CN101805323B - 一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成Doranidazole中间体即(4RS，5SR)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的非对映立体异构体的方法，该方法以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯为起始原料，经环化，还原，酰化三步反应合成非对映立体异构体(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷或(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷。该方法所用的具有光学活性起始原料容易购得，原料及试剂安全稳定，便于操作和放大生产。

Description

一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法。 
背景技术
(4RS，5SR)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷具有式I的结构： 
Figure GSA00000065833000011
式I 
该化合物可以作为制备放射增敏剂抗癌药Doranidazole的中间体，EP0632028公开了由4，5-双酰氧甲基-1，3-二氧环戊烷合成Doranidazole的方法，反应式如下： 
Figure GSA00000065833000012
式I化合物存在二氧环戊烷的两个非对映立体异构体，即(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷和(48，55)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷，如式II、式III所示： 
Figure GSA00000065833000021
式II    式III 
所述非对映立体异构体可以作为Doranidazole原料药质量研究中的对照品，也可以作为合成具有相应立体构型的化合物的原料。
EP0632028公开了由D-酒石酸二乙酯经四部反应合成(4R，5R)-4，5-双(乙酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的方法，其中成环反应需两步完成，用到二甲氧基甲烷(又叫甲缩醛)和五氧化二磷，二甲氧基甲烷沸点低，不稳定，易爆炸，五氧化二磷遇水剧烈放热，因此该方法不便于工业放大操作。 
JP2001-158782公开了由1，4-二苯甲酰氧基丁四醇与多聚甲醛进行环合反应合成4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的方法，欧洲专利EP72027公开了由1，4-二氯-2，3-丁二醇合成4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的方法，日本专利特开平10-287657公开了由(2RS，3SR)-1，4-二苯甲酰氧基丁四醇合成(4RS，5SR)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的方法，但是采用这些方法合成式II、式III所示化合物所需相应的的光学活性起始原料不易购买得到，且实际操产率及纯度都不理想。 
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法，所述异构体为(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷和(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷，该方法原料易得，所用原料和试剂较安全，便于操作。 
本发明提供的一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法，包含如下步骤：1)环化：以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯为起始原料，以甲苯或苯为溶剂，以三氟化硼乙醚溶液为合环试剂，无水氯化钙作为脱水剂，加入多聚甲醛反应缩合成环，反应完毕后加入三乙胺中和，过滤，滤液浓缩并纯化得到(4R，5R)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷 或(4S，5S)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷。 
2)还原：将步骤1)所得的环化产物在四氢呋喃中，和氢化铝锂回流反应，降至0-5℃，加入氢氧化钠溶液水解，过滤，滤液浓缩得到(4R，5R)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷油状物或(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷油状物。 
3)酰化：将步骤2)所得油状物在二氯甲烷中，在有机碱存在下，低温加入苯甲酰氯，室温反应，反应液纯化得到(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷或(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷。 
进一步优化，步骤1)环化反应为在78-82℃反应1-4小时，反应完的反应液加入有机碱如三乙胺，与腐蚀性的三氟化硼成盐，以便于后续处理，步骤2)中回流反应时间为1-3小时，所述氢氧化钠溶液为2N氢氧化钠溶液； 
步骤3)酰化反应所用有机碱可选自三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶中的一种或几种，优选三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶的混合，反应时间优选1-3小时。 
研究中发现步骤1)的产物复杂，特别是酯基易水解，需色谱柱纯化后才能进行下一步反应，而通过用多种碱中和的试验发现，采用有机碱三乙胺进行中和能有效避免水解。步骤3)的终产物的纯化优选采用色谱柱纯化。 
本发明的方法克服了现有技术的问题，采用了市场容易购得的光学活性起始原料L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯，经环合、还原、酰化3步反应合成(4RS，5SR)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的非对映立体异构体，即(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷或(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷，其中环合步骤在反应完毕后用有机碱三乙胺中和反应液，有效避免了酯基的水解。该方法所用原料和试剂较安全，便于操作和放大生产。 
下面结合具体实施方式的实施例和附图对本发明作进一步详细说明。 
附图1为(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的合成路线图。 
附图2为(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的合成路线图。 
具体实施方式
实施例一(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的合成a)(4R，5R)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
L-酒石酸二乙酯100g，无水氯化钙100g，多聚甲醛50g加入反应器中，加入甲苯1000ml，然后加入三氟化硼乙醚50ml，加热搅拌，于78-82℃搅拌3小时，冷却至0-10℃，往反应液中滴加入三乙胺至pH9，过滤、滤液浓缩，得油状物。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油 醚1∶20洗脱)，得产物30.1g。 
b)(4R，5R)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
将氢化铝锂5.94g分次加入到70mlTHF中，将a)所得30.1g(4R，5R)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷溶于23mlTHF中，并滴加入前述的氢化铝锂与THF的混合液中，先于室温下搅拌1小时，再回流搅拌反应2小时，反应毕，反应液冷却至0℃，滴加入乙酸乙酯4.6ml、2N氢氧化钠水溶液13.84ml，加毕，于室温下搅拌1小时，铺硅藻土过滤，滤饼用70mlTHF洗，合并有机液，浓缩，得油状物12.2g，直接用于下一步。 
c)(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
将b)所得油状物12.2g用二氯甲烷92ml溶解后加入反应器中，加入三乙胺27.45g(37.8ml)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)3.05g，冷却至0℃，滴加入苯甲酰氯与二氯甲烷30.5ml的混合液，加料过程中控制反应温度0-5℃，料加毕，反应液于室温下搅拌反应2小时，反应毕，用2N HCl 60mlx2洗涤、10％碳酸钠水溶液60ml洗涤、水60ml洗涤，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱)，经真空干燥得产物12.0g。 
[α]D＝-27.76c＝1.0g/100ml乙酸乙酯 
m.p.78.6-78.9℃ 
HPLC纯度99.69％ 
水份0.00％ 
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：4.33(2H，m)，4.52(4H，m)，5.15(2H，s)，7.44(4H，m)，7.57(2H，m)，8.05(4H，m) 
核磁共振碳谱13C-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：63.98(2C，t)，75.81(2C，d)，95.70(1C，t)，128.44(4C，d)，129.45(2C，s)，129.69(4C，d)，133.26(2C，d)，166.13(2C，s)
实施例2(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的合成 
a)(4S，5S)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
D-酒石酸二乙酯100g，无水氯化钙100g，多聚甲醛50g加入反应器中，加入苯1000ml，然后加入三氟化硼乙醚50ml，加热搅拌，于78-82℃搅拌反应3小时，冷却至0-10℃，往反应液中滴加入三乙胺至pH9，过滤、滤液浓缩，得油状物。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油 醚1∶20洗脱)，得产物30g。 
b)(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
将氢化铝锂5.92g分次加入到70mlTHF中，将上述a)所得30g(4S，5S)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷溶于23mlTHF中，并滴加入上述氢化铝锂与THF的混合液中，先于室温下搅拌1小时，再回流搅拌2小时，反应毕，反应液冷至0℃，滴加入乙酸乙酯4.6ml、2N氢氧化钠水溶液13.8ml，加毕，于室温下搅拌1小时，铺硅藻土过滤，滤饼用70mlTHF洗，合并有机液，浓缩，得油状物9.3g，直接用于下一步。 
c)(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
将上述b)所得油状物9.3g用二氯甲烷70ml溶解后加入反应器中，加入三乙胺20.93g(28.8ml)、DMAP 2.33g，冷却至0℃，滴加入苯甲酰氯与二氯甲烷23ml的混合液，加料过程中控制反应温度0-5℃，料加毕，反应液于室温下搅拌反应3小时，反应毕，用2N HCl 46mlx2洗涤、10％碳酸钠水溶液46ml洗涤、水46ml洗涤，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱)，经真空干燥得产物9.2g。 
[α]D＝+29.91  c＝1.0g/100ml乙酸乙酯 
m.p.78.3-78.6℃ 
HPLC纯度99.51％ 
水份0.30％ 
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：4.33(2H，m)，4.52(4H，m)，5.15(2H，s)，7.44(4H，m)，7.57(2H，m)，8.05(4H，m) 
核磁共振碳谱13C-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：63.98(2C，t)，75.93(2C，d)，95.71(1C，t)，128.44(4C，d)，129.49(2C，s)，129.70(4C，d)，133.28(2C，d)，166.15(2C，s)
实施例3(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的合成 
a)(4S，5S)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
D-酒石酸二乙酯100g，无水氯化钙100g，多聚甲醛50g加入反应器中，加入甲苯1000ml，然后加入三氟化硼乙醚50ml，加热搅拌，于78-82℃搅拌反应2小时，冷却至0-10℃，往反应液中滴加入三乙胺至pH9，过滤、滤液浓缩，得油状物。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶20洗脱)，得产物31.2g。 
b)(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
将氢化铝锂6.00g分次加入到70mlTHF中，将a)所得31.2g(4S，5S)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷溶于25mlTHF中，并滴加入上述氢化铝锂与THF的混合液中，先于室温下搅拌1小时，再回流搅拌2小时，反应毕，反应液冷至0℃，滴加入乙酸乙酯4.8ml、2N氢氧化钠水溶液14.0ml，加毕，于室温下搅拌1小时，铺硅藻土过滤，滤饼用70mlTHF洗，合并有机液，浓缩，得油状物9.4g，直接用于下一步。 
c)(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷的制备 
将b)所得油状物9.4g用二氯甲烷70ml溶解后加入反应器中，加入三乙胺24.5g(35ml)、DMAP 2.33g，冷却至0℃，滴加入苯甲酰氯与二氯甲烷25ml的混合液，加料过程中控制反应温度0-5℃，料加毕，反应液于室温下搅拌反应2小时，反应毕，用2N HCl 46mlx2洗涤、10％碳酸钠水溶液46ml洗涤、水46ml洗涤，弃水相，有机相干燥、过滤、浓缩。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱)，经真空干燥得产物9.0g。 
[α]D＝+28.93  c＝1.0g/100ml乙酸乙酯 
m.p.78.0-78.5℃ 
HPLC纯度99.45％ 
水份0.20％ 。

Claims (10)

1.一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法，其特征在于包含如下步骤：
1)环化：以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯为起始原料，以甲苯或苯为溶剂，以三氟化硼乙醚溶液为合环试剂，无水氯化钙作为脱水剂，加入多聚甲醛反应缩合成环，反应完毕后加入三乙胺中和成盐，过滤，滤液浓缩并纯化得到(4R，5R)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷或(4S，5S)-4，5-双(乙氧羰基)-1，3-二氧环戊烷；
2)还原：将步骤1)所得的环化产物在四氢呋喃中，和氢化铝锂回流反应，降至0-5℃，加入氢氧化钠溶液水解，过滤，滤液浓缩得到(4R，5R)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷油状物或(4S，5S)-4，5-双(羟甲基)-1，3-二氧环戊烷油状物；
3)酰化：将步骤2)所得油状物在二氯甲烷中，在有机碱存在下与苯甲酰氯反应，反应液纯化得到(4R，5R)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷或(4S，5S)-4，5-双(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧环戊烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1)中所述反应时间是1-4小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1)中所述反应温度是78-82℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，步骤2)中所述回流反应时间是1-3小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，步骤2)中所述氢氧化钠溶液为2N氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的合成方法，步骤3)中所述有机碱为三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的合成方法，步骤3)中所述有机碱为三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶两种的混合。
8.根据权利要求1所述的合成方法，步骤3)中所述反应时间为1-3小时。
9.根据权利要求1所述的合成方法，步骤3)中所述反应温度为室温。
10.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1)或步骤3)中所述纯化方法为色谱柱纯化。
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