ITRM20100053A1 - Processo per la preparazione del nebivololo. - Google Patents

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ITRM20100053A1
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Amalia Cipollone
Daniela Fattori
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Menarini Int Operations Lu Sa
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Description

PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DEL NEBIVOLOLO
DESCRIZIONE
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la sintesi del Nebivololo.
Il Nebivololo à ̈ una miscela racemica dei due enantiomeri [2S[2R[R[R]]]] α,α'-[imino-bis (methylene)] bis[6-fluoro-chroman-2-methanol] e [2R[2S[S[S]]]] α,α'-[imino-bis (methylene)] bis[6-fluoro-chroman-2-methanol] (Schema 2).
In particolare si riporta la risoluzione cinetica delle due coppie diastereoisomeriche di epossidi RS/SR e SS/RR (schema 1, miscela 1) per trattamento con un’ammina in opportuno solvente.
OH H OH OH OH
H
O N OON O
F F F F
d-nebivololo l-nebivololo
(SRRR) (RSSS)
Nebivololo
Schema 2
STATO DELL’ARTE
Nebivololo à ̈ noto come un antagonista dei recettori beta adrenergici, un agente antiipertensivo, un inibitore dell’aggregazione delle piastrine ed un agente vasodilatatore. Nebivololo ha proprietà basiche e può essere convertito in una forma farmaceutica accettabile di sale per trattamento con un acido. Il sale idrocloruro à ̈ la forma commercializzata.
Nebivololo contiene quattro centri asimmetrici e quindi sono possibili in via teorica 16 stereoisomeri. Comunque, data la particolare struttura della molecola (la presenza di un asse di simmetria), si possono formare effettivamente solo 10 stereoisomeri (Schema 3).
A N B
OH OH OH OH O O O O S S<S>R<R>RRS
B = F F F F
A = OH
O S S SSSS SSSR SSRR SSRS
l-nebivololo
F OH O R S RSSS RSSR RSRR RSRS
F (= SSSR)
OH ORR RRSS RRSR RRRR RRRS
d-nebivololo F OH O S R SRSS SRSR SRRR SRRS
F (= RRRS)
Schema 3. Possibili stereoisomeri per il nebivololo
Data la simmetria della molecola, si ha infatti che RSSS = SSSR, RRSS = SSRR, SRSS = SSRS, RRSR = RSRR, SRSR = RSRS e RRRS = SRRR.
Il brevetto US Patent No 4,654,362 (EP 0145067, Janssen) descrive la preparazione del Nebivololo con l’uso degli epossidi isomeri (Schema 1, miscela 1 : RS, SR, RR ed SS) come intermedi chiave nella sintesi. Questi vengono separati con una colonna cromatografica nei due epossidi racemi (RS/SR) ed (RR/SS).
EP 334429 (Janssen) descrive lo stesso processo riportato in EP 0145067 ma con maggiori dettagli sperimentali. EP 0334449 descrive una sintesi stereoselettiva dell’isomero [2R, αS, 2’S, α’S]- α, α’-[iminobismethylene]bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-bnzopyran-2-methanol].
WO 2006/016373 (Hetero Drugs Limited) descrive metodi di cristallizzazione frazionata applicati a livello della miscela diastereoisomerica del benzyl nebivololo in forma di sale idrocloruro, ma à ̈ silente sui metodi di apertura o separazione degli epossidi ( composto 1).
Anche WO 2006/025070 (Torrent Pharmaceutical) resta nell’ambito della sintesi classica descritta da US Pat. No. 4,654,362 ed introduce soltanto un metodo di separazione delle coppie diastereoisomeriche a livello del benzyl nebivololo in forma di sale idrocloruro. Nel successivo WO 2007/083318 si rivendica l’uso del diisopropil etere per la cristallizzazione dell’intermedio benzil Nebivololo come base libera.
WO 2007/041805 (Egis Gyógyszergyár) descrive un processo per la preparazione [2S*[R*[R*[R*]]]] e [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-α,α’-[iminobis(methylene)] bis[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] e dei suoi singoli puri enantiomeri [2S*[R*[R*[R*]]]] e [2R*[S*[S*[S*]]]] partendo da composti molto diversi.
In WO 2008/010022 (Cimex Pharma) e WO 2008/064826 (Zach System) vengono proposti altri metodi sintetici in cui comunque si deve provvedere a più o meno complesse procedure per la separazione degli isomeri.
In WO 2008/064827 descrive la sintesi separata ed enantioselettiva del d-ed l-Nebivololo.
Sulla base delle evidenze di letteratura fino ad oggi disponibili, la sintesi del Nebivololo presenta ancora numerosi problemi sintetici. La sintesi Janssen originale che passa per gli epossidi ( Schema 1, miscela 1) à ̈ sicuramente quella più breve, ma richiede una separazione per HPLC preparativo delle due coppie di epossidi diastereoisomeriche. Gli altri metodi prevedono in generale molti più passaggi sintetici. Pertanto à ̈ fortemente avvertita l’esigenza di sviluppare un nuovo processo sintetico adatto all’impiego industriale e che eviti possibilmente l’uso dell’HPLC preparativo pur mantenendo un ristretto numero di passaggi sintetici.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Ora si à ̈ sorprendentemente trovato un più efficiente processo di sintesi del Nebivololo che à ̈ riassunto in Schema 1. Tale processo permette di eliminare gli svantaggi già evidenziati per le vie di sintesi precedentemente note ovvero:
a) evita la separazione per HPLC preparativo delle coppie di epossidi enantiomeri RR/SS RS/SR).
b) non prevede la sintesi separata e parallela dei vari enantiomeri.
La reazione della miscela 1 con un'ammina in alcoli primari quali metanolo, etanolo, propanolo, etc., procede in maniera veloce e pulita, ma senza quasi nessuna diastereoselettività, ovvero le due coppie di epossidi contenute in 1, (SR RS) e (RR SS) hanno velocità di reazione molto simili. Da studi riportati in letteratura [Can. J. Chem. (1967), 45, 1597-1600] sembra che il ruolo dell’alcol nell’apertura degli epossidi da parte di un’ammina, non sia solo quello di solvente, ma anche quello di provvedere una catalisi acida.
Mediante studi di analisi conformazionale abbiamo potuto dimostrare che i due epossidi hanno preferenze conformazionali diverse. Conseguentemente un’interazione specifica con un alcool può essere influenzata dall’ingombro sterico dell’alcool stesso. Sorprendentemente abbiamo dimostrato che usando degli alcoli stericamente ingombrati la cinetica della reazione di apertura degli epossidi 1 ad opera di ammine si modifica in maniera tale da rendere la reazione selettiva nei confronti di uno dei due epossidi.
Questo tipo di risoluzione cinetica à ̈ ottenibile anche con altri nucleofili azotati, quali ammoniaca, lo ione azide ( N -3), le idrossilammine.
L’epossido rimasto ed il prodotto di apertura hanno delle caratteristiche chimico-fisiche molto diverse che ne permettono una facile separazione per via estrattiva, cromatografica oppure per cristallizzazione.
E’ dunque oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione del Nebivololo che comprende:
a. la reazione della miscela di epossidi 1 (RS, SR, RR ed SS) di formula
O
O
1 (SR RS RR SS)
F
Schema 4
con un’ammina R-NH2in cui:
- R Ã ̈ un gruppo protettore scelto fra metil, allyl, t-butil, benzil, diphenylmethyl, triphenylmethyl, fluorenil, 9,10-dihydroanthracen-9-yl, dibenzyl, in cui gli anelli aromatici presenti nei gruppi possono essere eventualmente mono o di sostituiti con un gruppo scelto fra : alogeno, nitro, una catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, un gruppo OR2, dove R2Ã ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4; e preferibilmente un gruppo benzile,
in un opportuno solvente rappresentato da un alcool stericamente ingombrato, da solo o in miscela con un solvente apolare, per ottenere una miscela dei quattro composti 2, 3, 4 e 5, da cui la coppia 2/3 viene separata dalla coppia 4/5;
OH OH H HONON O O RRO O F F F F
234<5>
Schema 5
b. la reazione delle ammine 2 e 3, in miscela, con la coppia di epossidi 4 e 5, in miscela, per ottenere una miscela di 4 composti (6, 7, 8 e 9);
OH R OH OH R OH
O N O O N O
F F F F
6 7
OH R OH OH R OH
O N O O N O
8
F F F 9 F
Schema 6
c. la separazione di 6 ed 8 (RSSS SRRR) in miscela da 7 e 9 per cristallizzazione frazionata prima da un solvente scelto fra etanolo, propanolo, isopropanolo, tertbutanolo, 2-metil-2-butanolo (preferibilmente 2-metil-2-butanolo) e successivamente da una miscela tra un solvente polare aprotico scelto tra etil acetato, metil acetato, isopropil acetato, acetone, metil etil chetone, ed un solvente apolare scelto tra pentano, esano, cicloesano, metilcicloesano, eptano, benzene, toluene (preferibilmente una miscela etil acetato/cicloesano).
d. la rimozione del gruppo protettore R con contemporanea o successiva formazione del sale idrocloruro.
In alternativa la reazione descritta al punto a, può essere compiuta mediante:
OH OHOX O X
F F
X = N3X = N3
<10>X = NH2<11>X = NH2
Schema 7
e. la reazione della miscela degli epossidi 1 con ammoniaca o con lo ione azide, seguita, nel caso dell’azide, da riduzione (Schema 7);
f. la separazione dell’ammina primaria dagli epossidi 4/5 per estrazione in opportuno solvente o per cromatografia;
g. l’amminazione riduttiva delle ammine 10/11 con un’aldeide R1CHO, in cui R1à ̈ H, vinile, fenile, fenile mono o di-sostituito con un gruppo scelto fra: alogeno, nitro, catena alchilica C1-C4, CF3. CHF2, OR2, dove R2à ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4; preferibilmente fenile, per ottenere la miscela delle ammine 2/3;
Oppure, in alternativa alla reazione descritta al punto e:
h. la reazione della miscela di epossidi 1 con idrossilammine, seguita da idrogenazione del legame N-O per produrre le ammine 10/11.
Costituisce una particolare soluzione della presente invenzione un processo analogo a quello sopra descritto in cui, in parziale alternativa del punto a, dopo la reazione dell’ammina RNH2con la miscela di epossidi 1, la coppia di composti 2/3 non viene separata dai composti 4/5, ma :
k. si allontana l’eccesso di ammina RNH2che non ha reagito
i. si aggiunge un solvente alcolico scelto fra metanolo o etanolo e si lasciano reagire i composti come previsto al punto b
Costituisce un’altra particolare soluzione della presente invenzione un processo analogo a quello sopra descritto in cui, sempre in alternativa al punto a:
m. si ha la reazione con un’ammina secondaria del tipo RR3NH, in cui R ha il significato visto in precedenza, ed R3à ̈ un gruppo benzile eventualmente mono o disostiuito con un gruppo scelto fra : alogeno, nitro, una catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, un gruppo OR2, dove R2à ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4, e preferibilmente un gruppo benzile, per ottenere una miscela dei quattro composti 12, 13, 4 e 5, da cui la coppia 12/13 viene separata dalla coppia 4/5;
OHR3OH<R>3
ONON O O RRO O F F F F
12134<5>
Schema 8
n. deprotezione dal gruppo R3ad ottenere una miscela dei composti 2/3.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Secondo la presente invenzione il composto nebivololo viene ottenuto con il metodo descritto nello Schema 1 a partire dalla miscela dei quattro isomeri SR, RS, RR e SS dell'epossido di formula (1)
O * O
*1(SR RS RR SS)
F
La miscela dell’epossido 1 viene sciolta in un alcool stericamente ingombrato scelto tra iPrOH (isopropanolo), sec-BuOH, tert-BuOH, isoamilico, 2-metil-2-butanolo, 2-metil-2-pentanolo, preferibilmente un alcol scelto fra: 2-metil-2-butanolo, tert-BuOH, e 2-metil-2-pentanolo, usati da soli oppure contenenti una quantità variabile di un solvente apolare scelto nel gruppo etere di petrolio, pentano, esano, cicloesano, metilcicloesano, eptano, benzene, toluene, preferenzialmente cicloesano, nel rapporto da 1:1 a 10:1 di alcool : solvente apolare.
La soluzione viene mantenuta ad una temperatura compresa tra –20° e 60°C, preferibilmente tra 0°C e 40°C ed ancora più preferibilmente a 25°C ed addizionata di un’ammina R-NH2in cui:
R Ã ̈ un gruppo protettore scelto fra metil, allyl, t-butil, benzil, diphenylmethyl, triphenylmethyl, fluorenil, 9,10-dihydroanthracen-9-yl, dibenzyl, in cui gli anelli aromatici possono essere eventualmente mono o di sostituiti con un gruppo scelto fra : alogeno, nitro, una catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, un gruppo OR2, dove R2Ã ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4; e preferibilmente un gruppo benzile,
in quantità da 1 a 10 equivalenti, preferibilmente da 2 a 3 equivalenti calcolati rispetto alla miscela di epossido RS /SR di formula 1.
La miscela così ottenuta à ̈ agitata per 10-40 ore e preferenzialmente 12 ore. Il precipitato formatosi (una miscela dei composti 2 e 3) viene filtrato via. La soluzione rimanente viene diluita con un solvente apolare scelto nel gruppo etere di petrolio, pentano, esano, cicloesano, metilcicloesano, eptano, benzene, toluene, preferenzialmente cicloesano, in una quantità che può variare da 1 a 40 volumi e lavata con una soluzione acquosa acida (preferibilmente NaHSO4oppure NaH2PO4). La fase organica, contenente gli epossidi 4 e 5 viene concentrata.
Quantità delle miscele di composti 2/3 e 4/5 vengono fatte reagire in un rapporto che va da 0.7:1 a 1:0.7, e preferenzialmente in quantità equimolare, in un solvente organico inerte, come un idrocarburo aromatico, un alcool a basso peso molecolare quali metanolo, etanolo, isopropanolo, butanolo, un chetone, un etere od un solvente polare aprotico, preferenzialmente etanolo (come riportato in US 4,654,362).
Mantenendo ad una temperatura compresa tra 40°C e 120 °C, preferenzialmente tra 50°C e 90°C, la miscela viene mescolata fino a completamento della reazione e quindi il solvente viene evaporato.
Il residuo così ottenuto viene cristallizzato da un alcool scelto tra etanolo, propanolo, isopropanolo, tert-butanolo, 2-metil-2-butanolo preferibilmente 2-metil-2-butanolo e successivamente da una miscela tra un solvente polare aprotico scelto tra etil acetato, metil acetato, isopropil acetato, acetone, metil etil chetone, ed un solvente apolare scelto tra pentano, esano, cicloesano, metilcicloesano, eptano, benzene, toluene; preferibilmente una miscela etil acetato/cicloesano fino al raggiungimento di una purezza superiore al 99% nella coppia 6/8.
I composti di formula 6/8 così ottenuti, qualora R sia un gruppo benzilico, sono convertiti nel nebivololo base libera per idrogenolisi con metodi noti all’uomo dell’arte e con un catalizzatore scelto tra Pd/C, Pd(OH)2/C. Tra questi l’uso del Pd(OH)2à ̈ preferibile perché offre vantaggi relativi alla purezza del prodotto finale ed alla velocità della reazione. Qualora R sia uno degli altri gruppi previsti, si procede alle deprotezioni mediante i metodi noti nello stato dell’arte; p.es. nel caso R = metile si può procedere ad una deprotezione per via fotochimica , come descritto in Tetrahedron Letters (1989) 3977, per R = allile si può fare una idrogenazinazione catalitica con un catalizzatore a base di Pd, per R = t.butyl si procede, come descritto in J. Org. Chem. (2002), 8928-8937, mediante trattamento con metanolo e acido cloridrico.
Il nebivololo base libera viene convertito nel suo sale idrocloruro dopo dissoluzione in etanolo secondo metodi noti all’uomo dell’arte (WO 95/22325).
In una forma di realizzazione alternativa della presente invenzione gli intermedi 2 e 3 sono prodotti attraverso i passaggi (e) a (g). Si pone a reagire la miscela SR, RS, RR e SS dell'epossido 1, in un alcool stericamente ingombrato come precedentemente visto, con ammoniaca o con una azide, preferibilmente sodio azide ad una temperatura compresa tra –20° e 60°C, preferibilmente tra 0°C e 40°C ed ancora più preferibilmente a 25°C. Nel caso in cui si utilizzi l’azide, la reazione à ̈ seguita da una riduzione dell'intermedio secondo metodi noti nello stato dell’arte, preferibilmente mediante idrogenazione catalitica con un catalizzatore tipo Pd/C o Pd(OH)2/C, con ottenimento della corrispondente ammina primaria secondo il seguente schema (7):
OH OHOX O X
F F
X = N3X = N3
<10>X = NH2<11>X = NH2
Successivamente si separa l’ammina primaria dagli epossidi 4/5 per estrazione in opportuno solvente o per cromatografia. Infine si esegue un'amminazione riduttiva delle ammine 10/11 con un’aldeide R1CHO, in cui R1à ̈ scelto nel gruppo: H, vinile, fenile, fenile mono o di-sostituito con un gruppo scelto fra: alogeno, nitro, catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, OR2, dove R2à ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4 secondo metodi noti nell’arte, tipicamente con un boroidruro. Si ottiene in tal modo la miscela delle ammine 2/3.
In un'altra forma di realizzazione alternativa dell'invenzione la miscela SR, RS, RR e SS dell' epossido 1 à ̈ posta a reagire con idrossilamina seguita da idrogenazione del legame N-O secondo metodi noti nell’arte, tipicamente mediante idrogenazione catalitica con un catalizzatore a base di Pd, con ottenimento delle ammine 10 e 11, le quali sono poi sottoposte ad amminazione riduttiva, come sopra descritto, con un’aldeide R1CHO e un boroidruro, quale sodio boroidruro, litio boroidruro, sodiociano boroidruro, triacetossisodio boroidruro.
In un'altra differente forma di realizzazione, la coppia di composti 2 e 3 non viene separata dai composti 4 e 5, ma, dopo allontanamento dell'eccesso non reagito di ammina RNH2e aggiunta di un opportuno solvente i composti 2 e 3 sono lasciati reagire con i composti 4 e 5 come sopra già descritto ottenendo direttamente la miscela di composti 6, 7, 8 e 9. Il solvente opportuno aggiunto alla miscela à ̈ un solvente alcolico scelto per esempio fra metanolo e etanolo.
Il processo dell'invenzione può anche essere eseguito secondo un'ulteriore variante, secondo la quale la miscela SR, RS, RR e SS dell'epossido 1 viene fatta reagire sempre in un alcool stericamente impedito in analogia a quanto descritto nel passaggio sintetico a, con un ammina secondaria del tipo RR3NH, in cui R ha il significato visto in precedenza, ed R3à ̈ un gruppo benzile eventualmente mono o disostituito con un gruppo scelto fra alogeno, nitro, una catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, un gruppo OR2, dove R2à ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4, per ottenere una miscela dei quattro composti 12, 13, 4 e 5, da cui la coppia 12/13 viene separata dalla coppia 4/5.
OHR3OH<R>3
ONON O O RRO O F F F F
12 13 4<5>
Infine, si esegue una deprotonazione dal gruppo R3con ottenimento della miscela dei composti 2/3. La deprotonazione dal gruppo R3può essere effettuata con procedure note, per esempio attraverso idrogenazione catalitica con un catalizzatore noto quale il Pd/C o il Pd(OH)2/C.
ESEMPI
L'invenzione à ̈ di seguito descritta nei dettagli attraverso i seguenti esempi aventi scopo puramente illustrativo e non limitativi, e con riferimento al sottostante schema 9:
O
O
1
F
OH OH H HONON O O
Bn Bn O<O>
F F F F
2a 3a
4 5 Schema 9
Esempio 1 (apertura degli epossidi 1 con benzylamine in 2-methyl-2-butanol):
La miscela diastereomerica di (RR/SS)- e (RS/SR) -6-fluoro-2-(oxiran-2-il) cromano (miscela 1) (50 g, 88%, 226.8 mmol, rapporto epossidi ≈1:1) viene posta nel recipiente di reazione e dissolta in 2-metil-2-butanolo (420 mL). Alla soluzione in agitazione si aggiunge in un’unica soluzione la benzilammina (42.5 mL, 352.9 mmol). La soluzione viene tenuta in agitazione per 12 ore. Al termine della reazione, l’ammina 2a/3a formatasi viene filtrata sotto vuoto e seccata (purity 96.2% 18.2 g, 57.9 mmol). La soluzione filtrata viene lavata con 1M NaHSO4e H2O (200 mL x 3) fino a pH =5-6 e quindi concentrata a pressione ridotta fino a 1⁄4 del volume (110 mL). Alla miscela così ottenuta si aggiunge, in forte agitazione, cicloesano (420 mL pari al volume iniziale della reazione). La soluzione viene poi filtrata, seccata (Na2SO4) e concentrata per ottenere 18.4 g (purity 80%, 74.2 mmol, 65%) di miscela 4/5.
Le ammine derivanti dall’apertura degli epossidi 4/5 con benzilammina si formano in percentuali molto basse e vengono eliminate con i lavaggi acidi della soluzione organica.
L’identità e la purezza dei composti ottenuti viene valutata per confronto con standard di riferimento tramite HPLC usando una colonna chirale Merck Symmetry C-8, 5ï m, 250 x 4.6 mm ed un opportuno gradiente binario.
Miscela 2a/3a: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,ï ): 7.31 (5H, m); 6.88 (2H, m); 6.68 (1H, m); 4.99 (brs, 1H), 3.88 (1H, m); 3.73 (2H, m); 3.66 (1H, m); 2.73 (2H, m); 2.73 (1H, m); 2.58 (1H, m); 2.10 (1H, br); 2.03 (1H, m); 1.68 (1H, m). MS: calcd for C18H20FNO2301.1, found: 302.1
Miscela 4/5: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,ï ): 1.80 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 3.15 (1H), 3.75 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.90 (2H, m MS (m/z): calcd. for C11H11FO2194.1; found 236.5 [M H+ MeCN]+; 194.5 [M]+ .
Esempio 2 (apertura degli epossidi 1 con benzylamine in miscela 2-methyl-2-butanol/cyclohexane):
Si dissolve la miscela di epossidi 1 (10 g, purezza 89.5%, 46.1 mmol) in una miscela 4:1 di cicloesano e 2-methyl-2-butanol (50 mL), la benzylamine (8.5 mL, 7.65 mmol) viene aggiunta e la miscela à ̈ mescolata a temperatura ambiente Dopo circa 10 ore si forma un precipitato bianco. Dopo 38 ore un controllo via HPLC mostra che la coppia di epossidi RS/SR à ̈ stata completamente consumata. Il precipitato viene filtrato, ottenendo 4.80 g di ammine 2a/3a (purezza 99%, 70% resa), mentre il filtrato viene addizionato di cyclohexane (40 mL).
Questa soluzione organica viene lavata con 1M NaHSO4(3x100 mL). Durante il primo lavaggio un olio giallo si separa dalla soluzione (quest’olio contiene eventuali prodotti di dialchilazione e l’ammina degli epossidi 4/5) e viene eliminato. Si lava poi con acqua (2x100 mL) fino a pH neutro, si secca su Na2SO4, si filtra e si rimuove il solvente a pressione ridotta per ottenere 3.70 g di miscela 4/5 (purezza 76%, 83% resa).
L’identità e la purezza dei composti ottenuti viene valutata per confronto con standard di riferimento tramite HPLC usando una colonna chirale Merck Symmetry C-8, 5ï m, 250 x 4.6 mm ed un opportuno gradiente binario.
Esempio 3, di confronto (sintesi delle ammine derivanti dalla coppia di epossidi 4/5): Un campione della miscela 4/5 (0.5 g, 2.57 mmol), ottenuto per purificazione cromatografica della miscela 1, viene sciolto in etanolo (5 mL) ed addizionato di benzilammina (0.84 mL, 7.72 mmol).
La miscela viene scaldata a riflusso fino a completa scomparsa degli epossidi di partenza. Il prodotto viene isolato per precipitazione dalla miscela di reazione posta a 4°C.
1H-NMR (DMSO-6d): 7.31 (5H, m); 6.88 (2H, m); 6.68 (1H, m); 4.85 (brs, 1H), 3.95 (1H, m); 3.73 (2H, s); 3.66 (1H, m); 2.75-2.60 (4H, m); 2.10 (1H, br); 1.90 (1H, m); 1.72 (1H, m).
Esempio 4 (reazione di ammine 2/3 con epossidi 4/5):
I composti (±)-(RS/SR)-2-(Benzilamino)-1-(6-fluorocroman-2-il)etanolo 2a/3a (18.26 g) e (±)-(RR/SS)-6-fluoro-2-(oxiran-2-il) cromano 4/5 (18.4 g) vengono dissolti in etanolo assoluto (60 mL) e mantenuti a riflusso fino a scomparsa dei reagenti di partenza. Al termine della reazione si lascia arrivare la miscela a temperatura ambiente e si allontana a pressione ridotta il solvente. Il residuo viene ripreso in 2-metil-2-butanol (150 mL, 4 vol) scaldato fino a dissoluzione (80°C) e lasciato a temperatura ambiente per 24h sotto leggera agitazione. Si filtra il solido ottenuto riprendendo con 2-metil-2-butanol (20 mL). Si secca su filtro. Il solido così ottenuto (10.5 g) viene sospeso in cicloesano/etile acetato 9/1 (100 mL, 10 vol) e scaldato a riflusso fino a dissoluzione. Si lascia poi arrivare a temperatura ambiente e si filtra il solido ottenuto riprendendo con cicloesano (20 mL). Si secca su filtro ottenendo 9.80 g di miscela 6a/8a con purezza superiore >99%. I composti 7a/9a sono rimasti nelle acque di cristallizzazione. L’identità e la purezza dei composti viene valutata per confronto con standard di riferimento tramite HPLC usando una colonna chirale Merck Symmetry C-8, 5ï m, 250 x 4.6 mm ed un opportuno gradiente binario.
1H-NMR (DMSO-6d): 7.33-7.19 (m, 5H), 6.90-6.72 (4H, m), 6.68-6.51 (m, 2H), 4.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.53 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.83-2.40 (m, 8H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H).
MS (m/z): calcd. for C29H31F2NO4495.2; found 496.7 [M H]+
OH OH H HONON O O
Bn Bn O<O>
F F F F
2a<3a>45
OH Bn OH OH Bn OH
O N O O N O
F F F F
6a 7a
OH Bn OH OH Bn OH
O N O O N O
8a
F F F 9a F
Schema 10
Esempio 5 (rimozione del gruppo protettivo):
La miscela 6a/8a (4.00 g) viene dissolta in EtOAc/etanolo assoluto 1/4 (450 mL) ed alla soluzione, in atmosfera inerte (N2) viene aggiunto Pd(OH)2/C al 20% (50% wet, 200 mg). Si mantiene la miscela in atmosfera di idrogeno. Alla scomparsa del composto iniziale si filtra la miscela su celite o su materiale adatto all’uopo, lavando con la miscela di reazione (50 mL). Si allontanano i solventi a pressione ridotta ottenendo un residuo solido bianco (3.30 g) utilizzato come tale nella fase successiva. L’identità e la purezza dei composti viene valutata per confronto con standard di riferimento tramite HPLC usando una colonna chirale Merck Symmetry C-8, 5ï m, 250 x 4.6 mm ed un opportuno gradiente binario.
1H-NMR (DMSO-6d): 6.92-6.82 (4H, m), 6.75-6.65 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.85 (1H, d), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 8H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H).
MS (m/z): calcd. for C22H25F2NO4405.2; found 406.6 [M H]+
.
Esempio 6 (salificazione del Nebivololo):
Nebivololo base libera (3.30 g, 8.70 mmol) viene sospeso in etanolo assoluto (100 mL) e scaldato a ricadere fino a completa dissoluzione. A tale soluzione si aggiunge HCl etanolico 1.25 M (7.5 mL). La soluzione ottenuta viene concentrata a pressione ridotta fino ad ottenere una concentrazione del 15% del prodotto. Durante l’evaporazione del solvente si osserva la progressiva formazione di un precipitato bianco. Si filtra il solido lavando con etanolo assoluto freddo per ottenere 3.10 g di nebivololo sale idrocloruro. La purezza chirale del prodotto ed il rapporto tra i due entantiomeri viene valutato per confronto con standard di riferimento via HPLC con una colonna AKZO NOBEL, Kromasil 5-AmyCoat, 5ï m, 250 mm x 4.6 ed un opportuno gradiente binario.
1H-NMR (DMSO-6d): 8.66 (brs, 2H), 6.96-6.85 (m, 4H), 6.80-6.70 (2H, m), 5.96 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.12-4.06 (1H, m), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.27-3.10(m, 2H), 3.00 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H).
MS (m/z): calcd. for C22H25F2NO4405.2; found 406.6 [M H]+
.
Esempio 7 (apertura degli epossidi 1 con sodio azide)
Una miscela degli epossidi 1 (200 mg, 1.03 mmol) e sodio azide (100 mg, 1.5 mmol) in alcool teramilico (2 mL) viene addizionata di DMF goccia a goccia fino a completa solubilizzazione. La soluzione così ottenuta viene mescolata a temperatura ambiente fino a completa scomparsa della coppia di epossidi RS/SR. Quindi si lava la miscela con acqua (5x) e si secca su solfato di sodio. Si filtra, si evaporano i solventi a pressione ridotta ed il residuo viene purificato per flash cromatografia ottenendo 90 mg (73%) della coppia di azidi derivante dagli epossidi RS/SR (Schema 7, X = N3) ed 80 mg della coppia 4/5. MS (m/z): calcd. for C11H12FN3O2237.0; found 238.1 [M H]+ . Esempio 8 (riduzione delle azidi ed amminazione riduttiva)
Una soluzione delle azidi derivanti dall’ apertura degli epossidi RS/SR (90 mg, 0.38 mmol) à ̈ sottoposta ad idrogenazione catalitica in EtOH ed in presenza di 5% Pd/C. La soluzione così ottenuta viene filtrata ed addizionata di benzaldehyde (40 mg, 0.38 mmol) e triacetossisodio boroidruro (90 mg, 0.41 mmol). Al termine della reazione i solventi vengono distillati a pressione ridotta ed il residuo viene ripreso con diclorometano e lavato con 5% Na2CO3seguito da anidrificazione su solfato di sodio. Una purificazione cromatografica del residuo così ottenuto fornisce 68 mg (60%) della miscela di ammine 2a/3a.
Esempio 9 (apertura degli epossidi1 con benzilidrossilammina)
Una miscela degli epossidi 1 (200 mg, 1.03 mmol) ed O-benzilidrossilammina (184 mg, 1.5 mmol, dal sale idrocloruro commerciale) in alcool teramilico (3 mL) viene addizionata di DMF goccia a goccia fino a completa solublizzazione. La soluzione così ottenuta viene mescolata a temperatura ambiente fino a scomparsa degli epossidi RS/SR. Quindi si lava la miscela con acqua (5x) e poi secca su solfato di sodio. Si filtra, si evaporano i solventi a pressione ridotta ed il residuo viene purificato per flash cromatografia ottenendo 103 mg (65%) della coppia di idrossilammine derivante dagli epossidi RS/SR ed 75 mg della coppia 4/5.
MS (m/z): calcd. for C18H20F2NO3317.1; found 318.2 [M H]+
.
Per trattamento in maniera analoga a quanto riportato nell’esempio 8, la coppia di idrossilammine così ottenute viene convertita nelle ammine 2a/3a.
Esempio 10 (apertura degli epossidi RS/SR con t-butilammina e reazione in situ con gli epossidi 4/5)
Ad una miscela di epossidi 1 (500 mg, 85%, 2.2 mmol) in alcool teramilico (5 mL) viene addizionata terbutylammina (0.34 mL, 3.28 mmol) e la miscela viene mescolata fino a sparizione della miscela di epossidi RS/SR. La soluzione viene lavata con 0.01N NaHSO4(4x) per rimuovere l’eccesso di terbutylammina, addizionata di etanolo (2 mL) e scaldata a riflusso sino a scomparsa della coppia di epossidi 3/4. I solventi sono distillati a pressione ridotta ed il residuo purificato per flash cromatografia per ottenere la miscela dei composti 6-9 in cui R = tert-butile (363 mg, 72%).
MS (m/z): calcd. for C27H35F2NO3459.3; found 460.4 [M H]+
.
Esempio 11 (apertura degli epossidi con dibenzilammina e selettiva deprotezione di un benzile)
Una soluzione degli epossidi 1 (100 mg, 0.51 mmol), dibenzilammina (150ï L, 0.70 mmol) in alcool teramilico (1 mL) viene mescolata a temperatura ambiente sino a scomparsa degli epossidi RS/SR. Quindi il grezzo di reazione viene purificato per flash cromatografia, ottenendo 63 mg (63%) della miscela di ammine derivante dall’apertura degli epossidi RS/SR con dibenzilammina e 51 mg (65%) della coppia di epossidi 4/5. La miscela di dibenzilammine viene sciolta in etanolo (5mL) ed idrogenata con 5% Pd/C per ottenere le benzilammine 2a/3a come prodotti principali (29 mg, 74%).

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione del composto Nebivololo in forma di miscela racemica dei due enantiomeri [2S[2R[R[R]]]] α, α’-[imino-bis (methylene)] bis[6-fluorochroman-2-methanol] e [2R[2S[S[S]]]] α,α’-[imino-bis (methylene)] bis[6-fluorochroman-2-methanol], aventi le seguenti formule OH OH H OH OH H O N OON O F F F F Nebivololo (SRRR RSSS) che comprende le seguenti fasi: a. si pone a reagire una miscela dei quattro isomeri SR, RS, RR e SS dell'epossido di formula (1) O * O *1(SR RS RR SS) F con un’ammina R-NH2, in cui R à ̈ un gruppo protettore scelto fra metil, allyl, t-butil, benzil, diphenylmethyl, triphenylmethyl, fluorenil, 9,10-dihydroanthracen-9-yl, dibenzyl, in cui gli anelli aromatici possono essere eventualmente mono o di sostituiti con un gruppo scelto fra : alogeno, nitro, una catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, un gruppo OR2, dove R2à ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4, in un solvente rappresentato da un alcool stericamente ingombrato scelto tra iPrOH, sec-BuOH, tert-BuOH, isoamilico, 2-metil-2-butanolo, 2-metil-2-pentanolo, usato da solo oppure in miscela con un solvente apolare scelto nel gruppo etere di petrolio, pentano, esano, cicloesano, metilcicloesano, eptano, benzene, toluene, per ottenere una miscela dei quattro composti 2, 3, 4 e 5, da cui la coppia 2/3 viene separata dalla coppia 4/5; OH OH H HONON O O RRO O F F F F 2<3>4 5 b. si pongono a reagire le ammine 2 e 3, in miscela, con la coppia di epossidi 4 e 5, in miscela, per ottenere una miscela di quattro composti (6, 7, 8 e 9); OH R OH OH R OH O N O O N O F F F F 6 7 OH R OH OH R OH O N O O N O 8 F F F 9 F c. si separano i composti 6 ed 8 (RSSS SRRR), in miscela, da 7 e 9 per cristallizzazione frazionata da un primo solvente scelto fra etanolo, isopropanolo, butanolo, tert-butanolo, 2-metil-2-butanolo, e successivamente da una miscela di un solvente polare aprotico scelto tra metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, acetone, metil etil chetone, acetonitrile, isopropil etere, con un solvente apolare scelto tra pentano, esano, cicloesano, metilcicloesano, eptano, benzene, toluene. d. si rimuove il gruppo protettore R, ed opzionalmente si forma successivamente il sale idrocloruro, ad ottenere il prodotto finale Nebivololo o Nebivololo idrocloruro.
  2. 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 dove R Ã ̈ un gruppo benzilico.
  3. 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 dove le ammine 2 e 3 vengono separate dagli epossidi 4 e 5 per precipitazione e filtrazione.
  4. 4. Un processo della rivendicazione 1, in cui l’alcool stericamente ingombrato, definito al punto a), à ̈ scelto fra 2-metil-2-butanolo, tert-BuOH, e 2-metil-2-pentanolo
  5. 5. Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente apolare, definito al punto a), Ã ̈ cicloesano
  6. 6. Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui i solventi per la cristallizzazione frazionata definita al punto c) sono 2-metil-2-butanolo e successivamente una miscela etilacetato/ cicloesano
  7. 7. Un processo secondo la rivendicazione 1, che comprende, in alternativa al passaggio sintetico descritto al punto a) i seguenti passaggi: e. si pone a reagire la miscela SR, RS, RR e SS dell' epossido 1 con ammoniaca o con una azide, seguita, nel caso dell’azide, da riduzione all’ammina primaria corrispondente: OH OHOX O X F F X = N3X = N3 <10>X = NH2<11>X = NH2 f. si separa l’ammina primaria dagli epossidi 4/5 per estrazione in opportuno solvente o per cromatrografia; g. si esegue un'amminazione riduttiva delle ammine 10/11 con un’aldeide R1CHO, in cui R1à ̈ scelto nel gruppo: H, vinile, fenile, fenile mono o di-sostituito con un gruppo scelto fra: alogeno, nitro, catena alchilica C1-C4, CF3. CHF2, OR2, dove R2à ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4, per ottenere la miscela delle ammine 2/3.
  8. 8. Un processo secondo la rivendicazione 7, in cui R1 Ã ̈ un gruppo fenile.
  9. 9. Un processo secondo la rivendicazione 7, che comprende, in alternativa al passaggio sintetico descritto al punto e il seguente passaggio: h. si pone a reagire la miscela SR, RS, RR e SS dell' epossido 1 con idrossilammina, seguita da idrogenazione del legame N-O ed ottenimento delle ammine 10/11.
  10. 10. Un processo secondo la rivendicazione 1, che comprende, in parziale alternativa del punto a, dopo la reazione dell’ammina RNH2con la miscela SR, RS, RR e SS dell'epossido 1, i seguenti passaggi: k. si allontana l’eccesso di ammina RNH2che non ha reagito, i. si aggiunge un solvente alcolico scelto fra metanolo o etanolo e si lasciano direttamente reagire i composti 2/3 con i composti 4/5 come previsto al punto b
  11. 11. Un processo secondo la rivendicazione 1, che comprende, in parziale alternativa del punto a i seguenti passaggi: m. la miscela SR, RS, RR e SS dell' epossido 1 viene fatta reagire con un ammina secondaria del tipo RR3NH, in cui R ha il significato visto in precedenza, ed R3Ã ̈ un gruppo benzile eventualmente mono o disostituito con un gruppo scelto fra: alogeno, nitro, una catena alchilica C1-C4, CF3, CHF2, un gruppo OR2, dove R2Ã ̈ un idrogeno, un alchile C1-C4, per ottenere una miscela dei quattro composti 12, 13, 4 e 5, da cui la coppia 12/13 viene separata dalla coppia 4/5; OHR3OH<R>3 ONON O O RRO O F F F F 12<13>4 5 n. si elimina il gruppo R3ad ottenere una miscela dei composti 2/3
  12. 12. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui R3Ã ̈ un gruppo benzile
  13. 13. Processo secondo la rivendicazioni 1, in cui la deprotezione prevista al punto d, Ã ̈ effettuata mediante idrogenazione catalitica con Pd(OH)2.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8785664B2 (en) 2010-02-11 2014-07-22 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Process for the preparation of nebivolol
ITRM20110418A1 (it) 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
CN104650022B (zh) * 2013-11-20 2018-09-25 浙江奥翔药业股份有限公司 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物
MX354930B (es) * 2014-10-23 2018-03-20 Consorcio Comex S A De C V Composicion para aerosol usada para marcar o delimitar en cualquier tipo de superficie con una duracion temporal.
KR20230068441A (ko) * 2015-05-19 2023-05-17 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
JP6921913B2 (ja) * 2015-05-19 2021-08-18 チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ネビボロールの合成方法及びその中間化合物
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法
ITUB20160227A1 (it) * 2016-01-21 2017-07-21 Menarini Int Operations Luxembourg Sa Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0334429A1 (en) * 1988-03-23 1989-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Agents for lowering the blood pressure
EP1741712A2 (en) * 2004-07-30 2007-01-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of Nebivolol
WO2008064826A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2475298A1 (fr) * 1980-02-01 1981-08-07 Thomson Csf Cellule photovoltaique et pile solaire utilisant une telle cellule
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
CA1337429C (en) 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
US6545040B1 (en) 1988-03-23 2003-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of lowering the blood pressure
DE3809857A1 (de) 1988-03-24 1989-10-05 Philips Patentverwaltung Blasformmaschine zum blasformen von hohlkoerpern mit polsterregelung
TW355683B (en) 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
HU227236B1 (en) 2002-11-06 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol
US7874338B2 (en) 2004-08-13 2011-01-25 Hardoor Mechanism Production Ltd. System for a multiple track profile wrapping machine
AT502220A1 (de) * 2005-07-19 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Verfahren zur herstellung von nebivolol
WO2007041805A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Burns Bay Investments Pty Ltd Elongate lighting means
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
EP1803716B1 (en) 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
WO2007083318A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
DE602007007666D1 (de) 2006-11-27 2010-08-19 Zach System Spa Verfahren zur herstellung von nebivolol
CN101235024A (zh) * 2008-02-01 2008-08-06 中国科学院上海有机化学研究所 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0334429A1 (en) * 1988-03-23 1989-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Agents for lowering the blood pressure
EP1741712A2 (en) * 2004-07-30 2007-01-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of Nebivolol
WO2008064826A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANDRASEKHAR S ET AL: "Enantioselective Total Synthesis of the Antihypertensive Agent (S,R,R,R)-Nebivolol", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL LNKD- DOI:10.1016/S0040-4020(00)00572-X, vol. 56, no. 34, 18 August 2000 (2000-08-18), pages 6339 - 6344, XP004214993, ISSN: 0040-4020 *

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Publication number Publication date
HRP20140155T1 (hr) 2014-03-14
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WO2011098474A1 (en) 2011-08-18
JP2013519647A (ja) 2013-05-30
JP5698266B2 (ja) 2015-04-08
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