CN112513043A - 广谱碳青霉烯 - Google Patents
广谱碳青霉烯 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112513043A CN112513043A CN201980051027.4A CN201980051027A CN112513043A CN 112513043 A CN112513043 A CN 112513043A CN 201980051027 A CN201980051027 A CN 201980051027A CN 112513043 A CN112513043 A CN 112513043A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 149
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 909
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 355
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 355
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 188
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 173
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 170
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 159
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 152
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 151
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 133
- -1 homopiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 125
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 113
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 83
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 71
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 48
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 144
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 124
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 121
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 111
- 239000000047 product Substances 0.000 description 83
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 71
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 34
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 29
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 20
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 18
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 16
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 16
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 9
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 8
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 8
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 8
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 7
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- ZIPBEBSVPZTJBA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)N1CCC(C=O)CC1 ZIPBEBSVPZTJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- TZVFQFLWFZUIQS-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidine-3-thiol Chemical compound S[C@@H]1CCNC1 TZVFQFLWFZUIQS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N (4-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound NC1CCC(CO)CC1 GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 4
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLAZLCVSFAYIIL-YFKPBYRVSA-N [(2s)-morpholin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CNCCO1 VLAZLCVSFAYIIL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- ODDWEBIFYYPVNZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-thiol Chemical class SC1CNC1 ODDWEBIFYYPVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHIQSYLMJAVDLM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-methylhept-2-enoate Chemical compound CCCCC=C(C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XHIQSYLMJAVDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPXZORRDJKNYDR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)N1CCC(=O)CC1 FPXZORRDJKNYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 3
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 3
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJVRJZORGNPIJK-GFCCVEGCSA-N C(=O)[C@H]1CN(CCO1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)[C@H]1CN(CCO1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] WJVRJZORGNPIJK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RIPQJGCDHKOXJR-UHFFFAOYSA-N FC1(CN(CCC1C=O)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC1(CN(CCC1C=O)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])F RIPQJGCDHKOXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 3
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 3
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 3
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- MSDPQMLGLORYHQ-UHFFFAOYSA-N s-(azetidin-3-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CNC1 MSDPQMLGLORYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFYIEXRJEABQPF-LURJTMIESA-N s-[(3s)-pyrrolidin-3-yl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)S[C@H]1CCNC1 AFYIEXRJEABQPF-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- SAAXNXHGNJPFAU-UHFFFAOYSA-N s-piperidin-4-yl ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCNCC1 SAAXNXHGNJPFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- RDYYKMKTYDTFNJ-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoropiperidin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1CCNCC1(F)F RDYYKMKTYDTFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCJOQWWVTBYQQH-UHFFFAOYSA-N (3-fluoropiperidin-4-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1CCNCC1F ZCJOQWWVTBYQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFZUWUXKQPRWAL-PXCJXSSVSA-N (3r)-3-[[2-[4-(2-aminoethylamino)cyclohexyl]acetyl]amino]-2-hydroxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid Chemical group C1CC(NCCN)CCC1CC(=O)N[C@@H]1B(O)OC2=C(C(O)=O)C=CC=C2C1 PFZUWUXKQPRWAL-PXCJXSSVSA-N 0.000 description 2
- HMCPBCNFXXRANL-UHFFFAOYSA-N (4-fluoropiperidin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1(F)CCNCC1 HMCPBCNFXXRANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZYORTYWJFJBDE-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)CCNCC1 XZYORTYWJFJBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrobenzoyl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMOWMNHWGNHDO-ZJNRZLBNSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[(3-fluoropiperidin-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1CNCCC1CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O CFMOWMNHWGNHDO-ZJNRZLBNSA-N 0.000 description 2
- YIXHBURKTDSWLC-ZWOJXWAISA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[4-(3-boronopropylamino)cyclohexyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound B(O)(O)CCCNC1CCC(CC1)N1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O YIXHBURKTDSWLC-ZWOJXWAISA-N 0.000 description 2
- WKWFSWRLERNZKP-BXZFYPDUSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[4-amino-4-(aminomethyl)cyclohexyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1(CCC(CC1)N1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)CN WKWFSWRLERNZKP-BXZFYPDUSA-N 0.000 description 2
- OAVHKUYAOUNCEH-RUEOWNRQSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[[1-(2-aminoacetyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC(CC1)CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O OAVHKUYAOUNCEH-RUEOWNRQSA-N 0.000 description 2
- KXSRQBVKLMAJHP-GTBHSOEESA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[[3,4-bis(aminomethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC=1C=C(CN2C[C@@H](CC2)SC2=C(N3C([C@@H]([C@H]3[C@H]2C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)C=CC=1CN KXSRQBVKLMAJHP-GTBHSOEESA-N 0.000 description 2
- KFUWZDPBTFNWFO-RTKZEXODSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(3R)-1-[[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)CCO)C KFUWZDPBTFNWFO-RTKZEXODSA-N 0.000 description 2
- QBMDWZGVJGFYLK-VQMSBJMPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(3R,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN([C@@H](C1)CO)C1CCNCC1)C QBMDWZGVJGFYLK-VQMSBJMPSA-N 0.000 description 2
- PCXAYYFRKJPMRZ-PVTMVUMOSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)C)C PCXAYYFRKJPMRZ-PVTMVUMOSA-N 0.000 description 2
- FDTASUXACDDTAE-YNLUZPSBSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[(1-methylsulfonylpiperazin-2-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1N(CCNC1)S(=O)(=O)C)C FDTASUXACDDTAE-YNLUZPSBSA-N 0.000 description 2
- IPYAEIGVCSYNIY-YGYJSVKSSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[(2-methylpiperidin-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CC(NCC1)C)C IPYAEIGVCSYNIY-YGYJSVKSSA-N 0.000 description 2
- JFJNQYZONMWPNY-OXGONZEZSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[(4-methylpiperidin-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1(CCNCC1)C)C JFJNQYZONMWPNY-OXGONZEZSA-N 0.000 description 2
- UNMIRUHJEQDPLV-KJWHEZOQSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[4-(methylamino)butyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CCCCNC)C UNMIRUHJEQDPLV-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 2
- RIDVVQMHYKYQQO-QAUDVVSPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[[(2S)-morpholin-2-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C[C@@H]1CNCCO1)C RIDVVQMHYKYQQO-QAUDVVSPSA-N 0.000 description 2
- DTNGBZMDOPJICX-ICTVWZTPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[[6-(methylaminomethyl)pyridin-3-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC=1C=NC(=CC=1)CNC)C DTNGBZMDOPJICX-ICTVWZTPSA-N 0.000 description 2
- FKDYRMPOVFEXKP-JIFFNSBPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[1-[[(2R)-morpholin-2-yl]methyl]azetidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)C[C@H]1CNCCO1)C FKDYRMPOVFEXKP-JIFFNSBPSA-N 0.000 description 2
- HYSUWFUIKOIURU-DMTCVQMQSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-(1-piperidin-4-ylazetidin-3-yl)sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)C1CCNCC1)C HYSUWFUIKOIURU-DMTCVQMQSA-N 0.000 description 2
- MREACEAKHMYFGY-OXGONZEZSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(2-piperazin-1-ylethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CCN1CCNCC1)C MREACEAKHMYFGY-OXGONZEZSA-N 0.000 description 2
- KXHKPLJUXBATTK-CCECPURYSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(piperidin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCNCC1)C KXHKPLJUXBATTK-CCECPURYSA-N 0.000 description 2
- BAEVQPXLRUFQNH-YIKOMLBNSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[1-(piperidin-4-ylmethyl)azetidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)CC1CCNCC1)C BAEVQPXLRUFQNH-YIKOMLBNSA-N 0.000 description 2
- NMYWGYXYXVSQMI-BQGCOEIASA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CCN(CC1)CC1CCNCC1)C NMYWGYXYXVSQMI-BQGCOEIASA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrrolidine Chemical compound SN1CCCC1 LVGIUOZGDVZIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- WJVRJZORGNPIJK-LBPRGKRZSA-N C(=O)[C@@H]1CN(CCO1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)[C@@H]1CN(CCO1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] WJVRJZORGNPIJK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CWANVBFASOJQAJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(CCC1C(=O)OC)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC1(CN(CCC1C(=O)OC)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C CWANVBFASOJQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYWJUACWISJMW-HRWDLURQSA-N CC1(CNCCC1CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)C Chemical compound CC1(CNCCC1CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)C PMYWJUACWISJMW-HRWDLURQSA-N 0.000 description 2
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGFFCNSGKXKQU-KJWHEZOQSA-N FC1(CCNCC1)CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O Chemical compound FC1(CCNCC1)CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O ABGFFCNSGKXKQU-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 2
- CEUOXWPJQMNQHY-BDKZPBHDSA-N FC1(CNCCC1CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)F Chemical compound FC1(CNCCC1CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)F CEUOXWPJQMNQHY-BDKZPBHDSA-N 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 2
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTOYLBBZPOMDFF-GAIHRKCPSA-N NC(CN)C1=CC=C(CN2C[C@@H](CC2)SC2=C(N3C([C@@H]([C@H]3[C@H]2C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)C=C1 Chemical compound NC(CN)C1=CC=C(CN2C[C@@H](CC2)SC2=C(N3C([C@@H]([C@H]3[C@H]2C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)C=C1 HTOYLBBZPOMDFF-GAIHRKCPSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYOSHBNJSOUWSK-UHFFFAOYSA-N OCC1C(CN(CC1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])(C)C Chemical compound OCC1C(CN(CC1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])(C)C NYOSHBNJSOUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPGWWHAPNZASAJ-OKNSCYNVSA-N O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C1CCNCC1)C Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C1CCNCC1)C SPGWWHAPNZASAJ-OKNSCYNVSA-N 0.000 description 2
- ANQTWXNILALTPB-SGTIQLFASA-N O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CNCCS1)C Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CNCCS1)C ANQTWXNILALTPB-SGTIQLFASA-N 0.000 description 2
- JGBWLHJAIQIHPQ-PVTMVUMOSA-N O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CCC1)CC1CCNCC1)C Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CCC1)CC1CCNCC1)C JGBWLHJAIQIHPQ-PVTMVUMOSA-N 0.000 description 2
- XDGNFAPRPMZCBV-VCGBQHHXSA-N O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)[O-])S[C@H]1C[N+](CC1)(CC1CCNCC1)C)C Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)[O-])S[C@H]1C[N+](CC1)(CC1CCNCC1)C)C XDGNFAPRPMZCBV-VCGBQHHXSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 description 2
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 2
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 2
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- VLAZLCVSFAYIIL-RXMQYKEDSA-N [(2r)-morpholin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CNCCO1 VLAZLCVSFAYIIL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N [(3r)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N [(3s)-pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LZOAZNCNQHUMSE-UHFFFAOYSA-N [3,4-bis(aminomethyl)phenyl]methanol Chemical compound NCC=1C=C(C=CC=1CN)CO LZOAZNCNQHUMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNFSQAHYVLQPX-UHFFFAOYSA-N [4-(1,2-diaminoethyl)phenyl]methanol Chemical compound NCC(N)C1=CC=C(CO)C=C1 XBNFSQAHYVLQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 2
- ROWNREVAJWTAEJ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)N2CC(SCC2)C(=O)O)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)N2CC(SCC2)C(=O)O)C=C1 ROWNREVAJWTAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 2
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 2
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002467 indacenes Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDWMGYZSQKGUFA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=NC(Cl)=C1 BDWMGYZSQKGUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(N)CC1 FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVCJLUVFPPQLX-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](S)C1 QZVCJLUVFPPQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- NHAYDXCUCXRAMF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylcyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCC(N)CC1 NHAYDXCUCXRAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRRSUPUHNNMNY-PLFCPEBASA-N (4-nitrobenzoyl) (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)OC(=O)C=2N3C([C@@H]([C@H]3[C@H](C=2S[C@H]2CN(CC2)CC2CCN(CC2)C)C)[C@@H](C)O)=O)C=C1 ALRRSUPUHNNMNY-PLFCPEBASA-N 0.000 description 1
- CRADPWDDVRVFNW-LLVKDONJSA-N (4-nitrophenyl)methyl (3R)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)[C@H]1CN(CC1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] CRADPWDDVRVFNW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CRADPWDDVRVFNW-NSHDSACASA-N (4-nitrophenyl)methyl (3S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)[C@@H]1CN(CC1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] CRADPWDDVRVFNW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 1
- LPMBRYUCQFIKTE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-(2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=CCN1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] LPMBRYUCQFIKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQHIIAWPDJLQU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-(3-sulfanylazetidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound SC1CN(C1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] CDQHIIAWPDJLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQCSWNXMHWYJX-SYLRKERUSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCCN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O XYQCSWNXMHWYJX-SYLRKERUSA-N 0.000 description 1
- URBIXYPFAYFKAW-PVTMVUMOSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCN1CCC(CC1)N1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O URBIXYPFAYFKAW-PVTMVUMOSA-N 0.000 description 1
- HZIPOAZUBNOXAK-RTKZEXODSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCN1CCC(CC1)CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O HZIPOAZUBNOXAK-RTKZEXODSA-N 0.000 description 1
- TVXVOAUELUAGTG-JTLHECHLSA-N (4R,5S,6S)-3-[(3R)-1-[[2-(aminomethyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1NCCC(C1)CN1C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O TVXVOAUELUAGTG-JTLHECHLSA-N 0.000 description 1
- RIDVVQMHYKYQQO-BXLXJSPXSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[[(2R)-morpholin-2-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C[C@H]1CNCCO1)C RIDVVQMHYKYQQO-BXLXJSPXSA-N 0.000 description 1
- DUAIXFCGDFBXRX-HSANBRHQSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[[1-[2-(methylamino)acetyl]piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)C(CNC)=O)C DUAIXFCGDFBXRX-HSANBRHQSA-N 0.000 description 1
- YINXGMBWICZRFX-ZUJMEHAASA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3R)-1-[[4-(methylaminomethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)CNC)C YINXGMBWICZRFX-ZUJMEHAASA-N 0.000 description 1
- FKDYRMPOVFEXKP-KHQUWSPVSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[1-[[(2S)-morpholin-2-yl]methyl]azetidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)C[C@@H]1CNCCO1)C FKDYRMPOVFEXKP-KHQUWSPVSA-N 0.000 description 1
- WDEULDUQVILPMN-JYDTYGOGSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(1-piperidin-4-ylethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C(C)C1CCNCC1)C WDEULDUQVILPMN-JYDTYGOGSA-N 0.000 description 1
- ZRGWPFYHRAHKMW-PVTMVUMOSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(2-piperidin-4-ylethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CCC1CCNCC1)C ZRGWPFYHRAHKMW-PVTMVUMOSA-N 0.000 description 1
- XOPQWVABJVKJDO-YNLUZPSBSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(piperidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1NCCCC1)C XOPQWVABJVKJDO-YNLUZPSBSA-N 0.000 description 1
- JGOSVDVDWQFYIX-YNLUZPSBSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(piperidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CNCCC1)C JGOSVDVDWQFYIX-YNLUZPSBSA-N 0.000 description 1
- PVDDCMMOAATNOC-CCECPURYSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC=1C=NC=CC=1)C PVDDCMMOAATNOC-CCECPURYSA-N 0.000 description 1
- BPDVTMKKOAEPIC-CCECPURYSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)CC1=CC=NC=C1)C BPDVTMKKOAEPIC-CCECPURYSA-N 0.000 description 1
- JKJDUXWHHQFWKT-BXLXJSPXSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-[[(2R)-pyrrolidin-2-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C[C@@H]1NCCC1)C JKJDUXWHHQFWKT-BXLXJSPXSA-N 0.000 description 1
- JKJDUXWHHQFWKT-QAUDVVSPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C[C@H]1NCCC1)C JKJDUXWHHQFWKT-QAUDVVSPSA-N 0.000 description 1
- KHOBQZKRLYELGY-BXLXJSPXSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C[C@H]1CNCC1)C KHOBQZKRLYELGY-BXLXJSPXSA-N 0.000 description 1
- KHOBQZKRLYELGY-QAUDVVSPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C[C@@H]1CNCC1)C KHOBQZKRLYELGY-QAUDVVSPSA-N 0.000 description 1
- KUVBFQXDSUOFAK-BDKZPBHDSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-piperidin-3-ylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@H]1CN(CC1)C1CNCCC1)C KUVBFQXDSUOFAK-BDKZPBHDSA-N 0.000 description 1
- XOMZIYARVIHMBD-XBGQLWHASA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3R)-1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1(C[C@@H](CC1)SC1=C(N2C([C@@H]([C@H]2[C@H]1C)[C@@H](C)O)=O)C(=O)O)C1CNCC1 XOMZIYARVIHMBD-XBGQLWHASA-N 0.000 description 1
- UWAKAILRMKNTBY-CZPYZCIJSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[1-(2-piperidin-4-ylethyl)azetidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)CCC1CCNCC1)C UWAKAILRMKNTBY-CZPYZCIJSA-N 0.000 description 1
- BMOQFAMDYUUMLH-CNJGIHLQSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[1-(piperidin-3-ylmethyl)azetidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)CC1CNCCC1)C BMOQFAMDYUUMLH-CNJGIHLQSA-N 0.000 description 1
- ZENPPAOHFLCMHQ-JIFFNSBPSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[1-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl]azetidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)C[C@H]1CNCC1)C ZENPPAOHFLCMHQ-JIFFNSBPSA-N 0.000 description 1
- ZENPPAOHFLCMHQ-KHQUWSPVSA-N (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[1-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl]azetidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SC1CN(C1)C[C@@H]1CNCC1)C ZENPPAOHFLCMHQ-KHQUWSPVSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPOQFOCXVSORW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)piperidin-4-ol Chemical compound NCCN1CCC(O)CC1 TVPOQFOCXVSORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-YUMQZZPRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ABBIQGVRIOLJNV-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-fluoropiperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(F)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ABBIQGVRIOLJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWWUETLSKAKGGM-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylethanone;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)C1CC[NH2+]CC1 BWWUETLSKAKGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQXFJUKMDJWHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CCCBr)OC1(C)C CHQXFJUKMDJWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWPJBVHUDMPMK-GFCCVEGCSA-N 2-[4-[[(3R)-3-sulfanylpyrrolidin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)CCO BYWPJBVHUDMPMK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAXFBQGBIHPZCF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)C(F)C1 VAXFBQGBIHPZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUDDNHSIGUYGOH-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCNC PUDDNHSIGUYGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYQVRDISZFVXHV-UHFFFAOYSA-N 4-(methylazaniumyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCC(C(O)=O)CC1 DYQVRDISZFVXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- KXJVWNBVRRZEHH-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dione Chemical compound C1CC2C(=O)C(=O)C1C2(C)C KXJVWNBVRRZEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOVNWPDKUEWDM-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(N)(C#N)CCC21OCCO2 DCOVNWPDKUEWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100437173 Aspergillus niger (strain ATCC 1015 / CBS 113.46 / FGSC A1144 / LSHB Ac4 / NCTC 3858a / NRRL 328 / USDA 3528.7) azaA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 description 1
- 241001135228 Bacteroides ovatus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000235548 Blakeslea Species 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIGYNXUNYUDLA-UHFFFAOYSA-N C(=O)C1CN(CCS1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)C1CN(CCS1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] CEIGYNXUNYUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KGFUVBXJLUOQSU-UTONKHPSSA-N Cl.C(C)(=O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCNCC1 Chemical compound Cl.C(C)(=O)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCNCC1 KGFUVBXJLUOQSU-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- JTBTUZZSAYLDQH-FYZOBXCZSA-N Cl.C(C)(S[C@H]1CNCC1)=O Chemical compound Cl.C(C)(S[C@H]1CNCC1)=O JTBTUZZSAYLDQH-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- GOEMEUOWUGKNDL-OGFXRTJISA-N Cl.C(C)(S[C@H]1CNCCC1)=O Chemical compound Cl.C(C)(S[C@H]1CNCCC1)=O GOEMEUOWUGKNDL-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001134763 Corynebacterium flavescens Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHSHXSWPSCMHH-UHFFFAOYSA-N O.Cl.NC1CCC(CC1)CO Chemical compound O.Cl.NC1CCC(CC1)CO ZUHSHXSWPSCMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOMWKVOEQPOQB-RUEOWNRQSA-N O=C(C1=C([C@@H]([C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O)C)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)CC(=O)N)O Chemical compound O=C(C1=C([C@@H]([C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O)C)S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)CC(=O)N)O ZCOMWKVOEQPOQB-RUEOWNRQSA-N 0.000 description 1
- SPGWWHAPNZASAJ-GBIGGCNCSA-N O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@@H]1CN(CC1)C1CCNCC1)C Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)S[C@@H]1CN(CC1)C1CCNCC1)C SPGWWHAPNZASAJ-GBIGGCNCSA-N 0.000 description 1
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241001364662 Pseudobacter Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLYUENBPNIWKK-CQSZACIVSA-N S-[(3R)-1-[[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl] ethanethioate Chemical compound C(C)(S[C@H]1CN(CC1)CC1CCN(CC1)CCO)=O FHLYUENBPNIWKK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NC1CCNCC1 SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- GSPGIVPZQUNHRX-UHFFFAOYSA-N [1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound NCCN1CCC(CO)CC1 GSPGIVPZQUNHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERXIWQRXYFCBI-UHFFFAOYSA-N [3,4-bis(azidomethyl)phenyl]methanol Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC=1C=C(C=CC=1CN=[N+]=[N-])CO CERXIWQRXYFCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOUKOAUAFESMR-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=C(CO)C=C1 WMOUKOAUAFESMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQLUMZKNADAFH-UHFFFAOYSA-N [4-(methylamino)cyclohexyl]methanol Chemical compound CNC1CCC(CO)CC1 KSQLUMZKNADAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRSUKBXGEMRZ-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CBr)N=C1 JPMRSUKBXGEMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZRRBFDVOVXBOW-UHFFFAOYSA-N [6-(methylaminomethyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CNCC1=CC=C(C=N1)CO BZRRBFDVOVXBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMZOXBTMLYTAV-ZMWUJFKZSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)OC(=O)C=2N3C([C@@H]([C@H]3[C@H](C=2S[C@H]2CN(CC2)CC2CCNCC2)C)[C@@H](C)O)=O)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)OC(=O)C=2N3C([C@@H]([C@H]3[C@H](C=2S[C@H]2CN(CC2)CC2CCNCC2)C)[C@@H](C)O)=O)C=C1 GUMZOXBTMLYTAV-ZMWUJFKZSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 125000004653 anthracenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical group C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical class C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.2]decane Chemical compound C1CCC2CCCC1CC2 WMRPOCDOMSNXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 1
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960002966 cefcapene Drugs 0.000 description 1
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O cefepime(1+) Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 description 1
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 description 1
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000009112 empiric therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 description 1
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyanopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRCYTXOCDKRRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNC(C)C1 LMRCYTXOCDKRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGNULFBXWLPLT-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethylpiperidine-4-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCNCC1(C)C DDGNULFBXWLPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOQMRZOUBBQFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-bis(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(CBr)=C1 PZOQMRZOUBBQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAFTZSXUUXXCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[amino(cyano)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(N)C#N)C=C1 HQAFTZSXUUXXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQSKJQDKUAART-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(bromomethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)N=C1 IRQSKJQDKUAART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005332 obsidian Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N pentaneperoxoic acid Chemical compound CCCCC(=O)OO UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005560 phenanthrenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTFOMVYAEVZHKV-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCNC1 JTFOMVYAEVZHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMFMZFFIQRMJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C1CC[NH2+]C1 DMFMZFFIQRMJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSTYIOIVSHZRI-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCNC1 DPSTYIOIVSHZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229950011310 relebactam Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- LTYMEPZYIHVHBG-JGVFFNPUSA-N tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1N(C[C@@H](C1)S)C(=O)OC(C)(C)C LTYMEPZYIHVHBG-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- LGDAYHSPCJKPMY-SNVBAGLBSA-N tert-butyl (3r)-3-acetylsulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)S[C@@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LGDAYHSPCJKPMY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WLAZHMYDLUILKR-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1 WLAZHMYDLUILKR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UIACYDBUYRFVMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)C(F)C1 UIACYDBUYRFVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFYSPIRFZKBBAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(CO)CC1 YFYSPIRFZKBBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATOPRCUIYMBWLH-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNCCS1 ATOPRCUIYMBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开提供了可用于治疗细菌感染的广谱碳青霉烯衍生物和药物组合物，以及使用此类衍生物和/或组合物治疗此类感染的方法。
Description
交叉引用
本申请要求2018年5月30日提交的系列号为62/678,151的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
关于联邦政府资助的研究的声明
本发明是基于美国国立卫生研究院(NIH)授予的SBIR基金R43AI120392和美国国立卫生研究院(NIH)授予的SBIR基金R44AI120392，在美国政府的支持下进行的。美国政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
抗生素是在临床上用于治疗细菌相关感染性疾病的最有效的药物。它们是非常有价值的治疗选项，但是由于抗药性基因的进化和传播，目前正在失去功效。现在，在医院和社区都正在发生由多药抗药性(MDR)革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物引起的感染率急剧增加。碳青霉烯β-内酰胺类在其实用性方面面临两个重要问题：(1)对MDR革兰氏阳性细菌(例如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA))无活性，以及(2)由于产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性肠杆菌和铜绿假单胞菌的传播而导致临床失败。逐渐达成的共识是，需要对这些MDR细菌具有活性的药剂作为许多医院内感染如肺炎、皮肤和软组织、腹内和复杂尿路感染的一线经验治疗。这些感染是由革兰氏阳性或阴性病原体或可能包含厌氧菌的多微生物混合物引起的。迫切需要开发具有已知最广谱活性的安全杀菌剂，该活性包括针对MDR革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧菌的活性，以便以经验方式治疗这种广泛的感染。
发明内容
本文描述了碳青霉烯化合物，其在体外对一系列革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌提供显著的抗菌活性。
本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
Y为
(a)选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR10、-(CR12R13)v1OR10、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R14、-(CR12R13)v1S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR10R11、-(CR12R13)v1S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)OR10、-(CR12R13)v1C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-N(R10)C(＝NR11)R10、-(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR11C(＝NR11)NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10(CR12R13)w1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝NR11)NR10R11、-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2和-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)v1B(OR15)2；或
(b)选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR20、-(CR22R23)v2OR20、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R24、-(CR22R23)v2S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR20R21、-(CR22R23)v2S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)OR20、-(CR22R23)v2C(＝O)OR20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-NR20R21、-NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20C(＝NR21)NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-N(R20)C(＝NR21)R20、-(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR21C(＝NR21)NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20(CR22R23)w2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝NR21)NR20R21、-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2和-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)v2B(OR25)2；条件是当R4为C3烯基时，所述可选的取代基中的至少一个不是-O(C3烯基)；或
(c)-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-C(＝NR30)R30、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2，条件是z不是0；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R14、R24和R44独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R15、R25、R35和R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R15，或者两个R25，或者两个R35，或者两个R45，与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
v1、v2、v3或v4独立地为1-4；
w1、w2、w3或w4独立地为2-4；
y为1-4；且
z为0-5。
本文还公开了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR10、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为1-5。
本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；β-内酰胺酶抑制剂；以及药学上可接受的赋形剂。
本文公开了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本文公开了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体联合β-内酰胺酶抑制剂。
本文描述了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用药物组合物，该药物组合物包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文描述了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体联合β-内酰胺酶抑制剂。
在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阳性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由多药抗药性(MDR)细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)引起的。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
抗生素数十年的临床使用已导致由多药抗药性(MDR)细菌引起的感染率急剧增加。对于革兰氏阳性病原体，甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)和青霉素抗性肺炎球菌(PRP)越来越普遍。对于革兰氏阴性菌，β-内酰胺类抗生素的广泛使用已迫使细菌发展出多种抗性机制，其中传播最广且最有效的机制是产生拓广谱β-内酰胺酶(ESBF)和Ambler C类头孢菌素酶。由于MRSA和产生ESBF的革兰氏阴性细菌经常表现出对其他抗生素类别(例如氨基糖苷类、喹诺酮类)的交叉抗性，因此减少了治疗感染的选择。另外，A/D类(丝氨酸)和B类(金属)碳青霉烯酶的传播现在正在削弱碳青霉烯类的功效，而碳青霉烯类被认为是最有效的β-内酰胺子类。
对MRSA、产生ESBL和C类的肠杆菌和铜绿假单胞菌具有活性的新型碳青霉烯将代表许多医院内感染的治疗的重大进展。这些新型碳青霉烯还可以与专有的泛β-内酰胺酶抑制剂搭配使用，以涵盖更广泛的碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)感染覆盖范围。这些超广谱碳青霉烯将提供通常需要共同施用两种乃至三种抗菌剂的覆盖范围。这将针对革兰氏阳性或阴性病原体、多微生物混合物和/或厌氧菌提供单一产品一线经验疗法。本公开涉及某些碳青霉烯化合物，其为对细菌青霉素结合蛋白(PBP)具有活性的抗菌剂。一些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途和制备。
定义
在以下的描述中，阐述某些具体的细节以便提供对不同实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应当理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化形式，如“包含”和“含有”，应被解释为开放式的包含性含义，即“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释请求保护的发明的范围或含义。
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并非必然全都指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。还应指出，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。
术语“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加至少约2倍。示例抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开中使用的，抗生素进一步拟包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。就本发明而言适用的抗生素的实例包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺官能性的具有抗生性质的化合物。就本发明而言可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类。
术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。
除非另有说明，否则本文所使用的以下术语具有以下含义：
“烷基”是指具有1至约10个碳原子，或1至6个碳原子的完全饱和的直链或支链烃单价基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，如庚基、辛基等。无论在本文中何时出现，诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”的数值范围均意指该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”。在一些实施方案中，该烷基C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在本说明书中另外具体指明，否则烷基如下所述任选地被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的任选取代的直链的，或任选取代的支链的烃单价基团。该基团围绕双键可以是顺式或反式构象，并且应理解为包括这两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论在本文中何时出现，诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”的数值范围均意指该烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烯基”。除非在本说明书中另外具体指明，否则烯基可以如下所述任选地被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的任选取代的直链的，或任选取代的支链的烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论在本文中何时出现，诸如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”的数值范围均意指该炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“炔基”。除非在本说明书中另外具体指明，否则炔基可以如下所述任选地被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链的二价烃链。除非在本说明书中另外具体指明，否则亚烷基可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基基团。除非在本说明书中另外具体指明，否则烷氧基可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系衍生的基团。该芳基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系。在一些实施方案中，该芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，该芳基是6元芳基。芳基基团包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基基团。在一些实施方案中，该芳基是苯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则芳基可以任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系。代表性的环烷基包括但不限于具有3至15个碳原子(C3-C15环烷基)、3至10个碳原子(C3-C10环烷基)、3至8个碳原子(C3-C8环烷基)、3至6个碳原子(C3-C6环烷基)、3至5个碳原子(C3-C5环烷基)或3至4个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环的环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该环烷基任选地被卤素取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的3至24元部分或完全饱和的环基团。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂环烷基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系；并且该杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至6元杂环烷基。这类杂环烷基基团的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基和2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳原子。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中该杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合，其中该杂烷基在杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该杂烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。杂芳基可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该杂芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系；并且在该杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是5至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl或benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂
基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂芳基任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该杂芳基任选地被卤素取代。
术语“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)，或以在完全取代与单取代之间的任一水平被取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基，其继而被定义为包括任选取代的烷基，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，最大约500道尔顿的最大分子量。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物受试者的化合物有效地产生所需治疗效果的量。
个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗(处理)”是试图用于改变个体或细胞的自然进程的任意类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理事件开始或与病原体接触后施用药物组合物，并包括稳定病情(例如，病情没有恶化)或减轻病情。在一些实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如，当怀疑个体具有细菌感染时施用本文描述的组合物)。
化合物
本文描述了可用于治疗细菌感染的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染、皮肤感染或败血症。
本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
Y为
(a)选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR10、-(CR12R13)v1OR10、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R14、-(CR12R13)v1S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR10R11、-(CR12R13)v1S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)OR10、-(CR12R13)v1C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-N(R10)C(＝NR11)R10、-(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR11C(＝NR11)NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10(CR12R13)w1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝NR11)NR10R11、-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2和-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)v1B(OR15)2；或
(b)选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR20、-(CR22R23)v2OR20、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R24、-(CR22R23)v2S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR20R21、-(CR22R23)v2S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)OR20、-(CR22R23)v2C(＝O)OR20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-NR20R21、-NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20C(＝NR21)NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-N(R20)C(＝NR21)R20、-(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR21C(＝NR21)NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20(CR22R23)w2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝NR21)NR20R21、-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2和-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)v2B(OR25)2；条件是当R4为C3烯基时，所述可选的取代基中的至少一个不是-O(C3烯基)；或
(c)-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-C(＝NR30)R30、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2，条件是z不是0；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R14、R24和R44独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R15、R25、R35和R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R15，或者两个R25，或者两个R35，或者两个R45，与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
v1、v2、v3和v4独立地为1-4；
w1、w2、w3和w4独立地为2-4；
y为1-4；且
z为0-5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，X为-S-。在式(I)化合物的一些实施方案中，X为-O-。在式(I)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)2-。在式(I)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-。在式(I)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-且R7为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6烯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6炔基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6烯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6炔基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为-Si(Rc)3。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或ORa。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个R3为甲基且另一个R3为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6烯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6炔基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6烯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4不是C3烯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6炔基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为被烷基或-NO2取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
Y为
(a)选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR10、-(CR12R13)v1OR10、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R14、-(CR12R13)v1S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR10R11、-(CR12R13)v1S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)OR10、-(CR12R13)v1C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-N(R10)C(＝NR11)R10、-(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR11C(＝NR11)NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10(CR12R13)w1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝NR11)NR10R11、-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2和-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)v1B(OR15)2；或
(b)选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR20、-(CR22R23)v2OR20、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R24、-(CR22R23)v2S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR20R21、-(CR22R23)v2S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)OR20、-(CR22R23)v2C(＝O)OR20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-NR20R21、-NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20C(＝NR21)NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-N(R20)C(＝NR21)R20、-(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR21C(＝NR21)NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20(CR22R23)w2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝NR21)NR20R21、-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2和-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)v2B(OR25)2；或
(c)-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-C(＝NR30)R30、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2，条件是z不是0；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R14、R24和R44独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R15、R25、R35和R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R15，或者两个R25，或者两个R35，或者两个R45，与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
v1、v2、v3和v4独立地为1-4；
w1、w2、w3和w4独立地为2-4；且
z为0-5。
在式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是式(Ia-1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1或2且m为0-2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0或1且m为0或1。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为0。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为0。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为0或n为1且m为0。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，L为-(CR8R9)z。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为0。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z不是0。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为0-5。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为0-4。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为0-3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为0-2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为0或1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为1-3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为1或2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为4。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，z为5。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-ORa或-NRaRb。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRaRb。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或甲基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或卤素。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9为氢。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，L为-(CR18R19)yC(＝O)-。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，y为1-3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，y为1或2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，y为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，y为2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，y为3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，y为4。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-ORa或-NRaRb。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R11独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或甲基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或卤素。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19为氢。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，p为4。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2或-NR40R41。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5为氢。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5为任选取代的甲基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为甲基或-CH2OH。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR10、-(CR12R13)v1OR10、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R14、-(CR12R13)v1S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR10R11、-(CR12R13)v1S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)OR10、-(CR12R13)v1C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-N(R10)C(＝NR11)R10、-(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR11C(＝NR11)NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10(CR12R13)w1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝NR11)NR10R11、-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2和-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基或任选取代的吗啉基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的哌啶基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的吡咯烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的哌嗪基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的吗啉基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-(CR12R13)v1OR10和-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-(CR12R13)v1OR10和-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-(CR12R13)v1OR10和-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11和-(CR12R13)v1OR10。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-(CR12R13)v1OR10和-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11和-(CR12R13)v1OR10。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11和-(CR12R13)v1OR10。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11和-(CR12R13)v1OR10。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11和-(CR12R13)v1OR10。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基、未取代的哌嗪基或未取代的吗啉基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的哌啶基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的吡咯烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的哌嗪基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的吗啉基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR20、-(CR22R23)v2OR20、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R24、-(CR22R23)v2S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR20R21、-(CR22R23)v2S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)OR20、-(CR22R23)v2C(＝O)OR20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-NR20R21、-NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20C(＝NR21)NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-N(R20)C(＝NR21)R20、-(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR21C(＝NR21)NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20(CR22R23)w2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝NR21)NR20R21、-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2和-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)v2B(OR25)2；条件是当R4为C3烯基时，所述可选的取代基中的至少一个不是-O(C3烯基)。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的吡啶基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的嘧啶基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的哒嗪基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为未取代的吡嗪基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选取代的吡啶基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为各自任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R24、-NR20R21、-(CR22R23)v2NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v1NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-(CR22R23)v2OR20和-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R24、-NR20R21、-(CR22R23)v2NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-(CR22R23)v2OR20和-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为任选地被一个、两个或三个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-NR20R21、-(CR22R23)v2NR20R21和-C(＝NR20)NR20R21。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-C(＝NR30)R30、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2；条件是z不是0。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为-NR30R31。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31或-N(R30)C(＝NR31)R30。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31或-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Y为-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41为氢。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43为氢或卤素。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43为氢或-NRaRb。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R14、R24和R44独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R14、R24和R44独立地为C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，R14、R24和R44为甲基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R15、R25、R35和R45独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R15、R25、R35和R45为氢。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个R15、R25、R35和R45为C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，两个R15，或者两个R25，或者两个R35，或者两个R45，与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3和v4独立地为1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3和v4独立地为2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3和v4独立地为3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，v1、v2、v3和v4独立地为4。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，w1、w2、w3和w4独立地为2。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，w1、w2、w3和w4独立地为3。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，w1、w2、w3和w4独立地为4。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb为氢。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为C1-C6烷基。
本文还公开了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR10、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41或R50和R51与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为1-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为0-5。
在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-S-。在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-O-。在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)-。在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)2-。在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-。在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-且R7为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6烯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6炔基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R2为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2为甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6烯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6炔基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2为-Si(Rc)3。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或ORa。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或OH。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，一个R3为甲基且另一个R3为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6烯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6炔基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R4为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6烯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6炔基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R4为被烷基或-NO2取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。
在一些实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR50、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为1-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为0-5。
在一些实施方案中，式(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IIa-1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡啶基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯基、环己基、哌啶基、吗啉基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个或三个卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或-NO2取代。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯基、环己基、哌啶基、吗啉基或吡啶基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为环己基。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R50和R51独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R52和R53独立地选自氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R54为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R54为任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0或1。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为2。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为0。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为2。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，L为-(CR8R9)z。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为0。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z不是0。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为4。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为5。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为0-5。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为0-4。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为0-3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为0-2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为0或1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1或2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1-3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-ORa或-NRaRb。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRaRb。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或甲基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或卤素。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，L为-(CR18R19)yC(＝O)-。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，y为1-3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，y为1或2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，y为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，y为2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，y为3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，y为4。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-ORa或-NRaRb。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或甲基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或卤素。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，p为4。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2或-NR40R41。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢或卤素。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5为氢。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的甲基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为甲基或-CH2OH。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或卤素。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或-NRaRb。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R44和R54为甲基。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R45为氢或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R45为氢。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R45为C1-C6烷基。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，q为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，q为2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，q为3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，q为4。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含至少一个碱性氮的碱性取代基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含一个碱性氮的碱性取代基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含两个碱性氮的碱性取代基。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-C(＝NR60)R60、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-C(＝O)NR60R61、-C(＝O)(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6 C(＝O)NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61或-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60或-(CR62R63)v6NR60R61。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60R61或-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-NR60R61。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-(CR62R63)v6NR60R61。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-C(＝NR60)NR60R61。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；或者R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和卤素。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和-NRaRb。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；或者两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为1-4。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为1。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为4。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为2-4。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为2。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为3。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为4。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb为氢。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为C1-C6烷基。
本文还公开了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR10、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为1-5。
在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-S-。在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-O-。在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)-。在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)2-。在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-。在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-且R7为氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6烯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6炔基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6烯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6炔基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为-Si(Rc)3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3为氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或ORa。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或OH。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，一个R3为甲基且另一个R3为氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6烯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6炔基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R4为氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6烯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6炔基。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。在式(III)化合物的一些实施方案中，R4为被烷基或-NO2取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。
在一些实施方案中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR50、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为1-5。
在一些实施方案中，式(III)或(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IIIa-1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡啶基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯基、环己基、哌啶基、吗啉基或吡啶基，其各自任选地被一个、两个或三个卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或-NO2取代。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯基、环己基、哌啶基、吗啉基或吡啶基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，环A为环己基。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R50和R51独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R52和R53独立地选自氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R54为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R54为任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0或1且m为0或1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0或1。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为0。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为0。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，L为-(CR8R9)z。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为4。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为5。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1-5。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1-4。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1-3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，z为1或2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-ORa或-NRaRb。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRaRb。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或甲基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9独立地为氢或卤素。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R8和R9为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，L为-(CR18R19)yC(＝O)-。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，y为1-3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，y为1或2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，y为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，y为2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，y为3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，y为4。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-ORa或-NRaRb。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R11独立地为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或甲基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19独立地为氢或卤素。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R18和R19为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，p为4。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2或-NR40R41。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢或卤素。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5为氢。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的甲基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为甲基或-CH2OH。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或卤素。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或-NRaRb。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R44和R54为甲基。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R45为氢或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R45为氢。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R45为C1-C6烷基。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，q为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，q为2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，q为3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，q为4。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含至少一个碱性氮的碱性取代基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含一个碱性氮的碱性取代基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含两个碱性氮的碱性取代基。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-C(＝NR60)R60、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-C(＝O)NR60R61、-C(＝O)(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6 C(＝O)NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61或-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61；v6为1-4；且w6为2-4。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60或-(CR62R63)v6NR60R61。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60R61或-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-NR60R61。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-(CR62R63)v6NR60R61。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-C(＝NR60)NR60R61。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；或者R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(II)、(IIa)或(IIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和卤素。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和-NRaRb。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；或者两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为1-4。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为1。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为4。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为2-4。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为2。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为3。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为4。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb为氢。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(III)、(IIIa)或(IIIa-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为C1-C6烷基。
本文还公开了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR10、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；且
w4为2-4。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，X为-S-。在式(IV)化合物的一些实施方案中，X为-O-。在式(IV)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)-。在式(IV)化合物的一些实施方案中，X为-S(＝O)2-。在式(IV)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-。在式(IV)化合物的一些实施方案中，X为-NR7-且R7为氢。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6烯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为C2-C6炔基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为甲基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6烯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为C2-C6炔基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为-Si(Rc)3。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3为氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或ORa。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢、C1-C6烷基或OH。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，一个R3为甲基且另一个R3为氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6烯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C2-C6炔基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4为氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6烯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4为C2-C6炔基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R4为被烷基或-NO2取代的-(C1-C6烷基)(芳基)。
在一些实施方案中，式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR50、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；且
w4为2-4。
在一些实施方案中，式(IV)或(IVa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IVa-1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，环A为任选取代的环己基、任选取代的哌啶基或任选取代的吗啉基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，环A为环己基、哌啶基或吗啉基，其各自任选地被一个、两个或三个卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或-NO2取代。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，环A为环己基、哌啶基或吗啉基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，环A为环己基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R50和R51独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R52和R53独立地选自氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R54为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R54为任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为0或1且m为0或1。在式(I)、(Ia)或(Ia-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0或1。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为0。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为0。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，p为4。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2或-NR40R41。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢或卤素。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5为氢。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为卤素或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为任选取代的甲基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为甲基或-CH2OH。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R40、R41、R50和R51为氢。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或卤素。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R42、R43、R52和R53为氢或-NRaRb。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R44和R54为甲基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R45为氢或C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R45为氢。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R45为C1-C6烷基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，q为1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，q为2。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，q为3。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，q为4。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含至少一个碱性氮的碱性取代基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含一个碱性氮的碱性取代基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6为包含两个碱性氮的碱性取代基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-C(＝NR60)R60、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-C(＝O)NR60R61、-C(＝O)(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6 C(＝O)NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61或-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-N(R60)C(＝NR61)R60或-(CR62R63)v6NR60R61。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为-NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60R61或-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-NR60R61。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-(CR62R63)v6NR60R61。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-C(＝NR60)NR60R61。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6为-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；或者R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或C2-C8任选取代的杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个R6如上所定义并且每个R60和R61独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R60和R61为氢。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且R60和R61与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-NRaRb或C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和卤素。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和-NRaRb。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R62和R63为氢。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65为氢。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；或者两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为1-4。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为2。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为3。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且v6为4。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为2-4。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为2。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为3。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，R6如上所定义并且w6为4。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb为氢。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物的一些实施方案中，每个Rc独立地为C1-C6烷基。
本文描述了化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文描述了化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可解离的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。可以并入到式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(II)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa-1)化合物或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物、代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(II)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa-1)化合物或其溶剂化物或立体异构体的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，如草酸，尽管本身并非药学上可接受的，但被用于制备在获得式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(II)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa-1)化合物、其溶剂化物或立体异构体及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物可以通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
化合物的制备
本文描述了可用于治疗细菌感染的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法。在一些实施方案中，使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法，合成本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。这些反应可以以线性顺序使用以提供化合物，或者它们可以用来合成随后通过本领域中已知的方法连接的片段。在一些实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料是合成的或从诸如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)的商业来源获得的。在一些实施方案中，本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，该技术和材料例如描述于例如March,ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,卷A和B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wileyand Sons,1991)；和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989)中，所有这些文献均通过引用全文并入。在一些实施方案中，用于制备如本文公开的化合物的通用方法衍生自本领域中已知的反应，并且如技术人员会认识到的，所述反应通过使用合适的试剂和条件来改变，以供引入在本文提供的通式中发现的各个部分。
在一些实施方案中，如果需要的话，反应产物使用常规技术来分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。在一些实施方案中，这类材料使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药学上可接受的赋形剂以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.,MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂及其任意组合。
本文所述的药物组合物通过合适的给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体口服剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉末、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即释放和控制释放混合型制剂。
包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物以常规方式制备，诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。
用于口服使用的药物组合物通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加入到片剂或糖锭剂包衣中，以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。
供肠胃外使用的药物组合物被配制成输注剂或注射剂。在一些实施方案中，适合于注射或输注的药物组合物包括包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的无菌水溶液或分散体或无菌粉末。在一些实施方案中，该药物组合物包含液体载体。在一些实施方案中，该液体载体是溶剂或液体分散介质，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯，及其任意组合。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含防止微生物生长的防腐剂。
联合治疗
本文公开了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与一种或多种用于治疗细菌感染的抗生素的组合。在一些实施方案中，抗生素通过常用的途径和量施用，因此与本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体同时或依次施用。当本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与一种或多种抗生素同时使用时，任选地使用含有这类其他药物和本公开的化合物的单位剂型形式的药物组合物。在一些实施方案中，该联合疗法还包括其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及一种或多种抗生素以不同的重叠时间表施用的疗法。在一些实施方案中，当与一种或多种抗生素联合使用时，本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的使用剂量低于各自单独使用时的剂量。
在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素是β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其组合。青霉素类包括但不限于阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林或其任意组合。青霉烯类包括但不限于法罗培南。碳青霉烯类包括但不限于比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南或其任意组合。头孢菌素类/头霉素类包括但不限于头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢或其任意组合。单环内酰胺类包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicinA)、替吉莫南或其任意组合。
本文还公开了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与一种或多种用于治疗细菌感染的β-内酰胺酶抑制剂的组合。在一些实施方案中，该β-内酰胺酶抑制剂是VNRX-5133、棒酸、舒巴坦、他唑巴坦或其任意组合。在一些实施方案中，该β-内酰胺酶抑制剂是VNRX-5133。
本文还公开了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与一种或多种用于治疗细菌感染的非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂的组合。在一些实施方案中，该非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂是avibactam、relebactam或其任意组合。
药物组合物的给药
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在一些实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体及其组合物以任何合适的方式施用。给药方式可以基于例如是需要局部治疗还是全身治疗以及基于待治疗的区域来选择。例如，该组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼部、阴道、直肠、鼻内)等施用。
组合物的肠胃外给药(如果使用)通常以注射为特征。可注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适合于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式或作为乳液进行制备。最近改良的肠胃外给药方法涉及使用缓慢释放或持续释放体系，以使得恒定剂量得到保持。
针对抗细菌活性的试验
针对细菌生长抑制的试验是本领域公知的。
方法
本文公开了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。本文还公开了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用包含有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由多药抗药性(MDR)细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由需氧细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由厌氧细菌引起的。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染、皮肤感染或败血症。
在一些实施方案中，所述细菌感染是由细菌引起的，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉菌属(Moraxella catarrhalis)、阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
在一些实施方案中，所治疗的感染是由细菌引起的，该细菌包括铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽糖寡氧单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、乙酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌属、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形假杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或内脏拟杆菌。
本文还公开了抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体与本文描述的碳青霉烯衍生物接触。优选地，通过施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772(1994)，Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995))。
这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在某些实施方案中，将本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体持续治疗有效的一段时间。
实施例
用于制备化合物的通用实施例
本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或改变下述方法、其明显的化学等同方案或例如在文献如The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编著，Thieme publishers(2001-2008)中描述的那样进行制备。保护基的使用可如诸如Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,第四版,John Wiley&Sons,Inc.2006等方法学概论所述。
某些本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体(方案1)由相应的经官能团保护的β-内酰胺II通过以下步骤制备：在0℃至10℃的温度下，在诸如碳载钯等催化剂的存在下氢化，随后在MCI GEL CHP20P上通过急骤色谱法对粗产物进行纯化。
方案1
可以按照方案2中概述的路线制备经官能团保护的中间体A。在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，将吡咯烷-硫醇B与羰基化合物C偶合，得到硫醇D，将其与已知的和可商购获得的烯醇式磷酸酯E在碱如Hünig碱(DIEA，二异丙基乙胺)的存在下缩合。吡咯烷-硫醇B和羰基化合物C可以从商业来源获得，根据文献中的已知方法制备，或通过许多不同的反应序列制备。
方案2
合成实施例
以下给出了本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和中间体的制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其示例和代表。
实施例1：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
向(S)-Boc-3-吡咯烷醇(8.42g，45mmol)在DCM(150mL)中的0℃溶液中加入三乙胺(9.5mL，68.2mmol)，随后加入甲磺酰氯(4mL，50.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温30分钟，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，产生粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：(R)-3-(乙酰基硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
向所述粗甲酸酯的丙酮溶液(380mL)中加入硫代乙酸钾(7.8g，68.3mmol)。将反应混合物回流20小时，冷却至室温，过滤，并浓缩滤液。向残余物中加入乙醚，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，20:1-2:1)，得到产物，9g。
步骤3：(R)-3-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
向上述产物(9g，36.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入碳酸钾(10.2g，73.9mmol)。将反应混合物在氩气下于50℃搅拌2小时，然后在冰浴中冷却，用1N HCl酸化至pH 4-5，用乙醚萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗硫醇，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤4：(R)-吡咯烷-3-硫醇的合成。
将上述粗产物溶解在DCM(70mL)中，用TFA(70mL)在0℃下处理1小时，然后真空浓缩，得到作为TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤5：4-氧代哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向4-哌啶酮盐酸盐水合物(4.59g，30mmol)在二氧杂环己烷(50mL)和水(25mL)中的溶液中加入碳酸钠(6.36g，60mmol)，随后在0℃下加入氯甲酸4-硝基苄酯(7.12g，33mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌2小时，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩。向粗产物中加入己烷，然后过滤，收集固体，用己烷洗涤，真空干燥，得到产物，7.1g。ESI-MS m/z 279(MH)+。
步骤6：(R)-4-(3-巯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向上述产物(1.2g，4.29mmol)、来自步骤4的(R)-吡咯烷-3-硫醇(粗品，5.3mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g，6.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法(DCM-MeOH，30:1-5:1)纯化两次，得到纯产物，400mg。ESI-MS m/z 366(MH)+。
步骤7：(R)-4-(3-巯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯的合成。
在氩气下，于0℃，向上述产物(183mg，0.5mmol)和(4R,5R,6S)-3-((二苯氧基磷酰基)氧基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(327mg，0.55mmol)中加入无水乙腈(15mL)，随后加入二异丙基乙胺(0.12mL，0.66mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌8小时，在冰箱中保持20小时。残余物通过硅胶急骤色谱法(EtOAc，然后己烷-丙酮，1:1-0:100)纯化两次，得到产物，220mg。ESI-MS m/z 710(MH)+。
步骤8：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
在THF(5mL)、iPrOH(5mL)和磷酸盐缓冲液(pH 7，10mL)中的上述产物(210mg，0.3mmol)在5％Pt/C(130mg)的存在下在冰浴中氢化6小时。将反应混合物通过celite垫过滤，用少量水和EtOAc洗涤。分离水层，用EtOAc洗涤，然后在MCI GEL CHP20P(0-10％THF水溶液)上通过急骤色谱法纯化，随后冻干，得到产物，40mg。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((S)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用(R)-Boc-3-吡咯烷醇代替(S)-Boc-3-吡咯烷醇作为起始材料外，按照如实施例1所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例3：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(4-((3-二羟硼基丙基)氨基)环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(4-氧代环己基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).在K2CO3(2.07g，15mmol)的存在下，8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.1g，13.4mmol)与3-溴丙基硼酸频哪醇酯(2.3g，9.24mmol)在乙腈(50mL)中在回流下反应4小时，然后冷却至室温，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
部分ii).将来自部分i)的粗产物溶解于DCM(100mL)中，添加三乙胺(2.98mL，20.7mmol)，随后添加氯甲酸4-硝基苄酯(3.19g，14.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，20:1-1:1)，得到产物，1.45g。ESI-MS m/z 505(MH)+。
部分iii).将来自部分ii)的产物(1.4g，2.78mmol)溶解于丙酮(60mL)中，添加甲苯磺酸一水合物(133mg，0.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60小时，真空浓缩。将残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 461(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(4-((3-二羟硼基丙基)氨基)环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例1的步骤6、7和8所述的相同反应程序，将上述酮转化为目标化合物。ESI-MS m/z 496(MH)+。
实施例4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((3R)-1-(哌啶-3-基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤5中使用3-哌啶酮盐酸盐水合物代替4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始材料外，按照如实施例1所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例5：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-(((3R,5S)-5-(羟基甲基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(乙酰基硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成。
在氩气下，于0℃，向Boc-顺式-L-4-羟基脯氨酸甲酯(2.45g，10mmol)的THF(80mL)溶液中加入三苯基膦(3.67g，14mmol)，随后加入DIAD(2.7mL，14mmol)。30分钟后，添加硫代乙酸(1.29mL，18mmol)，并将反应混合物在0-10℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，30:1-2:1)，得到产物，3.02g。
步骤2：(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
向氩气下的上述产物(3.02g，10mmol)在THF(100mL)中的-30℃溶液中加入LiAlH4(950mg，25mmol)。将反应混合物在-30-0℃下搅拌2小时，通过小心地加水来猝灭，并用1NHCl调节至pH 3-4，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤3：((2S,4R)-4-巯基吡咯烷-2-基)甲醇的合成。
将上述粗产物(10mmol)溶解于DCM(25mL)中，并用TFA(25mL)在0℃下处理1小时，然后浓缩并真空干燥，产生作为TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-(((3R,5S)-5-(羟基甲基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8所述的相同反应程序，将上述硫醇转化为目标化合物。ESI-MS m/z 426(MH)+。
实施例6：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-[1,3'-bi吡咯烷]-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
除了在步骤5中使用3-吡咯烷酮盐酸盐代替4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始材料外，按照如实施例1所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 382(MH)+。
实施例7：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将4-哌啶甲醇(2.07g，18mmol)转化为PNZ氨基甲酸酯，5.2g。ESI-MS m/z 295(MH)+
部分ii).来自部分i)的产物(1.77g，6mmol)用DCM(60mL)中的PCC(2.59g，12mmol)在室温下氧化5小时，用乙醚稀释，通过Florisil柱过滤，浓缩滤液，得到粗醛产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 293(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8所述的相同反应程序，将上述醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 410(MH)+。
实施例8：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用(R)-脯氨醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，通过使用如以上实施例7所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例9：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将4-吡啶甲醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 404(MH)+。
实施例10：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将3-吡啶甲醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 404(MH)+。
实施例11：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用4-哌啶乙醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，通过使用如以上实施例7所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例12：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((3R)-1-(哌啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用3-哌啶甲醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，通过使用如以上实施例7所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 410(MH)+。
实施例13：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((3R)-1-(哌啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用2-哌啶甲醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，通过使用如以上实施例7所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 410(MH)+。
实施例14：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用(S)-脯氨醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，通过使用如以上实施例7所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例15：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((4-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(4-甲基哌啶-4-基)甲醇的合成。
将在DCM(25mL)中的1-Boc-4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶(2.29g，10mmol)用TFA(25mL)在冰浴中处理1小时，然后真空浓缩，得到作为TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((4-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例7所述的相同反应程序，将上述产物(4-甲基哌啶-4-基)甲醇转化为目标化合物。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例16：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(4-氟哌啶-4-基)甲醇的合成。
向氩气下-30℃的在THF(100mL)中的N-Boc-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(2.75g，10mmol)中加入LiAlH4(760mg，20mmol)。将反应混合物在-30-0℃下搅拌2小时，通过小心地加水来猝灭，并用1N HCl调节至pH 3-4，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，产生粗产物，以实施例15的步骤1中所述的类似方式将其用DCM(35mL)中的TFA(35mL)处理，得到作为TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((4-氟哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例7所述的相同反应程序，将上述产物(4-氟哌啶-4-基)甲醇转化为目标化合物。ESI-MS m/z 428(MH)+。
实施例17：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(((1r,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用反式-4-[氨基甲基(环己基)]甲醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，通过使用如以上实施例7所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例18：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((1r,4R)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：((1r,4r)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)甲醇的合成。
部分i).向0℃的在DCM(30mL)中的反式-4-[氨基甲基(环己基)]甲醇(715mg，5mmol)中加入三乙胺(1.05mL，7.5mmol)，随后加入氯甲酸甲酯(0.45mL，5.8mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌45分钟，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物。
部分ii).将来自部分i)的产物溶解于THF(60mL)中，添加LiAlH4(684mg，18mmol)。将反应混合物在约45℃下搅拌过夜，在冰浴中冷却，用水(0.7mL)、15％NaOH(0.7mL)、EtOAc(50mL)和水(2mL)猝灭。将混合物在室温下搅拌1小时，通过celite垫过滤，将滤液浓缩，并真空干燥，产生粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((1r,4R)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例7所述的相同反应程序，将上述产物((1R,4R)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)甲醇转化为目标化合物。ESI-MS m/z 452(MH)+。
实施例19：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用4-氨基甲基苄醇代替反式-4-[氨基甲基(环己基)]甲醇作为起始材料外，通过使用如实施例18所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 446(MH)+。
实施例20：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将1-哌嗪乙醇(1.3g，10mmol)转化为PNZ氨基甲酸酯，3.06g。ESI-MS m/z 310(MH)+。
部分ii).在氩气下，向-78℃的在DCM(20mL)中的草酰氯(0.76mL，9mmol)中加入DMSO(1.28mL，18mmol)。10分钟后，向反应混合物逐滴加入来自部分i)的产物(1.39g，4.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌1小时，然后添加三乙胺(3.76mL，27mmol)，并将反应升温至室温，用水猝灭，用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，产生粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 308(MH)+
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将上述醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 425(MH)+。
实施例21：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((1r,4R)-4-(甲基氨基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
除了在步骤1中使用反式-4-氨基环己烷-甲酸甲酯盐酸盐代替反式-4-[氨基甲基(环己基)]甲醇作为起始材料外，通过使用如实施例18所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例22：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((1s,4S)-4-(甲基氨基)环己基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用顺式-4-氨基环己烷-甲酸甲酯盐酸盐代替反式-4-[氨基甲基(环己基)]甲醇作为起始材料外，按照如实施例18所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例23：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1r,4R)-4-氨基环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
实施例24：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1s,4S)-4-氨基环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(4-氧代环己基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-胺盐酸盐(965mg，5mmol)转化为PNZ氨基甲酸酯，1.66g。ESI-MS m/z 337(MH)+。
部分ii).将来自部分i)的产物(1.66g，4.94mmol)溶解于THF(60mL)中，用2N HCl(30mL)在室温下处理过夜，用DCM萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗酮产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 293(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1s,4S)-4-氨基环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸和(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1r,4R)-4-氨基环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将上述酮转化为目标化合物——实施例23和实施例24。ESI-MS m/z410(MH)+。
实施例25：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((3R)-1-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤5中使用1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐代替4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始材料外，按照如实施例1所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例26：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
除了在步骤1中使用(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)甲醇代替1-哌嗪乙醇作为起始材料外，按照如实施例20所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 453(MH)+。
实施例27：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇代替1-哌嗪乙醇作为起始材料外，按照如实施例20所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 439(MH)+。
实施例28：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((3R)-1-((2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
在水合氧化铂(660mg)的存在下，将在TFA(60mL)中的2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(3.6g，19.5mmol)在室温和60psi下氢化3天。过滤反应混合物，并浓缩滤液，得到作为TFA盐的产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：1-(叔丁基)4-甲基2-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯的合成。
将上述产物(19.5mmol)溶解于DCM(200mL)中，添加三乙胺，随后添加二碳酸二叔丁酯(6.54g，30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，50:1-2:1)，得到纯产物，4.2g。
步骤3：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((3R)-1-((2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例16所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例29：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：6-(溴甲基)烟酸甲酯的合成。
在氩气下，使6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(3.02g，20mmol)与N-溴代琥珀酰亚胺在AIBN(494mg，3mmol)的存在下在回流下反应3小时。过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，40:1-3:2)，得到溴化物产物，2.29g。ESI-MS m/z230/232(MH/MH+2)+。
步骤2：(6-(溴甲基)吡啶-3-基)甲醇的合成。
在氩气下，于0℃，向DIBAL(16mL，在甲苯中1.0M，16mmol)的甲苯(8mL)溶液中逐滴加入上述产物(1.38g，6mmol)的甲苯(15mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，用1NHCl猝灭至pH约为6-7，用DCM萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法(己烷-EtOAc，2:1-0:100)纯化两次，得到醇产物，将其立即用于下一步。ESI-MS m/z 202/204(MH/MH+2)+。
步骤3：(6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)甲醇的合成。
在NaHCO3(504mg，6mmol)的存在下，将上述产物立即用溶解在DCM(200mL)中的甲胺(30mL，在THF中2.0M，60mmol)于室温下处理过夜，然后真空浓缩，得到粗胺产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 153(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例20所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 447(MH)+。
实施例30：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((2-(氨基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用2-氰基异烟酸甲酯代替2-氯-6-甲基异烟酸甲酯作为起始材料外，按照如实施例28所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 439(MH)+。
实施例31：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(3,4-双(氨基甲基)苄基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(3,4-双(叠氮基甲基)苯基)甲醇的合成。
部分i).通过使用如实施例29的步骤2中所述的相同反应程序，将3,4-双(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.94g，6mmol)转化为粗醇，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z292/294(MH/MH+2)+。
部分ii).将来自i)的产物(6mmol)溶解于DMF(60mL)中，并用叠氮钠(1.18g，18mmol)在室温下处理过夜，用水猝灭，用EtOAc-Et2O(1:1)萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，4:1-1:1)，得到叠氮化物产物，1.3g。ESI-MS m/z 219(MH)+。
步骤2：(3,4-双(氨基甲基)苯基)甲醇的合成。
将上述叠氮化物(1.3g，5.96mmol)溶解于甲醇(100mL)中，并在10％Pd/C(400mg)的存在下在室温下氢化过夜，通过celite垫过滤，并真空浓缩滤液，得到产物，990mg。ESI-MS m/z 167(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(3,4-双(氨基甲基)苄基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例7所述的相同反应程序，将上述产物(3,4-双(氨基甲基)苯基)甲醇转化为目标化合物。ESI-MS m/z 461(MH)+。
实施例32：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((3R)-1-((1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：3-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成。
部分i).向DCM(200mL)中的N-4-Boc-哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐(4.2g，15mmol)中加入三乙胺(5.29mL，38mmol)，随后加入甲磺酰氯(1.38mL，18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到产物。
部分ii).向氩气下0℃的在DCM(100mL)中的来自部分i)的产物(15mmol)中逐滴加入DIBAL(45mL，在DCM中1.0M，45mmol)。3小时后，将反应混合物用2N NaOH(50mL)猝灭，搅拌30分钟。分离有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，4:1-0:100)，得到产物，2.53g。
步骤2：3-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).向来自步骤1的产物(2.5g，8.5mmol)在DCM(25mL)和甲醇(50mL)中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4.0M HCl(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到粗产物。
部分ii).通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将该粗产物转化为PNZ氨基甲酸酯，2.9g。ESI-MS m/z 374(MH)+。
步骤3：3-甲酰基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向来自步骤2的产物(1.38g，3.7mmol)在DCM(90mL)中的溶液中加入NaHCO3(960mg，11.4mmol)，随后加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.8g，4.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液猝灭，搅拌30分钟。分离有机层，并用DCM萃取水层。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到醛，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 372(MH)+；
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((3R)-1-((1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将上述醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 489(MH)+。
实施例33：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((3R)-1-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-1-鎓-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸盐。
步骤1：(3R)-3-(((4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-2-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基)硫基)-1-甲基-1-((1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-1-鎓碘化物的合成。
将(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(362mg，0.5mmol)——其被制备为用于合成实施例7的中间体——溶解于丙酮(5mL)中，使之与过量的碘甲烷(0.5mL，8mmol)在室温下反应19小时，然后真空浓缩，得到季铵盐，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((3R)-1-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-1-鎓-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸盐的合成。
通过使用如实施例1的步骤8中所述的相同反应程序，将上述粗产物在5％Pt/C的存在下氢化，得到目标化合物。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例34：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-(4-(1,2-二氨基乙基)苄基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：4-(氨基(氰基)甲基)苯甲酸甲酯的合成。
在氩气下，于-40℃，向4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.28g，20mmol)的THF(80mL)溶液中加入LiHMDS(24mL，在THF中1.0M，24mmol)。将反应混合物在-40℃至室温下搅拌4小时，然后添加丙酮氰醇(3.66mL，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，2:1-1:4)，得到产物，2.5g。ESI-MS m/z 191(MH)+。
步骤2：(4-(1,2-二氨基乙基)苯基)甲醇的合成。
向氩气下的上述氰醇产物(1.9g，10mmol)在DCM(12mL)中的-10℃溶液中逐滴加入DIBAL(70mL，在DCM中1.0M，70mmol)。将反应混合物在-10-0℃下搅拌3小时，用2N NaOH(70mL)猝灭，加入更多DCM(60mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，过滤，蒸发滤液以除去DCM，产生作为水溶液的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 167(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-(4-(1,2-二氨基乙基)苄基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例7所述的相同反应程序，将上述产物(4-(1,2-二氨基乙基)苯基)甲醇转化为目标化合物。ESI-MS m/z 461(MH)+。
实施例35：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-甲脒基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(((叔丁氧羰基)亚氨基)(4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
部分i).向4-哌啶甲醇(2.07g，18mmol)的DCM(150mL)溶液中加入1,3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-异硫脲(5.81g，20mmol)、三乙胺(7.5mL，54mmol)和HgCl2(5.43g，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，将滤液用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，10:1-2:1)，得到产物，6.4g。
部分ii).通过使用如实施例32的步骤3中所述的相同反应程序，将该醇转化为相应的粗醛，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-(N,N'-双(叔丁氧羰基)甲脒基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯的合成。
按照如实施例1的步骤6和7中所述的相同反应程序，将上述醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 787(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-甲脒基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯的合成。
在氩气下，于0℃，向上述产物(472mg，0.6mmol)在DCM(12mL)中的溶液中加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)，随后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.66mL，3.6mmol)。5分钟后，使反应混合物升温至室温，并搅拌39小时，用甲醇(2mL)和磷酸盐缓冲液溶液(pH 7)猝灭，用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。然后将残余物溶解于THF(20mL)中。向0℃的该溶液中加水(5mL)，随后加入数滴1N HCl以将pH调节至约为2。10分钟后，将其用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc和DCM萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩，产生粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 587(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-甲脒基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例1的步骤8中所述的相同反应程序，将上述粗产物在5％Pt/C的存在下氢化，得到目标化合物，45mg。ESI-MS m/z 452(MH)+。
实施例36：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(3-氨基丙基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将3-氨基-1-丙醇转化为相应的PNZ氨基甲酸酯，然后按照如实施例32的步骤3和4中所述的相同反应程序进一步转化为目标化合物。ESI-MS m/z 370(MH)+。
实施例37：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(4-(甲基氨基)丁基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：((4,4-二乙氧基-N-甲基丁-1-胺的合成。
按照如实施例18的步骤1中所述的相同反应程序，将4,4-二乙氧基丁胺(2.42g，15mmol)转化为粗目标化合物，其无需进一步纯化即直接用于下一步.。
步骤2：甲基(4-氧代丁基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将上述粗产物转化为PNZ氨基甲酸酯，4g。ESI-MS m/z 355(MH)+。
部分ii).将来自部分i)的产物(2.62g，7.4mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(30mL)中，用6N HCl(30mL)在室温下处理1小时，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，产生粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 281(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(4-(甲基氨基)丁基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过按照与实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将上述醛转化为目标化合物。ESI-MS m/z 398(MH)+。
实施例38：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(4-氨基-4-(氨基甲基)环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈的合成。
向-5℃的在THF(40mL)中的1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(3.12g，20mmol)中加入氨(在MeOH中7N，11.5mL，80.5mmol)。将反应混合物在-5-10℃下搅拌1.5小时，然后加入丙酮氰醇(3.66mL，40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，4:1-0:100)，得到产物，1.6g。
步骤2：((8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).按照如实施例34的步骤2中所述的相同反应程序，用DIBAL还原上述产物(1.6g，8.8mmol)，得到粗二胺。
部分ii).通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，使粗二胺与氯甲酸4-硝基苄酯反应，得到单PNZ氨基甲酸酯产物，2.5g。ESI-MS m/z 366(MH)+。
步骤3：(1-(((((4-硝基苄基)氧基)羰基)氨基)甲基)-4-氧代环己基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成。
部分i).向上述产物(730mg，2mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.53mL，3mmol)，随后加入氯甲酸4-硝基苄酯(648mg，3mmol)和DMAP(49mg，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，2:1-1:6)，得到产物，1.08g。ESI-MS m/z 545(MH)+。
部分ii).将来自部分i)的产物溶解于THF(40mL)中，用2N HCl(20mL)在室温下处理过夜。用DCM萃取反应混合物。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到酮，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 501(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(4-氨基-4-(氨基甲基)环己基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例1的步骤6、7和8中所述的相同反应程序，将上述酮转化为目标化合物。ESI-MS m/z 439(MH)+。
实施例39：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(R)-4-((3-巯基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，14.1mmol)、(R)-吡咯烷-3-硫醇(粗品，14.1mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.98g，28.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法(DCM-MeOH，30:1-10:1)纯化两次，得到纯产物，3.2g。ESI-MS m/z 301(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酸酐的合成。
在氩气下，于0℃，向上述产物(2g，6.56mmol)和(4R,5R,6S)-3-((二苯氧基磷酰基)氧基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(2.6g，4.37mmol)中加入无水乙腈(50mL)，随后加入二异丙基乙胺(1.08g，8.74mmol)。将反应混合物在冰-水浴中搅拌12小时，然后浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法(EtOAc/MeOH＝100:1-10:1)纯化两次，得到产物，3g。ESI-MS m/z 645(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酸酐的合成。
在氩气下，于0℃，向上述产物(3g，4.65mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入三乙胺(7.5mL，55.8mmol)，随后加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(5.1mL，27.9mmol)。5分钟后，使反应混合物升温至室温，并搅拌19小时，用甲醇(4mL)和磷酸盐缓冲液溶液(pH 7)猝灭，用DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。然后将残余物溶解于THF(80mL)中。向0℃的该溶液中加水(20mL)，随后加入数滴1N HCl以调节至pH约为2。10分钟后，将其用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc和DCM萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，真空浓缩，产生粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 545(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酸酐的合成
向(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酸酐(1.0g，1.83mmol)、HCHO(148mg，2.0mmol，37％水溶液)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(780mg，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过MCI-GEL上的急骤色谱法纯化(H2O-THF，100:1-2:1)，得到纯产物，140mg。ESI-MS m/z 559(MH)+。
步骤5：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例1的步骤8中所述的相同反应程序，将上述粗产物在5％Pt/C的存在下氢化，得到目标化合物，25mg。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例40：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-(((R)-1-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(R)-4-((3-(乙酰基硫基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，14.1mmol)、(R)-S-(吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯盐酸盐(粗品，14.1mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.98g，28.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法(DCM-MeOH，30:1-10:1)纯化两次，得到纯产物，3.5g。ESI-MS m/z 343(MH)+。
步骤2：(R)-S-(1-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯盐酸盐的合成。
在0℃下，将上述粗产物溶解于用HCl(气态)饱和的二氧杂环己烷(35mL)中，并在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，得到作为HCl盐的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤3：(R)-S-(1-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯的合成
在室温下，向上述产物(3g，10.7mmol)在MeCN(60mL)中的溶液中加入K2CO3(2.95g，21.4mmol)，随后加入2-溴乙-1-醇(2.67g，21.4mmol)。使反应混合物升温至80℃，并搅拌12小时，通过celite垫过滤。真空浓缩滤液，得到黄色油状物，2.1g，其无需进一步纯化即直接用于下一步。ESI-MS m/z 287(MH)+。
步骤4：(R)-2-(4-((3-巯基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
向上述产物(2.1g，7.32mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.0g，14.63mmol)。将反应混合物在氩气下于50℃搅拌2小时，然后在冰浴中冷却，用1N HCl酸化至pH 4-5，用EtOAc萃取。将水相冻干，得到粗产物，1.6g。ESI-MS m/z 245(MH)+。
步骤5：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-(((R)-1-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例1的步骤7和8中所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 454(MH)+。
实施例41：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例40的步骤3、4和5中所述的相同反应程序，在步骤2中使用2-溴乙酰胺代替2-溴乙-1-醇，制备目标化合物。ESI-MS m/z 467(MH)+。
实施例42：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：S-(氮杂环丁烷-3-基)硫代乙酸酯的合成
按照如实施例1的步骤1、2和4中所述的相同反应程序，将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯转化为S-(氮杂环丁烷-3-基)硫代乙酸酯，10g。ESI-MS m/z 132(MH)+。
步骤2：4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成
按照如实施例7的步骤1中所述的相同反应程序，将4-哌啶甲醇转化为粗醛产物，5g。ESI-MS m/z 293(MH)+。
步骤3：4-((3-(乙酰基硫基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成
按照如实施例40的步骤1中所述的相同反应程序，使4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯(来自实施例7的步骤1的中间体)与上述产物在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下反应，得到标题化合物。ESI-MS m/z 408(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照实施例40的步骤4和5中所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例43：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
步骤1：(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
将(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.15g，25mmol)和Et3N(7.6g，77mmol)在DCM(50mL)中的混合物在0℃下搅拌，向溶液中逐滴加入MsCl(5.8g，52mmol)，持续搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)，然后用盐水(50mL)洗涤溶剂，经Na2SO4干燥，通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM：100％)，得到呈黄色固体的产物，3.06g。ESI-MS m/z 280(MH)+。
步骤2：(R)-3-(乙酰基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
(R)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，10.7mmol)和KSAc(3.1g，26.8mmol)的混合物在N2保护的DMF(30mL)中。将溶液加热至100-105℃持续4小时。将溶液冷却至室温。将饱和NaHCO3水溶液(200mL)加入溶液中，用DCM(100mL×2)萃取。经Na2SO4干燥，通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EA＝90/10)，得到呈棕色油状物的产物，900mg。ESI-MSm/z 260(MH)+。
步骤3：(R)-S-(哌啶-3-基)硫代乙酸酯盐酸盐的合成
向(R)-3-(乙酰基硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.4mmol)在DCM(5mL)中的0℃混合物中逐滴加入HCl-EtOH(5mL，33％)，并将反应混合物搅拌10分钟，然后升温至室温1小时。将溶剂在40-50℃下真空浓缩，向残余物中加H2O(15mL)，用EtOAc(15mL×2)萃取。将水相冻干，得到呈黄色油状物的产物。ESI-MS m/z 160(MH)+。
步骤4：(R)-4-((3-巯基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向上述产物(460mg，2.35mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯(来自实施例7的步骤1的中间体，678mg，2.35mmol)在DCE(10mL)中的室温溶液中分批加入Na(OAc)3BH(747.2mg，3.52mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，分离有机层，干燥，浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝12/1)，得到呈无色油状物的产物264mg。ESI-MS m/z436(MH)+。
步骤5：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((1-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向氮气氛下的上述产物(240mg，0.6mmol)和(4R,5R,6S)-3-((二苯氧基磷酰基)氧基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(398mg，0.67mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中加入DIPEA(102mg，0.79mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌24小时，浓缩，通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到呈黄色固体的标题化合物190mg。ESI-MS m/z 738(MH)+。
步骤6：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例1的步骤8中所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z424(MH)+。
实施例44：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：S-(哌啶-4-基)硫代乙酸酯的合成
按照如实施例1的步骤1、2和4中所述的相同反应程序，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为作为TFA盐的S-(哌啶-4-基)硫代乙酸酯，8g。ESI-MS m/z 160(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，使用S-(哌啶-4-基)硫代乙酸酯代替S-(氮杂环丁烷-3-基)硫代乙酸酯作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z424(MH)+。
实施例45：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((3-氟哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：3-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-甲酸(1.95g，7.89mmol)的THF(50mL)溶液中加入BH3.THF(15.7mL，23.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将所得混合物用NaHCO3(水溶液)猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化，得到白色固体，1.7g。ESI-MS m/z 234(MH)+。
步骤2：(3-氟哌啶-4-基)甲醇盐酸盐的合成
在0℃下，将上述粗产物溶解于用HCl(气态)饱和的二氧杂环己烷(35mL)中，并在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到作为HCl盐的粗产物，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤3：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((3-氟哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例7的步骤1和2中所述的相同反应程序，将(3-氟哌啶-4-基)甲醇盐酸盐转化为目标化合物。ESI-MS m/z 428(MH)+。
实施例46：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：(R)-吡咯烷-3-硫醇的合成。
向(R)-3-巯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(来自实施例1的步骤3的中间体，2g，9.8mmol)在DCM(20mL)中的0℃混合物中逐滴加入EtOH/HCl(1.25M，20mL)。使反应混合物升温至室温，搅拌1小时，然后真空浓缩。向残余物中加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取，然后将水相冻干，得到呈棕色油状物的产物。
步骤2：3,3-二氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
通过使用如实施例7的步骤1中所述的相同反应程序，由(3,3-二氟哌啶-4-基)甲醇制备目标化合物。ESI-MS m/z 329(MH)+。
步骤3：3,3-二氟-4-(((R)-3-巯基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成。
通过使用如实施例1的步骤6中所述的相同反应程序，使用3,3-二氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯代替4-氧代哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 416(MH)+。
步骤5：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例43的步骤5和步骤6中所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 446(MH)+。
实施例47：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(((4-硝基苄基)氧基)羰基)甘氨酸的合成。
在10分钟内，在搅拌下，从两个滴液漏斗向甘氨酸(3g，40mmol)的NaOH(水溶液，2mol/L，20mL)溶液中同时加入NaOH(4M水溶液，10mL)和氯甲酸4-硝基苄酯(10.32g，48mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物用EtOAc萃取。将水相用HCl(4M水溶液)酸化为pH 1，用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发，得到无色油状物，8.6g。ESI-MS m/z 253(M-H)。
步骤2：(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成
向DCM中的上述产物(250mL)中加入HATU(12.8g，33.8mmol)和DIPEA(13.1g，101.5mmol)，随后加入哌啶-4-基甲醇(3.88g，33.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。所得混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化，得到黄色油状物，10g。ESI-MS m/z 352(MH)+。
步骤3：(2-(4-甲酰基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成
按照如实施例7的步骤1部分(ii)所述的相同反应程序，将上述醇转化为粗醛产物，5g。ESI-MS m/z 350(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-((1-甘氨酰基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例1的步骤6、7和8所述的相同反应程序，将(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸4-硝基苄酯转化为目标化合物。ESI-MS m/z 467(MH)+。
实施例48：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-((1-(甲基甘氨酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
按照如实施例47所述的相同反应程序，使用甲基甘氨酸代替甘氨酸作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 481(MH)+。
实施例49：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((S)-吗啉-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯的合成
通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将(S)-吗啉-2-基甲醇(700mg，4.56mmol)转化为PNZ氨基甲酸酯，1.2g。ESI-MS m/z 297(MH)+。
步骤2：(S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯的合成
向(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯(1.0g，3.37mmol)的DCM(30mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(2.86g，6.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将所得混合物用NaHCO3(水溶液)猝灭，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(EA/PE＝1:10-1:1)，得到黄色固体，850mg。ESI-MS m/z 295(MH)+。
步骤3：(S)-S-(吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯的合成
按照如实施例1的步骤1、2和4中所述的相同反应程序，将(S)-Boc-3-吡咯烷醇转化为(S)-S-(吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯，7.5g。ESI-MS m/z 146(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((S)-吗啉-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
通过使用如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将(S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯和(S)-S-(吡咯烷-3-基)硫代乙酸酯转化为目标化合物，ESI-MS m/z412(MH)+。
实施例50：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-(((R)-1-(((R)-吗啉-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例49所述的相同反应程序，使用(R)-吗啉-2-基甲醇代替(S)-吗啉-2-基甲醇作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z481(MH)+。
实施例51：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(((S)-吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤2中使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇代替(3,3-二氟哌啶-4-基)甲醇作为起始材料外，按照如实施例46所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例52：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(((R)-1-甲脒基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
除了在步骤1中使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇代替4-哌啶甲醇作为起始材料外，按照如实施例35所述的相同反应程序，制备目标化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例53：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((R)-1-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
按照如实施例51所述的相同反应程序，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例54：(4R,5S,6S)-3-(((R)-1-(((S)-1-甲脒基吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
按照如实施例52所述的相同反应程序，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例55：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：4-氧代哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成
通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将哌啶-4-酮盐酸盐(3.9g，25.4mmol)转化为PNZ氨基甲酸酯，7.3g。ESI-MS m/z 279(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将4-(3-巯基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯转化为目标化合物。ESI-MS m/z 382(MH)+。
实施例56：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(2-(哌啶-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯(实施例11的中间体)转化为目标化合物。ESI-MS m/z 410(MH)+。
实施例57：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(哌啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将哌啶-3-基甲醇4-硝基苄基3-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(实施例12的中间体)转化为目标化合物。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例58：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(((R)-吡咯烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸4-硝基苄酯转化为目标化合物。ESI-MS m/z 382(MH)+。
实施例59：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-((1-(((S)-吡咯烷-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸4-硝基苄酯(实施例51的中间体)转化为目标化合物。ESI-MS m/z 382(MH)+。
实施例60：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((R)-吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯的合成
按照如实施例49的步骤1和2中所述的相同反应程序，使用(R)-吗啉-2-基甲醇代替(S)-吗啉-2-基甲醇作为起始材料，制备(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯。ESI-MSm/z 295(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((R)-吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯转化为目标化合物。ESI-MS m/z 398(MH)+。
实施例61：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((S)-吗啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例60的步骤1和2中所述的相同反应程序，使用(S)-吗啉-2-基甲醇作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 398(MH)+。
实施例62：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1r,4R)-4-氨基环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸4-硝基苄酯(以与实施例7步骤1中所述的4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯类似的方式，由((1r,4r)-4-氨基环己基)甲醇制备)转化为目标化合物。ESI-MS m/z 410(MH)+。
实施例63：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((3R)-1-(硫代吗啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：4-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)硫代吗啉-2-甲酸的合成。
按照如实施例7的步骤1中所述的相同反应程序，使用硫代吗啉-2-甲酸盐酸盐代替哌啶-4-基甲醇作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 327(MH)+。
步骤2：2-(羟基甲基)硫代吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向4-(((4-硝基苄基)氧基)羰基)硫代吗啉-2-甲酸(4.4g，13.48mmol)在THF(10mL)中的0℃溶液中逐滴加入硼烷-THF(1M，40mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，用MeOH(10mL)猝灭，然后浓缩，并将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(石油醚/EtOAc，1:1)，得到呈黄色固体的标题化合物，3.47g。ESI-MS m/z 313(MH)+。
步骤3：2-甲酰基硫代吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯的合成。
向2-(羟基甲基)硫代吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯(1.73g，5.5mmol)和NaHCO3(1.4g，16.6mmol)在DCM(50mL)中的室温混合物中分批加入戴斯-马丁试剂(3.0g，7.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，添加NaHCO3(饱和的，50mL)，分离有机层，用饱和Na2SO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶急骤色谱法纯化((石油醚/EtOAc，3:7)，得到呈无色油状物的标题化合物1.051g。ESI-MS m/z 311(MH)+。
步骤4：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-3-(((3R)-1-(硫代吗啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
通过使用如实施例46的步骤3和4中所述的相同反应程序，使用2-甲酰基硫代吗啉-4-甲酸4-硝基苄酯代替3,3-二氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 428(MH)+。
实施例64：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1s,4S)-4-氨基环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例42的步骤2和3中所述的相同反应程序，将((1s,4s)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸4-硝基苄酯(以与实施例7步骤1中所述的4-甲酰基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯类似的方式，由((1s,4s)-4-氨基环己基)甲醇制备)转化为目标化合物。ESI-MS m/z 410(MH)+。
实施例65：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：4-甲基1-(4-硝基苄基)3,3-二甲基哌啶-1,4-二甲酸酯的合成
通过使用如实施例1的步骤5中所述的相同反应程序，将3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，4.8mmol)而不是哌啶-4-酮盐酸盐转化为PNZ氨基甲酸酯，1.48g。ESI-MSm/z 351(MH)+。
步骤2：4-(羟基甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯的合成
在0℃下，向4-甲基1-(4-硝基苄基)3,3-二甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(1.48g，4.2mmol)的THF(15mL)溶液中分批加入LiAlH4(320mg，8.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将所得混合物用NaOH(水溶液，10％)猝灭，通过celite垫过滤。将滤液用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(EA/PE＝1:10-1:1)，得到黄色固体，650mg。ESI-MS m/z 323(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-3-(((3R)-1-((3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例47的步骤3和4中所述的相同反应程序，将4-(羟基甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸4-硝基苄酯转化为目标化合物。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例66：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1s,4S)-4-(甲基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：(1s,4s)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(2g，10mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入K2CO3(2.85g，20mmol)，随后在0℃下逐滴加入MeI(1.61g，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将所得混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到白色固体，1.2g。ESI-MS m/z 172(MH)+。
步骤2：((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成
按照如实施例65的步骤2中所述的相同反应程序，将(1s,4s)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯转化为((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯。ESI-MS m/z 323(MH)+。
步骤3：((1s,4s)-4-甲酰基环己基)(甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯的合成
按照如实施例7的步骤1部分(ii)中所述的相同反应程序，将((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯转化为粗醛产物，5g。ESI-MS m/z 321(MH)+。
步骤4：氮杂环丁烷-3-硫醇的合成
按照如实施例1的步骤1、2、3和4中所述的相同反应程序，将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯转化为氮杂环丁烷-3-硫醇，7g。ESI-MS m/z 90(MH)+。
步骤5：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1s,4S)-4-(甲基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例1的步骤6、7和8所述的相同反应程序，将((1s,4s)-4-甲酰基环己基)(甲基)氨基甲酸4-硝基苄酯和氮杂环丁烷-3-硫醇转化为目标化合物，12mg。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例67：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1r,4R)-4-胍基环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：氨基甲酸,N-[(甲基硫基)[[(4-硝基苯基甲氧基)羰基]氨基]亚甲基]-,(4-硝基苯基)甲酯的合成。
将硫代甲亚氨酸甲酯(10g，71.8mmol)和NaOH(6.25N，5.7mL)在DCM(600mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟，向该硫代甲亚氨酸甲酯溶液中逐滴加入NaOH(1N，150mL)和PNZ-C1(在DCM(200mL)中31.7g)，同时保持pH＝11。将反应混合物在室温下搅拌24小时，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物，27.49g。ESI-MS m/z449(MH)+。
步骤2：氨基甲酸,[[(4-羟基甲基)环己基]亚氨甲酰基]双-,双(4-硝基苯基甲基)酯的合成。
向(4-氨基环己基)甲醇盐酸盐水合物(911.13mg，5.5mmol)和来自步骤1的所得产物(2.24g，5mmol)和Et3N(2.0g，20mmol)在DCM(100mL)中的室温混合物中分批加入HgCl2(1.5g，5.5mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩至残余物，其通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM/MeOH，95/5)，得到呈白色固体的标题化合物，2.437g。ESI-MS m/z 530(MH)+。
步骤3：氨基甲酸,[[(4-甲酰基)环己基]亚氨甲酰基]双-,双(4-硝基苯基甲基)酯的合成。
通过使用如实施例63的步骤3中所述的相同反应程序，由上述产物制备目标化合物。ESI-MS m/z 528(MH)+。
步骤4：氨基甲酸,[[(4-(3-巯基氮杂环丁烷-1-基)环己基]亚氨甲酰基]双-,双(4-硝基苯基甲基)酯的合成。
通过使用如实施例1的步骤6中所述的相同反应程序，由上述醛和氮杂环丁烷-3-硫醇制备目标化合物。ESI-MS m/z 601(MH)+。
步骤5：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1r,4R)-4-胍基环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例1的步骤7和8中所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 452(MH)+。
实施例68：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1r,4R)-4-(甲基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
步骤1：(4-(甲基氨基)环己基)甲醇的合成。
向(4-氨基环己基)甲醇(6.62g，40mmol)和K2CO3(11.04g，80mmol)在MeCN(60mL)中的0℃混合物中逐滴加入MeI(5.6g，40mmol)，将反应混合物在室温下搅拌7小时，过滤，并浓缩滤液，得到粗标题化合物。ESI-MS m/z 144(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1r,4R)-4-(甲基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成。
按照如实施例1的步骤5以及实施例66的步骤3、4和5中所述的相同反应程序，将上述产物转化为目标化合物。ESI-MS m/z 424(MH)+。
实施例69：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1r,4R)-4-(乙基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(乙基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(3.2g，16.5mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(6.8g，49.5mmol)和KI(1.6g，9.9mmol)，随后在0℃下逐滴加入EtBr(2.2g，19.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将所得混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到黄色油状物，2.5g。ESI-MS m/z 186(MH)+。
步骤2：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1r,4R)-4-(乙基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例66的步骤2、3、4和5中所述的相同反应程序，将(1r,4r)-4-(乙基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯转化为目标化合物，20mg。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例70：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1s,4S)-4-(乙基氨基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例69的步骤1和2中所述的相同反应程序，将(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯转化为目标化合物，15mg。ESI-MS m/z 438(MH)+。
实施例71：(4R,5S,6S)-3-((1-(2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。
通过使用如实施例67所述的相同反应程序，使用2-(哌啶-4-基)乙-1-醇代替(4-氨基环己基)甲醇作为起始材料，制备目标化合物。ESI-MS m/z 452(MH)+。
实施例72：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1r,4R)-4-(1-甲基胍基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
按照如实施例66的步骤1中所述的相同反应程序，将(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯转化为(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯，4.2g。ESI-MS m/z 172(MH)+。
步骤2：(1r,4r)-4-((E)-1-甲基-2,3-双(((4-硝基苄基)氧基)羰基)胍基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.88g，22.5mmol)的DCM(150mL)溶液中加入被PNZ保护的2-甲基-2-异硫脲(10.1g，22.5mmol)、三乙胺(9.77mL，67.5mmol)和HgCl2(6.13g，24.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，将滤液用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(PE/EA＝10:1-2:1)，得到产物，2.4g。ESI-MS m/z 572(MH)+。
步骤3：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1r,4R)-4-(1-甲基胍基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的合成
按照如实施例66的步骤2(ii)、3、4和5中所述的相同反应程序，将(1r,4r)-4-((E)-1-甲基-2,3-双(((4-硝基苄基)氧基)羰基)胍基)环己烷-1-甲酸甲酯转化为目标化合物，10mg。ESI-MS m/z 466(MH)+。
实施例73：(4R,5S,6S)-3-((1-(((1s,4S)-4-胍基环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例72的步骤2和3中所述的相同反应程序，将(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐转化为目标化合物，10mg。ESI-MS m/z 452(MH)+。
实施例74：(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-4-甲基-3-((1-(((1s,4S)-4-(1-甲基胍基)环己基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)硫基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
按照如实施例72的步骤1、2和3中所述的相同反应程序，将(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐转化为目标化合物，10mg。ESI-MS m/z 466(MH)+。
实施例A1：本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的肠胃外组合物。
为了制备适合通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)、式(Ia)、式(Ia-1)、式(II)、式(IIa)、式(IIa-1)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa-1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或其水溶性药学上可接受的盐溶解于DMSO中，然后与10mL0.9％无菌盐水溶液混合。将该混合物引入适合通过注射给药的剂量单元中。
实施例A2：本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的口服组合物。
为了制备用于口服递送的药物组合物，将400mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和以下成分紧密混合，并压制成单个刻痕片。
片剂制剂
将以下成分紧密混合，并装入硬壳明胶胶囊中。
胶囊制剂
生物实施例
实施例B1：体外抗菌试验。
为了确定测试化合物增强对细菌菌株生长的抑制的能力，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释MIC试验。除非另有说明，否则MIC试验按照CLSI方法进行(CLSI，2011和CLSI，2009)。使用参考菌株金黄色葡萄球菌ATCC 29213(甲氧西林敏感性)、金黄色葡萄球菌ATCC33591(甲氧西林抗性)、大肠杆菌ATCC 25922(野生型/QC菌株)、铜绿假单胞菌ATCC 27853(野生型/QC菌株)和临床分离株铜绿假单胞菌PA8来确定示例性碳青霉烯化合物抑制细菌生长的能力。还使用扩展的一组甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)和假单胞菌来确定示例性碳青霉烯化合物在这些种的更广泛呈现范围内抑制细菌生长的能力。为了确定在MRSA中的活性，除了使用金黄色葡萄球菌ATCC 33591、金黄色葡萄球菌USA 300、USA 400和USA600外，还使用了一些最常见的发现引起人类感染的克隆。为了进一步评估假单胞菌中各种抗性机制对碳青霉烯化合物的影响，包括以下菌株：铜绿假单胞菌35151(高渗透性菌株)、铜绿假单胞菌ΔmexAB-OprM(外排泵敲除)和铜绿假单胞菌PA 3(碳青霉烯敏感性降低的临床分离株)。简言之，将临床菌株的冷冻保存的细菌培养物进行划线，以供在适当的琼脂培养基(在这种情况下为Mueller Hinton II琼脂)上进行分离。在孵育以允许菌落形成后，将这些平板用石蜡膜密封，并冷藏保存长达两周。为了准备测定接种物并确保低变异性，用接种环从琼脂板上挑取至少5个菌落，并无菌转移至装有3mL Mueller-Hinton Broth(根据生产商的说明，用二价阳离子补充至所需水平)的培养管中。使肉汤培养物在37℃下以200rpm摇动生长3-5小时。同时，在96孔板中进行测试化合物的2倍系列稀释，最终体积为每孔75μL，为最终所需浓度的2倍。建立稀释板后，将生长中的培养物在装有MH II肉汤的比色皿中稀释，并在600nm处测量光密度。稀释接种物，使得当添加到稀释板中时，在Mueller-HintonBroth中的50μL该培养物产生5×105CFU/mL的起始细菌浓度。将板在37℃下孵育16-20小时。对无细菌生长的最低浓度孔目视读取MIC。
代表性结果在表3、4和5中示出，其中A代表MIC>32μg/mL，B代表MIC在8至32μg/mL之间(包括端值)，C代表MIC在1至4μg/mL之间(包括端值)，而D代表MIC<1μg/mL。NT＝未测试。
表3：细菌生长的抑制。示例性化合物的最小抑制浓度。
表4.对于甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌株的细菌生长抑制。示例性化合物的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。
表5.对于铜绿假单胞菌菌株的细菌生长抑制。示例性化合物的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (73)
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
Y为
(a)选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR10、-(CR12R13)v1OR10、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R14、-(CR12R13)v1S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR10R11、-(CR12R13)v1S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)OR10、-(CR12R13)v1C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-N(R10)C(＝NR11)R10、-(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR11C(＝NR11)NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10(CR12R13)w1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝NR11)NR10R11、-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2和-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)v1B(OR15)2；或
(b)选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR20、-(CR22R23)v2OR20、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R24、-(CR22R23)v2S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR20R21、-(CR22R23)v2S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)OR20、-(CR22R23)v2C(＝O)OR20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-NR20R21、-NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20C(＝NR21)NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-N(R20)C(＝NR21)R20、-(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR21C(＝NR21)NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20(CR22R23)w2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝NR21)NR20R21、-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2和-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)v2B(OR25)2；条件是当R4为C3烯基时，所述可选的取代基中的至少一个不是-O(C3烯基)；或
(c)-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-C(＝NR30)R30、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2，条件是z不是0；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R14、R24和R44独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R15、R25、R35和R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R15、或者两个R25，或者两个R35，或者两个R45，与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
v1、v2、v3或v4独立地为1-4；
w1、w2、w3或w4独立地为2-4；
y为1-4；且
z为0-5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为-S-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
Y为
(a)选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR10、-(CR12R13)v1OR10、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R14、-(CR12R13)v1S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR10R11、-(CR12R13)v1S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)OR10、-(CR12R13)v1C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-NR10R11、-NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-N(R10)C(＝NR11)R10、-(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR11C(＝NR11)NR10(CR12R13)w1NR10R11、-NR10(CR12R13)w1N(R10)C(＝NR11)NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝NR11)NR10R11、-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2和-(CR12R13)v1NR10(CR12R13)v1B(OR15)2；或
(b)选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR20、-(CR22R23)v2OR20、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R24、-(CR22R23)v2S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR20R21、-(CR22R23)v2S(＝O)2NR20R21、-C(＝O)OR20、-(CR22R23)v2C(＝O)OR20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-NR20R21、-NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20C(＝NR21)NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-N(R20)C(＝NR21)R20、-(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、(CR22R23)v2NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR21C(＝NR21)NR20(CR22R23)w2NR20R21、-NR20(CR22R23)w2N(R20)C(＝NR21)NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝NR21)NR20R21、-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2和-(CR22R23)v2NR20(CR22R23)v2B(OR25)2；或
(c)-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-C(＝NR30)R30、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2，条件是z不是0；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40和R41独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R10和R11，或者R20和R21，或者R30和R31，或者R40和R41，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42和R43独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R14、R24和R44独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R15、R25、R35和R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R15，或者两个R25，或者两个R35，或者两个R45，与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
v1、v2、v3或v4独立地为1-4；
w1、w2、w3或w4独立地为2-4；
y为1-4；且
z为0-5。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(Ia-1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和高哌嗪基的杂环烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌嗪基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Y为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R14、-NR10R11、-(CR12R13)v1NR10R11、-C(＝NR10)NR10R11、-NR10C(＝NR11)NR10R11、-C(＝NR10)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)(CR12R13)v1NR10R11、-(CR12R13)v1C(＝O)NR10R11、-(CR12R13)v1OR10或-NR10(CR12R13)v1B(OR15)2中的一个、两个或三个取代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R10和R11独立地为氢或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中每个R12和R13独立地为氢或-NRaRb。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R14为C1-C6烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中每个R15为氢。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y为未取代的哌啶基。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y为未取代的吡咯烷基。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y为未取代的哌嗪基。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基的杂芳基。
20.根据权利要求1至8或19中任一项所述的化合物，其中Y为任选取代的吡啶基。
21.根据权利要求1至8或19或20中任一项所述的化合物，其中Y为任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-S(＝O)2R24、-NR20R21、-(CR22R23)v2NR20R21、-C(＝NR20)NR20R21、-C(＝NR20)R20、-C(＝O)NR20R21、-C(＝O)(CR22R23)v2NR20R21、-(CR22R23)v2C(＝O)NR20R21、-(CR22R23)v2OR20或-NR20(CR22R23)v2B(OR25)2中的一个、两个或三个取代的吡啶基。
22.根据权利要求1至8或19至21中任一项所述的化合物，其中R20和R21独立地为氢或C1-C6烷基。
23.根据权利要求1至8或19至22中任一项所述的化合物，其中每个R22和R23独立地为氢或-NRaRb。
24.根据权利要求1至8或19至23中任一项所述的化合物，其中R24为C1-C6烷基。
25.根据权利要求1至8或19至24中任一项所述的化合物，其中每个R25为氢。
26.根据权利要求1至8或19至21中任一项所述的化合物，其中Y为未取代的吡啶基。
27.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为-NR30R31、-NR30(CR32R33)w3NR30R31、-C(＝NR30)R30、-NR30C(＝NR31)NR30R31、-C(＝NR30)NR30R31、-N(R30)C(＝NR31)R30、-(CR32R33)v3NR30R31、-NR31C(＝NR31)NR30(CR32R33)w3NR30R31、-NR30(CR32R33)w3N(R30)C(＝NR31)NR30R31或-NR30(CR32R33)v3B(OR35)2，条件是z不是0。
28.根据权利要求1至8或27中任一项所述的化合物，其中Y为-NR30R31。
29.根据权利要求1至8或27或28中任一项所述的化合物，其中R30和R31独立地为氢或C1-C6烷基。
30.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR10、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR7-；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
R2为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-Si(Rc)3；
每个R3独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基或-ORa；
R4为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-C(＝NR40)R40、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
R7为氢、任选取代的C1-C6烷基、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4；
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为1-5。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中X为-S-。
32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
36.根据权利要求30至35中任一项所述的化合物，其中所述式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氧代(当环A为环烷基或杂环烷基时)、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR50、-(CR52R53)v5OR50、-CN、-NO2、卤素、-S(＝O)2R54、-(CR52R53)v5S(＝O)2R54、-S(＝O)2NR50R51、-(CR52R53)v5S(＝O)2NR50R51、-C(＝O)OR50、-(CR52R53)v5C(＝O)OR50、-C(＝O)NR50R51和-(CR52R53)v5C(＝O)NR50R51；
L为-(CR8R9)z-或-(CR18R19)yC(＝O)-；
每个R5独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-OR40、-(CR42R43)v4OR40、-CN、-NO2、-S(＝O)2R44、-(CR42R43)v4S(＝O)2R44、-S(＝O)2NR40R41、-(CR42R43)v4S(＝O)2NR40R41、-C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)OR40、-(CR42R43)v4C(＝O)NR40R41、-NR40R41、-NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40C(＝NR41)NR40R41、-C(＝NR40)NR40R41、-N(R40)C(＝NR41)R40、-(CR42R43)v4NR40R41、-(CR42R43)v4OR40、-(CR42R43)v4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR41C(＝NR41)NR40(CR42R43)w4NR40R41、-NR40(CR42R43)w4N(R40)C(＝NR41)NR40R41、-(CR42R43)v4C(＝NR41)NR40R41、-NR40(CR42R43)v4B(OR45)2或-(CR42R43)v4NR40(CR42R43)v4B(OR45)2；
每个R6独立地为碱性取代基；
每个R8和R9独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2Rc或-S(＝O)2NRaRb；
每个R40、R41、R50和R51独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R40和R41，或者R50和R51，与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R42、R43、R52和R53独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R44和R54独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)或任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
每个R45独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R45与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
Ra和Rb独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者Ra和Rb与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个Rc独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
n为0-2；
m为0-2；
p为0-4
q为1-4；
v4和v5独立地为1-4；
w4为2-4；
y为1-4；且
z为1-5。
37.根据权利要求30至36中任一项所述的化合物，其中所述式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是式(IIIa-1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
38.根据权利要求30至37中任一项所述的化合物，其中环A为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡啶基。
39.根据权利要求30至38中任一项所述的化合物，其中环A为苯基、环己基、哌啶基、吗啉基或吡啶基。
40.根据权利要求30至39中任一项所述的化合物，其中：
每个R6独立地为-NR60R61、-NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60C(＝NR61)NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-C(＝NR60)R60、-N(R60)C(＝NR61)R60、-(CR62R63)v6NR60R61、-C(＝O)NR60R61、-C(＝O)(CR62R63)v6NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝O)NR60R61、-(CR62R63)v6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR61C(＝NR61)NR60(CR62R63)w6NR60R61、-NR60(CR62R63)w6N(R60)C(＝NR61)NR60R61、-(CR62R63)v6C(＝NR61)NR60R61、-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2或-(CR62R63)v6NR60(CR62R63)v6B(OR65)2；
每个R60和R61独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、C2-C8任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的-(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(C2-C8杂环烷基)、任选取代的-(C1-C6烷基)(芳基)和任选取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；
或者R60和R61与它们所连接至的氮一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R62和R63独立地选自氢、卤素、-CN、-ORa、-NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个R65独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基；
或者两个R65与它们所连接至的原子一起形成环状硼酸酯；
v6为1-4；且
w6为2-4。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中每个R6独立地为-NR60R61、-C(＝NR60)NR60R61、-(CR62R63)v6NR60R61或-NR60(CR62R63)v6B(OR65)2。
42.根据权利要求40或41所述的化合物，其中每个R60和R61独立地为氢或C1-C6烷基。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中每个R62和R63独立地为氢或-NRaRb。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的化合物，其中每个R65为氢。
45.根据权利要求30至44中任一项所述的化合物，其中q为1。
46.根据权利要求30至44中任一项所述的化合物，其中q为2。
47.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中n为0且m为0。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中n为1且m为0。
49.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中n为1且m为1。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中L为-(CR8R9)z-。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中z为1。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中每个R8和R9独立地为氢或C1-C6烷基。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中每个R8和R9为氢。
54.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中L为-(CR18R19)yC(＝O)-。
55.根据权利要求1至49或54中任一项所述的化合物，其中y为1或2。
56.根据权利要求1至49或54或55中任一项所述的化合物，其中每个R18和R19独立地为氢或C1-C6烷基。
57.根据权利要求1至49或54至56中任一项所述的化合物，其中每个R18和R19为氢。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中p为0。
59.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中p为1。
60.根据权利要求1至57或59中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为任选取代的C1-C6烷基。
61.根据权利要求1至57或59或60中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基。
62.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
63.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
64.一种药物组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
65.一种药物组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；β-内酰胺酶抑制剂；以及药学上可接受的赋形剂。
66.一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
67.一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体联合β-内酰胺酶抑制剂。
68.一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用权利要求64的药物组合物。
69.一种治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用权利要求65的药物组合物。
70.根据权利要求66-69中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
71.根据权利要求66-69中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阳性细菌引起的。
72.根据权利要求66-69中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由多药抗药性(MDR)细菌引起的。
73.根据权利要求66-69中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由碳青霉烯抗性肠杆菌(CRE)引起的。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862678151P | 2018-05-30 | 2018-05-30 | |
| US62/678,151 | 2018-05-30 | ||
| PCT/US2019/034402 WO2019232053A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-05-29 | Broad-spectrum carbapenems |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112513043A true CN112513043A (zh) | 2021-03-16 |
Family
ID=68698992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980051027.4A Pending CN112513043A (zh) | 2018-05-30 | 2019-05-29 | 广谱碳青霉烯 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12084445B2 (zh) |
| EP (1) | EP3802538A4 (zh) |
| CN (1) | CN112513043A (zh) |
| WO (1) | WO2019232053A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014110442A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| RU2686740C2 (ru) | 2014-06-11 | 2019-04-30 | Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. | Ингибиторы бета-лактамазы |
| CN112513043A (zh) | 2018-05-30 | 2021-03-16 | 维纳拓尔斯制药公司 | 广谱碳青霉烯 |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783703A (en) * | 1993-07-01 | 1998-07-21 | Lederle (Japan), Ltd. | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction |
| EP1113016A1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-07-04 | Wyeth Lederle Japan LTD. | Carbapenem compounds |
| JP2003183281A (ja) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Wyeth Lederle Japan Ltd | カルバペネム化合物 |
| EP1580191A1 (en) * | 2002-11-13 | 2005-09-28 | Kaneka Corporation | Process for producing carbapenem compound for oral administration |
| TW200621778A (en) * | 2004-11-02 | 2006-07-01 | Sankyo Co | 1β-methyl carbapenem derivatives |
| JP2007291048A (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Sankyo Co Ltd | １β−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬 |
| CN101868460A (zh) * | 2007-11-23 | 2010-10-20 | 国际药品工业株式会社 | 2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物或其盐、其制备方法以及包含上述的药物组合物 |
| CN102731503A (zh) * | 2011-04-13 | 2012-10-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102757430A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN103012406A (zh) * | 2011-09-22 | 2013-04-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种抗菌药物的制备方法 |
| CN103113374A (zh) * | 2013-03-11 | 2013-05-22 | 辽宁天华化工有限责任公司 | 碳青霉烯类抗生素及其合成新工艺 |
| CN103275081A (zh) * | 2007-09-12 | 2013-09-04 | 黄振华 | 培南类抗菌素 |
| CN107501268A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-12-22 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 一种替比培南酯及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003301426A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Malonic acid monoesters and process for producing the same |
| CN101328180B (zh) * | 2007-06-15 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基氧代杂环取代的培南衍生物 |
| US20120022040A1 (en) | 2008-12-01 | 2012-01-26 | Mutz Mitchell W | Antimicrobials |
| CN112513043A (zh) | 2018-05-30 | 2021-03-16 | 维纳拓尔斯制药公司 | 广谱碳青霉烯 |
| US20230127944A1 (en) | 2019-11-21 | 2023-04-27 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Broad-spectrum carbapenems |
-
2019
- 2019-05-29 CN CN201980051027.4A patent/CN112513043A/zh active Pending
- 2019-05-29 WO PCT/US2019/034402 patent/WO2019232053A1/en unknown
- 2019-05-29 EP EP19810711.2A patent/EP3802538A4/en not_active Withdrawn
- 2019-05-29 US US17/057,594 patent/US12084445B2/en active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783703A (en) * | 1993-07-01 | 1998-07-21 | Lederle (Japan), Ltd. | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction |
| EP1113016A1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-07-04 | Wyeth Lederle Japan LTD. | Carbapenem compounds |
| JP2003183281A (ja) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Wyeth Lederle Japan Ltd | カルバペネム化合物 |
| EP1580191A1 (en) * | 2002-11-13 | 2005-09-28 | Kaneka Corporation | Process for producing carbapenem compound for oral administration |
| TW200621778A (en) * | 2004-11-02 | 2006-07-01 | Sankyo Co | 1β-methyl carbapenem derivatives |
| JP2007291048A (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Sankyo Co Ltd | １β−メチルカルバペネム誘導体を含有する医薬 |
| CN103275081A (zh) * | 2007-09-12 | 2013-09-04 | 黄振华 | 培南类抗菌素 |
| CN101868460A (zh) * | 2007-11-23 | 2010-10-20 | 国际药品工业株式会社 | 2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物或其盐、其制备方法以及包含上述的药物组合物 |
| CN102731503A (zh) * | 2011-04-13 | 2012-10-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102757430A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN103012406A (zh) * | 2011-09-22 | 2013-04-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种抗菌药物的制备方法 |
| CN103113374A (zh) * | 2013-03-11 | 2013-05-22 | 辽宁天华化工有限责任公司 | 碳青霉烯类抗生素及其合成新工艺 |
| CN107501268A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-12-22 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 一种替比培南酯及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3802538A1 (en) | 2021-04-14 |
| US12084445B2 (en) | 2024-09-10 |
| US20210188851A1 (en) | 2021-06-24 |
| WO2019232053A1 (en) | 2019-12-05 |
| EP3802538A4 (en) | 2022-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019264537B2 (en) | Beta-lactamase inhibitors | |
| JP7252948B2 (ja) | 細菌感染症を治療するためのクロマンモノバクタム化合物 | |
| CN108778273B (zh) | 二环芳基单环β-内酰胺化合物及其用于治疗细菌感染的用途的方法 | |
| CN112469725A (zh) | 青霉素结合蛋白抑制剂 | |
| WO2018218190A1 (en) | Penicillin-binding protein inhibitors | |
| CN114007605B (zh) | 大环广谱抗生素 | |
| WO2018218154A1 (en) | Penicillin-binding protein inhibitors | |
| CN112513043A (zh) | 广谱碳青霉烯 | |
| TW202128718A (zh) | 青黴素結合蛋白抑制劑 | |
| WO2021101620A1 (en) | Broad-spectrum carbapenems | |
| NO321528B1 (no) | Cykloalkyl-substituerte aminometylpyrrolidin-derivater, og antibakterielle midler inneholdende slike forbindelser | |
| CN117693511A (zh) | 青霉素结合蛋白抑制剂 | |
| CN110392684A (zh) | 新型杂环化合物及其在预防或治疗细菌感染中的用途 | |
| EP4347607A1 (en) | Penicillin-binding protein inhibitors | |
| WO2024019916A2 (en) | Chromane amidine monobactam compounds for the treatment of bacterial infections | |
| EP3402777A1 (en) | Oxazolidinones as taro inhibitors | |
| EA044287B1 (ru) | Хроманмонобактамовые соединения для лечения бактериальных инфекций |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40047980 Country of ref document: HK |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210316 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |