ME00986B - Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom - Google Patents
Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinomInfo
- Publication number
- ME00986B ME00986B MEP-2010-54A MEP5410A ME00986B ME 00986 B ME00986 B ME 00986B ME P5410 A MEP5410 A ME P5410A ME 00986 B ME00986 B ME 00986B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- trifluoromethanesulfonate
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Postupak sinteze ivabradina formule (I) : i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze ivabradina formule (I):
ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, njihovih hidrata.
Ivabradin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito njegov hidrohlorid, poseduju veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, pre svega bradikardijačna svojstva, koja ova jedinjenja čine upotrebljivim u tretmanu ili prevenciji raznih kliničkih stanja ishemije miokarda, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i pridruženi poremećaji ritma, kao i različitih patologija koje obuhvataju poremećaje ritma, pre svega supra-ventrikularne poremećaje ritma i srčanu slabost.
Proizvodnja i korišćenje u terapiji ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito njegovog hidrohlorida, opisani su u evropskom patentu EP 0 534 859.
Ovaj patent opisuje sintezu ivabradin hidrohlorida počinjući od jedinjenja formule (II):
koje se podvrgava reakciji redukcije kako bi se dobilo jedinjenje formule (III):
koje se prevodi ujedinjenje formule (IV):
koje se razdvaja da bi se dobilo jedinjenje formule (V):
koje reaguje sa jedinjenjem formule (VI):
da bi se dobilo jedinjenje formule (VII):
od koga se katalitičkom hidrogenacijom dobija ivabradin, koji se onda transformiše svoj hidrohlorid.
Nepogodnost ovog sintetskog puta je ta što se ivabradin proizvodi u prinosu veličine od samo 0,5 %.
U smislu farmaceutske vrednosti ovog jedinjenja, važno je da se ono može dobiti efektivnim sintetskim procesom kojim se ivabradin dobija u dobrom prinosu.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule (VIII) u racemskom ili optički aktivnom obliku :
koji je naznačen time što jedinjenje formule (II), u racemskom ili optički aktivnom obliku:
reaguje sa jedinjenjem formule (IX) :
u prisustvu soli prelaznih metala ili lantanida, u rastvaraču,
kako bi se dobilo jedinjenje formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku :
koje se prevodi ujedinjenje formule (VIII) dejstvom hidridnog donorskog sredstva.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, jedinjenje formule (II) je u optički aktivnom obliku, preciznije, konfiguracije (S). Proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom je onda ivabradin formule (I), poseban slučaj jedinjenja formule (VIII) :
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
U drugom poželjnom ostvarenju pronalaska, jedinjenje formule (II) je u racemskom obliku. Reakcija jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom je tada praćena korakom optičkog razdvajanja jedinjenja formule (VIII), koji je dobijen u racemskom obliku, da bi se dobio ivabradin formule (I):
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
Od soli prelaznih metala ili lantanida, koje se mogu koristiti za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IX), mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeće: bakar(I) hlorid, bakar(I) bromid, bakar(I) jodid, itrijum(III) trifluorometansulfonat, lantan(III) trifluorometansulfonat, prazeodimijum(III) trifluorometansulfonat, neodimijum(III) trifluorometansulfonat, samarijum(III) trifluorometansulfonat, europijum(III) trifluorometansulfonat, gadolinijum(III) trifluorometansulfonat, terbijum(III) trifluorometansulfonat, disprozijum(III) trifluorometansulfonat, holmijum(III) trifluorometansulfonat, erbijum(III) trifluorometansulfonat i lutecijum(III) trifluorometansulfonat.
Od soli prelaznih metala, prednost za korišćenje u izvođenju reakcije između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IX) ima bakar(I) hlorid.
Od rastvarača koji se mogu koristiti za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IX) mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeći:
- alkoholni rastvarači, posebno metanol, etanol i izopropanol;
- dimetilsulfoksid (DMSO);
- N,N-dimetilformamid (DMF);
- N-metilpirolidon (NMP).
Od rastvarača, prednost za korišćenje u izvođenju reakcije između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IX) ima metanol.
Od hidridnih donorskih sredstava koji se mogu koristiti za izvođenje reakcije konverzije jedinjenja formule (X) u jedinjenje formule (VIII) mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeći: natrijum tetraborohidrid, natrijum cijanoborohidrid i, isto tako, kompleksi boran-morfolina i boran-dimetilamina.
Od hidridnih donorskih sredstava, prednost za korišćenje u izvođenju konverzije jedinjenja formule (X) ujedinjenje formule (VIII) ima natrijum tetraborohidrid.
Od rastvarača koji se mogu koristiti za izvođenje konverzije jedinjenja formule (X) u jedinjenje formule (VIII) mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeći:
- alkoholni rastvarači, posebno metanol, etanol i izopropanol;
- N,N-dimetilformamid (DMF);
- N-metilpirolidon (NMP).
Jedinjenja formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku su novi proizvodi, koji su korisni kao sintetski intermedijeri u hemijskoj ili farmaceutskoj industriji, posebno u sintezi ivabradina. njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovih hidrata i, kao takvi, čine sastavni deo ovog pronalaska.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.
Lista korišćenih skraćenica:
IR: infra-crveni
PRIMER 1: 3-{3-[[(3,4-dimetoksibiciklo(4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il)metilj-(metiI)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
Korak 1: N-[3-(7,8-dimetoksi-2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propil]-3,4-dimetoksi-N-metilbiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-karboksiimidamid
Pod azotom, 2 g (10.6 mmol) 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-karbonitrila su rastvorena u 10 mL metanola. U dobijeni rastvor je dodato 1.3 g (12.7 mmol, 1.2 ekvivalenata) bakar(I) hlorida (čistoće 99%). Zatim se, u vidu kapi, dodaje 4.6 g (15.9 mmol, 1.5 ekvivalenata) 7,8-dimetoksi-3-[3-(metilamino)propil]-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, rastvorenog u 20 mL metanola. Izvodi se tokom 24 h grejanje na refluksu. Obavi se hlađenje na 0°C, dodaje se koncentrovana hlorovodonična kiselina sve do pH 2 i mesa se tokom 10 minuta sa ciljem razgradnje bakarnih kompleksnih soli. pH se onda dovede na 8, dodavanjem 20% vodenog rastvora natrijum hidroksida. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom, osuši nad MgS04, filtrira i zatim, upari do suvog. Dobija se 6.4 g smeđeg ulja koje sadrži 35% očekivanog proizvoda u mešavini sa 21% početnog amina. Ovo se ulje koristi bez prečišćavanja u koraku koji sledi.
Korak 2: 3-{3-[[(3.4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il)metil]-(metil)amino] propil}-7,8-dimetoksi-1.3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
6.4 g proizvoda, dobijenog u Koraku 1, rastvoreno je u 65 mL metanola. Onda je dodat 481 mg (12.7 mmol, 1.2 ekvivalenta) natrijum tetraborohidrida, na 25°C. Mesa se preko noći na temperaturi sredine. Dodaju se 26 mL 20% vodenog rastvora natrijum hidroksida i 100 mL dihlorometana i u toku 15 minuta se snažno mućka. Organska faza se ispere sa vodom, osuši nad MgS04, filtrira i onda upari do suvog. Dobija se 6.6 g ulja koje se prečišćava flash hromatografijom na 300 g silike (eluant = dihlorometan/etanol/NH4OH : 90/10/1). Dobija se 1.6 g naslovljenog proizvoda u obliku ulja, koje kristalizuje na temperaturi sredine.
Prinos = 33% (u toku 2 koraka)
IR (čist): υ = 1633,831,672 cm-1.
PRIMER 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-ill-metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrohlorid 2.1 g racemskog jedinjenja, dobijenog u gornjem Primeru se razdvaja na koloni 60 cm x 60 mm, koja je pakovana sa 2.1 kg Chiralpak® AD fazom (veličina čestica 20 pm). Korišćeni eluant je mešavina etanol/acetonitril/dietilamin (10/90/0.1 zapreminski), pri brzini protoka od 50 mL/min. Koristi se pridodati ultra-violetni detektor na talasnoj dužini od 280 nm.
Dobija se 0.95 g enantiomera konfiguracije (R) u obliku bele kuglice i onda 0.95 g enantiomera konfiguracije (S), isto tako u vidu bele kuglice.
Hidrohlorid enantiomera konfiguracije (S) se zatim dobija sledeći proceduru, opisanu u opisu patenta EP 0 534 859 (Primer 2, Korak E).
Claims (7)
1. Postupak sinteze jedinjenja formule (VIII), u racemskom ili optički aktivnom obliku: koji je naznačen time što jedinjenje formule (II), u racemskom ili optički aktivnom obliku: reaguje sa jedinjenjem formule (IX) : u prisustvu soli prelaznih metala ili lantanida, u rastvaraču, kako bi se dobilo jedinjenje formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku : koje se prevodi ujedinjenje formule (VIII) dejstvom hidridnog donorskog sredstva.
2. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što je jedinjenje formule (II) konfiguracije (S) i, time što je proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom ivabradin formule (I), poseban slučaj jedinjenja formule (VIII): koji se može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
3. Sintetski postupak, kao u patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što je jedinjenje formule (II) u racemskom obliku i, time što je reakcija jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom praćena korakom optičkog razdvajanja jedinjenja formule (VIII), koje je dobijeno u racemskom obliku, kako bi se dobio ivabradin formule (I): koji se može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
4. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji je naznačen time stoje so prelaznog metala ili lantanida, koja se koristi za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IX) odabrana od: bakar(I) hlorida, bakar(I) bromida, bakar(I) jodida, itrijum(III) trifluorometansulfonata, lantan(III) trifluorometansulfonata, prazeodimijum(III) trifluorometansulfonata, neodimijum(III) trifluorometansulfonata, samarijum(III) trifluorometansulfonata, europijum(III) trifluorometansulfonata, gadolinijum(III) trifluorometansulfonata, terbijum(III) trifluorometansulfonata, disprozijum(III) trifluorometansulfonata, holmijum(III) trifluorometansulfonata, erbijum(III) trifluorometansulfonata i lutecijum(III) trifluorometansulfonata.
5. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 4, koji je naznačen time što je rastvarač koji se koristi za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IX) odabran od alkoholnih rastvarača, dimetil sulfoksida. N,N-dimetilformamida i N-metilpirolidona.
6. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 5, koji je naznačen time što je hidridno donorsko sredstvo, koje se koristi u konverziji jedinjenja formule (X) u jedinjenje formule (VIII), odabrano od: natrijum tetraborohidrida, natrijum cijanoborohidrida, kompleksa boran-morfolina i kompleksa boran-dimetilamina.
7. Jedinjenje formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0901556A FR2943668B1 (fr) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00986B true ME00986B (me) | 2012-06-20 |
Family
ID=40983371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2010-54A ME00986B (me) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8119794B2 (me) |
| EP (1) | EP2241553B1 (me) |
| JP (1) | JP5107381B2 (me) |
| KR (1) | KR101166632B1 (me) |
| CN (1) | CN101851204B (me) |
| AR (1) | AR075978A1 (me) |
| AT (1) | ATE517093T1 (me) |
| AU (1) | AU2010201035B2 (me) |
| BR (1) | BRPI1000865A2 (me) |
| CA (1) | CA2697563C (me) |
| CL (1) | CL2010000253A1 (me) |
| CY (1) | CY1111914T1 (me) |
| DK (1) | DK2241553T3 (me) |
| EA (1) | EA016353B1 (me) |
| ES (1) | ES2370150T3 (me) |
| FR (1) | FR2943668B1 (me) |
| GE (1) | GEP20125446B (me) |
| HR (1) | HRP20110683T1 (me) |
| JO (1) | JO2781B1 (me) |
| MA (1) | MA31746B1 (me) |
| ME (1) | ME00986B (me) |
| MX (1) | MX2010003213A (me) |
| MY (1) | MY150014A (me) |
| NZ (1) | NZ584310A (me) |
| PE (1) | PE20110098A1 (me) |
| PL (1) | PL2241553T3 (me) |
| RS (1) | RS51920B (me) |
| SA (1) | SA110310239B1 (me) |
| SI (1) | SI2241553T1 (me) |
| TW (1) | TWI376371B (me) |
| UA (1) | UA105894C2 (me) |
| UY (1) | UY32499A (me) |
| WO (1) | WO2010112705A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201002120B (me) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101478855B1 (ko) * | 2007-05-30 | 2015-01-02 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법 |
| FR2971507B1 (fr) * | 2011-02-14 | 2013-01-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN113372273B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体化合物iv |
| CN113372274B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-03-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| KR101478855B1 (ko) | 2007-05-30 | 2015-01-02 | 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 | 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법 |
-
2009
- 2009-03-31 FR FR0901556A patent/FR2943668B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-31 ME MEP-2010-54A patent/ME00986B/me unknown
-
2010
- 2010-03-16 PE PE2010000155A patent/PE20110098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 MY MYPI2010001175A patent/MY150014A/en unknown
- 2010-03-17 AU AU2010201035A patent/AU2010201035B2/en not_active Ceased
- 2010-03-17 UY UY0001032499A patent/UY32499A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-18 MA MA32705A patent/MA31746B1/fr unknown
- 2010-03-22 CL CL2010000253A patent/CL2010000253A1/es unknown
- 2010-03-24 MX MX2010003213A patent/MX2010003213A/es active IP Right Grant
- 2010-03-24 CA CA2697563A patent/CA2697563C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-25 ZA ZA2010/02120A patent/ZA201002120B/en unknown
- 2010-03-29 US US12/798,048 patent/US8119794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-29 GE GEAP201011742A patent/GEP20125446B/en unknown
- 2010-03-29 AR ARP100101003A patent/AR075978A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-29 UA UAA201003585A patent/UA105894C2/uk unknown
- 2010-03-29 TW TW099109448A patent/TWI376371B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 NZ NZ584310A patent/NZ584310A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 SA SA110310239A patent/SA110310239B1/ar unknown
- 2010-03-30 PL PL10290165T patent/PL2241553T3/pl unknown
- 2010-03-30 DK DK10290165.9T patent/DK2241553T3/da active
- 2010-03-30 BR BRPI1000865-9A patent/BRPI1000865A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-30 JP JP2010076767A patent/JP5107381B2/ja active Active
- 2010-03-30 EP EP10290165A patent/EP2241553B1/fr active Active
- 2010-03-30 SI SI201030007T patent/SI2241553T1/sl unknown
- 2010-03-30 WO PCT/FR2010/000269 patent/WO2010112705A1/fr not_active Ceased
- 2010-03-30 RS RS20110377A patent/RS51920B/sr unknown
- 2010-03-30 AT AT10290165T patent/ATE517093T1/de active
- 2010-03-30 EA EA201000398A patent/EA016353B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-30 ES ES10290165T patent/ES2370150T3/es active Active
- 2010-03-31 JO JO2010103A patent/JO2781B1/en active
- 2010-03-31 CN CN2010101546876A patent/CN101851204B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 KR KR1020100029269A patent/KR101166632B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-22 HR HR20110683T patent/HRP20110683T1/hr unknown
- 2011-10-06 CY CY20111100957T patent/CY1111914T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00986B (me) | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| US8101747B2 (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1148749B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1148748B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1169827B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |