CN101851204A - 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
合成式(Ⅰ)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
Description
本发明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成方法:
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐,具有非常有价值的药理和治疗特性,尤其是心动过缓性质,使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现如心绞痛、心肌梗死和相关的节律紊乱,并且还用于涉及节律紊乱、尤其是室上性节律紊乱的各种病理学,和心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
该专利说明书描述了由式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐:
将该式(II)化合物进行还原反应,以产生式(III)化合物:
将该式(III)化合物转化成式(IV)化合物:
将该式(IV)化合物拆分以产生式(V)化合物:
将该式(V)化合物与式(VI)化合物反应:
以产生式(VII)化合物:
将该式(VII)化合物催化氢化,产生伊伐布雷定,然后将其转化成其盐酸盐。
所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为0.5%。
鉴于此化合物的药学价值,重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物,导致优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式(VIII)化合物的合成方法:
其特征在于:将外消旋体或旋光体形式的式(II)化合物:
与式(IX)化合物,
在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应,
产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物:
将该式(X)化合物通过供氢剂(hydride donor agent)的作用转化成式(VIII)化合物。
在本发明的一个优选实施方案中,式(II)化合物为旋光体,更特别是(S)构型。然后该式(X)化合物与所述供氢剂的反应的产物为式(I)伊伐布雷定,式(VIII)化合物的一个具体实例:
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在本发明的另一个优选实施方案中,式(II)化合物为外消旋体。该式(X)化合物与所述供氢剂的反应之后进行以外消旋体获得的式(VIII)化合物的光学拆分步骤,以产生式(I)伊伐布雷定:
式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐中,可以提及但不限于:氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
优选用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜(I)。
在可用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂中,可以提及但不限于:
-醇类溶剂,尤其是甲醇、乙醇和异丙醇;
-二甲基亚砜(DMSO);
-N,N-二甲基甲酰胺(DMF);
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
优选用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂为甲醇。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂中,可以提及但不限于于四硼氢化钠(sodium tetraborohydride)、氰基硼氢化钠以及配合物硼烷-吗啉和硼烷-二甲胺。
优选用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂为四硼氢化钠。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的溶剂中,可以提及但不限于:
-醇类溶剂,尤其是甲醇、乙醇和异丙醇;
-N,N-二甲基甲酰胺(DMF);
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物为新产物,其可用作化学或药学工业的合成中间体,尤其在伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中,由此它们形成本发明的完整部分。
以下实施例说明了本发明。
所用缩写词列表:
IR:红外线
步骤1:N-[3-(7,8-二甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)丙基]-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲脒(carboximidamide)
在氮气下,将2g(10.6mmol)3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入1.3g(12.7mmol,1.2当量)氯化铜(I)(纯度99%)。然后逐滴加入溶于20mL甲醇中的4.6g(15.9mmol,1.5当量)7,8-二甲氧基-3-[3-(甲氨基)丙基]-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。回流加热24小时。冷却至0℃,加入浓盐酸直至pH为2,搅拌10分钟以使铜盐解络。然后通过加入20%氢氧化钠水溶液将pH调至8。水相用二氯甲烷萃取,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干。获得含有35%期望产物和21%初始胺的6.4g棕色油。该油不经纯化用于下述步骤。
将步骤1中获得的6.4g产物溶于65mL甲醇。然后在25℃加入481mg(12.7mmol,1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜。加入26mL20%氢氧化钠水溶液和100mL二氯甲烷,剧烈搅拌15分钟。有机相用水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干。获得6.6g油,通过300g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH4OH:90/10/1)纯化。获得1.6g油状标题产物,其在环境温度结晶。
收率=33%(经过2个步骤)
IR(纯):v=1633,831,672cm-1
实施例2:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
将上述实施例中所得的2.1g外消旋化合物在装有2.1kg相(粒径20μm)的60cm×60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/二乙胺(10/90/0.1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。
获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体,以及随后的0.95g也为白色饼状的(S)构型对映体。
然后,依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述的程序,获得(S)构型对映体的盐酸盐。
Claims (7)
4.根据权利要求1至3中任一项的合成方法,其特征在于:用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐选自氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
5.根据权利要求1至4中任一项的合成方法,其特征在于:用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
6.根据用于权利要求1至5中任一项的合成方法,其特征在于:用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂选自四硼氢化钠、氰基硼氢化钠、配合物硼烷-吗啉和配合物硼烷-二甲胺。
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