EA019691B1 - Способ получения небиволола - Google Patents
Способ получения небиволола Download PDFInfo
- Publication number
- EA019691B1 EA019691B1 EA201201127A EA201201127A EA019691B1 EA 019691 B1 EA019691 B1 EA 019691B1 EA 201201127 A EA201201127 A EA 201201127A EA 201201127 A EA201201127 A EA 201201127A EA 019691 B1 EA019691 B1 EA 019691B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- bis
- methyl
- group
- nebivolol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу синтеза Небиволола, представленному на схеме (1), содержащему уменьшенное сокращенное число стадий, характеризующихся высокими выходами, и отличающемуся кинетическим разделением двух эпоксидных пар диастереоизомеров между собой (смесь 1), позволяющим избежать сложных хроматографических разделений.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза Небиволола.
Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров [28[2В[В[В]]]]-а,а'[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2В[28[8[8]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис[6-фтор-хроман-2-метанол] (схема 2).
В частности, сообщалось о кинетическом разделении двух диастереоизомерных пар В8/8В и 88/КК эпоксидов (схема 1, смесь 1) за счет обработки амином в подходящем растворителе.
ОН „ он | он н он | ||
ГГ° | 1 1 II 1 | Гг°ч | Г Г 111 |
1 ДД | |||
4-небиволол | 1-небиволол | ||
(ЗРКК) | (К838) |
Небиволол
Схема 2
Уровень техники
Небиволол известен в качестве антагониста адренергического бета-рецептора, антигипертензивного средства, ингибитора агрегации тромбоцитов и вазодилататора (сосудорасширяющего средства).
Небиволол обладает основными свойствами и может быть превращен в фармацевтически приемлемую солевую форму путем обработки кислотой. На рынке он представлен в форме гидрохлоридной соли.
Небиволол содержит четыре асимметричных центра, и, таким образом, теоретически возможно существование 16 его стереоизомеров. Однако из-за особой структуры молекулы (присутствие оси симметрии), только 10 стереоизомеров могут быть получены на самом деле (схема 3).
Схема 3. Возможные стереоизомеры небиволола
В действительности, симметрия молекулы приводит к тому, что К888=888К, КК88=88КК, 8В88=88В8, КК8В=В8КК, 8В8В=В8В8 и ККК8=8КВК.
Патент США № 4654362 (ЕР 0145067, 1ап88еп) описывает получение Небиволола с использованием изомеров эпоксида (схема 1, смесь 1: В8, 8В, КВ и 88) в качестве ключевых промежуточных соединений. Изомеры разделяют на хроматографической колонке на два эпоксидных рацемата (В8/8В) и (КВ/88).
ЕР 334429 (1ап88еп) описывает тот же самый способ, что и описанный в ЕР 0145067, но с большим количеством экспериментальных подробностей. ЕР 0334449 описывает стереоселективный способ получения изомера [2В,а8,2'8,а'8]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2метанол].
АО 2006/016373 (Не!его Бга§8 Е1Ш11е4) описывает методы дробной кристаллизации, применяемые к диастереоизомерной смеси бензилнебиволола в форме гидрохлоридной соли, но умалчивающий о раскрытии эпоксида или способах разделения (соединение 1).
АО 2006/025070 (Тоггеп! РЕагшасеийса1) также остается в рамках классического способа получения, описанного патентом США № 4654362, и описывает только способ разделения диастереоизомерных пар на уровне бензилнебиволола в форме гидрохлоридной соли. В следующем АО 2007/083318 заявлено использование диизопропилового эфира для кристаллизации интермедиата бензилнебиволола в виде свободного основания.
АО 2007/041805 (Е§18 Оуоду87ег§уаг) описывает способ получения [28*[В*[В*[В*]]]] и [2В*[8*[8*[8*]]]]-(±)-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол] и его индивидуальных чистых [28*[В*[В*[В*]]]] и [2В*[8*[8*[8*]]]] энантиомеров с использованием самых различных начальных реагентов.
В АО 2008/010022 (С1шех РЕагша) и АО 2008/064826 (7асЕ 8у8!еш) развиваются другие синтети
- 1 019691 ческие методы, в которых, однако, должны быть предусмотрены более или менее сложные процедуры разделения изомеров.
2008/064827 описывает разделение и энантиоселективный способ получения ά- и 1-небиволола.
На основании литературных данных, имеющихся на сегодняшний день, способы получения Небиволола до сих пор влекут за собой многочисленные проблемы. Исходный способ получения 1аи88еи, использующий эпоксиды (схема 1, смесь 1), безусловно, является более коротким, но требует разделения двух диастереоизомерных пар эпоксида методами препаративной ВЭЖХ. Другие способы, как правило, используют гораздо большее число стадий.
Таким образом, необходимо разработать новый способ синтеза, подходящий для использования в промышленных масштабах и желательно позволяющий избежать использования препаративной ВЭЖХ без значительного увеличения числа стадий.
Сущность изобретения
Неожиданно был обнаружен более эффективный способ синтеза Небиволола, который обобщенно представлен на схеме 1. Данный способ позволяет исключить недостатки, отмеченные выше для известных ранее методов синтеза, а именно способ:
a) позволяет избежать разделения пар (4ВК/88 В8/8В) эпоксидов энантиомеров методом препаративной ВЭЖХ.
b) не предусматривает отдельного параллельного синтеза различных энантиомеров. Взаимодействие смеси 1 с амином в первичных спиртах, таких как метанол, этанол, пропанол и т.д., протекает быстро и чисто, но почти без какой-либо диастереоселективности, а именно две пары эпоксидов, содержащиеся в 1 (8К+В8) и (ВК+88), характеризуются очень близкими скоростями реакции. Из исследований, отмеченных в литературе [Саи. 1. Сйет. (1967), 45, 1597-1600] видно, что роль спирта в раскрытии эпоксида амином заключается не только в роли растворителя, но также в обеспечении кислотного катализа.
С помощью конформационного анализа авторы изобретения смогли доказать, что два эпоксида обладают различными конформационными свойствами. Следовательно, специфического взаимодействия со спиртом может добиться, используя стерически затрудненный спирт. Неожиданно авторы изобретения продемонстрировали, что при использовании стерически затрудненных спиртов кинетика реакции раскрытия эпоксидов 1 аминами меняется таким образом, что реакция становится селективной к одному из двух эпоксидов.
Этот тип кинетического разделения может также осуществляться и с другими азотными нуклеофильными реагентами, такими как аммиак, азид-ион (Ν3 -), гидроксиламины.
Оставшийся эпоксид и продукт раскрытия проявляют очень различные химико-физические характеристики, что позволяет легко разделить их экстракционными, хроматографическими или кристаллизационными методами.
Таким образом, объектом изобретения является способ получения Небиволола, содержащий стадии, на которых:
а) смеси эпоксида 1 (В8, 8В, КВ и 88) формулы
Схема 4 вводят в реакцию с амином Β-ΝΗ2, где К представляет собой защитную группу, выбранную из метила, аллила, трет-бутила, бензила, дифенилметила, трифенилметила, флуоренила, 9,10-дигидроантрацен-9-ила, дибензила, где ароматические кольца, присутствующие в группах, необязательно могут быть моно- или дизамещенными группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СТ3, СНР2, группы 0В2, где В2 представляет собой водород, С1 -С4 алкил, и предпочтительно бензильной группы, в подходящем растворителе, представленном стерически затрудненным спиртом, одним или в смеси с неполярным растворителем, чтобы получить смесь четырех соединений 2-5, из которой пару 2/3 отделяют от пары 4/5
3 4
Схема 5
- 2 019691
Ь) смесь аминов 2 и 3 вводят в реакцию со смесью эпоксидов 4 и 5, чтобы получить смесь 4 соединений (6-9)
с) отделяют смесь 6 и 8 (Κδδδ+δΚΚΚ) от 7 и 9 методом дробной кристаллизации с помощью первого растворителя, выбранного из этанола, пропанола, изопропанола, трет-бутанола, 2-метил-2-бутанола (предпочтительно 2-метил-2-бутанола), и затем с помощью смеси полярного апротонного растворителя, выбранного из этилацетата, метилацетата, изопропилацетата, ацетона, метилэтилкетона, и неполярного ратворителя, выбранного из пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола (предпочтительно смеси этилацетат/циклогексан);
б) защитную группу К удаляют с сопутствующим или последующим образованием гидрохлоридной соли.
В качестве альтернативы реакция, описанная в пункте а), может быть проведена следующим образом:
е) смесь эпоксида 1 вводят в реакцию с аммиаком или азид-ионом с последующим восстановлением в случае азида (схема 7);
ί) первичный амин отделяют от эпоксидов 4/5 экстракцией в подходящем растворителе или хроматографией;
д) проводят восстановительное аминирование с аминами 10/11 и альдегидом К1СНО, где К1 представляет собой Н, винил, фенил, фенил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, предпочтительно фенил, чтобы получить смесь аминов 2/3, или в качестве альтернативы для реакции, описанной в пункте е):
11) смесь эпоксида 1 вводят в реакцию с гидроксиламинами с последующим гидрированием N-0 связи, чтобы получить амины 10/11.
Специфическое решение настоящего изобретения заключается в способе, аналогичном тому, который описан выше, в котором в качестве частичной альтернативы пункту а) после взаимодействия амина ΚΝΗ2 с эпоксидной смесью 1 пару соединений 2/3 не отделяют от соединений 4/5, но:
к) избыток непрореагировавшего ΚΝΗ2 удаляют;
ί) добавляют спиртовой растворитель, выбранный из метанола или этанола, и соединения оставляют реагировать, как описано в пункте Ь).
Другое специфическое решение настоящего изобретения заключается в способе, аналогичном тому, который описано выше, в котором всегда в качестве альтернативы пункту а):
т) осуществляют взаимодействие со вторичным амином типа ΚΚ3ΝΗ, где К имеет приведенные выше значения и К3 представляет собой бензильную группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил; предпочтительно бензильную группу, чтобы получить смесь четырех соединений 12, 13, 4 и 5, из которых пару 12/13 отделяют от пары 4/5
13 д 5
Схема 8
п) снимают защиту с группы К3, чтобы получить смесь соединений 2/3.
- 3 019691
Осуществление изобретения
В соответствии с настоящим изобретением небиволол получают способом, описанным на схеме 1, исходя из смеси четырех изомеров 8К, К8, КК и 88 эпоксида формулы 1
Смесь эпоксида 1 растворяют в стерически затрудненном спирте, выбранном из ίΡτΘΗ (изопропанола), втор-ВиОН, трет-ВиОН, изоамила, 2-метил-2-бутанола, 2-метил-2-пентанола, предпочтительно спирта, выбранного из 2-метил-2-бутанола, трет-ВиОН и 2-метил-2-пентанола, используемого отдельно или содержащего различные количества неполярного растворителя, выбранного из группы петролейного эфира, пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола, предпочтительно циклогексана, при соотношении спирт:неполярный растворитель от 1:1 до 10:1.
Раствор поддерживают при температуре между -20 и 60°С, предпочтительно между 0 и 40°С и еще более предпочтительно при 25°С с добавленным амином Κ-ΝΗ2, где
К представляет собой группу, выбранную из метила, аллила, трет-бутила, бензила, дифенилметила, трифенилметила, флуоренила, 9,10-дигидроантрацен-9-ила, дибензила, где ароматические кольца возможно могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, предпочтительно бензильной группы, в количестве от 1 до 10 экв., предпочтительно 2 до 3 экв., рассчитанных относительно К8/8К смеси эпоксида формулы 1.
Полученную, таким образом, смесь перемешивают в течение 10-40 ч и предпочтительно в течение 12 ч. Образованный осадок (смесь соединений 2 и 3) отфильтровывают. Оставшийся раствор разбавляют неполярным растворителем, выбранным из группы петролейный эфир, пентан, гексан, циклогексан, метилциклогексан, гептан, бензол, толуол, преимущественно циклогексан, в количестве, которое может варьироваться от 1 до 40 об., и промывают водным раствором кислоты (предпочтительно NаΗ8О4 или NаΗ2ΡО4). Органическую фазу, содержащую эпоксиды 4 и 5, концентрируют.
Количества смесей соединений 2/3 и 4/5 взаимодействуют в соотношении, изменяющемся от 0,7:1 до 1:0,7, и преимущественно в эквимолярном количестве, в инертном растворителе, подобном ароматическому углеводороду, спирту с низкой молекулярной массой, такому как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, кетону, простому эфиру или полярному апротонному растворителю, преимущественно в этаноле (как отмечается в И8 4654362). Смесь, поддерживаемую при температуре между 40 и 120°С, преимущественно между 50 и 90°С, перемешивают до завершения реакции, затем растворитель выпаривают.
Полученный, таким образом, осадок кристаллизуют из спирта, выбранного из этанола, пропанола, изопропанола, трет-бутанола, 2-метил-2-бутанола, предпочтительно 2-метил-2-бутанола, и затем из смеси полярного апротонного растворителя, выбранного из этилацетата, метилацетата, изопропилацетата, ацетона, метилэтилкетона, и неполярного растворителя, выбранного из пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола, предпочтительно смеси этилацетат/циклогексан, до достижения чистоты >99% в паре 6/8.
Полученные, таким образом, соединения формулы 6/8, в случае, когда К означает бензильную группу, превращают в небиволол в виде свободного основания путем гидрогенолиза способами, известными квалифицированному в данной области техники специалисту, с катализатором, выбранным из Ρά/С, Рб(ОН)2/С. Среди указанных катализаторов применение Рб(ОН)2 является предпочтительным, так как этот катализатор обеспечивает преимущества в конечной чистоте продукта и скорости реакции. В случае, когда К представляет собой какую-то другую из возможных групп, снятие защиты осуществляют способами, известными в данной области техники, например в случае К=метил снятие защиты может быть осуществлено фотохимически, как описано в Тейийебгои Ьейетк (1989), 3977, если К=аллил, может быть осуществлено каталитическое гидрирование с катализатором на основе Ρά, для К=1-бутил выполняют обработку метанолом и хлористо-водородной кислотой, как описано в 1. Отд. Сйет. (2002), 89288937.
Свободное основание небиволола превращают в его гидрохлоридную соль после растворения в этаноле согласно методам, известным квалифицированному специалисту в данной области техники (\УО 95/22325).
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения промежуточные соединения 2 и 3 получают через стадии (е) и (д). 8К, К8, КК и 88 смесь эпоксида 1 реагирует в стерически затрудненном спирте, как изложено выше, с аммиаком или азидом, предпочтительно азидом натрия, при температуре между -20 и 60°С, предпочтительно между 0 и 40°С и еще более предпочтительно при 25°С. В случае использования азида за взаимодействием следует промежуточная реакция в соответствии с методами, известными из уровня техники, предпочтительно за счет каталитического гидрирования с катализаторами типа Ρά/С или Рб(ОН)2/С с получением соответствующего первичного амина согласно следующей схеме (7):
- 4 019691
Затем первичный амин отделяют от эпоксидов 4/5 экстракцией в подходящем растворителе или хроматографией. Наконец, проводят восстановительное аминирование с аминами 10/11 и альдегидом Я1СНО, где К, выбран из группы Н, винил, фенил, фенил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, в соответствии с методами, известными из уровня техники, как правило с боргидридом. Таким образом получают смесь аминов 2/3.
В другом альтернативном варианте осуществления изобретения 8К, К8, КК и 88 смесь эпоксида 1 взаимодействует с гидроксиламином с последующим гидрированием Ν-О связи, согласно способам, известным из уровня техники, как правило, путем каталитического гидрирования с катализатором на основе Рб, с получением аминов 10 и 11, которые затем вводят в реакцию восстановительного аминирования, как описано выше, с альдегидом К! СНО и боргидридом, таким как боргидрид натрия, боргидрид лития, цианоборгидрид натрия, триацетоксинатрий боргидрид.
В другом отличном варианте осуществления изобретения пару соединений 2 и 3 не отделяют от соединений 4 и 5, а после удаления непрореагировавшего избытка амина ΒΝΗ2 и добавления подходящего растворителя соединения 2 и 3 оставляют взаимодействовать с соединениями 4 и 5, как уже описано выше, непосредственно получая смесь соединений 6-9. Подходящий растворитель, добавляемый к смеси, представляет собой спиртовой растворитель, выбранный, например, из метанола и этанола.
Способ по настоящему изобретению также может быть осуществлен согласно дополнительному варианту, в соответствии с которым 8К, К8, КК и 88 смесь эпоксида 1 взаимодействует всегда в стерически затрудненном спирте, аналогично тому, что описано в стадии синтеза а), со вторичным амином типа КК3NН, где К имеет приведенные выше значения, а К3 представляет собой бензильную группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, чтобы получить смесь из четырех соединений 12, 13, 4 и 5, из которых пару 12/13 отделяют от пары 4/5
4
Наконец, выполняют депротонирование группы К3 с получением смеси соединений 2/3. Депротонирование группы К3 может быть выполнено известными методами, например, через каталитическое гидрирование с известным катализатором, таким как Рб/С или Рб(ОН)2/С.
Примеры
Далее изобретение изложено более подробно в виде следующих примеров, приведенных исключительно для иллюстрации, а не в целях ограничения, и со ссылкой на схему 9, приведенную ниже
Пример 1. Раскрытие эпоксида 1 с бензиламином в 2-метил-2-бутаноле.
Диастереомерную смесь (КК/88)- и (К8/8К)-6-фтор-2-(оксиран-2-ил)хромана (смесь 1) (50 г, 88%, 226,8 ммоль, соотношение эпоксидов »1:1) помещают в реакционный сосуд и растворяют в 2-метил-2бутаноле (420 мл). Бензиламин (42,5 мл, 352,9 ммоль) однократно добавляют к раствору при перемешивании. Раствор выдерживают при перешивании в течение 12 ч. В конце реакции образованный амин 2а/3а отфильтровывают под вакуумом и сушат (чистота 96,2%, 18,2 г, 57,9 ммоль). Отфильтрованный раствор промывают с 1 М NаН8О4 и Н2О (200 млх3) до рН 5-6 и затем концентрируют при пониженном давлении до 1/4 об. (110 мл). К полученной, таким образом, смеси добавляют циклогексан (420 мл, равно первоначальному объему реакции) при энергичном перемешивании. Затем раствор фильтруют, сушат (№-ь8О4) и концентрируют, чтобы получить 18,4 г (чистота 80%, 74,2 ммоль, 65%) смеси 4/5.
Амины, полученные в результате раскрытия эпоксидов 4/5 с бензиламином, образуются в очень низких процентных количествах и удаляются путем промывания органического раствора кислотой.
Природу и чистоту полученных соединений устанавливают путем сравнения со стандартами мето
- 5 019691 дом ВЭЖХ с использованием Мегск 8утше1ту С-8 хиральной колонки, 5 мкм, 250x4,6 мм, и подходящего бинарного градиента.
Смесь 2а/3а: Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ЭМ8О-0... δ): 7,31 (5Н, т), 6,88 (2Н, т), 6,68 (1Н, т), 4,99 (Ьг8, 1Н), 3,88 (1Н, т), 3,73 (2Н, т), 3,66 (1Н, т), 2,73 (2Н, т), 2,73 (1Н, т), 2,58 (1Н, т), 2,10 (1Н, Ьг), 2,03 (1Н, т), 1,68 (1Н, т). М8: вычислено для С18Н20РЫО2 301,1, обнаружено: 302,1.
Смесь 4/5: Ή-ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ): 1,80 (1Н, т), 2,00 (1Н, т), 2,65-2,85 (4Н, т), 3,15 (1Н), 3,75 (2Н, т), 6,80 (1Н, т), 6,90 (2Н, т М8 (т/ζ): вычислено для СцНцРО2 194,1; обнаружено 236,5 [М+Н++МеСЫ]+; 194,5 [М]+.
Пример 2. Раскрытие эпоксида 1 с бензиламином в смеси 2-метил-2-бутанол/циклогексан.
Смесь эпоксидов 1 (10 г, чистота 89,5%, 46,1 ммоль) растворяют в смеси циклогексана и 2-метил-2бутанола 4:1 (50 мл), добавляют бензиламин (8,5 мл, 7,65 ммоль) и смесь смешивают при комнатной температуре. После приблизительно 10 ч образуется белый осадок. После 38 ч контроль методом ВЭЖХ показывает, что К.8/8К. пара эпоксидов полностью использована. Осадок отфильтровывают, получая 4,80 г амина 2а/3а (чистота: 99%, выход: 70%), в то время как добавляется фильтрат с циклогексаном (40 мл).
Органический раствор промывают с 1 М №1Н8О4 (3x100 мл). В течение первого промывания желтое масло отделяют от раствора (указанное масло содержит возможные продукты диалкилирования и амины эпоксидов 4/5) и выделяют. Затем масло промывают водой (2x100 мл) до нейтрального рН, сушат на Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить 3,70 г смеси 4/5 (чистота: 76%, выход: 83%).
Природу и чистоту полученных соединений устанавливают путем сравнения со стандартами методом ВЭЖХ с использованием Мегск 8утте1ту С-8 хиральной колонки, 5 мкм, 250x4,6 мм и подходящего бинарного градиента.
Сравнительный пример 3. Синтез аминов, полученных из пары эпоксидов 4/5.
Образец смеси 4/5 (0,5 г, 2,57 ммоль), полученный хроматографической очисткой смеси 1, растворяют в этаноле (5 мл) и объединяют с бензиламином (0,84 мл, 7,72 ммоль).
Смесь кипятят с обратным холодильником до полного исчезновения исходных эпоксидов. Продукт выделяют путем осаждения из реакционной смеси, выдерживаемой при 4°С.
Ή-ЦМК. (ИМ8О-06): 7,31 (5Н, т), 6,88 (2Н, т), 6,68 (1Н, т), 4,85 (1Н, Ьге), 3,95 (1Н, т), 3,73 (2Н, 8), 3,66 (1Н, т), 2,75-2,60 (4Н, т), 2,10 (1Н, Ьг), 1,90 (1Н, т), 1,72 (1Н, т).
Пример 4. Взаимодействие аминов 2/3 с эпоксидами 4/5.
Соединения (±)-(В8/8В)-(2-бензиламино)-1-(6-фторхроман-2-ил)этанола 2а/3а (18,26 г) и (±)(ВЯ/88)-6-фтор-2-(оксиран-2-ил)хромана 4/5 (18,4 г) растворяют в абсолютном этаноле (60 мл) и выдерживают при кипячении с обратным холодильником до полного исчезновения исходных реагентов. В конце реакции смесь оставляют, чтобы достичь комнатной температуры, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Осадок помещают в 2-метил-2-бутанол (150 мл, 4 об.), нагревают до растворения (80°С) и оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч при легком перемешивании. Полученный твердый осадок отфильтровывают, удаляют его с 2-метил-2-бутанолом (20 мл) и сушат на фильтре. Полученный, таким образом, твердый осадок (10,5 г) суспендируют в циклогексан/этилацетате 9/1 (100 мл, 10 об.) и кипятят с обратным холодильником до растворения. Затем оставляют, чтобы достичь комнатной температуры, и полученный твердый осадок отфильтровывают с циклогексаном (20 мл). Осадок сушат на фильтре, получая 9,80 г смеси 6а/8а с чистотой выше 99%. Соединения 7а/9а оставались в кристаллизационных водах.
Природу и чистоту полученных соединений устанавливают путем сравнения со стандартами методом ВЭЖХ с использованием Мегск 8утше1ту С-8 хиральной колонки, 5 мкм, 250x4,6 мм, и подходящего бинарного градиента.
1Н-ИМК (ИМ8О-06): 7,33-7,19 (т, 5Н), 6,90-6,72 (4Н, т), 6,68-6,51 (т, 2Н), 4,82 (0, 1Н, 1=3,0 Гц), 4,74 (1Н, 0, 1=5,0 Гц), 4,00-3,90 (т, 1Н), 3,87-3,70 (т, 4Н), 3,53 (0, 1Н, 1=16,0 Гц), 2,83-2,40 (т, 8Н), 1,901,70 (т, 2Н), 1,68-1,50 (т, 2Н).
М8 (т/ζ): вычислено для С29Н31Р2ЫО4 495,2; обнаружено 496,7 [М+Н]+
- 6 019691
2а За 4 «
Схема 10
Пример 5. Удаление защитной группы.
Смесь 6а/8а (4,00 г) растворяют в ЕЮЛс/абсолютном этаноле 1/4 (450 мл) и добавляют 20% Рй(ОН)2/С (50% влажности, 200 мг) к раствору в условиях инертной атмосферы (N2)· Смесь выдерживают в условии водородной атмосферы. После исчезновения исходного соединения смесь отфильтровывают на целите или на материале, подходящем для данной цели, промывая ее реакционной смесью (50 мл). Растворители удаляют при пониженном давлении, получая белое твердое вещество в виде осадка (3,30 г) и используя его без очистки на последующей стадии.
Природу и чистоту полученных соединений устанавливают путем сравнения со стандартами методом ВЭЖХ с использованием Мегск 8ушше1гу С-8 хиральной колонки, 5 мкм, 250x4,6 мм, и подходящего бинарного градиента.
'ΐΙ-ΝΜΡ (ΏΜ8Ο-ά6): 6,92-6,82 (4Н, т), 6,75-6,65 (т, 2Н), 5,00 (ά, 1Н), 4,85 (1Н, ά), 3,98-3,82 (т, 2Н), 3,70-3,60 (т, 2Н), 2,85-2,60 (т, 8Н), 2,10-2,00 (т, 1Н), 1,98-1,82 (т, 1Н), 1,80-1,60 (т, 2Н).
М8 (т/ζ): вычислено для С22Η25Ε2NО4 405,2; обнаружено 406,6 [М+Н]+.
Пример 6. Образование соли Небиволола.
Свободное основание Небиволола (3,30 г, 8,70 ммоль) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и нагревают до полного растворения выпавшего осадка. К раствору добавляют 1,25 М этанольной НС1 (7,5 мл). Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, до получения продукта с 15% концентрацией. Во время выпаривания растворителя наблюдают постепенное образование белого осадка. Твердое вещество отфильтровывают промыванием с холодным абсолютным этанолом, чтобы получить 3,10 г гидрохлоридной соли небиволола.
Хиральную чистоту продукта и соотношение между двумя энантиомерами вычисляют путем сравнения со стандартами методом ВЭЖХ с колонкой ΑΚΖΟ ΝΟΒΕΡ, Кготазй 5-ЛтуСоа1, 5 мкм, 250 ммх4,6, и подходящего бинарного градиента.
Ή-ΝΜΚ. (ΏΜ8Ο-ά6): 8,66 (Ьгз, 2Н), 6,96-6,85 (т, 4Н), 6,80-6,70 (2Н, т), 5,96 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 5,77 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 4,12-4,06 (1Н, т), 4,05-3,93 (т, 2Н), 3,92-3,86 (т, 1Н), 3,40-3,28 (т, 1Н), 3,27-3,10 (т, 2Н), 3,00 (ΐ, 1Н, 1=6,0 Гц), 2,90-2,68 (т, 4Н), 2,15-2,05 (т, 1Н), 1,95-1,85 (т, 1Н), 1,80-1,60 (т, 2Н).
М8 (т/ζ): вычислено для С22Η25р2NΟ4 405,2; обнаружено 406,6 [М+Н]+.
Пример 7. Раскрытие эпоксидов 1 с азидом натрия.
К смеси эпоксидов 1 (200 мг, 1,03 ммоль) и азида натрия (100 мг, 1,5 ммоль) в третичном амиловом спирте (2 мл) добавляют ДМФ по каплям до полного завершения растворения. Полученный таким образом раствор перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения пары В8/8В эпоксидов. Затем смесь промывают водой (5х) и сушат на сульфате натрия; смесь фильтруют, растворители выпаривают при пониженном давлении и осадок очищают флэш-хроматографией, получая 90 мг (73%) пары азидов, полученной из В8/8В эпоксидов (схема 7, Χ=Νβ) и 80 мг пары 4/5. М8 (т/ζ): вычислено для СпН12р^О2 237,0; обнаружено 238,1 [М+Н]+.
Пример 8. Восстановление азида и восстановительное аминирование.
Раствор азидов, полученный в результате раскрытия В8/8В эпоксидов (90 мг, 0,38 ммоль), подвергают каталитическому гидрированию в ЕЮН в присутствии 5% Ρά/С. Полученный таким образом раствор отфильтровывают и добавляют бензальдегид (440 мг, 0,38 ммоль) и боргидрид триацетоксинатрия (90 мг, 0,41 ммоль). В конце реакции растворители отгоняют при пониженном давлении и осадок удаляют с дихлорметаном и промывают с 5% ΝίκΟΧ?, с последующим обезвоживанием на сульфате натрия. Хроматографическая очистка полученного таким образом осадка дала 68 мг (60%) смеси аминов 2а/3а.
Пример 9. Раскрытие эпоксидов 1 с бензилгидроксиламином.
К смеси эпоксидов 1 (200 мг, 1,03 ммоль) и О-бензилгидроксиламина (184 мг, 1,5 ммоль из коммерческой соли гидрохлорида) в третичном амиловом спирте (3 мл) добавляют ДМФ по каплям до полного
- 7 019691 завершения растворения. Полученный таким образом раствор перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения пары К8/8К эпоксидов. Затем смесь промывают водой (5х) и после этого сушат на сульфате натрия. Смесь фильтруют, растворители выпаривают при пониженном давлении и осадок очищают флэш-хроматографией, получая 103 мг (65%) пары гидроксиламинов, полученной из К8/8К эпоксидов, и 75 мг пары 4/5.
М8 (т/ζ): вычислено для С18Н20Е2ХО3 317,1; обнаружено 318,2 [М+Н]+.
С помощью обработки аналогично методу, раскрытому в примере 8, полученную таким образом пару гидроксиламинов превращают в амины 2а/3а.
Пример 10. Раскрытие К8/8К эпоксидов с трет-бутиламином и взаимодействие ίη 8Йи с эпоксидами 4/5.
К смеси эпоксидов 1 (500 мг, 85%, 2,2 ммоль) в третичном амиловом спирте (5 мл) добавляют третбутиламин (0,34 мл, 3,28 ммоль) и смесь перемешивают до исчезновения смеси К8/8К эпоксидов. Раствор промывают с 0,1 N ЫаН§О4 (4х), чтобы удалить избыток трет-бутиламина, к нему добавляют этанол (2 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником до полного исчезновения пары эпоксидов 3/4. Растворители отгоняют при пониженном давлении и осадок очищают флэш-хроматографией, чтобы получить смесь соединений 6-9, где К=трет-бутил (363 мг, 72%).
М8 (т/ζ): вычислено для С27Н35Е^О3 459,3; обнаружено 460,4 [М+Н]+.
Пример 11. Раскрытие эпоксидов с дибензиламином и селективное снятие защиты бензильной группы.
Раствор эпоксидов 1 (100 мг, 0,51 ммоль), дибензиламин (150 мкл, 0,70 ммоль) в третичном амиловом спирте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре до исчезновения К8/8К эпоксидов. Затем сырой продукт реакции очищают с помощью флэш-хроматографии, получая 63 мг (63%) смеси амина, полученной из раскрытых К8/8К эпоксидов с дибензиламином и 51 мг (65%) пары эпоксида 4/5.
Смесь дибензиламина растворяют в этаноле (5 мл) и гидрируют с 5% Рб/С. чтобы получить бензиламины 2а/3а в качестве основного продукта (29 мг, 74%).
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения Небиволола в форме рацемической смеси двух энантиомеров [28[2К[К[К]]]]а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2К[28[8[8]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол], имеющих следующие формулы:содержащий следующие стадии, на которых:а) смесь четырех изомеров 8К, К8, КК и 88 эпоксида формулы 1 вводят в реакцию с амином Κ-ΝΗ2, где К представляет собой защитную группу, выбранную из метила, аллила, трет-бутила, бензила, дифенилметила, трифенилметила, флуоренила, 9,10дигидроантрацен-9-ила, дибензила, где ароматические кольца, возможно, могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СЕ3, СНР2, группы ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, в растворителе, представленном стерически затрудненным спиртом, выбранным из 1РгОН, втор-ВиОН, трет-ВиОН, изоамила, 2-метил-2-бутанола, 2-метил-2пентанола, используемым отдельно или в смеси с неполярным растворителем, выбранным из группы петролейного эфира, пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола, с получением смеси четырех соединений 2-5, из которых пару 2/3 отделяют от пары 4/5Ь) смесь аминов 2 и 3 вводят в реакцию с парой эпоксидов 4 и 5 в смеси, чтобы получить смесь четырех соединений 6-9- 8 019691с) смесь соединений 6 и 8 (К888+8ККК) отделяют от 7 и 9 дробной кристаллизацией с помощью первого растворителя, выбранного из этанола, изопропанола, бутанола, трет-бутанола, 2-метил-2бутанола, и затем с помощью смеси полярного апротонного растворителя, выбранного из метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, изопропилового эфира, с неполярным растворителем, выбранным из пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола;ά) удаляют защитную группу К и необязательно затем получают гидрохлоридную соль с тем, чтобы получить конечный продукт Небиволол или Небиволол гидрохлорид.
- 2. Способ по п.1, в котором К представляет собой бензильную группу.
- 3. Способ по п.1, в котором амины 2 и 3 отделяют от эпоксидов 4 и 5 осаждением и фильтрацией.
- 4. Способ по п.1, в котором стерически затрудненный спирт, определенный в стадии а), выбирают из 2-метил-2-бутанола, трет-ВиОН и 2-метил-2-пентанола.
- 5. Способ по п.1, в котором неполярный растворитель, определенный в стадии а), представляет собой циклогексан.
- 6. Способ по п.1, в котором растворители для дробной кристаллизации, определенные в стадии с), представляют собой 2-метил-2-бутанол и затем смесь этилацетат/циклогексан.
- 7. Способ получения Небиволола в форме рацемической смеси двух энантиомеров [28[2К[К[К]]]]а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2К[28[8[8]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол], имеющих следующие формулы:содержащий стадии, на которых:е) 8К, К8, КК и 88 смесь эпоксида 1 вводят в реакцию с аммиаком или с азидом с последующим восстановлением в случае азида до соответствующего первичного аминаί) первичный амин отделяют от эпоксидов 4/5 экстракцией в подходящем растворителе или хроматографией;д) проводят восстановительное аминирование с аминами 10/11 и альдегидом К|СНО. где К! выбран из группы Н, винил, фенил, фенил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, ОК2, где К2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, чтобы получить смесь аминов 2/3;а затем содержащий стадии Ь)-б) из п.1.
- 8. Способ по п.7, в котором К1 представляет собой фенильную группу.
- 9. Способ получения Небиволола в форме рацемической смеси двух энантиомеров [28[2К[К[К]]]]а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2К[28[8[8]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол], имеющих следующие формулы:он онОН онНебиволол(8ККК + содержащий стадии, на которых11) смесь 8К, К8, КК и 88 эпоксида 1 вводят в реакцию с гидроксиламином с последующим гидрированием связи Ν-О и получением аминов 10/11, а затем содержащий стадии ί) и д) из п.7 с последующим осуществлением стадий Ь)-б) из п.1.
- 10. Способ получения Небиволола в форме рацемической смеси двух энантиомеров [28[2К[К[К]]]]- а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2К[28[8[8]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол], имеющих следующие формулы:- 9 019691Набиволол($КЙК * К555) содержащий стадию, на которой:а) смесь четырех изомеров 8В, В8, ВН и 88 эпоксида формулы 1 вводят в реакцию с амином Β-ΝΗ2, где В представляет собой защитную группу, выбранную из метила, аллила, трет-бутила, бензила, дифенилметила, трифенилметила, флуоренила, 9,10дигидроантрацен-9-ила, дибензила, где ароматические кольца, возможно, могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОВ2, где В2 представляет собой водород, С1-С4 алкил, в растворителе, представленном стерически затрудненным спиртом, выбранным из 1РгОН, втор-ВиОН, трет-ВиОН, изоамила, 2-метил-2-бутанола, 2-метил-2пентанола, используемым отдельно или в смеси с неполярным растворителем, выбранным из группы петролейного эфира, пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола, с получением смеси четырех соединений 2-5, а затем проводят следующие стадии, на которых:к) удаляют избыток непрореагировавшего амина ΒNΗ2;ί) добавляют спиртовой растворитель, выбранный из метанола или этанола, и затем соединения 2/3 оставляют взаимодействовать непосредственно с соединениями 4/5, как предусмотрено на стадии Ь) из п.1, с последующим осуществлением стадий с) и ά) из п.1.
- 11. Способ получения Небиволола в форме рацемической смеси двух энантиомеров [28[2В[В[В]]]]а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол] и [2В[28[8[8]]]]-а,а'-[имино-бис-(метилен)] бис-[6-фтор-хроман-2-метанол], имеющих следующие формулы:Небиволол(5РЙН + ЙЗЗЗ) содержащий стадии, на которых:т) смесь четырех изомеров 8В, В8, ВВ и 88 эпоксида формулы 1 вводят в реакцию со вторичным амином типа ΒΒ3NΗ, где В представляет собой защитную группу, выбранную из метила, аллила, трет-бутила, бензила, дифенилметила, трифенилметила, флуоренила, 9,10дигидроантрацен-9-ила, дибензила, где ароматические кольца, возможно, могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОВ2, где В2 представляет собой водород, С1-С4 алкил и где В3 представляет собой бензильную группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из галогена, нитро, С1-С4 алкильной цепи, СР3, СНР2, группы ОВ2, где В2 определен выше, в растворителе, представленном стерически затрудненным спиртом, выбранным из 1РгОН, втор-ВиОН, трет-ВиОН, изоамила, 2-метил-2-бутанола, 2-метил-2пентанола, используемым отдельно или в смеси с неполярным растворителем, выбранным из группы петролейного эфира, пентана, гексана, циклогексана, метилциклогексана, гептана, бензола, толуола, чтобы получить смесь четырех соединений 12, 13, 4 и 5, из которых пару 12/13 отделяют от пары 4/5 он к·, он
- 12 13 4 ®п) снимают защиту с группы В3, чтобы получить смесь соединений 2/3;а затем содержащий стадии Ь)-б) из п.1.12. Способ по п.11, в котором В3 представляет собой бензильную группу.
- 13. Способ по п.1, в котором снятие защиты, предусмотренное на стадии ά), выполняют путем каталитического гидрирования с Рб(ОН)2.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITRM2010A000053A IT1397962B1 (it) | 2010-02-11 | 2010-02-11 | Processo per la preparazione del nebivololo. |
PCT/EP2011/051876 WO2011098474A1 (en) | 2010-02-11 | 2011-02-09 | Process for the preparation of nebivolol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201201127A1 EA201201127A1 (ru) | 2013-01-30 |
EA019691B1 true EA019691B1 (ru) | 2014-05-30 |
Family
ID=42289104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201201127A EA019691B1 (ru) | 2010-02-11 | 2011-02-09 | Способ получения небиволола |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8487122B2 (ru) |
EP (1) | EP2534142B1 (ru) |
JP (1) | JP5698266B2 (ru) |
KR (1) | KR101726468B1 (ru) |
CN (1) | CN102858759B (ru) |
AR (1) | AR080149A1 (ru) |
AU (1) | AU2011214396B2 (ru) |
BR (1) | BR112012020252B8 (ru) |
CA (1) | CA2786833C (ru) |
EA (1) | EA019691B1 (ru) |
ES (1) | ES2445543T3 (ru) |
HK (1) | HK1179626A1 (ru) |
HR (1) | HRP20140155T1 (ru) |
IL (1) | IL220846A (ru) |
IT (1) | IT1397962B1 (ru) |
MX (1) | MX2012009386A (ru) |
PL (1) | PL2534142T3 (ru) |
PT (1) | PT2534142E (ru) |
RS (1) | RS53134B (ru) |
SG (1) | SG183266A1 (ru) |
WO (1) | WO2011098474A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201206221B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8785664B2 (en) * | 2010-02-11 | 2014-07-22 | Menarini International Operations Luxembourg S.A. | Process for the preparation of nebivolol |
ITRM20110418A1 (it) | 2011-08-02 | 2013-02-03 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo. |
CN104650022B (zh) * | 2013-11-20 | 2018-09-25 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
MX354930B (es) * | 2014-10-23 | 2018-03-20 | Consorcio Comex S A De C V | Composicion para aerosol usada para marcar o delimitar en cualquier tipo de superficie con una duracion temporal. |
JP6921913B2 (ja) * | 2015-05-19 | 2021-08-18 | チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ネビボロールの合成方法及びその中間化合物 |
CN107531662B (zh) | 2015-05-19 | 2021-08-06 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 |
CN105085499B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-09-25 | 上海现代制药海门有限公司 | 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法 |
ITUB20160227A1 (it) * | 2016-01-21 | 2017-07-21 | Menarini Int Operations Luxembourg Sa | Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0334429A1 (en) * | 1988-03-23 | 1989-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Agents for lowering the blood pressure |
EP1741712A2 (en) * | 2004-07-30 | 2007-01-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of Nebivolol |
WO2008064826A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Zach System S.P.A. | Process for preparing nebivolol |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2475298A1 (fr) * | 1980-02-01 | 1981-08-07 | Thomson Csf | Cellule photovoltaique et pile solaire utilisant une telle cellule |
CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
US6545040B1 (en) | 1988-03-23 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of lowering the blood pressure |
DE3809857A1 (de) | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Philips Patentverwaltung | Blasformmaschine zum blasformen von hohlkoerpern mit polsterregelung |
TW355683B (en) | 1994-02-17 | 1999-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition containing micronized nebivolol |
HU227236B1 (en) * | 2002-11-06 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol |
CN101068683B (zh) | 2004-08-13 | 2011-10-12 | 哈多机械产品有限公司 | 一种多轨道成型包装机系统和方法 |
AT502220A1 (de) * | 2005-07-19 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung | Verfahren zur herstellung von nebivolol |
WO2007041805A1 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Burns Bay Investments Pty Ltd | Elongate lighting means |
EP1803716B1 (en) | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
US7560575B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
EP1973895A1 (en) | 2006-01-18 | 2008-10-01 | Hetero Drugs Limited | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates |
CA2667919C (en) | 2006-11-27 | 2014-10-28 | Zach System S.P.A. | Process for preparing nebivolol |
CN101235024A (zh) * | 2008-02-01 | 2008-08-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途 |
-
2010
- 2010-02-11 IT ITRM2010A000053A patent/IT1397962B1/it active
-
2011
- 2011-02-09 CA CA2786833A patent/CA2786833C/en active Active
- 2011-02-09 JP JP2012552378A patent/JP5698266B2/ja active Active
- 2011-02-09 SG SG2012059366A patent/SG183266A1/en unknown
- 2011-02-09 EA EA201201127A patent/EA019691B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-09 PT PT117022632T patent/PT2534142E/pt unknown
- 2011-02-09 EP EP11702263.2A patent/EP2534142B1/en active Active
- 2011-02-09 ES ES11702263.2T patent/ES2445543T3/es active Active
- 2011-02-09 RS RS20140025A patent/RS53134B/en unknown
- 2011-02-09 KR KR1020127023672A patent/KR101726468B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-09 BR BR112012020252A patent/BR112012020252B8/pt active IP Right Grant
- 2011-02-09 PL PL11702263T patent/PL2534142T3/pl unknown
- 2011-02-09 CN CN201180008074.4A patent/CN102858759B/zh active Active
- 2011-02-09 MX MX2012009386A patent/MX2012009386A/es active IP Right Grant
- 2011-02-09 US US13/578,018 patent/US8487122B2/en active Active
- 2011-02-09 AU AU2011214396A patent/AU2011214396B2/en active Active
- 2011-02-09 WO PCT/EP2011/051876 patent/WO2011098474A1/en active Application Filing
- 2011-02-09 AR ARP110100405A patent/AR080149A1/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-07-10 IL IL220846A patent/IL220846A/en active IP Right Grant
- 2012-08-17 ZA ZA2012/06221A patent/ZA201206221B/en unknown
-
2013
- 2013-06-14 HK HK13107005.3A patent/HK1179626A1/xx unknown
-
2014
- 2014-02-18 HR HRP20140155AT patent/HRP20140155T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0334429A1 (en) * | 1988-03-23 | 1989-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Agents for lowering the blood pressure |
EP1741712A2 (en) * | 2004-07-30 | 2007-01-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of Nebivolol |
WO2008064826A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Zach System S.P.A. | Process for preparing nebivolol |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHANDRASEKHAR S. ET AL.: "Enantioselective Total Synthesis of the Antihypertensive Agent (S,R,R,R)-Nebivolol, TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL LNKD- D0I:10.1016/S0040-4020(00)00572-X, vol. 56, no. 34, 18 August 2000 (2000-08-18), pages 6339-6344, XP004214993, ISSN: 0040-4020, the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102858759B (zh) | 2015-12-16 |
IT1397962B1 (it) | 2013-02-04 |
SG183266A1 (en) | 2012-09-27 |
AR080149A1 (es) | 2012-03-14 |
IL220846A (en) | 2014-12-31 |
HRP20140155T1 (hr) | 2014-03-14 |
MX2012009386A (es) | 2012-09-12 |
BR112012020252B1 (pt) | 2021-05-04 |
US8487122B2 (en) | 2013-07-16 |
RS53134B (en) | 2014-06-30 |
JP5698266B2 (ja) | 2015-04-08 |
KR20120129952A (ko) | 2012-11-28 |
PL2534142T3 (pl) | 2014-05-30 |
EA201201127A1 (ru) | 2013-01-30 |
BR112012020252A2 (pt) | 2016-08-09 |
CA2786833A1 (en) | 2011-08-18 |
EP2534142A1 (en) | 2012-12-19 |
WO2011098474A1 (en) | 2011-08-18 |
CN102858759A (zh) | 2013-01-02 |
KR101726468B1 (ko) | 2017-04-12 |
HK1179626A1 (en) | 2013-10-04 |
EP2534142B1 (en) | 2013-11-27 |
ITRM20100053A1 (it) | 2011-08-12 |
ZA201206221B (en) | 2014-01-29 |
CA2786833C (en) | 2017-03-07 |
JP2013519647A (ja) | 2013-05-30 |
US20120316351A1 (en) | 2012-12-13 |
PT2534142E (pt) | 2014-02-24 |
IL220846A0 (en) | 2012-08-30 |
AU2011214396A1 (en) | 2012-10-04 |
ES2445543T3 (es) | 2014-03-03 |
AU2011214396B2 (en) | 2014-06-05 |
BR112012020252B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019691B1 (ru) | Способ получения небиволола | |
CN110615744A (zh) | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 | |
EP3585388A1 (en) | An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide | |
EA003770B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-АМИНО-3-ХЛОР-6,11-ДИГИДРО-5,5-ДИОКСО-6-МЕТИЛДИБЕНЗО[c,f][1,2]ТИАЗЕПИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ТИАНЕПТИНА | |
KR20220158761A (ko) | 사이클로스포린 유도체의 제조 | |
CN110922409A (zh) | 制备btk抑制剂泽布替尼的方法 | |
JP6999112B2 (ja) | 2,5-ビス(アミノメチル)フラン二ハロゲン化水素塩及びその製造方法並びに2,5-ビス(アミノメチル)フランの製造方法 | |
JP5560279B2 (ja) | ネビボロールの調製プロセス | |
KR101153713B1 (ko) | 이토프라이드의 제조 방법 및 중간체 화합물 | |
CN111362814B (zh) | 一种卡巴拉汀手性中间体的合成方法 | |
WO2012070066A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
US8785664B2 (en) | Process for the preparation of nebivolol | |
CN112341413A (zh) | 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法 | |
CN113549070B (zh) | 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法 | |
KR102677962B1 (ko) | 루카파립의 개선된 제조방법 | |
EP3339300B1 (en) | Method for preparing thienyl alanine having optical activity | |
CN117886795A (zh) | 抗真菌化合物及其中间体的制备方法 | |
CN110668976A (zh) | 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法 | |
AU2003278409A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
JPH04321659A (ja) | N,n−ジヒドロカルビルヒドロキシルアミンの製造方法 | |
CZ303627B6 (cs) | Zpusob výroby Cinacalcetu | |
JPS6011019B2 (ja) | ベンゾトリフルオリド誘導体の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |