CN103012406A - 一种抗菌药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备抗菌药物替比培南酯的方法。本发明以(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄酯(6-MAP(I))为原料，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)，(III)在催化氢化条件下脱去保护基得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)，(IV)在碱存在下与特戊酸氯甲酯和碘化钠或碘化钾反应得到替比培南酯(V)。本发明所选用的起始原料廉价易得，并简化了合成路线，提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。

Description

一种抗菌药物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型口服抗菌药物替比培南酯的新的制备方法。
背景技术
本发明涉及一种新型口服抗菌药物替比培南酯(V)的合成，结构式如下：
Figure BSA00000581173500011
替比培南酯(Tebipenem pivoxil)为口服培南类新型广谱抗生素(V)，由日本惠氏立达公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射用的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(erythromycin resistant Streptococcus pneumoniae，MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)表现出极强的抗菌效果(Miyazaki，S.等，Antimicrob.AgentsChemother.2001，45(1)，203-207.)。
目前文献报道的替比培南酯的合成方法有以下三种：
(1)在日本惠氏立达公司申请的专利EP0632039和US5534510中，Abe，T.等人公开了一条替比培南酯的合成路线，该条路线每步反应的都用到了硅胶色谱柱或大孔树脂纯化，产率较低，在规模化生产时很难实现。
(2)日本明治制药株式会社Yasuda，S.等人2004年在专利W02004/035539中公开了一条替比培南酯新的合成路线，该条路线起始原料价格相对低廉，但是在合成过程中用到了2种特殊的金属有机试剂，提高了生产成本，同时这条路线有几步反应需要硅胶色谱柱纯化中间体，也增加了规模化生产的难度。
(3)日本Kaneka化学公司2009年在专利US7524952中公开了另外一种替比培南酯的合成工艺，该条路线类似于日本明治制药株式会社的合成路线，同时该路线用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了总收率，另外在合成过程中多次用到硅胶色谱柱纯化中间体，导致这条路线生产成本较高，收率较低，不适合工业大生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种替比培南酯(V)的制备方法，克服上述现有技术存在的局限性和缺陷，能满足工业化大生产。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：本发明以(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄酯((6-MAP(I))为原料，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖叮啶盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)，(III)经Pd/C催化氢化脱去保护基得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)，(IV)在碱存在下经相转移催化剂催化与特戊酸氯甲酯和NaI或KI反应得到替比培南酯(V)。反应式如下：
工艺过程如下：
第一步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备
在-30～30℃反应温度下，6-MAP溶在极性有机溶剂中，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖叮啶盐酸盐反应，得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯。
第二步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制备
在0～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯溶于反应溶剂体系中，在NaHCO3存在下，经Pd/C催化氢化反应脱去保护基，经结晶得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸。
第三步：替比培南酯的制备
在-30～80℃反应温度下，将第二步反应所得产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸溶于反应溶剂体系中，在碱和碘化钠或碘化钾存在下，经相转移催化剂催化，与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯。
上述第一步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备是以6-MAP(I)为原料，在碱存在下与3-巯基吖丁啶盐酸盐反应得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(II)，其中碱为K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Et3N、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合，优选DIPEA；极性有机溶剂为DMF，乙酸乙酯或乙腈的一种或一种以上的组合，优选乙腈；反应温度为-30℃～30℃，优选-10～10℃；后处理后所得产物直接投入下一步反应。
上述第二步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制备是将第一步反应所得产物在NaHCO3存在下经Pd/C催化氢化脱去酯基保护基，得到中间体(IV)，其中Pd/C催化剂可以为含Pd 1％～10％的Pd/C催化剂，优选10％的Pd/C催化剂；反应溶剂体系选自n-BuOH/H2O、THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O的一种或几种，优选n-BuOH/H2O混合溶液；其中反应温度为0～40℃，优选20～30℃；结晶溶剂为体积比为1∶30～1∶10的水和丙酮的混合溶液，优选体积比为1∶20的水和丙酮混合溶液。
上述第三步：替比培南酯(V)的制备是将特戊酸氯甲酯和NaI或KI溶于非质子极性溶剂中原位反应生成特戊酸碘甲酯，待碘代反应完成后，再加入第二步反应所得产物(IV)，经相转移催化剂催化，得到替比培南酯(V)，其中特戊酸氯甲酯的用量为中间体(IV)的摩尔数的1～4倍，优选1～2倍；NaI或KI的用量为中间体(IV)的摩尔数的1～4倍，优选1～2倍；碱为K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Et3N、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合，优选DIPEA；碱的用量为中间体(IV)的摩尔数的1～4倍，优选1～2倍；相转移催化剂为四正丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、三乙基苄基碘化铵、三乙基苄基溴化铵或三乙基苄基氯化铵，优选四正丁基碘化铵或三乙基苄基碘化铵；相转移催化剂的用量为中间体(IV)的摩尔数的0.1～2倍，优选0.5～1倍；反应溶剂体系为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一种或一种以上的组合，优选DMF；反应温度为-30～80℃，优选-20～20℃；所得产物在乙酸乙酯中重结晶。
本发明具有原料简便易得，工艺路线简单、成本低廉、合成总产率高等优点，本发明所具有的具体优点和创新点如下：
1.本发明选用廉价易得的6-MAP(I)为起始原料，在DIPEA存在下，经与3-巯基吖丁啶盐酸盐(II)反应得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)。改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高。通过后处理所得中间体纯度高，不用硅胶色谱柱纯化，可以直接进行下一步反应，反应过程产生的三废少，非常适合工业化生产。
2.本发明改进了第二步反应产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的(IV)的纯化方法，通过在水/丙酮的混合溶液中结晶，可以得到高纯度的中间体(IV)，更有利于工业化生产。
3.由于特戊酸碘甲酯性质活泼，极不稳定，该路线通过特戊酸氯甲酯和NaI或KI原位反应生成了特戊酸碘甲酯，该产物不用分离，在相转移催化剂作用下，直接和中间体(IV)反应得到替比培南酯(V)，该合成工艺操作简单，反应条件温和，更适合工业化生产。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例1：
第一步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备
在干燥的三口瓶中加入6-MAP(148.60g)，3-巯基吖丁啶盐酸盐(60.70g)和乙腈(1000ml)，室温搅拌10min，之后冷却至-20℃，再缓慢加入DIPEA(71.30g)，在同温度下反应10h，反应体系中加入水(600ml)，升温至10℃后搅拌30min，过滤，过滤所得固体用乙腈/水混合溶液(体积比1∶1，300ml)洗涤，异丙醇(300ml)洗涤，真空干燥，得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)126.50g，产率97％，直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.23(dd，J＝1.76，6.92Hz，2H)，7.66(d，J＝8.80Hz，2H)，5.51(d，J＝13.76Hz，1H)，5.25(d，J＝13.76Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.30-4.20(m，2H)，4.15-4,09(m，1H)，4.01(t，J＝7.52Hz，2H)，3,98-3.90(m，2H)，3.37(t，J＝7.48Hz，2H)，3.26(dd，J＝2.56，6.48Hz，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.59(s，1H)，1.34(d，J＝6.24Hz，3H)，1.23(d，J＝7.28Hz，3H).
MS(EI)：m/z[M]+ calcd for C23H26N4O6S2：518；found：518.
实施例2：
第一步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备
在干燥的三口瓶中加入6-MAP(25.00g)，3-巯基吖丁啶盐酸盐(9.80g)，DMF(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，0℃搅拌20min，再缓慢加入三乙胺(10.68g)，在0℃反应6h，升温至室温，混合物中缓慢加水(300ml)，搅拌30min，过滤，固体用乙酸乙酯(30ml)洗涤，真空干燥，得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯28.14g，产率67％，直接投入下一步反应。
实施例3：
第二步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制备
在干燥的氢化反应釜中加入(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)(9.33g)，NaHCO3(0.76g)，10％的Pd/C催化剂(4.00g)，正丁醇(100ml)和水(125ml)，在400KPa～500KPa氢气压力下，20℃反应7h，过滤催化剂，滤液用1.0mol/L的稀盐酸溶液调节pH值到5.6，分液，水相减压浓缩至约40ml，缓慢的加入到冰水浴冷却的丙酮中(800ml)，同温度下搅拌3h，过滤得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸5.32g，产率77％。
1H NMR(400MHz，D2O)δ：4.78-4.71(m，2H)，4.39-4.30(m，1H)，4.26-4.16(m，4H)，3.98(t，J＝7.52Hz，2H)，3.62(t，J＝7.52Hz，2H)，3.41(dd，J＝2.52，6.24Hz，1H)，3.19(dq，J＝7.24，9.00Hz，1H)，1.26(d，J＝6.42Hz，3H)，1.14(d，J＝7.20Hz，3H).
MS(EI)：m/z[M]+ calcd for C16H21N3O4S2：383；found：383.
实施例4：
第二步：(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制备
在干燥的氢化反应釜中加入(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯(III)(4.90g)，NaHCO3(0.38g)，5％的Pd/C催化剂(4.90g)，四氢呋喃(150ml)，乙醇(10ml)和水(5ml)，在100KPa～200KPa氢气压力下，40℃反应18h，加入40℃热水(150ml)，过滤催化剂，滤液用1.0mol/L的稀盐酸溶液调节pH值到5.6，分液，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，水相减压浓缩至约40ml，缓慢的加入到冰水浴冷却的丙酮中(1200ml)，同温度下搅拌3h，过滤得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸2.68g，产率74％。
实施例5：
第三步：替比培南酯(V)的制备
取特戊酸氯甲酯(1.66g)和NaI(1.65g)溶于DMF(30ml)中，60℃反应3h，冷却至0℃，加入(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)(3.84g)，K2CO3(1.66g)和四正丁基碘化铵(0.19g)，同温度反应6h，升温至5℃，往反应体系里面加乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)，再缓慢加入1.0mol/L的柠檬酸溶液调节pH值到4.0，分液，水相缓慢加入KHCO3调节pH值到7.6，所得溶液用乙酸乙酯(150ml)萃取，分液，有机相用饱和NaCl溶液(150ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体溶于乙酸乙酯(10ml)，冷却于℃结晶，固体过滤，真空干燥得到白色晶体替比培南酯2.59g，产率52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.96(d，J＝5.52Hz，1H)，5.84(d，J＝5.52Hz，1H)，4.77-4.45(m，2H)，4.29(dt，J＝7.72，3.90Hz，1H)，4.24-4.20(m，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.04(t，J＝7.60Hz，2H)，3.45(t，J＝7.52Hz，2H)，3.24(dd，J＝6.72，2.60Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.34(d，J＝6.32Hz，3H)，1.24-1.22(m，12H).
MS(EI)：m/z[M]+ calcd for C22H31N3O6S2：497；found：497.
实施例6：
取特戊酸氯甲酯(3.01g)和KI(3.32g)溶于DMF(30ml)中，60℃反应3h，冷却至-10℃，加入(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖叮啶基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸(IV)(3.84g)，DIPEA(2.58g)和三乙基苄基碘化铵(3.19g)，同温度反应8h，升温至5℃，往反应体系里面加乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，再缓慢加入1.0mol/L的柠檬酸溶液调节pH值到4.0，分液，水相缓慢加入KHCO3调节pH值到7.6，所得溶液用乙酸乙酯(160ml)萃取，分液，有机相用饱和NaCl溶液(160ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体溶于乙酸乙酯(12ml)，冷却于℃结晶，固体过滤，真空干燥得到白色晶体替比培南酯3.04g，产率61％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗菌药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，在-30～30℃反应温度下，(4R，5R，6S)-3-((二苯氧磷羰基)氧基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄酯(6-MAP)溶在极性有机溶剂中，在碱存在下与1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐反应，得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯；
第二步，在0～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯溶于反应溶剂体系中，在NaHCO3存在下，经Pd/C催化氢化反应脱去保护基，经结晶得到(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸；
第三步，在-30～80℃反应温度下，将第二步反应所得产物(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸溶于反应溶剂体系中，在碱和碘化钠或碘化钾存在下，经相转移催化剂催化，与特戊酸氯甲酯反应得到替比培南酯粗品，所得粗品经结晶得到替比培南酯纯品。
2.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第一步(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸对硝基苄基酯的制备中，所用碱选自三乙胺(Et3N)、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合；所用的极性有机溶剂选自DMF、乙酸乙酯或乙腈的一种或一种以上的组合。
3.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第二步(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的制备，所用的催化剂为含Pd 1％～10％的Pd/C催化剂；反应溶剂体系选自n-BuOH/H2O、THF/H2O、EtOH/H2O或MeOH/H2O的一种或多种的组合；结晶溶剂为体积比为1∶30～1∶10的水和丙酮的混合溶液。
4.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，反应溶剂体系选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一种或一种以上的组合；所用的碱选自K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Et3N、二异丙基胺(DIPA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶的一种或一种以上的组合；特戊酸氯甲酯的用量为(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸摩尔数的1～4倍。
5.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，碘化钠或碘化钾的用量为(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸摩尔数的1～4倍。
6.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，相转移催化剂为四正丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、三乙基苄基碘化铵、三乙基苄基溴化铵或三乙基苄基氯化铵；相转移催化剂的用量为(4R，5S，6S)-3-((1-(4，5-二氢-2-噻唑啉基)-3-吖丁叮基)硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-烯基-2-羧酸的摩尔数的0.1～2倍。
7.根据权利要求6所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，相转移催化剂优选四正丁基碘化铵或三乙基苄基碘化铵。
8.根据权利要求1所述替比培南酯的制备方法，其特征在于所述的第三步替比培南酯的制备中，结晶所用的溶剂为乙酸乙酯。
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