KR100649289B1 - (1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도 - Google Patents

(1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100649289B1
KR100649289B1 KR1020050013861A KR20050013861A KR100649289B1 KR 100649289 B1 KR100649289 B1 KR 100649289B1 KR 1020050013861 A KR1020050013861 A KR 1020050013861A KR 20050013861 A KR20050013861 A KR 20050013861A KR 100649289 B1 KR100649289 B1 KR 100649289B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
mixture
water
amine
Prior art date
Application number
KR1020050013861A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060042118A (ko
Inventor
장-미쉘 레레스티프
아이작 곤잘레스 블랑코
장-삐에르 레꾸브
다니엘 브리고
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20060042118A publication Critical patent/KR20060042118A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100649289B1 publication Critical patent/KR100649289B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

하기 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법, 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 이의 수하물의 합성에서의 용도:

Description

(1Ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (1S)-4,5-DIMETHOXY-1-(METHYLAMINOMETHYL)-BENZOCYCLOBUTANE AND ADDITION SALTS THEREOF, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 (1S)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법에 관한 것이고 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 합성에서의 상기 방법의 용도에 관한 것이다.
보다 자세하게, 본 발명은 (S)배열의 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 산 부가 염을 합성하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005008842988-pat00002
본 발명의 방법에 따라서 수득된 화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 이바브라딘, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-다이메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-다이메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 이의 수화물의 합성에서 유용하다.
Figure 112005008842988-pat00003
이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 보다 자세하게 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지니며, 이 특성이 상기 화합물이 협심증과 같은 심근 허혈, 심근경색 및 관련된 리듬 장애의 다양한 임상적 상황, 및 리듬 장애, 특히 상심실성 리듬 장애를 수반하는 다양한 질병을 치료하거나 예방하는데 유용하게 한다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 보다 자세하게 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서는 화학식(I)의 화합물의 합성을 설명하고 있는데, 하기 화학식(III)의 라세미 니트릴을 테트라하이드로푸란중의 BH3을 사용하여 환원시킨 후, HCl을 첨가하여 하기 화학식(VI)의 라세미 아민의 하이드로클로라이드를 수득하고, 상기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 카바메이트로 전환시킨후, 이를 환원시켜서 하기 화학식(VI)의 메틸화된 아민을 형성시키며, 캠포설폰산을 사용하여 분리함으로써 화학식(I)의 화합물을 수득한다.
Figure 112005008842988-pat00004
Figure 112005008842988-pat00005
Figure 112005008842988-pat00006
Figure 112005008842988-pat00007
상기 방법은 화학식(I)의 화합물을 2 내지 3%의 단지 매우 낮은 수율로 수득하는 단점을 가지고 있다.
상기 매우 낮은 수율은 화학식(VI)의 2차 아민을 분리하는 단계의 낮은 수율(4 내지 5%)때문이다.
이바브라딘 및 이의 염의 약제학적 가치의 견지에서, 유효한 산업적인 방법, 및 특히 양호한 수율 및 우수한 화학적 순도 및 거울상이성질체 순도를 가진 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있는 것이 필수적이었다.
본 출원인은 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 합성에서 합성 중간체로서 유용한 화학식(I)의 화합물을 개발하였다.
놀랍게도, 출원인은 화학식(IV)의 일차 아민상의 분리를 수행하는 것이 보다 이롭다는 것을 발견하였다.
보다 자세하게, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 아민을 분리하는 방법으로서,상기 화학식(IV)의 화합물을 광학적 활성을 가진 이산성 화합물, 바람직하게는 이산성 아미노산 화합물, 보다 바람직하게는 N-아세틸-L-글루탐산과 반응시킨후, 이로 인하여 수득된 현탁물을 여과 또는 흡입하에서 여과하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(VII)의 화합물을 염기와 반응시켜서 (S)배열의 하기 화학식(VIII)의 상응하는 아민을 수득하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005008842988-pat00008
Figure 112005008842988-pat00009
Figure 112005008842988-pat00010
화학식(IV)의 화합물과 이산성 화합물을 반응시키는 것은 유기 용매중에서, 바람직하게는 알콜 용매 단독 또는 상기 용매와 다른 유기 용매와의 혼합물, 물과의 혼합물 또는 다른 유기 용매 및 물과의 혼합물에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식(VII)의 염을 화학식(VIII)의 아민으로 전환시키는데 사용되는 염기는 바람직하게는 수산화 나트륨이다.
화학식(VIII)의 수득된 화합물의 거울상이성질체 순도를 개선하기 위하여, 화학식(VII)의 화합물을 유기용매, 바람직하게는 유기 용매 단독 또는 상기 용매와 다른 유기 용매와의 혼합물, 물과의 혼합물, 다른 유기 용매 및 물과의 혼합물로 1회 이상 단계의 재결정화가 추가된 후, 상기 화학식(VIII)의 화합물로 전환시킨다.
예상치 않게도, 시험된 분리제 중에서, 단지 이산성 화합물이 (S)배열의 아민을 다음의 표가 도시하는 것처럼, 우수한 선택성을 가지고 수득되도록 하였다.
분리제 산의 성질 (S)/(R) 비율
(R)-캠포설폰산 일산성 침전 없음
(R)-아세틸페닐글리신 일산성 55/45
N-아세틸-D-발린 일산성 55/45
N-아세틸-L-류신 일산성 50/50
N-아세틸-L-글루탐산 이산성 93/7
조건 :용매:에탄올 95%. 모든 염이 용해될 때까지 환류하에서 가열되고 밤새 재결정화 되도록하였다.
화학식(IV)의 아민의 분리는 바람직하게는 에탄올/물 또는 에틸 아세테이트/에탄올/물의 혼합물에서 수행된다.
본 발명은 또한 (S)배열의 하기 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식(III)의 화합물을 환원시켜서 하기 화학식(IV)의 라세미 아민을 수득하고, 상기 화학식(IV)의 화합물을 상기에 설명된 방법에 따라서 분리시켜 하기 화학식(VIII)의 광학적 활성이 있는 아민을 수득하며, 상기 화학식(VIII)의 화합물을 에틸 클로로포메이트와 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 광학적 활성이 있는 화합물을 수득하며, 상기 화학식(IX)의 화합물의 카바메이트 작용기를 환원시켜서 상기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005008842988-pat00011
Figure 112005008842988-pat00012
Figure 112005008842988-pat00013
이어서 산을 첨가하여 상응하는 염을 수득한다.
특히, 염화 수소 기체 또는 HCl/에틸 아세테이트를 첨가하여 화학식(I)의 화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다.
이로 인한 화학식(I)의 화합물의 하이드로클로라이드가 98% 이상의 화학적 순도 및 99% 이상의 거울이성질체 순도를 가진 30%의 총 수율(화학식(III)의 니트릴로부터 출발함)로 수득된다.
화학식(III)의 니트릴의 환원은 예를 들어, 촉매적 수소화, 바람직하게는 라니 니켈로 촉매되고, 보다 바람직하게는 암모니아 메탄올 또는 암모니아 에탄올과 같은 암모니아 알콜 용매중에서 수행될 수 있다.
또한 화학적 환원, 예를 들어, 테트라하이드로푸란으로 착화된 보란을 사용하거나 수소화 붕소나트륨/트리플루오로아세트산을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식(VIII)의 광학적으로 활성이 있는 아민을 에틸 클로로포메이트와 반응 시키는 것은 바람직하게는 트리에틸아민 또는 수산화 나트륨의 존재에서 수행된다.
화학식(IX)의 카바메이트의 환원은 바람직하게는 리듐 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 하이드라이드(레드알®)과 같은 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행된다.
본 발명의 방법에 따라서 수득된 화학식(I)의 화합물는 특히 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 합성에서 합성 중간체로서 유용하다.
실시예는 본원이하에서 본 발명을 예시한다.
실시예:(1S)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 하이드로클로라이드:
단계 A: 4,5-다이메톡시-1-(아미노메틸)-벤조사이클로부탄:
4,5-다이메톡시-1-시아노-벤조클로로부탄(6kg), 메탄올(30리터), 라니 니켈(0.6리터) 및 암모니아(7.32kg)를 수소화 반응기로 유도하였다. 질소로 정화하고 수소로 정화한 후에, 수소의 이론적인 양이 흡수될 때까지 60℃ 및 30바에서 수소화하였다. 20℃로 되돌린 후에, 촉매를 여과하고 메탄올로 이를 세정하고 나서, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 오일 형태로 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 B: N-아세틸-L-글루탐산을 사용한 (1S)-4,5-다이메톡시-1-(아미노메틸)-벤조사이클로부탄 부가 염:
이전 단계(10kg)에서 수득된 화합물, N-아세틸-L-글루탄산(9.79kg) 및 에탄올 95%(200리터)를 반응기로 유도하였다. 환류에서 교반하면서 가열하고 나서, 20 ℃로 되돌렸다. 20℃에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하고 이를 95% 에탄올로 세척하였다.
재결정화:
이전에 수득된 염 및 95% 에탄올(80리터)을 반응기로 유도하였다. 환류 교반하면서 가열하고 나서, 20℃로 되돌렸다. 20℃에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과하고 이를 95% 에탄올로 세척하고 건조시켰다.
표제 화합물을 고체 형태로, 40%의 수율(단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발함) 및 99% 이상의 화학적 순도 및 거울이성질체 순도로 수득하였다.
단계 C:(1S)-4,5-다이메톡시-1-(아미노메틸)-벤조사이클로부탄:
이전 단계(10kg)에서 수득된 화합물, 물(23리터), 다이클로로메탄(37리터) 및 3.25N 수산화 나트륨 수용액(23리터)를 교반하면서 반응기로 유도하였다. 20℃에서 30분 동안 반응시킨 후에, 수성상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 나서 증발시켰다. 예상되는 화합물을 오일 형태로 98%의 수율로 수득하였다.
단계 D:(1S)-4,5-다이메톡시-1-(에톡시카보닐아미노메틸)-벤조사이클로부탄:
이전 단계(10kg)에서 수득된 화합물, 및 다이클로로메탄(100리터)를 질소하에서 반응기로 유도하였다. 연속적으로 트리에틸아민(6.17kg) 및 에틸 클로로포메이트(5.49리터)를 부었다. 모든 출발 물질이 소모된 경우, 반응 혼합물을 물(2×80리터) 및 1N 염산 수용액(2×80리터)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 나서 증발시켰다. 수득된 고체를 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: (1S)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄:
질소하에서 리듐 알루미늄 하이드라이드(1.41kg) 및 테트라하이드로푸란(32.5리터)을 반응기로 유도하고 나서 20℃에서 테트라하이드로푸란(50리터)중의 이전 단계(5kg)에서 수득된 화합물의 용액을 부었다. 1시간 동안 환류 가열하고 나서 15℃ 미만의 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물(1리터), 5N 수산화 나트륨 수용액(1리터) 및 이어서 물(1리터)로 가수분해하였다. 수득된 고체를 여과하였다. 유기상을 증발시켰다. 표제 화합물을 오일 형태로 93%의 수율로 수득하였다.
단계 F: (1S)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 하이드로클로라이드:
이전 단계에서 수득한 화합물 (5kg), 에틸 아세테이트(40리터) 및 에탄올(10리터)을 반응기로 유도하였다. 20℃에서 30분 동안 교반시키고 나서 염화 수소 기체(1.012kg)를 반응기 하부에 유입구를 통하거나 침관(immersed tube)을 통하여 첨가하였다. 수득된 현탁물을 15 내지 20℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서 여과하거나, 흡입하에서 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트/에탄올 4/1 혼합물(2×5리터)로 세척하고 나서 건조하여 92%의 수율의 표제 화합물을 수득하였다.
본 출원인은 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 합성에서 합성 중간체로서 유용한 화학식(I)의 화합물을 개발하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식(IV)의 아민을 분리하는 방법으로서, 광학적 활성을 가진 이산성 화합물과 반응시킨후, 이로 인하여 수득된 현탁물을 여과 또는 흡입하에서 여과하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(VII)의 화합물을 염기와 반응시켜서 (S)배열의 화학식(VIII)의 상응하는 아민을 수득하는 방법:
    Figure 112006055623225-pat00014
    Figure 112006055623225-pat00015
    Figure 112006055623225-pat00016
  2. 제 1항에 있어서, 이산성 화합물이 이산성 아미노산 화합물인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 이산성 아미노산 화합물이 N-아세틸-L-글루탐산인 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IV)의 아민을 이산성 화합물과 반응시키는 것을 유기 용매 단독 또는, 상기 유기 용매와 다른 유기 용매와의 혼합물, 물과의 혼합물, 다른 유기 용매 및 물과의 혼합물에서 수행하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식(IV)의 아민을 이산성 화합물과 반응시키는 것을 알콜 용매, 알콜 용매 및 물의 혼합물, 알콜 용매 및 다른 유기 용매의 혼합물 또는 알콜 용매, 다른 유기 용매 및 물의 혼합물에서 수행하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(VII)의 염을 화학식(VIII)의 아민으로 전환시키는데 사용되는 염기가 수산화 나트륨인 방법.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(VII)의 염을 유기 용매 단독 또는 상기 용매와 다른 유기 용매와의 혼합물, 물과의 혼합물, 다른 유기 용매 및 물과의 혼합물로 1회 이상 재결정화시킨 후, 화학식(VIII)의 화합물로 전환시키는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 화학식(VII)의 염을 알콜 용매, 알콜 용매 및 물의 혼합 물, 알콜 용매 및 다른 유기 용매의 혼합물 또는 알콜 용매, 다른 유기 용매 및 물의 혼합물로 1회 이상 재결정화시키고, 화학식(VIII)의 화합물로 전환시키는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 아민을 에탄올 및 물의 혼합물 또는 에틸 아세테이트, 에탄올 및 물의 혼합물에서 분리시키는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 화학식(VII)의 염을 에탄올 및 물의 혼합물 또는 에틸 아세테이트, 에탄올 및 물의 혼합물로 1회 이상 재결정화시키는 방법.
  11. (S)배열의 하기 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법으로서, 하기 화학식(III)의 화합물로부터 출발하여, 상기 화학식(III)의 화합물을 환원시켜서 하기 화학식(IV)의 라세미 아민을 수득하고, 상기 화학식(IV)의 화합물을 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 방법에 따라서 분리시켜 하기 화학식(VIII)의 광학적 활성이 있는 아민을 수득하며, 상기 화학식(VIII)의 화합물을 에틸 클로로포메이트와 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 광학적 활성이 있는 화합물을 수득하며, 상기 화학식(IX)의 화합물의 카바메이트 작용기를 환원시켜서 상기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 방법:
    Figure 112006055623225-pat00017
    Figure 112006055623225-pat00018
    Figure 112006055623225-pat00019
    Figure 112006055623225-pat00020
    Figure 112006055623225-pat00021
  12. 제 11항에 있어서, 화학식(III)의 화합물을 라니 니켈을 촉매로 수소화시키 거나, 테트라하이드로푸란으로 착화된 보란 또는 수소화붕소 나트륨/트리플루오로아세트산과 반응시켜서 환원시키는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 화학식(VIII)의 아민을 에틸 클로로포메이트와 반응시키는 것을 트리에틸아민 또는 수산화 나트륨의 존재에서 수행하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 화학식(IX)의 카바메이트를 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하거나 소듐 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시키는 방법.
  15. 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 하이드레이트를 합성하는 방법으로서, 화학식(III)의 화합물을 제 11항의 방법에 따라서 화학식(I)의 중간 화합물로 전환시킨 후, 화학식(I)의 중간 화합물을 이바브라딘으로 전환시키는 방법.
KR1020050013861A 2004-05-19 2005-02-19 (1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도 KR100649289B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405453A FR2870537A1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR04.05453 2004-05-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060042118A KR20060042118A (ko) 2006-05-12
KR100649289B1 true KR100649289B1 (ko) 2006-11-24

Family

ID=34941962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050013861A KR100649289B1 (ko) 2004-05-19 2005-02-19 (1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6982350B2 (ko)
EP (1) EP1598333B1 (ko)
JP (1) JP4148952B2 (ko)
KR (1) KR100649289B1 (ko)
CN (1) CN1332933C (ko)
AR (1) AR047746A1 (ko)
AT (1) ATE342885T1 (ko)
AU (1) AU2005200883B2 (ko)
BR (1) BRPI0500480B8 (ko)
CA (1) CA2496708C (ko)
CY (1) CY1105826T1 (ko)
DE (1) DE602005000187T2 (ko)
DK (1) DK1598333T3 (ko)
EA (1) EA007746B1 (ko)
EG (1) EG23719A (ko)
ES (1) ES2275258T3 (ko)
FR (1) FR2870537A1 (ko)
GE (1) GEP20074135B (ko)
HK (1) HK1081945A1 (ko)
HR (1) HRP20060449T3 (ko)
MA (1) MA27640A1 (ko)
ME (1) ME01395B (ko)
MX (1) MXPA05005139A (ko)
MY (1) MY139475A (ko)
NO (1) NO330968B1 (ko)
NZ (1) NZ538329A (ko)
PL (1) PL1598333T3 (ko)
PT (1) PT1598333E (ko)
RS (1) RS50512B (ko)
SI (1) SI1598333T1 (ko)
UA (1) UA79482C2 (ko)
WO (1) WO2005123659A1 (ko)
ZA (1) ZA200501469B (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2097383B1 (en) * 2006-11-30 2012-02-08 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
JP5632279B2 (ja) 2007-05-30 2014-11-26 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド 塩酸イバブラジンの調製方法及びポリモルフ
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2927900B1 (fr) * 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101671265B (zh) * 2008-09-12 2012-08-15 中国科学院上海药物研究所 一种苯并环丁烷类化合物及其制备方法与用途
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
FR2943667B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
EP2902384B1 (en) 2010-02-12 2017-11-08 KRKA, D.D., Novo Mesto Form of ivabradine hydrochloride
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
CN102249937A (zh) * 2010-05-18 2011-11-23 上海京新生物医药有限公司 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN102372642B (zh) * 2011-07-04 2014-01-08 江苏宇田生物医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
ITMI20111467A1 (it) * 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
CN102408346B (zh) * 2011-10-31 2014-07-02 江苏阿尔法药业有限公司 一种4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的制备方法
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
FR3005658B1 (fr) * 2013-05-17 2015-04-24 Servier Lab "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable"
WO2015022702A2 (en) * 2013-08-10 2015-02-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof
CN103524360B (zh) * 2013-10-17 2015-09-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
EP3103794A4 (en) * 2014-02-06 2017-10-04 UBE Industries, Ltd. Method for producing indoline compound
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN115286577B (zh) * 2022-08-25 2023-10-20 江苏永安制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04128270A (ja) * 1990-05-08 1992-04-28 Toray Ind Inc 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
US5296482A (en) 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
EP0688760A1 (en) 1994-06-21 1995-12-27 Ajinomoto Co., Inc. Addition salts of acyl-amino acids and alpha-aryl-amines and process for the optical resolution of alpha-arylamines
EP0776883A1 (en) 1995-11-29 1997-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Adduct salts of substituted benzylamine and a process for optically resolving them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3263531D1 (en) * 1981-08-05 1985-06-20 Fisons Plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04128270A (ja) * 1990-05-08 1992-04-28 Toray Ind Inc 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
US5296482A (en) 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
EP0688760A1 (en) 1994-06-21 1995-12-27 Ajinomoto Co., Inc. Addition salts of acyl-amino acids and alpha-aryl-amines and process for the optical resolution of alpha-arylamines
EP0776883A1 (en) 1995-11-29 1997-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Adduct salts of substituted benzylamine and a process for optically resolving them

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0500480A (pt) 2006-06-06
RS50512B (sr) 2010-03-02
BRPI0500480B8 (pt) 2021-05-25
HK1081945A1 (en) 2006-05-26
NO330968B1 (no) 2011-08-29
CA2496708A1 (fr) 2005-11-19
AU2005200883B2 (en) 2010-07-15
JP4148952B2 (ja) 2008-09-10
NO20050883L (no) 2005-11-21
CY1105826T1 (el) 2011-02-02
UA79482C2 (en) 2007-06-25
CN1699331A (zh) 2005-11-23
NO20050883D0 (no) 2005-02-18
MXPA05005139A (es) 2005-11-24
MA27640A1 (fr) 2005-12-01
DE602005000187D1 (de) 2006-11-30
BRPI0500480B1 (pt) 2020-08-11
US6982350B2 (en) 2006-01-03
HRP20060449T3 (en) 2007-03-31
WO2005123659A1 (fr) 2005-12-29
CN1332933C (zh) 2007-08-22
ATE342885T1 (de) 2006-11-15
ES2275258T3 (es) 2007-06-01
JP2005330263A (ja) 2005-12-02
ME01395B (me) 2010-03-02
KR20060042118A (ko) 2006-05-12
EA200500239A1 (ru) 2005-12-29
EG23719A (en) 2007-06-17
MY139475A (en) 2009-10-30
ZA200501469B (en) 2005-11-30
DK1598333T3 (da) 2007-02-12
EP1598333A1 (fr) 2005-11-23
FR2870537A1 (fr) 2005-11-25
PL1598333T3 (pl) 2006-12-29
NZ538329A (en) 2005-10-28
US20050261376A1 (en) 2005-11-24
AR047746A1 (es) 2006-02-15
DE602005000187T2 (de) 2007-09-06
AU2005200883A1 (en) 2005-12-08
CA2496708C (fr) 2011-03-15
EP1598333B1 (fr) 2006-10-18
GEP20074135B (en) 2007-06-25
PT1598333E (pt) 2007-01-31
EA007746B1 (ru) 2006-12-29
SI1598333T1 (sl) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100649289B1 (ko) (1ｓ)-4,5-다이메톡시-1-(메틸아미노메틸)-벤조사이클로부탄 및 이의 부가 염을 합성하는 방법, 및 이바브라딘 및약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성에서의 용도
EP1836157B1 (en) Process for the preparation of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride
JP4515933B2 (ja) １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
JP2008531546A (ja) エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
US7705184B2 (en) Method of making amphetamine
KR100464180B1 (ko) 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[ｃ,ｆ][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도
CA2734971C (en) Process for preparing cinacalcet
CN102633720B (zh) 合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法
WO2007026373A2 (en) Process for preparing rivastigmine
WO2010112704A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR101479986B1 (ko) 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염을 합성하는 새로운 방법
FR2909376A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
KR100368896B1 (ko) 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them
CZ303627B6 (cs) Zpusob výroby Cinacalcetu

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120928

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130927

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141002

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150827

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160825

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170829

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181002

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190917

Year of fee payment: 14