CZ303627B6 - Zpusob výroby Cinacalcetu - Google Patents
Zpusob výroby Cinacalcetu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303627B6 CZ303627B6 CZ20110770A CZ2011770A CZ303627B6 CZ 303627 B6 CZ303627 B6 CZ 303627B6 CZ 20110770 A CZ20110770 A CZ 20110770A CZ 2011770 A CZ2011770 A CZ 2011770A CZ 303627 B6 CZ303627 B6 CZ 303627B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cinacalcet
- formula
- catalyst
- process according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- -1 alkyl 3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propanol Chemical compound 0.000 claims description 3
- MMAGMBCAIFVRGJ-UHFFFAOYSA-J iridium(3+);1,2,3,4,5-pentamethylcyclopenta-1,3-diene;tetrachloride Chemical compound Cl[Ir+]Cl.Cl[Ir+]Cl.CC=1C(C)=C(C)[C-](C)C=1C.CC=1C(C)=C(C)[C-](C)C=1C MMAGMBCAIFVRGJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- QWXKQVIMGVVIBX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWXKQVIMGVVIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000478 cinacalcet hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N cinacalcet hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- APCCHYPQHODSBD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanal Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCC=O)=C1 APCCHYPQHODSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KSBWHDDGWSYETA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWOVSRLFSASKK-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DVWOVSRLFSASKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YLTJJMIWCCJIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob výroby Cinacalcetu vzorce I a jeho farmaceuticky prijatelných solí, který spocívá v prímé alkylaci (R)-(1-naftyl)ethylaminu vzorce III 3-[3-(trifluoromethyl)fenyl]propanolem vzorce II, v prítomnosti katalyzátoru v inertním organickém rozpoustedle.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby Cinacalcetu vzorce I, chemicky N—1 R>—1—(naftyl)ethyl]—3— [3-(trifluormethyl)fcnyllpropan-l-aminu, a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, např. hydrochloridu.
io
Dosavadní stav techniky i5 Cinacalcet ve formě hydrochloridu se prodává pod značkou Mimpara. Je schválený pro léčbu sekundární hyperparatyreózy u dialyzovaných pacientů s onemocněním ledvin a také k léčbě hyperkalcémie u pacientů s rakovinou příštítných tělísek.
Patent US 6 011 068 uvádí skupinu ary laiky lam inů, v které je zahrnut i Cinacalcet a obecně jeho farmaceuticky přijatelné soli. patent US 6 211 244 již popisuje konkrétně Cinacalcet. Tento patent také ukazuje možnou syntézu látek analogické struktury k Cinacalcetu, a to využitím reduktivní aminace spočívající v kondenzaci příslušného aromatického aldehydu nebo ketonu s vhodným arylaminem, následovanou redukcí hydridovým činidlem. Amin lze kondenzovat také s nitrilem v přítomnosti diisobutyl aluminium hydridu, což vede k přípravě příslušného iminu, který se opět redukuje. Tento proces je popsán v patentu US 5 504 253.
Příprava Cinacalcetu, popsaná v Drugs of the future 2002, 27(9), 831 až 836, zahrnuje reakci (R)-(l-nafty l)ethy lam inu s 3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propionaldehydem v přítomnosti títanium tetraisopropoxidu, za vzniku příslušného iminu, který je nakonec redukován kyanoborohydridem v ethanolu (viz schéma 1).
Schéma 1:
Příprava výchozího aldehydu je popsána v Tetrahedron letters 2004, (45), 8355 až 8358, jako redukce 3-(trifluormethyl) skořicové kyseliny na příslušný alkohol následovaná oxidací na žádaný aldehyd.
Výše zmíněné postupy vyžadují reagenty jako títanium tetraisopropoxid nebo DIBAL, které nejsou vhodné pro velkoobjemové výroby a zvyšují nebezpečnost a obtížnost procesu. Patentová přihláška WO 2008/035 212 uvádí alternativní postup přípravy 3-[3-(trifluormethyl)fenyl]~ propionaldehydu oxidací příslušného alkoholu radikálovým činidlem TEMPO.
Další možnost přípravy Cinacalcetu uvedená v patentu US 7 250 533 spočívá v převedení alkoholové skupiny 3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanolu na dobře odstupující skupinu a následné
N-alkylaci (R)-(1-nafty l)ethy lam inu, jak je znázorněno v následujícím schématu 2.
- 1 CZ 303627 B6
Schéma 2:
Patentová přihláška US 2007/259964 a článek v Tetrahedron letters, 2008, (49), 13 až 15, popisují proces přípravy Cinacalcetu zahrnující redukci kyseliny 3-(trifluormethyl feny l)skoři cové na 3-(3-trifluormethylfenyl)propanovou kyselinu, která se reakcí s (R)-(l-naftyl)ethylaminem převede na příslušný amid a jeho redukcí se připraví Cinacalcet (viz schéma 3).
Schéma 3:
Patent US 7 393 967 uvádí přípravu Cinacalcetu s využitím Heckovi reakce 3-bromotrifluortoluenu s (R)-N-(l-(napthalen-l-yl)ethyl)prop-2-en-l -aminem. Vzniklý nenasycený derivát Cinacalcetu je pak převeden na žádný produkt hydrogenaci (viz schéma 4).
Schéma 4:
Několik dalších patentových přihlášek z poslední doby jsou variacemi na výše zmíněné postupy lišící se zařízením N-chránicích skupin nebo substituentu na propy lovy řetězec. Všechna taková řešení však zvyšují potřebný počet kroků v syntéze Cinacalcetu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby Cinacalcetu vzorce 1 a jeho farmaceuticky přijatelných solí _
který spočívá v přímé aíkylaci (R)—(1 -nafty l)ethy lam inu vzorce ÍII
alkoholem, konkrétně 3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanolem vzorce II, f3c
OH (11) v přítomnosti katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle.
Detailní popis vynálezu
Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby Cinacalcetu vzorce I ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí f3c
který spočívá v přímé aíkylaci (R)-( 1 -nafty l)ethy lam inu vzorce III
alkoholem, konkrétně 3-[30trifluormethyl)fenyl]propanolem vzorce II, f3c
OH (Π) v přítomnosti katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle.
Nový způsob syntézy Cinacalcetu vzorce lje znázorněn na následujícím schématu 5.
- 3 CZ 303627 B6
Výchozí látkou je přímo 3-[3-(trifluormethyl)fenyI]propanol vzorce II, který je reagován s (R)~ (l-naftyl)ethylaminem vzorce III za přítomnosti katalyzátoru. Takovým katalyzátorem jsou katalyzátory na bázi přechodového kovu jako např. Fe, Cu, Au, Pd, Ru, Rh, Re, Ir. Ve výhodném provedení se používají katalyzátory na bázi Ru, Ir, zejména [dichlor(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(lll)dimer] = [IrCp*Cl2]2 a [Ru(p-cymen)Cl2]2. Katalyzátor je používán v množství 0,4 až 5 % mol vzhledem k výchozí látce. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou např. aromatické uhlovodíky, zejména toluen.
Reakce se provádí v rozmezí teplot 80 až 130 °C, výhodně při teplotách 100 až 110 °C
Takto připravenou surovou bázi Cinacalcetu vzorce I lze izolovat a posléze převést na příslušnou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení se příslušná sůl připravuje bez izolace báze. Po přídavku příslušné kyseliny bud1 ve vodě, nebo v organickém rozpouštědle přímo do reakění směsi po alky láci se připraví sůl cinacalcetu, která z reakění směsi přímo vykrystaluje, nebo se před krystalizací přidá vhodný kosolvent.
Takový postup vede k farmaceuticky použitelné soli ve vysoké čistotě a výtěžku.
V preferovaném provedení se alkylace provádí v toluenu za přítomnosti katalyzátoru, kterým je [dichlor(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(III) dimer] při teplotě 100 až 110°C. Pak se reakění směs naředí kosolventem, kterým je ethylacetát a k reakění směsi se přidá chlorovodík v organickém rozpouštědle, např. v etheru. Z reakění směsi se izoluje příslušný hydrochlorid v 75 % a čistotě HPLC vyšší než 99,5 %. V případě potřeby se produkt může krystalovat, např. z ethylacetátu.
Nový způsob výroby Cinacalcetu a jeho solí je jednostupňový, pro alky láci není na rozdíl od dříve popsaných postupů nutno převádět málo reaktivní hydroxylovou skupinu na jinou lépe odstupující skupinu a umožňuje získání Cinacalcetu a jeho soli ve vysokém výtěžku a s čistotou vhodnou po farmaceutické použití.
Takové uspořádání je při výrobě výhodné, protože dochází k úspoře výrobního času a nákladů.
Příklady provedení vynálezu
Příprava Cinacalcet hydrochloridu
Příklad 1
Do baňky se naváží 6,12 g (35,7 mmol) (R)—1—(1-naftyl)ethylaminu a 8,02 g (39,3 mmol) 3—[3— (trifluormethyl)fenyl]propanu. Směs se naředí 16 ml toluenu, a přidá se 0,14 g (0,5 % mol) [IrCp*Cl2]2· Směs je zahřívána 6 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku v lázni o t= 110 °C. Po schladnutí se směs naředí 80 ml ethylacetátu a během 5 min se přikape roztok
-4CZ 303627 B6 chlorovodíku v diethyletheru. Vzniklá suspenze se míchá 1 h za laboratorní teploty a 1 h v ledové lázni. Po odsátí, promytí 10 mi ethylacetátu a dosušení (2,5 h ve vakuové sušárně při 45 °C) se získá 10,53 g (75 %) Cinacalcet hydrochloridu (odpovídající formě A) o čistotě 99,52 % (HPLC). V případě potřeby se produkt přečistí krystalizací z ethylacetátu.
Po stanovení HPLC byla použita kolona Gemini C-l 8 s reversní fází o délce 150 mm a průměru 3 mm, jako eluent methanol, acetonitril a pufr o pH = 9,5, detekce 220 nm.
]H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 10,11 (bs, IH), 9,41 (bs, IH), 8,24 (d,J= 8,3 Hz, IH), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,55 - 7,44 (m, 4H), 5,40 - 5,21 (m, IH), 3,04-2,88 (m, IH), 2,82 - 2,6 (m, 3H), 2,02 (pent, J= 7,7 Hz, IH), 1,69 (d,J = 6,7 Hz, 3H, CHCH3);
,3CNMR(500 MHz, DMSO) δ (ppm): 142,23, 134,09, 133,32, 132,39 (q, J(T= 1,2 Hz), 130,26, 129,33, 129,04 (q, Jí f. = 31,3 Hz), 128,88, 128,86, 126,88, 126,12, 125,50, 124,69 (q, Jí7 =
3,7 Hz), 124,33, 124,21 (q, J<7.· - 272,1 Hz), 122,77 (q, Jf7, = 3,9 Hz), 122,58, 52,02, 44,65, 31,48,27,02, 19,92.
Příklad 2
Ďo baňky se naváží 173 mg (1 mmol) (R)—1—(l-naftyl)ethylaminu a 200 mg (1 mmol) 3-[3(trifluormethyl)fenyl]propanolu. Směs se naředí 2 ml suchého toluenu, a přidá se 28 mg (5 % mol) katalyzátoru [Ru(p-cymen)Cl2]2 a 52 mg (10 % mol) bis[(2-difenylphosphino)fenyl]etheru. Směs je zahřívána 18 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku v lázni o t = 110 °C. Po vychladnutí je do reakční směsi přidán 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření na rotační vakuové odparce produkt rozmícháním se 3 ml ethylacetátu. Odsátím získáno 230 mg (60 %) Cinacalcet hydrochloridu.
Příklad 3
Do baňky se naváží 2,51 mg (14,7 mmol) (R)-1-{1-nafty l)ethy laminu a 3,01 g (14,7 mmol) 3[3-(trífluomnethyl)fenyl]propanolu. Směs se naředí 6 ml toluenu a přidá se 53 mg (0,45 % mol) [IrCp*Cl2]2· Směs je zahřívána 20 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku v lázni o t “ 110 °C. Po schladnutí se reakční směs naředí směsí hexanu a ethylacetátu. Po přidání roztoku chlorovodíku v diethyletheru se vytvoří pevná sůl, jejímž odsátím se získá 4,83 g (83 %) Cinacalcet hydrochloridu o čistotě 97,8 % (HPLC). Pro stanovení HPLC byla použita metoda uvedená v příkladu 1.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby Cinacalcetu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelné soliO) vyznačující se tím, že (R)-1-(l-naftyl)ethylamÍnu vzorce III- 5 CZ 303627 B6H2N (NI) se přímo alkyl uje 3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanolem vzorce II f3cOH (II) v přítomnosti katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle a následně se Cinacalcet vzorce I převede najeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor je na bázi přechodových kovů, Ru, Ir.
- 3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že katalyzátorem je [dichlor(pentamethylcyklopentadienyl)iridium(III) dimer] nebo [Ru(p-cymen)Cl2]2.
- 4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že množství katalyzátoru je v rozmezí 0,4 až 5 % molámích.
- 5. Způsob výroby podle nároků laž4, vyznačující se tím, že inertním organickým rozpouštědlem je toluen, přičemž alkylace se provádí při teplotě v rozmezí 80 až 130 °C.
- 6. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačující se tím, že se alkylace provádí při teplotě v rozmezí 100 až 110 °C.
- 7. Způsob výroby podle nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t i m , že je sloučenina vzorce II v přebytku 1,1 ekvivalentu vůči sloučenině vzorce III.
- 8. Způsob výroby podle nároků laž7, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110770A CZ303627B6 (cs) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | Zpusob výroby Cinacalcetu |
| CN201280057515.4A CN103958456B (zh) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | 制备西那卡塞的方法 |
| BR112014012434A BR112014012434A2 (pt) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | método de produção de cinacalcet, e, uso cinacalcet |
| HU1400341A HUP1400341A3 (en) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | A method of producing cinacalcet |
| PCT/CZ2012/000119 WO2013075679A1 (en) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | A method of producing cinacalcet |
| IN1319KON2014 IN2014KN01319A (cs) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | |
| IL232678A IL232678A (en) | 2011-11-25 | 2014-05-18 | METHOD FOR PRODUCING SYNACLETZ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110770A CZ303627B6 (cs) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | Zpusob výroby Cinacalcetu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011770A3 CZ2011770A3 (cs) | 2013-01-16 |
| CZ303627B6 true CZ303627B6 (cs) | 2013-01-16 |
Family
ID=47435672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110770A CZ303627B6 (cs) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | Zpusob výroby Cinacalcetu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103958456B (cs) |
| BR (1) | BR112014012434A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ303627B6 (cs) |
| HU (1) | HUP1400341A3 (cs) |
| IL (1) | IL232678A (cs) |
| IN (1) | IN2014KN01319A (cs) |
| WO (1) | WO2013075679A1 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070043243A1 (en) * | 2005-05-16 | 2007-02-22 | Revital Lifshitz-Liron | Process for preparing Cinacalcet hydrochloride |
| WO2007127449A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of cinacalcet base |
| WO2009002427A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011068A (en) | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5504253A (en) | 1994-07-15 | 1996-04-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Amine preparation |
| CA2202879C (en) | 1994-10-21 | 2005-08-30 | Bradford C. Van Wagenen | Calcium receptor-active compounds |
| EP1883618B1 (en) * | 2005-05-23 | 2009-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing cinacalcet hydrochloride crystal form i |
| ATE447546T1 (de) | 2006-04-27 | 2009-11-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung einer cinacalcetbase |
| CA2659153A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-03-27 | Medichem, S.A. | Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet |
| BRPI0919635B8 (pt) * | 2008-10-28 | 2021-05-25 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | processo para preparação de cinacalcet |
-
2011
- 2011-11-25 CZ CZ20110770A patent/CZ303627B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-21 BR BR112014012434A patent/BR112014012434A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 IN IN1319KON2014 patent/IN2014KN01319A/en unknown
- 2012-11-21 CN CN201280057515.4A patent/CN103958456B/zh active Active
- 2012-11-21 WO PCT/CZ2012/000119 patent/WO2013075679A1/en active Application Filing
- 2012-11-21 HU HU1400341A patent/HUP1400341A3/hu unknown
-
2014
- 2014-05-18 IL IL232678A patent/IL232678A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070043243A1 (en) * | 2005-05-16 | 2007-02-22 | Revital Lifshitz-Liron | Process for preparing Cinacalcet hydrochloride |
| WO2007127449A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of cinacalcet base |
| WO2009002427A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| IP.COM JOURNAL, 2011-03-25, XP013144491 * |
| Tetrahedron Letters, Vol. 49 (1), 2007, str. 13-15, Practical synthesis of the calcimimetic agent, cinacalcet; XP022374243 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL232678A (en) | 2017-05-29 |
| HUP1400341A3 (en) | 2014-12-29 |
| CN103958456B (zh) | 2015-10-21 |
| WO2013075679A1 (en) | 2013-05-30 |
| IL232678A0 (en) | 2014-08-03 |
| HUP1400341A2 (en) | 2014-10-28 |
| IN2014KN01319A (cs) | 2015-10-16 |
| CN103958456A (zh) | 2014-07-30 |
| CZ2011770A3 (cs) | 2013-01-16 |
| BR112014012434A2 (pt) | 2017-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1915335B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet base | |
| KR100649289B1 (ko) | (1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도 | |
| KR101119309B1 (ko) | （3，4?디메톡시?바이시클로〔4．2．0〕옥타?1，3，5?트리엔?7?일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 | |
| MX2008000140A (es) | Proceso para la fabricacion de base de cinacalcet. | |
| JP2008531546A (ja) | エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス | |
| JP5503670B2 (ja) | シナカルセト塩酸塩の製造方法 | |
| JP5698266B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
| WO2015007897A1 (en) | Method of racemisation of undesired enantiomers | |
| CA2734971C (en) | Process for preparing cinacalcet | |
| CZ303627B6 (cs) | Zpusob výroby Cinacalcetu | |
| JP2009507783A (ja) | 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法 | |
| JP5531084B2 (ja) | イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法 | |
| EP2593422B1 (en) | Process for cinacalcet hydrochloride | |
| EP2739610B1 (en) | Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof | |
| CN111018734B (zh) | 一种盐酸西那卡塞中间体的合成方法 | |
| CN111393309B (zh) | 一种(s)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-n-丙基-2-萘胺盐酸盐制备方法 | |
| WO2011050499A1 (zh) | 盐酸西那卡塞的合成方法 | |
| CN103396360B (zh) | 一种制备磷酸伯胺喹的方法 | |
| WO2012051737A1 (zh) | 西那卡塞及其药用盐的制备方法 | |
| WO2011147576A1 (en) | Process for the preparation of substituted 1-aminomethyl-2-phenyl-cyclohexane compounds | |
| JP2010509296A (ja) | Ｎ−［３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−２−メチルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１，５−ベンゾキサチエピン−３−アミンの合成方法 | |
| TW200526676A (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropylphosphinic acid derivatives | |
| TW201240978A (en) | Chiral cyclic beta-amino acid derivatives, their preparation method and the method for preparation of chiral beta-amino acid derivatives via them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191125 |