UA105894C2 - Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою - Google Patents
Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою Download PDFInfo
- Publication number
- UA105894C2 UA105894C2 UAA201003585A UAA201003585A UA105894C2 UA 105894 C2 UA105894 C2 UA 105894C2 UA A201003585 A UAA201003585 A UA A201003585A UA A201003585 A UAA201003585 A UA A201003585A UA 105894 C2 UA105894 C2 UA 105894C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- trifluoromethanesulfonate
- osn
- Prior art date
Links
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 lanthanide salt Chemical class 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GLQOFBCJADYRKR-UHFFFAOYSA-K erbium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Er+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F GLQOFBCJADYRKR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Dy+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- TWNOVENTEPVGEJ-UHFFFAOYSA-K europium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Eu+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F TWNOVENTEPVGEJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 2
- WGJJZRVGLPOKQT-UHFFFAOYSA-K lanthanum(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [La+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F WGJJZRVGLPOKQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- WYRSPTDNOIZOGA-UHFFFAOYSA-K neodymium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Nd+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F WYRSPTDNOIZOGA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- ROUBZIWQWFQCHU-UHFFFAOYSA-K praseodymium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Pr+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ROUBZIWQWFQCHU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- DDCWGUIPLGMBPO-UHFFFAOYSA-K samarium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sm+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DDCWGUIPLGMBPO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 2
- JPJIEXKLJOWQQK-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;yttrium(3+) Chemical compound [Y+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JPJIEXKLJOWQQK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- DYOBTPTUHDTANY-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Gd+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DYOBTPTUHDTANY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- DBPDCYACEYLEMY-UHFFFAOYSA-K holmium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ho+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DBPDCYACEYLEMY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- NRMNRSCGHRWJAK-UHFFFAOYSA-K lutetium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Lu+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NRMNRSCGHRWJAK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- JLYAVYSVLLIWEK-UHFFFAOYSA-K terbium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Tb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JLYAVYSVLLIWEK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YJROYUJAFGZMJA-UHFFFAOYSA-N boron;morpholine Chemical compound [B].C1COCCN1 YJROYUJAFGZMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб синтезу івабрадину формули (І)(І)і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.
Description
Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І) сно
Осн,
То
Ко) М М ота осн, о () або 3-13-Ц((75)-3,4-диметоксибіцикло!|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іліметилуУметил)аміно|пропіл)- 7,8- диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його о адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів.
Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму, і серцевої недостатності.
Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859.
Даний опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину, використовуючи як вихідний матеріал сполуку формули (І): осн, 4 | Щі ; (Ії) яку піддають реакції відновлення для одержання сполуки формули (ПП):
ЩІ пом Осн, яку перетворюють у сполуку формули (ІМ): осн, ян ЛК осн 3 (ІМ) яку розчиняють для одержання сполуки формули (М): осн, ши фе осн (м) яку піддають реакції зі сполукою формули (МІ): сно
Ше: сно Мити о (МІ) для одержання сполуки формули (МІ): сно
Осн,
Ше: тн» сно М М ол осн, о ; (МІ) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють у його гідрохлорид.
Недоліком такого способу синтезу є те, що івабрадин, в результаті, одержують з виходом порядку лише 0,5 95.
Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було досягти її одержання шляхом ефективного способу синтезу, який забезпечив би хороший вихід івабрадину.
Даний винахід стосується способу синтезу сполуки формули (МІІЇ) у рацемічній або оптично активній формі: сно
Осн, т: сно Мити осн, о ; (МИ) який відрізняється тим, що сполуку формули (ІЇ), у рацемічній або оптично активній формі: піддають реакції зі сполукою формули (ІХ) ве, ТА з п ди сно о (їх) у присутності солі перехідного металу або лантаніду, у розчиннику, для одержання сполуки формули (Х), у рацемічній або оптично активній формі: сно
Осн, т
Осн» о МН 09 яку перетворюють у сполуку формули (МІ!) шляхом дії водневого донорного агента.
У переважному втіленні даного винаходу сполука формули (Ії) знаходиться в оптично активній формі, і більш конкретно має (5) конфігурацію. Продукт реакції сполуки формули (Х) з водневим донорним агентом являє собою потім івабрадин формули (І), окремий випадок сполук формули (МІП): сно
Осн,
То сно АК
Осн, о ,() який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати.
В іншому переважному втіленні даного винаходу, сполука формули (ІІ) знаходиться у рацемічній формі. За реакцією сполуки формули (Х) з водневим донорним агентом далі слідує етап оптичного розділення сполуки формули (МІ), одержаної у рацемічній формі, для одержання івабрадину формули (1): сно
Осн, сн, сво АЖ
Осн, о ;() який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати.
Серед солей перехідних металів або лантанідів, які можуть використовуватись для проведення реакції між сполукою формули (Ії) ії сполукою формули (ІХ), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлорид міді(І), бромід міді(), йодид міді(), трифторметансульфонат ітріюції), трифторметансульфонат лантануції!), трифторметансульфонат празеодиміюці!), трифторметансульфонат неодиміюції!), трифторметансульфонат самаріюці!), трифторметансульфонат європіюції!), трифторметансульфонат гадолініюці!|), трифторметансульфонат тербію(І), трифторметансульфонат диспрозію(І!), трифторметансульфонат гольмію(і!), трифторметансульфонат ербіюці) і трифторметансульфонат лютеціюйі!).
Перевага надається хлориду міді() як солі перехідного металу, яку використовують для проведення реакції між сполукою формули (ІІ) і сполукою формули (ІХ).
Серед розчинників, які можуть бути використані для проведення реакції між сполукою формули (ІЇ) і сполукою формули (ІХ), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: - спиртові розчинники, особливо метанол, етанол та ізопропанол; - диметилсульфоксид (ДМСО); - М, М-диметилформамід (ДМФ); - М-метилпіролідон (НМП).
Перевага надається метанолу як розчиннику, який використовують для проведення реакції між сполукою формули (Ії) ісполукою формули (ІХ).
Серед водневих донорних агентів, які можуть бути використані для проведення перетворення сполуки формули (Х) у сполуку формули (МІ), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, тетраборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, а також комплекси боран-морфолін і боран- диметиламін.
Перевага надається тетраборгідриду натрію як водневому донорному агенту, який використовують для проведення перетворення сполуки формули (Х) у сполуку формули (МІП).
Серед розчинників, які можуть бути використані для проведення перетворення сполуки формули (Х) у сполуку формули (МІ), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: - спиртові розчинники, особливо метанол, етанол та ізопропанол; - М, М-диметилформамід (ДМФ); - М-метилпіролідон (НМП).
Сполуки формули (Х), у рацемічній або оптично активній формі, являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу у хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів, і як такі вони утворюють невід'ємну частину даного винаходу.
Нижченаведені приклади демонструють даний винахід.
Приклад 1 3-13-((3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл)уметил|(метил)аміно|пропіл)-7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он
Стадія 1: М-(3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепін-3-іл)пропіл|-3,4-диметокси-
М-метилбіцикло|4.2.Ф0|окта-1,3,5-триєн-7-карбоксимідамід
Під азотом, 2 г (10,6 ммоль) 3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-карбонітрилу розчиняють в 10 мл метанолу. До одержаного в результаті розчину додають 1,3 г (12,7 ммоль, 1,2 еквіваленти) хлориду міді(І) (чистота 9995). Потім краплями додають 4, г (15,9 ммоль, 1,5 еквіваленти) 7,8-диметокси-3-ІЗ-(метиламіно)пропіл/|-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, розчиненого в 20 мл метанолу. Нагрівання зі зворотним холодильником проводять протягом 24 годин.
Здійснюють охолодження до 0 "С, додають концентровану хлористоводневу кислоту доти, доки рН не досягне 2, і перемішування проводять протягом 10 хвилин, щоб зняти комплекс мідних солей. рн потім доводять до 8 шляхом додавання 2095 водного розчину гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, висушують над МуБзО:, фільтрують і потім випаровують досуха.
Одержують 6,4 г олії коричневого кольору, яка містить 35 906 очікуваного продукту в суміші з 21 Фо початкового аміну. Цю олію використовують без очищення на наступній стадії.
Стадія 2 3-13-((3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл)уметил|(метил)аміно|пропіл)-7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он 6,4 г продукту, одержаного на Стадії 1, розчиняють у 65 мл метанолу. Потім при 25 "С додають 481 мг (12,7 ммоль, 1,2 еквіваленти) тетраборгідриду натрію. Перемішування проводять протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Додають 26 мл 20 95 водного розчину гідроксиду натрію і 100 мл дихлорметану і енергійне перемішування проводять протягом 15 хвилин. Органічну фазу промивають водою, висушують над Ма5О5, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 6,6 г олії, яку очищують флеш-хроматографією на 300 г кремнезему (елюент-дихлорметан/етанол/мнн.Аон: 90/10/1). Одержують 1,6 г вказаного у заголовку продукту у формі олії, яка кристалізується при температурі навколишнього середовища.
Вихід - 33 9б5 (за 2 стадії)
ІЧ (чистий): м-1633, 831, 672 см".
Приклад 2:3-13-Ц((78)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|ІметилуУметил)аміно|пропіл)у- 7,8- диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид 2,1 г рацемічної сполуки, одержаної у вищезазначеному Прикладі, розділяють на 60 см х 60 мм колонці, наповненій 2,1 кг фази СпігаІрак Є АБО (розмір частинок 20 мкм). Використаний елюент являє собою суміш етанол/ацетонітрил/діетиламін (10/90/0,1 за обсягом) при швидкості потоку 50 мл/хв.
Відповідний ультрафіолетовий детектор використовують при швидкості хвилі 280 нм. 0,95 г енантіомера, який має (К) конфігурацію, одержують у формі меренги білого кольору і потім одержують 0,95 г енантіомеру, який має (5) конфігурацію, також у формі меренги білого кольору.
Гідрохлорид енантіомера, який має (5) конфігурацію, потім одержують шляхом застосування методики, розкритої в описі патенту ЕР 0 534 859 (Приклад 2, Стадія Е).
Claims (7)
1. Спосіб синтезу сполуки формули (УП), у рацемічній або оптично активній формі: сно осн, лід сно К) М М ота осн,
о . СУ) який відрізняється тим, що сполуку формули (ІЇ), у рацемічній або оптично активній формі, осн, - | шо ХХ 3 й (1) піддають реакції зі сполукою формули (ІХ): ТЗ сно па сно о ; ИХ) у присутності солі перехідного металу або лантаніду, у розчиннику, з одержанням сполуки формули (Х), у рацемічній або оптично активній формі: сно Осн, т: сн М М чат осн, Ге) МН СО яку перетворюють у сполуку формули (МШП) шляхом дії водневого донорного агента.
2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), яка має (5) конфігурацію, і продукт реакції сполуки формули (Х) з водневим донорним агентом являє собою івабрадин формули (І), окремий випадок сполуки формули (МІ): снІОо Осн, т: СНІ М М аа осн, 9 о який можуть перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти 1 камфорної кислоти, і в його гідрати.
3. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (ПІ) знаходиться у рацемічній формі, і що після реакції сполуки формули (Х) з водневим донорним агентом далі здійснюють етап оптичного розділення сполуки формули (УШ), одержаної у рацемічній формі, з одержанням івабрадину формули (1): сно осн, диф сно К! М М жил осн, о "00 який можуть перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти 1 камфорної кислоти, і в його гідрати.
4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що сіль перехідного металу або лантаніду, яку використовують для проведення реакції між сполукою формули (ПІ) 1 сполукою формули (ІХ), вибирають з хлориду міді(І), броміду міді(І), йодиду міді(І), трифторметансульфонату ітрію(Ш), трифторметансульфонату лантану(Ш), трифторметансульфонату празеодимію(Ш), трифторметансульфонату неодимію(Ш), трифторметансульфонату самарію(ПШ), трифторметансульфонату європію(ПШ), трифторметансульфонату гадолінію(ПШ), трифторметансульфонату тербію(П), трифторметансульфонату диспрозію(ПШ), трифторметансульфонату гольмію(Ш), трифторметансульфонату ербію(ПІ) 1 трифторметансульфонату лютецію(ПШ).
5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що розчинник, який використовують для проведення реакції між сполукою формули (ІІ) і сполукою формули (ІХ), вибирають зі спиртових розчинників, диметилсульфоксиду, М,М-диметилформаміду 1 М-метилпіролідону.
6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що водневий донорний агент, який використовують для проведення перетворення сполуки формули (Х) у сполуку формули (УМШ), вибирають з тетраборгідриду натрію, ціаноборгідриду натрію, комплексу боран-морфолін і комплексу боран-диметиламін.
7. Сполука формули (Х), у рацемічній або оптично активній формі: сно осн, сно М Іще З ил осн, о МН (а)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0901556A FR2943668B1 (fr) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA105894C2 true UA105894C2 (uk) | 2014-07-10 |
Family
ID=40983371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201003585A UA105894C2 (uk) | 2009-03-31 | 2010-03-29 | Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8119794B2 (uk) |
| EP (1) | EP2241553B1 (uk) |
| JP (1) | JP5107381B2 (uk) |
| KR (1) | KR101166632B1 (uk) |
| CN (1) | CN101851204B (uk) |
| AR (1) | AR075978A1 (uk) |
| AT (1) | ATE517093T1 (uk) |
| AU (1) | AU2010201035B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI1000865A2 (uk) |
| CA (1) | CA2697563C (uk) |
| CL (1) | CL2010000253A1 (uk) |
| CY (1) | CY1111914T1 (uk) |
| DK (1) | DK2241553T3 (uk) |
| EA (1) | EA016353B1 (uk) |
| ES (1) | ES2370150T3 (uk) |
| FR (1) | FR2943668B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20125446B (uk) |
| HK (1) | HK1148749A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20110683T1 (uk) |
| JO (1) | JO2781B1 (uk) |
| MA (1) | MA31746B1 (uk) |
| ME (1) | ME00986B (uk) |
| MX (1) | MX2010003213A (uk) |
| MY (1) | MY150014A (uk) |
| NZ (1) | NZ584310A (uk) |
| PE (1) | PE20110098A1 (uk) |
| PL (1) | PL2241553T3 (uk) |
| RS (1) | RS51920B (uk) |
| SA (1) | SA110310239B1 (uk) |
| SI (1) | SI2241553T1 (uk) |
| TW (1) | TWI376371B (uk) |
| UA (1) | UA105894C2 (uk) |
| UY (1) | UY32499A (uk) |
| WO (1) | WO2010112705A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201002120B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2162438A4 (en) * | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
| FR2971507B1 (fr) * | 2011-02-14 | 2013-01-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN113372274B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-03-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN113372273B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体化合物iv |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2162438A4 (en) | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
-
2009
- 2009-03-31 ME MEP-2010-54A patent/ME00986B/me unknown
- 2009-03-31 FR FR0901556A patent/FR2943668B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-16 PE PE2010000155A patent/PE20110098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 MY MYPI2010001175A patent/MY150014A/en unknown
- 2010-03-17 UY UY0001032499A patent/UY32499A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 AU AU2010201035A patent/AU2010201035B2/en not_active Ceased
- 2010-03-18 MA MA32705A patent/MA31746B1/fr unknown
- 2010-03-22 CL CL2010000253A patent/CL2010000253A1/es unknown
- 2010-03-24 CA CA2697563A patent/CA2697563C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-24 MX MX2010003213A patent/MX2010003213A/es active IP Right Grant
- 2010-03-25 ZA ZA2010/02120A patent/ZA201002120B/en unknown
- 2010-03-29 SA SA110310239A patent/SA110310239B1/ar unknown
- 2010-03-29 UA UAA201003585A patent/UA105894C2/uk unknown
- 2010-03-29 NZ NZ584310A patent/NZ584310A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 TW TW099109448A patent/TWI376371B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 US US12/798,048 patent/US8119794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-29 AR ARP100101003A patent/AR075978A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-29 GE GEAP201011742A patent/GEP20125446B/en unknown
- 2010-03-30 AT AT10290165T patent/ATE517093T1/de active
- 2010-03-30 DK DK10290165.9T patent/DK2241553T3/da active
- 2010-03-30 WO PCT/FR2010/000269 patent/WO2010112705A1/fr active Application Filing
- 2010-03-30 JP JP2010076767A patent/JP5107381B2/ja active Active
- 2010-03-30 SI SI201030007T patent/SI2241553T1/sl unknown
- 2010-03-30 RS RS20110377A patent/RS51920B/en unknown
- 2010-03-30 ES ES10290165T patent/ES2370150T3/es active Active
- 2010-03-30 BR BRPI1000865-9A patent/BRPI1000865A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-30 EA EA201000398A patent/EA016353B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-30 EP EP10290165A patent/EP2241553B1/fr active Active
- 2010-03-30 PL PL10290165T patent/PL2241553T3/pl unknown
- 2010-03-31 KR KR1020100029269A patent/KR101166632B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-31 CN CN2010101546876A patent/CN101851204B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 JO JO2010103A patent/JO2781B1/en active
-
2011
- 2011-03-28 HK HK11103104.4A patent/HK1148749A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-09-22 HR HR20110683T patent/HRP20110683T1/hr unknown
- 2011-10-06 CY CY20111100957T patent/CY1111914T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA105894C2 (uk) | Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою | |
| JP2010047577A (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| JP2013505225A (ja) | イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規な合成方法 | |
| JP5107382B2 (ja) | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法 | |
| JP5306387B2 (ja) | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 | |
| KR101479986B1 (ko) | 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염을 합성하는 새로운 방법 | |
| ITMI20111413A1 (it) | Procedimento per la preparazione di vareniclina | |
| ITMI20111467A1 (it) | Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi |