ES2845551T3 - 4-oxoquinolizinas antimicrobianas - Google Patents

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Patrick Roussel
Peter Schneider
Daniel Milligan
Christian Bartels
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
4-oxoquinolizinas antimicrobianas
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos de 4-oxoquinolizina y sus composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
Descripción de la técnica relacionada
Las quinolonas de segunda generación, tal como la Ciprofloxacina, son ampliamente aceptadas para el tratamiento de infecciones bacterianas de las vías respiratorias y urinarias, la piel y los tejidos blandos. Tienen buenos perfiles farmacocinéticos, potentes actividades contra una amplia gama de patógenos grampositivos y gramnegativos y se utilizan ampliamente en entornos hospitalarios y comunitarios. Sin embargo, la creciente frecuencia de resistencia bacteriana a las quinolonas ha llevado a una necesidad urgente de nuevos análogos para superar la resistencia a los antibióticos.
Las 2-piridonas tienen el potencial de exhibir un nuevo mecanismo de acción con actividad antibacteriana de amplio espectro y propiedades similares a fármacos favorables para convertirse en los primeros miembros de 2-piridonas en tal uso clínico. Las 2-piridonas están relacionadas lejanamente con las quinolonas, pero con un núcleo heterocíclico diferente y una distribución electrónica diferente sobre la molécula, lo que conduce a cambios significativos en la reactividad química.
En 1994, Abbott informó que los análogos de 2-piridona eran eficaces contra ciertos microorganismos resistentes a las quinolonas (34ta Conferencia Interciencia sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, documento F41), 1994; US 5,789,591), específicamente ABT-719, una 4-oxoquinolizina (también descrita en la presente descripción como compuesto 10)
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que posee una potente actividad antibacteriana contra patógenos Gram-positivos y Gram-negativos. Más recientemente, Sato describió una familia de 4-oxo-quinolizinas en un núcleo estructural de 2-piridona (US 6,525,066; US 7,223,773) que exhiben una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gram-positivas y Gramnegativas y anaerobias.
El documento EP1437354 describe agentes antibacterianos de 4-oxoquinolizina sintéticos.
Existe una necesidad continua de compuestos antimicrobianos que tengan una potente actividad contra muchos patógenos, particularmente los multirresistentes.
Resumen de la invención
En la presente descripción se proporcionan compuestos de 2-piridona y sus usos como agentes antimicrobianos. Los compuestos de 2-piridona de la invención son compuestos de 4-oxoquinolizina.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de 4-oxoquinolizina para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana, que por ejemplo puede ser cualquiera de las infecciones bacterianas descritas a continuación en la sección "Infección bacteriana".
Los compuestos de 4-oxoquinolizina se proporcionan con la estructura de uno de los compuestos 16, 17, 55-57, 59­ 61, 63-66 y 68-90, como se muestra en la presente descripción.
Estas y otras características y ventajas de la presente invención se entenderán más completamente a partir de la siguiente descripción detallada de la invención tomada junto con las reivindicaciones adjuntas. Se hace notar que el alcance de las reivindicaciones se define por las descripciones en las mismas y no por la discusión específica de características y ventajas establecidas en la presente descripción.
Breve descripción de los dibujos
La siguiente descripción detallada de las modalidades de la presente invención puede entenderse mejor cuando se lee junto con los siguientes dibujos.
La Figura 1 muestra las estructuras de los 5 núcleos estructurales usados como intermedios para la preparación de los compuestos de 4-oxoquinolizinas
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los compuestos específicos se denominan en la presente descripción Compuesto seguido de un número, es decir, Compuesto n, en donde n es un número entero. Esto se refiere a los compuestos nombrados y enumerados en la Tabla 1 a continuación.
Compuestos de 4-oxoquinolizina
La presente invención proporciona 2-piridonas novedosas que tienen potencia, amplitud de actividad antimicrobiana, falta de resistencia cruzada a fármacos existentes, seguridad y/o eficacia en modelos animales para patógenos CDC de Categoría A y B, incluidas las bacterias particularmente problemáticas que residen dentro de las células huésped de mamíferos. Los compuestos de 2-piridona de la invención son compuestos de 4-oxoquinolizina. Los compuestos de 2-piridona de la invención tienen
un núcleo estructural de 4-oxoquinolizina sustituido. Se dirigen a las topoisomerasas bacterianas IIA bien validadas, por ejemplo, ADN girasa y topoisomerasa IV, inhibiendo de esta manera un amplio espectro de bacterias Grampositivas y Gram negativas, de manera importante, las resistentes a las quinolonas y a los inhibidores de la topoisomerasa, tal como por ejemplo las piperidinilalquilquinolinas. Mediante síntesis y elaboración de perfiles in vitro e in vivo, se ha descubierto que la serie de antibióticos de 4-oxoquinolizina descrita actualmente es de amplio espectro y muy potente contra patógenos CDC, incluidos Burkholderia pseudomallei, Bacillus anthracis, Yersinia pestis, Francisella tularensis y Brucella abortus en intervalos MIC90 de nanogramos bajos por mililitro. Se obtienen MIC similares contra importantes patógenos nosocomiales, entre ellos Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter y Staphylococcus aureus MRSA resistentes a las quinolonas. Además, hemos descubierto que las 4-oxoquinolizinas son igualmente efectivas contra una cepa Burkholderia conocida que se replica dentro de las células huésped de los mamíferos.
Las 2-piridonas están relacionadas lejanamente con las quinolonas, pero con un núcleo heterocíclico diferente y una distribución electrónica diferente sobre la molécula, lo que conduce a cambios significativos en la reactividad química. Al exhibir un mecanismo de acción posiblemente nuevo contra una diana bacteriana bien validada, con propiedades similares a fármacos favorables, es probable que las 2-piridonas presentes se conviertan en los primeros miembros de 2-piridona en tal uso clínico. En particular, las 2-piridonas son compuestos de 4-oxoquinolizina.
El compuesto de 4-oxoquinolizina de la presente invención se selecciona del grupo de compuestos mencionados en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Ejemplos de compuestos de 4-oxoquinolizinas
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Es un aspecto de la presente invención proporcionar compuestos de 4-oxoquinolizina particularmente útiles. Dichos compuestos de 4-oxoquinolizina particularmente útiles tienen un fuerte efecto antibacteriano, es decir, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Los ejemplos de compuestos de 4-oxoquinolizina útiles de acuerdo con esta modalidad pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en los compuestos 16, 17, 69 y 76 de la Tabla 1.
Otros ejemplos de compuestos de 4-oxoquinolizina útiles de acuerdo con esta modalidad pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en los compuestos 56, 61, 63, 64, 66, 70 y 72 de la Tabla 1.
Los compuestos de 4-oxoquinolizina útiles preferidos pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en los compuestos 55, 57, 59, 60, 65, 78, 79, 84, 87 y 89 de la Tabla I.
Otros compuestos de 4-oxoquinolizina útiles pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en los compuestos 68, 71, 73, 74, 75, 77, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 88 y 90.
Sales de 4-oxoquinolizinas
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención pueden incluir sales de adición de ácido o base. Las sales de adición de ácido y base se refieren a las sales de adición orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o haciendo reaccionar subsecuentemente el compuesto purificado en su forma de ácido o base libre con un compuesto orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. En la medida en que los compuestos de fórmula (I) de esta invención sean compuestos básicos, todos son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente el compuesto de base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertirlo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre se diferencian un poco de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas. Las sales de adición de base de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención.
Las sales se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Un ejemplo de una sal de las 4-oxoquinolizinas de acuerdo con la invención pueden ser las sales clorhídricas.
Otro ejemplo de una sal de las 4-oxoquinolizinas de acuerdo con la invención son las sales de potasio.
Métodos de preparación de 4-oxoquinolizinas y sus sales
Los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención descritos en la presente descripción en la sección "4-oxoquinolizinas" pueden prepararse mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción a continuación en el Ejemplo 8. En particular, pueden prepararse núcleos estructurales útiles de los compuestos de 4-oxoquinolizina como se describe en el Ejemplo 8 y estos pueden modificarse adicionalmente mediante el uso de métodos conocidos por el experto. Por tanto, se pueden preparar núcleos estructurales adecuados en 6 a 7 etapas como se describe en el Ejemplo 8. A continuación, se pueden usar los núcleos estructurales adecuados para obtener los compuestos de 4-oxoquinolizina finales en 2 a 5 etapas.
Los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención también se pueden preparar como se describe para compuestos de 4-oxoquinolizina específicos en el Ejemplo 8. Estos métodos se pueden modificar opcionalmente con modificaciones relevantes conocidas por el experto.
El Ejemplo 8 también describió ejemplos útiles de preparación de sales de compuestos de 4-oxoquinolizina. Estos métodos también pueden ser modificados por el experto en la técnica para preparar sales de otras 4-oxoquinolizinas.
Propiedades de las 4-oxoquinolizinas preferidas
Las 4-oxoquinolizinas preferidas de acuerdo con la invención son preferentemente compuestos antimicrobianos activos.
Los compuestos de 4-oxoquinolizina particulares de la invención pueden tener una MIC<10 pg/ml, tal como <5 pg/ml, por ejemplo <1 pg/ml, tal como <0,5 pg/ml contra al menos una bacteria Gram negativa y contra al menos una bacteria Gram positiva cuando se determina como se describe a continuación en el Ejemplo 5.
Infección bacteriana
Es un aspecto de la presente invención proporcionar compuestos de 4-oxoquinolizina particularmente útiles como se describió en la presente descripción anteriormente.
Dichos compuestos de 4-oxoquinolizina son útiles en particular para el tratamiento de una infección bacteriana en un individuo que lo necesite, y preferentemente para el tratamiento de cualquiera de las infecciones bacterianas descritas en la presente en esta sección.
En general, los compuestos de 4-oxoquinolizina particulares de la invención son útiles para el tratamiento de un amplio espectro de diferentes infecciones bacterianas. Por tanto, son típicamente útiles para el tratamiento de infecciones por al menos dos tipos diferentes de bacterias, tales como al menos 5 tipos diferentes de bacterias, por ejemplo, al menos 10 tipos diferentes de bacterias. En particular, dichas bacterias pueden ser bacterias resistentes a fármacos, tal como bacterias resistentes a múltiples fármacos.
Los compuestos de 4-oxoquinolizina
son agentes antibacterianos utilizables para el tratamiento de enfermedades infecciosas locales o enfermedades infecciosas generales de seres humanos o animales causadas por bacterias Gram-positivas, bacterias Gramnegativas, bacterias anaerobias, bacterias acidorresistentes u otras bacterias.
Los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención se pueden usar en el tratamiento de un trastorno infeccioso en un individuo que lo necesite.
Como se usa en la presente descripción, un "trastorno infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia de una infección microbiana. Particularmente, los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención pueden usarse
en el tratamiento de infecciones bacterianas. Tales trastornos infecciosos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio (tal como otitis media aguda), infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad bucal (tal como infecciones de los dientes, encías y mucosas), infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, incluyendo neumonía, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, sepsis, peritonitis, infecciones óseas y articulares, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía o profilaxis antibacteriana en pacientes posoperatorios o en pacientes inmunosuprimidos (tal como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer o pacientes con trasplante de órganos).
Por tanto, la infección bacteriana puede ser una infección por una o más bacterias de, por ejemplo, el sistema nervioso central, el oído externo, el oído medio (tal como la otitis media aguda), los senos craneales, los ojos, la cavidad bucal (tal como los dientes), encías y mucosas), tracto respiratorio superior, tracto respiratorio inferior, incluyendo pulmón, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal, peritoneo, huesos y articulaciones, piel o quemaduras. La infección bacteriana también puede estar relacionada con sepsis, cirugía o infecciones bacterianas en pacientes postoperatorios o en pacientes inmunosuprimidos.
La infección bacteriana puede ser una infección por cualquier bacteria; preferentemente, la bacteria es una bacteria patógena. La infección bacteriana puede ser una infección por una bacteria gran-negativa o gran-positiva o puede ser una infección por una mezcla de bacterias, que pueden ser grampositivas o gramnegativas. La presente invención describe que los compuestos de 4-oxoquinolizina son eficaces en el tratamiento de infecciones tanto por bacterias Gram-positivas como Gram negativas.
La infección bacteriana a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención es preferentemente infección por una o más bacterias de un género seleccionado del grupo que consiste en:
Acinetobacter, Bacillus, Bortadella, Borrelia, Brucella, Camphylobacter, Chlamydia, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Escherichia, Fransisella, Haemophilus, Helicobacter, Legionella, Leptospira, Listeria, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Propionibacterium, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Treponema, Vibrio y Yersinia.
La infección bacteriana a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención es preferentemente infección por una o más bacterias del género seleccionado del grupo que consiste en: Acinetobacter, Bacillus, Brucella, Burkholderia, Citrobacter, Corynebacterium, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Frahcisella, Haemophilus, Klepsiella, Listeria, Moraxella, Morganella, Neisseria, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Stenotrophomonas, Streptococcus y Yersinia.
En una modalidad de la invención, la infección bacteriana a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención es la infección por una o más bacterias de un género seleccionado del grupo que consiste en
Acinetobacter, Bortadella, Borrelia, Brucella, Camphylobacter, Chlamydia, Clostridium, Corynebacterium, Fransisella, Helicobacter, Legionella, Leptospira, Listeria, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Treponema, Vibrio y Yersinia.
La infección bacteriana a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención es preferentemente una infección por una o más bacterias de un género seleccionado del grupo que consiste en:
Acinetobacter, Brucella, Burkholderia, Citrobacter, Corynebacterium, Enterobacter, Francisella, Listeria, Moraxella, Morganella, Neisseria, Proteus, Providencia, Serratia, Shigella, Stenotrophomonas, y Yersinia.
La infección bacteriana a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención es preferentemente una infección por una o más bacterias seleccionadas del grupo que consiste en: Acinetobacter spp,, Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Brucella abortus, Burkholderia cepacia, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia thailandensis, Citrobacter freundii, Corynebacterium jeikeium, Enterobacter sp, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus gallinarum, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenza, Klepsiella spp., Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Shigella sp, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Streptococcus Grupo C, Yersinia pestis, y cepas de las mismas resistentes a fármacos. En una modalidad de cualquiera de las modalidades anteriores, las bacterias se pueden seleccionar del grupo que consiste en (a) Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Brucella abortus, Burkholderia cepacia, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia thailandensis, Citrobacter freundii, Corynebacterium jeikeium, Enterobacter sp, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecium, Enterococcus gallinarum, Francisella tularensis, Klebsiella aerogenes, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Shigella sp, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Streptococcus Grupo C, y Yersinia pestis, (b) cepas resistentes a fármacos de cualquier patógeno de la parte (a); y (c) y cepas resistentes a fármacos de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, y Haemophilus influenza.
Por el término "cepa resistente a fármacos" se entiende una cepa bacteriana que es resistente a al menos un fármaco antibiótico seleccionado del grupo que consiste en antibióticos de quinolonas, carbapenémicos, aminósidos y glucopéptidos. Las cepas resistentes a múltiples fármacos son cepas bacterianas resistentes a al menos dos antibióticos de clases diferentes, en donde dichas clases se seleccionan del grupo que consiste en antibióticos de quinolonas, carbapenémicos, aminósidos y glucopéptidos.
La infección bacteriana que se va a tratar con los compuestos de 4-oxoquinolizina descritos en la presente descripción son preferentemente bacterias seleccionadas del grupo que consiste en:
Acinetobacter spp,, Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Brucella abortus, Burkholderia cepacia, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia thailandensis, Citrobacter freundii, Corynebacterium jeikeium, Enterobacter sp, Enterobacter cloacae, Enterococcus gallinarum, Francisella tularensis, Klebsiella aerogenes, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Shigella sp, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Streptococcus Grupo C, Yersinia pestis y cepas de los mismos resistentes a fármacos.
La infección bacteriana que va a tratarse con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en Burkholderia pseudomallei, Bacillus anthracis, Yersinia pestis, Francisella tularensis, y Brucella abortu, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter y Staphylococcus aureus, en donde dicho Staphylococcus aureus puede ser Staphylococcus aureus resistente a Meticilina (MRSA).
En una modalidad, la infección bacteriana que se va a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención, la infección es una infección por una bacteria Gram-positiva.
Dicha bacteria Gram-positiva se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en B. anthracis, S. epidermidis,
Staphylococcus aureus, Streptococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.
En una modalidad, la infección bacteriana que se va a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención, la infección es una infección por una bacteria Gram-negativa. Dicha bacteria Gram-negativa puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en F. tularensis, B. abortus, B. pseudomallei, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia thailandensi, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter Escherichia coli y Klebsiella.
En una modalidad, la infección bacteriana que se va a tratar con el compuesto de 4-oxoquinolizina particular de acuerdo con la presente invención, la infección es una infección por una bacteria anaerobia. Dicha bacteria anaerobia puede ser, por ejemplo, Bacillus fragilis.
En particular, la bacteria puede ser una cepa bacteriana que es resistente contra uno o más de los antibióticos de quinolonas, carbapenémicos, aminósidos y glucopéptidos, y específicamente, la infección bacteriana puede ser una infección por un patógeno que es un patógeno de categoría A o categoría B de los CDC. Los CDC son los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU., que han clasificado a los patógenos de acuerdo con el riesgo para la seguridad nacional (el Ejemplo 1 a continuación describe ejemplos de tales bacterias).
Por tanto, la infección bacteriana que se va a tratar con los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención o con composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de 4-oxoquinolizina y polimixina de acuerdo con la presente invención puede ser en una modalidad una bacteria de Categoría A de acuerdo con la clasificación de los CDC. Las bacterias de Categoría A se definen como bacterias que
• se puede diseminar o transmitir fácilmente de persona a persona;
• dar lugar a altas tasas de mortalidad y tener el potencial de tener un impacto importante en la salud pública; • podría causar pánico público y trastornos sociales; y
• requieren una acción especial para la preparación de la salud pública.
Las bacterias de la Categoría A pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Yersinia pestis y Francisella tularensis.
Por tanto, la infección bacteriana que se va a tratar con los compuestos de 4-oxoquinolizina de la invención o con las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de 4-oxoquinolizina y polimixina de acuerdo con la presente invención puede ser en una modalidad una bacteria de Categoría B de acuerdo con la clasificación de los CDC. Las bacterias de Categoría B se definen como bacterias que
• son moderadamente fáciles de diseminar;
• dar lugar a tasas de morbilidad moderadas y tasas de mortalidad bajas; y
• requieren mejoras específicas de la capacidad de diagnóstico de los CDC y una mejor vigilancia de enfermedades.
Las bacterias de la Categoría B pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en especies de Brucella, Clostridium perfringens, especies de Salmonella, Escherichia coli O157:H7, Shigella, B. abortus, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, Staphylococcus spp. Rickettsia prowazekii, Vibrio cholerae y Cryptosporidium parvum.
El término "tratamiento" se usa en la presente descripción para significar que, como mínimo, la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad asociada a un trastorno infeccioso, por ejemplo, una infección bacteriana en un huésped, tal como en un sujeto mamífero, tal como en humanos. Por tanto, el término "tratamiento" incluye inhibir el trastorno infeccioso; y/o aliviar o revertir el trastorno infeccioso.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos de modalidades específicas de la invención y varios usos de la misma. Se exponen únicamente con fines explicativos y no deben considerarse como limitantes de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 5: Actividad antimicrobiana de 4-oxoquinolizinas contra un panel seleccionado de cepas Gram-positivas y Gram-negativas y K. pneumonía.
El Ejemplo 5 muestra la actividad antibacteriana de las 4-oxoquinolizinas particulares contra una selección de cepas Gram-positivas y Gram-negativas (Tabla 13)
Los valores de MIC para todos los compuestos se midieron frente a una selección de cepas bacterianas. Las MIC de 4-oxoquinolizinas frente a una selección de cepas bacterianas Gram-negativas y Gram-positivas se muestran en la Tabla 13 en comparación con antibióticos conocidos.
Tabla 13: muestra el valor de MIC de algunas 4-oxoquinolizinas en un panel seleccionado de cepas bacterianas. Los nombres químicos y las estructuras de los compuestos se proporcionan en la Tabla 1 anterior.
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Figure imgf000013_0001
(continuación)
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Ejemplo 8: Preparación de compuestos de 2-piridonas
Métodos analíticos
Los espectros de RMN se registraron en un Bruker Avance-400 RMN o Bruker Avance-300 RMN o con muestras en solución en cloroformo deuterado (CDCb) , MeOH deuterado (CD 3 OD) o sulfóxido de dimetilo deuterado (DMSO-d6). Los desplazamientos químicos y las constantes de acoplamiento se expresan respectivamente en partes por millón (ppm) y en Herz (Hz). Los análisis de espectrometría de masas (MS) se realizaron en un Agilent m Sd G1946D o un Waters TQD con ionización por electropulverización (ESI). Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (MS de alta resolución) se registraron en un aparato Shimadzu IT-TOF. Los análisis de HPLC se realizaron en columnas Waters XBridge (C18, 30x2,1 mm, 3,5 micras) a una temperatura de columna de 35 °C con una velocidad de flujo de 1 ml/min de una mezcla de eluyente A (ácido fórmico al 0,1% en ACN) y eluyente B (ácido fórmico al 0,1 % en agua); se usaron 3 métodos de elución, método 1, método 2 y método 3 como se describe a continuación.
Método 1 de HPLC
Gradiente Lin.: t = 0 min 2 % A, t = 1,6 min 98 % A, t = 3 min 98 % A
Detección: DAD (220 - 320 nm)
Detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100 - 800
Detección: flujo de gas ELSD (PL-ELS 2100) 1,1 ml/min; temperatura del gas: 50 °C
Método 2 de HPLC
Gradiente Lin.: t = 0 min 2 % A, t = 3,5 min 98 % A, t = 6 min 98 % A
Detección: DAD (220 - 320 nm)
Detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100 - 800
Detección: flujo de gas ELSD (PL-ELS 2100) 1,1 ml/min; temperatura del gas: 50 °C
Método 3 de HPLC
Gradiente Lin.: t = 0 min 2 % A, t = 10 min 98 % A, t = 14 min 98 % A
Detección: DAD (220 - 320 nm)
Detección: MSD (ESI pos/neg) intervalo de masa: 100 - 800
Detección: flujo de gas ELSD (PL-ELS 2100) 1,1 ml/min; temperatura del gas: 50 °C
Se usan los siguientes acrónimos y abreviaturas:
Figure imgf000015_0004
Los compuestos de 2-piridonas se obtuvieron en 2 etapas a partir de un núcleo estructural adecuado. La mayoría de los compuestos se prepararon mediante un acoplamiento de Paladio entre el núcleo estructural protegido con éster y un reactivo de boronato seguido de la hidrólisis del resto éster. En dependencia de los reactivos de boronato, podrían requerirse etapas de desprotección adicionales. Algunos compuestos también se hicieron sustituyendo los núcleos estructurales con una amina en lugar de un acoplamiento de paladio con un boronato, formando así un enlace N-C en lugar de un enlace C-C.
Esquema 1: Preparación de 2-piridonas a partir de núcleos estructurales en 2 o 3 etapas.
Acoplamiento con
Pd o sustitución
con am na
Figure imgf000015_0001
Hit ró i;-is
sproteccion adecuada
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R A s es necesario
Figure imgf000015_0003
La Figura 1 muestra la estructura de 5 núcleos estructurales.
Preparación de núcleos estructurales:
Se prepararon sintéticamente los núcleos estructurales 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de etilo (Núcleo estructural A), 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de metilo (Núcleo estructural B) y 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de metilo (Núcleo Estructural E). Los núcleos estructurales 8-cloro-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de etilo (Núcleo estructural D) se obtuvo como un producto secundario de la síntesis del núcleo estructural B. El núcleo estructural 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de metilo (Núcleo Estructural C) se adquirieron de Beijing Louston Fine Chemical Co. Ltd., China.
Los núcleos estructurales A, B y E se prepararon en 6-7 etapas a partir de 2-bromo-3-metil-4-doropiridina comercial. Esquema 2: Síntesis de los núcleos estructurales A, B y E.
Figure imgf000016_0001
Núcleo Estructural A y B: R'l = Me Núcleo Estructural A y B: R1 =
Nuc eo Estructura E: R1— Jrl R I - C Me Nuceo Estructura E: R1 - OM
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Núcleo Estructural A: R1 = Me. R2 = Et Nuc eo Estructura B: R = Me. = v s Nuc eo Estructura E: R1 = OMe. R2 = We
Preparación del núcleo estructural A: 8-doro-1-cidopropil-9-metil-4-oxoquinolizina-3-carboxilato de etilo Preparación de 2-bromo-3-metil-4-cloro-piridina
A una solución de 2,2,6,6-tetrametil-piridina (21,1 ml, 125 mmol) en THF recién destilado (120 ml) a -78 °C se le añadió nBuLi (50 ml, 125 mmol) en 30 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min y se añadió a través de una cánula durante 30 min a una solución de 3-bromo-4-cloro-piridina (20,0 g, 104 mmol) en THF recién destilado (60 ml) que se había enfriado a -78 °C antes de la adición. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min antes de añadir yodometano (7,78 ml, 125 mmol) durante un período de 10 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se dejó calentar a temperatura ambiente antes de inactivarla con NH4Cl acuoso (65 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas se separaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (10,6 g, 49 %).
1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm: 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 3 H).
Preparación de (3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-ciclopropil-metanol
Una solución de 2-bromo-3-metil-4-cloro-piridina (10,6 g, 57,1 mmol) en THF recién destilado (120 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con cloruro de isopropil magnesio (45,7 ml, 2,0 M en THF, 91,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se enfrió a -5 °C. Se añadió ciclopropano carboxaldehído (6,83 ml, 91,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivó añadiendo agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (7,01 g, 62 %).
ESI-MS m/z: 198 (M+H)+; 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm: 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,55 (br s, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,10-1,28 (m, 1 H), 0,41-0,58 (m, 4 H).
Preparación de (3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-ciclopropil-metanona
Se trató una solución de (3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-ciclopropil-metanol (7,01 g, 35,5 mmol) en DCM (80 ml) se trató con MnO2 (30,8 g, 355 mmol) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró hasta la sequedad, proporcionando el compuesto del título (6,82 g, 98 %).
ESI-MS m/z: 196 (M+H)+; 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm: 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,96­ 3,04 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 1,20-1,28 (m, 2 H), 1,09-1,14 (m, 2 H).
Preparación de 2-(1-ciclopropil-2-metoxi-vinil)-3-metil-4-cloro-piridina
Se trató una solución de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (17,9 g, 52,3 mmol) en THF seco (80 ml) con NaH (2,79 g, 69,8 mmol) a 0°C durante 3 h. A esta mezcla se le añadió una solución de (3-metil-4-cloro-piridin-2-il) ciclopropil-metanona (6,82 g, 34,9 mmol) en THF seco (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) para producir el compuesto del título (6,41 g, 82 %).
ESI-MS m/z: 224 (M+H)+; 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm: 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 0,5 H), 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 0,5 H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,13-6,16 (m, 1 H), 3,70 (s, 1,5 H), 3,56 (s, 1,5 H), 2,38 (s, 1,5 H), 2,31 (s, 1,5 H), 1,91-1,94 (m, 0,5 H), 1,63-1,65 (m, 0,5 H), 0,66-0,72 (m, 1 H), 0,56-0,62 (m, 1 H), 0,35-0,38 (m, 1 H), 0,26-0,33 (m, 1 H). Preparación de 2-(3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-2-ciclopropil-acetaldehído
Una solución de 2-(1-ciclopropil-2-metoxi-vinil)-3-metil-4-cloro-piridina (6,41 g, 28,7 mmol) en ácido acético (50 ml) se trató con ácido sulfúrico (6,52 ml, 143 mmol) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2 N a pH 8-9 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,83 g, 80 %). ESI-MS m/z: 210 (M+H)+; 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ppm: 9,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,26-3,28 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,53-1,59 (m, 1 H), 0,55-0,79 (m, 2 H), 0,25-0,39 (m, 2 H). Preparación de éster dietílico del ácido 2-[2-(3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-2-ciclopropil-etiliden]-malónico
Una mezcla de (3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-ciclopropil-acetaldehído (4,83 g, 23,0 mmol), malonato de dietilo (7,02 g, 43,8 mmol), piperidina (3,62 ml, 36,6 mmol) y ácido acético (4,19 ml, 73,2 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (hexano:acetato de etilo, 4:1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (5,76 g, 71 %). ESI-MS m/z: 352 (M+H)+.
Preparación de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo
Se preparó una solución de éster dietílico del ácido 2-[2-(3-metil-4-cloro-piridin-2-il)-2-ciclopropil-etiliden]-malónico (5,76 g, 16,4 mmol) en Dowtherm A (80 ml), se calentó en un baño de aceite precalentado a 230 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (hexano:acetato de etilo, 2:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,76 g, 75 %).
ESI-MS m/z: 306 (M+H)+; 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 8 ppm: 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,41 (q, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,28-2,33 (m, 1 H), 1,42 (t, 3 H), 1,03-1,08 (m, 2 H), 0,71-0,76 (m, 2 H).
Preparación del núcleo estructural B: 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxilato de metilo.
Preparación de 2-bromo-4-cloro-3-metil-piridina
En un matraz de 3 bocas de 250 ml, se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiridina (10,5 ml, 61,7 mmol) a THF seco (100 ml) en una atmósfera inerte y la solución amarilla resultante se enfrió hasta -78 °C. Se añadió solución de N-butil litio 2,5 M en hexano (25 ml, 62,5 mmol) durante 0,5 h y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. La solución había cambiado de amarillo a naranja.
En un matraz de 3 bocas de 500 ml, se añadió 3-bromo-4-cloro-piridina (9,6 g, 49,9 mmol) a THF seco (50 ml) en atmósfera inerte. Esta mezcla de reacción se enfrió a -78 oC. La solución naranja obtenida previamente se añadió mediante una cánula durante 0,75 h y se agitó a -78 °C durante 0,5 h. La solución/suspensión se volvió negra. Se añadió yodometano (3,9 ml, 62,6 mmol) durante 0,5 h y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (65 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), etanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera al 50 % (agua/salmuera 1:1, 100 ml en total) y salmuera (100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para producir un aceite marrón.
El aceite crudo se disolvió de nuevo en acetato de etilo (50 ml) y las sales de amonio precipitaron y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta la sequedad para producir un sólido aceitoso pardo. Un tercio del producto bruto obtenido se destiló con un aparato Kügelrohr a 100 °C bajo una presión reducida de 0,1 mbar. El destilado cristalizó al enfriar produciendo el compuesto pretendido (1,68 g, 12,4 %). El producto bruto restante se purificó por cromatografía ultrarrápida mediante el uso de un gradiente de acetato de etilo al 10-75 % en heptano proporcionando un segundo lote del compuesto (3,53 g, 24,3). Los lotes combinados produjeron el producto pretendido (5,21 g, 36,7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2,52 (s, 3 H).
Preparación de (4-cloro-3-metil-2-piridil)-ciclopropil-metanol.
Se enfrió una solución de 2-bromo-4-doro-3-metilpiridina (7 g, 28,1 mmol) en THF seco (150 ml) a 0 °C. Se añadió cuidadosamente un complejo de cloruro de isopropil magnesio - cloruro de litio (26 ml, 33,8 mmol) para que la temperatura no subiera por encima de 5 °C durante la adición. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente ciclopropano carboxaldehído (2,5 ml, 33,5 mmol) para que la temperatura no subiera por encima de 5 °C durante la adición. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente agua (150 ml) para que la temperatura no subiera por encima de 10 °C durante la adición. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 % en heptano) produciendo un aceite amarillo (3,47 g, 16,8 %).
LC-MS: t = 1,33 min (método 1); 198 (M+H)+;1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 7,8 y 5,3 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,05-1,15 (m, 1 H), 0,52 -0,58 (m, 1 H), 0,44-0,50 (m, 1 H), 0,35-0,42 (m, 1 H).
Preparación de (4-cloro-3-metil-2-piridil)-ciclopropil-metanona.
Se añadió dióxido de manganeso (1126 mg, 12,95 mmol) a una solución de (4-cloro-3-metilpiridin-2-il)-ciclopropilmetanol (250 mg, 1,214 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 h. La mezcla se filtró sobre un filtro de porosidad 4. El filtrado se concentró hasta la sequedad para producir cristales blancos (245 mg, 98 %).
LC-MS: t = 1,92 min (método 1); 196 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,41 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 2,98-3,05 (1 H, m), 2,52 (s, 3 H), 1,24-1,29 (m, 2 H), 1,08-1,14 (m, 2 H).
Preparación de 4-cloro-2-[1-ciclopropil-2-metoxi-vinil]-3-metil-piridina.
Una suspensión amarilla de (4-cloro-3-metilpiridin-2-il) (ciclopropil) metanona (2,99 g, 15,28 mmol), cloruro de (Metoximetil) trifenilfosfonio (7,84 g, 22,87 mmol) y ferc-butóxido de potasio (3,41 g, 30,4 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 4 M (50 ml). La mezcla de reacción se lavó con tolueno (3 x 50 ml). La capa acuosa se diluyó en hielo y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que el pH alcanzó 7-8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante el uso de un gradiente de acetato de etilo en heptano para producir una mezcla 1 a 1 de los éteres vinílicos isoméricos como un aceite amarillo (2,93 g, 82 %). CL-EM: t = 1,68 min y 1,73 min (isómeros E y Z) (método 1); 224 (M+H)+.
Preparación de 2-(4-cloro-3-metil-2-piridil)-2-ciclopropil-acetaldehído.
A una solución de 4-cloro-2-(1-ciclopropil-2-metoxivinil)-3-metilpiridina (1,7 g, 7,60 mmol) en THF (15 ml) se añadió una solución acuosa 2 M de ácido sulfúrico (15,20 ml, 30,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante un total de 2,5 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y, posteriormente, se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua salada saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El sólido amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) (4:1) para obtener el aldehído (1,08 g, 67,8 %).
LC-MS: t = 1,55 min (método 1); 210 (M+H)+; 228 (M+H2O+H)+.
Preparación de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de metilo.
Se añadieron piperidina (7 ml, 70,9 mmol) y ácido acético (5,5 ml, 95 mmol) a una solución de 2-(4-cloro-3-metilpiridin-2-il)-2-ciclopropilacetaldehído (4,98 g, 23,75 mmol) en etanol absoluto (200 ml). Se añadió malonato de dimetilo (16,44 ml, 144 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 h (la mezcla de reacción se volvió una solución de color rojo). El solvente se evaporó a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con éter (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se evaporó hasta la sequedad. Se añadió Dowtherm A (110 ml). Esta mezcla de reacción se calentó a 240 °C con irradiación de microondas y se agitó a esta temperatura durante 0,5 h durante las cuales la mezcla de reacción se convirtió en una solución negra. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en fase inversa mediante el uso de un gradiente de ACN al 5 % -100 % en agua con TFA al 1 %, produciendo el éster metílico ciclado (4 g, 51,4 %).
LC-MS: t = 1,88 min (método 1); 292 (M+H)+.
Preparación del núcleo estructural D: 8-cloro-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Durante la primera preparación a escala de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxilato de metilo, se observó un producto secundario en la primera etapa. Se optimizaron otras preparaciones a escala del núcleo estructural para evitar el producto secundario. El producto secundario se arrastró hasta la última etapa. La purificación en fase inversa (ACN al 40-80 % en ácido fórmico al 0,1 % en agua sobre C18-sílica) proporcionó 8-doro-1-cidopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (0,4 g).
ESI-MS m/z: 306 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 8 ppm 9,33 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,27-2,37 (m, 1 H), 1,01 -1,09 (m, 2 H), 0,70-0,77 (m, 2 H); 13C RMN (100 MHz CDCh) 8 ppm 166,7, 155,2, 147,1, 145,1, 144,0, 130,9, 127,5, 125,7, 115,7, 104,6, 52,1, 20,0, 18,5, 17,0, 9,76 (2 C).
Preparación del núcleo estructural E: 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-quinolizin-3-carboxilato de metilo Preparación de 2-bromo-4-cloropiridin-3-ol
Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (180 ml, 450 mmol) a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (75 ml, 441 mmol) en THF (800 ml) a -70 °C en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se transfirió a una solución de 3-bromo-4-cloropiridina (80,5 g, 418 mmol) en THF (500 ml) a -70 °C en atmósfera inerte y se agitó durante 2 horas. Se añadió gota a gota borato de trimetilo (100 ml, 881 mmol) y se hizo reaccionar durante 2 h. Se añadió gota a gota ácido peracético al 33 % en ácido acético (150 ml, 780 mmol), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió metabisulfito de sodio (200 g, 1,05 mol) en agua (400 ml) durante 2 h. Se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 1000 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para obtener un producto bruto que se purificó sobre gel de sílice, mediante el uso de acetato de etilo en heptano 0:1 a 3:2) para obtener 2-bromo-4-cloropiridin-3-ol como un sólido blanco (46,3 g, 50 %).
ESI-MS m/z: 210 (M+H)+.
Preparación de 2-bromo-4-cloro-3-metoxi-piridina
Se añadieron 2-bromo-4-cloropiridin-3-ol (8,15 g, 39,1 mmol), carbonato de potasio (10,5 g, 76 mmol) y yodometano (3,65 ml, 58,6 mmol) a acetona (300 ml) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente en condiciones inertes. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad, se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se filtró sobre gel de sílice y el filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). El filtrado se evaporó hasta la sequedad para obtener un producto bruto que se purificó sobre gel de sílice mediante el uso de acetato de etilo en heptano de 0:1 a 1:0 para obtener 2-bromo-4-cloro-3-metoxipiridina como un sólido cristalino blanco (6,8 g, 78 %).
ESI-MS m/z: 224 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,06 (d, J = 3,6Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 3,95 (s, 1 H).
Preparación de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-ciclopropil-metanol
Se añadió 2-bromo-4-cloro-3-metoxi-piridina (2,97 g, 13,4 mmol) a THF (seco) (100 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (13,5 ml, 17,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió ciclopropanocarboxaldehído (1,297 ml, 17,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió agua (72,3 ml, 4 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para obtener un producto crudo que se purificó sobre gel de sílice mediante el uso de acetato de etilo en heptano 0:1 a 1:0 para obtener (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-ciclopropil-metanol como un aceite amarillo (2,4 g, 70 %)
ESI-MS m/z: 214 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,23 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 7,8Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 1,15-1,22 (m, 1 H), 0,57-0,63 (m, 1 H), 0,42-0,50 (m, 3 H). Preparación de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-ciclopropil-metanona
A una solución de (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-ciclopropil-metanol (700 mg, 3,28 mmol) en DCM (20 ml), se añadió óxido de manganeso (IV) (4,6 g, 58 mmol) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para obtener (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)-ciclopropil-metanona como un aceite amarillo (668 mg, 96 %).
ESI-MS m/z: 212 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,35 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 2,96-2,89 (m, 1 H), 1,28-1,33 (m, 2 H), 1,08-1,16 (m, 2 H).
Preparación de 4-cloro-2-(1-ciclopropil-2-metoxivinil)-3-metoxipiridina
Se disolvió cloruro de(metoximetil)trifenilfosfonio (1,6 g, 4,7 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a -30 °C. Se añadió n-BuLi 2,5 molar en hexanos (1,89 ml, 4,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió lentamente (4-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-(ciclopropil)metanona (500 mg, 2,4 mmol) disuelta en THF (5 ml) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se agitó durante toda la noche. Se añadieron 25 ml de acetato de etilo y las capas se distribuyeron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para obtener un producto bruto que se purificó sobre gel de sílice mediante el uso de acetato de etilo en heptano de 0:1 a 3:7 para obtener 4-doro-2-(1-cidopropil-2-metoxivinil)-3-metoxi-piridina como un aceite transparente (361 mg, 63 %).
ESI-MS m/z: 240 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,16 (d, J = 5,3Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 1,83-1,92 (m, 1 H), 0,70-0,77 (m, 2 H), 0,44-0,51 (m, 2 H).
Preparación de 2-(4-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-2-ciclopropil-acetaldehído
Se disolvió 4-cloro-2-(1-ciclopropil-2-metoxivinil)-3-metoxi-piridina (259 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido sulfúrico 4 M (2,7 ml, 10 mmol) y la reacción se realizó a presión reducida mientras se calentaba a 50 °C durante 2,5 h. La mezcla se diluyó en agua helada (10 ml) y se añadió bicarbonato de sodio hasta que se neutralizó. La mezcla se lavó con DCM (3 x 10 ml) y la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para obtener 2-(4-cloro-3-metoxi-piridin-2-il)-2-ciclopropil-acetaldehído como un aceite amarillo (233 mg) para usar sin purificación adicional.
ESI-MS m/z: 226 (M+H)+.
Preparación de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se disolvió 2-(4-cloro-3-metoxi-piridin-2-il)-2-ciclopropil-acetaldehído (4,13 g, 18,3 mmol) (60 ml). Se añadieron ácido acético (4,2 ml, 73 mmol), piperidina (3,6 ml, 37 mmol) y malonato de dimetilo (12,5 ml, 110 mmol) y se agitó a 100 °C durante 5 h. El solvente se eliminó por destilación al vacío, la mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para obtener un aceite rojo que no se purificó. La mezcla se disolvió en Dowtherm A (100 ml) y se calentó a 240 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó sobre gel de sílice, lavando el Dowtherm A con heptano. El producto se purificó mediante el uso de acetato de etilo de 0:1 a 1:0 en heptano para obtener: 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo como un sólido cristalino amarillo anaranjado (2,83 g, 47 %).
ESI-MS m/z: 308 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 9,27 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 2,47-2,56 (m, 1 H), 0,97-1,04 (m, 2 H), 0,73-0,78 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 17 a partir del núcleo estructural B.
El compuesto se preparó primero de acuerdo con el siguiente método. La preparación del compuesto 17 se describe a continuación. También se usó el mismo método para preparar el compuesto 16. Los nombres químicos y las estructuras de los compuestos se proporcionan en la Tabla 1.
Método general de acoplamiento de Suzuki usando 2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato como un ejemplo.
Etanol (96 %) (129 pl), carbonato de sodio acuoso 2 M (175 pl, 0,350 mmol), 2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (38,6 mg, 0,152 mmol) a una solución de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (34 mg, 0,117 mmol) en tolueno (250 pl). La mezcla se desgasificó con argón. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis-difenilfosfina ferroceno paladio(II) (8,52 mg, 0,012 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C bajo una atmósfera de argón durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó con DCM (3 ml) y se añadió agua (3 ml). Las capas se separaron mediante el uso de un separador de fases y la capa acuosa se extrajo con DCM ( 3 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida mediante el uso de un gradiente (heptano/acetato de etilo) (2:1 a 1:1) proporcionó un sólido amarillo (46 mg, 100 %).
LC-MS: t = 2,00 min (método 1); 385 (M+H)+; 383 (M-H)-.
Preparación del compuesto 17.
Preparación de 8-[4-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-fenil]-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxilato de etilo.
El método general de acoplamiento de Suzuki descrito anteriormente se usó para acoplar 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo con ácido 3-fluoro-4-(terc-butiloxicarbonilamino-fenil borónico. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice produjo 8-[4-(tercbutoxicarbonilamino)-3-fluoro-fenil]-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxilato como un sólido amarillo (280 mg, 61 %).
LC-MS: t = 2,85 min (método 1); 499 (M+H).
Preparación del compuesto 17 ácido 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxílico.
Una solución de 8-(4-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (260 mg, 0,52 mmol) en una solución de ácido clorhídrico 4 N (20 ml). La mezcla se agitó durante 20 min a 50 °C. El producto se liofilizó y se disolvió en una mezcla de THF (1 ml) y de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (1,31 ml, 5,2 mmol) antes de irradiarse a 140 °C en un horno de microondas durante 10 min. El producto se purificó mediante HPLC preparativa produciendo el compuesto 17 ácido 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxílico (5,1 mg, 2,5 %).
CL-EM: t = 2,24 min (método 1); 371 (M+H)+.
Preparación de los compuestos 17, 55-57, 59-61, 63-66 y 68-90 a partir de núcleo estructural A, B, C, D y E Los nombres químicos y las estructuras de los compuestos se proporcionan en la Tabla 1.
La preparación de los compuestos del núcleo estructural A, C, D y E se describe a continuación. El compuesto 17 también se resintetizó de acuerdo con este método. También se describe la preparación de las correspondientes sales de potasio. A continuación, los compuestos se denominan como tales con la letra K después de su número. Si un compuesto se obtiene como otra sal (por ejemplo, sal clorhídrica), el compuesto se denomina como tal seguido del sufijo apropiado (por ejemplo, HCl).
La mayoría de los ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales A-D descritos a continuación. Por lo demás, la preparación de los otros ejemplos se informa específicamente en la sección experimental. Se prepararon específicamente varios boronatos para hacer reaccionar con los núcleos estructurales mediante los procedimientos generales A o A'. Estos boronato se prepararon a partir de bromo-nitrilos comerciales con los procedimientos generales E, F y G descritos a continuación.
Procedimiento General A:
Se añadieron el núcleo estructural de quinolizina (1 eq.), boronato (1,3 eq.) y carbonato de cesio (3 eq.) a una mezcla 3:1 de 1,2-dimetoxietano y agua (4 ml). La mezcla se desgasificó con argón. Se añadió dicloruro de 1,1'-bisdifenilfosfina ferroceno paladio(II) (0,1 eq.) y la mezcla se calentó a 90 °C bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción.
El procedimiento de trabajo habitual fue el siguiente. La mezcla se diluyó con DCM (3 ml) y se añadió agua (3 ml). Las capas se separaron mediante el uso de un separador de fases y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Un procedimiento de trabajo alternativo consistió en filtrar el residuo y lavarlo con DCM (5 ml) antes de la concentración de los solventes. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento General A' para horno de microondas:
Se añadieron el núcleo estructural de quinolizina (1 eq.), boronato (1,3 eq.) y carbonato de cesio (3 eq.) a una mezcla 3:1 de 1,2-dimetoxietano y agua (4 ml). La mezcla se desgasificó con argón. Se añadió dicloruro de 1,1'-bisdifenilfosfina ferroceno paladio(II) (0,1 eq.) y la mezcla se calentó en un horno de microondas a 150 °C bajo una atmósfera de argón durante 5 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción.
El procedimiento de trabajo habitual fue el siguiente. La mezcla se diluyó con DCM (3 ml) y se añadió agua (3 ml). Las capas se separaron mediante el uso de un separador de fases y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Un procedimiento de trabajo alternativo consistió en filtrar el residuo y lavarlo con DCM (5 ml) antes de la concentración de los solventes. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento General B:
El intermedio de éster (1 eq.) se añadió a una solución de hidróxido de litio (2 eq.) en una mezcla 1:1 de THF y agua. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 30 °C. La mezcla se acidificó con el uso de HCl 1 M en agua. El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento General C:
El intermedio de amina protegida con BOC (1 eq.) se suspendió en DCM y se añadió HCl 1 M en éter dietílico (20 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento General D:
El ácido libre (1 eq.) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (1,1 eq.) en agua y se agitó durante 1 h. La solución se liofilizó para obtener el producto deseado
Procedimiento General E:
Una suspensión del bromo-nitrilo (1 eq.) en seco (8 ml) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de N2. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2-3 eq.) seguido de la adición cuidadosa del complejo borano-THF (1 M, 2,4 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Si fuera necesario, se añadió de nuevo el complejo borano-THF (1 M, 2,4 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se inactivó a 0 °C con agua (8 ml). Las capas se separaron. La capa de agua se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío para producir la amina protegida con BOC bruta.
Procedimiento General F:
A una solución del bromo-amina (1 eq.) en THF (8 ml) se añadió Et3N (3 eq.), 4-dimetilaminopiridina (0,1 eq.) y diterc-butilo (2,2 eq.). Se observó desprendimiento de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar la bromo-amina protegida con BOC bruta.
Procedimiento General G:
Una mezcla del bromuro (1 eq.), bis(pinacolato)diboro (1,5 eq.) y acetato de potasio (3 eq.) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se desgasificó con argón. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno) paladio (0,1 eq.), se tapó el tubo de reacción y se calentó a 90 °C durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el éster de pinacol crudo.
Preparación y caracterización de los compuestos 17, 55-57, 59,61, 63-66 y 68-90.
Preparación del compuesto 17
Preparación de 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo Se preparó 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (149 mg, 0,46 mmol) y 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (134 mg, 0,58 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (18 mg, 10 %).
ESI-MS m/z: 399 (M+H)+.
Preparación del compuesto 17 ácido 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (24 mg, 0,06 mmol) para producir el compuesto del título 17 como un sólido amarillo (19 mg, 85 %). ESI-MS m/z: 371 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 13,99 (br s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 6,80-7,30 (m, 3 H), 5,73 (s, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 1,04-1,08 (m, 2 H), 0,76-0,80 (m, 2 H). Preparación del compuesto 17K (sal de potasio del compuesto 17) 8-(4-amino-3-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(4-amino-3-fluorop-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (250 mg, 0,68 mmol) e hidróxido de potasio para producir la sal K del compuesto del título del compuesto 17 como un sólido amarillo (276 mg, 90 %).
ESI-MS m/z: 371 (M-K+H)1.
Preparación del compuesto 55
Preparación de 8-(6-hidroxipiridin-3-yi)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ol (90,8 mg, 0,41 mmol). El precipitado se lavó con DCM y se secó en una estufa de vacío para producir cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 351 (M+H)+.
Preparación del compuesto 55 ácido 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (0,34 mmol) para producir el compuesto 55 como un sólido amarillo (113 mg, 99 % en dos etapas).
ESI-MS m/z: 337 (M+H)+, 335 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,08 (s, 1 H), 12,19 (s, 1 H), 9,26 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 9,4Hz, 1 H), 7,57 (s, 1H), 6,51 (d, J = 9,6Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,05-1,07 (m, 2 H), 0,76-0,77 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 55K (sal de potasio del compuesto 55) 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (113,0 mg, 0,34 mmol) para producir la sal K del compuesto 55 en forma de un sólido amarillo (123,0 mg, 95 %).
ESI-MS m/z: 337 (M-K+H)+, 335 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 56
Preparación de 8-(3-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(3-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (3-hidroxifenil)-borónico (56,6 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 350 (M+H)+; 348 (M-H)-.
Preparación del compuesto 56 ácido 8-(3-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(3-hidroxifenil) 1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-hidroxifenil)-1 -ciclopropil-9 -metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (0,34 mmol) para producir el compuesto 56 como un sólido amarillo (81 mg, 71 % en dos etapas).
ESI-MS m/z: 336 (M+H)+; 334 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,10 (s, 1 H), 9,83 (s, 1 H), 9,32 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 7,3Hz 1 H), 7,38 (t, J = 7,8Hz, 1 H), 6,89-6,94 (m, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,04-1,10 (m, 2 H), 0,77-0,78 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 56K (sal de potasio del compuesto 56) 1-ciclopropil-8-(3-hidroxifenil)-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D ácido 8-(3-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (81,0 mg, 0,24 mmol) para producir la sal K del compuesto 56 en forma de amarillo (94,0 mg, 100 %).
ESI-MS m/z: 336 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 57
Preparación de 8-(2-aminopirimidin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(2-aminopirimidin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (90,8 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (96 mg, 80 %).
ESI-MS m/z: 351 (M+H)+; 349 (M-H)'.
Preparación del compuesto 57 ácido 8-(2-aminopirimidin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(2-aminopirimidin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(2-aminopirimidin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (96 mg, 0,27 mmol). La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto 57 en forma de un sólido amarillo (10,8 mg, 11 %). ESI-MS m/z: 337 (M+H)+; 335 (M-H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,29 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 8,54 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 7,22 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40­ 2,60 (m, 1 H), 1,07-1,09 (m, 2 H), 0,76-0,78 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 59
Preparación de 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo
Se preparó 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (52,1 mg, 0,42 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 367 (M+H)+.
Preparación del compuesto 59 ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-8-(piridin-4-il)-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-8-(piridin-4-il)-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (0,34 mmol) para producir el compuesto 59 como un sólido amarillo (75 mg, 72 % en dos etapas). ESI-MS m/z: 339 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 13,67 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 6,0Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 5,8Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 5,6Hz, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,06-1,09 (m, 2 H), 0,80-0,82 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 59K (sal de potasio del compuesto 59) 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(piridin-4-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (75,0 mg, 0,22 mmol) para producir la sal K del compuesto 59 como un sólido amarillo (49,8 mg, 58 %). ESI-MS m/z: 339 (M-K+H)+, 337 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 60
Preparación de 8-(6-aminopiridin-3-il) 1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,34 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-amina (93,7 mg, 0,43 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
Preparación del compuesto 60 ácido 8-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(6-aminopiridin-3-il) 1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (0,32 mmol) para producir el compuesto 60 como un sólido amarillo (81 mg, 72 % en dos etapas). ESI-MS m/z: 354 (M+H)+, 352 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 13,94 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 5,8Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 6,79 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,06-1,08 (m, 2 H), 0,78-0,80 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 60K (sal de potasio del compuesto 60) 8-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(6-aminopiridin-3-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (81,0 mg, 0,23 mmol) para producir la sal K del compuesto 60 como un sólido amarillo (70,4 mg, 73 %). ESI-MS m/z: 354 (M-K+H)+, 352 (M-K-H)'.
Preparación del compuesto 61
Preparación de 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo
Se preparó 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-doro-1-cidopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (4-hidroxifenil)-borónico (55,4 mg, 0,40 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 68 %).
ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
Preparación del compuesto 61 ácido 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (80 mg, 0,21 mmol) para producir el compuesto 61 en forma de un sólido amarillo (71 mg, 96 %).
ESI-MS m/z: 354 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 13,96 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 5,8Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,40-2,60(m, 1 H), 1,04-1,06 (m, 2 H), 0,77-0,79 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 61K (sal de potasio del compuesto 61) 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 18-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (71 mg, 0,20 mmol) para producir la sal K del compuesto 61 en forma de un sólido amarillo (56,4 mg, 67 %). ESI-MS m/z: 354 (M-K+H)+, 352 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 63
Preparación de 8-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato (100 mg, 0,34 mmol) y 2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona (123,3 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (93 mg, 63 %).
ESI-MS m/z: 448(M+HaO)+, 428 (M-H)-.
Preparación del compuesto 63 ácido 8-(4-(2,2,2-trifluoroacetil) fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(4-(2,2,2-trifluoroacetil) fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (93 mg, 0,22 mmol). La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto 63 como un sólido amarillo (7,9 mg, 9 %).
ESI-MS m/z: 434 (M+H2O+H)+; 414 (M-H); 1 H RMN (400 MHz, MeOD-d6) 8 ppm 9,42 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 13,9Hz, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,53 (s, 1 H), 1,13 (s, 2 H), 0,84 (s, 2H).
Preparación del compuesto 64
Preparación de 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (4-(acetamidometil)fenil)-borónico (79,3 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (137 mg, 99 %). ESI-MS m/z: 405 (M+H)+.
Preparación del compuesto 64 ácido 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(4-(acetamidometil) fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (137 mg, 0,34 mmol) para proporcionar el compuesto 64 como un sólido amarillo (111,5 mg, 84 %).
ESI-MS m/z: 391 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,33 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H) 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 5,8Hz, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,06-1,08 (m, 2 H), 0,78-0,80 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 64K (sal de potasio del compuesto 64) 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(4-(acetamidometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (108,0 mg, 0,28 mmol) para producir la sal K del compuesto 64 en forma de un sólido amarillo (111,5 mg, 93 %). ESI-MS m/z: 391 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 65
Preparación de 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (56,3 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 349 (M+H)+.
Preparación del compuesto 65 ácido 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (0,34 mmol) para producir el compuesto 65 como un sólido amarillo (71,7 mg, 63 %).
ESI-MS m/z: 335 (M+H)+, 333 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,04 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,0Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 4,8Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 1,06-1,09 (m, 2 H), 0,79-0,81 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 65K (sal de potasio del compuesto 65) 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(2-metilpiridin-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 1-ciclopropil-9-metil-8-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (68,0 mg, 0,20 mmol) para producir la sal K del compuesto 65 como un sólido amarillo (71,7 mg, 94 %).
ESI-MS m/z: 335 (M-K+H)+, 333 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 66
Preparación de 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (102,7 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (101 mg, 78 %).
ESI-MS m/z: 380 (M+H)+, 378 (M-H)-.
Preparación del compuesto 66 ácido 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (101 mg, 0,27 mmol) para producir el compuesto 66 en forma de un sólido amarillo (73,2 mg, 75 %).
ESI-MS m/z: 366 (M+H)+, 364 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,93 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 9,28 (d, J = 7,0Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,96-6,99 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,06-1,09 (m, 2 H), 0,77-0,79 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 66K (sal de potasio del compuesto 66) 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (117,9 mg, 0,32 mmol) para producir la sal K del compuesto 66 en forma de un sólido amarillo (73,2 mg, 53 %).
ESI-MS m/z: 366 (M-K+H)+, 364 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 68
Preparación de 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (106,5 mg, 0,41 mmol). El precipitado se lavó con DCM y se secó en una estufa de vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (116 mg, 87 %).
ESI-MS m/z: 389(M+H)+.
Preparación del compuesto 68 ácido 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido B-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (54 mg, 0,14 mmol) para producir el compuesto 68 como un sólido amarillo (46 mg, 88 %).
ESI-MS m/z: 375 (M+H), 373 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,04 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 7,1 Hz, 1 H,), 8,77 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 6,6Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,06-1,09 (m, 2 H), 0,79-0,81 (m, 2H).
Preparación del compuesto 68K (sal de potasio del compuesto 68) 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D ácido 8-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (44,0 mg, 0,12 mmol) para producir la sal K del compuesto 68 en forma de un sólido amarillo (46,5 mg, 93 %).
ESI-MS m/z: 375 (M-K+H)+, 373 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 69
Preparación de N,2-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Se preparó N,2-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina de acuerdo con el Procedimiento General G con 4-bromo-N,2-dimetilanilina y bis(pinacolato)diboro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano:acetato de etilo) (1:0 a 1:1) seguida de recristalización en DCM y heptano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino (104 mg, 17 %).
ESI-MS m/z: 248 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 7,63 (dd, J =8,1 Hz, J = 1,0Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,83 (br s, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,32 (s, 12 H).
Preparación de 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y N,2-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (101,5 mg, 0,41 mmol). El residuo se lavó con DCM y se secó en una estufa de vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg, 39 %).
ESI-MS m/z: 377 (M+H)+, 375 (M-H)-.
Preparación del compuesto 69 ácido 8-(3-metil-4-(metilamino) fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) para producir el compuesto 69 como un sólido amarillo (44,3 mg, 92 %). -MS m/z: 363 (M+H)+, 361 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,15 (s, 1 H), 9,27 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 6,62-6,65 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 4,8Hz, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,05-1,10 (m, 2 H), 0,74-0,78 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 69K (sal de potasio del compuesto 69) 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(3-metil-4-(metilamino)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (41,0 mg, 0,11 mmol) para producir la sal K del compuesto 69 como un sólido amarillo (44,3 mg, 97 %).
ESI-MS m/z: 363 (M-K+H)+, 361 (M-K-H)'.
Preparación del compuesto 70
Preparación de 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil) borónico (64,1 mg, 0,41 mmol). El residuo se lavó con DCM y se secó en una estufa de vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (95 mg, 76 %).
ESI-MS m/z: 368 (M+H)+, 366 (M-H)-.
Preparación del compuesto 70 ácido 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (95 mg, 0,26 mmol) para producir el compuesto 70 en forma de un sólido amarillo (87,8 mg, 96 %).
ESI-MS m/z: 354 (M+H)+, 352 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,10 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 9,30 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,1Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 12,4Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,7Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 1,07-1,09 (m, 2 H), 0,77-0,79 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 70K (sal de potasio del compuesto 70) 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (84,0 mg, 0,23 mmol) para producir la sal K del compuesto 70 en forma de un sólido amarillo (87,8 mg, 92 %).
ESI-MS m/z: 354 (M-K+H)+, 352 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 71
Preparación de 5-bromo-3-ciclopropil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo
Se preparó 5-bromo-3-ciclopropil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Procedimiento General F a partir de 5-bromo-3-ciclopropil-1H-indazol (500 mg, 2,11 mmol). Se obtuvo 5-bromo-3-ciclopropil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo como un aceite incoloro (760 mg, 89 %).
ESI-MS m/z: 339 y 337 isotópicos (M+H)+.
Preparación de 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo Se preparó 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Procedimiento General G a partir de 5-bromo-3-ciclopropil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (760 mg, 1,87 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 3:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (750 mg, 100 %).
ESI-MS m/z: 385 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 8,23 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,92 (dd, J =8,6Hz, J = 1,0Hz, 1 H), 2,23-2,31 (m, 1 H), 1,71 (s, 9 H), 1,38 (s, 12 H), 1,21-1,28 (m, 2 H), 1,04-1,10 (m, 2 H). Preparación de 8-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (75 mg, 0,26 mmol) y 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (157,9 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (84 mg, 60 %).
ESI-MS m/z: 414 (M+H)+, 412 (M-H)-.
Preparación del compuesto 71 ácido 8-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir 8-(3- ciclopropil-1 H-indazol-5-il)-1 -ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (84 mg, 0,20 mmol) para producir el compuesto 71 como un sólido amarillo (57 mg, 80 %). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,87 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,6Hz, J = 1,4Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,53-2,60 (m, 1 H), 2,35-2,42(m, 1 H), 1,05-1,12 (m, 3 H), 0,97-1,04 (m, 4 H), 0,79-0,84 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 71K (sal de potasio del compuesto 71) 8-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-cidopropil-1H-indazol-5-il)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(3-ciclopropil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (54,8 mg, 0,14 mmol) para producir la sal K del compuesto 71 como un sólido amarillo (54,3 mg, 89 %). ESI-MS m/z: 400 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 72
Preparación de 5-bromo-2-hidroxibencilcarbamato de tere-butilo
Se preparó 5-bromo-2-hidroxibencilcarbamato de tere-butilo de acuerdo con el Procedimiento General E a partir de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (1 g, 5,05 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 4:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (376 mg, 19 %).
ESI-MS m/z: isotópico 302 y 300 (M+H)+.
Preparación de 2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de tere-butilo
Se preparó 2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de tere-butilo de acuerdo con el Procedimiento General G a partir de 5-bromo-2- hidroxibencilcarbamato (376 mg, 1,24 mmol). La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (96 mg, 21 %).
SI-MS m/z: 348 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 9,30 (s, 1 H), 7,67 (dd, J =8,1Hz, J = 1,3Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 1,5Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 5,23-5,26 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 6,8Hz, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,33 (s, 12 H). Preparación de 8-(3-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(3-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (65 mg, 0,22 mmol) y 2-hidroxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) bencilcarbamato de tere-butilo (93,3 mg, 0,27 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (85 mg, 100 %). ESI-MS m/z: 479 (M+H)+, 477 (M-H)-.
Preparación de ácido 8-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (85 mg, 0,22 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (27 mg, 27 %).
ESI-MS m/z: 465 (M+H)+, 463 (M-H)-.
Preparación del compuesto 72HCl (sal clorhídrica del compuesto 72) clorhidrato del ácido 8-(3-(aminometil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó clorhidrato de ácido 8-(3-(Aminometil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General C a partir de ácido 8-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (27,0 mg, 0,06 mmol) para producir la sal de HCl del compuesto 72 como un sólido amarillo (23,4 mg, 97 %).
ESI-MS m/z: 365 (M+H)+, 363 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d6) 8 ppm 9,40 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,40-7,65 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,45-2,60 (m, 1 H), 1,05-1,20 (m, 2 H), 0,75-0,90 (m, 2 H). Preparación del compuesto 72K (sal de potasio del compuesto 72) 8-(3-(aminometil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-(aminometil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de clorhidrato de ácido 8-(3-(aminometil)-4-hidroxifenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (23,4 mg, 0,06 mmol) para producir la sal K del compuesto 72 como un sólido amarillo (21,2 mg, 88 %).
ESI-MS m/z: 365 (M-K+H)+, 363 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 73
Preparación de una mezcla de (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo y (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)di carbamato de di-ferc-butilo
(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de ferc-butilo y (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)di-carbamato de di-ferc-butilo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General F a partir de 5-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (500 mg, 2,18 mmol). La reacción produjo una mezcla 1:1 de (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de ferc-bufilo y (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)di-carbamato de di-ferc-butilo como una sólido blanquecino (782 mg, 83 %). La mezcla no se separó.
ESI-Ms m/z: 331 y 329 isotópico (M+H)+ para el componente mono-BOC y 431 y 429 isotópico (M+H)+ para el componente di-BOC.
Preparación de una mezcla de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d] tiazol-2-il)carbamato de fercbutilo y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il-di-carbamato de di-ferc-butilo
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General G a partir de una mezcla de (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)carbamato de ferc-butilo y (5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)di-carbamato de di-ferc-butilo (782 mg, 1,82 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 3:1) proporcionó una mezcla 1:1 de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzo[d] tiazol-2-il)carbamato de ferc-butilo y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d] tiazol-2-il-di-carbamato de di-ferc-butilo como un sólido blanco (774 mg, 97 %).
ESI-MS m/z: 377 (M+H)+, 477377 (M+H)+.
Preparación de 8-(2-(ferc-butoxicarbonil)amino)benzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo y 8-(2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y una mezcla de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzo[d]tiazol-2-il)carbamato de ferc-butilo y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il-di-carbamato de di-ferc-butilo (195,7 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó 8-(2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo- 4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (58 mg, 38 %) y8-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (42 mg, 20 %).
ESI-m S m/z: 406 (M+H)+ y 404 (M-H)- para el compuesto desprotegido y 506 (M+H)+ y 504 (M-H)- para el compuesto protegido con BOC.
Preparación del compuesto 73 ácido 8-(2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(2-amino)benzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (58 mg, 0,13 mmol) para producir el compuesto 73 en forma de un sólido amarillo (25,7 mg, 55 %).
ESI-MS m/z: 392 (M+H)+, 390 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,34 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,87 (s, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,3Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,1Hz, J = 1,5Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,52-2,58 (m, 1 H), 1,05-1,10 (m, 2 H), 0,78-0,82 (m, 2 H)
Preparación del compuesto 73K (sal de potasio del compuesto 73) 8-(2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de 8-(2-aminobenzo ácido[d]tiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (23,8 mg, 0,06 mmol) para producir la sal K del compuesto 73 como un sólido amarillo (21,6 mg, 80 %). ESI-MS m/z: 392 (M-K+H)+, 390 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 74
Preparación de una mezcla de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-bufilo y 6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-bufilo
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General F a partir de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol (500 mg, 2,54 mmol). La purificación por cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 1:1) proporcionó una mezcla de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-bufilo y 6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-bufilo como un aceite incoloro (537 mg, 70 %).
ESI-MS m/z: isotópicos 299 y 297 (M+H)+.
Preparación de una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato ferc-bufilo
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General G a partir de una mezcla de 5-bromo-1H-benzo[djimidazol-1-carboxilato de terc-butilo y 6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (537 mg, 1,81 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 3:1) proporcionó una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tercbutilo como aceite naranja: (937 mg, 98 %).
ESI-MS m/z: 345 (M+H)+.
Preparación de 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (75 mg, 0,26 mmol) y una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de metilo y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (141,5 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto desprotegido con BOC del título como un sólido amarillo (69,9 mg, 65 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
Preparación del compuesto 74 ácido 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (69,9 mg, 0,17 mmol) para producir el compuesto 74 en forma de un sólido amarillo (57,5 mg, 94 %).
ESI-MS m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,14 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,85-7,87 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 7,46-7,49 (m, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 1,06-1,11 (m, 2 H), 0,79-0,83 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 74K (sal de potasio del compuesto 74) 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (54,5 mg, 0,15 mmol) para producir la sal K del compuesto 74 como un sólido amarillo (47,3 mg, 76 %). ESI-MS m/z: 360 (M-K+H)+, 358 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 75
Preparación de 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo
Se preparó 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,15 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (45,2 mg, 0,19 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (48 mg, 77 %).
ESI-MS m/z: 406 (M+H)+.
Preparación del compuesto 75 ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de etilo (48 mg, 0,12 mmol) para producir el compuesto 75 en forma de un sólido amarillo (36 mg, 78 %).
ESI-MS m/z: 378 (M+H)+, 376 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 13,37 (s, 1 H), 9,40 (d, J = 5,6Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 5,96 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 1,05-1,11 (m, 2 H), 0,79-0,83 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 75K (sal de potasio del compuesto 75) 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (30,0 mg, 0,08 mmol) para producir la sal K del compuesto 75 como un sólido amarillo (30,7 mg, 89 %). ESI-MS m/z: 354 (M-K+H)+, 352 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 76
Preparación de N-[4-bromo-2-Y('ferc-butoxicarbon¡lam¡no)-met¡lHen¡l]-carbamato de ferc-butilo
Se preparó N-^-bromo^-Kferc-butoxicarbomlaminoYmetil^feml^carbamato de ferc-butilo de acuerdo con el Procedimiento General E a partir de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo (1,045 g, 5,30 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (1,834 g, 84 %).
ESI-MS m/z: isotópico 401 y 399 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 8,21 (br s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,8Hz, J = 2,3Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,3Hz, 1 H), 5,00 (br s, 1 H), 4,22 (d, J = 6,6Hz, 1 H), 1,53 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H).
Preparación de N-[2-/('ferc-butox¡carbon¡lam¡no)met¡l]-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]carbamato de ferc-butilo
N-[2-[(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)met¡l]-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]carbamato de ferc-bufilo se preparó de acuerdo con Procedimiento General G a partir de N-^-bromo^-Yf'ferc-butoxicarbonilaminoYmetil]-fenil]carbamato de ferc-butilo (780 mg, 1,94 mmol). La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (314 mg, 30 %).
ESI-MS m/z: 449 (M+H)+, 447 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 ppm 8,39 (br s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,72 (dd, J =8,3Hz, J = 1,2Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 4,85-5,00 (m, 1 H), 4,28 (d, J =6,3Hz, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H), 1,33 (s, 12 H).
Preparación de 8-(4-(ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-met¡l)-fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H-quinolizin-3 -carboxilato de metilo
8- (4-(ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-met¡l)-fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H-qu¡nol¡z¡n-3-carboxilato de metilo se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-qu¡nol¡z¡n-3-carbox¡lato de metilo (95 mg, 0,33 mmol) y N-^-^ferc-butoxicarbonilam ino^etilH-^^^^-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]carbamato de ferc-butilo (175 mg, 0,39 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (176 mg, 94 %). ESI-MS m/z: 578 (M+H)+.
Preparación de ácido 8-(4-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-3-((ferc-butox¡carbon¡lam¡no)-met¡l)-fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-3-((ferc-butoxicarbonilamino)-metil)-fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo^H-quinolizin^-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(4-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-((ferc-butox¡carbon¡l)-am¡no)met¡l)-fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H- quinolizina-3-carboxilato de metilo (176 mg, 0,30 mmol) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (123 mg, 84 %).
ESI-MS m/z: 564 (M+H)+, 562 (M-H)-.
Preparación del compuesto 76HCl (sal clorhídrica del compuesto 76) clorhidrato de ácido 8-(4-amino-3-(am¡nomet¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H-qu¡nol¡z¡n-3-carboxíl¡co
Se preparó clorhidrato de ácido 8-(4-amino-3-(aminometil)fenil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General C a partir de ácido 8-(4-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-((fercbutox¡carbon¡lam¡no)met¡l)-fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H-qu¡nol¡z¡n-3-carboxíl¡co (123,0 mg, 0,22 mmol) para producir la sal HCl del compuesto 76 como un sólido amarillo (54,7 mg, 60 %).
ESI-MS m/z: 364 (M+H)+, 362 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,31 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,31 (s, 3 H), 8,22 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3Hz, J = 1,8Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,40-2,57 (m, 1 H), 1,06-1,11 (m, 2 H), 0,75-0,78 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 76K (sal de potasio del compuesto 76) 8-(4-am¡no-3-(am¡nomet¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(4-am¡no-3-(am¡nomet¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9-met¡l-4-oxo-4H-qu¡nol¡z¡n-3-carbox¡lato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de clorhidrato de ácido 8-(4-am¡no-3-(am¡nomet¡l)fen¡l)-1-c¡cloprop¡l-9- met¡l-4-oxo-4H-qu¡nol¡z¡n-3-carboxíl¡co (51,7 mg, 0,13 mmol) para producir la sal K del compuesto 76 como un sólido amarillo (47,9 mg, 86 %).
ESI-MS m/z: 364 (M-K+H)+, 362 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 77
Preparación de 5-bromoindolina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se preparó 5-bromoindolina-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el Procedimiento General F mediante el uso de 5-bromoindolina (500 mg, 2,52 mmol) y se obtuvo como un sólido marrón; (769 mg, 63 %).
ESI-MS m/z: isotópico 244 y 242 (M-fBu+H)+.
Preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolin-1-carboxilato de ferc-butilo
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolina-1-carboxilato de ferc-butilo se preparó de acuerdo con el Procedimiento General G a partir de 5-bromoindolina-1- carboxilato de ferc-butilo (769 mg, 1,60 mmol). La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (heptano: acetato de etilo) (1:0 a 3:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (581 mg, 100 %). eSi-MS m/z: 290 (M-fBu+H)+;1H rMn (400 MHz, DMSO) 8 ppm 7,84 (br s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,59 (s 1 H), 3,97 (t, J = 8,4Hz, 2 H), 3,07 (t, J = 8,7Hz, 2 H), 1,56 (s, 9 H), 1,33 (s, 12 H).
Preparación de 8-(1-(ferc-butoxicarbonil)indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(1-(terc-butoxicarbonil)indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (75 mg, 0,26 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo (106,4 mg, 0,31 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (121 mg, 99 %).
ESI-MS m/z: 475 (M+H)+.
Preparación de ácido 8-(1-(ferc-butoxicarbonil)indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(1-(ferc-butoxicarbonil)indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(1-(ferc-butoxicarbonil)indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (121 mg, 0,26 mmol) para producir el compuesto 77 como un sólido amarillo (102,2 mg, 89 %). ESI-MS m/z: 461 (M+H)+, 362 (M-H)-.
Preparación del compuesto 77HCl (sal clorhídrica del compuesto 77) clorhidrato de ácido 8-(indolin-5-il)-1 -ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó clorhidrato de ácido 8-(indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General C a partir de ácido 8-(1-(ferc-butoxicarbonil)indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (102,2 mg, 0,22 mmol) para producir la sal HCl del compuesto 77 como un sólido amarillo (84,9 mg, 94 %). ESI-MS m/z: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,30 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 3,69 (t, J = 8,2Hz, 2 H), 3,18 (t, J = 8,2Hz, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,40-2,57 (m, 1 H), 1,05-1,09(m, 2 H), 0,76-0,79 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 77K (sal de potasio del compuesto 77) 8-(indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de clorhidrato de ácido 8-(indolin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (82,9 mg, 0,21 mmol) para producir la sal K del compuesto 77 como un sólido amarillo (99,9 mg, 100 %). ESI-MS m/z: 361 (M-K+H)+, 359 (M-K-H)-.
Preparación de compuesto33
Preparación de 8-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (96,2 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (131,6 mg, 96 %).
ESI-MS m/z: 364 (M+H)+.
Preparación del compuesto 78 ácido 8-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(6-(Metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3 carboxilato de metilo (131,6 mg, 0,33 mmol) para producir el compuesto 78 en forma de un sólido amarillo (39,5 mg, 31 %).
ESI-MS m/z: 350 (M+H)+, 348 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,01 (s, 1 H), 9,33 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,3Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,50-2,58 (m, 1 H), 1,06-1,10 (m, 2 H), 0,78-0,82 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 78K (sal de potasio del compuesto 78) 8-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(6-(metilamino) piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (38,2 mg, 0,11 mmol) para producir la sal K del compuesto 78 como un sólido amarillo (37,9 mg, 89 %). ESI-MS m/z: 350 (M-K+H)+, 348 (M-K-H)'.
Preparación del compuesto 79
Preparación de 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)piridin-2-amina (96,2 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 364 (M+H)+.
Preparación del compuesto 79 ácido 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (0,34 mmol) para producir el compuesto 79 como un sólido amarillo (75 mg, 57 % en dos etapas).
ESI-MS m/z: 350 (M+H)+, 348 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,13 (s, 1 H), 9,28 (d, J = 7,0Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,33 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40-2,60 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,06-1,09 (m, 2 H), 0,72-0,80 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 79K (sal de potasio del compuesto 79) 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1 -ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (71,2 mg, 0,20 mmol) para producir la sal K del compuesto 79 como un sólido amarillo (81,1 mg, 100 %). ESI-MS m/z: 350 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 80
Se preparó 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (3-metil-1H-indazol-5-il)borónico (176,1 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (120 mg, 88 %). ESI-MS m/z: 388 (M+H)+.
Preparación del compuesto 80 ácido 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (120 mg, 0,30 mmol) para producir el compuesto 80 como un sólido amarillo (97 mg, 84 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,35 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 1,5Hz, J = 8,6Hz, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 1,06-1,10 (m, 2 H), 0,79-0,83 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 80K (sal de potasio del compuesto 80) 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin3-carboxílico (92,2 mg, 0,25 mmol) para producir la sal K del compuesto 80 como un sólido amarillo (103,3 mg, 100 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
Preparación del compuesto 81
Preparación de 8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico (176,0 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (129,8 mg, 95 %).
ESI-MS m/z: 388 (M+H)+.
Preparación del compuesto 81 ácido 8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 1-ciclopropil-9 -metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (129,8 mg, 0,33 mmol) para producir el compuesto 81 como un sólido amarillo (104,2 mg, 77 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,12 (s, 1 H), 9,34 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 1,06-1,10 (m, 2 H), 0,79-0,81 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 81K (sal de potasio del compuesto 81) 8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D a partir del ácido 1-ciclopropil-9-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (97,2 mg, 0,26 mmol) para dar la sal K del compuesto 81 como un sólido amarillo (101,5,0 mg, 87 %).
ESI-MS m/z: 374 (M-K+H)+, 372 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 82
Preparación de 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y ácido 1H-Indazol-4-borónico (67 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (110,5 mg, 79 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+.
Preparación del compuesto 82 ácido 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (110,5 mg, 0,27 mmol) para producir el compuesto 82 en forma de un sólido amarillo (85,2 mg, 73 %).
ESI-MS m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,13 (s, 1 H), 13,44 (s, 1 H), 9,40 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,7Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 2,54-2,61 (m, 1 H), 1,04-1,10 (m, 2 H), 0,80-0,87 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 82K (sal de potasio del compuesto 82) 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(1H-indazol-4-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (30,0 mg, 0,08 mmol) para producir la sal K del compuesto 82 en forma de un sólido amarillo (30,5 mg, 92 %).
ESI-MS m/z: 360 (M-K+H)+, 358 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 83
Preparación de 8-(1H-indazol-6-il)-91-ciclopropil-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(1H-indazol-6-il)-91-ciclopropil-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-doro-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y éster de pinacol del ácido 1H-indazol-6-borónico (103 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (121,2 mg, 86 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+.
Preparación del compuesto 83 ácido 8-(1H-indazol-6-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(1H-Indazol-6-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(1H-indazol-6-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (121,2 mg, 0,30 mmol) para producir el compuesto 83 en forma de un sólido amarillo (51,7 mg, 43 %).
ESI-MS m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 14,11 (s, 1 H), 13,35 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 1,05-1,10 (m, 2 H), 0,79-0,83 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 83K (sal de potasio del compuesto 83) 8-(1H-indazol-6-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(1H-indazol-6-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(1H-indazol-6-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (45,1 mg, 0,13 mmol) para producir la sal K del compuesto 83 en forma de un sólido amarillo (49,6 mg, 97 %).
ESI-MS m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-.
Preparación del compuesto 84
Preparación de 8-(6-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pindin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quino-lizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(6-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pindin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (159,9 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó cuantitativamente el compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI-MS m/z: 519 (M+H)+.
Preparación de ácido 8-(6-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(6-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il) piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con Procedimiento General B a partir de 8-(6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pindin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (0,34 mmol) para producir el compuesto del título 84 como un sólido amarillo (144,6 mg, 100 %).
ESI-MS m/z: 505(M+H)+.
Preparación del compuesto 84HCl (sal clorhídrica del compuesto 84) clorhidrato de ácido 8-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó clorhidrato de ácido 8-(6-(Piperazin-1-il)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General C a partir de ácido 8-(6-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (144,6 mg, 0,29 mmol) para producir la sal clorhídrica del compuesto 84 en forma de un sólido amarillo (122,7 mg, 97 %).
ESI-MS m/z: 405 (M+H)+, 403 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,40 (s, 2 H), 9,30 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 2,2Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 9,1Hz, J = 2,5Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 3,89-3,92 (m, 4 H), 3,18-3,26 (m, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,50-2,57 (m, 1 H), 1,05-1,11 (m, 2 H), 0,76-0,81 (m, 2 H). Preparación del compuesto 84K (sal de potasio del compuesto 84) 8-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de clorhidrato de ácido 8-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (122,7 mg, 0,28 mmol) para producir la sal K de compuesto 84 como un sólido amarillo (137,1 mg, 100 %).
ESI-MS m/z: 405 (M-K+H)+, 403 (M-K-H)-.
Preparación del compuesto 85
Preparación de 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo Se preparó 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-cidopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A' a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100,3 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (124,8 mg, 90 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+.
Preparación del compuesto 85 ácido 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (124,8 mg, 0,31 mmol) para producir el compuesto 85 como un sólido amarillo (26 mg, 21 %). ESI-MS m/z: 360 (M+H)+, 358 (M-H)-; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d6) 8 ppm 9,43 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 3,5Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 3,5Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,50-2,58 (m, 1 H), 1,13-1,18 (m, 2 H), 0,86-0,90 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 85K (sal de potasio del compuesto 85) 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (26,0 mg, 0,07 mmol) para producir la sal K del compuesto 85 en forma de un sólido amarillo (21,1 mg, 70 %). ESI-MS m/z: 360 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 86
Preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina
El compuesto 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina se preparó de acuerdo con el Procedimiento General G a partir de 5-bromo-1H-indazol-3-amina (500 mg, 2,36 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM: MeOH) (1:0 a 94:6) y la recristalización en DCM y heptano dieron el compuesto del título como un sólido marrón (230 mg, 25 %).
ESI-MS m/z: 260 (M+H)+.
Preparación de 8-(3-amino-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(3-amino-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,34 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (106,4 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (32 mg, 42 %).
ESI-MS m/z: 389 (M+H)+, 387 (M-H)-..
Preparación del compuesto 86 ácido 8-(3-amino-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico
Se preparó ácido 8-(3-amino-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(3-amino-1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (32 mg, 0,14 mmol). La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto 86 como un sólido amarillo (0,7 mg, 1 %). ESI-MS m/z: 375 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,41 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,52 (m, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 1,09-1,15 (m, 2 H), 0,81-0,86 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 87
Preparación de 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol) y éster de pinacol del ácido 2-amino-piridin-5-borónico (43 mg, 0,20 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM: MeOH) (1:0 a 25:4) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (44 mg, 69 %). ESI-MS m/z: 3864 (M+H)+.
Preparación del compuesto 87 ácido 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-cidopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato (44 mg, 0,12 mmol) para producir el compuesto 87 como un sólido amarillo (19 mg, 41 %).
ESI- ESI-MS m/z: 350 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) 8 ppm 14,2 (br s, 1 H), 9,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,45-7,67 (m, 2 H), 7,20 (br s, 2 H), 6,86 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 0,98-1,12 (m, 2 H), 0,71-0,79 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 87K (sal de potasio del compuesto 87) 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-38,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (29 mg, 0,08 mmol) para producir la sal K del compuesto 87 como un sólido amarillo (28 mg, 90 %). ESI-MS m/z: 350 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 88
Preparación de 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,17 mmol) y éster de pinacol del ácido 1H-indazol-5-borónico (48 mg, 0,19 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 45 %).
ESI-MS m/z: 388 (M+H)+.
Preparación del compuesto 88 ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) para producir el compuesto 88 como un sólido amarillo (22 mg, 77 %).
ESI-MS m/z: 374 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 14,25 (s, 1 H), 10,20 (br s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,33-2,43 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,02-1,10 (m, 2 H), 0,82-0,87 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 88K (sal de potasio del compuesto 88) 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-7,9-dimetil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (20 mg, 0,05 mmol) para producir la sal K del compuesto 88 como un sólido amarillo (19 mg, 82 %). ESI-MS m/z: 374 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 89
Preparación de 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol) y éster de pinacol del ácido 2-aminopiridin-5-borónico (42,9 mg, 0,20 mmol). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido naranja (35 mg, 57 %). ESI-MS m/z: 366 (M+H)+.
Preparación del compuesto 89 ácido 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (34 mg, 0,09 mmol) para producir el compuesto 89 como un sólido naranja (22,3 mg, 68 %).
ESI-MS m/z: 352 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 14,09 (br s, 1 H), 9,29 (d, J = 38,6Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,8Hz, J = 2,5Hz 1 H), 7,38 (d, J = 7,3Hz,1 H), 6,67 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 4,84 (br s, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 2,62-2,70 (m, 1 H), 1,01-1,06 (m, 2 H), 0,81-0,90 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 89K (sal de potasio del compuesto 89) 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(6-amino-piridin-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 8-(6-amino-piridina-3-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (21,6 mg, 0,06 mmol) para producir la sal K del compuesto 89 como un sólido amarillo (22,7 mg, 91 %). ESI-MS m/z: 352 (M-K+H)+.
Preparación del compuesto 90
Preparación de 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo
Se preparó 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el Procedimiento General A a partir de 8-cloro-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol) y éster de pinacol del ácido 1H-Indazol-5-borónico (47,6 mg, 0,20 mmol). La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:MeOH) (1:0 a 9:1) proporcionó el compuesto del título como una espuma naranja (32 mg, 46 %).
ESI-MS m/z: 390 (M+H)+.
Preparación del compuesto 90 ácido 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico Se preparó ácido 8-(1H-Indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General B a partir de 1-ciclopropil-8-(1H-indazol-5-il)-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de metilo (32 mg, 0,08 mmol) para producir el compuesto 90 en forma de un sólido amarillo (22,5 mg, 73 %).
ESI-MS m/z: 376 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 14,12 (br s, 1 H), 13,37(s, 1 H), 9,27 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 8,25 (s, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 7,73-7,83 (m, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,63-2,67 (m, 1 H), 0,98-1,03 (m, 2 H), 0,74-0,78 (m, 2 H).
Preparación del compuesto 90K (sal de potasio del compuesto 90) 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio
Se preparó 8-(1H-indazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxilato de potasio de acuerdo con el Procedimiento General D a partir de ácido 1-ciclopropil-8-(1H-indazol-5-il)-9-metoxi-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico (15,3 mg, 0,04 mmol) para producir la sal K del compuesto 90 en forma de un sólido amarillo (14,3 mg, 77 %).
ESI-MS m/z: 376 (M-K+H)+.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(continuación) (continuación)
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
______________ ____________
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000045_0002
(continuación)
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000047_0002
(continuación)
Figure imgf000048_0001
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
5. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 8-(3-fluoro-4-amino-fenil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 8-(6-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es la sal del ácido clorhídrico del ácido 8-(6-amino-3-piridil)-1-ciclopropil-7-fluoro-9-metil-4-oxo-quinolizin-3-carboxílico.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 8-[3-(aminometil)-4-hidroxifenil]-1-ciclopropil-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 8-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido 8-(6-amino-5-metil-3-piridil)-1-ciclopropil-9-metil-4-oxoquinolizin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana resistente a múltiples fármacos.
13. El compuesto para su uso de la reivindicación 11 o 12, en donde la infección bacteriana es causada por una o más bacterias seleccionadas del grupo que consiste en Acinetobacter, Bacillus, Bortadella, Borrelia, Brucella, Campylobacter, Chlamydia, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Esherichia, Fransisella, Haemophilus, Helicobacter, Legionella, Leptospira, Listeria, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Priopionibacterium, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Treponema, Vibrio y Yersinia.
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