CN102858759B - 用于制备奈必洛尔的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于合成如方案（1）中所示的奈必洛尔产品的新方法，所述方法包含数目减少的高产率步骤，并且其特征在于两个环氧化物对非对映异构体（混合物1）之间的动力学拆分，允许避免复杂的色谱法分离。

Description

用于制备奈必洛尔的方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成奈必洛尔的新方法。
奈必洛尔是两种对映异构体[2S[2R[R[R]]]]α,α'-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]]α,α'-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的外消旋混合物（方案2）。
特别地，有报道称，通过在适合的溶剂中用胺的处理可以动力学拆分RS/SR和SS/RR环氧化物的两种非对映异构体对（方案1，混合物1）。
方案2
背景技术
奈必洛尔被认为是肾上腺素能β受体拮抗剂、抗高血压剂、血小板聚集抑制剂和血管扩张剂。
奈必洛尔具有碱性并且通过用酸处理可以被转化为药学上可接受的盐的形式。盐酸盐是销售的形式。
奈必洛尔含有四个不对称中心，因此，理论上可能有16种立体异构体。然而，由于分子的特殊结构（对称轴的存在），实际上仅能够形成10种立体异构体（方案3）。
方案3.奈必洛尔可能的立体异构体
事实上，由于分子的对称性，RSSS=SSSR，RRSS=SSRR，SRSS=SSRS，RRSR=RSRR，SRSR=RSRS并且RRRS=SRRR。
美国专利No4,654,362（EP0145067，Janssen）描述了在合成中使用环氧化物异构体（方案1，混合物1：RS、SR、RR和SS）作为关键中间体来制备奈必洛尔。采用色谱柱将这些环氧化物异构体分离为两种环氧化物外消旋体（RS/SR）和（RR/SS）。
EP334429（Janssen）描述了在EP0145067中报道的相同方法，但其具有更多的实验细节。EP0334449描述了异构体[2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的立体选择性合成。
WO2006/016373（HeteroDrugsLimited）描述了在以盐酸盐形式存在的苄基奈必洛尔非对映异构体混合物的水平上应用的分步结晶方法，但是并未描述有关环氧化物开环或分离的方法（化合物1）。
WO2006/025070（TorrentPharmaceutical）同样停留在由美国专利No.4,654,362描述的经典合成之中并且仅仅引入了在以盐酸盐形式存在的苄基奈必洛尔的水平上非对映异构体对的分离方法。在随后的WO2007/083318中，其要求保护二异丙基醚用于作为游离碱的苄基奈必洛尔中间体的结晶的用途。
WO2007/041805（EgisGyógyszergyár）描述了一种用于从非常不同的化合物起始来制备[2S*[R*[R*[R*]]]]和[2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-α,α’-[亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醇]及其单独的、纯净的[2S*[R*[R*[R*]]]]和[2R*[S*[S*[S*]]]]对映异构体的方法。
在WO2008/010022（CimexPharma）和WO2008/064826（ZachSystem）中，提出了其他的合成方法，然而其中必须提供或多或少的有用于异构体分离的复杂方法。
WO2008/064827描述了d-和l-奈必洛尔的分离和对映选择性合成。
基于迄今为止可获得的文献证据，奈必洛尔的合成仍然存在为数众多的合成问题。通过环氧化物（方案1，混合物1）进行的原始的杨森合成（Janssensynthesis）当然是较短的一种方法，但是其需要通过制备型HPLC来分离两种非对映异构的环氧化物对。其他的方法通常面临更多的合成步骤。
因此，明显感到需要开发一种适用于工业应用，以及虽然维持了有限数目的合成步骤但是有可能避免使用制备型HPLC的新合成方法。
发明内容
目前，已经令人吃惊地发现一种更有效的用于合成奈必洛尔的方法，将其总结于方案1中。该方法允许消除之前已知的合成路线中突出的缺点，即，它：
a)避免了通过制备型HPLC的环氧化物对映异构体对）（4RR/SSRS/SR）的分离。
b)不会面临各种对映异构体的分离和平行合成。
混合物1与胺在伯醇（如甲醇、乙醇、丙醇等）中的反应迅速且干净地进行，但是几乎没有任何的非对映立体选择性，即包含于1中的两个环氧化物对，（SR+RS）和（RR+SS）显示出非常相似的反应速度。从文献[Can.J.Chem.(1967),45,1597-1600]报道的研究中看出，似乎在通过胺的环氧化物开环中醇的作用不仅起到溶剂的作用，还提供酸催化。
通过构象分析研究，我们能够证明两种环氧化物具有不同的构象偏好。因此，与醇之间的特殊相互作用能够受到所述醇自身的立体位阻的影响。令人吃惊地，我们证明了，通过使用立体位阻的醇，通过胺的环氧化物1的开环反应的动力学被改变以便使反应选择性倾向于两种环氧化物中的一种。
用其他的氮亲核物质，如胺、叠氮离子（N3 -）、羟胺，同样能够获得这种类型的动力学拆分。
剩余的环氧化物和开环的产物显示出非常不同的理化特性，允许其通过萃取、色谱法或者结晶进行简单的分离。
因此，本发明的目的是一种用于制备奈必洛尔的方法，所述方法包含：
a.式
方案4
的环氧化物混合物1（RS、SR、RR和SS）与胺R-NH2在由立体位阻的醇（单独或者与非极性溶剂混合）代表的溶剂中反应，以获得四种化合物2、3、4和5的混合物，从所述混合物中将对2/3与对4/5分离，其中：
-R是选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、9,10-二氢蒽-9-基、二苄基的保护基，其中在所述保护基中存在的芳环可能被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2基团，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代；并且优选苄基；
方案5
b.混合的胺2和3与混合的环氧化物对4和5反应，以获得四种化合物的混合物（6、7、8和9）；
方案6
c.通过用选自乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇（优选2-甲基-2-丁醇）的第一溶剂，和然后的选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲乙酮的极性非质子溶剂和选自戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂的混合物（优选乙酸乙酯/环己烷混合物）的分步结晶从7和9中分离混合的6和8（RSSS+SRRR）；
d．去除保护基R，同时或随后形成盐酸盐。
作为选择地，点a中描述的反应能够通过以下进行：
方案7
e.环氧化物混合物1与氨或者叠氮离子反应，在叠氮化物的情况下，然后还原（方案7）；
f.通过在适合的溶剂中的萃取或者通过色谱法将伯胺与环氧化物4/5分离；
g.用醛R1CHO进行胺10/11的还原胺化，以获得胺2/3的混合物，其中R1是H、乙烯基、苯基、被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代的苯基；
或者，作为点e中描述的反应的一种替代选择：
h.环氧化物混合物1与羟胺反应，然后氢化N-O键以产生胺10/11。
本发明的一项具体解决方案是类似于如上所述的方法的一种方法，其中，作为点a的部分替代选择，在胺RNH2与环氧化物混合物1反应之后，未将化合物2/3的对与化合物4/5分离，但是：
k.除去过量的、未反应的胺RNH2；
i.加入选自甲醇或乙醇的醇溶剂并且使化合物如点b中所面临的反应。
本发明的另一项具体解决方案是类似于如上所述的方法的一种方法，其中始终作为点a的一种替代选择：
m.与RR3NH型仲胺进行反应，以获得四种化合物12、13、4和5的混合物，从所述混合物中将对12/13与对4/5分离，其中R具有如前所述的含义，并且R3是可能被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2基团，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代的苄基；并且优选苄基；
方案8
n.脱保护所述基团R3，以获得化合物2/3的混合物。
具体实施方式
根据本发明，采用在方案1中描述的方法，由式（1）的环氧化物的四种异构体SR、RS、RR和SS的混合物起始来获得奈必洛尔化合物
将环氧化物混合物1溶解于选自iPrOH（异丙醇）、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇的立体位阻的醇中，优选地，所述立体位阻的醇选自：2-甲基-2-丁醇、叔丁醇和2-甲基-2-戊醇，所述立体位阻的醇单独使用或者含有醇：非极性溶剂的比例为1:1至10:1的可变量的非极性溶剂，所述非极性溶剂选自：石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯，优选环己烷。
将溶液维持在介于-20°至60℃之间的温度，优选介于0℃至40℃之间，甚至更优选于25℃，并且以相对于式1的RS/SR环氧化物混合物计算的1至10当量的量，优选2至3当量的量添加胺R-NH2，其中：
R是选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、9,10-二氢蒽-9-基、二苄基的保护基，其中芳环可能被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2基团，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代；并且优选苄基。
将由此获得的混合物搅拌10-40小时并且优选12小时。滤除形成的沉淀（化合物2和3的混合物）。用非极性溶剂，以1至40体积范围的量，将剩余的溶液稀释，所述非极性溶剂选自：石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯，优选环己烷，并且用酸水溶液（优选NaHSO4或NaH2PO4）洗涤。浓缩含有环氧化物4和5的有机相。
在惰性有机溶剂中，以比例范围从0.7:1至1:0.7并且优选等摩尔的量使大量的化合物2/3和4/5的混合物反应，所述惰性有机溶剂如芳烃、低分子量醇（如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇）、酮、醚或极性非质子溶剂，优选乙醇（如US4,654,362中的报道）。将维持在40℃和120℃之间，优选50℃和90℃之间的温度的混合物混合以完成反应；然后蒸发溶剂。
将由此获得的残留物从选自乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇的醇，优选2-甲基-2-丁醇中，然后从选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲乙酮的极性非质子溶剂和选自戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂的混合物，优选乙酸乙酯/环己烷混合物中结晶，直至对6/8达到>99%的纯度。
在R是苄基的情况下，通过采用本领域技术人员已知方法的氢解以及选自Pd/C、Pd(OH)2/C的催化剂，将由此获得的式6/8的化合物转化为奈必洛尔游离碱。在那些催化剂当中，优选使用Pd(OH)2，因为它提供了与终产物的纯度和反应速度有关的优势。在R是其他面临的基团之一的情况下，通过本领域已知的方法进行脱保护；例如，在R=甲基的情况下，能够如TetrahedronLetters(1989)3977所描述进行光化学脱保护，对于R=烯丙基而言，用基于Pd的催化剂能够完成催化氢化，对于R=叔丁基而言，如J.Org.Chem.(2002),8928-8937所描述进行用甲醇和盐酸的处理。
根据本领域技术人员已知的方法（WO95/22325），在溶解于乙醇中之后，将奈必洛尔游离碱转化为其盐酸盐。
在本发明的一个作为选择的实施方案中，通过步骤(e)和(g)产生中间体2和3。在如前所述的立体位阻的醇中，将SR、RS、RR和SS环氧化物混合物1与氨或叠氮化物（优选叠氮化钠）在介于-20°至60℃之间，优选介于0℃至40℃之间，甚至更优选25℃的温度反应。在使用叠氮化物的情况下，根据本领域已知的方法在所述反应之后进行中间体反应，优选通过采用Pd/C或者Pd(OH)2/C型催化剂的催化氢化，以获得根据以下方案（7）的相应的伯胺：
然后通过在适合的溶剂中的萃取或者通过色谱法将伯胺与环氧化物4/5分离。最后，根据本领域已知的方法，典型地用硼氢化物，采用醛R1CHO进行胺10/11的还原胺化，其中R1选自：H、乙烯基、苯基、被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代的苯基。由此，获得胺2/3的混合物。
在本发明的另一个作为选择的实施方案中，将SR、RS、RR和SS环氧化物混合物1与羟胺反应，然后根据本领域已知的方法氢化N-O键，典型地通过采用基于Pd的催化剂的催化氢化，以获得胺10和11，然后采用醛R1CHO和硼氢化物（如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠）使其经历如上所述的还原胺化。
在另一个不同的实施方案中，化合物2和3的对不与化合物4和5分离，但是在除去未反应的、过量的胺RNH2并加入适合的溶剂之后，如上面已经描述地将化合物2和3与化合物4和5反应，直接获得化合物6、7、8和9的混合物。加入到混合物中的适合的溶剂是醇溶剂，例如选自甲醇和乙醇。
根据另一种变体，同样能够进行本发明的方法，根据所述方法，通常在类似于在合成步骤a中描述的醇的立体位阻的醇中，使环氧化物1的SR、RS、RR和SS的混合物与RR3NH型仲胺反应，以获得四种化合物12、13、4和5的混合物，从所述混合物中将所述对12/13与所述对4/5分离，其中R具有如前所述的含义，并且R3是可能被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2基团，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代的苄基。
最后，进行基团R3的脱保护，获得化合物2/3的混合物。可以采用已知的过程进行基团R3的脱保护，例如通过采用已知的催化剂（如Pd/C或Pd(OH)2/C）的催化氢化。
实施例
在下文中，通过下列仅仅用于说明而并非出于限制性目的的实施例并且参考下面的方案9，对本发明进行详细描述。
方案9
实施例1（在2-甲基-2-丁醇中用苄胺的环氧化物1的开环）：
将(RR/SS)-和(RS/SR)-6-氟-2-(环氧乙烷-2-基)色满的非对映异构混合物（混合物1）（50g，88%，226.8mmol，环氧化物比例≈1:1）置于反应容器中并将其溶解于2-甲基-2-丁醇（420mL）中。在搅拌下，一次性将苄胺（42.5mL，352.9mmol）加入到溶液中。在搅拌下，将所述溶液保持12小时。在反应结束时，将形成的胺2a/3a真空下过滤并干燥（纯度96.2%18.2g，57.9mmol）。用1MNaHSO4和H2O（200mLx3）洗涤过滤的溶液至pH=5-6，然后减压下浓缩至体积的1/4（110mL）。在轻快的搅拌下，向由此获得的混合物中加入环己烷（420mL，等于反应的初始体积）。然后将溶液过滤，干燥（Na2SO4）并浓缩，以获得18.4g混合物4/5（纯度80%，74.2mmol，65%）。
用苄胺的衍生自环氧化物4/5的开环的胺以非常低的百分比形成并且用有机溶液的酸洗涤来消除。
通过使用MerckSymmetryC-8手性柱，5δm，250x4.6mm和适合的二元梯度的HPLC，通过与参考标准比较来评估获得的化合物的同一性和纯度。
混合物2a/3a：1H-NMR(400MHzDMSO-d6δ):731(5Hm);688(2H,m);6.68(1H,m);4.99(brs,1H),3.88(1H,m);3.73(2H,m);3.66(1H,m);2.73(2H,m);2.73(1H,m);2.58(1H,m);2.10(1H,br);2.03(1H,m);1.68(1H,m)。MS：C18H20FNO2计算值301.1，测量值：302.1。
混合物4/5：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.80(1H,m),2.00(1H,m),2.65-2.85(4H,m),3.15(1H),3.75(2H,m),6.80(1H,m),6.90(2H,m)。MS(m/z)：C11H11FO2计算值194.1；测量值236.5[M+H++MeCN]+；194.5[M]+。
实施例2（在2-甲基-2-丁醇/环己烷混合物中用苄胺的环氧化物1的开环）：
将环氧化物1的混合物（10g，纯度89.5%，46.1mmol）溶解于环己烷和2-甲基-2-丁醇的4:1混合物（50mL）中，加入苄胺（8.5mL，7.65mmol）并将混合物于室温混合。在大约10小时之后，形成白色沉淀。在38小时之后，通过HPLC的监控显示出RS/SR环氧化物对已经被完全消耗。过滤沉淀，获得4.80g胺2a/3a（纯度：99%，产率：70%），而将环己烷（40mL）添加到滤液中。
用1MNaHSO4（3x100mL）洗涤有机溶液。在第一次洗涤过程中，将黄色油与溶液分离（该油含有可能的二烷基化产物和环氧化物4/5的胺）并消除。然后，用水（2x100mL）将其洗涤至中性pH，在Na2SO4上干燥，过滤并减压下除去溶剂，以获得3.70g混合物4/5（纯度：76%，产率：83%）。
通过使用MerckSymmetryC-8手性柱，5μm，250x4.6mm和适合的二元梯度的HPLC，通过与参考标准比较来评估获得的化合物的同一性和纯度。
比较实施例3（衍生自环氧化物4/5的对的胺的合成）：
将通过混合物1的色谱法纯化获得的混合物4/5的样品（0.5g，2.57mmol）溶解于乙醇（5mL）中并添加苄胺（0.84mL，7.72mmol）。
将混合物加热至回流，直至起始的环氧化物完全消失。通过从置于4℃的反应混合物中沉淀分离产物。
1H-NMR(DMSO-6d):7.31(5H,m);6.88(2H,m);6.68(1H,m);4.85(brs,1H),3.95(1H,m);3.73(2H,s);3.66(1H,m);2.75-2.60(4H,m);2.10(1H,br);1.90(1H,m);1.72(1H,m)。
实施例4（胺2/3与环氧化物4/5的反应）：
将化合物(±)-(RS/SR)-2-(苄氨基)-1-(6-氟色满-2-基)乙醇2a/3a（18.26g）和(±)-(RR/SS)-6-氟-2-(环氧乙烷-2-基)色满4/5（18.4g）溶解于绝对乙醇（60mL）中并维持回流，直至起始试剂消失。在反应结束时，使混合物达到室温并减压下除去溶剂。将残留物在2-甲基-2-丁醇（150mL，4体积）中处理，加热至溶解（80℃）并在温和的搅拌下于室温放置24小时。将获得的固体过滤，用2-甲基-2-丁醇（20mL）处理并在过滤器上干燥。将由此获得的固体（10.5g）混悬于环己烷/乙酸乙酯9/1（100mL，10体积）中，并加热至回流直至溶解。然后使其达到室温并将获得的固体过滤，用环己烷（20mL）处理。将其在过滤器上干燥，获得9.80g具有高于99%的纯度的混合物6a/8a。化合物7a/9a处于结晶水的状态。
通过使用MerckSymmetryC-8手性柱，5μm，250x4.6mm和适合的二元梯度的HPLC，通过与参考标准比较来评估化合物的同一性和纯度。
1H-NMR(DMSO-6d):7.33-7.19(m,5H),6.90-6.72(4H,m),6.68-6.51(m,2H),4.82(d,1H,J=3.0Hz),4.74(1H,d,J=5.0Hz),4.00-3.90(m,1H),3.87-3.70(m,4H),3.53(d,1H,J=16.0Hz),2.83-2.40(m,8H),1.90-1.70(m,2H),1.68-1.50(m,2H)。
MS(m/z)：C29H31F2NO4计算值495.2；测量值496.7[M+H]+。
方案10
实施例5（保护基的去除）
在惰性气氛（N2）下，将混合物6a/8a（4.00g）溶解于EtOAc/绝对乙醇1/4（450mL）中，并将20%Pd(OH)2/C（50%湿重，200mg）加入到溶液中。将化合物维持在氢气气氛下。一旦起始化合物消失，将混合物在硅藻土上或者在适合于该目的的材料上过滤，用反应混合物（50mL）洗涤。减压下除去溶剂，获得在随后的步骤中使用的白色固体残留物（3.30g）。
通过使用MerckSymmetryC-8手性柱，5μm，250x4.6mm和适合的二元梯度的HPLC，通过与参考标准比较来评估化合物的同一性和纯度。
1H-NMR(DMSO-6d):6.92-6.82(4H,m),6.75-6.65(m,2H),5.00(d,1H),4.85(1H,d),3.98-3.82(m,2H),3.70-3.60(m,2H),2.85-2.60(m,8H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.82(m,1H),1.80-1.60(m,2H)。
MS(m/z):C22H25F2NO4计算值405.2；测量值406.6[M+H]+。
实施例6（奈必洛尔的成盐）
将奈必洛尔游离碱（3.30g，8.70mmol）混悬于绝对乙醇（100mL）中并加热直至完全溶解。向该溶液中加入1.25M乙醇HCl（7.5mL）。将获得的溶液减压下浓缩，直至获得15%浓度的产物。在溶剂蒸发的过程中，观察到白色沉淀的逐步形成。通过用冷的绝对乙醇的洗涤将固体过滤，以获得3.10g的奈必洛尔盐酸盐。
通过使用AKZONOBEL柱，Kromasil5-AmyCoat，5μm，250x4.6mm和适合的二元梯度的HPLC，通过与参考标准比较来评估产物的手性纯度和两种对映异构体之间的比例。
1H-NMR(DMSO-6d):8.66(brs,2H),6.96-6.85(m,4H),6.80-6.70(2H,m),5.96(d,1H,J=5.0Hz),5.77(d,1H,J=5.0Hz),4.12-4.06(1H,m),4.05-3.93(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.40-3.28(m,1H),3.27-3.10(m,2H),3.00(t,1H,J=6.0Hz),2.90-2.68(m,4H),2.15-2.05(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.60(m,2H)。
MS(m/z)：C22H25F2NO4计算值405.2；测量值406.6[M+H]+。
实施例7（采用叠氮化钠的环氧化物1的开环）
向环氧化物1（200mg，1.03mmol）和叠氮化钠（100mg，1.5mmol）在特戊醇（2mL）中的混合物中滴加DMF，直至完全溶解。将由此获得的溶液于室温混合，直至RS/SR环氧化物对完全消失。然后，用水（5x）将混合物洗涤并在硫酸钠上干燥；将其过滤，将溶剂在减压下蒸发并通过闪式色谱法将残留物纯化，获得90mg（73%）的由RS/SR环氧化物衍生的叠氮化物对（方案7，X=N3）和80mg的对4/5。MS(m/z)：C11H12FN3O2计算值237.0；测量值238.1[M+H]+。
实施例8（叠氮化物还原和还原胺化）
使衍生自所述RS/SR环氧化物（90mg，0.38mmol）的开环的叠氮化物溶液经历在乙醇中并且在5%Pd/C的存在下的催化氢化。将由此获得的溶液过滤并添加苯甲醛（40mg，0.38mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（90mg，0.41mmol）。在反应结束时，将溶剂减压蒸馏并用二氯甲烷处理残留物，并用5%Na2CO3洗涤，接着在硫酸钠上干燥。由此获得的残留物的色谱法纯化产生68mg（60%）胺2a/3a的混合物。
实施例9（采用苄基羟胺的环氧化物1的开环）
向环氧化物1（200mg，1.03mmol）和O-苄基羟胺（184mg，1.5mmol，来自于市售盐酸盐）在特戊醇（3mL）中的混合物中滴加DMF，直至完全溶解。将由此获得的溶液于室温混合，直至RS/SR环氧化物消失。然后，用水（5x）洗涤混合物，随后在硫酸钠上干燥。将其过滤，将溶剂减压下蒸发并通过闪式色谱法将残留物纯化，获得103mg（65%）的由RS/SR环氧化物衍生的羟胺对和75mg的对4/5。
MS(m/z)：C18H20F2NO3计算值317.1；测量值318.2[M+H]+。
通过类似于实施例8中报道的处理，将由此获得的羟胺对转化为胺2a/3a。
实施例10（采用叔丁胺的RS/SR环氧化物的开环以及与环氧化物4/5的原位反应）
向环氧化物1（500mg，85%，2.2mmol）在特戊醇（5mL）中的混合物中加入叔丁胺（0.34mL，3.28mmol），并将混合物混合，直至RS/SR环氧化物的混合物消失。用0.01NNaHSO4（4x）洗涤溶液，以除去过量的叔丁胺，添加乙醇（2mL）并加热至回流直至环氧化物3/4的对消失。将溶剂减压下蒸馏，并通过闪式色谱法纯化残留物以获得化合物6-9的混合物，其中R=叔丁基（363mg，72%）。
MS(m/z)：C27H35F2NO3计算值459.3；测量值460.4[M+H]+。
实施例11（采用二苄胺的环氧化物的开环和苄基的选择性脱保护）
将环氧化物1（100mg，0.51mmol）、二苄胺（150μL，0.70mmol）在特戊醇（1mL）中的溶液于室温混合，直至RS/SR环氧化物消失。然后，通过闪式色谱法将反应粗产物纯化，获得63mg（63%）衍生自用二苄胺的RS/SR环氧化物的开环的胺混合物和51mg（65%）的环氧化物4/5对。
将二苄胺混合物溶解于乙醇（5mL）中并用5%Pd/C氢化，以获得作为主产物的苄胺2a/3a（29mg，74%）。

Claims (13)

1.一种用于制备化合物奈必洛尔的方法，所述化合物奈必洛尔以两种对映异构体[2S[2R[R[R]]]]α,α'-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]]α,α'-[亚氨基-双(亚甲基)]双[6-氟-色满-2-甲醇]的外消旋混合物形式存在，且具有以下结构式，
所述方法包含以下步骤：
a.在0℃至40℃之间的温度，式(1)的环氧化物的四种异构体SR、RS、RR和SS的混合物
与胺R-NH2在由选自叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇的立体位阻的醇代表的溶剂中反应10至40小时，以获得四种化合物2、3、4和5的混合物，从所述混合物中将对2/3与对4/5分离，其中R是选自甲基、烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、9,10-二氢蒽-9-基的保护基，其中芳环可以由选自卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2基团的基团单-或二取代，其中R2是氢、C1-C4烷基，所述立体位阻的醇单独或者与选自石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂混合使用；
b.混合的胺2和3与混合的环氧化物对4和5反应，以获得四种化合物6、7、8和9的混合物；
c.通过选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇的第一溶剂，然后是选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲乙酮、乙腈、异丙醚的极性非质子溶剂和选自戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂的混合物的分步结晶从7和9中分离混合的化合物6和8；
d.去除保护基R，并且然后任选地形成盐酸盐，以获得终产物奈必洛尔或奈必洛尔盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中通过沉淀和过滤将所述胺2和3与所述环氧化物4和5分离。
4.根据权利要求1所述的方法，其中点a)中定义的非极性溶剂是环己烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其中点c)中定义的用于分步结晶的溶剂是2-甲基-2-丁醇和然后的乙酸乙酯/环己烷混合物。
6.根据权利要求1所述方法，其中通过用Pd(OH)2的催化氢化进行点d面临的脱保护。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a中，在获得四种化合物2、3、4和5的混合物之后，具有以下另外的步骤：
k.除去过量的未反应的胺RNH2；
i.加入选自甲醇或乙醇的醇溶剂，并且如点b中所面临的，使化合物2/3留下与化合物4/5直接反应。
8.根据权利要求1所述的方法，作为点a)中描述的合成步骤的替代选择，其包含以下步骤：
e.在0℃至40℃之间的温度，环氧化物1的SR、RS、RR和SS的混合物与氨或者与叠氮化物在由选自叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇的立体位阻的醇代表的溶剂中反应，在叠氮化物的情况下，然后还原至相应的伯胺，所述立体位阻的醇单独或者与选自石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂混合使用：
f.通过在适合的溶剂中的萃取或者通过色谱法将所述伯胺与环氧化物4/5分离；
g.用醛R1CHO进行胺10/11的还原胺化，以获得胺2/3的混合物，其中R1选自：H、乙烯基、苯基、被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代的苯基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1是苯基。
10.根据权利要求8所述的方法，作为点e)中描述的合成步骤的替代选择，其包含以下步骤：
h.在室温，环氧化物1的SR、RS、RR和SS的混合物与羟胺在由选自叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇的立体位阻的醇代表的溶剂中反应，接着氢化N-O键并获得所述胺10/11，所述立体位阻的醇单独或者与选自石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂混合使用。
11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a由以下步骤代替：
m.在室温，环氧化物1的SR、RS、RR和SS的混合物与RR3NH型的仲胺在由选自叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-戊醇的立体位阻的醇代表的溶剂中反应，以获得四种化合物12、13、4和5的混合物，从所述混合物中将对12/13与对4/5分离，所述立体位阻的醇单独或者与选自石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、苯、甲苯的非极性溶剂混合使用，其中R具有如前所述的含义，并且R3是可能被选自：卤素、硝基、C1-C4烷基链、CF3、CHF2、OR2基团，其中R2是氢、C1-C4烷基的基团单-或二取代的苄基；
n.消除基团R3，以获得化合物2/3的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R3是苄基。
13.根据权利要求11所述的方法，其中点m)中定义的RR3NH型的仲胺为二苄胺。
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