３ｄからの化合物（３．９ ｇ、１０．４６ミリモル）の溶液に、窒素下、１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデク−７−エン１．５６ｍＬ（１０．４６ミリモル）を滴下した。混 合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水、１ ０％ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで抽出した。溶液をＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥し、溶媒を除去した。５−１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出する シリカゲル上のク ロマトグラフィーによって残渣を精製して標記生成物３．６ｇを白色固体として 得た。ＭＳ；４３５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０９（ｓ ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ） ，３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ）， ４．１５（ｑ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ），４ ．８４ 工程４１３ｆ：（Ｓ）−４−（ＢＯＣ−アミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−３−（アミノメチル）−ペンタン酸エチルエステル 工程４１３ｅからの化合物の４．７４ｇ試料をエタノール２５０ｍＬに溶解さ せ、４気圧にてラネーニッケル触媒１４．２ｇで２４時間水素化した。触媒を濾 過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残渣（融点１５２−１５４℃）を次の工 程で直接使用した。 工程４１３ｇ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソ−４−ピロリジン 工程４１３ｆからの残渣をエタノール１５０ｍＬに溶解させ、８時間加熱還流 した。溶媒を除去し、残渣を、４％メタノール／塩化メチレンで溶出するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶媒を除去して標記生成物を得た。 工程４１３ｈ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）エチル）−１−ベンジル−２−オキソピロリジン 工程４１３ｇからの化合物の２００ｍｇ（０．５５８ミリモル）試料をＴＨＦ １ｍＬに溶解させ、ＴＨＦ２ｍＬ中のＮａＨ（４７ｍｇ、１．１７２ミリモル） の懸濁液に０℃にて滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、この混合物 に臭化ベンジル１２４ｍｇを添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を 水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をクエン酸溶液で酸性 とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上 で乾燥し、濾過し、蒸発させた。３０−３５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物１ ６８ｍｇを得た。ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０ ．０３（ｓ，６Ｈ）， ０．８７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），２． ５２（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒｔ，１Ｈ），３． ２７（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４． ５９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ ｍ，３Ｈ） 工程４１３ｉ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−ヒドロキシエチ ル）−１−ベンジル−２−オキソピロリジン 工程４１３ｈからの化合物の１４３ｍｇ試料をＴＨＦ１ｍＬに溶解させ、室温 にて、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１当量と１．５時間反応させた。 溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、塩化メチレン中の５％メタノー ルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化 合物１１０ｍｇを得た。ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），３ ．１５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０ （ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ， １Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）， ７．３２（ｍ，３Ｈ） 工程４１３ｊ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル ）−１−ベンジル−２−オキソピロリジン 工程４１３ｉからの化合物の試料（７．３４ミリモル）をＴＨＦ２２ｍＬに溶 解させ、ＴＨＦ４０ｍＬ中のナトリウムメトキシド８．７２ｍｇ（１６．１４８ ミリモル）の懸濁液に添加し、反応混合物を窒素下、室温にて１時間撹拌した。 次いで、この溶液にＴＨＦ５ｍＬ中のヨウ化メチル３．９５８ｇを添加し、反応 混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解さ せ、これをチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し 、濾過し、蒸発させた。塩化メチレン中の５％メタノールで溶出するシリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物を得た。ＭＳ ：３４９（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）， ２．２８（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒｔ，１Ｈ）， ３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），３． ７１（ｂｒ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４． ８０（ｄ，１Ｈ），７．２３ （ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ） 工程４１３ｋ：（Ｓ）−４−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル ）−１−ベンジル−２−チオキソピロリジン 工程４１３ｊからの化合物の５０ｍｇ（０．１４ミリモル）試料およびＬａｗ ｅｓｓｏｎ試薬２９ｍｇ（０．０７ミリモル）をＴＨＦ０．３ｍＬに溶解させ、 窒素下で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、３０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。 溶媒を除去して生成物５１ｍｇを得た。ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．８７ （ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ ｄ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１ Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ） 工程４１３ｌ：（Ｓ）−３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル ）−１−ベンジルピロリジン 工程４１３ｋからの化合物の４５．７ｍｇ（０．１２５ミリモル）試料および ＮｉＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ２３９ｍｇ（１．０ミ リモル）をメタノールおよびＴＨＦの１：１混合液２ｍＬに溶解させ、溶液を− ７８℃まで冷却し、窒素下で撹拌した。ＮａＢＨ₄の１１４ｍｇ（３．０ミリモ ル）試料を少量ずつ添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、 クロロホルム中の２０％メタノールに溶解させた。溶液を濾過し、溶媒を除去し た。残渣を、クロロホルム中の５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付して標記生成物２３ｍｇを得た。ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）， ２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７ １（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３ ．６７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，５Ｈ） 工程４１３ｍ：（Ｓ）−３−（１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル ）−ピロリジン 工程４１３ｌからの化合物の２０３ｍｇ試料をメタノール２５ｍＬに溶解させ 、４気圧にて、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒５０ｍｇで２２時間水素化した。濾過によっ て触媒を除去し、溶媒を蒸発させて標記化合物１６０ｍｇを粘性油として得た。 ＭＳ： ２４５（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３（ｓ，０Ｈ），１ ．９２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７５ （ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ） 工程４１３ｎ：（３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチ ル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オ キソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例２５３ｉからの８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステルの７７ ｍｇ（０．２３８ミリモル）試料を工程４１３ｍからの（Ｓ）−３−（１−（Ｂ ＯＣ−アミノ）−２−メトキシエチル）−ピロリジンと反応させ、実施例２５３ の工程ｊ−ｌに記載したごとくに進め、標記生成物６２ｍｇを得た。融点６２− ６４℃；ＨＲＭＳ計算値：４０４．１９８６；実測値：４０４．１９９０（Ｍ＋ Ｈ）⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３ Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）， ３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３． ９１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ，２Ｈ），９．０８ （ｓ，１Ｈ） 実施例４１４ 抗菌活性のイン・ビトロ検定 本発明の化合物のイン・ビトロ抗菌活性を以下のごとくに試験した。寒天希釈 方法によって最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。各々滅菌したブレインハート インフュージョン（ＢＨＩ）寒天１０ｍＬと混合してテスト化合物の連続水性２ 倍希釈物を含有する１２個のペトリ皿を準備した。ほぼ１０⁴コロニー形成単位 （ＣＦＵ）を形成するように調整されたｓｔｅｅｒｓレプリケーターブロックを 用い、３２までの異なる微生物の１：００（または、成長の遅い菌株、特にミク ロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐ ｔｏｃｏｃｃｕｓ）では１：１０）希釈物を各プレートに接種した。接種したプ レートを約３５℃ないし約３７℃でほぼ２０−２４時間インキュベートした。テ スト化合物を含有しないＢＨＩ寒天を用いる対照プレートも用意し、各テストの 最初および最後にインキュベートした。キノロン抗菌性シプロフロキサチ ンを対照（「Ｃｎｔｌ」）として用いた。 インキュベーションの後、各ペトリ皿について微生物成長の有無を観察した。 ＭＩＣは、テスト化合物を含有しない成長対照と比較して成長を生じない（わず かなくもりまたは接種スポットにおいてほとんど単離されたコロニーなし）テス ト化合物の最低濃度と定義した。 後記する表１４、１５および１６に示す前記テストの結果は、本発明の化合物 が菌の成長を阻止するのに驚くべき効果的であることを示す。さらに、本発明の ９−メチルキノリジノン化合物（式（Ｉ）のＲ⁶がメチル）はシプロフロキサチ ン耐性の病原菌スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ ａｕｒｅｕｓ）１７７５に対しても優れた効果を有することが示され、この 広範囲に使用される薬剤に感受性でない感染を治療するにおけるこれらの化合物 の潜在的有用性が示された。 前記した詳細な記載および付随する実施例は単に例示的なものであって、添付 の請求の範囲によってのみ定義されるまたはそれと同等な本発明の範囲を制限す るものとされるべきはないと理解される。開示した具体例に対する種々の変形お よび修飾は当業者に明らかであろう。本発明の精神および範囲を逸脱することな く、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および／または方 法に関するものを限定なくして包含するかかる変形および修飾をなすことができ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/61 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/61 213/68 9164−4Ｃ 213/68 455/02 9283−4Ｃ 455/02 491/052 9271−4Ｃ 491/052 491/107 9271−4Ｃ 491/107 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ 519/00 ３０１ (72)発明者 クーパー，カート・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、インデイアン・トレイル・ロード・ 6201 (72)発明者 フアン，アンソニー・ケイ・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、マグノリア・アベニユー・1145 (72)発明者 リー，チユーク・エム アメリカ合衆国、イリノイ、リバテイービ ル、ウエスト・ゴルフ・ロード・504 (72)発明者 プラツトナー，ジエイコブ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、ニユー・キヤツスル・1101

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ¹は、（ａ）低級アルキル、（ｂ）低級アルケニル、（ｃ）ハロ（低級アル キル）、（ｄ）低級アルコキシ、（ｅ）３ないし８個の炭素原子のシクロアルキ ル、（ｆ）フェニル、（ｇ）置換されたフェニル、（ｈ）ハロゲン、（ｉ）シア ノ、（ｊ）ニトロ、（ｋ）ビシクロアルキル、（ｌ）低級アルキニル、（ｍ）低 級アルコキシカルボニル、（ｎ）含窒素芳香族複素環、（ｏ）ハロゲン置換され た含窒素芳香族複素環、（ｐ）４−、５−もしくは６−員の環状エーテル、およ び（ｑ）基Ｒ⁷およびＲ⁸が、独立して、水素、低級アルキルおよび１ないし８個 の炭素原子のアルカノイルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素原 子と一緒になって、Ｒ⁷およびＲ⁸が５−、 ６−もしくは７−員の複素環を形成し得る−ＮＲ⁷Ｒ⁸； よりなる群から選択され； Ｒ²は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）低級アルキル、（ｃ）低級アルケニル、（ｄ ）３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、（ｅ）４ないし８個の炭素原子の シクロアルケニル、（ｆ）低級アルコキシ、（ｇ）アリールオキシ、（ｈ）アリ ール（低級アルキル）オキシ、（ｉ）アリール（低級アルキル）、（ｊ）シクロ アルキル（低級アルキル）、（ｋ）アミノ、（ｌ）（低級アルキル）アミノ、（ ｍ）アリール（低級アルキル）アミノ、（ｎ）ヒドロキシ−置換（低級アルキル ）アミノ、（ｏ）フェニル、（ｐ）置換フェニル、（ｑ）二環含窒素複素環、（ ｒ）含窒素芳香族複素環、および（ｓ）式： を有する含窒素複素環よりなる群から選択され、ここに、ｘは０ないし３の間で あり； Ｒ⁹は（ｉ）ｍが１および３の間である−（ＣＨ₂）_m−、および（ｉｉ）Ｒ¹⁰ が−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択 され、ｎは１または２であって、ｐが１または２である−（ＣＨ₂）_nＲ¹⁰（ＣＨ₂ ）_p−よりなる群から選択され； Ｙは、独立して、 （ｉ）低級アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）ハロゲン、 （ｉｖ）ハロ（低級アルキル）、 （ｖ）低級アルコキシ、 （ｖｉ）低級アルコキシ（低級アルキル）、 （ｖｉｉ）低級アルコキシ（低級アルコキシ）（低級アルキル）、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ置換低級アルキル、 （ｉｘ）イミノ、 （ｘ）アミノ（低級アルキル）、 （ｘｉ）ハロ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）、 （ｘｉｉ）チオ低級アルコキシ（低級アルコキシ）、 （ｘｉｉｉ）アミノチオ低級アルコキシ、 （ｘｉｖ）３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル、 （ｘｖ）シクロアルキル（低級アルキル）、 （ｘｖｉ）フェニル、 （ｘｖｉｉ）置換フェニル、 （ｘｖｉｉｉ）含窒素芳香族複素環、 （ｘｉｘ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここにＲ¹¹およびＲ¹²は、独立して、水素および 低級アルキルよりなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ¹¹およびＲ¹²の一方が 水素である場合、他方は１ないし８個の炭素原子のアルカノイル、α−アミノ酸 、および２ないし５個のアミノ酸のポリペプチド残基よりなる群から選択され、 および （ｘｘ）−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²）ＮＨ₂、ここにＲ²¹およびＲ²²は、独立して 、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ（低級アルキル） 、低級アルコキシ（低級アルキル）、チオ低級アルコキシ（低級アルキル）、３ ないし６個の炭素原子のシクロアルキル、および含窒素芳香族複素環で置換され た低級アルキルよりなる群から選択されるか、あるいは、それらが結合している 炭素原子と一緒になって、Ｒ²¹およびＲ²²は３ないし６個の炭素原子のシクロア ルキルおよび含窒素複素環よりなる群から選択される環構造を形成する、 よりなる群から選択され； Ｒ³は、水素、ハロゲンおよび低級アルコキシよりなる群から選択され； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、医薬上許容されるカチオン、およびプロドラッグ エステル基よりなる群から選択され； Ｒ⁵は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）低級アルキ ル、（ｅ）ハロ（低級アルキル）、（ｆ）低級アルコキシ、および（ｇ）Ｒ¹³お よびＲ¹⁴が、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、低 級アルコキシ（低級アルキル）、および１ないし８個の炭素原子のアルカノイル よりなる群から選択される−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴から選択され； Ｒ⁶は低級アルキルを意味する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド。 ２．Ｒ³がハロゲンである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ⁵が水素、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、およびＲ¹³およびＲ^{1 4} が前記定義に同じである−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴よりなる群から選択される請求項２記載 の化合物。 ４．Ｒ¹が３ないし８個の炭素原子のシクロアルキルおよび置換フェニルより なる群から選択される請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ²が、式： ［式中、Ｒ⁹、Ｙおよびｘは前記定義に同じ］ を有する含窒素複素環及び二環性含窒素複素環よりなる群から選択される請求項 ４記載の化合物。 ６．Ｒ²が ［式中、Ｙおよびｘは前記定義に同じ］ よりなる群から選択される請求項５記載の化合物。 ７．ｘが１または２であって、Ｙが−ＮＲ¹¹Ｒ¹²および−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²） ＮＨ₂よりなる群から選択され、ここに、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹およびＲ²²は前記定 義に同じである請求項６ 記載の化合物。 ８．Ｒ⁶がメチルである請求項２、３、４、５、６または７記載の化合物。 ９．式： ［式中、Ｒ²は式： （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁹およびｘは前記定義に同じ） を有する含窒素複素環及び二環性含窒素複素環よりなる群から選択される］ を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたは アミド。 １０．Ｒ²が ［式中、Ｙおよびｘは前記定義に同じ］ よりなる群から選択される請求項９記載の化合物。 １１．ｘが１又は２であり、Ｙが−ＮＲ¹¹Ｒ¹²および−Ｃ（Ｒ²¹）（Ｒ²²）Ｎ Ｈ₂よりなる群から選択され、ここに、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹およびＲ²²は前記定義 に同じである請求項１２記載の化合物。 １２．８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フル オロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（２Ｓ，４Ｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジニル） −１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノアゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９− メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−メ チル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジ ニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（２−（（Ｎ−メチル ）アミノメチル）−４−モルホリニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（１，２ ，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニ ル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ アミノメチル）−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（５−ア ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−（ １−ピロリル）−１−ピペリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−８−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノ ニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ ル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル） −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，７−ジアザ−７−ビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−８−ビシクロ ［４．３．０］ノニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノ リジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３（Ｓ ）−（１−ピロリル）−１−ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ ル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル） −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｓ）−メチルア ミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３（Ｒ）−アミノ− １−ピロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（２，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（メチルアミノ）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３−（メチルアミノ）−１−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３−（Ｓ）−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−（１−（メチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−（１−（エチルアミノ）メチル）−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（シス−４−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（トランス−４−アミノ−３−メチルピロリジニル）１−シクロプロピル −７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩、 ８−（３−メチル−４−スピロシクロプロピルピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 ８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩、 （３Ｒ）−８−（３−ジメチルアミノピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジ ニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ− キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（（Ｒ，Ｓ）−３−フルオロピロリジン）−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリ フルオロ酢酸塩、 ８−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（（２−アミノ）チオエトキシ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ− ９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸 塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−３−メチルプロピル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）１−シクロプロピル −７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−ヒドロキシ エチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４ −オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トラン ス−４−トリフルオロメチル−３−アミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（トラン ス−４−トリフルオロメチル−３−アミノメチルピロリジニル）−４Ｈ−キノリ ジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−ノルバリルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩、 ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 ３（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８ −（３−（Ｎ−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−アラニルアミノ）ピロリジニル）− ４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノピロリジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−イミダゾリル）−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４Ｈ− ４−オキソ−９−メチル−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−９−エチル− ７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ ３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−ピロリジニル）キノリジン −３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 ８−（２−アミノエチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（エチルアミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−８−（２−メチル− ２，８−ジアザ−８−ビシクロ［４．３．０］ノニル）−４−オキソ−キノリジ ン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（（１Ｓ， ４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９− メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−８−（ ３−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル）−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メ チル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル））−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メ チル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（（１ａ，５ａ，６ａ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ ヘキサン−３−イル））−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４ Ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（シス−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニ ル））−１−シクロプロピル−９−メチル−７−フルオロ−４Ｈ−４−オキソ− キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−８−（１−ホモピペラジニル）− ９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸酢酸塩、 ８−（スピロ−１，３−ジオキサシクロペンタン［２．３］−１−ピペリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キ ノリジン−３−カルボン酸、 ８−（３−アミノ−４−メトキシピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 ８−（４−アミノ−４−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（４−（メトキシメチル）ピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キ ノリジン−３−カルボン酸、 ８−（３−アミノ−３−メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−ピロリルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４ Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸、 ８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ −９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−３−メチルピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−４−（１’，３’−ジオキソラニル）ピロリジニル）−１ −シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン −３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（４−（１−（Ｎ−エチルアミノ）メチル）ピペリジニル）−１−シクロ プロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミ ノピロリジニル）−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 ８−（３−アミノメチルピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（２−アミノメチル−４−モルホリニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−メチルアミノ）メチルピペリジニル）−１−シクロプロピル −７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩、 ８−（３−（メチル（メチレンジオキシ）メチル）ピペリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロ ピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボ ン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン− ３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−８−（４−（２’−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１’ ，３’−ジオキソラニル）ピペリジニル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オ キソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３ ．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−フルオロメチルピペリジニル）−７−フルオ ロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン、 １−シクロプロピル−８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピペリジニル） −７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸 塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（（２−アザ−４−（ジメチルアミノメチル）ビシ クロ［４．３．０］ノン−２−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ −４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−メ チルビシクロ［３．３．０］オクタン）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキ ソ−４Ｈ−キノリジンカルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、および （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド； よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 １３．８−（３−（アミノメチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸 塩、 ８−（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ）プロピル）ピロリジニル）−１− シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン− ３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノブチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ− ９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ア ミノ−１−ピペルジニル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（Ｓ）−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（３−アザ−６−アミノ−６−メチルビシクロ［３ ．３．０］オクタン−１−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４ Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−８−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オ クチル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カ ルボン酸塩酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｓ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザ ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオ ロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*，６Ｒ^*）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノナン−８−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ−９−メチ ル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シクロプロピル−７− フルオロ−４Ｈ−９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩 、 ８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−（Ｎ−メチル）アミノ）プロピル）ピロリ ジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ −キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−アミノピペリジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４Ｈ −９−メチル−４−オキソ−キノリジン−３ −カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 （３Ｓ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、および （３Ｒ，１Ｒ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド； よりなる群から選択される請求項１２記載の化合物。 １４．８−（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル− ７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸塩 酸塩、 ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、 （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノ−２−メトキシエチル）ピロリジニ ル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジニル）−１−シクロプ ロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カル ボン酸塩酸塩、 ８−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジニル）−１−シクロプロピ ル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン 酸塩酸塩、および （３Ｒ，１Ｓ）−８−（３−（１−アミノエチル）ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３− カルボン酸塩酸塩、 ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド； よりなる群から選択される請求項１２記載の化合物。 １５．８−（３（Ｓ）−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−７−フ ルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キ ノリジン−３−カルボン酸塩酸塩およびその医薬上許容される塩、エステルおよ びアミド。 １６．医薬上許容される担体と組み合わせた、請求項１、９、１２または１５ に記載の化合物よりなる医薬組成物。 １７．請求項１、９、１２または１５に記載の化合物の治療有効量を患者に投 与することを特徴とするヒトまたは獣患者において細菌感染を治療する方法。 １８．４−ｔ−ブトキシ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン、 ４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロピリジン、 ４−ｔ−ブトキシ−２，３，６−トリフルオロ−５−メチルピリジン、 ４−ｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−３−メチルピリジン、 ２−（４−ｔ−ブトキシ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シク ロプロパンアセトニトリル、 ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロ パンアセトニトリル、 ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジ ニル）シクロプロパン酢酸、 ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロ パン酢酸エチル、 ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロ パンアセトアルデヒド、 ２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）シクロプロ パンエタノール、 ２−（２−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）−２ −シクロプロピルエチリジニル）−１，３−プロパンジカルボン酸ジエチルエス テル、および ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ− ４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル； よりなる群から選択される合成中間体。